WO2008044700A1 - INHIBITEUR DE LA GSK-3β - Google Patents

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WO2008044700A1
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substituent
nitrogen
pyridine
compound
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PCT/JP2007/069738
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Masakuni Kori
Hideyuki Oki
Tetsuya Tsukamoto
Masashi Takahashi
Masaki Setoh
Takehiro Hirano
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminoviridine compound having an inhibitory action on Glycogen Synthase Kinase 3 (Glycogen Synthase Kinase 3, GS-3), which is useful as a pharmaceutical, and background art relating to the use thereof
  • GSK-3 is a power found as a kinase that phosphorylates and inactivates glycogen synthase. From the present king, AcylCoA carboxylase ATP—citrate lyase Insulin recept or substrate-1 etc. It is known to be involved in abnormalities in fatty acid oxidative synthesis and insulin signal transduction through phosphates of various proteins related to metabolism and signal transduction. Furthermore, GSK-3 is known to phosphorylate various structural proteins and regulate their functions. Among them, phosphorylation of tau protein is attracting attention in relation to the onset of Alzheimer's disease.
  • GSK-3 is also involved in the phosphorylation of various transcription factors, especially activator protein-1, cyclic AMP response element binding protein tne nuclear factor or activate ⁇ T cells neat shock factor-1, b_catenin, Myc, C / Because it activates EBP, NF ⁇ _b, etc., its inhibitor is expected as a treatment for Alzheimer's disease, stroke, manic depression, schizophrenia, cancer, bone disease, type II diabetes and obesity! /, The
  • GSK-3 is negatively regulated through phosphorylation by Akt (also known as protein kinase B: PKB).
  • Akt protein kinase B
  • GSK-3 gene expression in diabetic patients It is considered that the increase in GSK-3 activity and fatty acid synthesis' insulin resistance are synergistically caused by the overlap of insulin enhancement and insulin dysfunction.
  • administration of GSK-3 inhibitors improves insulin resistance in type II diabetes model animals.
  • GSK-3 inhibitors suppress adipocyte differentiation and maturation.
  • this drug is a sugar-dependent insulin secretion action of ⁇ / 3 cells It is clear that it is possible to enhance the power.
  • GSK-3 is synergistically involved in the development of diabetes in insulin target tissues such as liver, skeletal muscle, fat, and viscera, and GSK-3 inhibitors It can be considered that it can be an effective therapeutic agent for obesity 'diabetes by eliminating the factors of obesity.
  • GSK-3 activation occurs in the brain of Alzheimer's disease and is thought to be involved in senile plaques and neurofibrillary tangles, which are the two major pathological findings of Alzheimer's disease .
  • GSK-3 is linked to ⁇ -secretase and positively regulates the production of / 3 amyloid protein, which is a major component of senile plaques.
  • tau protein which is a major component of neurofibrillary tangles
  • GS-3 enhances phosphorylation, impairs axonal transport, and ultimately causes neurodegeneration.
  • GSK-3 is located downstream of the ⁇ 3 kinase-Akt signaling that is important for neuronal survival and is also known to be activated during neuronal cell death.
  • GSK-3 inhibitors can not only suppress neurodegeneration, but also suppress two major lesions in Alzheimer's disease.
  • PI3-kinase-Akt signaling plays an important role in neurogenesis and regeneration, and by inhibiting GSK-3 present downstream, neurogenesis Found to be promoted.
  • GSK-3 inhibitors may not only suppress the two major lesions in Alzheimer's disease, but may also suppress neurodegeneration and induce neurogenesis and regenerate function.
  • a GSK-3 inhibitor having the above-mentioned properties is not only an ultimate therapeutic agent for Alzheimer's disease, but also seems to be effective as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and cerebrovascular disorders. Furthermore, recently, a decrease in Akt signaling in schizophrenia has been reported, and GSK-3 inhibitors may be a completely new type of treatment for schizophrenia.
  • GSK-3 GSK-3 and diseases such as neurological diseases, diabetes, cancer, inflammatory diseases (such as septic shock), osteoporosis, and alopecia.
  • diseases such as neurological diseases, diabetes, cancer, inflammatory diseases (such as septic shock), osteoporosis, and alopecia.
  • GSK-3 is involved in neuronal cell death and neuronal cell survival, and induces apoptosis by overexpression of GSK-3 (J. Biol. Chem. 273, 19929-19932 (1998)). GSK-3 also phosphorylates tau protein, which causes neurofibrillization (Acta Neuropathology, 103, 91 (2002)).
  • GSK-3 phosphorylates glycogen synthase to reduce activity, inhibits glucose uptake into skeletal muscle, and decreases insulin responsiveness (Diabetes s 49, 263-271 (2000)) Diabetes 50, 937-946 (2001)).
  • GSK-3 inhibitors induced apoptosis in certain cancer cells (Mol. Cancer Ther. 2, 1215-1222 (2003)).
  • GSK-3 is involved in Toll-like receptor signaling and regulates the production of inflammatory and anti-inflammatory site force ins. Inhibition of GSK-3 increases production of inflammatory site force-in and anti-inflammatory site force-in, and is useful for inflammatory diseases (Nature Immunology, 6, 777-784 (2005 )).
  • GSK-3 is involved in bone mass increase and hair development by stabilizing ⁇ -catenin via Wnt signaling (Journal of Bone Mineral Research, 21, 910-920 (2006). And Cell, 95, 605 (1998)).
  • R ° is hydrogen, alkyl, etc .;
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen, alkyl, etc .;
  • R 3 is (1) alkyl or haloalkyl, (2) has a substituent /, May ! /, Cycloalkyl, etc .;
  • R 4 is alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, etc .;
  • R 5 is anolenoquinole, phenylaminoalkyl, etc.
  • the 2-aminoviridine compound is a synthetic intermediate and has a GSK-3 inhibitory action.
  • a conventional compound having GSK-3 inhibitory action has a risk of efficacy and side effects, such as GSK-3 inhibitory action is not necessarily sufficient and selectivity with other kinase inhibitory actions is insufficient. There remains a problem in terms of safety such as sex. In addition, physical properties (stability, solubility, etc.), oral absorption, and transferability to target organs are not sufficient, so it cannot be said that practically satisfactory results have been obtained. Development of an excellent GSK-3 inhibitor as a drug effective for a disease state or disease is eagerly desired.
  • An object of the present invention is to provide a GSK-3 inhibitor that is useful and safe as a prophylactic / therapeutic agent for a GSK-3 related disease state or disease. Means for solving the problem
  • the inventors of the present invention have unexpectedly improved the 2-aminoviridine compound represented by the following formula (I) or a salt thereof based on its specific chemical structure. It has GSK-3 specific inhibitory activity, and also has excellent physical properties as a pharmaceutical product such as stability and solubility, and a preventive / therapeutic agent for GSK-3 related pathologies or diseases in mammals. As a result, the present invention was completed based on these findings.
  • the present invention is as follows.
  • R la represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R lb is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydrocarbonoxy group, or a substituent! /, May! /, Monocyclic Or a heterocyclic group of
  • R la and R lb together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, have an oxo group and, in addition to the oxo group, have a substituent! /, May! / May form monocyclic! /, Tricyclic nitrogen-containing complex rings;
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents an optionally substituted O—, —CO 2 NH or a bond
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Ring A has 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group. Furthermore, the pyridine ring which may have is shown. ]
  • Compound (IA) (hereinafter also referred to as Compound (I));
  • R la is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R lb has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, or has a substituent! /, May be a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group A compound (IA);
  • R la and R lb together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, have an oxo group and may have a substituent in addition to the oxo group! / ! /, Monocyclic! /, Forming a tricyclic nitrogen-containing heterocycle,
  • the nitrogen-containing heterocycle is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • a medicament comprising compound (IA) or a prodrug thereof;
  • a method for inhibiting GSK-3 in a mammal comprising administering the compound (IA) or a prodrug thereof to the mammal;
  • [20] A method of promoting neural stem cell differentiation in a mammal, comprising administering the compound (IA) or a prodrug thereof to the mammal; [21] A method for preventing / treating a neurodegenerative disease or diabetes in a mammal, comprising administering the compound (IA) or a prodrug thereof to the mammal;
  • a method for lowering blood glucose in a mammal comprising administering the compound (IA) or a prodrug thereof to the mammal;
  • R la represents a hydrocarbon group with a hydrogen atom or a substituent, and may be a hydrocarbon group
  • R lb may be a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydrocarbon oxy group which may have a substituent, or a substituent! /, May! /, 5 or 6 Represents a membered aromatic heterocyclic group; or
  • R la and R lb together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, have an oxo group and, in addition to the oxo group, have a substituent! /, May! / May form monocyclic! /, Tricyclic nitrogen-containing complex rings;
  • Troc represents a 2, 2, 2-trichloro-orthoethoxycarbonyl group
  • Ring A represents a pyridine ring which may further have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group.
  • lower means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom unless otherwise specified.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) is, for example, “C alkyl group optionally having substituent (s)”, “ May have a substituent
  • C alkyl group in the present specification is, for example, methyl, ethyl, unless otherwise specified.
  • C alkenyl group in the present specification includes, for example, bull unless otherwise specified.
  • C alkynyl group in the present specification includes, for example, 2 butyl unless otherwise specified.
  • C cycloalkyl group is, for example, cycl unless otherwise specified.
  • C aryl group in the present specification includes, for example, phenyl unless otherwise specified.
  • Examples include 2-anthryl.
  • the C aryl group may be partially saturated.
  • partially saturated c aryl groups include, for example, indanyl, tetrahydrona
  • Examples include butyl and the like.
  • C aralkyl group includes, for example, benzil unless otherwise specified.
  • hydrocarbon-oxy group optionally having substituent (s) is, for example, "C alkoxy group optionally having substituent (s)” unless otherwise specified. ⁇ Has a substituent
  • C alkoxy group in the present specification includes, for example, methoxy unless otherwise specified.
  • C alkenyloxy group includes, for example, unless otherwise specified:
  • Examples thereof include buroxy, propenyloxy, isopropenyloxy, 2-butene-1-yloxy, 4-pentene-1-yloxy, 5-hexene-1-yloxy, and the like.
  • C alkynyloxy group in the present specification includes, for example, 2 unless otherwise specified.
  • C cycloalkyloxy group is, for example, unless otherwise specified.
  • Examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexenyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • C aryloxy group in the present specification includes, for example, fluor unless otherwise specified.
  • Examples include benzyloxy, 2-phenylethyloxy, 1phenylethyloxy and the like.
  • C alkoxy group includes, for example, the above "
  • heterocyclic oxy group in the present specification includes, unless otherwise specified, a hydroxyl group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • the heterocyclic oxy group include tetrahydroviranyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, virazolyloxy, oxazolinole genoxy, chenil oxy, furyl oxy, tetrahydrothioviraniloxy, 1,1-dioxy And oxide tetrahydrothiopyranyloxy.
  • C alkylsulfonyloxy group includes, unless otherwise specified.
  • methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
  • the "heterocyclic sulfonyloxy group" in the present specification includes a sulfonyloxy group to which a “heterocyclic group” described later is bonded.
  • Preferable examples of the heterocyclic sulfonyloxy group include cenylsulfonyloxy, furylsulfonyloxy and the like.
  • the "optionally substituted mercapto group” includes, for example, “mercapto group” and “optionally substituted C alkylthio group” unless otherwise specified. , "
  • Heterocyclic thio group optionally having substituent (s) “ c aryl optionally having substituent (s) ” Luthio group ”,“ optionally substituted C aralkylthio group ”and the like.
  • C alkylthio group means, for example, methyl unless otherwise specified.
  • C alkylthio group in the present specification includes the above-mentioned C alkylthio group.
  • heterocyclic thio group in the present specification includes a mercapto group substituted with a “heterocyclic group” described later unless otherwise specified.
  • the heterocyclic thio group include tetrahydrovillarylthio, thiazolylthio, pyridylthio, virazolylthio, oxazolylthio, cherylthio, furilthio, tetrahydrothiobilylthio, 1,1, di-dioxide tetrahydrothiabithiolthio and the like.
  • C arylthio group in the present specification includes, for example, phenol unless otherwise specified.
  • C aralkylthio group is, for example, benzo unless otherwise specified.
  • heterocyclic group is, for example, 1 or 2 types selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, unless otherwise specified, 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms, preferably (i) 5! /, And 14-membered (preferably 5! / 10-membered) aromatic heterocyclic group, (ii) 5! /, 10-membered non-aromatic heterocyclic group, and the like. Of these, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups are preferred.
  • chenil eg 2 chenil, 3 chenil
  • furyl eg 2—furinole, 3 frinole
  • pyridinore sequence 2 pyridinore, 3 pyridinore, 4 pyridinore
  • chizo'ri Nore eg: 2 thiazolyl, 4 thiazolyl, 5 thiazolyl
  • Oxazolyl eg: 2 oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • Oxadiazolyl eg: 1, 3, 4-oxadiazol-2-yl
  • Quinolyl Examples: 2 quinolyl, 3 quinolinole, 4-quinolinole, 5 quinolyl, 6-quinolinole, 8-quinolyl), isoquinolyl (example: 1-isoquinolyl, 3-isoquinolinole, 4 isoquinolyl, 5 isoquinolyl), pyrajur, pyrimidin
  • Pyrrolidinyl eg: 1 pyrrolidinyl, 2 pyrrolidinyl, 3 pyrrolidinyl
  • oxazolidinyl eg: 2-oxazolidinyl
  • imidazolinyl eg: 1 imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4 imidazolinyl
  • piperidinyl eg: piperidinolide 2 piperidinyl Piperidinyl, 4-piperidinyl
  • piperazinyl eg 1-piperaduril, 2-piperaduryl
  • morpholinyl eg 2 morpholinyl, 3 morpholinyl, morpholino
  • thiomorpholinyl eg 2 thiomorpholinyl, 3 thiomorpholinyl, thiomorpholino
  • Tetrahydrovinanil eg 2 tetrahydrobiranyl, 3 tetrahydrobiranyl, 4-te
  • Nil eg, 2,3-dihydro 1-benzofuran 4-yl, 2,3-dihydro 1-benzofuran-5 inole, 2,3 dihydro 1-1benzofuran-6 inole, 2,3 dihydro-1 benzofuran 7 —Yl
  • benzodioxolyl eg, benzodioxol-5-yl
  • tetrahydrobenzo [c] azepinyl eg, 1, 3, 4, 5 tetrahydrobenzo [c] azepine-2 —
  • non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydroisoquinolyl (eg, 1, 2, 3, 4 tetrahydroisoquinoline).
  • monocyclic heterocyclic group includes, unless otherwise specified, a monocyclic heterocyclic group among the above-mentioned “heterocyclic groups”.
  • the "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” includes, unless otherwise specified, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group among the aforementioned “heterocyclic groups”. Can be mentioned.
  • C alkylsulfonyl group includes, for example, unless otherwise specified.
  • C arylsulfonyl group is, for example, unless otherwise specified.
  • C aralkylsulfonyl group is, for example, unless otherwise specified.
  • Examples thereof include pendinoles nore honinole, 1-pheneno ethino les nore honinole, 2-fenino les eno les nore honol and the like.
  • C alkylsulfier group is, for example, unless otherwise specified.
  • Examples thereof include methyl sulfiel and ethyl sulfiel.
  • C arylsulfier group is an example unless otherwise specified. Examples thereof include phenylsulfiel, 1-naphthylsulfiel, 2-naphthylsulfiel and the like.
  • C alkyl carbonyl group is, for example, unless otherwise specified.
  • acetyl, isobutanol, isopentanol and the like can be mentioned.
  • Examples thereof include cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • C aryl-carbonyl group is, for example, unless otherwise specified.
  • Examples thereof include benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl and the like.
  • the "heterocyclic-carbonyl group” in the present specification includes a carbonyl group to which the above-mentioned “multicyclic group” is bonded.
  • a carbonyl group to which the above-mentioned “multicyclic group” is bonded for example, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, chenylcarbonyl, tetrahydrobenzo [c] azepinylcarbonyl, tetrahydroisoquinolylcarbonyl, etc. It is done.
  • the “optionally esterified carboxyl group” means, for example, a carboxyl group, a C alkoxycarbonyl group, a C aryleno group, unless otherwise specified.
  • methoxy canole poninole methoxy canole poninole, ethoxy canole poninole, propoxy decano pononole, tert butoxycarbonyl and the like.
  • Examples thereof include phenoxycarbonyl and naphthyloxycarbonyl.
  • Examples thereof include benzyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl and the like.
  • C alkynole may have 1 to 5 above-mentioned “norogen atoms”.
  • C alcohol may have 1 to 5 above-mentioned “norogen atoms”.
  • 1-6 xy group " examples thereof include methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert butoxy, trifluoromethoxy and the like.
  • C alkoxy-C alkoxy group refers to unless otherwise specified.
  • Examples thereof include methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxyisopropoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxyisopropoxy and the like.
  • methinoreamino methinoreamino, ethinoreamino, propylamino-containing dimethylamino, jetylamino and the like can be mentioned.
  • phenylamino diphenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino and the like can be mentioned.
  • c aralkyl group includes an amino group mono- or disubstituted.
  • N—C alkyl N—C arylamine group particularly includes
  • N methyl-N phenylamino-containing N ethyl N-phenylamino and the like can be mentioned.
  • N—C alkyl N—C aralkylamino group N—C alkyl N—C aralkylamino group
  • amino group formed examples thereof include N-methyl-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino and the like.
  • N—C alkyl N— (C alkyl carbonyl) -amino group examples include acetylamino, propionylamino and the like.
  • N-acetylyl-N methylamino, N-acetylyl-N ethylamino and the like can be mentioned.
  • the "mono- or di-C alkyl single-strand rubamoyl group” particularly includes
  • Examples thereof include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like.
  • Examples thereof include phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, and the like.
  • examples of the “5- to 7-membered heterocyclic group” include 5- and 7-membered heterocyclic groups among the above-mentioned “heterocyclic groups”.
  • /, 7-membered heterocyclic rubamoyl group include 2 pyridylcarbamoyl, 3 pyridylcarbamoyl, 4 pyridylcarbamoyl, 2 chain carbamoyl, 3 chain carbamoyl Etc.
  • N-C alkyl N-C alkoxy one power ruberamoyl group in the present specification Unless otherwise specified, the above “c alkyl group” and the above “
  • a substituted force rubamoyl group is mentioned.
  • N methyl N methoxycarbamoyl and the like can be mentioned.
  • C cycloalkyl single-strand ruberamoyl group is not particularly limited.
  • Examples thereof include a rubamoyl group mono- or di-substituted with the above “c aralkyl group”.
  • Groups examples thereof include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, jetylsulfamoyl and the like.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic sulfonyl group" in the present specification includes a sulfonyl group to which a nitrogen-containing heterocyclic group is bonded, unless otherwise specified.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include nitrogen-containing heterocyclic groups among the above “heterocyclic groups”.
  • Preferable examples of the “nitrogen-containing heterocyclic sulfonyl group” include pyridylsulfonyl and the like.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic group” in the present specification includes a mercapto group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group unless otherwise specified.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include nitrogen-containing heterocyclic groups among the above “heterocyclic groups”.
  • Preferable examples of the “nitrogen-containing heterocyclic thio group” include pyridylthio and the like.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic-amino group” in the present specification includes an amino group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group unless otherwise specified.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include nitrogen-containing heterocyclic groups among the above “heterocyclic groups”.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring-amino group Preferable examples of are pyridylamino and the like.
  • nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl group includes a carbonyl group to which a nitrogen-containing heterocyclic group is bonded, unless otherwise specified.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include nitrogen-containing heterocyclic groups among the above “heterocyclic groups”.
  • Preferable examples of the “nitrogen-containing heterocyclic carbonyl group” include pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl and the like.
  • the alkyl group is selected from a halogen atom, a cyano group and a C cycloalkyl group 1
  • the base is 1! /, With 3 halogen atoms! / Take it! /, C
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, optionally halogenated alkyl group, mono- or di-C alkyl-amino group, C-aryl group, mono
  • Alkyl group has 1 to 3 substituents selected from halogen atom and hydroxyl group.
  • Nyl, morpholinocarbonyl) force is also selected 1! /, With 3 substituents! /, May! /, C aryl group;
  • Halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyan group may be halogenated Bulletin Alkyl group, mono- or di-C alkyl-amino group, C-aryl group, mono
  • Heterocyclic carbonyl group eg, enylcarbonyl, tetrahydrobenzo [c] azepi ninolecanolephoninole, tetrahydroisoquinolinolecanonhonole;
  • (42) 1! / Selected from a cyano group and a nitro group, having 3 substituents! /, May! /, A nitrogen-containing heterocyclic-amino group;
  • V mayo! /, C aralkyloxy group ”,“ has a substituent! /, Mayo! /, Heterocyclic
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, C alkyl group which may be halogenated, mono- or di-C alkyl-amino group, C-aryl group, mono-
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, optionally halogenated alkyl group, mono- or di-C alkyl-amino group, C-aryl group, mono
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, optionally halogenated alkyl group, mono- or di-C alkyl-amino group, C-aryl group, mono
  • a heterocyclic group which may have a substituent (preferably furyl, pyridyl, chenyl, virazolyl, thiazolyl, oxazolyl);
  • Nitrogen-containing heterocycle include, for example, at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom, Furthermore, it may contain 1 or 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom! /, May be 5!
  • nitrogen-containing heterocycle Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 or 2 substituents at substitutable positions.
  • Such substituents include hydroxyl groups, halogenated! /, May! /, C alkyl groups, C
  • R 7a R 8a [wherein R 7 and R 8 are the same or different and may have a hydrogen atom, a substituent, a hydrocarbon group or a substituent! /, May be! / Represents a heterocyclic group, and R 7a and R 8a are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. R 7a and R 8a may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocyclic ring, or may have a substituent. And the group represented.
  • the "nitrogen-containing heterocycle" in the "nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents" formed by R 7a and R 8a together with the adjacent nitrogen atom is, for example, a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic ring is mentioned.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, aged monoreforin, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 or 2 substituents at substitutable positions.
  • Such substituents include hydroxyl groups, halogenated! /, May! /, C alkyl groups, C
  • acyl group examples include
  • a C arylsulfonyl group which may have a nitro group
  • Alkylenedioxy group '' means methylenedioxy, ethylene 4 unless otherwise specified.
  • Examples include dioxy, propylene dioxy, tetrafluoroethylene dioxy and the like.
  • the C alkylenedioxy group has 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, halogen atoms, hydroxyl groups, amino groups, mono- or di-C alkylalkylamino groups, mono- or di-C arylamine groups, mono-
  • Formula ( ⁇ ) or R la in formula (I) is a hydrogen atom, may be substituted hydrocarbon group
  • R la has a hydrogen atom and a substituent! /, May / !, a hydrocarbon group is preferred, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • R la in the formula ( ⁇ ′) represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the R la is preferably a hydrogen atom.
  • R lb in the formula (IA) or the formula (I) may be a hydrocarbon group optionally having a substituent, having a substituent! /, May! /, A hydrocarbon oxy group Or have a substituent! /, May! /, Monocyclic compound A unicyclic group is shown.
  • R lb in the formula ( ⁇ ′) may be a hydrocarbon group which may have a substituent, a substituent which may be! /, A hydrocarbon oxy group or a substituent which has a substituent.
  • May! / Represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • R lb is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group and a substituent having a substituent. Better!/,.
  • a hydrocarbon group having a substituent! / It may be! /
  • a phenyl group which is preferably a C aryl group is particularly preferable. Even if it has a substituent
  • the preferred 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferably a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and particularly preferably pyridyl.
  • R la and R lb in formula (IA), formula (I), or formula ( ⁇ ') are combined together with nitrogen atoms and carbon atoms! It has an oxo group and may have a substituent in addition to the oxo group! /, May! /, May form a monocyclic ring, and a tricyclic nitrogen-containing heterocycle! /.
  • R la and R lb together form a monocyclic ring with an oxo group! /
  • a tricyclic nitrogen-containing heterocycle includes at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring atom.
  • a monocyclic or tricyclic heterocyclic ring which may further contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, and is adjacent to the nitrogen atom. The thing which the oxo group substituted by the atom is mentioned.
  • the monocyclic nitrogen-containing heterocycle having an oxo group contains at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom, and is further selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom 1 / !, containing 3 heteroatoms! /, May!
  • pyrrolidine 2one 1,3oxazolidin-2-one, imidazolidine-2-one, 1,3 dihydropyrrolinole-2-one, 3H—1,3oxazole 2one, 1,3 dihydroimidazol-2-one, 3 , 4 Dihydro- 1H Pyridine 2 on, 4H— 1, 4 Oxazine 3 on Azepan 2 on, 1,4-oxazeze 3 on, 1,4 thiazepan 3 on, 1,3 diazepan-2 on, and the like.
  • pyrrolidine-2-one, 1,3-oxazolidin-2-one, and 3H-1 among the 5-membered nitrogen-containing heterocycles having an oxo group are preferred.
  • 3 Oxazol-2-one is preferred.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocycle having an oxo group contains at least one nitrogen atom other than carbon atoms as a ring constituent atom, and is further selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a bicyclic nitrogen-containing heterocycle containing 4 heteroatoms and having an oxo group such as (i) a monocyclic ring having the oxo group A bicyclic nitrogen-containing heterocycle in which a nitrogen-containing bicyclic ring and an aromatic ring are fused, and (ii) a bicyclic ring in which a monocyclic nitrogen-containing heterocycle having the above oxo group is fused with a non-aromatic ring And (iii) a bicyclic nitrogen-containing heterocycle in which a monocyclic nitrogen-containing heterocycle having the above oxo group and a non-aromatic ring form a spiro ring.
  • the aromatic ring includes a benzene ring; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms (eg, pyridine, thiophene). , Furan, pyrimidine, etc.) and the non-aromatic ring includes C cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane,
  • bicyclic nitrogen-containing heterocycle having an oxo group examples include 1,3-dihydroindole 1-2-one, 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one, 3H-benzoxazolone 2one, 3, 4 Dihydro-1H-quinolin-2one, 2, 3 Dihydro-4H-1, 1, 4-Benzoxazine-1-3-one, 1,3-Dihydropyrrolo [3, 2--b] Pyridine-2-one, 2-azaspiro [4. 5] Decane 3 on.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocycle having the oxo group includes (i) a bicyclic nitrogen-containing heterocycle in which a 5-membered nitrogen-containing heterocycle having an oxo group and a 6-membered aromatic ring are condensed, and (ii) A bicyclic nitrogen-containing heterocycle in which a 5-membered nitrogen-containing heterocycle having an oxo group and a C cycloalkane are fused,
  • a 5-membered nitrogen-containing heterocycle having an oxo group and a C cycloalkane form a spiro ring
  • a 5-membered nitrogen-containing heterocycle having an oxo group and a C cycloalkane form a spiro ring
  • 1,3 dihydroindole-2-one, 1,3 dihydrobenzimidazole-2-one, 3H-benzoxazole-2-one and 2 Fazaspiro [4. 5] decane 3one is preferred.
  • the tricyclic nitrogen-containing heterocycle having an oxo group contains at least one nitrogen atom other than carbon atoms as a ring-constituting atom, and is further selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom 1 / !, containing 4 heteroatoms! /, May!
  • Tricyclic nitrogen-containing heterocycles having an oxo group for example: (i) the above oxo group A tricyclic nitrogen-containing heterocyclic ring in which a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring and an aromatic ring are condensed, and (iii) a three-ring condensed nitrogen-containing heterocyclic ring having a oxo group and a non-aromatic ring. Cyclic nitrogen-containing heterocycles, and (iii) tricyclic nitrogen-containing heterocycles in which a bicyclic nitrogen-containing heterocycle having the above oxo group and a non-aromatic ring form a spiro ring.
  • aromatic ring and non-aromatic ring examples include the bicyclic nitrogen-containing heterocycle having the above oxo group !, and an aromatic ring that forms a fused or spiro ring with a monocyclic nitrogen-containing heterocycle. Or the thing similar to what was illustrated as a non-aromatic ring is mentioned.
  • tricyclic nitrogen-containing heterocycle having an oxo group examples include spiro [cyclopentane-1,3'-dihydroindole] -2 '(l'H) -one.
  • a 5-membered nitrogen-containing heterocycle having an oxo group and a benzene ring are condensed, and the 5-membered nitrogen-containing heterocycle and C cycloalkenyl are further condensed.
  • a spiro ring in which a 1,3-dihydroindole-2-one and a cyclopentane form a spiro ring [cyclopentane 1 , -Dihydroindole] -2, (l'H) one is preferred.
  • Tricyclic nitrogen-containing heterocycles having an oxo group include:
  • a monocyclic and / or tricyclic nitrogen-containing complex ring having an oxo group formed by R la and R lb together has 1 to 5 substituents in addition to the oxo group.
  • a substituent may be a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent. Examples thereof include a good hydroxyl group, an amino group which may have a substituent, a substituent having a! /, A may / !, a mercapto group, an acylol group and the like.
  • a C aryl group (eg, phenyl) which may have 1 to 3 substituents selected from
  • C ral which may have 1 to 3 C alkoxy groups (eg, methoxy)
  • 1 -6 7-16 kill group eg, benzinole, 2-phenylechinole
  • heterocyclic group e.g., cheryl
  • the monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group having an oxo group may have! /, May! /, And the substituent may be a C aryl group or C aralkyl which may have a substituent.
  • the methyl group and the C aralkyloxy methyl group have preferred substituents.
  • Phenyl group is especially preferred! /.
  • a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group having an oxo group has! /, May! / Particularly preferred is a methyl group where an alkyl group is preferred.
  • the tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group having an oxo group is preferably unsubstituted.
  • R 2 in the formula (IA) or the formula (I) represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent,! /, May! /, Or a heterocyclic group.
  • R 2 include
  • Halogen atom eg, chlorine atom
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • c alkoxy group eg, methoxy
  • a C aralkyl group eg, benzyl, 2-phenylethyl
  • a heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the above (eg, pyridyl, cenylanol, pyrazolyl, isoxazolyl)
  • R 2 Another specific example of R 2 is
  • Halogen atom eg, chlorine atom
  • a nitrogen-containing heterocyclic group eg, pyridinoretio
  • noalkyl group eg, cyclohexyl, cyclopropyl, cyclopentinole
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • C atoms 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) which may have C atoms
  • alkyl groups eg, ethyl, methyl, tert butyl
  • a C aryl group (eg, phenyl) which may have 1 to 3 substituents selected from
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C-aralkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from
  • a heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the above (eg, pyridyl, phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl)
  • R 2 is preferably a C alkyl group substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • C-alkyl groups substituted with pyridyl or benzothiazolyl are more preferred
  • X in the formula (IA) or formula (I) represents imino (NH—), —0—CO—NH or a bond which may have a substituent.
  • the imino is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group that may have a substituent, and an amino that may have a substituent.
  • Group, substituent Although it may have a substituent such as a mercapto group or an acyl group which may be present, unsubstituted is preferable.
  • an imino (—NH—) which may have a substituent and a bond are preferred, and an imino (—NH—) and a bond are particularly preferred.
  • Y in formula (IA) or formula (I) represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Y is preferably an oxygen atom.
  • Ring A in formula (IA), formula (I) or formula ( ⁇ ') may further have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group.
  • a pyridine ring is shown.
  • Ring A has no further substituents! /, Preferably a pyridine ring! /.
  • the compound (I) is preferable.
  • Specific examples of compound (I) include the following compounds.
  • R la is a hydrogen atom
  • R la and R lb have an oxo group, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, in addition to the oxo group.
  • a C 1 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents (eg, methyl, t
  • a C aryl group (eg, phenyl) which may have 1 to 3 substituents selected from
  • C aralkyl optionally having 1 to 3 C alkoxy groups (eg, methoxy)
  • Nore group eg, benzylenole, 2-phenylethyl
  • Heterocyclic group optionally having 1 to 3 C alkyl groups (eg methyl) (eg
  • a nitrogen-containing heterocyclic thio group eg, pyridylthio
  • (h) having a nitro group! /, may! /, a nitrogen-containing heterocyclic-amino group (eg, pyridinoleamino) 1 to 3 optionally substituted C alkyl group ( E.g. methyl,
  • C cycloalkyl group eg, cyclohexyl
  • a C aryl group (eg, phenyl) which may have 1 to 3 substituents selected from
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C-aralkyl group (for example, ben) optionally having 1 to 3 substituents selected from
  • heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents (eg, pyridyl, phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl).
  • X is imino (one NH-), one O, one CO NH or a bond
  • Ring A is a pyridine ring with no further substituents
  • R la is a hydrogen atom
  • R la and R lb have an oxo group, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, in addition to the oxo group.
  • a C alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methyl, t
  • a C aryl group which may have 1 to 3 substituents selected from
  • C aralkyl optionally having 1 to 3 C alkoxy groups (eg, methoxy)
  • Nore group eg, benzylenole, 2-phenylethyl
  • Halogen atom eg, chlorine atom
  • Heterocyclic group optionally having 1 to 3 C alkyl groups (eg methyl) (eg
  • a nitrogen-containing heterocyclic group eg, pyridinoretio
  • a nitrogen-containing heterocyclic-amino group which may have a nitro group (eg, pyridylamino), and
  • a C 1 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl,

Description

明 細 書
GSK-3 β阻害斉 IJ
技術分野
[0001] 本発明は医薬として有用な Glycogen Synthase Kinase 3 (グリコーゲン合成酵素キ ナーゼ 3、 GS -3)阻害作用を有する 2—アミノビリジン化合物およびその用途に関す 背景技術
[0002] GSK-3は、グリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活性化するキナーゼとして見出 れた力、、現ィ王に至るまで、に AcylCoA carboxylase ATP— citrate lyase Insulin recept or substrate-1等代謝および情報伝達関連の各種蛋白群のリン酸を介して脂肪酸酸 化'合成やインスリン情報伝達の異常に関与していることが知られている。さらに GSK -3は各種構造蛋白質をリン酸化しそれらの機能を調節している事が知られており、中 でも tau蛋白質のリン酸化はアルツハイマー病の発症との関連で注目されている。ま た GSK-3は各種の転写因子のリン酸化にも関与し、特に activator protein- 1 , cyclic AMP response element binding protein tne nuclear factor or activate α T cells neat shock factor- 1 , b_catenin、 Myc、 C/EBPや NF κ _b等を活性化することから、その阻 害剤はアルツハイマー病、脳卒中、躁鬱病、統合失調症、ガン、骨疾患、 II型糖尿病 や肥満の治療薬として期待されて!/、る。
[0003] インスリン情報伝達系にお!/、て GSK-3は Akt (プロテインキナーゼ B： PKBとも記載さ れる）によるリン酸化を介して負に制御されている力 糖尿病患者では GSK-3遺伝子 発現の亢進とインスリン機能不全が重複することにより、 GSK-3の活性上昇と脂肪酸 合成'インスリン抵抗性が相乗的に惹起されていると考えられる。また GSK-3は C/EB Pのリン酸化を介して脂肪細胞分化.成熟過程を正に制御していることから、 GSK-3活 性の上昇は肥満の要因となり、ひいては糖尿病を増悪させる。実際、 GSK-3阻害剤 投与により II型糖尿病モデル動物のインスリン抵抗性が改善されることが報告されて いる他、我々は独自の知見として GSK-3阻害剤が脂肪細胞の分化 ·成熟を抑制し、 抗肥満作用を発現することの他、同剤が瞵/ 3細胞の糖依存性のインスリン分泌作用 を亢進させることも明ら力、にしている。これらの知見を考え併せると、 GSK-3は肝臓、 骨格筋、脂肪、勝臓等のインスリン標的組織において糖尿病発症に対し相力 Ρ ·相乗 的に関与しており、 GSK-3阻害剤はこれらの要因を解除することにより肥満 '糖尿病 の有効な治療薬となりうると考えられる。
[0004] アルツハイマー病脳において GSK-3の活性化が起きていることが報告されており、 アルツハイマー病の 2大病理所見である老人斑および神経原線維変化に関与してい ると考えられている。アミロイド前駆体蛋白の代謝において GSK-3は γセクレターゼと 連関し、老人斑の主要構成成分である /3アミロイド蛋白の産生を正に制御していると されている。また神経原線維変化の主要構成成分であるタウ蛋白については、 GS - 3がリン酸化を亢進し軸索輸送を障害、最終的には神経変性を惹起するとされている 。 GSK-3は神経細胞生存に重要な ΡΙ3キナーゼ〜 Akt系情報伝達の下流に位置し、 神経細胞死の際に活性化されることも知られている。すなわち GSK-3阻害剤は神経 変性を抑制しうるのみならず、アルツハイマー病における 2大病変を抑制しうることが 予測される。我々は独自の知見として PI3キナーゼ〜 Akt系情報伝達が神経新生およ び再生に重要な働きを担っていることを明らかにしており、その下流に存在する GSK- 3を阻害することにより神経新生が促進されることを見出した。すなわち我々の新知見 を併せると GSK-3阻害剤はアルツハイマー病における 2大病変を抑制するのみなら ず、神経変性を抑制すると同時に神経新生を誘導し機能の再生を果たしうる可能性 が考えられる。上記特性を有する GSK-3阻害剤は究極のアルツハイマー病治療薬と なりうるのみならず、パーキンソン病等の神経変性疾患や脳血管障害等の治療薬とし ても有効であると思われる。さらには最近になり統合失調症において Akt系情報伝達 の低下が報告されており、 GSK-3阻害剤は統合失調症における全く新しいタイプの 治療薬になりうる事も考えられる。
[0005] なお、 GSK-3と、神経疾患、糖尿病、ガン、炎症性疾患 (敗血症ショック等）、骨粗鬆 症、脱毛症等の疾患との関係について、以下のことが知られている。
神経疾患について、 GSK-3は神経細胞死、神経細胞生存に関与し、 GSK-3の過剰 発現によりアポトーシスを誘導する（J. Biol. Chem. 273， 19929-19932 (1998))。また、 GSK-3は神経原線維化の原因となるタウ蛋白をリン酸化する（Acta Neuropathology, 103， 91 (2002))。
糖尿病について、 GSK-3はグリコーゲン合成酵素をリン酸化して活性を低下させ、 骨格筋へのグルコースの取込みを阻害し、インスリンの反応性を低下させる（Diabete s 49， 263-271 (2000)および Diabetes 50， 937-946 (2001))。
ガンについて、 GSK-3阻害剤は、ある種のガン細胞においてアポトーシスを誘導し た（Mol. Cancer Ther. 2， 1215-1222 (2003))。
炎症性疾患（敗血症ショック等）について、 GSK-3は Toll— likeレセプターシグナル に関与し、炎症性および抗炎症性サイト力インの産生を調節する。 GSK-3を阻害する ことによって炎症性サイト力インの産生抑制と抗炎症性サイト力インの産生を増加させ ることから、炎症性疾患に有用である（Nature Immunology, 6， 777-784 (2005))。 骨粗鬆症、脱毛症について、 GSK-3は、 Wntシグナルを介して βカテニンを安定 化させることによって、骨量増加、毛髪の発育に関与する（Journal of Bone Mineral R esearch, 21， 910-920 (2006)および Cell, 95， 605 (1998))。
[0006] GSK-3 β阻害活性を有する化合物としては、式：
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0008] [式中、 R°は、水素、アルキル等； R1は、水素； R2は、水素、アルキル等； R3は、（1)ァ ルキルまたはハロアルキル、（2)置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル等； R4は、 アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル等； R5は、ァノレキノレ、フエニルァミノアル キル等]
で表される化合物が知られてレ、る (WO04/014910)。
[0009] Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002)， 12， 1525-1528には、以下の式：
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0011] [式中、（l)n=l、 Z = H; (2)n = 2、 Z = H; (3)n=l、 Z = 3— CI; (4)n=l、 Z = 2 -CI; (5)n=l、 Z = 3— I; (6)n=l、 Z = 4— I; (7)n=l、 Z = 3— F ; (8)n= 1、 Z =3— COOH; (9)n=l、 Z = 3— COOCH ； (10)n=l、 Z = 3—（5—メチルー 1,
3
3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル）；（ll)n=l、 Z = 4— COOH; (12)n=l、 Z = 4-CH COOH; (13)n=l、Z = 4—（2—フルォロベンジルカルバモイルメチル）]
2
で表される GSK-3 β阻害活性を有する化合物が記載されている。
[0012] 一方、 2—アミノビリジン化合物としては、 WO01/007411に下記の化合物（tert
-ブチル [2— ( { [ (9—ォキソ— 9H -フルオレン— 4 -ィル）ァミノ]カルボニル }ァ ミノ）ピリジン一 4—ィル]力ルバメート）が記載されている。
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0014] しかしながら、上記 2—アミノビリジン化合物は、合成中間体であり、 GSK-3阻害作 用を有することは、これまで知られていなかった。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] 従来の GSK-3阻害作用を有する化合物は、 GSK-3阻害作用が必ずしも十分ではな ぐまた他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分である等、有効性や副作用の危 険性等の安全面で問題が残っている。また、物性 (安定性、溶解性等）、経口吸収性 やターゲット臓器への移行性等が十分ではないため、医薬として実用上満足な結果 が得られているとは言えず、 GSK-3関連病態または疾患に有効な医薬として優れた GSK-3阻害剤の開発が切望されている。
本発明は、 GSK-3関連病態または疾患の予防 ·治療剤として、有用でかつ安全な G SK-3阻害剤を提供することを目的とするものである。 課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式 (I)で表わされる 2 アミノビリ ジン化合物またはその塩が、その特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れた GSK-3特異的阻害活性を有し、更に安定性 ·溶解性等の医薬品としての物性におい ても優れた性質を有しており、哺乳動物の GSK-3関連病態または疾患の予防 ·治療 剤として安全かつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を 完成した。
[0017] すなわち、本発明は以下のとおりである。
[1] 式 (IA) :
[0018] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0019] [式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは
Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ 基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒素複 素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物またはその塩（但し、 tert ブチル [2— ({ [ (9 ォキソ 9H— フルオレンー4 ィル）ァミノ]カルボ二ル}ァミノ）ピリジンー4 ィル]力ルバメートを除 く）（以下、化合物 (IA)ともいう）；
[0020] [2] 下式（I) :
[0021] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0022] [式中の各記号は上記 [1]と同意義を示す。 ]
で表される化合物またはその塩（但し、 tert ブチル [2— ({ [ (9 ォキソ 9H— フルオレンー4 ィル）ァミノ]カルボ二ル}ァミノ）ピリジンー4 ィル]力ルバメートを除 く）である、化合物 (IA) (以下、化合物 (I)ともいう）；
[0023] [3] Rlaが、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である、化合物（
IA) ;
[4] Rlbが、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、または置換基を有して!/、てもよ い 5または 6員芳香族複素環基である、化合物（IA)；
[5] Rlaと Rlbが、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、 ォキソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒 素複素環を形成し、
当該含窒素複素環が、
(a) 5員含窒素複素環、
(b) 5員含窒素複素環と 6員芳香環もしくは C シクロアルカンとが縮合した二環式
5-6
の含窒素複素環、
(c) 5員含窒素複素環と C シクロアルカンとがスピロ環を形成した二環式の含窒素
5- 6
複素環、または
(d) 5員含窒素複素環とベンゼン環とが縮合し、さらに当該 5員含窒素複素環と C シクロアルカンとがスピロ環を形成した三環式の含窒素複素環
である、化合物（IA) ;
[6] R2が、 5または 6員含窒素複素環基で置換された C アルキル基である、化合
1-4
物（IA)；
[7] Xが、置換基を有していてもよいィミノまたは結合手である、化合物（IA)；
[8] Yが、酸素原子である、化合物（IA) ;
[9] 環 Aが、さらなる置換基を有さないピリジン環である、化合物（IA)；
[10] N— (4— (2 ォキソ 4 フエ二ルビ口リジン一 1 ィル）ピリジン一 2 ィル）
— N' (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素、
N— (4— ( 2 ォキソ 5—フエ二ノレ 1, 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピリジン 2—ィノレ） N， 一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素、
1- (4- (6 メチノレー 2 ォキソ 1, 3 ベンゾォキサゾールー 3 (2H) ィル）ピ リジン— 2—ィル） -3- (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素、または
N— (2 （（（ピリジン 2 ィルメチル）力ルバモイル）ァミノ）ピリジンー4 ィル）ピ リジン 2—カルボキサミド
である、化合物（IA) ;
[0025] [11] 化合物（IA)のプロドラッグ；
[12] 化合物（IA)またはそのプロドラッグからなる医薬；
[13] GSK— 3阻害剤である、上記 [12]記載の医薬；
[14] 03 ー3が03 ー3/3でぁる、上記 [13]記載の医薬；
[15] 神経幹細胞分化促進剤である、上記 [ 12]記載の医薬；
[16] 神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療剤である、上記 [ 12]記載の医薬；
[17] 血糖低下剤である、上記 [12]記載の医薬；
[0026] [18] 化合物（IA)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における GSK— 3阻害方法；
[19] GSK— 3が GSK— 3/3である、上記 [18]記載の方法；
[20] 化合物（IA)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における神経幹細胞分化促進方法; [21] 化合物（IA)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療方法；
[22] 化合物（IA)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における血糖低下方法；
[0027] [23] GSK— 3阻害剤の製造のための、化合物（IA)またはそのプロドラッグの使用
[24] 031^—3が031^—3 /3である、上記 [23]記載の使用；
[25] 神経幹細胞分化促進剤の製造のための、化合物（IA)またはそのプロドラッグ の使用；
[26] 神経変性疾患または糖尿病の予防'治療剤の製造のための、化合物 (IA)ま たはそのプロドラッグの使用；
[27] 血糖低下剤を製造するための、化合物（IA)またはそのプロドラッグの使用；
[0028] [28] 式（Γ ' ) :
[0029] [化 6Ί
Figure imgf000010_0001
[0030] [式中、
Rlaは、水素原子または置換基を有してレ、てもよ!、炭化水素基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、5または 6員芳香族複素環基を示すか ；あるいは、
Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ 基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒素複 素環を形成してもよく；
Trocは、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ二ル基を示し； 環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（Γ ' )ともいう）；
等に関する。
[0031] [発明の詳細な説明]
本明細書中の「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数 1ないし 6であることを意味 する。
[0032] 本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
[0033] 本明細書中の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限 り、例えば、「置換基を有していてもよい C アルキル基」、「置換基を有していてもよ
1 -6
い C アルケニル基」、「置換基を有していてもよい C アルキニル基」、「置換基を
2-6 2-6
有して！/、てもよ！/、C シクロアルキル基」、「置換基を有して！/、てもよ！/、C ァリール
3-8 6- 14 基」、「置換基を有していてもよい C ァラルキル基」等が挙げられる。
7- 16
[0034] 本明細書中の「C アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、ェ
1 - 6
チノレ、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ぺ ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等が挙げられる。
[0035] 本明細書中の「C アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビュル
2- 6
、プロぺニル、イソプロぺニル、 2 ブテン一 1—ィル、 4 ペンテン一 1—ィル、 5- へキセン 1ーィル等が挙げられる。
[0036] 本明細書中の「C アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、 2 ブ
2- 6
チン 1 ィル、 4 ペンチン 1 ィル、 5 キシン 1ーィル等が挙げられる。
[0037] 本明細書中の「C シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シク
3- 8
口プロピノレ、シクロフ、、チノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロ ォクチル、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ォキソビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [ 2. 2. 2]ォクチル等が挙げられる。
[0038] 本明細書中の「C ァリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フエニル
6- 14
、 1 ナフチノレ、 2 ナフチノレ、 2 ビフエ二リル、 3 ビフエ二リル、 4ービフエユリノレ、 2—アンスリル等が挙げられる。該 C ァリール基は、部分的に飽和されていてもよ
6- 14
く、部分的に飽和された c ァリール基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナ
6 - 14
フチル等が挙げられる。
[0039] 本明細書中の「C ァラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジ
7- 16
ノレ、 2—フエニルェチル、 1 フエニルェチル、ジフエニルメチル、 1 ナフチルメチル 、 2 ナフチルメチノレ、 2, 2 ジフエニルェチル、 3 フエニルプロピル、 3, 3 ジフ ェニルプロピル、 4 フエニルブチル、 5 フエ二ルペンチル、 2 ビフエ二リルメチル 、 3—ビフエ二リルメチル、 4ービフエ二リルメチル等が挙げられる。
[0040] 本明細書中の「置換基を有していてもよい炭化水素—ォキシ基」としては、特に断り のない限り、例えば、「置換基を有していてもよい C アルコキシ基」、「置換基を有し
1 -6
て！/、てもよ！/、C アルケニルォキシ基」、「置換基を有して！/、てもよ！/、C アルキニル
2-6 2 -6 ォキシ基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、C シクロアルキルォキシ基」、「置換基を有
3- 8
していてもよい C ァリールォキシ基」、「置換基を有していてもよい C ァラルキ
6- 14 7- 16 ノレォキシ基」等が挙げられる。
[0041] 本明細書中の「C アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ
1 - 6
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 tert ブトキシ、ペン チルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。
[0042] 本明細書中の「C アルケニルォキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、
2- 6
ビュルォキシ、プロぺニルォキシ、イソプロぺニルォキシ、 2—ブテン 1ーィルォキ シ、 4 ペンテン 1 ィルォキシ、 5—へキセン 1ーィルォキシ等が挙げられる。
[0043] 本明細書中の「C アルキニルォキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、 2
2- 6
ーブチン 1 ィルォキシ、 4 ペンチン 1 ィルォキシ、 5—へキシン 1ーィノレ ォキシ等が挙げられる。
[0044] 本明細書中の「C シクロアルキルォキシ基」としては、特に断りのない限り、例え
3- 8
ば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシ ノレオキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォキシ等が挙げられる。
[0045] 本明細書中の「C ァリールォキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フ
6- 14
エノキシ、 1 ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等が挙げられる。 [0046] 本明細書中の「C ァラルキルォキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、
7- 16
ベンジルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 1 フエニルェチルォキシ等が挙げら れる。
[0047] 本明細書中の「置換基を有していてもよい水酸基」としては、特に断りのない限り、 例えば、「水酸基」、「置換基を有していてもよい C アルコキシ基」、「置換基を有し
1 - 10
ていてもよい複素環ォキシ基」、「置換基を有していてもよい c ァリールォキシ基」
6- 14
、「置換基を有していてもよい C ァラルキルォキシ基」、「トリ— C アルキル—シリ
7- 16 1 -6
ノレォキシ基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキルスルホニルォキシ基」、「置
1 - 6
換基を有して!/、てもよ!/、複素環スルホニルォキシ基」等が挙げられる。
[0048] 本明細書中の「C アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記「
1 - 10
C アルコキシ基」に加えて、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキシ、デシ
1 -6
ノレォキシ等が挙げられる。
[0049] 本明細書中の「複素環ォキシ基」としては、特に断りのない限り、後述の「複素環基 」で置換された水酸基が挙げられる。該複素環ォキシ基の好適な例としては、テトラヒ ドロビラニルォキシ、チアゾリルォキシ、ピリジルォキシ、ビラゾリルォキシ、ォキサゾリ ノレ才キシ、チェニル才キシ、フリル才キシ、テトラヒドロチォビラニルォキシ、 1 , 1ージ ォキシドテトラヒドロチォピラニルォキシ等が挙げられる。
本明細書中の「トリ— C アルキル—シリルォキシ基」としては、特に断りのない限り
1 -6
、例えば、トリメチルシリルォキシ、 tert ブチル (ジメチル)シリルォキシ等が挙げられ [0050] 本明細書中の「C アルキルスルホニルォキシ基」としては、特に断りのない限り、
1 -6
例えば、メチルスルホニルォキシ、ェチルスルホニルォキシ等が挙げられる。
[0051] 本明細書中の「複素環スルホニルォキシ基」としては、後述の「複素環基」が結合し たスルホニルォキシ基が挙げられる。該複素環スルホニルォキシ基の好適な例として は、チェニルスルホニルォキシ、フリルスルホニルォキシ等が挙げられる。
[0052] 本明細書中の「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない 限り、例えば、「メルカプト基」、「置換基を有していてもよい C アルキルチオ基」、「
1 - 10
置換基を有していてもよい複素環チォ基」、「置換基を有していてもよい c ァリー ルチオ基」、「置換基を有していてもよい C ァラルキルチオ基」等が挙げられる。
7- 16
[0053] 本明細書中の「C アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチ
1 -6
ノレチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 sec-ブチルチ ォ、 tert ブチルチオ等が挙げられる。
また、本明細書中の「C アルキルチオ基」としては、上記 C アルキルチオ基に
1 - 10 1 -6
加えて、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ等が挙げられる。
[0054] 本明細書中の「複素環チォ基」としては、特に断りのない限り、後述の「複素環基」 で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チォ基の好適な例としては、テトラ ヒドロビラ二ルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ビラゾリルチオ、ォキサゾリルチオ 、チェ二ルチオ、フリルチォ、テトラヒドロチォビラ二ルチオ、 1 , 1 ジ才キシドテトラヒ ドロチォビラ二ルチオ等が挙げられる。
[0055] 本明細書中の「C ァリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フエ
6- 14
二ルチオ、 1 ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等が挙げられる。
[0056] 本明細書中の「C ァラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベ
7- 16
ンジルチオ、 2—フエ二ルェチルチオ、 1 フエ二ルェチルチオ等が挙げられる。
[0057] 本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子とし て、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1 ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員（単環、 2環又は 3環式)複素環基、好ま しくは（i) 5な!/、し 14員（好ましくは 5な!/、し 10員）芳香族複素環基、 (ii) 5な!/、し 10員 非芳香族複素環基等が挙げられる。なかでも 5または 6員芳香族複素環基が好まし い。
[0058] 具体的には、例えば、チェニル（例： 2 チェニル、 3 チェニル）、フリル（例： 2— フリノレ、 3 フリノレ）、ピリジノレ 列： 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジノレ）、チ ゾ 'リ ノレ（例： 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル）、ォキサゾリル（例： 2 ォキサ ゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、ォキサジァゾリル（例： 1 , 3, 4—ォキサ ジァゾール一 2 ィル）、キノリル（例： 2 キノリル、 3 キノリノレ、 4ーキノリノレ、 5 キノ リル、 6—キノリノレ、 8—キノリル）、イソキノリル（例： 1—イソキノリル、 3—イソキノリノレ、 4 イソキノリル、 5 イソキノリル）、ピラジュル、ピリミジニル（例： 2 ピリミジニル、 4 —ピリミジニル）、ピロリル（例： 1—ピロリル、 2 ピロリノレ、 3 ピロリル）、イミダゾリル（ 例： 1 イミダゾリル、 2 イミダゾリノレ、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル（例： 1 ピラゾリル 、 3 ビラゾリノレ、 4 ビラゾリノレ）、ピリダジニノレ（例： 3—ピリダジニノレ、 4 ピリダジニ ル）、イソチアゾリル（例： 3—イソチアゾリル、 4 イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル）、 イソキサゾリル（例： 3—イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5—イソキサゾリル）、インド リル（例： 1 インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル）、インダゾリル（例： 1 インダゾ リル、 3 インダゾリル、 5 インダゾリル）、ベンゾチアゾリル（例： 2 べンゾチアゾリ ノレ）、ベンゾォキサゾリル（例： 2—べンゾォキサゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例： 1一べ ンゾイミダゾリノレ、 2 ベンゾイミダゾリノレ）、ベンゾ [b]チェ二ノレ（例： 2—ベンゾ [b]チ ェニル、 3 べンゾ [b]チェニル）、ベンゾ [b]フラニル（例： 2 べンゾ [b]フラニル、 3 一べンゾ [b]フラニル）、ベンゾトリアゾリル（例： 1一べンゾトリァゾリル、 5—べンゾトリ ァゾリル）、イミダゾ [1 , 2— a]ピリジニル（例： 2 イミダゾ [1 , 2— a]ピリジニル、 3 ィ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジニル、 6—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジニル）、イミダゾ [1 , 2— a]ピ リミジニル（例：2 イミダゾ [1 , 2— a]ピリミジニル、 3 イミダゾ [1 , 2— a]ピリミジニル 、 5 イミダゾ [1 , 2 a]ピリミジニル）、ピロ口 [2, 3— b]ピリジニル（例： 2— 1H—ピロ 口 [2, 3— b]ピリジニル、 3— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジニル、 4— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジニル）、 [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジニル（例： 2— [1 , 2, 4]トリア ゾロ [1 , 5— a]ピリジニル、 6— [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジニル、 7— [1 , 2, 4]トリァゾロ [ 1 , 5— a]ピリジニル)等の芳香族複素環基；
ピロリジニル（例：1 ピロリジニル、 2 ピロリジニル、 3 ピロリジニル）、ォキサゾリジ ニル（例： 2—ォキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例： 1 イミダゾリニル、 2—イミダゾリ ニル、 4 イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジ入 2 ピペリジニノレ、 3 ピペリ ジニル、 4ーピペリジニル）、ピペラジニル（例： 1ーピぺラジュル、 2—ピぺラジュル）、 モルホリニル（例：2 モルホリニル、 3 モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル (例： 2 チオモルホリニル、 3 チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロビラ ニル（例： 2 テトラヒドロビラニル、 3 テトラヒドロビラニル、 4ーテトラヒドロビラ二ル）、 テトラヒドロフラニル（例： 2 テトラヒドロフラニル、 3 テトラヒドロフラニル）、ォキセタ ニル（例： 2 ォキセタニル、 3 ォキセタニル）、ォキソピロリジニル（例： 2 ォキソピ 口リジン一 1—ィル、 2 ォキソピロリジン一 3 ィル、 2 ォキソピロリジン一 4 ィル、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル、 3—ォキソピロリジン一 1—ィル）、ジォキソピロリジニ ル（例： 2, 5 ジォキソピロリジン一 1—ィル、 2, 5 ジォキソピロリジン一 3 ィル）、 テトラヒドロチォピラニル（例： 2 テトラヒドロチォピラニル、 3 テトラヒドロチォビラ二 ル、 4ーテトラヒドロチォビラ二ル）、 1 , 1 ジォキシドテトラヒドロチォピラニル（例： 1 ,
ニル（例： 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル、 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフ ランー5 ィノレ、 2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフランー6 ィノレ、 2, 3 ジヒドロー 1 ベンゾフラン 7—ィル）、ベンゾジォキソリル（例：ベンゾジォキソールー 5—ィル）、 テトラヒドロべンゾ [c]ァゼピニル（例： 1 , 3, 4, 5 テトラヒドロベンゾ [c]ァゼピンー2 —ィル）、テトラヒドロイソキノリル（例： 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリン一 2 ィル） 等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
[0059] 本明細書中の「単環式の複素環基」としては、特に断りのない限り、前述の「複素環 基」のうち、単環である複素環基が挙げられる。
[0060] 本明細書中の「5または 6員芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、前述 の「複素環基」のうち、 5または 6員の芳香族の複素環基が挙げられる。
[0061] 本明細書中の「C アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば
1 -6
、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等が挙げられる。
[0062] 本明細書中の「C ァリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば
6- 14
、フエニルスルホニル、 1 ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等が挙げら れる。
[0063] 本明細書中の「C ァラルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例え
7- 16
ば、ペンジノレスノレホニノレ、 1—フエニノレエチノレスノレホニノレ、 2—フエニノレエチノレスノレホ ニル等が挙げられる。
[0064] 本明細書中の「C アルキルスルフィエル基」としては、特に断りのない限り、例え
1 -6
ば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル等が挙げられる。
[0065] 本明細書中の「C ァリールスルフィエル基」としては、特に断りのない限り、例え ば、フエニルスルフィエル、 1 ナフチルスルフィエル、 2—ナフチルスルフィエル等が 挙げられる。
[0066] 本明細書中の「C アルキル カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例え
1 -6
ば、ァセチル、イソブタノィル、イソペンタノィル等が挙げられる。
[0067] 本明細書中の「C シクロアルキル カルボニル基」としては、特に断りのない限り
3-8
、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等が挙げられる。
[0068] 本明細書中の「C ァリール—カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例え
6- 14
ば、ベンゾィル、 1 ナフチルカルボニル、 2—ナフチルカルボニル等が挙げられる。
[0069] 本明細書中の「C ァラルキル—カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例
7- 16
えば、フエ二ルァセチル、 2—フエニルプロパノィル）等が挙げられる。
[0070] 本明細書中の「複素環-カルボニル基」としては、特に断りのない限り、前述の「複 素環基」が結合したカルボニル基が挙げられる。例えば、ピロリジニルカルポニル、ピ ペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ カルボニル、チェニルカルボニル、テトラヒドロべンゾ [c]ァゼピニルカルボニル、テト ラヒドロイソキノリルカルボニル等が挙げられる。
[0071] 本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りの ない限り、例えば、カルボキシル基、 C アルコキシ カルボニル基、 C ァリーノレ
1 -6 6- 14 ォキシ カルボニル基、 C ァラルキルォキシ カルボニル基等が挙げられる。
7- 16
[0072] 本明細書中の「C アルコキシ カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例
1 -6
えば、メトキシカノレポ二ノレ、エトキシカノレポニノレ、プロポキシカノレポニノレ、 tert ブトキ シカルボニル等が挙げられる。
[0073] 本明細書中の「C ァリールォキシ カルボニル基」としては、特に断りのない限
6- 14
り、例えば、フエノキシカルボニル、ナフチルォキシカルボニル等が挙げられる。
[0074] 本明細書中の「C ァラルキルォキシ カルボニル基」としては、特に断りのない
7- 16
限り、例えば、ベンジルォキシカルボニル、 2—フエニルェチルォキシカルボニル等 が挙げられる。
[0075] 本明細書中の「ノ、ロゲン化されていてもよい C アルキル基」としては、特に断りの
1 -6
ない限り、 1ないし 5個の上記「ノヽロゲン原子」を有していてもよい上記「C アルキノレ 基」が挙げられる。例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert- ブチル、イソブチル、トリフルォロメチル等が挙げられる。
[0076] 本明細書中の「ノ、ロゲン化されていてもよい C アルコキシ基」としては、特に断り
1 -6
のない限り、 1ないし 5個の上記「ノヽロゲン原子」を有していてもよい上記「C アルコ
1 -6 キシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、 tert ブトキシ、ト リフルォロメトキシ等が挙げられる。
[0077] 本明細書中の「C アルコキシ—C アルコキシ基」としては、特に断りのない限り
1 -6 1 -6
、 1な!/、し 5個の上記「C アルコキシ基」を有して！/、てもよ！/、上記「C アルコキシ基
1 -6 1 -6
」が挙げられる。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシイソプロボキシ、ェ トキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシイソプロポキシ等が挙げられる。
[0078] 本明細書中の「モノ 又はジ— C アルキル—アミノ基」としては、特に断りのない
1 -6
限り、上記「c アルキル基」でモノー又はジー置換されたァミノ基が挙げられる。例
1 -6
えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等が 挙げられる。
[0079] 本明細書中の「モノ 又はジ— C シクロアルキル—アミノ基」としては、特に断り
3-8
のない限り、上記「c シクロアルキル基」でモノー又はジー置換されたァミノ基が挙
3-8
げられる。例えば、シクロプロピルアミノ等が挙げられる。
[0080] 本明細書中の「モノ 又はジ— C ァリール—アミノ基」としては、特に断りのない
6- 14
限り、上記「c ァリール基」でモノー又はジー置換されたァミノ基が挙げられる。例
6- 14
えば、フエニルァミノ、ジフエニルァミノ、 1 ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等が 挙げられる。
[0081] 本明細書中の「モノ 又はジ— C ァラルキル—アミノ基」としては、特に断りのな
7- 16
い限り、上記「c ァラルキル基」でモノー又はジー置換されたァミノ基が挙げられる
7- 16
。例えば、ベンジルァミノ、 2—フエニルェチルァミノ等が挙げられる。
[0082] 本明細書中の「N— C アルキル N— C ァリールーァミノ基」としては、特に
1 -6 6- 14
断りのない限り、上記「c アルキル基」および上記「 ァリール基」で置換された
1 -6 c 6- 14
ァミノ基が挙げられる。例えば、 N メチル—N フエニルアミ入 N ェチル N— フエニルァミノ等が挙げられる。 [0083] 本明細書中の「N— C アルキル N— C ァラルキルーァミノ基」としては、特
1 -6 7- 16
に断りのない限り、上記「c アルキル基」および上記「c ァラルキル基」で置換さ
1 - 6 7- 16
れたァミノ基が挙げられる。例えば、 N メチルー N—ベンジルァミノ、 N ェチルー N ベンジルァミノ等が挙げられる。
[0084] 本明細書中の「モノ 又はジ—（C アルキル—カルボニル）—アミノ基」としては、
1 -6
特に断りのない限り、上記「C アルキル カルボニル基」でモノー又はジー置換さ
1 - 6
れたァミノ基が挙げられる。例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ等が挙げられ [0085] 本明細書中の「N— C アルキル N— (C アルキル カルボニル）ーァミノ基」
1 -6 1 -6
としては、特に断りのない限り、上記「c アルキル基」および上記「c アルキル
1 -6 1 -6
カルボニル基」で置換されたァミノ基が挙げられる。例えば、 N ァセチルー N メチ ルァミノ、 N ァセチルー N ェチルァミノ等が挙げられる。
[0086] 本明細書中の「モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基」としては、特に断
1 -6
りのない限り、上記「C アルキル基」でモノー又はジー置換されたカノレバモイル基
1 -6
が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモ ィル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
[0087] 本明細書中の「モノー又はジ—C ァリール一力ルバモイル基」としては、特に断
6- 14
りのない限り、上記「c ァリール基」でモノー又はジー置換されたカノレバモイル基
6- 14
が挙げられる。例えば、フエ二ルカルバモイル、 1 ナフチルカルバモイル、 2—ナフ チルカルバモイル等が挙げられる。
[0088] 本明細書中の「モノ 又はジ— 5ないし 7員複素環—カノレバモイル基」としては、特 に断りのない限り、 5ないし 7員複素環基でモノー又はジー置換された力ルバモイル 基が挙げられる。ここで、「5ないし 7員複素環基」としては、上記「複素環基」のうち、 5 なレ、し 7員の複素環基が挙げられる。「モノ一又はジ一 5な!/、し 7員複素環一力ルバ モイル基」の好適な例としては、 2 ピリジルカルバモイル、 3 ピリジルカルバモイル 、 4 ピリジルカルバモイル、 2 チェ二ルカルバモイル、 3 チェ二ルカルバモイル 等が挙げられる。
[0089] 本明細書中の「N— C アルキル N— C アルコキシ一力ルバモイル基」として は、特に断りのない限り、上記「c アルキル基」および上記「
1 -6 c アルコキシ基」で
1 -6
置換された力ルバモイル基が挙げられる。例えば、 N メチル N メトキシカルバ モイル等が挙げられる。
[0090] 本明細書中の「C シクロアルキル一力ルバモイル基」としては、特に断りのない限
3-8
り、上記「c シクロアルキル基」でモノまたはジ置換された力ルバモイル基が挙げら
3-8
れる。例えば、シクロプロピル力ルバモイル等が挙げられる。
[0091] 本明細書中の「C ァラルキル一力ルバモイル基」としては、特に断りのない限り、
7- 16
上記「c ァラルキル基」でモノまたはジ置換された力ルバモイル基が挙げられる。
7 - 16
例えば、ベンジルカルバモイル等が挙げられる。
[0092] 本明細書中の「モノー又はジー C アルキルースルファモイル基」としては、特に
1 -6
断りのない限り、上記「C アルキル基」でモノー又はジー置換されたスルファモイル
1 -6
基が挙げられる。例えば、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル、ジメチルス ルファモイル、ジェチルスルファモイル等が挙げられる。
[0093] 本明細書中の「モノー又はジー C ァリールースルファモイル基」としては、特に
6- 14
断りのない限り、上記「c ァリール基」でモノー又はジー置換されたスルファモイル
6- 14
基が挙げられる。例えば、フエニルスルファモイル、ジフエニルスルファモイル、 1ーナ
[0094] 本明細書中の「含窒素複素環スルホニル基」としては、特に断りのない限り、含窒素 複素環基が結合したスルホニル基が挙げられる。ここで、「含窒素複素環基」としては 、上記「複素環基」のうち、含窒素の複素環基が挙げられる。「含窒素複素環スルホ ニル基」の好適な例としては、ピリジルスルホニル等が挙げられる。
[0095] 本明細書中の「含窒素複素環チォ基」としては、特に断りのない限り、含窒素複素 環基で置換されたメルカプト基が挙げられる。ここで、「含窒素複素環基」としては、上 記「複素環基」のうち、含窒素の複素環基が挙げられる。「含窒素複素環チォ基」の 好適な例としては、ピリジルチオ等が挙げられる。
[0096] 本明細書中の「含窒素複素環ーァミノ基」としては、特に断りのない限り、含窒素複 素環基で置換されたァミノ基が挙げられる。ここで、「含窒素複素環基」としては、上 記「複素環基」のうち、含窒素の複素環基が挙げられる。「含窒素複素環ーァミノ基」 の好適な例としては、ピリジルァミノ等が挙げられる。
[0097] 本明細書中の「含窒素複素環-カルボニル基」としては、特に断りのない限り、含 窒素複素環基が結合したカルボニル基が挙げられる。ここで、「含窒素複素環基」と しては、上記「複素環基」のうち、含窒素の複素環基が挙げられる。「含窒素複素環 カルボニル基」の好適な例としては、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボ二 ル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル等が挙げられる。
[0098] 本明細書中の「置換基を有していてもよい C アルキル基」、「置換基を有していて
1 - 6
もよい C アルケニル基」、「置換基を有していてもよい C アルキニル基」、「置換
2- 6 2-6
基を有していてもよい C アルコキシ基（置換基を有していてもよい C アルコキシ
1 - 10 1 -6 基を含む） J、「置換基を有して!/、てもよ!/、C アルケニルォキシ基」、「置換基を有し
2-6
て！/、てもよ!/、C アルキニルォキシ基」
2-6 、「置換基を有して！/、てもよ！/、C アルキルス
1 -6 ルホニルォキシ基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキルチオ基」として
1 - 10
は、例えば、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)アミノ基；
(4)ニトロ基；
(5)シァノ基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、 C アルキル基（当該 C
1 -6 1 - 6 アルキル基は、ハロゲン原子、シァノ基および C シクロアルキル基から選ばれる 1
3-8
な！/、し 3個の置換基を有して！/、てもよ！/、）、 C アルケニル基（当該 C アルケニノレ
2-6 2-6
基は、 1な！/、し 3個のハロゲン原子を有して！/、てもよ！/、C ァリ
6- 14 一ル基を有して！/、ても よい）、モノー又はジ—C アルキルーァミノ基、 C ァリール基（当該 C ァリー
1 -6 6 - 14 6- 14 ノレ基は、 1ないし 3個の C アルコキシ基を有していてもよい）、モノー又はジ C
1 - 6 6- 14 ァリーノレーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォ
3-8 1 -6 7- 16
キシ基、 C アルコキシ C アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキル
1 1 1—6 1—6 スルフィエル基、 c アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキ
1 -6
シル基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力 基、モノー又はジー c ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、
6-14
モノー又はジー C アルキルースルファモイル基、モノー又はジー C ァリール
1-6 6-14 スルファモイル基および複素環基（例、チェニル)力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基 を有していてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チェニル、ピラゾリル、チア ゾリノレ、ォキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ォキセタニル、モルホリニル、 チオモルホリニル、ピロリジニル、ォキソピロリジニル、ジォキソピロリジニル、ピペリジ ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、 1, 1ージォ 二ノレ、ジヒドロベンゾフラ二ノレ、ベンゾフラ二ノレ、ベンゾチア ンゾジォキソリル、イミダゾ [1, 2— a]ピリジル、イミダゾ [1, 2— a]ピリミジニ ル、ォキサジァゾリル）；
(7)モノー又はジ C アルキルーァミノ基；
1-6
(8)モノー又はジ C シクロアルキルーァミノ基；
3-8
(9) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよいモノー又はジ C ァリール
6-14 アミノ基；
(10)モノー又はジ C ァラルキルーァミノ基；
7-16
(11) N-C ァノレキノレー N— C ァリール一アミノ基；
1-6 6-14
(12) N-C アルキル一 N— C ァラルキル一アミノ基；
1-6 7-16
(13) C アルキル基を有していてもよい C シクロアルキル基；
(14)ハロゲン化されて!/、てもよ!/ヽ C アルコキシ基；
1-6
(15) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキルチオ基；
1-6 1-6
(16) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキルスルフィニノ
1-6 1-6
(17) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキルスルホニル
1-6 1-6
(18)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基；
(19)力ルバモイル基；
(20)チォカルバモイル基；
(21)モノ一又はジ一 C アルキル一力ルバモイル基；
1-6
(22)モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基；
6-14
(23)モノ一又はジ一 5な!/、し 7員複素環一カノレバモイル基； (24) N-C アルキル— N C アルコキシ—力ルバモイル基；
1-6 1-6
(25)カルボキシル基を有していてもよいモノー又はジー（C アルキル カルボニル
1-6
)—アミノ基；
(26)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基
(27)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、 C アルキル基（当該 C
1-6 1- アルキル基は、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有
6
していてもよい）、モノー又はジ C アルキルーァミノ基、 C ァリーノレ基、モノー
1-6 6-14
又はジ一 C ァリーノレーァミノ基、モノ一又はジ一（C アルキル一カルボニル）
6-14 1-6
アミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、 1な
3-8 1-6 1-6
V、し 3個のハロゲン原子を有して！/、てもよ！/、）、 C アルコキシ C アルコキシ基、
1-6 1-6
C アルキルチオ基、 c アルキルスルフィエル基、 c アルキルスルホニル基、
1—6 6 1
エステル化されていてもよいカルボキシル基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基 、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、モノー又はジー C ァリール
1-6 6-14
力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー C アルキルースルファモイル
1-6
基、モノー又はジー C ァリールースルファモイル基、 C アルキル カルボニル 基、複素環基 (例、ピロリル）および複素環 カルボニル基 (例、ピペラジ：
ニル、モルホリノカルボニル）力も選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C ァリール基；
6-14
(28)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、複素環ォキシ基；
(29)スルファモイル基；
(30)モノ一又はジ C アルキル スルファモイル基；
1-6
(31)モノー又はジー C ァリールースルファモイル基；
6-14
(32)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C ァラルキルォキシ
7-16
(33) C アルキルスルホニルォキシ基；
1-6
(34)トリー C アルキルーシリルォキシ基；
1-6
(35)複素環 カルボニル基（例、チェニルカルボニル、テトラヒドロべンゾ [c]ァゼピ ニノレカノレホニノレ、テトラヒドロイソキノリノレカノレホニノレ)；
(36) C ァリール カルボニル基；
6-14
(37)ハロゲン原子およびシァノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していても よい C ァリールチオ基； (38) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C ァリールスルフィニル基；
6- 14
(39) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C ァリールスルホニル基；
6- 14
(40)含窒素複素環スルホニル基；
(41)含窒素複素環チォ基；
(42)シァノ基およびニトロ基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、含 窒素複素環ーァミノ基；
等から選ばれる 1な!/、し 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有して!/、てもよ!/、 、「C アルキル基」、「C アルケニル基」、「C アルキニル基」、「C アルコキ
1 -6 2-6 2-6 1 10 シ基（C アルコキシ基を含む）」、 C アルケニルォキシ基」、「c アルキニルォ
1 -6 2 -6 2-6
キシ基」、「C アルキルスルホニルォキシ基」および「C アルキルチオ基」が挙げ
1 -6 1 10
られる。
本明細書中の「置換基を有していてもよい C シクロアルキル基」、「置換基を有し
3- 8
ていてもよい C ァリール基」、「置換基を有していてもよい C ァラルキル基」、「
6- 14 7- 16
置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基（置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基 および置換基を有して!/、てもよい 5または 6員芳香族複素環基を含む）」、「置換基を 有していてもよい複素環ォキシ基」、「置換基を有していてもよい C シクロアルキル
3-8
ォキシ基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基」、「置換基を有して
6- 14
V、てもよ!/、C ァラルキルォキシ基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環スルホ二
7- 16
ノレォキシ基」、「置換基を有していてもよい複素環チォ基」、「置換基を有していてもよ い C ァリールチオ基」および「置換基を有していてもよい C ァラルキルチオ基」
6- 14 7- 16
としては、例えば、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)アミノ基；
(4)ニトロ基；
(5)シァノ基；
(6)置換基を有していてもよい C アルキル基；
1 -6
(7)置換基を有していてもよい C アルケニル基； (8)置換基を有していてもよい C アルキニル基;
2-6
(9)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノー
1-6 1-6 6-14
又はジー C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1-6 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1—6 1—6 1
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C ァリール基；
6-14
(10)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基
6-14
(11)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C ァラルキルォキシ
(12)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 (好ましくはフ リル、ピリジル、チェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、イソ チアゾリル、ォキセタニル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル、ピロリジニル、ォキソピロ リジニノレ、ジォキソピロリジニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、 1, 1
(13)モノー又はジ C アルキルーァミノ基；
1-6
(14)モノー又はジ C ァリールーァミノ基；
6- 14
(15)モノー又はジ C ァラルキルーァミノ基；
7- 16
(16) N-C ァノレキノレー N— C ァリーノレ一アミノ基；
1-6 6-14
( 17 ) N— C アルキル N— C ァラルキルーァミノ基；
1-6 7-16
(18) C シクロアルキル基;
3-8
(19)置換基を有していてもよい C アルコキシ基；
1-6
(20) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキルチオ基；
1-6 1-6
(21) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキルスルフィニル基;
1-6 1-6
(22) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキルスルホニル基；
1-6 1-6
(23)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基；
(24)力ルバモイル基；
(25)チォカルバモイル基； (26)モノ一又はジ一 C アルキル一力ルバモイル基；
1-6
(27)モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基；
6-14
(28)モノ一又はジ一 5な!/、し 7員複素環一カノレバモイル基；
(29)スルファモイル基；
(30)モノ一又はジ C アルキル スルファモイル基；
1-6
(31)モノー又はジー C ァリールースルファモイル基；
6-14
(32) C アルキルスルホニルォキシ基；
1-6
(33)トリー C アルキルーシリルォキシ基；
1-6
(34) C アルキル カルボニル基；
1-6
(35)含窒素複素環 カルボニル基；
(36)ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよ いじ アルキル基、モノー又はジー C アルキルーァミノ基、 C ァリール基、モノ
1-6 1-6 6-14
一又はジ C ァリールーァミノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 C
6-14 3-8 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィエル
1 6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カル
1-6
バモイル基、チォカルバモイル基、モノー又はジー C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー
6-14
C アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C ァリールースルファモ
1-6 6-14
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、複素環ォキシ基；
(37)置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ、ェ
(38)モノー又はジー（C アルキル カルボニル）ーァミノ基；
1-6
(39) N-C アルキル— N— (C アルキル—カルボニル）—アミノ基；
1-6 1-6
(40)ホルミル基；
等から選ばれる 1な!/、し 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有して!/、てもよ!/、 「C シクロアルキル基」、「C ァリール基」、「C ァラルキル基」、「複素環基（
3-8 6-14 7-16
単環式の複素環基および 5または 6員芳香族複素環基を含む）」、「複素環ォキシ基」 「C シクロアルキルォキシ基」、「C ァリールォキシ基」、「C ァラルキルォキ シ基」、「複素環スルホニルォキシ基」、「複素環チォ基」、「c ァリ
6 - 14 一ルチオ基」お よび「c ァラルキルチオ基」が挙げられる。
7- 16
[0100] 本明細書中の「置換基を有してレ、てもよレ、ァミノ基」としては、特に断りのな!/、限り、
(1)置換基を有していてもよい c アルキル基；
1 - 6
(2)置換基を有していてもよい C アルケニル基；
2- 6
(3)置換基を有していてもよい C アルキニル基；
2- 6
(4)置換基を有していてもよい C シクロアルキル基；
3- 8
(5)置換基を有していてもよい C ァリール基；
6- 14
(6)置換基を有していてもよい C アルコキシ基；
L -6
(8)置換基を有していてもよい複素環基 (好ましくはフリル、ピリジル、チェニル、ビラ ゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル）；
(9)スルファモイル基；
(10)モノ一又はジ一 C アルキル スルファモイル基；
1 -6
(11)モノー又はジー C ァリールースルファモイル基；
6- 14
等から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいァミノ基が挙げられる。また 、「置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ基」が 2個の置換基を有するアミノ基である場合、 これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複 素環を形成してレ、てもよ!/、。該「置換基を有してレ、てもよ!/、含窒素複素環」における「 含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個 の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 1また は 2個のへテロ原子を含有して!/、てもよい 5な!/、し 7員の含窒素複素環が挙げられる 。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺ リジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ォキサゾリジン等が挙 げられる。
[0101] 該含窒素複素環は、置換可能な位置に 1または 2個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、水酸基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル基、 C
1 -6 6 ァリール基、 C ァラルキル基等が挙げられる。 [0102] 本明細書中の「ァシル基」としては、特に断りのない限り、式： COR7 -CO-O R7 - SO R7 SOR7 -PO (OR7) (OR8) CO— NR7aR8aまたはーCS— NR
2
7aR8a [式中、 R7および R8は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していても ょレ、炭化水素基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示し、 R7aおよび R8aは、 同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基を示す力、、 R7aおよび R8aは、隣接する窒素原子ととも に、置換基を有してレ、てもよ!/、含窒素複素環を形成してレ、てもよ!/、]で表される基等 が挙げられる。
[0103] R7aおよび R8aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含 窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原 子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原 子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含有して!/、てもよい 5なレ、し 7員の含窒素 複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジ ン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、チ才モノレホリン、チアゾリジン、 ォキサゾリジン等が挙げられる。
[0104] 該含窒素複素環は、置換可能な位置に 1または 2個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、水酸基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル基、 C
1 -6 6 ァリール基、 C ァラルキル基等が挙げられる。
- 14 7- 16
[0105] 「ァシル基」の好適な例としては、
ホノレミノレ ¾；
力ノレボキシノレ基；
力ルバモイル基；
1な!/、し 3個のハロゲン原子を有して!/、てもよ!/、C アルキル カルボニル基；
1 -6
1な!/、し 3個のハロゲン原子を有して!/、てもよ!/、C アルコキシ カルボニル基；
1 -6
C シクロアルキル カルボニル基；
3 -8
C ァリール カルボニル基；
6 - 14
C ァラルキル カルボニル基；
7 - 16
C ァリールォキシ カルボニル基； c ァラルキルォキシ カルボニル基；
7 - 16
モノ一又はジ一 C アルキル一力ルバモイル基；
1 -6
モノー又はジー C ァリール一力ルバモイル基；
6- 14
C シクロアルキル一力ルバモイル基；
3 -8
C ァラルキル一力ルバモイル基；
7 - 16
1な!/、し 3個のハロゲン原子を有して!/、てもよ!/、C アルキルスルホニル基；
1 -6
ニトロ基を有していてもよい C ァリールスルホニル基；
6- 14
含窒素複素環 カルボニル基；
1な!/、し 3個のハロゲン原子を有して!/、てもよ!/、C アルキルスルフィニル基；
1 -6
C ァリールスルフィエル基；
6 - 14
チォカルバモイル基；
等が挙げられる。
[0106] 本明細書中の「置換基を有していてもよい C アルキレンジォキシ基」における「C
アルキレンジォキシ基」としては、特に断りのない限り、メチレンジォキシ、エチレン 4
ジォキシ、プロピレンジォキシ、テトラフルォロエチレンジォキシ等が挙げられる。該 C アルキレンジォキシ基は、置換可能な位置に、 1ないし 3個の置換基を有していて
1 -4
もよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノー 又はジー C アルキルーァミノ基、モノー又はジー C ァリールーァミノ基、モノー
1 -6 6- 14
又はジー C ァラルキルーァミノ基、ニトロ基、シァノ基、 C アルコキシ基、 C ァ
7- 16 1 -6 1 -6 ルキルチオ基等が挙げられる。
[0107] 以下、式 (IA)、式 (I)および式 (Γ ' )中の各記号の定義について記述する。
[0108] 式 (ΙΑ)または式 (I)中の Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。当該 Rlaとしては、水素原子お よび置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基が好ましく、水素原子が特に好ましレ、。 式 (Γ ' )中の Rlaは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す
。当該 Rlaとしては、水素原子が好ましい。
[0109] 式 (IA)または式 (I)中の Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有して!/、てもよ!/、炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複 素環基を示す。式 (Γ ' )中の Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基 を有してレ、てもよ!/、炭化水素 ォキシ基または置換基を有してレ、てもよ!/、5または 6 員芳香族複素環基を示す。
式 (IA)、式 (I)または式 (Γ ' )中の Rlbの具体例としては、
(D C ァリール基（例、フエ二ル）、
6- 14
(2) C ァラルキル基（例、ベンジル）、
7- 16
(3) C アルコキシ基（例、 tert ブトキシ）、
1 -6
(4) 5または 6員芳香族複素環基 (例、ピリジル)等が挙げられる。
[0110] Rlbとしては、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基および置換基を有してレ、てもよ い 5または 6員芳香族複素環基が好まし!/、。置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基と しては、 C ァリール基が好ましぐフエニルが特に好ましい。置換基を有していても
6- 14
よい 5または 6員芳香族複素環基としては、 6員含窒素芳香族複素環基が好ましく、 ピリジルが特に好ましい。
[0111] あるいは、式 (IA)、式 (I)または式 (Γ ' )中の Rlaと Rlbは、それらが結合して!/、る窒 素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を 有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素複素環を形成してもよ!/、。
Rlaと Rlbが一緒になつて形成する、ォキソ基を有する単環な!/、し三環式の含窒素 複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み 、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子 を含有していてもよい、単環ないし三環式の複素環であって、当該窒素原子に隣接 する炭素原子にォキソ基が置換したものが挙げられる。
[0112] ォキソ基を有する単環式の含窒素複素環としては、環構成原子として炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子か ら選ばれる 1な!/、し 3個のへテロ原子を含有して!/、てもよ!/、、ォキソ基を有する 5な!/ヽ し 7員の単環式の含窒素複素環が挙げられ、具体例としては、ピロリジン 2 オン、 1 , 3 ォキサゾリジンー2 オン、イミダゾリジンー2 オン、 1 , 3 ジヒドロピロ一ノレ —2 オン、 3H— 1 , 3 ォキサゾール 2 オン、 1 , 3 ジヒドロイミダゾールー 2— オン、 3, 4 ジヒドロー 1H ピリジン 2 オン、 4H— 1 , 4 ォキサジン 3 オン 、ァゼパン 2 オン、 1 , 4ーォキサゼパン 3 オン、 1 , 4 チアゼパン 3 ォ ン、 1 , 3 ジァゼパン— 2 オン等が挙げられる。
当該ォキソ基を有する単環式の含窒素複素環としては、ォキソ基を有する 5員含窒 素複素環が好ましぐ中でも、ピロリジン一 2 オン、 1 , 3 ォキサゾリジン一 2 オン および 3H— 1 , 3 ォキサゾールー 2 オンが好ましい。
ォキソ基を有する二環式の含窒素複素環としては、環構成原子として炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子か ら選ばれる 1な!/、し 4個のへテロ原子を含有して!/、てもよ!/、、ォキソ基を有する二環式 の含窒素複素環が挙げられ、例えば、（i)上記ォキソ基を有する単環式の含窒素複 素環と芳香環とが縮合した二環式の含窒素複素環、 (ϋ)上記ォキソ基を有する単環 式の含窒素複素環と非芳香環とが縮合した二環式の含窒素複素環、（iii)上記ォキ ソ基を有する単環式の含窒素複素環と非芳香環とがスピロ環を形成した二環式の含 窒素複素環等が挙げられる。該芳香環としては、ベンゼン環;炭素原子以外に、酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5 または 6員芳香族複素環 (例、ピリジン、チォフェン、フラン、ピリミジン等)等が挙げら れ、該非芳香環としては、 C シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シク
3-8
口ペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等）；炭素原子以外に、酸素原子、硫黄 原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5または 6員 非芳香族複素環 (例、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン等）等が挙げら れる。ォキソ基を有する二環式の含窒素複素環の具体例としては、 1 , 3—ジヒドロイ ンドール一 2—オン、 1 , 3—ジヒドロべンゾイミダゾールー 2—オン、 3H—ベンゾォキ サゾーノレー2 オン、 3, 4 ジヒドロー 1H—キノリンー2 オン、 2, 3 ジヒドロー 4H - 1 , 4—ベンゾォキサジン一 3—オン、 1 , 3—ジヒドロピロ口 [3, 2— b]ピリジン一 2— オン、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン 3 オン等が挙げられる。
当該ォキソ基を有する二環式の含窒素複素環としては、（i)ォキソ基を有する 5員 含窒素複素環と 6員芳香環とが縮合した二環式の含窒素複素環、（ii)ォキソ基を有 する 5員含窒素複素環と C シクロアルカンが縮合した二環式の含窒素複素環、お
5- 6
よび (iii)ォキソ基を有する 5員含窒素複素環と C シクロアルカンとがスピロ環を形 成した二環式の含窒素複素環が好ましぐ中でも、 1 , 3 ジヒドロインドールー 2 ォ ン、 1 , 3 ジヒドロべンゾイミダゾールー 2 オン、 3H—ベンゾォキサゾールー 2 ォ ンおよび 2 ァザスピロ [4. 5]デカン 3 オンが好ましい。
[0114] ォキソ基を有する三環式の含窒素複素環としては、環構成原子として炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子か ら選ばれる 1な!/、し 4個のへテロ原子を含有して!/、てもよ!/、、ォキソ基を有する三環式 の含窒素複素環が挙げられ、例えば、（i)上記ォキソ基を有する二環式の含窒素複 素環と芳香環が縮合した三環式の含窒素複素環、 (ϋ)上記ォキソ基を有する二環式 の含窒素複素環と非芳香環とが縮合した三環式の含窒素複素環、（iii)上記ォキソ 基を有する二環式の含窒素複素環と非芳香環とがスピロ環を形成した三環式の含窒 素複素環等が挙げられる。該芳香環および非芳香環としては、上記ォキソ基を有す る二環式の含窒素複素環にお!/、て、単環式の含窒素複素環と縮合またはスピロ環を 形成する芳香環または非芳香環として例示したものと同様のものが挙げられる。ォキ ソ基を有する三環式の含窒素複素環の具体例としては、スピロ [シクロペンタン一 1 , 3'—ジヒドロインドール]— 2' (l ' H)—オン等が挙げられる。
当該ォキソ基を有する三環式の含窒素複素環としては、ォキソ基を有する 5員含窒 素複素環とベンゼン環とが縮合し、さらに当該 5員含窒素複素環と C シクロアルカ
5-6
ンとがスピロ環を形成した三環式の含窒素複素環が好ましぐ中でも、 1 , 3—ジヒドロ インドール一 2—オンとシクロペンタンとがスピロ環を形成したスピロ [シクロペンタン一 1 , 3，ージヒドロインドール ]ー2，（l ' H) オンが好ましい。
[0115] ォキソ基を有する単環な!/、し三環式の含窒素複素環としては、
(a) 5員含窒素複素環、
(b) 5員含窒素複素環と 6員芳香環もしくは C シクロアルカンとが縮合した二環式
5-6
の含窒素複素環、
(c) 5員含窒素複素環と C シクロアルカンとがスピロ環を形成した二環式の含窒素
5- 6
複素環、および
(d) 5員含窒素複素環とベンゼン環とが縮合し、さらに当該 5員含窒素複素環と C
5- 6 シクロアルカンとがスピロ環を形成した三環式の含窒素複素環 が好ましい。
[0116] Rlaと Rlbが一緒になつて形成するォキソ基を有する単環な!/、し三環式の含窒素複 素環は、ォキソ基のほかに置換基を 1ないし 5個有していてもよぐこのような置換基と しては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基 、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、メルカプト基、アシノレ基等が挙げられる。
該置換基の具体例としては、
(1) (a) C ァリールォキシ基（例、フエノキシ）、
6- 14
(b) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）
7- 16
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル
1 -6
、 tert ブチル）；
(2) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) lないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C アルキ
1 -6 ル基 (例、メチル）、
(c) C アルコキシ基（例、メトキシ）
1 -6
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエ二
6- 14
ル）；
(3) 1ないし 3個の C アルコキシ基（例、メトキシ）等を有していてもよい C ァラル
1 -6 7- 16 キル基（例、ベンジノレ、 2—フエ二ルェチノレ）；
(4)複素環基 (例、チェ二ル)、
(5) C アルコキシ カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
1 -6
等が挙げられる。該置換基の数が 2以上である場合は、該置換基は同一又は異なつ ていてもよい。
[0117] ォキソ基を有する単環式の含窒素複素環基が有して!/、てもよ!/、置換基としては、置 換基を有していてもよい C ァリール基、 C ァラルキル基、 C ァリールォキシ
6- 14 7 - 16 6- 10
メチル基および C ァラルキルォキシ メチル基が好ましぐ置換基を有していて
7- 16
もよ!/、フエニル基が特に好まし!/、。
ォキソ基を有する二環式の含窒素複素環基が有して!/、てもよ!/、置換基としては、 C アルキル基が好ましぐメチル基が特に好ましい。
6
ォキソ基を有する三環式の含窒素複素環基は、好ましくは、無置換である。
式 (IA)または式 (I)中の R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換 基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。
R2の具体例としては、
(1) (a)ハロゲン原子 (例、塩素原子）、
(b)シァノ基、
(c)；!〜 3個の C アルキル基（例、メチル）等を有していてもよい複素環基（例、
1 -6
ピペリジニル、ピリジノレ、フリル、チェニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル）、
(d) C アルコキシ基（例、イソプロポキシ）、
1 -6
(e) C アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
1 -6
(f) C ァリールォキシ基（例、フエノキシ)、
6- 14
(g)含窒素複素環チォ基 (例、ピリジノレチォ）、
(h)ニトロ基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環ーァミノ基 (例、ピリジノレアミノ） 等から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル、ェ
1 -6
チノレ、プロピノレ、 tert ブチノレ） ；
(2) 1〜3個の C ァリール基（例、フエニル）等を有して！/、てもよ！/ヽ C アルケニノレ
6- 14 2-6 基 (例、ビュル）；
(3) C シクロアルキル基（例、シクロへキシル）
3-8
(4) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シァノ基、
(c) C アルキル基（例、ェチル）、
1 -6
(d) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）、
7- 16
(e) C アルコキシ基（例、メトキシ）、
1 -6
(f) C アルキル カルボニル基（例、ァセチル）
1 - 6
等から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエニル）
(5) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、 (b) c アルコキシ基（例、メトキシ）、
1 -6
(c) C アルキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ）等から選ばれる 1〜3個
1 -4
の置換基を有していてもよい C ァラルキル基（例、ベンジル、 2—フエニルェチル
7- 16
、 3—フエニルプロピル）；
(6) (a) C アルキル基（例、メチル）、
1 -6
(b) C ァリール基（例、フエニル）
6- 14
等から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい複素環基（例、ピリジル、チェ二 ノレ、ピラゾリル、イソォキサゾリル）
等が挙げられる。
R2の別の具体例としては、
(1) (a)ハロゲン原子 (例、塩素原子）、
(b)シァノ基、
(c) lないし 3個の C アルキル基（例、メチル）等を有していてもよい複素環基（
1 -6
例、ピペリジニル、ピリジノレ、フリル、チェニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル )、
(d) C アルコキシ基（例、イソプロポキシ）、
1 -6
(e) C アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
1 -6
(f) C ァリールォキシ基（例、フエノキシ)、
6- 14
(g)含窒素複素環チォ基 (例、ピリジノレチォ）、
(h)ニトロ基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環ーァミノ基 (例、ピリジノレアミノ）、
(i) C アルコキシ カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二
1 -6
ル）
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル
1 -6
、ェチル、プロピル、イソプロピル、 tert ブチル、ネオペンチル）；
(2) 1ないし 3個の C ァリール基（例、フエニル）等を有していてもよい C ァルケ
6- 14 2 -6 ニル基（例、ビュル）；
(3) 1ないし 3個の C ァリール基（例、フエニル）等を有していてもよい C シクロア
6- 14 3 -8 ノレキル基（例、シクロへキシル、シクロプロピル、シクロペンチノレ） ； (4) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シァノ基、
(c) lないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）等を有していてもよい C ァ
1 -6 ルキル基（例、ェチル、メチル、 tert ブチル）、
(d) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）、
7- 16
(e) C アルコキシ基（例、メトキシ）、
1 -6
(f) C アルキル カルボニル基（例、ァセチル）、
1 - 6
(g) C アルキレンジォキシ基 (例、エチレンジォキシ）、
1 -4
(h)ニトロ基
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエ二
6- 14
ノレ、 2—ビフエ二リル）；
(5) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) C アルコキシ基（例、メトキシ）、
1 -6
(c) C ァノレキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ）
1 -4
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァラルキル基（例、ベ
7- 16
ンジル、 2 フエニルェチル、 3 フエニルプロピル）；
(6) (a) C アルキル基（例、メチル）、
1 -6
(b) C ァリール基（例、フエニル）
6- 14
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい複素環基 (例、ピリジル、チ ェニル、ピラゾリル、イソォキサゾリル）
等が挙げられる。
R2としては、 5または 6員含窒素複素環基で置換された C アルキル基が好ましぐ
1 -4
ピリジルまたはべンゾチアゾリルで置換された C アルキル基がより好ましぐ 2—ピリ
1 -4
ジルメチル基が特に好まし!/、。
式 (IA)または式 (I)中の Xは、置換基を有していてもよいィミノ（ NH―)、 -0- CO— NH または結合手を示す。
イミノは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環 基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を 有していてもよいメルカプト基、ァシル基等の置換基を有していてもよいが、無置換が 好ましい。
Xとしては、置換基を有していてもよいィミノ（— NH-)および結合手が好ましぐィ ミノ（— NH-)および結合手が特に好ましい。
[0121] 式 (IA)または式 (I)中の Yは、酸素原子、または硫黄原子を示す。
Yとしては、酸素原子が好ましい。
[0122] 式（IA)、式（I)または式（Γ ' )中の環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基か ら選択される 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環を示す。
環 Aは、さらなる置換基を有さな!/、ピリジン環が好まし!/、。
[0123] 化合物（IA)の中でも化合物（I)が好ましい。化合物（I)の具体例としては、以下の 化合物が挙げられる。
[化合物 (I) -A]
Rlaが、水素原子であり；
Rlbが、
(1) c ァリール基（例、フエ二ル）、
6- 14
(2) C ァラルキル基（例、ベンジル）、
7- 16
(3) C アルコキシ基（例、 tert—ブトキシ）、又は
1 -6
(4) 5または 6員芳香族複素環基 (例、ピリジル）
である力、；あるいは
Rlaと Rlbが、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ 基を有し、ォキソ基の他に
(1) (a) C ァリールォキシ基（例、フエノキシ）、および
6- 14
(b) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）
7- 16
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル、 t
1 -6
ert—ブチノレ） ；
(2) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) lないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C アルキ
1 -6 ル基（例、メチル）、および (c) C アルコキシ基（例、メトキシ）
1-6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエニル
6-14
);
(3) 1ないし 3個の C アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよい C ァラルキ
1-6 7-16 ノレ基（例、ベンジノレ、 2—フエニルェチル）；
(4)複素環基 (例、チェニル）；および
(5) C アルコキシ カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
1-6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒素複 素環（例、ピロリジンー2 オン、 1, 3 ォキサゾリジンー2 オン、 3H-1, 3 ォキ サゾールー 2 オン、 1, 3 ジヒドロインドールー 2 オン、 1, 3 ジヒドロべンゾイミ ダゾーノレー2 オン、 3H—ベンゾォキサゾーノレー2 オン、 3, 4 ジヒドロー 1H— キノリンー2 オン、 2, 3 ジヒドロー 4H—1, 4 べンゾォキサジンー3 オン、 1, 3 ージヒドロピロ口 [3, 2— b]ピリジンー2 オン、 2 ァザスピロ [4· 5]デカンー3 ォ ン、スピロ [シクロペンタン 1, 3'—ジヒドロインドール ]—2' (l'H) オン）を形成し てあよく；
R2が、
(υωハロゲン原子 (例、塩素原子）、
(b)シァノ基、
(c) lないし 3個の C アルキル基（例、メチル）を有していてもよい複素環基（例
1-6
、ピペリジニル、ピリジノレ、フリル、チェニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル）、
(d) C アルコキシ基（例、イソプロポキシ）、
1-6
(e) C アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
1-6
(f) C ァリールォキシ基（例、フエノキシ)、
6-14
(g)含窒素複素環チォ基 (例、ピリジルチオ）、および
(h)ニトロ基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環ーァミノ基 (例、ピリジノレアミノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル、
1-6
ェチル、プロピノレ、 tert ブチル）；
(2)1ないし 3個の C ァリール基（例、フエニル）を有していてもよい C アルケニ ル基（例、ビュル）；
(3) C シクロアルキル基（例、シクロへキシル）；
3-8
(4) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シァノ基、
(c) C アルキル基（例、ェチル）、
1 -6
(d) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）、
7- 16
(e) C アルコキシ基（例、メトキシ）、および
1 -6
(f) C アルキル カルボニル基（例、ァセチル）
1 - 6
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエニル
6- 14
) ;
(5) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) C アルコキシ基（例、メトキシ）、および
1 -6
(c) C ァノレキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ）
1 -4
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァラルキル基（例、ベン
7- 16
ジル、 2 フエニルェチル、 3 フエニルプロピル）；又は
(6) (a) C アルキル基（例、メチル）、および
1 -6
(b) C ァリール基（例、フエニル）
6- 14
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい複素環基（例、ピリジル、チェ ニル、ピラゾリル、イソォキサゾリル）
であり；
Xが、ィミノ（一 NH―)、 一 O 、 一 CO NH または結合手であり；
Ύ 酸素原子、または硫黄原子であり；かつ
環 Aが、さらなる置換基を有さないピリジン環である；
化合物 (1)。
[化合物 (I) B]
Rlaが、水素原子であり；
Rlbが、
(i) c ァリール基（例、フエ二ル）、 (2) C ァラルキル基（例、ベンジル）、
7-16
(3) C アルコキシ基（例、 tert ブトキシ）、又は
1-6
(4) 5または 6員芳香族複素環基 (例、ピリジル）
である力、；あるいは
Rlaと Rlbが、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ 基を有し、ォキソ基の他に
(1) (a)C ァリールォキシ基（例、フエノキシ）、および
6-14
(b) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）
7-16
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル、 t
1-6
ert ブチノレ） ；
(2) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) lないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C アルキ
1-6 ル基（例、メチル）、および
(c) C アルコキシ基（例、メトキシ）
1-6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエ二ノレ
6-14
);
(3) 1ないし 3個の C アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよい C ァラルキ
1-6 7-16 ノレ基（例、ベンジノレ、 2—フエニルェチル）；
(4)複素環基 (例、チェニル）；および
(5) C アルコキシ カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
1-6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒素複 素環（例、ピロリジンー2 オン、 1, 3 ォキサゾリジンー2 オン、 3H-1, 3 ォキ サゾールー 2 オン、 1, 3 ジヒドロインドールー 2 オン、 1, 3 ジヒドロべンゾイミ ダゾーノレー2 オン、 3H—ベンゾォキサゾーノレー2 オン、 3, 4 ジヒドロー 1H— キノリンー2 オン、 2, 3 ジヒドロー 4H—1, 4 べンゾォキサジンー3 オン、 1, 3 ージヒドロピロ口 [3, 2— b]ピリジンー2 オン、 2 ァザスピロ [4· 5]デカンー3 ォ ン、スピロ [シクロペンタン 1, 3'—ジヒドロインドール ]—2' (l'H) オン）を形成し てあよく； R2が、
(1) (a)ハロゲン原子 (例、塩素原子）、
(b)シァノ基、
(c) lないし 3個の C アルキル基（例、メチル）を有していてもよい複素環基（例
1 -6
、ピペリジニル、ピリジノレ、フリル、チェニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル）、
(d) C アルコキシ基（例、イソプロポキシ）、
1 -6
(e) C アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
1 -6
(f) C ァリールォキシ基（例、フエノキシ)、
6- 14
(g)含窒素複素環チォ基 (例、ピリジノレチォ）、
(h)ニトロ基を有していてもよい含窒素複素環ーァミノ基 (例、ピリジルァミノ）、お よび
(i) C アルコキシ カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二
1 -6
ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基（例、メチル、
1 -6
ェチル、プロピル、イソプロピル、 tert ブチル、ネオペンチル）；
(2) 1ないし 3個の C ァリール基（例、フエニル）を有していてもよい C アルケニ
6- 14 2 -6 ル基（例、ビュル）；
(3) 1ないし 3個の C ァリール基（例、フエニル）を有していてもよい C シクロアル
6- 14 3 -8 キル基（例、シクロへキシル、シクロプロピル、シクロペンチノレ） ；
(4) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シァノ基、
(c) lないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C アルキ
1 -6 ノレ基（例、ェチル、メチル、 tert ブチル）、
(d) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）、
7- 16
(e) C アルコキシ基（例、メトキシ）、
1 -6
(f) C アルキル カルボニル基（例、ァセチル）、
1 - 6
(g) C アルキレンジォキシ基（例、エチレンジォキシ）、および
1 -4
(h)ニトロ基 から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエニル
6- 14
、 2—ビフエユリノレ）；
(5) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) C アルコキシ基（例、メトキシ）、および
Figure imgf000044_0001
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァラルキル基（例、ベン
7- 16
ジル、 2 フエニルェチル、 3 フエニルプロピル）；
(6) (a) C アルキル基（例、メチル）、および
1 -6
(b) C ァリール基（例、フエニル）
6- 14
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい複素環基（例、ピリジル、チェ ニル、ピラゾリル、イソォキサゾリル）
であり；
Xが、ィミノ（一 NH―)、 一 O 、 一 CO— NH または結合手であり；
Ύ 酸素原子、または硫黄原子であり；かつ
環 Aが、さらなる置換基を有さないピリジン環である；
化合物 (1)。
[0125] なお、化合物（I)および（IA)としては、 tert ブチル [2— ({ [ (9 ォキソ 9H— フルオレン 4 ィル）ァミノ]カルボニル }ァミノ）ピリジン 4 ィル]力ルバメートで はな!/、化合物（I)および (IA)が好ましレ、。
[0126] [化合物 (I) C]
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， - (ピリジン— 2 ィルメチル)尿素（実施例 4)、
N— (4— ( 2 ォキソ 5—フエ二ノレ 1 , 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピリジン 2 ィル） N' (ピリジン— 2 ィルメチル)尿素（実施例 42)、
1 - (4- (6 メチノレー 2 ォキソ 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 3 (2H) ィル）ピ リジン— 2 ィル）—3— (ピリジン— 2 ィルメチル)尿素（実施例 65)、または
N— (2 （（（ピリジン 2 ィルメチル）力ルバモイル）ァミノ）ピリジンー4 ィル）ピ リジン— 2 カルボキサミド（実施例 70) である、化合物 (I)。
[0127] 化合物（Γ ' )の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物 (Γ ' ) Α]
Rlaが、水素原子であり；
Rlb力 C アルコキシ基（例、 tert ブトキシ）である力、；あるいは
1 - 6
Rlaと Rlbが、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ 基を有し、ォキソ基の他に
(1) 1ないし 3個の C ァリールォキシ基（例、フエノキシ）を有していてもよい C ァ
6- 14 1 -6 ルキル基（例、メチル）；
(2) ωハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) lないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C アルキ
1 -6 ル基（例、メチル）、および
(c) C アルコキシ基（例、メトキシ）
1 -6
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァリール基（例、フエ二ノレ
6- 14
)；および
(3) 1ないし 3個の C アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよい C ァラルキ
1 -6 7- 16 ノレ基（例、ベンジノレ、 2—フエニルェチル）
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒素複 素環 (例、ピロリジン— 2—オン)を形成してもよく；
Troc力 S、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ二ル基を示し；かつ
環 Aが、さらなる置換基を有さないピリジン環である；
化合物 (Γ ' )。
[0128] 本発明の化合物（ΙΑ)、化合物（I)および化合物（Γ ' ) (以下、これらをまとめて化合 物（ΙΑ)ともいう）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、 無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 ここで、金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、 2, 6 ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン 等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸 、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸 、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コ ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等 との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、 オノレニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギ ン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
[0129] 化合物（IA)の塩としては、これらの塩のうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
例えば、化合物（IA)が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩、アルカリ土類 金属塩等の金属塩;アンモユウム塩等が、また、化合物 (IA)が塩基性官能基を有す る場合には、例えば、無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。
[0130] 化合物（IA)およびその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や 胃酸等による反応により化合物（IA)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還 元、加水分解等を起こして化合物（IA)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等 を起こして化合物（IA)に変化する化合物を!/、う。
[0131] 化合物（IA)のプロドラッグとしては、化合物（IA)のァミノ基がァシル化、アルキル 化またはリン酸化された化合物（例、化合物（IA)のァミノ基がエイコサノィル化、ァラ ニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 （5 メチノレ一 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロ ィルォキシメチル化または tert ブチル化された化合物等）；化合物（IA)の水酸基 がァシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（IA)の 水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、 フマリル化、ァラニル化またはジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；化 合物（IA)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（IA )のカルボキシ基が C アルキルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチ
1 -6
ノレエステノレ化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5 メチルー 2 ォキソ 1 , 3—ジォキソレン 4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシ カルボニルェチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（IA)力 製造すること力 Sできる。
[0132] また、化合物（IA)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分 子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物（IA)に変化 するものであってもよい。
[0133] 次に、本発明の化合物（IA)等の製造法について説明する。
本発明の化合物（IA)等は、以下に示す方法またはそれらに準じた方法により製造 すること力 Sできる力 以下の記載に限定されるものではなレ、。
[0134] 以下の反応式の略図中の化合物の各記号は、特に断りのない限り、前記と同意義 を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、 化合物（IA)等で例示されたものと同様のものが挙げられる。
[0135] 化合物（IA)は、次の反応式 1に記載の方法によって製造することができる。
反応式 1
[0136] [化 7]
Figure imgf000047_0001
[0137] (式中、 L1は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。 )
[0138] Y=0である化合物（ΙΑ)は、化合物（II)を、化合物（Ilia)、化合物（Illb)または化 合物（IV)と、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造すること ができる。
[0139] 化合物（Ilia)、化合物（Illb)および化合物（IV)は、市販品にて入手でき、また、自 体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
[0140] L1で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキルスルホ二ルォキ
1 -5
シ基（例、メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシ、トリクロロメタンスルホ二 ルォキシ等）、置換されて!/、てもよ!/、C ァリールスルホニルォキシ基、置換されて
6— 10
V、てもよ!/、フエニルォキシ基、置換されて!/、てもよ!/、ベンゾチアゾールー 2—ィルチオ 基等が挙げられる。
[0141] 「置換されていてもよい C ァリールスルホニルォキシ基」としては、例えば、 C
6- 10 1 -6 アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）、 C アルコキシ（例、メトキシ、ェトキ
1 -6
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォ キシ、へキシルォキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C ァリールスルホニルォキシ（例、フエニルスルホニルォキシ、ナフチルスル
6— 10
ホニルォキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルォキシ、 m—二 トロベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。
[0142] 「置換されていてもよいフエニルォキシ基」としては、例えば、 C アルキル（例、メ
1 - 6
チノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブ チル、ペンチル、へキシル等）、 C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
1 -6
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォ キシ等）およびニトロから選ばれる置換基を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、フエニルォ キシ基等が挙げられ、具体例としては、フエニルォキシ、 4一二トロフエノキシ等が挙 げられる。
[0143] 「置換されていてもよいべンゾチアゾールー 2—ィルチオ基」としては、例えば、 C ―
アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—
6
ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）、 C アルコキシ（例、メトキシ、エト
1 -6
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチノレ ォキシ、へキシルォキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよいべンゾチアゾールー 2—ィルチオ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゾ チアゾールー 2—ィルチオ等が挙げられる。
[0144] 化合物（Ilia)、化合物（Illb)または化合物（IV)の使用量は、化合物（II) 1モルに 対し、約 1ないし 10モル、好ましくは約 1ないし 2モルである。
[0145] 「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナ トリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類；トリェチルァミン、ト リプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 N メチルビペリジン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリン等の第 3 級ァミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウ ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド 類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキ シド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（II)に対し、通常約 0. 1ないし 10当量、好ましくは 0. 8 ないし 2当量である。
[0146] 「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、カンファースルホ ン酸等が挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（Π)に対し、通常約 0. 1ないし 10当量、好ましくは 0. 8な いし 3当量である。
[0147] 本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ のような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジ才キサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエー テル類；ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサン等の炭化水素類； N, N ジメ チルホノレムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル 、プロピオ二トリル等の二トリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン 、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶 媒等が好ましい。
[0148] 反応温度は、通常約— 40ないし 150°C、好ましくは 0ないし 100°Cである。
反応時間は、通常 5分ないし 24時間、好ましくは 10分ないし 5時間である。
[0149] 別法として、化合物（II)と R2COOHとを、適当な縮合剤の存在下で反応させても良 い。 [0150] R2COOHの使用量は、化合物（II) 1モルに対し、通常約 0. 8ないし約 10モル、好 ましくは約 0. 8ないし約 2モルである。
[0151] 「縮合剤」としては、例えば、 N, N，一ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチノレ
3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (WSC)等の N, N'—カル ポジイミド類； N, N' カルボ二ルイミダゾール等のァゾライト類； 2—クロロー 1ーメチ ノレピリジニゥムョージド、 2—フルオロー 1 メチルピリジニゥムョージド等の 2—ハロゲ ノビリジニゥム塩；その他、 N エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ一 1 , 2—ジヒドロキ ノリン、シァノリン酸ジェチル、ォキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。
「縮合剤」の使用量は、化合物（11) 1モルに対し、通常約 0. 8ないし約 5モル、好ま しくは約 1なレ、し約 3モルである。
[0152] 所望により、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸力 リウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチ ノレアミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N メチルビペリ ジン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる 。また、所望により、 1ーヒドロキシ 1H—べンゾトリアゾール（HOBt)—水和物等の 縮合促進剤を共存させてもょレ、。
「塩基」の使用量は、化合物（11) 1モルに対し、通常約 0. 5ないし約 5モル、好ましく は約 2な!/、し約 3モルである。
[0153] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；へキサン、シ クロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン 等のエーテル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサ メチルホスホリックトリアミド、 1—メチルピロリジン一 2—オン等のアミド類；ジメチルス ルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル 類；無水酢酸等の酸無水物類等；の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好まし!/、。
[0154] 反応時間は、通常約 10分ないし約 48時間、好ましくは約 30分ないし約 24時間で ある。
反応温度は、通常約—20ないし約 150°C、好ましくは約 0ないし約 100°Cである。 本反応は、マイクロウエーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図るこ と力 Sできる。
[0155] こうして得られる化合物（IA)は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分 離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトダラ フィ一等により、単離精製することができる。
[0156] X=— NH—かつ Y = 0である化合物（IA)は、次の反応式 2に記載の方法によつ て製造することもできる。すなわち、化合物（II)をクロロギ酸 2, 2, 2—トリクロロェチノレ で 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル化あるいはビス（2, 2, 2—トリクロ口エトキシ カルボニル)化を行レ、、化合物（Γ )、化合物 (Γ， Α)または化合物 (Γ )と化合物 (Γ， Α)の混合物を合成し、次いで、化合物 (V)と反応させることにより、化合物（ΙΑ)を製 造すること力 Sでさる。
反応式 2
[0157] 8]
Figure imgf000051_0001
[0158] (式中、各記号は前記と同意義である。 )
[0159] 化合物（Γ )、化合物（Γ ' A)または化合物（Γ )と化合物（Γ ' A)の混合物は、反応 式 1に記載の化合物（II)から化合物（IA)の製造と同様の方法により、化合物（II)か ら製造すること力でさる。
[0160] 化合物 (IA)は、化合物（Γ )、化合物 (Γ Ά)または化合物 (Γ )と化合物（Γ ' A)の 混合物と、化合物 (V)とを、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基性条件下で反応 させることにより製造すること力 Sでさる。
[0161] 化合物 (V)は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた 方法に従って製造することもできる。
化合物 (V)の使用量は、化合物（Γ )、化合物（Γ ' A)または化合物（Γ )と化合物（I ' ' Α)の混合物 1モルに対し、通常約 2ないし 10モル、好ましくは約 2ないし 5モルで ある。
[0162] 「塩基」としては、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（Γ )、化合物 (Γ， Α)または化合物 (Γ )と化合物 (Γ， A )の混合物 1モルに対し、通常約 2ないし 10モル、好ましくは約 2ないし 5モルである。
[0163] 反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類； クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類； N, N— ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げ られる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0164] 反応温度は、通常約— 50°C〜200°Cである。
反応時間は、通常、約 0. 5〜約 36時間である。
[0165] こうして得られる化合物（IA)は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分 離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
フィ一等により、単離精製することができる。
[0166] 化合物（II)は、次の反応式 3に記載の方法によって製造することができる。
[0167] [ 9]
Figure imgf000052_0001
[0168] (式中、 L2はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示し、他の記号は 前記と同意義である。 )
[0169] 化合物 (VII)は、化合物 (VI)とァミンとを、所望により塩基の存在下で反応させるこ とにより製造すること力 Sできる。また、必要に応じて、例えば、銅、銅塩等の銅触媒を 用いても良い。あるいは、 Buchwaldのクロスカップリング反応により、製造することも できる。
[0170] 化合物 (VI)は容易に市販品が入手でき、また、それに準じる方法に従って製造す ることあでさる。
[0171] 「ァミン」としては、アンモニア水、ベンジルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン等が挙 げられる。
「ァミン」の使用量は、 「ァミン」がベンジルァミン、 4—メトキシベンジルァミン等の場 合、化合物（VI) 1モルに対し、通常約 0. 8ないし約 10モル、好ましくは約 1ないし約 5モルである。「ァミン」がアンモニア水の場合、化合物 (VI) 1モルに対し、通常約 5な いし約 200モル、好ましくは約 10ないし約 100モルである。
[0172] 「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナ トリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類；トリェチルァミン、ト リプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N —メチルモルホリン等の第 3級ァミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル力 リ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチ ルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム第 三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、通常約 0· 8ないし約 10モル、好ま しくは約 1なレ、し約 5モルである。
[0173] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プ ロパノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサ ン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へ キサン等の炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド 等のアミド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハ ロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類、ジメチルスルホ キシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒が好ましい。
[0174] 「銅触媒」としては、銅、ハロゲン化銅（Cul、 CuBr、 CuCl等）、酸化銅（CuO)等が 挙げられる。
「銅触媒」の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、通常約 0. 1ないし約 10モル、好 ましくは約 0. 5ないし約 2モルである。
[0175] Buchwald反応によって化合物 (VII)を合成する場合、「パラジウム触媒」としては、 酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフエュルホスフィン)パラジウム、ビス（ ジベンジリデンアセトン)パラジウム等が挙げられ、また、「配位子」としてはホスフィン が好ましぐトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等 が挙げられる。
[0176] 「パラジウム触媒」の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、通常約 0. 001ないし約
5モル、好ましくは約 0. 01ないし約 0. 5モルである。 「配位子」の使用量は、化合物（ VI) 1モルに対し、通常約 0. 001ないし約 10モル、好ましくは約 0. 01ないし約 1モ ルである。
[0177] 反応時間は、通常約 30分ないし約 72時間、好ましくは約 1時間ないし約 48時間で ある。
反応温度は、通常約 20ないし約 200°C、好ましくは約 0ないし約 150°Cである。
[0178] 本反応は、マイクロウエーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図るこ と力 Sできる。
[0179] ァミノ基にベンジル等の保護基が結合して!/、る場合、化合物 (VII)は、保護基を除 去することにより製造すること力 Sできる。保護基の除去は、自体公知の反応、たとえば T. W. グリーンによるプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス (Pr otective roups in Organic Synthesis) (d|R、 1999牛リ、 (Protection for the Amino roup)の章に記載の方法等に従って行うことができる。
[0180] 化合物 (VII)は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできる 、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段 (例、再結晶 、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
[0181] 化合物（II)は、化合物 (VII)と化合物 (VIII)のカップリング反応を行うことにより製 造すること力 Sでさる。
本反応は、溶媒中、塩基性条件下、銅触媒存在下で行われる。また、必要により、 配位子を用いても良い。
[0182] 化合物（VIII)の使用量は、化合物（VII) 1モルに対し、通常約 0. 5ないし約 10モ ノレ、好ましくは約 0. 9ないし約 3モルである。
化合物 (VIII)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、およびそれに 準じる方法に従って製造することもできる。
[0183] 「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナ トリウム、リン酸カリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類；トリ ェチルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4 ージメチルァミノピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N メチルビペリジン、 N メチ ルピロリジン、 N メチルモルホリン等の第 3級ァミン類；水素化ナトリウム、水素化カリ ゥム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチ ゥムへキサメチノレジシラジド、カリウムへキサメチノレジシラジド等の金属アミド類；ナトリ ゥムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド 等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物 (VII) 1モルに対し、通常約 0· 8ないし約 10モル、好ま しくは約 1なレ、し約 5モルである。
[0184] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、ト ノレェン、シクロへキサン、へキサン等の炭化水素類； N, N ジメチルホルムアミド、 N , N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の 二トリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶 媒等が好ましい。 [0185] 「銅触媒」としては、銅、ハロゲン化銅（Cul、 CuBr、 CuCl等）、酸化銅（CuO)、硫 酸銅、チォシアン酸銅 (CuSCN)、酢酸銅 (Cu (OAc) )等が挙げられる。
2
「銅触媒」の使用量は、化合物（VII) 1モルに対し、通常約 0. 001ないし約 10モル
、好ましくは約 0. 01ないし約 2モルである。
[0186] 「配位子」としては、エチレンジァミン、 N メチルエチレンジァミン、 N, N， 一ジメチ ノレエチレンジァミン、シクロへキシルジァミン、 N メチルシクロへキシルジァミン、 N,
N'—ジメチノレシクロへキシノレジァミン等のジァミン類、 13ーァラニン、グリシン等のァ ミノ酸類が挙げられる。
「配位子」の使用量は、化合物（VII) 1モルに対し、通常約 0. 001ないし約 10モル
、好ましくは約 0. 01ないし約 1モルである。
[0187] 反応時間は、通常約 30分ないし約 72時間、好ましくは約 1時間ないし約 60時間で ある。
反応温度は、通常約 20ないし約 200°C、好ましくは約 0ないし約 150°Cである。 本反応は、マイクロウエーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図るこ と力 Sできる。
[0188] 化合物（II)は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが 、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段 (例、再結晶、 蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
[0189] 化合物（IA)は、次の反応式 4に記載の方法によって製造することもできる。
反応式 4
[0190] [化 10]
Figure imgf000056_0001
[0191] (式中、各記号は前記と同意義である。 )
[0192] 化合物（IX)は、反応式 1に記載の化合物（II)から化合物（IA)の製造と同様の方 法により、化合物 (VII)力も製造することができる。 化合物（IA)は、反応式 3に記載の化合物 (VII)から化合物（II)の製造と同様の方 法により、化合物（IX)力 製造することができる。
[0193] こうして得られる化合物（IA)は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分 離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトダラ フィ一等により、単離精製することができる。
[0194] 化合物（IA)が有する置換基にお!/、て、変換可能な官能基 (例、カルボキシル基、 アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、 C アルコキシ カルボニル基、 C
1 -6 6 ァリールォキシ カルボニル基、 C ァラルキルォキシ カルボニル基、スルホ 14 7- 16
基、ノ、ロゲン原子等）を含む場合、これらの官能基を自体公知の方法又はそれに準 ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
カルボキシル基の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよ いァミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
ァミノ基の場合、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、ァリール 化、イミド化等の反応により変換可能である。
水酸基の場合、例えば、エステル化、力ルバモイル化、スルホニル化、アルキル化 、ァリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化 (ォキシム化、ヒドラゾン化を含 む）、（チォ)ケタール化、アルキリデン化、チォカルボニル化等の反応により変換可 能である。
メルカプト基の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
C アルコキシ カルボニル基、 C ァリールォキシ カルボニル基、または C
1 -6 6- 14 7— ァラルキルォキシ カルボニル基の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により
16
変換可能である。
スルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。 ハロゲン原子の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により 変換可能である。
[0195] 前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って 塩に変換してもよぐまた塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその 他の塩に変換することもできる。
[0196] また、前記した化合物 (IA)の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応に おいて、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合 、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていた ものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物 を得ること力 Sでさる。
[0197] ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、それぞれ置換基を有していてもよ い、 C アルキル カルボニル基（例、ァセチル、ェチルカルボニル等）、フエ二ルカ
1 - 6
ノレボニル基、 C アルコキシ カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカノレ
1 - 6
ボニル、 tert ブトキシカルボニル（Boc)等）、ァリルォキシカルボニル（Alloc)基、 フエニルォキシカルボニル基、フルォレニルメトキシカルボニル（Fmoc)基、 C ァ
7— 10 ラルキル カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、 C ァラルキル ォキシ力
7— 10
ルポニル基（例、ベンジルォキシカルボニル（Z)等）、 C ァラルキル基（例、ベンジ
7— 10
ル等）、トリチル基、フタロイル基、 N, N ジメチルァミノメチルレン基等が用いられる 。これらの置換基としては、フエニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素等）、 C アルキル カルボニル基（例、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、ブ
1 -6
チルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。
[0198] カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、 C
アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n ブチル、 tert—
1 -6
ブチル等）、ァリル基、ベンジル基、フエニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等 が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素等）、ホノレミノレ基、 C アルキル カルボニル基（例、ァセチル、ェチルカルボニル
1 -6
、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度であ [0199] 水酸基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、 C アル
1 -6 キル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n ブチル、 tert ブチノレ 等）、 C ァラルキル基（例、ベンジル等）、ホノレミノレ基、 C アルキル カルボニル
7— 10 1 -6
基（例、ァセチル、ェチルカルボニル等）、ベンゾィル基、 C ァラルキル カルボ ニル基（例、ベンジルカルボニル等）、テトラヒドロビラニル基、フラニル基、シリル基等 が用いられる。該これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョ ゥ素等）、 c アルキル基（例、メチル、ェチル、 n プロピル等）、フエニル基、 C
1 -6 7- 10 ァラルキル基（例、ベンジル等）、 C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、 n プロ
1 -6
ポキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個程度である。
[0200] このようにして得られる化合物（IA)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換 、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。 また、化合物（IA)の製造に用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段 等によって単離精製することができる力 S、単離することなくそのまま反応混合物として 次の工程の原料として供されてもよ!/、。
上記再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水、アルコール類、エーテル類、 炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、ケトン類、エステル類、ス ルホキジド類、有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできる し、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、 1：；!〜 1： 10の割合で混合して用いても よい。
[0201] 化合物（IA)がコンフィギユレーショナルァイソマー（配置異性体）、ジァステレオマ 一、コンフォーマー等として存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離す ること力 Sできる。また、化合物（IA)が光学活性体である場合には、ラセミ体を通常の 光学分割手段により（+ )体、（-)体に分離することができる。
化合物（IA)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する 場合には、これらも化合物 (IA)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分 離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカ ラム法、ジァステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法:ラセミ体と光学活性な化合物 (例、（+ ) マンデル酸、（一） マ ンデル酸、（+ ) 酒石酸、（一） 酒石酸、（+ )—1ーフエネチルァミン、 （一） 1 フエネチルァミン、シンコニン、 （一） シンコニジン、ブルシン等）の塩を形成させ、こ れを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性 体を得る方法。
2)キラルカラム法：ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム） にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、 ENALTIO— OV M (トーソ一社製）あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズ等のキラルカラムに光学 異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例、リン酸緩衝液）、有機溶媒 (例、ェ タノール、メタノーノレ、イソプロパノール、ァセトニトリノレ、トリフルォロ酢酸、ジェチルァ ミン)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離す る。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil— DeX CB (ジーェ ルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマー法：ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジ ァステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトダラ フィ一法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光 学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物 (IA )が分子内に水酸基または 1級、 2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な 有機酸（例、 ΜΤΡΑ [ αーメトキシー α —（トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕、 （一） ーメントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはァ ミド体のジァステレオマーが得られる。一方、化合物（ΙΑ)がカルボキシル基を有する 場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことによ り、それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジ ァステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の 化合物の光学異性体に変換される。
化合物（ΙΑ)の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば、化合物（ΙΑ)が塩基性 化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（ΙΑ )が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造 すること力 Sでさる。
また、化合物（ΙΑ)は水和物であってもよぐ水和物および非水和物のいずれも本 発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（ΙΑ)は同位元素（例、 3H、 14C、 35 S、 1251など）などで標識されて!/、てもよ!/、。 [0203] 本発明の GSK-3阻害剤は、 GSK-3を選択的に阻害し、また毒性が低ぐかつ、副作 用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明の GSK-3阻害剤は、哺乳 動物（例、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に 対して、優れた GSK-3選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝)安定性等にも 優れるため、 GSK-3関連病態または疾患、例えば、代謝疾患（例、糖尿病（1型糖尿 病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、耐糖能不全、肥満、糖尿病性神経障害、糖尿病 性網膜症、糖尿病性腎症、脂質代謝異常（高トリグリセリド血症、高コレステロール血 症、低 HDL血症、食後高脂血症等)等）、循環器疾患 (例、高血圧症、心肥大、狭心 症、動脈硬化等）、炎症性疾患（例、アレルギー、喘息、リュウマチ、敗血症、乾癬、 大腸炎、クローン病、 COPD等）、変形性関節症、肝硬炎、アルコール性肝炎、骨粗 しょう症、癌、脱毛症の予防と治療および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤と して用いること力 Sでさる。
[0204] 神経疾患領域においては、神経幹細胞分化促進作用を有する。このこと等から、ァ ルツハイマー病、軽度認知障害（MCI)、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てん かん、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発性硬化症、小脳脊髄変性症、 Pick病、末 梢神経障害等の神経変性疾患や統合失調症、うつ病、不安症、躁うつ病、 PTSD ( 心的外傷後ストレス障害；以下 PTSDと略称することがある）等の精神疾患の予防 ·治 療剤として用いられる。また細胞保護作用 ·機能再生作用により、脳梗塞、心筋梗塞 等の虚血性疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。なかでも好ましくは、糖尿 病または神経変性疾患の予防 ·治療剤である。
[0205] 糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が 報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度 )が 126mg/dl以上、 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿 におけるグルコース濃度）が 200mg/dl以上、随時血糖値 (静脈血漿におけるダル コース濃度）が 200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に 該当せず、かつ、「空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 110mg/d 1未満または 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿におけるグ ルコース濃度）が 140mg/dl未満を示す状態」（正常型)でない状態を、「境界型」と 呼ぶ。
[0206] また、糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会）から、 19 98年に WHOから、新たな判定基準が報告されて!/、る。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース 濃度）が 126mg/dl以上であり、かつ、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血 漿におけるグルコース濃度）が 200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるダル コース濃度）が 126mg/dl未満であり、かつ、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（ 静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg/dl以上 200mg/dl未満を示す状態 である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース 濃度）が 110mg/dl以上 126mg/dl未満の状態を IFG (Impaired Fasting Glu cose)と呼ぶ。一方、 WHOの報告によれば、該 IFG (Impaired Fasting Glucose )のうち、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg dl未 '満であな状態を IFG (Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明の化合物（IA)は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界 型、耐糖能異常、 IFG (Impaired Fasting Glucose)および IFG (Impaired Fas ting Glycemia)の予防.治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境 界型、耐糖能異常、 IFG (Impaired Fasting Glucose)または IFG (Impaired F asting Glycemia)力、ら糖尿病への進展を防止することもできる。
[0207] 本発明の化合物（IA)を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いら れる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、アセチルコリンェ ステラーゼ阻害剤（例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナぺジル (TAK 147)等）、抗痴呆剤 (メマンチン等）、 /3アミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集お よび/または沈着抑制剤、 /3セクレターゼ阻害剤（例、 6—（4ービフエ二リル)メトキシ — 2— [2— (N, N ジメチルァミノ）ェチル]テトラリン、 6— (4 ビフエ二リル）メトキシ - 2 - (N, N ジメチルァミノ）メチルテトラリン、 6—（4ービフエ二リル）メトキシー2— (N, N ジプロピルァミノ）メチルテトラリン、 2— (N, N ジメチルァミノ）メチル 6— (4，ーメトキシビフエ二ルー 4 ィル）メトキシテトラリン、 6—（4ービフエ二リル）メトキシ — 2— [2— (N, N ジェチルァミノ）ェチル]テトラリン、 2— [2— (N, N ジメチルァ ミノ）ェチル ]ー6—（4，ーメチルビフエ二ルー 4 ィル）メトキシテトラリン、 2—[2—（N , N ジメチルァミノ）ェチル ]ー6—（4，ーメトキシビフエ二ルー 4 ィル）メトキシテト ラリン、 6—（2，， 4，一ジメトキシビフエニル一 4 ィノレ）メトキシ一 2— [2— (N, N ジ メチルァミノ）ェチル]テトラリン、 6—[4ー（1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）フエ ニル]メトキシ— 2— [2— (N, N ジメチルァミノ）ェチル]テトラリン、 6— (3，， 4，—ジ メトキシビフエ二ルー 4 ィル）メトキシ一 2— [2— (N, N ジメチルァミノ）ェチル]テ トラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、 OM99— 2 (WO01/00663 ) )、 γセクレターゼ阻害作用剤、 0アミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、 ΡΤΙ 0070
3、 ALZHEMED (NC— 531)、 ΡΡΙ— 368 (特表平 11— 514333)、 ΡΡΙ— 558 (特 表平 2001— 500852)、 SKF— 74652 (Biochem. J. (1999) , 340 (1) , 283— 2 89) ) , βアミロイドワクチン、 /3アミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬 (例、ァニラセタ ム、ユセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療薬 [ (例、ドーパミン受容体作動薬 (L ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリぺキソ一ノレ、プラシぺキソ一ノレ、カベル ゴリン、ァダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ΜΑΟ)阻害薬（デプレニル、セルジ リン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール等）、抗コリン剤（例、トリへキシフエ二ジル、ビ ペリデン等）、 COMT阻害剤 (例、ェンタカポン等）]、筋萎縮性側索硬化症治療薬（ 例、リルゾール等、神経栄養因子等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療 薬 (例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬 (例、 CPI—1189、 IDN- 6556 、 CEP— 1347等）、神経分化.再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン (Xal iproden； SR- 57746 - A) , SB— 216763、 Υ— 128、 VX— 853、 prosaptide, 5 , 6 ジメトキシー 2— [2, 2, 4, 6, 7 ペンタメチルー 3—（4 メチルフエニル）ー2
, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5 ィル]イソインドリン、 5, 6 ジメトキシ一 2— [3 — (4 イソプロピルフエ二ル）一 2, 2, 4, 6, 7 ペンタメチル一 2, 3 ジヒドロ一 1— ベンゾフラン一 5 ィノレ]イソインドリン、 6— [3— (4 イソプロピルフエ二ル）一 2, 2,
4, 6, 7 ペンタメチル一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5 ィル]—6, 7 ジヒ ドロー 5H [1 , 3]ジォキソロ [4, 5— f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、 水和物等）、抗うつ薬 (例、デシブラミン、アミトリプチリン、イミブラミン、トラマドル等）、 抗てんかん薬 (例、ラモトリジン等）、抗不安薬 (例、ベンゾジァゼピン等）、非ステロイ ド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレ コキシブ、口フエコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬 (D MARDs)、抗サイト力イン薬 (TNF阻害薬、 MAPキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬 (例、デキサメサゾン、へキセストロール、酢酸コルチゾン等）、尿失禁'頻尿治療剤（ 例、塩酸フラボキサート、塩酸ォキシブチニン、塩酸プロピベリン等）、ホスホジエステ ラーゼ阻害薬 (例、（タエン酸)シルデナフィル等）、ドーノ ミン作動薬 (例、アポモルフ イン等）、抗不整脈薬 (例、メキシレチン等）、性ホルモンまたはその誘導体 (例、プロ ゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、骨粗鬆症治療剤（例、 アルファカルシドーノレ、カルシトリオ一ノレ、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオ ール、ィプリフラボン、ノ ミドロン酸ニナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イン 力ドロン酸ニナトリウム等）、副甲状腺ホルモン (PTH)、カルシウム受容体拮抗薬等 力 S挙げられる。とりわけ、 6— (4 ビフエ二リル）メトキシ一 2— [2— (N, N ジメチル ァミノ）ェチル]テトラリン塩酸塩.一水和物等の βセクレターゼ阻害作用剤等との併 用が好ましい。
[0208] また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞 ·神経前駆細胞もしくは胎 児神経組織の移植法との併用、さらにかかる移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併 用が挙げられる。
[0209] 糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ゥシ、ブタの勝臓から抽出された動物ィ ンスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;ィ ンスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、 IN S—1等）等）、インスリン抵抗性改善剤 [例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシ グリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、JTT 501、 MCC— 555、 YM 440、 KRP— 297、 CS— 01 1、 FK— 614、 WO99/58510に記載のィ匕合物（ί列 、 (Ε) 4 [4一（5 メチルー 2 フエ二ルー 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォ キシィミノ]—4 フエ二ノレ酪酸）、 ΝΝ— 622、 ΑΖ— 242、 BMS— 298585、 ΟΝΟ — 5816、 LM— 4156、 ΒΜ— 13— 1258、 ΜΒΧ— 102、 GW— 1 536等]、 a—グ ノレコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート等 )、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促 進剤 [スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロ ノ ミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、グリブゾ ール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 G LP— 1等]、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 NVP— DPP— 278、 PT—1 00、 NVP— DPP— 728、 LAF237等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL— 316243、 SR— 5 8611 -A, UL— TG— 307、 SB— 226552、 AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ— 40140等）、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ 阻害剤 (例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤 (例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコースー6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium— g lucose cotransporter)阻害剤（例、 T 1095等）等が挙げられる。
[0210] 糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 エノ ノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレスタツト（ SNK— 860)、 CT—112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、神 経栄養因子産生 ·分泌促進剤 [例、 WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生 '分泌促進剤（例、 4- (4 クロ口フエニル） 2—（2—メチルー 1 イミダゾリル） 5
[3—（2 メチルフエノキシ）プロピル]ォキサゾール等）]、 PKC阻害剤（例、 LY— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N フエナ シルチアゾリゥム ブロマイド (ALT766)、 EXO— 226等）、活性酸素消去薬（例、チ ォクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
[0211] 高脂血症治療剤としては、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害薬 (例、プラバスタ チン、シンパスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、リパンチル、 セリバスタチン、イタパスタチン、 ZD— 4522またはそれらの塩（例、ナトリウム塩等） 等）、フイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、ベクロブラート、ビニフイブラート、 シプロフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフイブリン酸、エトフィブラ ート、フエノフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ニコフイブラート、ピリフイブラート、ロニフィ ブラート、シムフイブラート、テオフイブラート等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、 W 097/10224に記載の化合物、例えば、 N- [ [ (3R, 5S)— 1一（3 ァセトキシー 2, 2 ジメチルプロピル）一 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ二ル）一 2 ォキソ - 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピンー3—ィル]ァセチル]ピペリ ジン 4 酢酸等）、 ACAT阻害剤（例、アバシマイブ、エフルシマイブ等）、陰イオン 交換樹脂（例、コレスチラミン等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール 、ニセリトロール等）、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロール、ガ ンマオリザノール等）等が挙げられる。
[0212] 降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル 、デラプリル等）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、口 サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサノレ タン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、二カルジピン、アムロジピ ン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L 27152、 AL 0671、 NIP— 121等）、クロ二ジン等が挙げられる。
[0213] 抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ノレラミン、フエンテノレミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエニルプロパノールァミン、クロべンゾレックス等）、瞵リパーゼ阻害薬（例、 オルリスタツト等）、 /3 3ァゴニスト（例、 CL— 316243、 SR— 58611—A、 UL—TG — 307、 SB— 226552、 AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ— 40140等）、ペプチド 性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキュン ァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等）等が挙げられる。
[0214] 利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン 、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペン チアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒ ドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステ ロン製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾ ラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダ ノ ミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等 が挙げられる。 [0215] 化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフ アミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロウラシルまたはその誘導体 等）、抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（ 例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルポプラチン、エト ポキシド等が挙げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンある いはネオフルッロン等が好まし!/、。
[0216] 免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導 体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、ク レスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インタ 一ロイキン (IL)等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポェ チン等）等が挙げられ、なかでも IL—1、 IL— 2、 IL— 12等のインターロイキンが好ま しい。
[0217] 抗血栓剤としては、例えば、へパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、 ダルテパリンナトリウム等）、ヮルフアリン (例、ヮルフアリンカリウム等）、抗トロンビン薬（ 例、アルガトロバン等）、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラー ゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ等）、血小板凝集抑制薬 (例、塩 酸チクロビジン、シロスタゾール、ィコサペント酸ェチル、ベラプロストナトリウム、塩酸 サルポダレラート等）等が挙げられる。
[0218] 悪液質改善薬剤としては、例えば、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシ ン等）〔キャンサー 'リサーチ（Cancer Research)、第 49巻、 5935〜5939頁、 198 9年〕、プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）〔ジャーナル'ォブ'タリ 二力ノレ ·オンコロジ一（Journal of Clinical Oncology)、第 12巻、 213〜225頁 、 1994年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒド 口カンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤 (例、エイコ サペンタエン酸等）〔プリティシュ 'ジャーナル ·ォブ 'キャンサー（British Journal o f Cancer)、第 68巻、 314〜318頁、 1993年〕、成長ホノレモン、 IGF— 1、ある! /、(ま 悪液質を誘導する因子である TNF α、 LIF、 IL 6、オンコスタチン Mに対する抗 体等が挙げられる。 [0219] さらに、本発明の化合物 (IA)を上記各疾患に適用する際に、生物製剤 (例、抗体、 ワクチン製剤等）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて 、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例え ば、アンジォテンシン IIに対するワクチン製剤、 CETPに対するワクチン製剤、抗 CE TP抗体、抗 TNF a抗体や他のサイト力インに対する抗体、アミロイド βワクチン製剤 、 1型糖尿病ワクチン（Peptor社の DIAPEP— 277等）、抗 HIV抗体や HIVワクチン 製剤等の他、サイト力イン、レニン ·アンジォテンシン系酵素およびその産物に対する 抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体ある いはワクチン製剤、血中の凝固 ·線溶系に関与する酵素ゃ蛋白に関する抗体ある!/、 はワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはヮクチ ン製剤等が挙げられる。その他、 GHや IGF等の成長因子に関わる生物製剤との併 用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイト力イン、レニン 'アンジ ォテンシン系酵素およびその産物、 G蛋白、 G蛋白共役型受容体およびそのリン酸 化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、 NF κ Bデコイ等の DNAデコイを用いる 治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に 関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたは HDL—コレステロール または血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子等）を用いた治療法、末 梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、 HGF、 VE GF等の増殖因子等）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗 性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、 TNF等のサイト力インに対す るアンチセンス等が挙げられる。また、心臓再生、腎再生、瞵再生、血管再生等各種 臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞等）を利用した細胞移植療法、 組織工学を利用した人工臓器 (人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能で ある。
[0220] 本発明の化合物（IA)またはその塩は、そのままあるいは薬理学的に許容し得る担 体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容し得る 担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解 補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応 じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
[0221] 化合物 (IA)またはその塩を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形 としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散 剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、 注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤 (例、酪酸の重合体、グリコ ール酸の重合体、酪酸ーグリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の 重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤 とすることあ有 ¾]である。
[0222] 本発明の医薬中の化合物（IA)またはその塩の含有量は、医薬製剤の形態に応じ て相違する力 通常、製剤全体に対して 2ないし 85重量％、好ましくは 5ないし 70重 量％である。
[0223] 化合物（IA)またはその塩を上記の剤形に製する方法としては、当該分野で一般的 に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製す る場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられ る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の担体、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳 化剤等の各種製剤添加物等を適宜、適量含有させて製造することができる。
[0224] 例えば、化合物（IA)またはその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩 壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に製する場合 には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤お よびカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤 等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含 有させて製造すること力 Sでさる。
[0225] 賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、ショ糖、微結晶セルロース、 カンゾゥ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等 が挙げられる。
[0226] 結合剤の例としては、 5ないし 10重量％デンプンのり液、 10ないし 20重量％ァラビ ァゴム液またはゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロー ス液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
[0227] 崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
[0228] 滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシ ゥム、精製タルク等が挙げられる。
[0229] 甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリ ン、単シロップ等が挙げられる。
[0230] 界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ソルビタンモノ 脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40等が挙げられる。
[0231] 懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセノレ ロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
[0232] 乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート 80等が挙 げられる。
[0233] 更に、化合物（IA)またはその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、 製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠 剤等を適量添加することができる。
[0234] 化合物（IA)またはその塩を含有する本発明の医薬は、安定かつ低毒性で安全に 使用すること力できる。その 1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投 与経路等によって異なる力 例えば、糖尿病、神経変性疾患等の患者に経口投与す る場合には、成人（体重約 60kg) 1日当りの投与量は有効成分 (化合物（IA)または その塩）として約 1ないし 1000mg、好ましくは約 3ないし 300mg、さらに好ましくは約 10ないし 200mgであり、これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与することができ
[0235] 本発明の化合物（IA)またはその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例 、注射剤）の形で投与する。その 1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方 法等によっても異なる力 例えば、注射剤の形にして、通常体重 lkgあたり約 0. 01m g〜約 lOOmg、好まし <は約 0. 01〜約 50mg、より好まし <は約 0. 01〜約 20mgを 静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮 下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤とし ては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。力、かる注射剤は、自体公知の方法、 すなわち、本発明の化合物（IA)またはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶 解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食 塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液 (例、 D—ソルビトール、 D—マンニト ール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール (例 、エタノーノレ）、ポリアノレコーノレ（例、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ）、 非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート 80、 HCO— 50)等と併用してもよい。油 性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤（例、安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール等）等と併用してもよい。また、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸 ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコユウム、塩酸プロ力イン等）、安定 剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例、ベンジルアルコ ール、フエノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充 填される。
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与 形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされて いればよい。このような投与形態としては、例えば、（1 )本発明の化合物と併用薬剤と を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)本発明の化合物と併用薬剤と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)本発明 の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での 時間差をおいての投与、（4)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)本発明の化合物と併用薬剤と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお!/、ての投 与 (例、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適 宜選択すること力できる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、 投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例え ば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01 ないし 100重量部用いればよい。
実施例
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明される 1S これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなぐまた本発明 の範囲を逸脱しなレヽ範囲で変化させてもょレ、。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cないし約 35°Cを示す。％は、収 率につ!/、ては mol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒につ!/、ては体積 %を、その他については重量％を示す。プロトン NMRスペクトルで、 OHや NHプロト ン等ブロードで確認できなレ、ものにっレ、てはデータに記載して!/ヽなレ、。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
Figure imgf000072_0001
dd ::タタブブレレッットト（（ddoouubblleett))
dddd ::ダダブブレレッットト ォォブブ ダダブブレレッッツツ（（ddoouubblleett ooff ddoouubblleettss))
ddtt ::ダダブブレレッットト ォォブブ トトリリププレレッッツツ（（ddoouubblleett ooff ttrriipplleettss))
tt ::トトリリププレレッットト（（ttriripplleett))
tttt ::トトリリププレレッットト ォォブブ トトリリププレレッッツツ（（ttriripplleett ooff ttrriipplleettss))
ttdd ::トトリリププレレッットト ォォブブ ダダブブレレッッツツ（（ttrriipplleett ooff ddoouubblleettss))
qq：：力力ノノレレテテツツトト qquuaartrteett))
sseepptteett ::セセププテテツツ卜卜
Figure imgf000072_0002
br :フロート ( Droad)
J :カップリンク定数 (coupling constant;
Hz：ヘルツ（Hertz)
CDC1 ：重クロロホノレム
3
DMSO- d ：重ジメチノレスノレホキシド
6
XH NMR：プロトン核磁気共鳴
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
THF :テトラヒドロフラン DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチノレスノレホキシド
HOBt： 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
WSC : 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
DBU : 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン
LC MS :液体クロマトグラフィ^——質量分析スペクトル
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
[0238] 参考例 1
2 フルオロー 4 ョードピリジン
n ブチルリチウムの 1 · 6Mへキサン溶液 (19ml， 30.5 mmol)をジイソプロピルアミン( 9.84 ml, 70 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (95 ml)に一 78°Cで滴下後、アルゴン雰囲 気下 30分攪拌した。混合物に 2 フルォロピリジン (6.8 g， 30.5 mmol)を滴下後、 7 8°Cで 4時間攪拌した。ヨウ素 (8.9 g， 30.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (60 ml)をカロ え、 1時間攪拌した。混合物に水を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液 を水で洗浄後、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 n プチ ノレリチウムの 1 · 6Mへキサン溶液 (19ml， 30.5 mmol)をジイソプロピルアミン (9.84 ml, 7 0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (95 ml)に一 78°Cで滴下後、アルゴン雰囲気下 30分 攪拌した。混合物に得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液 (15 ml)を滴下後、アルゴン 雰囲気下 78°Cで 1時間攪拌した。混合物に水を加えた後、ジェチルエーテルで 抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸水素ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)により精製し、標題化合物 3. 4g (収率 28%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 7.37 (1H， d， J = 1.7 Hz), 7.54 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.92 (1H， d d， J = 5.2, 1.7 Hz).
[0239] 参考例 2
4 ョードピリジンー2 ァミン
参考例 1で得た 2 フルオロー 4 ョードピリジン (11.2 g， 50 mmol)と 28%アンモニ ァ水溶液 (100 ml)を封管中、 150°Cで 3時間攪拌した。混合物を酢酸ェチルで抽出 し、抽出液を水で洗浄後、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した
。得られた残渣を酢酸ェチルより結晶化し、標題化合物 6. 6g (収率 60%)を得た。 融点 167— 168°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 4.34 (2Η， brs), 6.92 (1Η， d， J = 1.4 Hz), 6.99 (1H， dd， J = 5.5,
1.4 Hz), 7.73 (1H， d， J = 5.5 Hz).
[0240] 参考例 3
1— (2 アミノビリジン一 4 ィル)ピロリジン一 2 オン
参考例 2で得た 4 ョードピリジン 2 ァミン (440 mg， 2 mmol)、ピロリジン 2 ォ ン (387 mg， 2.4 mmol)、炭酸カリウム (553 mg， 4 mmol)、ヨウ化銅 (76 mg， 0.4 mmol)、 および N, N'—ジメチルエチレンジァミン（43 μ 1， 0.4 mmol)のジォキサン（10 ml)溶 液をアルゴン雰囲気下、 100°Cで 14時間攪拌した。混合物に水を加えた後、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をエタノールより結晶化し、標題化合物 160mg (収率 45%)を 得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.17 (2H， tt， J = 7.8, 6.9 Hz), 2.62 (2H， t, J = 7.8 Hz), 3.82 (
2H， t， J = 6.9 Hz), 4.44 (2H， brs), 6.78 (1H， d， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.09 (1H， d, J = 1. 9 Hz), 8.01 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0241] 参考例 4
1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フエニルピロリジン一 2 オン
参考例 3と同様にして、 4 フエニルピロリジン 2 オンを用いて標題化合物を得 た。収率 55%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.80 (1H， dd， J = 17.1, 9.0 Hz), 3.01(1H, dd， J = 17.1, 9.
0 Hz), 3.68 (1H， m)， 3.81 (1H， dd， J = 9.4, 7.7 Hz), 4.16 (1H， dd， J = 9.4, 8.3 Hz), 4.49 (1H， brs), 6.78 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.08 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.25-7.40 ( 5H， m)， 8.00(1H, d， J = 5.8 Hz).
[0242] 参考例 5
5 フエニノレー 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オン
2—ァミノ一 1—フエニルエタノール (2.58 g, 18.8 mmol)および N, N，一カルボ二ノレ ジイミダゾール（6.1 g， 37.6 mmol)のテトラヒドロフラン（50 mU混合物を、室温で 16時 間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル 1 : 4)により精製し、標題化合物 50 Omg (収率 16%)を結晶として得た。
融点 86— 87°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.54 (1H， t， J = 8.7 Hz), 3.98 (1H， t， J = 8.7 Hz), 5.61 (1H， t
3
, J = 8.1 Hz), 6.46 (lH，brs)， 7.30-7.49 (5H， m).
[0243] 参考例 6
N ベンジル N， - (4 ョードピリジン— 2 ィル）尿素
実施例 1と同様にして、 4—ョードピリジン— 2—アミンを用 V、て標題化合物を得た。 収率 90%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 4.37 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.16—7.40 (6H， m)， 7.90 (1H， d，
6
J = 5.2 Hz), 7.95 (1H， d， J = 1.1 Hz), 8.20 (1H， brs), 9.33 (1H， brs).
[0244] 参考例 7
3—（4ーメトキシフエニル）ー4一二トロブタン酸ェチル
3—（4ーメトキシフエ二ノレ）アクリル酸ェチル（2.06g， 10 mmol)のニトロメタン溶液（2. 23 ml)に DBU(1.49 ml, 10 mmol)を 0°Cで滴下後、室温で 3時間攪拌した。混合物を 水で希釈後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)により精製し、標題化合物 2· 23g (収率 82 %)を油状物として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.17 (3H， t， J = 7.1 Hz), 2.72 (2H， dd， J = 7.4, 2.4 Hz), 3.
6
77 (3H， s)， 3.85-4.01 (1H， m)， 4.08 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.58 (1H， dd， J = 12.4, 8.0 Hz), 4. 69 (1H， dd， J = 12.4, 7.1 Hz), 6.85 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.15 (2H， q, J = 8.5 Hz).
[0245] 参考例 8
4一（4ーメトキシフエ二ノレ）ピロリジン 2 オン 参考例 7で得た 3—（4ーメトキシフエニル）ー4一二トロブタン酸ェチル (2 g， 7.48 m mol)のエタノール溶液 (70 ml)にギ酸アンモニゥム (3 g)と 10%パラジウム/炭素 (0.5g) を加え、加熱還流下 3時間攪拌した。触媒をろ過後、減圧下に溶媒を留去した。得ら れた残渣をトルエン（50 ml)に溶解し、 120°Cで 3時間攪拌した後、減圧下に溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し、標題化合物 800mg (収率 45%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.47 (1H， dd， J = 16.8, 8.8 Hz), 2.71 (1H， dd， J = 16.8, 8.
8 Hz), 3.38 (1H， dd， J = 9.2, 7.3 Hz), 3.57-3.72 (1H， m)， 3.76 (1H， td， J = 8.8, 0.8 Hz), 3.80 (3H， s)， 6.87 (2H， dd， J = 8.5, 1.9 Hz), 7.17 (2H， dd， J = 8.5, 1.9 Hz).
[0246] 参考例 9
3—（3—メチルフエニル）アクリル酸ェチル
ジェチルホスホノ酢酸ェチル（11.2 ml, 55 mmol)を水素化ナトリウム（2.2 g， 55 mmo 1)の DMF溶液 (200 ml)に 0°Cで加えた後、 30分間攪拌した。反応液に 3—メチルベ ンズアルデヒド（5.9 ml, 50 mmol)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。混合物に 1規 定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)により精製し、標題化合物 4· lg (収率 42%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.34 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.37 (3H， s)， 4.26 (2H， q, J = 7.1 Hz
)， 6.42 (1H， d， J = 15.9 Hz), 7.16-7.21 (1H， m)， 7.26 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.32 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.66 (1H， dd， J = 15.9 Hz).
[0247] 参考例 10
3—（3—メチルフエニル）ー4一二トロブタン酸ェチル
参考例 7と同様にして、参考例 9で得た 3—（3—メチルフエニル）アクリル酸ェチル を用いて標題化合物を得た。収率 75%。
'H-NMR (CDC1 ) δ : 1.18 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.33 (3H， s)， 2.74 (2H， d， J = 7.4 Hz)
， 3.87-4.02 (1H， m)， 4.08 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.56-4.67 (1H， m)， 4.67-4.77 (1H， m )， 6.99-7.12 (3H， m)， 7.21 (1H， t， J = 7.4 Hz). [0248] 参考例 11
4— ( 3 メチルフェニル）ピロリジン一 2 オン
参考例 8と同様にして、参考例 10で得た 3—（3 メチルフエニル） 4一二トロブタ ン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 51 %。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 2.27 (3H， s)， 2.37-2.62 (2H， m)， 3.06-3.24 (1H， m)， 3.44—3.6
9 (2H， m)， 6.92-7.13 (3H， m)， 7.19 (1H， t， J = 7.4 Hz), 7.68 (1H， s).
[0249] 参考例 12
3—（3—（トリフルォロメチル）フエニル）アクリル酸ェチル
参考例 9と同様にして、 3—（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを用いて標題化 合物を得た。収率 94%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.33 (3H， t， J = 7.1 Hz), 4.27 (2H， q， J = 7.1 Hz), 6.49 (1H， d， J = 15.9 Hz), 7.49 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.56-7.73 (3H， m)， 7.74 (1H， s).
[0250] 参考例 13
4一二トロー 3—（3—（トリフルォロメチル）フエニル）ブタン酸ェチル
参考例 7と同様にして、参考例 12で得た 3—（3—（トリフルォロメチル)フエニル）ァ クリル酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 74%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.17 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.77 (2H， dd， J = 7.4, 3.6 Hz), 4.01
-4.14 (3H， m)， 4.58-4.72 (1H， m)， 4.72-4.84 (1H， m)， 7.39-7.53 (3H， m)， 7.52-7.61 (1H， m).
[0251] 参考例 14
4一（3 （トリフルォロメチル）フエニル）ピロリジン 2 オン
参考例 8と同様にして、参考例 13で得た 4 ニトロ 3— (3- (トリフルォロメチル） フエニル)ブタン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 60%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.49 (1H， dd， J = 17.0, 8.3 Hz), 2.78 (1H， dd， J = 17.0, 8.8 H z)， 3.43 (1H， dd， J = 9.1, 6.6 Hz), 3.68-3.87 (2H， m)， 7.05 (1H， brs), 7.43-7.56 (4H ，m).
[0252] 参考例 15
3—（3—メトキシフエニル）アクリル酸ェチル 参考例 9と同様にして、 3—メトキシベンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。 収率 64%。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.34 (3H， t， J = 7.1 Hz), 3.82 (3H， d， J = 1.1 Hz), 4.26 (2H， q, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H， d， J = 15.9 Hz), 6.92 (1H， dq, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.03 (1H， s )， 7.10 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.28 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.64 (1H， d， J = 15.9 Hz).
[0253] 参考例 16
3—（3—メトキシフエニル）ー4一二トロブタン酸ェチル
参考例 7と同様にして、参考例 15で得た 3— (3—メトキシフエニル)アクリル酸ェチ ルを用いて標題化合物を得た。収率 43%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.18 (3Η t, J = 7.1 Hz), 2.74 (2H， d， J = 7.4 Hz), 3.78 (3H， s)
， 3.88-4.02 (1H， m)， 4.08 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.61 (1H， dd， J = 12.6, 7.7 Hz), 4.71 (1H， dd， J = 12.6, 7.2 Hz), 6.73—6.83 (3H， m)， 7.23 (1H， t， J = 8.0 Hz).
[0254] 参考例 17
4— (3 メトキシフエニル）ピロリジン一 2 オン
参考例 8と同様にして、参考例 16で得た 3—（3 メトキシフエニル） 4一二トロブタ ン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 46%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.50 (1H， dd， J = 16.8, 8.8 Hz), 2.73 (1H， dd， J = 16.5, 8.8 H z)， 3.42 (1H， dd， J = 9.1, 7.2 Hz), 3.60-3.73 (1H， m)， 3.81 (3H， s)， 6.77-6.88 (3H， s)， 7.21-7.30 (1H， m).
[0255] 参考例 18
3—（3—フルオロフェニル）アクリル酸ェチル
参考例 9と同様にして、 3—フルォ口べンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。 収率 78%。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.33 (3H， t， J = 7.1 Hz), 4.26 (2H， q， J = 7.1 Hz), 6.41 (1H， d， J = 15.9 Hz), 7.06 (1H， tq, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.20 (1H， dt， J = 7.8, 1.1 Hz), 7.33 ( 1H， dd， J = 7.8, 5.6), 7.62 (1H， d， J = 15.9 Hz).
[0256] 参考例 19
3—（3—フルオロフェニル）ー4一二トロブタン酸ェチル 参考例 7と同様にして、参考例 18で得た 3—（3 フルオロフヱニル）アクリル酸ェチ ルを用いて標題化合物を得た。収率 76%。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 1.19 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.74 (2H， dd， J = 1.2 Hz and J = 7.6
Hz), 3.94-4.04 (1H， m)， 4.09 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.67 (1H， m)， 4.69-4.77 (1 H， m)， 6.91-7.05 (3H， m)， 7.26-7.35 (1H， m).
[0257] 参考例 20
4— (3 フルオロフェニノレ）ピロリジン一 2 オン
参考例 8と同様にして、参考例 19で得た 3—（3—フルオロフェニル） 4一二トロブ タン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 42%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.37-2.54 (1H， m)， 2.66—2.85 (1H， m)， 3.27-3.51 (1H， m)， 3.
59-3.74 (1H， m)， 3.75-3.86 (1H， m)， 6.90-6.98 (2H， m)， 7.02 (1H， dd， J = 7.7 Hz), 7.21-7.40 (1H， m).
[0258] 参考例 21
3—（4 フルオロフェニル）アクリル酸ェチル
参考例 9と同様にして、 4—フルォ口べンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。 収率 100%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.32 (3H， t， J = 7.1 Hz), 4.25 (2H， q， J = 7.1 Hz), 6.34 (1H， d， J = 16.2 Hz), 7.05 (2H， t， J = 8.9 Hz), 7.49 (2H， dd， J = 8.9, 5.4 Hz), 7.63 (1H， d ， J = 16.2 Hz).
[0259] 参考例 22
3- (4—フルオロフェニル） 4—ニトロブタン酸ェチル
参考例 7と同様にして、参考例 21で得た 3—（4 フルオロフヱニル）アクリル酸ェチ ルを用いて標題化合物を得た。収率 62%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.17 (3H， td， J = 7.1, 1.9 Hz), 2.73 (2H， dd， J = 7.4, 3.6 Hz),
4.02-4.16 (3H， m)， 4.60 (1H， dd， J = 12.4, 8.0 Hz), 4.71 (1H， dd， J = 12.4, 6.6 Hz) ， 6.96-7.06 (2H， m)， 7.16-7.25 (2H， m).
[0260] 参考例 23
4— (4 フノレオロフェニノレ）ピロリジン一 2 オン 参考例 8と同様にして、参考例 22で得た 3—（4 フルオロフェニル） 4一二トロブ タン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 60%。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 2.19—2.34 (1H， m)， 2.39-2.57 (1H， m)， 3.04-3.22 (1H， m)， 3.
51-3.66 (2H， m)， 7.01—7.19 (2H， m)， 7.22-7.39 (2H， m)， 7.68 (1H， s).
[0261] 参考例 24
3—（2 フルオロフェニル）アクリル酸ェチル
参考例 9と同様にして、 2 フルォ口べンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。 収率 100%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.34 (3H， t， J = 7.1 Hz), 4.26 (2H， q， J = 7.2 Hz), 6.52 (1H， d， J = 16.2 Hz), 7.03-7.18 (2H， m)， 7.28-7.39 (1H， m)， 7.52 (1H， td， J = 7.6, 1.6 H z)， 7.80 (1H， d， J = 16.2 Hz).
[0262] 参考例 25
3—（2 フルオロフェニル）ー4一二トロブタン酸ェチル
参考例 7と同様にして、参考例 24で得た 3—（2 フルオロフヱニル）アクリル酸ェチ ルを用いて標題化合物を得た。収率 100%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.18 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.83 (2H， dd， J = 2.2 Hz and J = 7.4
Hz), 4.03-4.19 (3H， m)， 4.76 (2H， dd， J = 3.4 Hz and J = 7.3 Hz), 7.00-7.14 (2H， m)， 7.14-7.34 (2H， m).
[0263] 参考例 26
4— (2—フルオロフェニノレ）ピロリジン一 2—オン
参考例 8と同様にして、参考例 25で得た 3—（2 フルオロフェニル） 4一二トロブ タン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 43%。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 2.38-2.65 (1H， m)， 2.67—2.92 (1H， m)， 3.35- .56 (1H， m)， 3.6
0-4.09 (2H， m)， 7.02—7.17 (1H， m)， 7.17-7.44 (3H， m).
[0264] 参考例 27
N- (4 ョードピリジン 2 ィル） N （（ピリジン 2 ィル）メチル）尿素 実施例 4と同様にして、参考例 2で得た 4 ョードピリジンー2 ァミンとを用いて標 題化合物を得た。収率 56%。 H-NMR (DMSO-d ) δ ： 4.45 (2H， d， J = 5.5 Hz), 7.25 (1H， dd， J = 7.7, 5.0 Hz), 7
.28-7.34 (2H， m)， 7.75 (1H， dd， J = 7.7, 1.9 Hz), 7.90 (1H， d， J
， s)， 8.36 (1H， brs), 8.50 (1H， d， J = 5.0 Hz), 9.42 (1H， brs).
[0265] 参考例 28
1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 3 ベンジル一 5 ォキソピロリジン一 3 カル ボン酸ェチル
参考例 3と同様にして、 3—べンジルー 5—ォキソピロリジンー3—力ルボン酸ェチ ルを用いて標題化合物を得た。収率 53%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.14 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.75 (1H， d, J = 17.0 Hz), 2.86 (
11HH，， dd，， JJ == 1177..00 HHzz)),, 33..0088 ((22HH，， ss))，， 33..8833 ((11HH，， dd，， JJ == 1100..11 HHzz)),, 44..0000 ((11HH，， dd，， JJ == 1100..22 HH zz))，， 44..0088 ((22HH，， qq，， JJ == 77..11 HHzz)),, 55..8877 ((22HH，， ss))，， 66..5555--66..8877 ((22HH，， mm))，， 77..0066--77..1177 ((22HH，， mm))，， 77.. 1199--77..3322 ((33HH，， mm))，， 77..8811 ((11HH，， ss))..
[[00226666]] 参参考考例例 2299
55 フフエエ二二ノノレレペペンンタタ 22 ェェンン酸酸ェェチチノノレレ
参参考考例例 99とと同同様様ににししてて、、 33——フフエエニニルルププロロパパナナーールルをを用用いいてて標標題題化化合合物物をを得得たた。。収収 率率 110000%%。。
' 'HH--NNMMRR ((CCDDCC11 )) δδ ：： 11..2299 ((33HH，， tt,, JJ == 77..11 HHzz)),, 22..4477--22..5599 ((22HH，， mm))，， 22..7733——22..8822 ((22HH，， mm))，， 44..1199 ((22HH，， qq，， JJ == 77..22 HHzz)),, 55..8855 ((11HH，， ddtt，， JJ == 1155..77,, 11..66 HHzz)),, 77..0011 ((11HH，， ddtt，， JJ == 1155..77,, 66..99 HHzz)),, 77..1144--77..2255 ((33HH，， mm))，， 77..2244--77..3344 ((22HH，， mm))..
[[00226677]] 参参考考例例 3300
33——（（ニニトトロロメメチチノノレレ）） 55——フフエエ二二ルルペペンンタタンン酸酸ェェチチルル
参参考考例例 77とと同同様様ににししてて、、参参考考例例 2299でで得得たた 55 フフエエ二二ルルペペンンタターー 22 ェェンン酸酸ェェチチルルをを 用用いいてて標標題題化化合合物物をを得得たた。。収収率率 7700%%。。
: :HH--NNMMRR ((CCDDCC11 )) δδ ：： 11..2288 ((33HH，， tt,, JJ == 77..11 HHzz)),, 11..7711——11..8833 ((22HH，， mm))，， 22..4477--22..5533 ((22HH，， mm))，， 22..5599--22..7744 ((33HH，， mm))，， 44..1166 ((22HH，， qq,, JJ == 77..11 HHzz)),, 44..4433--44..5533 ((11HH，， mm))，， 44..5522--44..6611 ((11HH，， mm))，， 77..1133--77..2244 ((33HH，， mm))，， 77..2266--77..3344 ((22HH，， mm))..
[[00226688]] 参参考考例例 3311
Figure imgf000081_0001
参考例 8と同様にして、参考例 30で得た 3 （ニトロメチル） 5 フエ二ルペンタン 酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 30%。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.80 (2H， q, J = 7.5 Hz), 1.98—2.16 (1H， m)， 2.28-2.71 (4H， m)， 3.06 (1H， dd， J = 9.6, 6.6 Hz), 3.44-3.55 (1H， m)， 7.10-7.23 (3H， m)， 7.29 (2H， t， J = 7.2 Hz).
[0269] 参考例 32
1 （4ーメトキシベンジル）ー5—ォキソピロリジンー3—力ルボン酸メチル
2 メチレンコハク酸ジメチル (5.63 ml, 40 mmol)のメタノール溶液 (15 ml)を 4ーメトキ シベンジルァミン (5.23 ml, 40 mmol)のメタノール溶液 (50 ml)に滴下後、混合物を室 温で 3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)により精製し、標題化合物 8· 2g (収率 78 %)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.67-2.78 (2H， m)， 3.14—3.23 (1H， m)， 3.45 (2H， d， J = 7.7 H z)， 3.70 (3H， s)， 3.80 (3H， s)， 4.31-4.48 (2H， m)， 6.86 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.17 (2H ， d， J = 8.5 Hz).
[0270] 参考例 33
4 （ヒドロキシメチル）ー1 （4ーメトキシベンジル）ピロリジン 2 オン
参考例 32で得た 1 （4ーメトキシベンジル）ー5 ォキソピロリジンー3 力ルボン 酸メチル (5.27 g， 20 mmol)のエタノール溶液 (100 ml)にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (7. 57 g， 200 mmol)を 0°Cで加えた後、室温で 12時間攪拌した。混合物を水で希釈後、 不溶物をろ過した。ろ液を減圧下留去し、得られた残渣にテトラヒドロフランと水をカロ え 4時間攪拌した。混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、標題化合物 4. Og (収率 85 %)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.16—2.36 (1H， m)， 2.44-2.61 (3H， m)， 3.08 (1H， dd， J = 9.9,
4.9 Hz), 3.33 (1H， dd， J = 9.9, 8.0 Hz), 3.42-3.63 (2H， m)， 3.73-3.81 (3H， m)， 4.35 (2H， d, J = 4.7 Hz), 6.78-6.92 (2H， m)， 7.06—7.20 (2H， m).
[0271] 参考例 34 1一（4ーメトキシベンジル）ー4 （フエノキシメチノレ）ピロリジンー2 オン 参考例 33で得た 4 （ヒドロキシメチル） 1一（4ーメトキシベンジル）ピロリジン 2 —オン (941 mg， 4 mmol)とトリエチルァミン (0.35 ml, 4.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 ml)に塩化メタンスルホニル (0.37 ml, 4.8 mmol)を 0°Cで加えた後、室温で 3時間 攪拌した。混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、フエノー ノレ (452 mg， 4.8 mmol)と水素化ナトリウム (211 mg， 5.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（ 40 ml)を 30分攪拌した混合物に加えた。混合物を加熱還流下 6時間攪拌した。混合 物に 1規定塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)により精製し、標題化合物 971mg (収 率 78%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.31-2.45 (1H， m)， 2.58-2.73 (1H， m)， 2.74-2.92 (1H， m)， 3.
19 (1H， dd， J = 10.0, 5.1 Hz), 3.45 (1H， dd， J = 10.0, 8.1 Hz), 3.75-3.81 (3H， m)， 3 .82-3.95 (2H， m)， 4.32-4.49 (2H， m)， 6.76—7.02 (5H， m)， 7.10-7.34 (4H， m).
[0272] 参考例 35 参考例 34で得た 1一（4ーメトキシベンジル）ー4 （フエノキシメチル）ピロリジン 2 オン（311 mg， 1 mmol) ,トリフルォロ酢酸 (4 ml)およびメトキシベンゼン (0.8 ml)の混 合物をマイクロウエーブ照射下、 100°Cで 20分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、標題化合物 163mg (収 率 85%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.27 (1H， dd， J = 17.2, 6.5 Hz), 2.55 (1H， dd， J = 17.2, 6.5 H z)， 2.83-3.05 (1H， m)， 3.36 (1H， dd， J = 9.9, 5.5 Hz), 3.54-3.67 (1H， m)， 3.85—4.07 (2H， m)， 6.86-6.92 (2H， m)， 6.97 (1H， td， J = 7.3, 1.1 Hz), 7.24-7.34 (2H， m).
[0273] 参考例 36 3—（4ーメトキシフエニル）プロパン酸ェチル
3—（4ーメトキシフエニル）アクリル酸ェチル (2.01 g， 9.75 mmol)、 10%パラジウム炭 素（0.2 g)およびエタノール（100 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 6時間撹拌 した。触媒をろ過して除き、減圧下で溶媒を留去することにより、標題化合物 2. 05g ( 収率 100%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.24 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2H， t, J = 7.7 Hz), 2.89 (2H， t
, J = 7.7 Hz), 3.78 (3H， s)， 4.12 (2H， q, J = 7.1 Hz), 6.82 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.12 ( 2H， d， J = 8.8 Hz).
[0274] 参考例 37
3—（4ーメトキシフエニル）プロパナール
水素化ジイソブチルアルミニウム (7.03 ml, 10.54 mmol, 1.5 Mトルエン溶液)を参考 例 36で得た 3—（4ーメトキシフエ二ノレ）プロパン酸ェチル (2.05 g， 9.85 mmol)のトルェ ン溶液 (50 ml)に— 78°Cで加えた後、 1時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)により精製し、標題化合物 1 · 27g (収率 79% )を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.74-2.79 (2H， m)， 2.91 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.79 (3H， s)， 6.8
3 (9H， s)， 7.11 (2H， d， J = 8.8 Hz), 9.80 (1H， t， J = 1.5 Hz).
[0275] 参考例 38
5- (4ーメトキシフエ二ノレ）ペンター 2 ェン酸ェチル
参考例 9と同様にして、参考例 37で得た 3—（4ーメトキシフエニル)プロパナールを 用いて標題化合物を得た。収率 100%。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.29 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.44-2.54 (2H， m)， 2.72 (2H， t， J =
7.7 Hz), 3.79 (3H， s)， 4.18 (2H， q, J = 7.1 Hz), 5.83 (1H， dt， J = 15.7, 1.5 Hz), 6.83 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.99 (1H， dt， J = 15.7, 6.8 Hz), 7.09 (2H， d， J = 8.8 Hz).
[0276] 参考例 39
5- (4ーメトキシフエニル） 3—（ニトロメチル）ペンタン酸ェチル 参考例 7と同様にして、参考例 38で得た 5—（4ーメトキシフエニル)ペンター 2 ェ ン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 79%。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 1.27 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.66—1.79 (2H， m)， 2.45-2.51 (2H， m)， 2.59-2.68 (3H， m)， 3.79 (3H， s)， 4.16 (2H， q， J = 7.1 Hz), 4.47 (1H， dd， J = 12. 1， 6.1 Hz), 4.55 (1H， dd， J = 12.1, 6.6 Hz), 6.83 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.07 (2H， d， J = 8.8 Hz).
[0277] 参考例 40
4一（2—（4ーメトキシフエ二ノレ）ェチノレ）ピロリジン 2 オン
参考例 8と同様にして、参考例 39で得た 5—（4ーメトキシフエニル）ー3—（ニトロメ チル)ペンタン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 49%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.73-1.83 (1H， m)， 1.96—2.12 (1H， m)， 2.38—2.50 (2H， m)， 2.
58 (2H， td， J = 7.8, 3.2 Hz), 3.04 (1H， dd， J = 9.5, 6.7 Hz), 3.42-3.52 (1H， m)， 3.79 (3H， s)， 6.83 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.07 (2H， d， J = 8.8 Hz).
[0278] 参考例 41
5 フエニノレー 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オン
2—ァミノ一 1—フエニルエタノール (2.58 g, 18.8 mmol)および N, N，一カルボ二ノレ ジイミダゾール（6.1 g， 37.6 mmol)のテトラヒドロフラン（50 mU混合物を、室温で 16時 間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル 1 : 4)により精製し、標題化合物 50 Omg (収率 16%)を結晶として得た。
融点 86— 87°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 3.54 (1H， t， J = 8.7 Hz), 3.98 (1H， t， J = 8.7 Hz), 5.61 (1H， t
, J = 8.1 Hz), 6.46 (lH，br s)， 7.30-7.49 (5H， m).
[0279] 参考例 42
3- (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 フエニル一 1 , 3 ォキサゾリジン一 2 オン 4 ョードピリジン一 2 ァミン（2.0 g， 9.09 mmol),参考例 41で得た 5 フエ二ルー 1 , 3 ォキサゾリジンー2 オン（1.7 g， 10.5 mmol)および炭酸カリウム（2.5 g， 18.2 mmol)の 1 , 4 ジォキサン（30 mL)溶液に、ヨウ化銅 (173 mg， 909 mol)および N , N'—ジメチルエチレンジァミン (80 mg， 909 mol)を室温で加え、アルゴン気流下 16時間加熱還流した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し、標題化合物 1.78g (収 率 77%)を結晶として得た。
融点 155— 156°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.90 (1H， dd， J = 9.0, 7.5 Hz), 4.35 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.49
(2H， br s)， 5.64 (1H， t， J = 7.5 Hz), 6.67 (1H， dd， J = 6.0, 2.1 Hz), 6.93 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.34-7.50 (5H， m)， 8.00 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0280] 参考例 43
5 ペンジノレー 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オン
2—ベンジルォキシラン（2.5 g， 18.6 mmol)と力ルバミン酸メチル (1.68 g， 22.3 mmol) の混合物に、トリェチルァミン (0.5 mL)を加え 120°Cで 3時間撹拌した。混合物を室 温に冷却した後、酢酸ェチルで希釈した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥム上で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (酢酸ェチル)により精製し、標題化合物 1. lg (収率 33%)を結晶として得た 。 融点 104— 105°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.95 (1H， dd， J = 14.1, 6.9 Hz), 3.16 (1H， dd， J = 14.1, 6.0 H z)， 3.33 (1H， t， J = 7.8 Hz), 3.58 (1H， t， J = 8.4 Hz), 4.81—4.92 (1H， m)， 5.58 (1H， br s)， 7.20-7.43 (5H， m).
[0281] 参考例 44
3— ( 2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 ベンジル 1 , 3 ォキサゾリジン一 2 オン 参考例 42と同様にして、参考例 43で得た 5 べンジルー 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 70%。
融点 181— 182°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.00 (1H， dd， J = 13.8, 6.9 Hz), 3.23 (1H， dd， J = 13.8, 6.0 H z)， 3.67 (1H， dd， J = 9.0, 6.9 Hz), 3.93 (1H， t， J = 8.4 Hz), 4.43 (2H， br s)， 4.83-4· 95 (1H， m)， 6.61 (1H， dd， J = 6.0, 2.1 Hz), 6.84 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.22-7.39 (5H， m)， 7.97 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0282] 参考例 45
5—（2 フエニルェチル） 1, 3 ォキサゾリジンー2 オン
参考例 43と同様にして、 2- (2 フエニルェチル)ォキシランを用いて標題化合物 を結晶として得た。収率 53%。
融点 82— 83°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.85-2.01 (1H， m)， 2.05—2.23 (1H， m)， 2.67—2.90 (2H， m)， 3.
23 (1H， t， J = 8.1 Hz), 3.64 (1H， t， J = 8.7 Hz), 4.56-4.67 (1H， m)， 5.48 (1H， brs), 7.17-7.34 (5H， m).
[0283] 参考例 46
3—（2 アミノビリジンー4ーィル）ー5—（2 フエニルェチル） 1, 3 ォキサゾリジ ンー 2—才ン
参考例 42と同様にして、参考例 45で得た 5—（2 フエニルェチル） 1, 3 ォキ サゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 80%。
融点 143— 144°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.93-2.28 (2Η， m)， 2.70—2.97 (2Η， m)， 3.56 (1Η， dd， J = 8.7,
7.2 Hz), 3.98 (1H， t, J = 8.7 Hz), 4.47 (2H， br s)， 4.58-4.65 (1H， m)， 6.62 (1H， dd， J = 6.0, 2.1 Hz), 6.89 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.12-7.34 (5H， m)， 7.98 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0284] 参考例 47
5 （フエノキシメチル） 1, 3 ォキサゾリジン 2 オン
参考例 43と同様にして、 2- (フエノキシメチル)ォキシランを用いて標題化合物を 結晶として得た。収率 47%。
融点 108— 109°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 3.64 (1H， dd， J = 8.4, 6.0 Hz), 3.79 (1H， t， J = 8.4 Hz), 4.09
-4.22 (2H， m)， 4.95—5.05 (1H， m)， 5.40 (1H， brs), 6.91 (2H， d, J = 7.8 Hz), 6.92-7· 03 (1H， m)， 7.24-7.35 (2H， m).
[0285] 参考例 48 3 - (2—アミノビリジン一 4—ィル） 5— (フエノキシメチル） 1 , 3—ォキサゾリジン 参考例 42と同様にして、参考例 47で得た 5 （フエノキシメチル）—1 , 3 ォキサゾ リジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 74%。
融点 191 192°C
:H-NMR (CDCl ) δ ： 4.00—4.23 (4Η， m)， 4.47 (2Η， br s)， 4.90-5.10 (1H， m)， 6.71 (
1H， d， J = 5.7 Hz), 6.86-7.03 (4H， m)， 7.24-7.33 (2H， m)， 8.02 (1H， d， J = 5.7 Hz).
[0286] 参考例 49
5 （（ベンジルォキシ）メチル） 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オン
参考例 43と同様にして、 2 ( (ベンジルォキシ)メチル)ォキシランを用いて標題化 合物を油状物として得た。収率 52%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 3.45-3.70 (4H， m)， 4.59 (2H， s)， 4.72—4.83 (1H， m)， 5.28 (1H
， brs), 7.20-7.42 (5H， m).
[0287] 参考例 50
3—（2 アミノビリジンー4ーィル） 5 （（ベンジルォキシ)メチル）—1 , 3 ォキサ ゾリジン 2—オン
参考例 42と同様にして、参考例 49で得た 5— ( (ベンジルォキシ)メチル）—1 , 3 - ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 79%。 融 点 122 - 123°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 3.65-3.76 (2Η， m)， 3.87 (1Η， dd， J = 9.0, 6.0 Hz), 4.00 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.49 (2H， br s)， 4.58 (1H， d， J = 12.0 Hz), 4.63 (1H， d， J = 12.0 Hz), 4.64-4.83 (1H， m)， 6.68 (1H， dd， J = 5.7, 2.1 Hz), 6.91 (1H， s)， 7.26-7.40 (5H， m)， 8.00 (1H， d， J = 5.4 Hz).
[0288] 参考例 51
3 - (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 フエニル一 1 , 3 ォキサゾール 2 (3H) - オン
4 ョードピリジン一 2 ァミン (500 mg, 2.27 mmol)、 5 フエニル一 2 ォキサゾリン (438 mg, 2.72 mmol)、ヨウィ匕同 (85.7 mg, 0.45 mmol)、 N, N'ージメチノレシクロへキサ ン一 1 , 2—ジァミン (71.0 μ \, 0.45 mmol)および炭酸カリウム (627 mg， 4.54 mmol)の 1 , 4 ジォキサン (10 ml)溶液をマイクロウエーブ (250 W)照射下 100°Cで 30分間攪拌 した。反応液をろ過し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル)で精製し、標題化合物 120mg (収率 21 %)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ): δ 6.20 (2H， s)， 6.82 (1Η， dd， J = 5.7, 2.1 Hz), 7.04 (1H， d， J
= 1.7 Hz), 7.33-7.41 (1H， m)， 7.44-7.52 (2H， m)， 7.60—7.67 (2H， m)， 7.99 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.30 (1H， s).
[0289] 参考例 52
3—（2 アミノビリジンー4ーィル） 5—（2 チェニル） 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オン
参考例 42と同様にして、 5—（2—チェニル）ー1 , 3 ォキサゾリジンー2 オン（ジ ヤーナノレォブメディシナノレケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)、 11巻、 112 1 1125頁、 1968年）を用いて標題化合物を結晶として得た。収率 56%。
融点 151— 153°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 4.06 (1H， dd， J = 9.0, 7.5 Hz), 4.34 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.53
(2H， br s)， 5.87 (1H， t， J = 7.8 Hz), 6.68 (1H， dd， J = 5.7, 1.8 Hz), 6.92 (1H， d， J = 1.5 Hz), 7.05 (1H， dd， J = 5.1, 3.3 Hz), 7.18-7.21 (1H， m)， 7.41 (1H， dd， J = 5.1, 1. 5 Hz), 8.03 (1H， d， J = 5.1 Hz).
[0290] 参考例 53
3,3—ジメチルー 4一二トロブタン酸ェチル
参考例 7と同様にして、 3 メチルブター 2 ェン酸ェチルを用いて標題化合物を 得た。収率 98%。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.16 (6H， s)， 1.26 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.43 (2H， s)， 4.13 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H， s).
[0291] 参考例 54
4, 4ージメチルピロリジン 2 オン
参考例 8と同様にして、参考例 53で得た 3,3—ジメチルー 4一二トロブタン酸ェチル を用いて標題化合物を得た。収率 25%。 Ή-NMR (CDC1 ) δ ： 1.15 (6H s)， 2.40 (2H， s)， 3.55 (2H， s).
[0292] 参考例 55
2—フエ二ルー 2—（（トリメチルシリル）ォキシ）プロパン二トリノレ
ァセトフエノン (9.7 g， 80.7 mmol)およびヨウ化亜口、 (2.34 g， 7.33 mmol)の混合物に トリメチルシリルシアニド (25 mL， 187 mmol)加え、 3時間攪拌した。混合物を水で希釈 し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、標題化合物 14.3g (収率 81 %)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 0.19 (9H， s)， 1.87 (3H， s)， 7.30-7.47 (3H， m)， 7.52-7.58 (2H， m).
[0293] 参考例 56
5 メチル 5 フエニル一 1,3 ォキサゾリジン一 2 オン
参考例 55で得た 2 フエ二ルー 2 （（トリメチルシリル）ォキシ）プロパン二トリル (14· 3 g， 65.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（100 mL)に、氷冷下で水素化アルミニウムリ チウム (2.97 g， 78.2 mmol)を少量ずつ加え、室温で 2時間撹拌し、 50°Cで 1時間撹拌 した。反応混合物を氷水中に加え、生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから 結晶化させて、 1 アミノー 2—フエニルプロパンー2—オール（l lg)を得た。この化 合物と N, N' カルボニルジイミダゾール（13.0 g， 80.0 mmol)のテトラヒドロフラン (100 mL)混合物を室温で 60時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 、得られた残渣をへキサン 酢酸ェチルで結晶化し、標題化合物 3. 8g (収率 33 %)を結晶として得た。
融点 144— 145°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.78 (3H， s)， 3.69 (1H， d， J = 9.3 Hz), 3.73 (1H， d， J = 9.0 H z)， 6.14 (1H， brs), 7.25-7.50 (5H， m).
[0294] 参考例 57
3— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 メチル 5 フエニル一 1 , 3 ォキサゾリジ ンー 2—才ン 参考例 42と同様にして、参考例 56で得た 5 メチル 5 フエ二ルー 1 , 3 ォキ サゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 79%。
融点 140— 141°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.86 (3Η， s)， 4.05 (1Η， d， J = 8.4 Hz), 4.09 (1H， d， J = 9.0 H z)， 4.48 (2H， br s)， 6.64 (1H， dd， J = 6.0, 1.8 Hz), 6.90 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.28-7· 50 (5H， m)， 7.98 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0295] 参考例 58
(3 二トロピリジン 2 ィル）酢酸ェチル
水素化ナトリウム (60%流動パラフィン分散物， 4.24 g， 106 mmol)の DMSO (60 m L)懸濁液に、マロン酸ジェチル（17 g， 106 mmol)を 0°C、 20分間で少量ずつ加え、 同温で 1時間撹拌した。この混合物に 2 クロロー 3 二トロピリジン (7.2 g， 45.4 mmol )を加え、 100°Cで 15分間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、生成 物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮し、（3 二トロピリジン 2 ィル)マロン酸ジェチルの粗生成物（13 g)を 得た。この化合物と塩化リチウム（4.88 g， 115 mmol),水 (1 mL)の DMSO (150 mL)混 合物を 100°Cで 16時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、生成物を酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)により精製して、標題化合物 6. 4g (収率 70%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 1.26 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H， s
)， 7.48 (1H， dd， J = 8.7, 5.1 Hz), 8.42 (1H， dd， J = 8.7, 1.8 Hz), 8.79 (1H， dd， J = 5 .1， 1.8 Hz).
[0296] 参考例 59
2 メチノレー 2— (3一二トロピリジン 2 ィル）プロパン酸ェチル
参考例 58で合成した（3 二トロピリジン 2—ィル）酢酸ェチル (6.4 g， 30.4 mmol) 、ヨウ化メチノレ（12.8 g， 91.3 mmol)および 18 クラウン 6 (804 mg， 3.04 mmol)の D MF (60 mU溶液に水素化ナトリウム（60%流動パラフィン分散物， 2.68 g， 5.45 mmo 1)を 5°C、 20分間で少量ずつ加え、同温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、生 成物を酢酸ェチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル = 3 : 2)により精製し、標題化合物 6. 63g (収率 92%)を油状物と して得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.20 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.72 (6H， s)， 4.12 (2H， q, J = 7.2 Hz
)， 7.40 (1H， dd， J = 8.1, 4.8 Hz), 8.23 (1H， dd， J = 8.1, 1.5 Hz), 8.78 (1H， dd， J = 1 .8， 1.5 Hz).
[0297] 参考例 60
3, 3 ジメチル一 1 , 3 ジヒドロ一 2H ピロ口 [3, 2— b]ピリジン一 2—オン
参考例 59で得た 2—メチルー 2—（3 二トロピリジン 2 ィル）プロパン酸ェチル (6.63 g， 27.8 mmol)、 10%—パラジウム炭素（50%含水， 600 mg)とギ酸アンモニゥ ム（7.1 g， 111 mmol)のエタノール（50 mL)混合物を 2時間加熱還流した。固体をろ 過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水、酢酸ェチルを加え有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンより結晶 化させて、標題化合物 3.5 g (収率 78%)を結晶として得た。
融点 148— 149°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.25 (3H， s)， 1.31 (3H， s)， 7.10-7.37 (2H， m)， 8.06—8.17 (
1H， m)， 10.5 (0.5H, br s)， 10.9 (0.5H, br s).
[0298] 参考例 61
1一（2—アミノビリジン一 4一ィル）一 3, 3—ジメチルー 1 , 3—ジヒドロー 2H—ピロ口 [ 3, 2— b]ピリジンー2 オン
参考例 42と同様にして、参考例 60で得た 3, 3 ジメチルー 1 , 3 ジヒドロー 2H— ピロ口 [3, 2— b]ピリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 78
%。
融点 210— 211°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.53 (6H， s)， 4.62 (2H， br s)， 6.67 (1H， d， J = 1.8 Hz), 6.75 (
1H， dd， J = 5.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H， dd， J = 8.1, 5.1 Hz), 7.33 (1H， dt， J = 8.1, 0.6 H z)， 8.22 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.31 (1H， d， J = 5.1 Hz).
[0299] 参考例 62
1 ' - (2—アミノビリジン 4ーィノレ）スピロ（シクロペンタン 1 , 3， 一インドーノレ） 2' (1， H) オン
参考例 3と同様にして、 4 ョードピリジンー2 ァミンとスピロ（シクロペンタン 1 , 3' インドール） 2' (1 Ή) オンを用いて標題化合物を得た。収率 45%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.76—2.16 (8H， m)， 6.17 (2H， s)， 6.94 (1H， d， J = 7.7 Hz),
7.11 (1H， t， J = 7.3 Hz), 7.23 (1H， td， J = 7.8, 1.2 Hz), 7.38 (1H， dd， J = 7.3, 1.0 Hz), 8.04 (1H， brs).
[0300] 参考例 63
1 メチル 1 , 3 ジヒドロー 2Η ベンゾイミダゾール 2 オン
Ν メチルベンゼン一 1 , 2—ジァミン (4.0 g, 8.76 mmol)、 N, N，一カルボ二ルジィ ミダゾ一ノレ（2.84 g， 17.5 mmol)とピリジン（1.41 mL, 17.5 mmol)のテトラヒドロフラン（ 30 mL)混合物を、 65°Cで 1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をへキサン 酢酸ェチルで結晶化し標題化合物 3. Og (収率 67%) を結晶として得た。
融点 191— 192°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.44 (3H， s)， 6.94-7.15 (4H， m)， 10.4 (1H， br s).
[0301] 参考例 64
1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 3 メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンゾイミダ ゾールー 2—オン
参考例 42と同様にして、参考例 63で得た 1ーメチルー 1 , 3 ジヒドロー 2H—ベン ゾイミダゾールー 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 80% 融点 204— 205°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.48 (3H， s)， 4.61 (2H， br s)， 6.81 (1H， d， J = 1.8 Hz), 6.11 (
1H， dd， J = 5.4, 1.8 Hz), 7.01—7.31 (4H， m)， 8.19 (1H， d， J = 5.4 Hz).
[0302] 参考例 65 1—フェニル 1 , 3 ジヒドロ一 2Η ベンゾイミダゾール 2 オン
参考例 64と同様にして、 Ν—フエニルベンゼン—1 , 2 ジァミンを用いて標題化合 物を結晶として得た。収率 76%。
融点 202— 203°C (酢酸ェチルーへキサン）
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 7.02—7.17 (4H， m)， 7.40—7.46 (1H， m)， 7.53-7.58 (4H， m)， 10
.1 (1H， br s).
[0303] 参考例 66
1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 3 フエ二ノレ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンゾイミ ダゾーノレ 2—才ン
参考例 42と同様にして、参考例 65で得た 1—フエ二ルー 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベ ンゾイミダゾールー 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 78%。 融点 184— 185°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 4.67 (2H， br s)， 6.86 (1H， s)， 6.96 (1H， dd， J = 5.7, 1.8 Hz),
7.02-7.20 (3H， m)， 7.26-7.29 (1H， m)， 7.40-7.65 (5H， m)， 8.21 (1H， d, J = 5.4 Hz).
[0304] 参考例 67
N— tert ブチノレベンゼン 1 , 2—ジァミン
1—フルォロ一 2—ニトロベンゼン (5.00 g, 35.4 mmol)の DMF (50 mL)溶液に、 te rtーブチルァミン (12.9 g， 177 mmol),炭酸カリウム (9.68 g， 70 mmol)を室温で加え、 60°Cで 3日間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、 N-te rt ブチル—2 二トロア二リン（6.0g)の粗精製物を得た。この化合物と 10%—パラ ジゥム炭素（50%含水， 600 mg)とギ酸アンモニゥム（4.41 g， 70 mmol)のエタノール (100 mL)混合物を 2時間加熱還流した。固体をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し た。残渣に水、酢酸ェチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、標題化合物 5.1 g (収率 88%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.31 (9H， m)， 2.80 (1H， brs), 3.60 (2H， brs), 6.60—7.02 (4H， m). [0305] 参考例 68
1— tert ブチル 1 , 3 ジヒドロ一 2Η ベンゾイミダゾール 2 オン
参考例 63と同様にして、参考例 67で得た N— tert ブチルベンゼン 1 , 2 ジァ ミンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 56%。
融点 146— 147°C (酢酸ェチルーへキサン）
:H-NMR (CDCl ) δ ： 1.81 (9H， m)， 6.94-7.09 (3H， m)， 7.38 (1H， dd， J = 6.9, 1.8 H z)， 9.8 (1H， br s).
[0306] 参考例 69
1— (2—アミノビリジン一 4—ィル） 3— tert ブチル 1 , 3—ジヒドロ一 2H—ベン ゾイミダゾール 2—オン
参考例 42と同様にして、参考例 68で得た 1—tert ブチルー 1 , 3 ジヒドロー 2H 一べンゾイミダゾールー 2 オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 86%
〇
融点 177— 178°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.83 (9H， s)， 4.57 (2H， br s)， 6.76 (1H， s)， 6.84 (1H， dd， J =
5.7, 1.8 Hz), 7.01-7.12 (2H， m)， 7.16-7.21 (1H， m)， 7.43-7.48 (1H， m)， 8.19 (1H， d , ] = 5.7 Hz).
[0307] 参考例 70
6 メチルー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン
参考例 41と同様にして、 2 アミノー 5 メチルフエノールを用レ、て標題化合物を結 晶として得た。収率 74%。
融点 144— 145°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.39 (3H， s)， 6.83—7.10 (3H， m)， 9.44 (1H， br s).
[0308] 参考例 71
3—（2 アミノビリジンー4ーィル） 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン 参考例 42と同様にして、 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H)—オンを用いて標題 化合物を結晶として得た。収率 40%。
融点 202— 203°C (酢酸ェチル） :H-NMR (DMSO-d ) δ ： 6.20—7.38 (8H， m)， 7.44 (1H， d， J = 8.4 Hz).
[0309] 参考例 72
5 メチルー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン
参考例 41と同様にして、 2 アミノー 4 メチルフエノールを用レ、て標題化合物を結 晶として得た。収率 73%。
融点 129— 130°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.38 (3H， s)， 6.88—7.00 (2H， m)， 7.08 (1H， d， J = 8.1 Hz), 9.6
0 (1H， brs).
[0310] 参考例 73
3—（2 アミノビリジンー4 ィル）ー6—メチノレー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3 H) オン
参考例 42と同様にして、参考例 70で得た 6 メチルー 1 , 3 べンゾォキサゾール — 2 (3H)—オンを用いて標題化合物を得た。収率 29%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.42 (3H， s)， 4.64 (2H， brs), 6.82 (1H， s)， 6.91 (1H， dd， J = 5
.4， 1.8 Hz), 7.02 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.10-7.17 (2H， m)， 8.23 (1H， d， J = 5.4 Hz).
[0311] 参考例 74
3—（2 アミノビリジンー4ーィル）ー5 メチルー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3 H) オン
参考例 42と同様にして、参考例 72で得た 5 メチルー 1 , 3 べンゾォキサゾール — 2 (3H)—オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 25%。
融点 173— 174°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.40 (3Η， s)， 4.67 (2Η， br s)， 6.80 (1H， d， J = 1.8 Hz), 6.90 (
1H， dd， J = 5.4, 1.8 Hz), 7.00 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.06 (1H， s)， 7.16 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.23 (1H， d， J = 5.4 Hz).
[0312] 参考例 75
1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン 参考例 42と同様にして、 3, 4 ジヒドロキノリン— 2 (1H)—オンを用いて標題化合 物を結晶として得た。収率 46%。 融点 204— 205°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.75-2.83 (2H， s)， 3.00-3.07 (2H， s)， 4.59 (2H， s)， 6.43 (1H， d， J = 1.5 Hz), 6.48-6.55 (2H， m)， 7.00-7.13 (2H， m)， 7.21 (1H， dd， J = 7.5, 0.9 Hz )， 8.18 (1H， d， J = 5.4 Hz).
[0313] 参考例 76
4— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 2H— 1,4 ベンゾォキサジン一 3 (4H)—オン 参考列 42と同様にして、 2H- 1 , 4一べンゾォキサジン 3 (4H)—オンを用いて 標題化合物を結晶として得た。収率 46%。
融点 189— 190°C
'H-NMR (CDCl ) δ ： 4.62 (2Η， br s)， 4.73 (2H， s)， 6.48 (1H， s)， 6.56-6.62 (2H， m)
， 6.88-7.09 (3H， m)， 8.23 (1H， d， J = 5.4 Hz).
[0314] 参考例 77
N- (2 アミノビリジンー4ーィノレ）ベンズアミド
参考例 42と同様にして、ベンズアミドを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 97%。
融点 187— 188°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 4.48 (2H， br s)， 6.62 (1H， dd， J = 5.4, 1.8 Hz), 7.26(1H, d， J
= 1.8 Hz), 7.47-7.62 (3H， m)， 7.76 (lH，br s)， 7.85 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8.01 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0315] 参考例 78
N— (2 アミノビリジン一 4 ィル）ピリジン一 2 カルボキサミド
参考例 42と同様にして、ピリジン— 2 カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。 収率 46%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 4.53 (2H， br s)， 6·78(1Η， d， J = 5.1 Hz), 7.30 (1H， br s)， 7 .5
1 (1H， dd， J = 7.2, 5.1 Hz), 7.92 (1H， dt， J = 7.5, 1.5 Hz), 8.01 (1H， d， J = 4.8 Hz), 8.27(1H, d， J = 7.8 Hz), 8.61 (1H， dd， J = 5.1, 1.5 Hz), 10.0 (1H， s).
[0316] 参考例 79
N— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 2 フエニルァセトアミド 参考例 42と同様にして、 2 フエニルァセトアミドを用いて標題化合物を得た。収率 89%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.73 (2H， s)， 4.41 (2H， br s)， 6.35 (1H， dd， J = 5.7, 1.5 Hz),
7.01 (1H， s)， 7.09 (1H， br s)， 7.25-7.43 (5H， m)， 7.88 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0317] 参考例 80
N ペンジノレー N，一（5 ブロモピリジンー2 ィル）尿素
実施例 1と同様にして、 2 ァミノ 5 ブロモピリジンを用いて標題化合物を得た。 収率 79%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 4.61 (2H， d， J = 6.0 Hz), 6.81 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.22-7.
39 (5H， m)， 7.62 (1H， dd， J = 8.8, 2.5 Hz), 8.17 (1H， d， J = 2.5 Hz), 9.51 (1H， br s) ， 9.70 (1H， br s).
[0318] 参考例 81
1— (6 アミノビリジン一 3 ィル）ピロリジン一 2 オン
酢酸パラジウム（0.22 g， 1.0 mmol)および 5 ビス (ジフエニルフォスフイノ)一 9,9— ジメチルキサンティン（0.58 g， 1.0 mmol)のトルエン（30 mL)溶液をアルゴン雰囲気下 、室温で 15分攪拌した。この混合物に 5 ブロモー 2 二トロピリジン（1.0 g， 5.0 mmo 1)、 2 ピロリドン（0.64 g， 7.5 mmol)、ヨウ化銅（I) (0.19 g， 1.0 mmol)および炭酸セシ ゥム（2.4 g， 7.5 mmol)を加え 75°Cで 24時間攪拌した。反応溶液を、シリカゲル（30 g) と酢酸ェチルから調製したグラスフィルター（6.7cm φ )に注ぎ、ろ過して不溶物を除き 溶媒を減圧下留去した。溶媒留去時に析出した結晶をろ取して、 1一（6—二トロピリ ジン 3 ィル)ピロリジン 2 オン (0.45 g、収率 44%)を淡黄色結晶として得た。 :H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.30 (2Η， dt， J=15.2, 7.7 Hz), 2.71 (2H， t， J=8.2 H z)， 3.99 (2H， t， J=7.0 Hz), 8.30 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.67 (1H， dd， J=8.8, 2.4 Hz), 8.7 2 (1H， d， J=2.7 Hz)
1— (6 ニトロピリジン一 3 ィル）ピロリジン一 2 オン（2.3g， 11 mmol)をエタノー ノレ（220 mL)に溶解し、還元鉄（3.0 g， 54 mmol)および塩化カルシウム水溶液（0.60 g ， 5.4 mmol,水 23 mL)を加え、 80°Cで 2時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を少量の熱メタノールで溶解して、 NHタイプ シリカゲルクロマトグラフィーにて 精製した。 目的画分を濃縮して、標題化合物 (1.3 g，収率 68%)を固体として得た。 :H-NMR (400 MHz, CD OD) δ： 2.17 (2H， dt， J=15.3, 7.6, 7.5 Hz), 2.54 (2H， t， J
=8.1 Hz), 3.83 (2H， t， J=7.1 Hz), 6.60 (1H， d， J=9.0 Hz), 7.69 (1H， dd， J=8.8, 2.7 H z)， 8.04 (1H， d， J=2.7 Hz)
[0319] 参考例 82
1— (2 アミノビリジン一 3 ィル）ピロリジン一 2 オン
酢酸パラジウム（1.1 g， 4.9 mmol)および 5 ビス（ジフエニルフォスフイノ） - 9,9- ジメチルキサンティン（2.9 g， 4.9 mmol)のトルエン（150 mL)溶液をアルゴン雰囲気下 、室温で 15分攪拌した。この混合物に 3 ブロモー 2—二トロピリジン（5.0 g， 25 mmol )、 2 ピロリドン（2.5 g， 30 mmol)、ヨウ化銅（I) (0.94 g， 4.9 mmol)および炭酸セシゥ ム（12 g， 37 mmol)を加え 75°Cで 3時間攪拌した。酢酸ェチル 200 mLを加えて濾紙 にて不溶物を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて 精製し、 目的画分を濃縮して残渣をさらに NHタイプ一シリカゲルクロマトグラフィーに て精製して、 1一（2 二トロピリジンー3 ィノレ）ピロリジンー2 オン（2.7 g)を油状物 として得た。
得られた 1— (2 ニトロピリジン一 3 ィル）ピロリジン一 2 オン（2.7g， 13 mmol)を エタノール（140 mL)に溶解し、還元鉄（3.6 g， 65 mmol)および塩化カルシウム水溶 液（0.71 g， 6.4 mmol,水 14 mL)をカロえ、 80°Cで 2時間加熱した。酢酸ェチノレ 200 mL を加えて濾紙にて不溶物を除き、溶媒を減圧下留去した。残渣を NHタイプ シリカ ゲルクロマトグラフィーにて精製し、 目的画分を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル より再結晶して、標題化合物 0.74 g (収率 32%)を得た。
:H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 2.10 (2H， dt， J=15.2, 7.5, 7.3 Hz), 2.38 (2H， t，
J=8.1 Hz), 3.57 (2H， t， J=7.1 Hz), 5.87 (2H， s)， 6.57 (1H， dd， J=7.6, 4.9 Hz), 7.31 ( 1H， dd， J=7.6, 1,7 Hz), 7.89 (1H， dd， J=4.9, 1.7 Hz)
[0320] 実施例 1
N ベンジル N，一（4一（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリジン 2 ィル）尿素 参考例 3で得た 1一（2 アミノビリジンー4 ィル）ピロリジンー2 オン（106 mg， 0. 6 mmol)とイソシアン酸べンジル (74 μ 1， 0.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（3 ml)を 8 0°Cで 6時間攪拌した。混合物をろ過し、エタノールで洗浄することにより標題化合物 を得た。収率 66%。
Figure imgf000100_0001
H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.06 (2Η, tt， J = 8.0, 6.9 Hz), 2.53 (2H， J = 8.0 Hz), 3.
77 (2H， t， J = 6.9 Hz), 4.40 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.24-7.40 (6H m)， 7.57 (1H， s)， 8. 08 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.70 (1H， brs), 9.27 (1H， brs).
[0321] 実施例 2
N ェチル N，一（4一（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリジン 2 ィル）尿素 実施例 1と同様にして、イソシアン酸ェチルを用いて標題化合物を得た。収率 40
%。
Figure imgf000100_0002
H-NMR (DMSO -d ) δ ： 1.08 (2H， t， J = 6.9 Hz), 2.06 (2H， tt， J = 6.9, 6.3 Hz)
2.52 (2H， q， J = 6.9 Hz), 3.18 (2H， t， J = 6.3 Hz), 3.77 (2H， t， J = 6.9 Hz), 7.39 (1H ， dd， J = 5.8, 1.6 Hz), 7.52 (1H， d， J = 1.6 Hz), 8.08 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.22 (1H， brs), 9.11 (1H， brs).
[0322] 実施例 3
N -ベンジル一 N，一（4— ( 2 ォキソ一 4—フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン 2—ィル)尿素
実施例 1と同様にして、参考例 4で得た 1— (2—アミノビリジン— 4—ィル）—4—フ ェニルピロリジン 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 57%。
融点 165— 166°C (テトラヒドロフラン）
:H-NMR (DMSO -d ) δ :2.79 (1H， dd， J = 17.1, 9.9 Hz), 2.91 (1H， dd， J = 17.1,
7.7 Hz), 3.64-3.81 (2H， m)， 4.16 (1H， t， J = 7.7 Hz), 4.38 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.1 6-7.42 (1H， m)， 7.62 (1H， d， J = 1.6 Hz), 8.07 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.64 (1H， brs), 9.24 (1H， brs).
[0323] 実施例 4
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， （ピリジン— 2—ィルメチル)尿素 参考例 4で得た 1一（2 アミノビリジンー4 ィル）ー4 フエニルピロリジンー2 ォ ン (532 mg， 3 mmol)およびトリェチルァミン (0.26 ml, 3.6 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液にクロロギ酸 2, 2, 2 トリクロ口ェチル (0.5 ml, 3.6 mmol)を 0°Cで加え、 10分 間攪拌した。混合物を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣とジイソプロピルェチルァミン (0.63 ml, 3.6 mmol)および 1— (ピリジン一 2 ィノレ）メタンァミン (0.30 ml, 3 mmol)の DMSO (3 ml)溶液を 70°Cで 3時間攪拌した。混合物を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し、標題 化合物 342mg (収率 30%)を結晶として得た。
融点 152— 153。C (エタノーノレ）
'H-NMR (DMSO— d ) δ ： 2.80 (1H， dd， J = 16.5, 9.6 Hz), 2.92 (1H， dd， J = 16.5,
6
8.3 Hz), 3.65-3.83 (2H， m)， 4.17 (1H， t， J = 6.9 Hz), 4.48 (2H， d， J = 5.5 Hz), 7.2 1-7.43 (7H， m)， 7.64 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.75 (1H， td， J =7.5, 1.6 Hz), 8.11 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.51 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.81 (1H， brs).
[0324] 実施例 5
(―)—N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） -Ν' - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 4で合成した Ν— (4—（2 ォキソー4 フエニルピロリジン 1 ィル）ピリジ ン— 2—ィル） N' - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素を高速液体クロマトグラフィ—（ 機器： Watersセミ分取システム、カラム： CHIRALCEL OJ(50(i, d)x 500mm)ダ ィセル化学工業株式会社製）、移動層：へキサン：エタノール：ジェチルァミン = 50： 50:0. 1,流速： 75mL/min、カラム温度： 35°C、注入量： 75mg)を用いて保持時間 の小さい方を分取した。
融点 150— 151°C
[a] 20=-13. 2° (c = 0. 5090,クロ口ホルム）
D
[0325] 実施例 6
(+ )—N— (4— (2—ォキソ 4—フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル） -Ν' - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 4で合成した Ν— (4—（2 ォキソー4 フエニルピロリジン 1 ィル）ピリジ ン— 2—ィル） N' - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素を高速液体クロマトグラフィ—（ 機器： Watersセミ分取システム、カラム： CHIRALCEL OJ (50 (i, d) x 500mm)ダ ィセル化学工業株式会社製）、移動層：へキサン：エタノール：ジェチルァミン = 50： 50 : 0. 1 ,流速： 75mL/min、カラム温度： 35°C、注入量： 75mg)を用いて保持時間 の大きい方を分取した。
融点 151— 153°C
[ α ] 20= + 14. 5° (c = 0. 5195,クロロホノレム）
D
[0326] 実施例 7
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， （ピリジン— 3—ィルメチル)尿素
実施例 4と同様にして参考例 4で得た 1一（2 アミノビリジンー4 ィル）ー4 フエ ニルピロリジン— 2—オンと 1— (ピリジン— 3—ィル)メタンアミンを用いて標題化合物 を得た。収率 77%。
融点 179— 180°C (テトラヒドロフラン）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.81 (1H， dd， J = 16.5, 9.6 Hz), 2.91 (1H， dd， J = 16.5,
6
7.7 Hz), 3.63-3.84 (2H m)， 4.17(1H, d， J = 6.9 Hz), 4.41 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.18 -7.44 (7H， m)， 7.63 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.70 (1H， d， J = 8.80 Hz), 8.10 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.44 (1H， dd， J = 4.7, 1.6 Hz), 8.52 (1H， d， J = 1.6 Hz), 8.74 (1H， brs), 9 .31 (1H， brs).
[0327] 実施例 8
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， （ピリジン— 4—ィルメチル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フ ェニルピロリジン一 2—オンと 1— (ピリジン一 4—ィル)メタンアミンを用いて標題化合 物を得た。収率 78%。
融点 174— 176°C (テトラヒドロフラン） :H-NMR (DMSO - d ) δ : 2.70— 3.00 (2H， m)， 3.59— 3.85 (2H， m)， 4.06— 4.23 (1
6
H， m)， 4.41 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.25 (3H， t， J = 5.8 Hz), 7.30— 7.46 (5H， m)， 7.62 ( 1H， s)， 8.10 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.48 (2H， d， J = 5.2 Hz), 8.79 (1H， s)， 9.35 (1H， s)
[0328] 実施例 9
N— ( (1—メチルビペリジン一 2 ィル）メチル） N， - (4— (2 ォキソ 4 フエ二 ルピロリジン 1 ィル）ピリジン 2—ィル）尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フ ェニルピロリジン 2—オンと 1一（ 1 メチルビペリジン 2—ィル）メタンアミンを用い て標題化合物を得た。収率 70%。
融点 144— 146°C (テトラヒドロフラン）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.10—1.72 (5H， m)， 1.83—2.02 (2H， m)， 2.17 (3H， s)， 2.68-
6
2.96 (3H， m)， 3.13-3.30 (2H， m)， 3.66-3.80 (2H， m)， 4.08-4.22 (1H， m)， 7.20-7.43 (6H， m)， 8.12 (1H， brs), 9.15 (1H， brs).
[0329] 実施例 10
N— (2 フリルメチル） N， - (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル） ピリジン一 2—ィル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フ ェニルピロリジン 2—オンと 1一（2—フリル)メタンアミンを用いて標題化合物を得た 。収率 95%。
:H-NMR (DMSO - d ) δ ： 2.72— 3.00 (2H， m)， 3.63— 3.84 (2H， m)， 4.17 (1H， t， J
6
= 7.0 Hz), 4.37 (2H， d， J = 5.5 Hz), 6.27 (1H， d， J = 2.5 Hz), 6.34-6.46 (1H， m)， 7.22 - 7.51 (6H， m)， 7.59 (1H， s)， 7.64 (1H， s)， 8.10 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.58 (1H， brs), 9.26 (1H， s).
[0330] 実施例 11
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， 一（2—チェニルメチル）尿素 実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2—アミノビリジン一 4—ィル） 4—フ ェニルピロリジン 2—オンと 1一（2—チェニル)メタンアミンを用 V、て標題化合物を 得た。収率 60%。
融点 179— 180°C (テトラヒドロフラン）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.79 (1H， dd， J = 17.0, 9.1 Hz), 3.00 (1H， dd， J = 17.0,
6
8.5 Hz), 3.66 (1H， m)， 3.75— 3.83 (1H， m)， 4.13 (1H， dd， J = 9.1, 8.5 Hz), 4.43 (2 H， d， J = 5.8 Hz), 6.75 (1H， dd， J = 5.9, 2.1 Hz), 6.86 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.95 (1H ， d， J = 1.4 Hz), 7.23-7.43 (7H， m)， 8.04 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0331] 実施例 12
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， - (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フ ェニルピロリジン一 2—オンと 1— (テトラヒドロフラン一 2—ィル）メタンアミンを用いて 標題化合物を得た。収率 98%。
融点 170— 171°C (テトラヒドロフラン）
'H-NMR (DMSO -d ) δ 1.43- 1.59 (1Η, m), 1.73- 1.97 (3H, m), 2.80 (1H, dd,
6
J = 16.8, 9.9 Hz), 2.91 (1H， dd, J = 16.8, 8.0 Hz), 3.19 (1H， t， J = 6.0 Hz), 3.25— 3 .31 (1H， m)， 3.56-3.68 (1H， m)， 3.68— 3.83 (3H， m)， 3.83— 3.96 (1H， m)， 4.16 (1 H， t， J = 6.6 Hz), 7.22-7.32 (1H， m)， 7.32-7.44 (5H， m)， 7.60 (1H， d， J = 1.1 Hz) ， 8.09 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.18 (1H， s).
[0332] 実施例 13
N- (1 , 3 ベンゾジォキソールー 5 ィルメチル）一 N，一（4一（2 ォキソー4ーフ ェニルピロリジン 1 ィル）ピリジン 2—ィル）尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フ ェニルピロリジン一 2—オンと 1一（ 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル）メタンアミン を用いて標題化合物を得た。収率 57%。
融点 185— 188°C (テトラヒドロフラン）
'H-NMR (DMSO -d ) δ 2.68-2.98 (2Η, m), 3.64-3.84 (2H, m), 4.08-4.19 (1 H， m)， 4.28 (2H， d, J = 5.8 Hz), 5.94— 5.99 (3H， m)， 6.67— 6.90 (4H， m)， 7.22-7.3 1 (1H， m)， 7.31 (1H， m)， 7.31— 7.44 (4H， m)， 7.63 (1H， brs), 8.08 (1H， d, J = 5.8 H z)， 8.57 (1H， brs).
[0333] 実施例 14
N— (4— (2—ォキソ 4—フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル） N， 一（2—ピリジン 2—ィルェチル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2—アミノビリジン一 4—ィル） 4—フ ェニルピロリジン— 2—オンと 2— (ピリジン一 2—ィル）エタンアミンを用レ、て標題化合 物を得た。収率 63%。
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.69— 3.03 (5H， m)， 3.45— 3.63 (2H， m)， 3.63— 3.82 (2
6
H， m)， 7.18-7.49 (8H， m)， 7.57 (1H， s)， 7.71 (1H， td， J = 7.7, 1.6 Hz), 8.01 (1H， d , J = 6.0 Hz), 8.41 (1H， brs), 8.53 (1H， d， J = 4.4 Hz), 9.17 (1H， brs).
[0334] 実施例 15
N- (2 イソプロポキシェチル） N，一（4一（2 ォキソー4 フエニルピロリジン 1 -ィル)ピリジン一 2—ィル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2—アミノビリジン一 4—ィル） 4—フ ェニルピロリジン 2—オンと 2—イソプロポキシエタンァミンを用いて標題化合物を得 た。収率 89%。
'H-NMR (DMSO -d ) δ : 1.90 (6H， d， J = 6.3 Hz), 2.80 (1H， dd， J = 16.5, 5.5 Hz)
6
， 2.92 (1H， dd， J = 16.5, 5.5 Hz), 3.29 (2H， t， J = 5.5 Hz), 3.44 (2H， t， J = 5.5 Hz), 3.57 (1H， q， J = 6.3 Hz), 3.66— 3.83 (2H， m)， 4.17 (1H， t， J = 6.6 Hz), 7.23-7.45 ( 6H， m)， 7.59 (1H， s)， 8.08 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.43 (1H， s)， 9.22 (1H， s).
[0335] 実施例 16
N- (2—シァノエチノレ）一 N，一（4一（2—ォキソー4一フエ二ノレピロリジン一 1ーィノレ )ピリジン 2—ィル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 4 フ ェニルピロリジンー2 オンと 3 ァミノプロパン二トリルを用いて標題化合物を得た。 収率 50%。
Figure imgf000106_0001
H-NMR (DMSO - d ) δ ： 2.66 (4Η, m)， 3.43 (2H， q， J = 5.8 Hz), 3.67— 3.82 (2H m)， 4.02 -4.28 (1H， m)， 7.64 (1H， s)， 8.12 (1H， d, J = 5.8 Hz), 8.56 (1H， brs), 9.33 (1H， brs).
[0336] 実施例 17
N— (2— ( (5 ニトロピリジン一 2 ィル）ァミノ）ェチル） N， - (4— (2 ォキソ 5 -フェニル— 1 , 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ピリジン— 2 ィル）尿素
実施例 4と同様にして、参考例 42で得た 3— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 フ ェニル 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンと N— (5 ニトロピリジン 2 ィノレ）ェタン 1 , 2—ジァミンを用いて標題化合物を得た。収率 8%。
融点 210— 213°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO - d ) δ ： 3.32— 3.48 (2H， m)， 3.41— 3.65 (2H， m)， 3.91 (1H， t， J
= 8.5 Hz), 4.44 (1H， t， J = 8.8 Hz), 5.78 (1H， t， J = 8.1 Hz), 6.57 (1H， d， J = 8.8 H z)， 7.17 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.37— 7.58 (6H， m)， 7.97— 8.16 (2H， m)， 8.18— 8.31 (1 H， m)， 8.30-8.43 (1H， m)， 8.85 (1H， d, J = 2.5 Hz), 9.24 (1H， s).
[0337] 実施例 18
N— (4— (2 ォキソ 5 フエニル一 3 ォキサゾリジニル） 2 ピリジル） N， - (2—（2—ピリジルチオ)ェチル)尿素
実施例 4と同様にして、参考例 42で得た 3— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 フ ェニル 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンと 2—（2 ピリジルチオ）エタンァミン塩酸 塩を用いて標題化合物を得た。収率 28%。
融点 209— 211°C (エタノーノレ）
:H-NMR (DMSO - d ) δ ： 3.23— 3.34 (2H， m)， 3.44 (2H， q， J = 6.2 Hz), 3.92 (1H， t， J = 8.5 Hz), 4.44 (1H， t， J = 8.9 Hz), 5.77 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 7.2, 4.7 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 5.9, 1.9 Hz), 7.32 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.56 (6 H， m)， 7.61 (1H， td， J = 7.2, 1.9 Hz), 8.06 (1H， d, J = 5.8 Hz), 8.34-8.46 (2H， m)， 9.22 (1H， s).
[0338] 実施例 19
N— (4— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル） N，一（（ピリジン一 2 ィル）メチル）尿素
参考例 3と同様にして、参考例 27で得た N— (4 ョードピリジンー2 ィル） N， （（ピリジン 2—ィル)メチル)尿素とピロリジン 2—オンを用いて標題化合物を得 た。収率 45%。
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.06 (2H， m)， 2.48— 2·58(2Η， m)， 3.77 (2Η， t, J = 7.1
Hz), 4.48 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.26 (1H， d， J = 7.7, 4.9 Hz), 7.32 (1H， d， J = 7.7 Hz )， 7.39 (1H， dd， J = 6.0, 1.9 Hz), 7.56 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.76 (1H， td ， J = 7.7, 1. 9 Hz), 8.51 (1H， d， J = 4.9 Hz), 8.87 (1H， brs), 9.35 (1H， brs).
[0339] 実施例 20
(4— (4— (4 メトキシフエニル） 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィ ル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
4 ョードピリジン一 2 ァミン (440 mg， 2 mmol)、参考例 8で得た 4— (4 メトキシフ ェニノレ）ピロリジン一 2 オン (459 mg， 2.4 mmol)、リン酸カリウム (552 mg， 4 mmol)、 ョ ゥ化銅 (76 mg， 0.4 mmol)および N, N'—ジメチルエチレンジァミン (43 μ 1， 0.4 mmol) のジォキサン（10 ml)溶液をアルゴン雰囲気下、 100°Cで 14時間攪拌した。混合物 に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸水素ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣およびトリェチルァミン (0.35 m 1， 4.8 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液にクロロギ酸 2, 2, 2 トリクロ口ェチル (0.6 ml, 4.4 mmol)を 0°Cで加え、 10分間攪拌した。混合物を水で希釈後、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し、標題 化合物 lOOmg (収率 15%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.75-2.87 (1H， m)， 2.98— 3.10 (1H. m)， 3.65— 3.77 (1H， m
)， 3.77-3.85 (1H， m)， 3.82 (3H， s)， 4.19 (1H， dd， J = 9.3, 8.0 Hz), 4.79— 4.83 (4H， m)， 6.91 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.70 (1H， dd， J = 5.8, 1.6 H z)， 7.73 (1H， d， J = 1.6 Hz), 8.47 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0340] 実施例 21
N— (4 (4— (4—メトキシフエニル） 2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 20で得た（4一（4一（4ーメトキシフエ二ル） 2 ォキソピロリジン 1ーィル )ピリジン 2—ィル）イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチノレ） （100 mg， 0.16 mm ol)、ジイソプロピルェチルァミン (0.06 ml, 0.35 010101)ぉょび1ー（ピリジンー2—ィル） メタンァミン (0.03 ml, 0.35 mmol)の DMF(3 ml)溶液を 70°Cで 8時間攪拌した。混合 物を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル）により精製し、標題化合物 30mg (収率 45%)を得た。
融点 159— 161°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.70-2.93 (2H， m)， 3.59-3.71 (2H， m)， 3.72 (3H， s)，
6
4.11 (1H， t， J = 7.8 Hz), 4.46 (2H， d， J = 5.8 Hz), 6.90 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.18-7 .33 (4H， m)， 7.37 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.61 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.74 (1H， t， J = 7.7, 1.6 Hz), 8.09 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.50 (1H， d， J = 4.9 Hz), 8.81 (1H， brs), 9. 32 (1H， s).
[0341] 実施例 22
(4— (4— (3 メチルフエニル） 2 ォキソピロリジン 1—ィル）ピリジン一 2 ィル )イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 11で得た 4— (3 メチルフエニル）ピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 48%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.85 (1H， dd， J = 17.3, 8.8 Hz), 3.06 (1H， dd， J = 17.3, 8.8
3
Hz), 3.61 -3.78 (1H， m)， 3.86 (1H， dd， J = 9.6, 7.4 Hz), 4.21 (1H， dd， J = 9.6, 8.2 Hz), 4.78-4.84 (4H， m)， 7.03— 7.09 (2H， m)， 7.13 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.23— 7.28 (1H， m)， 7.70 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.74 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.48 (1H， d, J = 5. 8 Hz). [0342] 実施例 23
N— (4— (4— (3 メチルフエニル） 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2— ィル） N'—((ピリジン— 2—ィル)メチル)尿素
実施例 21と同様にして、実施例 22で得た (4— (4— (3 メチルフエニル）—2 ォ キソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル）イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェ チル)を用いて標題化合物を得た。収率 45%。
融点 186— 187°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.30 (3H， s)， 2.78 (1H， dd， J = 17.0, 8.2 Hz), 2.90 (1H， dd， J = 17.0, 8.2 Hz), 3.63— 3.81 (2H， m)， 4.15 (1H， t， J = 8.1 Hz), 4.48 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.09 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.14-7.29 (4H， m)， 7.33 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7 .39 (1H， dd， J = 5.8, 2.1 Hz), 7.64 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.76 (1H， td， J = 7.7, 1.6 Hz )， 8.12 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.52 (1H， d， J = 4.11 Hz), 8.82 (1H， s)， 9.34 (1H， s).
[0343] 実施例 24
(4— (2—ォキソ 4— (3—（トリフルォロメチル）フエニル）ピロリジン 1 ィル）ピリ ジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 14で得た 4— (3- (トリフルォロメチル)フエニル） ピロリジン 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 80%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.86 (1H， dd， J = 17.3, 8.5 Hz), 3.12 (1H， dd， J = 17.3, 8.5
Hz), 3.71-3.97 (2H， m)， 4.21-4.32 (1H， m)， 4.81 (4H， s)， 7.41-7.63 (4H， m)， 7.7 0 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.74 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.49 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0344] 実施例 25
N- (4一（2 ォキソー4一（3 （トリフルォロメチル）フエニル）ピロリジン一 1一ィル） ピリジン— 2—ィル） N， - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 21と同様にして、実施例 24で得た (4— (2 ォキソ—4— (3- (トリフルォロ メチル）フエニル）ピロリジン 1 ィル）ピリジン 2—ィル）イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2 —トリクロロェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 76%。
融点 197— 199°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.89 (3H， t, J = 8.1 Hz), 3.72— 3.90 (2H， m)， 4.15-4.2 3 (1H， m)， 4.46 (2H， d， J = 5.5 Hz), 7.20— 7.28 (1H， m)， 7.31 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7 .36 (1H， dd， J = 6.0, 1.9 Hz), 7.56— 7.68 (3H， m)， 7.71— 7.78 (2H， m)， 7.80 (1H， s) ， 8.11 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.50 (1H， d， J = 3.8 Hz), 8.78 (1H， brs), 9.31 (1H， s).
[0345] 実施例 26
(4- (4 - (3 メトキシフエニル） 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィ ル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 17で得た 4— (3 メトキシフエニル）ピロリジン一 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 73%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.84 (1H， dd， J = 17.3, 8.4 Hz), 3.07 (1H， dd， J = 17.3, 8.5
Hz), 3.65 - 3.79 (1H， m)， 3.83 (3H， s)， 3.84— 3.90 (1H， m)， 4.21 (1H， t， J = 8.8 Hz) ， 4.81 (4H， s)， 6.80 (1H， s)， 6.82— 6.89 (1H， m)， 7.30 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.70 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.73 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.48 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0346] 実施例 27
N— (4— (4— (3—メトキシフエニル） 2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 21と同様にして、実施例 26で得た (4— (4— (3 メトキシフエ二ル） 2— ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロ口 ェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 41 %。
融点 189— 190°C (エタノール）
:H-NMR (DMSO - d ) δ ： 2.89 (3H， t, J = 8.1 Hz), 3.72— 3.90 (2H， m)， 4.15 -4.2
3 (1H， m)， 4.46 (2H， d， J = 5.5 Hz), 7.20— 7.28 (1H， m)， 7.31 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7 .36 (1H， dd， J = 6.0, 1.9 Hz), 7.56— 7.68 (3H， m)， 7.71— 7.78 (2H， m)， 7.80 (1H， s) ， 8.11 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.50 (1H， d， J = 3.8 Hz), 8.78 (1H， brs), 9.31 (1H， s).
[0347] 実施例 28
(4— (4— (3 フルオロフェニル）ー2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリジンー2 ィ ル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 20で得た 4— (3 フルオロフェニル）ピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 70%。 Ή-NMR (CDCl ) δ ： 2.76— 2.89 (1H， m)， 3.02— 3.16 (1H， m)， 3.66— 3.81 (1H， m
)， 3.79 - 3.90 (1H， m)， 4.23 (1H， dd， J = 9.4, 8.0 Hz), 4.81 (4H， s)， 6.93— 7.09 (3H， m)， 7.29 - 7.42 (1H， m)， 7.70 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.74 (1H， d， J =2.2 Hz), 8.
49 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0348] 実施例 29
N— (4— (4— (3—フルオロフェニル） 2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 21と同様にして、実施例 28で得た（4一（4一（3 フルオロフェニル） 2— ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロ口 ェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 78%。
融点 188— 189°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO - d ) δ 2.78 - 2.92 (2Η, m), 3.68 - 3.81 (1H, m), 4.09 -4.22 (1
H， m)， 4.46 (1H， d, J = 5.8 Hz), 7.09 (1H， td， J = 8.7, 2.9 Hz), 7.19— 7.44 (6H， m)， 7.65 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.74 (1H， td， J = 7.6, 1.9 Hz), 8.10 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.
50 (1H， d， J = 4.7 Hz), 8.78 (1H， brs), 9.31 (1H， s).
[0349] 実施例 30
(4— (4— (4 フルオロフェニル）ー2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリジンー2 ィ ル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 23で得た 4— (4 フルオロフェニル）ピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 38%。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 2.81 (1H， m)， 3.05 (1H， dd， J = 17.2, 8.7 Hz), 3.59— 3.81 (1
H， m)， 3.79 - 3.94 (1H， m)， 4.27 (1H， t， J = 8.9 Hz), 4.87 (2H， s)， 7.06 (2H， t， J = 8 .5 Hz), 7.26 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.84— 8.00 (2H， m)， 8.45 (1H， d， J = 5.8 Hz), 10.5 0 (1H， s).
[0350] 実施例 31
N- (4— (4— (4 フルオロフェニル） 2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ピリジン一 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 21と同様にして、実施例 30で得た（4一（4一（4一フルオロフェニル）一 2— ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロ口 ェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 35%。
融点 153— 155。C (エタノーノレ）
:H-NMR (DMSO - d ) δ 2.71 - 2.84 (1Η, m), 2.84- 2.95 (1H, m), 3.68 - 3.80 (2
6
H， m)， 4.07 -4.21 (1H， m)， 4.46 (1H， d, J = 5.8 Hz), 7.17 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.25 ( 1H， dd， J = 7.3, 4.5 Hz), 7.31 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.36 (1H ，dd， J = 5.8, 1.8 Hz), 7. 43 (2H， dd， J = 8.5, 5.5 Hz), 7.64 (1H， s)， 7.74 (1H， td， J = 7.6, 1.5 Hz), 8.10 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.50 (1H， d， J = 4.9 Hz), 8.77 (1H， brs), 9.31 (1H， s).
[0351] 実施例 32
(4— (4— (2 フルオロフェニル）ー2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリジンー2 ィ ル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 26で得た 4— (2 フルオロフェニル）ピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 47%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.70- 3.12 (2H， m)， 3.62— 4.04 (2H， m)， 4.11 -4.41 (1H， m
3
)， 4.74-4.85 (4H， m)， 6.99 - 7.45 (4H， m， J = 4.7 Hz), 7.87— 7.93 (1H， m)， 7.95 (1 H， s)， 8.45 (1H， dd， J = 15.5, 5.9Hz).
[0352] 実施例 33
N- (4— (4— (2 フルオロフェニル） 2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ピリジン一 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 21と同様にして、実施例 32で得た（4一（4一（2 フルオロフェニル） 2— ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロ口 ェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 78%。
融点 173— 174。C (エタノーノレ）
:H-NMR (DMSO - d ) δ ： 2·73— 2·85 (1H， m)， 2.88— 3.03 (1H， m)， 3.68— 3.85 (1
6
Η， m)， 3.84-4.02 (1Η， m)， 4.10-4.24 (1Η， m)， 4.47 (2Η， d, J = 5.8 Hz), 7.15— 7.4 1 (6H， m)， 7.46 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.64 (3H， s)， 7.74 (1H， td， J = 7.7, 1.9 Hz), 8.1 0 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.50 (1H， d， J = 4.7 Hz), 8.78 (1H， s)， 9.32 (1H， s).
[0353] 実施例 34 N - (4 - (4 ベンジル一 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， （（ピリジン 2—ィル)メチル)尿素
参考例 3と同様にして、参考例 27で得た N— (4 ョードピリジンー2 ィル） N， （（ピリジンー2 ィル)メチル)尿素と 4一べンジルピロリジンー2 オンを用いて標 題化合物を得た。収率 30%。
融点 215 _ 220°C (テトラヒドロフラン）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.23-2.86 (5H， m)， 3.50 (1H， dd， J = 12.2, 5.1 Hz), 3.
6
80 (1H， dd， J = 8.6, 6.4 Hz )， 4.48 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.17— 7.36 (7H， m)， 7.37— 7 .45 (1H， m)， 7.49 (1H， s)， 7.77 (1H， td， J = 7.6, 1.8 Hz), 8.09 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8 .52 (1H， d， J = 4.7 Hz), 8.86 (1H， brs), 9.34 (1H， brs).
[0354] 実施例 35
3一ベンジル一 5—ォキソ一 1一（2—（（（（ピリジン一 2—ィルメチル）ァミノ）カルボ二 ル）ァミノ）ピリジン 4 ィル）ピロリジン 3—力ルボン酸ェチル
実施例 4と同様にして、参考例 28で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 ィル） - 3 - ベンジルー 5—ォキソピロリジン 3—力ルボン酸ェチルを用いて標題化合物を得た 。収率 45%。
融点 158— 160°C
'H - NMR (DMSO -d ) δ ： 1.15 (3Η， t， J = 7.1 Hz), 2.72— 2.95 (2H， m)， 3.10 (2H，
6
s)， 3.87 (1H， d， J = 10.2 Hz), 4.00-4.16 (3H， m)， 4.47 (2H， d， J = 5.5 Hz), 7.09- 7.18 (1H， m)， 7.19-7.37 (6H， m)， 7.51 (1H， s)， 7.75 (1H， td， J = 7.7, 1.6 Hz), 8.08 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.51 (1H， d， J = 4.89 Hz), 8.75 (1H， brs), 9.30 (1H， s).
[0355] 実施例 36
(4 - (2 -ォキソ 4一（ 2 フエニルェチル）ピロリジン 1 ィル）ピリジン 2 ィ ル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 31で得た 4— (2 フエニルェチル)ピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 45%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.80- 1.98 (2H， m)， 2.30— 2.60 (2H， m)， 2.67— 2.85 (3H， m
3
)， 3.48 (1H， dd， J = 9.3, 7.1 Hz), 3.92 (1H， dd， J = 9.3, 7.7 Hz), 4.81 (4H， s)， 7.14 - 7.37 (5H， m)， 7.65 (1H， d， J = 1.4 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 5.6, 2.1 Hz), 8.45 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0356] 実施例 37
N—（4一（ 2 ォキソ一 4一（ 2 フェニルェチル）ピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 21と同様にして、実施例 36で得た (4— (2 ォキソ—4— (2 フエニルェ チル）ピロリジン 1 ィル）ピリジンー2—ィル）イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロ口 ェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 80%。
融点 177°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO - d ) δ 1.66 - 1.86 (2Η, m), 2.28 - 2.46 (2H, m), 2.57 - 2.70 (3
H， m)， 3.48 (1H， dd， J = 9.3, 7.1 Hz), 3.84- 3.99 (1H， m)， 4.49 (1H， d, J = 5.8 Hz), 7.12 - 7.40 (7H， m)， 7.61 (1H， s)， 7.75 (1H， td， J = 7.6, 1.5 Hz), 8.10 (1H， d， J = 6 .0 Hz), 8.51 (1H， d， J = 4.4 Hz), 8.81 (1H， brs), 9.32 (1H， s).
[0357] 実施例 38
(4— (2 ォキソ 4 (フエノキシメチル）ピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル）ィ ミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 35で得た 4— (フエノキシメチル)ピロリジン— 2 ォ ンを用いて標題化合物を得た。収率 44%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.52 - 2.71 (1H， m)， 2.78— 2.99 (1H， m)， 2.94— 3.07 (1H， m
)， 3.61 -4.20 (4H， m)， 4.81 (4H， s)， 6.86— 6.92 (2H， m)， 6.97 (1H， td， J = 7.3, 1.1 Hz), 7.24- 7.34 (2H， m).
[0358] 実施例 39
N— (4— (2 ォキソ 4— (フエノキシメチル）ピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィ ノレ） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 21と同様にして、実施例 38で得た (4— (2 ォキソ 4— (フエノキシメチル )ピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル）イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチ ル)を用いて標題化合物を得た。収率 78%。
融点 135— 137°C (エタノール） Ή-NMR (DMSO-d) δ 2.39-2.46 (1H, m), 2.67-2.83 (1H ,m), 2.85-2.99 (1
6
H， m)， 3.31 (3H， s)， 3.98 (1H， dd， J = 9.8, 8.1 Hz), 4.04 (2H， d， J = 6.6 Hz), 4.47 (2 H， d， J = 5.8 Hz), 6.84-7.00 (3H， m)， 7.20— 7.35 (4H， m)， 7.45 (1H， dd， J = 6.0, 1 .9 Hz), 7.57 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.74 (1H， td， J = 7.6, 1.8 Hz), 8.09 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.50 (1H， d， J = 4.7 Hz), 8.77 (1H， brs), 9.31 (1H， s).
[0359] 実施例 40
(4- (4- (2- (4ーメトキシフエニル）ェチル） 2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリ ジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、参考例 40で得た 4一（2—（4ーメトキシフエニル）ェチル） ピロリジン 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 48%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.74-1.94 (2H， m)， 2.29-2.55 (2H， m)， 2.65 (2H， t, J = 7.
3
6 Hz), 2.70-2.82 (1H， m)， 3.46 (1H， dd， J = 8.8, 7.4 Hz), 3.78 (3H， s)， 3.86— 3.96 (1H， m)， 4.80 (4H， s)， 6.84 (2H， t， J = 8.5 Hz), 7.09 (2H， t， J = 8.5 Hz), 7.65 (1H， s)， 7.68 (1H， dd， J = 5.8, 1.6 Hz), 8.44 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0360] 実施例 41
N- (4一（4一（2—（4ーメトキシフエ二ノレ）ェチル）ー2 ォキソピロリジン 1 ィル） ピリジン— 2—ィル） N， - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 21と同様にして、実施例 40で得た (4— (4— (2- (4 メトキシフエニル)ェ チル） 2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2 トリクロロェチル)を用いて標題化合物を得た。収率 81%。
:H-NMR (DMSO-d) δ 1.65-1.81 (2Η, m), 2.28-2.44 (2H, m), 2.56 (2H, t, J
6
= 7.7 Hz), 2.59-2.74 (1H， m)， 3.47 (1H， dd， J = 9.2, 6.7 Hz), 3.71 (3H， s)， 3.89 (1 H， dd， J = 8.8, 7.7 Hz), 4.48 (2H， d， J = 5.8 Hz), 6.84 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.14 (2H ， d， J = 8.5 Hz), 7.26 (1H， dd， J = 7.7, 4.9 Hz), 7.29— 7.39 (2H， m)， 7.60 (1H， s)， 7. 76 (1H， d， J = 7.7, 1.6 Hz), 8.09 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.51 (1H， d， J = 4.9 Hz), 8.79 (1H， s)， 9.31 (1H， s).
[0361] 実施例 42
N— (4— ( 2 ォキソ一 5—フエ二ノレ 1, 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピリジン 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
参考例 42で得た 3— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5 フエ二ノレ一 1， 3 ォキサ ゾリジン一 2 オン（1.78 g， 6.97 mmol)とトリエチノレアミン（1.46 mL， 10.5 mmol)のテ トラヒドロフラン (50 ml)溶液に室温でギ酸 2, 2, 2 トリクロ口ェチル（1.45 ml, 1.21 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、水層を 酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、（4一（2 ォキソ — 5 フェニル—1 , 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ピリジン— 2 ィル）力ルバミン酸 2, 2, 2 トリクロロェチノレと（4— (2 ォキソー5 フエニノレー 1 , 3 ォキサゾリジン —3 ィル）ピリジン一 2 ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2 トリクロロェチル）の粗製 混合物を得た。この混合物と 1— (ピリジン— 2 ィル)メタンァミン (1.88 g， 17.4 mmol) の DMF(20 ml)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン（3.0 ml, 17.4 mmol)を室温で 加え、 60°Cに加熱し 6時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し 、標題化合物 785mg (収率 29%)を結晶として得た。
融点 190— 191°C (エタノール一へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 3.88 (1H， dd， J = 7.5, 9.0, Hz), 4.32 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.7
0 (2H， d， J = 5.7 Hz), 5.65 (1H， t， J = 7.5 Hz), 6.99 (1H， s)， 7.13 (1H， dd， J = 7.5, 4 .8 Hz), 7.26-7.50 (7H， m)， 7.60 (1H， dt， J = 7.5, 1.8 Hz), 8.14 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.48-8.52 (1H， m)， 8.59 (1H， s)， 9.73 (1H， br s).
実施例 43
N—（4一（ 5 ベンジル 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ピリジン 2 ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 42と同様にして、参考例 44で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— ベンジルー 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物結晶として得た。収 率 39%。
融点 191— 193°C (エタノール一へキサン） Ή-NMR (CDCl ) δ ： 3.01 (1H， dd， J = 13.8, 6.9 Hz), 3.19 (1H， dd， J = 13.8, 6.0
Hz), 3.65 (1H， dd， J = 8.7, 6.9 Hz), 3.92 (1H， t， J = 8.7 Hz), 4.70 (2H， d， J = 5.4 H z)， 4.83-4.95 (1H， m)， 6.89 (1H， s)， 7.15— 7.40 (8H， m)， 7.59— 7.67 (1H， m)， 8.09 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.55 (1H， d， J = 4.2 Hz), 8.60 (1H， s)， 9.75 (1H， br s).
[0363] 実施例 44
N- (4一（2 ォキソー5—（2 フエニルェチル） 1 , 3 ォキサゾリジンー3 ィル )ピリジン— 2—ィル） N， （ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 42と同様にして、参考例 46で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— (2 フエニルェチル） 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶 として得た。収率 13%。
融点 194— 195°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.92-2.25 (2H， m)， 2.71— 2.95 (2H， m)， 3.54 (1H， t, J = 8.
4 Hz), 3.95 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.57-4.72 (3H， m)， 6.97 (1H， s)， 6.92 (1H， s)， 7.10 -7.39 (8H， m)， 7.62 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.11 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.51 (1H， d， J = 4.5 Hz), 8.65 (1H， br s)， 9.76 (1H， br s).
[0364] 実施例 45
N— (4— (2 ォキソ 5— (フエノキシメチル） 1 , 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピ リジン 2—ィル） N' （ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 42と同様にして、参考例 48で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— (フエノキシメチル） 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶と して得た。収率 31 %。
融点 155— 156°C (酢酸ェチルーへキサン）
:H-NMR (CDCl ) δ ： 3.96-4.26 (4H， m)， 4.71 (2H， d, J = 5.7 Hz), 4.94 5.08 (1
H， m)， 6.85-7.42 (9H， m)， 7.61 (1H， dt， J = 7.5, 1.8 Hz), 8.14 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.54 (1H， d， J = 3.3 Hz), 9.00 (1H， br s)， 9.74 (1H， br s).
[0365] 実施例 46
N—（4一（ 5 （（ベンジルォキシ）メチル） 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3— ィル）ピリジン— 2—ィル） N， - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素 実施例 42と同様にして、参考例 50で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— ( (ベンジルォキシ)メチル）—1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物 を結晶として得た。収率 54%。
融点 134— 135°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H - NMR (CDC1 ) δ ： 3.63 - 3.76 (2H， m)， 3.86 (1H， t， J = 9.0 Hz), 3.96 (1H， t， J
= 9.0 Hz), 4.57 (1H， d, J = 12.0 Hz), 4.62 (1H， d, J = 12.0 Hz), 4.69— 4.82 (3H， m)， 6.97 (1H， s)， 7.11 - 7.17 (1H， m)， 7.20 - 7.32 (7H， m)， 7.62 (1H， t， J = 7.5 Hz), 8.1 2 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.54 (1H， d, J = 5. 1 Hz), 8.60 (1H， br s)， 9.76 (1H， br s).
[0366] 実施例 47
N— (4— (2—ォキソ 5—フエ二ノレ一 1 , 3—ォキサゾール 3 (2H)—ィノレ）ピリジン 2—ィル） N ' （ピリジン 2—ィルメチル）尿素
参考例 51で得た 3—（2 アミノビリジン 4 ィル） 5 フエ二ノレ 1 , 3 ォキサ ゾール 2 (3H)—オン (230 mg， 0.91 mmol)とトリエチルァミン (144 μ 1， 2.00 mmol)の テトラヒドロフラン (7 ml)溶液に、クロ口炭酸 2 , 2, 2 トリクロ口ェチル (275 μ \, 2.00 m mol)を 0°Cで滴下し、滴下後室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧留去して固体を得た (456 mg)。ここに 1— (ピリジン— 2—ィル)メタンァミン (167 μ 1， 1.65 mmol),ジイソプロピルェチルァミン (287 μ 1， 1.65 mmo)および DMSO(5 ml )を加え、 70°Cで 6時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣を分取 HPLCで 精製し、標題化合物 79. 0 mg (収率 27%)を固体として得た。
融点 208 - 209°C (酢酸ェチル）
:H-NMR (d -DMSO): δ 4.50 (2Η， d， J = 5.7 Hz), 7.25-7.32 (2H， m)， 7.33-7.42 (2H
， m)， 7.49 (2H， t， J = 7.5 Hz), 7.63—7.69 (2H， m)， 7.78 (1H， td， J = 7.7 Hz and 1.8 Hz), 8.13 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.30 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.41-8.50 (1H ， m)， 8.51-8.56 (1H， m)， 9.54 (1H， s).
[0367] 実施例 48
N— (4 （2—ォキソ 5 （2—チェニル） 1 , 3—ォキサゾリジン 3—ィル）ピリジ ン 2—ィル） N' （ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 42と同様にして、参考例 52で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— (2 チェニル） 1 , 3 ォキサゾリジン 2 オンを用いて標題化合物を結晶として 得た。収率 42%。
融点 187— 188°C (酢酸ェチルーへキサン）
:H-NMR (CDCl ) δ ： 4.03 (1H， dd， J = 9.0, 7.2 Hz), 4.32 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.9
1 (2H， t， J = 5.7 Hz), 5.88 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.00— 7.52 (7H， m)， 7.62 (1H， dt， J = 7.8, 1.8 Hz), 8.15 (1H， d， J = 6.3 Hz), 8.52 (1H， d， J = 3.9 Hz), 8.91 (1H， brs), 9. 75 (1H， brs).
[0368] 実施例 49
N- (4一（5 メチノレー 2 ォキソー5 フエニノレー 1 , 3 ォキサゾリジンー3 ィノレ） ピリジン— 2—ィル） N， - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 42と同様にして、参考例 57で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— メチノレー 5—フエニノレー 1 , 3—ォキサゾリジンー2—オンを用いて標題化合物を結晶 として得た。収率 67%。
融点 194— 195°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.85 (3H， s)， 4.06 (1H， d， J = 9.0 Hz), 4.09 (1H， d， J = 9.0
Hz), 4.71 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.02 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 7.2, 5.4 H z)， 7.30- 7.49 (7H， m)， 7.62 (1H， dt， J = 7.8, 1.8 Hz), 8.13 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.5 3 (1H， d， J = 4.2 Hz), 8.98 (1H， br s)， 9.64 (1H， br s).
[0369] 実施例 50
(4— ( 3 メチル 2 ォキソピロリジン一 1—ィル)ピリジン一 2 ィル)イミドニ炭酸 ビス（2, 2, 2—トリクロロェチノレ）
実施例 20と同様にして、 3 メチルピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得 た。収率 45%。
:H-NMR (CDCl ) δ ： 1.31 (3H， d, J = 7.1 Hz), 1.73— 1.92 (1H， m)， 2.35 - 2.51 (1
H， m)， 2.63 - 2.83 (1H， m)， 3.65— 3.87 (2H， m)， 4.81 (4H， s)， 7.68 (1H， d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 5.8, 2.2 Hz), 8.46 (1H， d， J = 5.8 Hz). [0370] 実施例 51
N— (4— (3 メチル 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， - ( (ピリジン 2—ィル)メチル)尿素
実施例 21と同様に実施例 50で得た（4一（3 メチルー 2 ォキソピロリジン 1 ィル)ピリジン— 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル)を用いて標題 化合物を得た。収率 17%。
融点 190— 191°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO -d ) δ 1.14 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.53- 1.80 (1H, m), 2.23-2.
40 (1H， m)， 2.57-2.79 (1H， m)， 3.57— 3.78 (1H， m)， 4.47 (1H， d, J = 5.5 Hz), 7.20 -7.29 (1H， m)， 7.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.40 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.57 (1H， s)， 7.7 5 (1H， t， J = 6.9 Hz), 8.08 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.50 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.83 (1H， s )， 9.32 (1H， s).
[0371] 実施例 52
(4— ( 2 メチル 5 ォキソピロリジン一 1—ィル)ピリジン一 2 ィル)イミドニ炭酸 ビス（2, 2, 2—トリクロロェチノレ）
実施例 20と同様にして、 5 メチルピロリジン— 2 オンを用いて標題化合物を得 た。収率 48%。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.33 (3H， d, J = 6.0 Hz), 1.77— 1.92 (1H， m)， 2.38 (1H， dd，
J = 12.6, 8.0 Hz), 2.49-2.64 (1H， m)， 2.66— 2.84 (1H， m)， 4.41 (1H， dd， J = 5.1 H z and J = 6.2 Hz), 4.71— 4.87 (4H， m)， 7.63 (1H， dd， J = 5.5, 1.9 Hz), 7.70 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.47 (1H， d， J = 5.5 Hz).
[0372] 実施例 53
N— (4— (2 メチル 5 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N， - ( (ピリジン 2—ィル)メチル)尿素
実施例 21と同様にして、実施例 52で得た (4— (2 メチル 5 ォキソピロリジン —1—ィル)ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル)を用い て標題化合物を固体として得た。収率 35%。
融点 155— 160。C (エタノーノレ） Ή-NMR (DMSO - d ) δ 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.62 - 1.78 (1H, m), 2.17 - 2.
6
47 (2H， m)， 2.60- 2.76 (1H， m)， 4.27 -4.43 (1H， m)， 4.48 (2H， d, J = 5.8 Hz), 7.20 - 7.37 (3H， m)， 7.56 (1H， s)， 7.76 (1H， dt， J = 7.7, 1.6 Hz), 8.11 (1H， d， J = 5.8 Hz )， 8.51 (1H， d， J = 4.9 Hz), 8.81 (1H， brs), 9.34 (1H， s).
[0373] 実施例 54
N— (4— (3 ォキソ 2 ァザスピロ [4· 5]デカ一 2 ィル）ピリジン一 2 ィル） N' （ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
参考例 3と同様にして、参考例 27で得た N— (4 ョードピリジンー2 ィル） N， （（ピリジンー2 ィル)メチル)尿素と 2 ァザスピロ [4· 5]デカンー3 オンを用い て標題化合物を得た。収率 15%。
融点 191— 192°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO - d ) δ 1.26 - 1.57 (10Η, m), 3.53 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.8
6
Hz), 7.25 (1H， dd， J = 6.9, 5.5 Hz), 7.31 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.35 (1H， dd， J = 6.1, 2.1 Hz), 7.61 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.74 (1H， td， J = 7.7, 1.6 Hz), 8.08 (1H， d, J = 6. 0 Hz), 8.50 (1H， d， J = 4.1 Hz), 8.75 (1H， s)， 9.29 (1H， s).
[0374] 実施例 55
(4— (4 , 4 ジメチル 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル)イミドニ 炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチノレ）
実施例 20と同様にして、参考例 54で得た 4, 4 ジメチルピロリジン— 2 オンを用 いて標題化合物を得た。収率 25%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.25 (6H， s)， 2.49 (2H， s)， 3.55 (2H， s)， 4.81 (4H， s)， 7.66 (
3
1H， d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H， d, J = 5.8, 2.2 Hz), 8.45 (1H， d, J = 5.8 Hz).
[0375] 実施例 56
N— (4— (4, 4 ジメチル一 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） N '一（ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 21と同様にして、実施例 55で得た (4— (4, 4 ジメチル一 2 ォキソピロリ ジン一 1—ィル)ピリジン一 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル)を用 いて標題化合物を得た。収率 55%。 融点 171— 172°C (エタノーノレ）
:H-NMR (DMSO - d ) δ ： 1.15 (6Η， s)， 2.40 (2Η， s)， 3.52 (2Η， s)， 4.48 (2Η， d， J
6
= 5.8 Hz), 7.26 (1H， dd， J = 7.0, 5.1 Hz), 7.32 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.37 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.58 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.76 (1H， td， J = 7.7, 1.9 Hz), 8.09 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.51 (1H， d， J = 4.1 Hz), 8.72 (1H， brs), 9.31 (1H， s).
[0376] 実施例 57
N ベンジル一 N，一（4— (3, 3 ジメチル一 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—ィ ンドール 1 ィル）ピリジン 2—ィル）尿素
実施例 1と同様にして、 3, 3 ジメチルー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドールー 2— オンを用いて標題化合物を得た。収率 60%。
融点 182— 183°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO - d ) δ ： 1.40 (6H， s)， 4.40 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.05 (1H， d， J =
6
8.0 Hz), 7.11 (1H， dd， J = 5.5, 1.9 Hz), 7.16 (1H， td， J = 7.4, 1.1 Hz), 7.20- 7.39 ( 6H， m)， 7.49 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.67 (1H，d，J = 1.4 Hz), 8.27 (1H， brs), 8.34 (1H， d， J = 6.0 Hz), 9.45 (1H， brs).
[0377] 実施例 58
N— (4— (3, 3 ジメチル一 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドーノレ一 1—ィ ノレ）ピリジン— 2—ィル） N，—（（ピリジン— 2—ィル)メチル)尿素
参考例 3と同様にして、参考例 27で得た 1— (4 ョードピリジン— 2 ィル） - 3- ( (ピリジンー2 ィル)メチル）尿素と 3, 3 ジメチルー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドー ルー 2 オンを用いて標題化合物を得た。収率 25%。
融点 191— 192°C (エタノール）
:H-NMR (DMSO - d ) δ ： 1.40 (6H， s)， 4.49 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.04 (1H， d， J =
6
7.4 Hz), 7.11 (1H， dd， J = 5.5, 1.1 Hz), 7.16 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.27 (2H， t, J = 7. 2 Hz), 7.34 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.48 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.66 (1H， s)， 7.77 (1H， td， J = 7.7, 1.1 Hz), 8.36 (1H， d， J =5.5 Hz), 8.43 (1H， brs).
[0378] 実施例 59
N— (4— (3, 3—ジメチル一 2—ォキソ 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [3, 2— b]ピリ ジン— 1—ィル）ピリジン— 2—ィル） N， （ピリジン— 2—ィルメチル)尿素 実施例 42と同様にして、参考例 61で得た 1— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—3, 3 ジメチルー 1 , 3 ジヒドロー 2H—ピロ口 [3, 2— b]ピリジンー2 オンを用いて標 題化合物を結晶として得た。収率 22%。
融点 160— 163°C (酢酸ェチル—へキサン）
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.54 (6H， s)， 4.72 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.07— 7.19 (4H， m)，
7.33-7.42 (2H， m)， 7.63 (1H， t， J = 7.5 Hz), 8.28-8.34 (2H， m)， 8.56 (1H， d， J = 4.8 Hz), 9.24 (1H， s)， 9.72 (1H， br s).
[0379] 実施例 60
N- (4 (2'ーォキソスピロ（シクロペンタン 1 , 3，一インドーノレ） 1 ' (2Ή)ーィ ノレ）ピリジン 2—ィル） N' （ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 4と同様にして、参考例 62で得た 1 '— (2—アミノビリジン一 4—ィル)スピロ（ シクロペンタン 1 , 3 '—インドール）ー 2' (l ' H) オンを用いて標題化合物を得た 。収率 40%。
融点 135°C
'H - NMR (DMSO -d ) δ ： 1.87-2.35 (8Η， m)， 4.73 (2Η， d， J = 5.8 Hz), 7.01— 7·
23 (6H， m)， 7.24-7.30 (1H， m)， 7.37 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.63 (1H， td， J = 7.7, 1.8 Hz), 8.31 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.56 (1H， d， J = 4.1 Hz), 8.61 (1H， brs), 9.82 (1H， b rs).
[0380] 実施例 61
N- (4一（3 メチルー 2 ォキソ一2, 3 ジヒドロー 1H—べンゾイミダゾールー 1一 ィル）ピリジン— 2—ィル） N， - (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
参考例 64で得た 1一（2 アミノビリジンー4 ィル）ー3 メチルー 1 , 3 ジヒドロ —2H—べンゾイミダゾールー 2—オン（350 mg， 1.46 mmol)とトリエチルァミン（250 mg， 808 ^ mol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に室温でギ酸 2, 2, 2—トリクロロェ チル（296 mg， 1.21 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機 層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を 1規定塩酸、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し 、 （4— (3 メチルー 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロー 1H—べンゾイミダゾールー 1ーィ ノレ）ピリジンー2 ィノレ）力ルバミン酸 2, 2, 2 トリクロ口ェチルと（4— (3 メチルー 2 -ォキソ一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H ベンゾイミダゾール 1—ィル）ピリジン 2—ィル） イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2 トリクロロェチル）の粗製混合物を得た。この混合物（400 mg， 850 mmol)と 1 (ピリジン一 2—ィノレ）メタンァミン (275 mg， 2.55 mmol)の DMS 0 (20 mL)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン（445 ml, 2.55 mmol)を室温にて加 え、 60°Cに加熱し 6時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、クロ口ホルム で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮した。得られた残渣をエタノールより結晶化させ標題化合物 196mg (収率 28%) を結晶として得た。
融点 238— 239。C (エタノーノレ）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 3.40 (3H， s)， 4.50 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.10-7.42 (7H， m)， 7.73-7.78 (2H， m)， 8.35 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.56— 8.62 (2H， m)， 9.56 (1H， s).
[0381] 実施例 62
1 - (4 - (3 フエ二ノレ一 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—ベンゾイミダゾール一 1 ィル）ピリジン— 2—ィル） - 3- (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 61と同様にして、参考例 66で得た 1— (2 アミノビリジン一 4—ィル） - 3- フェニル 1 , 3 ジヒドロー 2H ベンゾイミダゾール 2 オンを用レ、て標題化合物 を結晶として得た。収率 17%。
融点 231— 232°C (酢酸ェチル—へキサン）
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 4.75 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.07— 7.72 (14H， m)， 8.35 (1H， d，
J = 5.4 Hz), 8.56 (1H， d， J = 3.9 Hz), 8.65 (1H， brs), 9.88 (1H， brs).
[0382] 実施例 63
N- (4一（3— tert ブチルー 2 ォキソ一2, 3 ジヒドロー 1H—べンゾイミダゾー ルー 1 ィル）ピリジン 2—ィル） N，一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 61と同様にして、参考例 69で得た 1— (2 アミノビリジン一 4—ィル） - 3- tert ブチル 1 , 3 ジヒドロー 2H ベンゾイミダゾール 2 オンを用レ、て標題 化合物を結晶として得た。収率 47%。 融点 164— 165°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.83 (9H， s)， 4.72 (2H， d， J = 5.7 Hz), 6.98— 7.30 (6H， m)，
7.36 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.47 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.61 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.31 (1 H， d， J = 6.0 Hz), 8.55 (1H， d， J = 5.1 Hz), 8.85 (1H， s)， 9.84 (1H， br s).
[0383] 実施例 64
N- (4一（2—ォキソ 1 , 3—べンゾォキサゾール 3 (2H)—ィノレ）ピリジンー2—ィル )— N， （ピリジン— 2—ィルメチル)尿素
実施例 61と同様にして、参考例 71で得た 3— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オンを用いて標題化合物を固体として得た。収率
25%。
融点 237— 238°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (DMSO - d ) δ ： 4.50 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.10- 7.52 (7H， m)， 7.70— 7·
80 (2H， m)， 8.34-8.55 (3H， m)， 9.61 (1H， s).
[0384] 実施例 65
1— (4一（6ーメチノレー 2—ォキソ一 1 , 3—べンゾォキサゾール 3 (2H)—ィル）ピリジ ンー2—ィル） - 3 - (ピリジンー2—ィルメチル）尿素
実施例 61と同様にして、参考例 73で得た 3— (2 アミノビリジン一 4—ィル） - 6 - メチルー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オンを用いて標題化合物を固体とし て得た。収率 43%。
融点 231— 232°C (酢酸ェチル）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.40 (3H， s)， 4.74 (2H， d， J = 5.4 Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.4
Hz), 7.09 - 7.47 (6H， m)， 7.62 (1H， t， J = 7.5 Hz), 8.33 (1H， d， J = 5.4 Hz), 8.55 (1 H， d， J = 5.1 Hz), 9.46 (1H， s)， 9.79 (1H， br s).
[0385] 実施例 66
N- (4一（5 メチノレー 2 ォキソ一 1 , 3 べンゾォキサゾール 3 (2H)—ィノレ）ピリジ ン 2—ィル） N' （ピリジン 2—ィルメチル）尿素
実施例 61と同様にして、参考例 74で得た 3— (2 アミノビリジン一 4 ィル） 5— メチルー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オンを用いて標題化合物を固体とし て得た。収率 48%。
融点 205— 206°C (エタノーノレ）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.39 (3H， s)， 4.73 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.02 (1H， d， J = 9.3
Hz), 7.10 (1H， s)， 7.15 - 7.26 (4H， m)， 7.37 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.64 (1H， dt， J = 7. 5， 1.8 Hz), 8.37 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.54 (1H， s)， 8.56 (1H， d， J = 4.8 Hz), 9.74 (1 H， s).
[0386] 実施例 67
l - (4 - (2 ォキソ 3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィル）ピリジン一 2 ィル） 3 （ピリジン— 2 ィルメチル)尿素
実施例 61と同様にして、参考例 75で得た 1— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—3, 4 —ジヒドロキノリン— 2 (1H)—オンを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 20
%。
融点 194— 195°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 2.75 - 2.83 (2H， s)， 3.00— 3.08 (2H， s)， 4.69 (2H， d， J = 6.0
Hz), 6.46 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.78 (1H， dt， J = 5.4, 1.5 Hz), 6.92 (1H， s)， 7.00— 7· 30 (4H， m)， 7.36 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.62 (1H， dt， J = 7.8, 1.5 Hz), 8.28 (1H， d， J = 5.4 Hz), 8.55 (1H， d， J = 4.8 Hz), 9.07 (1H， s)， 9.78 (1H， s).
[0387] 実施例 68
1一（4— (3 ォキソ 2, 3 ジヒドロー 4H—1 , 4 べンゾォキサジン 4ーィノレ）ピ リジン 2 ィル） 3 （ピリジン 2 ィルメチル）尿素
実施例 61と同様にして、参考例 76で得た 4— (2 アミノビリジン一 4 ィル） - 2H - 1 , 4一べンゾォキサジン 3 (4H)—オンを用いて標題化合物を結晶として得た。 収率 21 %。
融点 206— 207°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDCl ) δ ： 4.70 (2H， d， J = 5.4 Hz), 4.73 (2H， s)， 6.56 (1H， d， J = 7.5
Hz), 6.81 - 7.00 (3H， m)， 7.01 - 7.20 (3H， m)， 7.35 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.63 (1H， d t， J = 7.8, 1.5 Hz), 8.33 (1H， d， J = 5.4 Hz), 8.56 (1H， d， J = 4.5 Hz), 8.99 (1H， s)， 9.77 (1H， br s). [0388] 実施例 69
N— (2 （（（ピリジン 2 ィルメチル）力ルバモイル）ァミノ）ピリジン 4 ィル）ベン ズアミド
実施例 42と同様にして、参考例 77で得た N— (2 アミノビリジン— 4 ィル)ベン ズアミドを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 61 %。
融点 222— 223°C (エタノール一へキサン）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 4.49 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.23— 7.42 (3H， m)， 7.50— 7·
6
65 (3H， m)， 7.77 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.86 (1H， s)， 7.95 (2H， dd， J = 7.2, 0.6 Hz), 8. 09 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.52 (1H， d， J = 4.8 Hz), 8.82-8.95 (1H， m)， 9.39 (1H， s)， 10.6 (1H， s).
[0389] 実施例 70
N— (2 （（（ピリジン 2 ィルメチル）力ルバモイル）ァミノ）ピリジン 4 ィル）ピリ ジン 2—力ノレボキサミド
実施例 42と同様にして、参考例 78で得た N— (2 アミノビリジン一 4 ィル)ピリジ ンー 2 カルボキサミドを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 48%。
融点 206— 207°C (酢酸ェチル—へキサン）
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 4.74 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.14-7.21 (2H， m)， 7.37-7.43 (2
3
H， m)， 7.49-7.56 (1H， m)， 7.65 (2H， dt， J = 7.8, 4.8 Hz), 7.94 (1H， dt， J = 7.8, 4.8 Hz), 8.17 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.28 (1H， dd， J = 8.1, 1.2 Hz), 8.54-8.64 (2H， m)， 9.95 (1H， br s)， 10.2 (1H， s).
[0390] 実施例 71
2—フエニル一 N— (2— ( ( (ピリジン一 2—ィルメチル）力ルバモイル）ァミノ）ピリジン —4—ィル）ァセトアミド
実施例 42と同様にして、参考例 79で得た N— (2 アミノビリジン— 4 ィル） 2— フエニルァセトアミドを用いて標題化合物を結晶として得た。収率 42%。
融点 219— 220°C (酢酸ェチル）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 3.66 (2H， s)， 4.47 (2H， d， J = 5.4 Hz), 7.21 -7.33 (8H，
6
m)， 7.57 (1H， d， J = 1.2 Hz), 7.75 (1H， dt， J = 7.5, 2.1 Hz), 8.03 (1H， d， J = 5.7 Hz) ， 8.51 (1H， d， J = 4.5 Hz)， 8.80 (1H， br s)， 9.34 (1H， s)， 10.5 (1H， br s).
[0391] 実施例 72
(4— ((tert ブトキシカルボニル)ァミノ)ピリジン— 2 ィル)イミドニ炭酸ビス (2, 2, 2 トリクロロェチル）
実施例 20と同様にして、力ルバミン酸 tert ブチルを用いて標題化合物を得た。 収率 50%。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.53 (9H， s)， 4.80 (4H， s)， 7.28 (1H， s)， 7.53 (1H， s)， 8.34 (
1H， d， J = 5.5 Hz).
[0392] 実施例 73
(2 ( ( ( (ピリジン— 2 ィルメチル）ァミノ）カルボュル）ァミノ）ピリジン— 4 ィル)力 ノレバミン酸 tert ブチル
実施例 21と同様にして、実施例 72で得た（4— ( (tert ブトキシカルボニル）ァミノ )ピリジン— 2—ィル)イミドニ炭酸ビス（2, 2, 2—トリクロロェチル)を用いて標題化合 物を得た。収率 55%。
融点 192— 193°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 1.45 (9H， s)， 4.46 (2H， d， J = 5.8 Hz), 6.92 (1H， dd， J =
5.8, 1.7 Hz), 7.24 (1H， dd， J = 7.7, 4.9 Hz), 7.94 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.50 (1H， d， J = 4.1 Hz), 8.96 (1H， brs), 9.25 (1H， s)， 9.77 (1H， s).
[0393] 実施例 1 73で得られた化合物を、以下の表 1にまとめる。
[0394] [表 1-1]
表 1
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
-2] 表 1 (続き)
Figure imgf000130_0001
-3] 表 1 (続き)
Figure imgf000131_0001
-4]
Figure imgf000132_0001
1-5] 表 1 (続き)
Figure imgf000133_0001
実施例 74
N— (4— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル） 2—（チォフェン 2 ィル）ァセトアミド 参考例 3で得た 1一（2 アミノビリジンー4 ィル）ピロリジンー2 オン（106 mg， 0. 6 mmol)とトリエチルァミン（52 μ 1， 0.72 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（1 ml)に塩化 2 (チォフェンー2 ィル)ァセチル（89 μ 1， 0.72 mmol)を 0°Cで加えた後、反応液を 8 0°Cで 24時間攪拌した。混合物を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し、標題化合物 100 mg (収率 55%)を得た。
融点 197— 198°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.06 (2H， m)， 2.39—2.60 (2H， m)， 3.80 (2H， t, J = 7.1 Hz),
6
3.95 (2H， s)， 6.92-6.99 (2H， m)， 7.38 (1H， dd， J = 4.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 5 .8， 1.9 Hz), 8.21 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.30 (1H， s)， 10.68 (1H， s).
[0400] 実施例 75
N— (4— (2 ォキソ 4 フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル） 3— ( ピリジン 2—ィル）プロパンアミド
参考例 4で得た 1一（2 アミノビリジンー4 ィル）ー4 フエニルピロリジンー2 ォ ン (253 mg, 1 mmol), WSC (230 mg, 1.2 mmol), HOBt (162 mg, 1.2 mmol)および 3 （ピリジンー2 ィル）プロパン酸 (181 mg, 1.2 mmol)の 1 メチルピロリジン 2— オン溶液 (5 ml)をマイクロウエーブ照射下 100°Cで 20分攪拌した。混合物を水で希 釈後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル）により精製し、標題化合物 30mg (収率 8%)を結晶として得た。 融点 145— 146°C (エタノール）
:H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.72-2.92 (4H， m)， 3.02 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.61—3.85 (2
6
H， m)， 4.18 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.10-7.21 (1H， m)， 7.21-7.44 (6H， m)， 7.50 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.67 (1H， t， J = 7.4 Hz), 8.19 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.34 (1H s)， 8.45 (1 H， d， J = 4.4 Hz), 10.46 (1H， brs).
[0401] 実施例 76
N— (4— ( 2 ォキソ一 5—フエ二ノレ 1 , 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピリジン 2 —ィル） - 3- (ピリジン— 2—ィル）プロパンアミド
実施例 75と同様にして、参考例 42で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル）—5— フエ二ノレ一 1 , 3 ォキサゾリジン一 2 オンと 3— (ピリジン一 2 ィル）プロパン酸を 用いて標題化合物を得た。収率 30%。
融点 169— 171°C (エタノール）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.84 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.03 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.96 (1
6
H， dd， J = 8.9, 8.1 Hz), 4.49 (1H， t， J = 8.9 Hz), 5.78 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.18 (1H， dd， J = 7.6, 4.7 Hz), 7.28 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.34 (1H， dd， J = 5.8, 1.9 Hz), 7.39-
7.56 (5H， m)， 7.68 (1H， td， J = 7.6, 1.9 Hz), 8.21 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.33 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.46 (1H， d， J = 4.7 Hz), 10.51 (1H， s).
[0402] 実施例 77
N— (4— (2 ォキソ 5 フエ二ノレ一 1 , 3 ォキサゾリジン一 3 ィル)ピリジン一 2— ィル)—3— (ピリジン— 3—ィル）プロパンアミド
実施例 75と同様にして、参考例 42で得た 3— (2 アミノビリジン— 4 ィル) 5— フエ二ノレ一 1 , 3 ォキサゾリジン一 2 オンと 3— (ピリジン一 3 ィル）プロパン酸を 用いて標題化合物を結晶として得た。収率 73%。
融点 171— 172°C (エタノーノレ）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.73 (2H， t， J = 7.4 Hz), 2.90 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.95 (1
6
H， dd， J = 8.9, 8.1 Hz), 4.48 (1H， t， J = 8.9 Hz), 5.78 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.25-7.34 (2H， m)， 7.39-7.48 (3H， m)， 7.48-7.54 (2H， m)， 7.64 (1H， dt， J = 7.9, 1.9 Hz), 8.2 0 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.33 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.37 (1H， dd， J = 4.7, 1.6 Hz), 8.45 (1H， d， J = 1.9 Hz), 10.48 (1H， s).
[0403] 実施例 78
3- (1 , 3 ベンゾチアゾール 2 ィル） N— (4— (2 ォキソ 5 フエ二ノレ一 1 , 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ピリジン 2 ィル）プロパンアミド
実施例 75と同様にして、 3— (ベンゾチアゾール—2 ィル)プロパン酸を用いて標 題化合物を得た。収率 18%。
融点 229— 230。C (エタノーノレ） Ή-NMR (DMSO-d ) δ ： 3.30 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.41 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.96 (1
6
H， t， J = 8.5 Hz), 4.49 (1H， t， J = 9.1 Hz), 5.78 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.27-7.57 (8H， m)， 7.91 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.03 (1H， d， J = 7.6 Hz), 8.23 (1H ，d， J = 5.7 Hz), 8.3 4 (1H， s)， 10.63 (1H， s).
[0404] 実施例 79
N— (4— ( 2 ォキソ一 5—フエ二ノレ 1 , 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピリジン 2 ィル） 2—（2—チェニル）ァセトアミド
実施例 75と同様にして、 2 - (チォフェン— 2 ィル)酢酸を用いて標題化合物を得 た。収率 17%。
融点 109— 110°C (酢酸ェチルーへキサン）
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 3.87—4.08 (3H， m)， 4.49 (1 H， t， J = 8.9 Hz), 5.78 (1H， t，
6
J = 8.1 Hz), 6.90-7.02 (2H， m)， 7.31-7.58 (7H， m)， 8.24 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.32 ( 1H， d， J = 1.9 Hz), 10.72 (1H， s).
[0405] 実施例 80
N— (4— ( 2 ォキソ一フエニルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 2 ィル）ベンズアミ ド、
1— (2 アミノビリジン一 4 ィノレ） 4 フエ二ノレピロリジン一 2 オン (15.2 mg， 0.0 6 mmol),ベンゾイルク口ライド (0.09 mmol),トリェチルァミン（0.12 mmol)および Ν, N —ジメチルァセトアミド (0.5 ml)の混合物を 80°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を分 取 HPLCで精製して標題化合物 5. 8mg (収率 27%)を油状物として得た。
LC-MS 358 (M + H)
:H-NMR (CDCl ) δ ： 2.83—2.93 (1Η， m)， 3.02—3.11 (1Η， m)， 3.69-3.80 (1Η， m)， 3
3
.97 (1Η， J = 7.8 Hz and J = 9.8 Hz), 4.33 (1H， dd， J = 9.7, 8.2 Hz), 7.28-7.34 (3H， m) 7.36-7.42 (2H， m)， 7.51 (2H， t， J = 7.3 Hz), 7.56-7.61 (1H， m)， 7.89—7.94 (2H， m)， 8.09 (1H， dd， J = 5.9, 2.2 Hz), 8.21-8.26 (2H， m)， 8.73 (1H， s).
[0406] 実施例 74— 80で得られた化合物を、以下の表 2にまとめる。
[0407] [表 2] 表 2
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
[0408] 実施例 81— 1 19
実施例 80と同様にして、 1― (2—アミノビリジン一 4—ィル）—4 フエ- ン一 2—オンと、各種酸クロライド又はイソシァネートとの反応を、試薬力 Sイソシァネ トの場合はトリエチルァミンを加えない以外、同様の条件で行い、実施例 8 1 19の 化合物を合成した。合成した化合物を表 3に示した。
[0409] [表 3-1]
Figure imgf000138_0001
[0410] [表 3-2]
Figure imgf000139_0001
[0411] [表 3-3] 表 3 (つづき）
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000140_0001
- 4] 表 3 (つづき）
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000141_0001
3-5]
Figure imgf000142_0001
実施例 120
N ベンジル N，一（5—（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ピリジン 2 ィル）尿素 実施例 20の第 1工程と同様にして、参考例 80で得た N ベンジル— N' - (5 ブ ロモピリジン— 2—ィル)尿素とピロリジン— 2—オンを用いて標題化合物を得た。収 率 60%。
融点 185— 186°C (テトラヒドロフラン）
:H-NMR (DMSO -d ) δ ： 1.99 2.09 (2H， m)， 2.42-2.49 (2H， m)， 3.78 (2H， t， J
6
= 7.0 Hz), 4.37 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.20-7.32 (5H， m)， 7.43 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.99 (1H， dd， J = 9.1, 2.7 Hz), 8.29 (1H， br s)， 8.42 (1H， d， J = 2.7 Hz), 9.25 (1H， br s).
[0415] 実施例 121
N べンジルー N，一（5— (2 ォキソー4 フエニルピロリジン 1 ィル）ピリジン 2—ィル)尿素
実施例 20の第 1工程と同様にして、参考例 80で得た N ベンジル— N' - (5 ブ ロモピリジンー2 ィル)尿素と 4 フエニルピロリジンー2 オンを用いて標題化合物 を得た。収率 56%。
'H-NMR (DMSO -d ) δ ： 2.64-2.77 (1H， m)， 2.81— 2.93 (1H， m)， 3.74 (1H， m)，
6
3.84 (1H， t， J = 8.5 Hz), 4.17 (1H， t， J = 8.5 Hz), 4.39 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.19— 7· 43 (10H, m)， 7.47 (1H， d， J = 9.1 Hz), 8.03 (1H， dd， J = 9.1, 2.7 Hz), 8.29 (1H， br s )， 8.49 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0416] 実施例 122— 174
[0417] [化 11]
Figure imgf000143_0001
[0418] ライブラリー合成は 40マイクロモルスケールにてガラスチューブ（13 mL)、マイクロ 攪拌ラックおよびォービタルシェーカーを用いて行った。参考例 3で得た 1ー(2—アミ ノビリジン一 4 ィル)ピロリジン一 2 オン、参考例 4で得た 1— (2 アミノビリジン一 4 —ィル）—4 フエニルピロリジン— 2 オン、参考例 81で得た 1— (6 アミノビリジン 3 ィル)ピロリジン 2 オンまたは参考例 82で得た 1ー(2 アミノビリジン 3— ィノレ)ピロリジン一 2—オン（40 μ mol, THF / DMA = 1 / 1， 1.0 mL溶液)にイソシアン 酸 R' NCO (60 mol, 1.5 eq)を加え、室温で一時間攪拌した。混合物に酢酸ェチ ノレ 3 mL、 5%-炭酸水素ナトリウム水溶液 1 mLをカロえ、ォービタルシェーカーで強力に 攪拌した。有機層をテカン分注機、上層フェーズセップを用いて分離し、カレトラツバ 一を使用して溶媒を留去した。残留物を DMSO I MeOH = 1 / 1, 0.5 mLにて溶解し 、逆相分取装置を用いて精製して表 4に示す目的化合物を得た。
[0419] N— (3,5—ジメトキシフエ二ル）一 N，一 [3 (2—ォキソピロリジン一 1—ィル)ピリジン
2 ィル]尿素（実施例 142)
'H-NMR (400 MHz, MeOD) δ : 2.25 (2 Η， dt， J=14.98, 7.91, 7.63 Hz) 2.65 (2H， t， J=8.10 Hz) 3.78 (6H， s) 3.94 (2H， t， J=7.06 Hz) 6.28 (1H， t， J=1.98 Hz) 6.78 (1H， d ， J=2.26 Hz) 7.46 (1H， d， J=9.42 Hz) 8.55 (1H， dd， J=9.61, 2.45 Hz) 8.85 (1H， d， J= 2.45 Hz)
[0420] N 〔4一（2 ォキソ 4 フエ二ノレピロリジン 1ーィノレ）ピリジン 2 ィノレ〕 N， 一（2 フエニルェチル)尿素（実施例 160)
'H-NMR (400 MHz, MeOD) δ : 2.87 (2Η， t， J=7.16 Hz) 2.95 (1H， d， J=9.98 Hz) 3.0 3 (1H， d， J=8.48 Hz) 3.52 (2H， t， J=7.16 Hz) 3.74 - 3.86 (1H， m) 3.91 - 3.98 (1H， m) 4.35 (1H， dd， J=9.32, 8.57 Hz) 7.17 - 7.41 (10H, m) 7.60 (1 H， dd， J=7.16, 2.07 Hz) 7.73 (1H， d， J=0.56 Hz) 8.11 (1H， d， J=7.16 Hz)
[0421] [表 4-1]
Figure imgf000145_0001
実施例番号 化学構造式 salt MS(m/Z)
Figure imgf000146_0001
132 2CF3COOH 525.36
C3CFOOH i.40
C3COO 3536FH.
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
s Mi3* 03 実施例番号 化学構造式 salt MS(m/Z)
Figure imgf000148_0001
-5]
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
実施例番号 化学構造式 salt MS(m/Z)
Figure imgf000151_0001
4-8]
Figure imgf000152_0001
(1)実施例 1の化合物 50.0 mg
(2)ラタトース 34.0 mg
(3)卜ゥモロコシ澱粉 10.6 mg
(4)トウモロコシ澱粉（のり状） 5.0 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4 mg
！ースカノレシゥム 20.0 mg
計 120.0 mg
常法に従い上記（1)〜（6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
[0430] 製剤例 2
(1)実施例 1の化合物 10.0 mg
(2)乳糖 60.0 mg
(3)コーンスターチ 35.0 mg
(4)ゼラチン 3.0 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
実施例 1の化合物 10.0 mgと乳糖 60.0 mgおよびコーンスターチ 35.0 mgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03 mL (ゼラチンとして 3.0 mg)を用い、 1 mmメッシュの篩を通 して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。力、くして得られる顆粒をステアリン酸 マグネシウム 2.0 mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タ ルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施さ れた錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
[0431] 製剤例 3
(1)実施例 1の化合物 10.0 mg
(2)乳糖 70.0 mg
(3)コーンスターチ 50.0 mg
(4)可溶性デンプン 7.0 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
実施例 1の化合物 10.0 mgとステアリン酸マグネシウム 3.0 mgを可溶性デンプンの水 溶液 0.07 mL (可溶性デンプンとして 7.0 mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70.0 mg およびコーンスターチ 50.0 mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
[0432] 試験例 1 GSK-3 /3阻害活性評価
(1)ヒト GSK-3 β遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製
ヒト GSK-3 β遺伝子のクローニングは、ヒト脳 cDNA (クロンテック；商品名： QUICK- C lone cDNA)を铸型とし、 GenBankにァクセッション番号 NM_002093で登録されている GS -3 β遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット（GSK3 β -U : 5'-AAA
ACCACCTCCTT— 3 (酉己歹 IJ番号： 1)および GSK3 β -L： 5 ' -AAAAGTCGACTCAGGT GGAGTTGGAAGCTGATGCAGAAG - 3 (配列番号： 2) )を用！/、た PCR法により行つ た。
PCRは KOD plus DNAポリメラーゼ（東洋紡）添付のプロトコールに従って行った。 得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)で電気泳動し、 GS -3 β遺伝子を含む 1.2 kbの DNA断片をゲルから回収した後、制限酵素 EcoR Iおよび Sal Iで消化した。制限 酵素処理した DNAをァガロースゲル（1%)で電気泳動し、得られた DNA断片を回収 し、制限酵素 EcoR Iおよび Sal Iで消化したプラスミド pFASTBACl (インビトロジェン） へライゲーシヨンし、発現プラスミド pFB_GSK3 βを作製した。揷入断片の塩基配列を 確認したところ、 目的の配列と一致していた。さらに、 BAC- TO- BAC Baculovirus Ex pression System (インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウィルスのウィルスストツ ク BAC—GSK3 βを調製した。
[0433] (2)組換え型 GSK-3 β酵素の調製
Sf-21細胞（インビトロジェン）を 10%牛胎児血清を含む 150 ml Sf-900 II SFM培地（ インビトロジェン）に 1 X 106 cells/mlとなるように播種した後、 27°Cで 24時間培養した。 得られる培養液に、前述で得られた組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC-G S 3 βをそれぞれ 150 L添加した後、さらに 60時間培養した。培養液を遠心分離 (3 OOOrpm, lOmin)して細胞を分離した後、 PBSで細胞を 1回洗浄した。細胞を 10 mLの 細胞溶解緩衝液（25 mM HEPES (pH 7.5), l%TritonX, 130 mM塩化ナトリウム， 1 m M EDTA, 1 mM Dithiothreitol, 25 mM β -glycerophosphate , Protease inhibitor Co mplete (ベーリンガー)， 1 mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー (POLYTRON)で 20000rpm、 30秒間処理を 4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕 液を遠心分離（40000rpm、 45分間）し、得られる上清から Anti-FLAG M2 Affinity Gel (シグマ社)を用いて、 GS -3 βを精製した。
(3)実験方法
前述にて得られた組換え型 GSK-3 β酵素 100 ngとグリコーゲン合成酵素由来の基 質ペプチド（YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE、（配列番号： 3)、 pSはリン酸化 セリンを示す） 100 ngを含む 37.5 L反応溶液（25 mM HEPES ( H 7.5), 10 mM酢酸 マグネシウム、 1 mM DTT、 0.01 %ゥシ血清アルブミン（和光純薬））に DMSOに溶解し た試験化合物を 2.5 ^ L添加した後、室温で 5分間保温した。得られる混合液に ATP 溶液（2.5 M ATP)を 10 H L添加し、室温で 30分間反応させた後、反応溶液に Kinas e Glo Reagent (プロメガ)を 50 L添加して反応を停止させた。室温で 10分間反応さ せた後、 ARVO multilabel counter (パーキンエルマ一ライフサイエンス）を用いて発 光量を測定した。発光量を 50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度 (IC 値)を PR
ISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した。その結果を表 5に示す。
[表 5]
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
配列表のフリーテキスト 〔配列番号： 1〕ヒト GSK-3 β遺伝子クローニング用プライマー
〔配列番号： 2〕ヒト GSK-3 β遺伝子クローニング用プライマー
〔配列番号: 3〕グリコーゲン合成酵素由来の基質ペプチド
産業上の利用可能性
[0436] 本発明の 2—アミノビリジン化合物は、 GSK-3 β関連病態または疾患の予防'治療 剤として有用である。
[0437] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 278026を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式（IA)：
Figure imgf000157_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは
Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキソ 基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環な!/、し三環式の含窒素複 素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入—O—、—CO NH—または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物またはその塩（但し、 tert ブチル [2— ({ [ (9 ォキソ 9H— フルオレンー4 ィル）ァミノ]カルボ二ル}ァミノ）ピリジンー4 ィル]力ルバメートを除 く)。
[2] 下式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000158_0001
[式中の各記号は請求項 1と同意義を示す。 ]
で表される化合物またはその塩（但し、 tert ブチル [2— ( { [ (9 ォキソ 9H— フルオレンー4 ィル）ァミノ]カルボ二ル}ァミノ）ピリジンー4 ィル]力ルバメートを除 く）である、請求項 1記載の化合物。
[3] Rlaが、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である、請求項 1記 載の化合物。
[4] Rlbが、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、または置換基を有して!/、てもよい 5 または 6員芳香族複素環基である、請求項 1記載の化合物。
[5] Rlaと Rlbが、それらが結合して!/、る窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成し、
当該含窒素複素環が、
(a) 5員含窒素複素環、
(b) 5員含窒素複素環と 6員芳香環もしくは C シクロアルカンとが縮合した二環式
5-6
の含窒素複素環、
(c) 5員含窒素複素環と C シクロアルカンとがスピロ環を形成した二環式の含窒素
5-6
複素環、または
(d) 5員含窒素複素環とベンゼン環とが縮合し、さらに当該 5員含窒素複素環と C
5-6 シクロアルカンとがスピロ環を形成した三環式の含窒素複素環
である、請求項 1記載の化合物。
[6] R2が、 5または 6員含窒素複素環基で置換された C アルキル基である、請求項 1
1-4
記載の化合物。
[7] Xが、置換基を有していてもよいィミノまたは結合手である、請求項 1記載の化合物 [8] Y力 S、酸素原子である、請求項 1記載の化合物。
[9] 環 Aが、さらなる置換基を有さないピリジン環である、請求項 1記載の化合物。
[10] N—（4一（2—ォキソ 4 フエ二ノレピロリジン 1ーィノレ）ピリジン 2—ィノレ） N， （ピリジン— 2—ィルメチル)尿素、
N— (4— ( 2 ォキソ 5—フエ二ノレ 1 , 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ピリジン 2—ィノレ） N， 一（ピリジン 2—ィルメチル）尿素、
1 - (4- (6 メチノレー 2 ォキソ 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 3 (2H) ィル）ピ リジン— 2—ィル） - 3- (ピリジン— 2—ィルメチル)尿素、または
N— (2 （（（ピリジン 2 ィルメチル）力ルバモイル）ァミノ）ピリジンー4 ィル）ピ リジン 2—カルボキサミド
である、請求項 1記載の化合物。
[11] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[12] 式（IA) :
[化 3]
Figure imgf000159_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し； Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し; Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。
[13] GSK— 3阻害剤である、請求項 12記載の医薬。
[14] 031^—3が031^—3 /3である、請求項 13記載の医薬。
[15] 神経幹細胞分化促進剤である、請求項 12記載の医薬。
[16] 神経変性疾患または糖尿病の予防'治療剤である、請求項 12記載の医薬。
[17] 血糖低下剤である、請求項 12記載の医薬。
[18] 式（IA) :
[化 4]
Figure imgf000160_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し； 環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを 特徴とする、該哺乳動物における GSK— 3阻害方法。
[19] 031^—3が031^—3 /3である、請求項 18記載の方法。
[20] 式（IA) :
[化 5]
Figure imgf000161_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを 特徴とする、該哺乳動物における神経幹細胞分化促進方法。
[21] 式（IA) :
Figure imgf000162_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを 特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療方法。 式（IA)：
[化 7]
Figure imgf000162_0002
[式中、 Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを 特徴とする、該哺乳動物における血糖低下方法。
GSK— 3阻害剤の製造のための、式（IA)：
8]
Figure imgf000163_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
[24] GSK— 3が GSK— 3 /3である、請求項 23記載の使用。
[25] 神経幹細胞分化促進剤の製造のための、式 (IA)：
9]
Figure imgf000164_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
神経変性疾患または糖尿病の予防'治療剤の製造のための、式 (IA)：
[化 10]
Figure imgf000165_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
血糖低下剤を製造するための、式 (IA)：
[化 11]
Figure imgf000166_0001
[式中、
Rlaは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有してい てもよい複素環基を示し；
Rlbは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換基を有して!/、てもよ!/、単環式の複素環基を示すか；あるいは 、 Rlaと Rlbは、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になつて、ォキ ソ基を有し、ォキソ基の他に置換基を有して!/、てもよ!/、単環なレ、し三環式の含窒素 複素環を形成してもよく；
R2は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を示し；
Xは、置換基を有していてもよいイミ入 O—、— CO NH または結合手を示し； Yは、酸素原子、または硫黄原子を示し；
環 Aは、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される 1ないし 3個の置換基を さらに有していてもよいピリジン環を示す。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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