WO2008044331A1 - Solid preparation comprising ibuprofen and tranexamic acid - Google Patents

Solid preparation comprising ibuprofen and tranexamic acid Download PDF

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WO2008044331A1
WO2008044331A1 PCT/JP2007/001080 JP2007001080W WO2008044331A1 WO 2008044331 A1 WO2008044331 A1 WO 2008044331A1 JP 2007001080 W JP2007001080 W JP 2007001080W WO 2008044331 A1 WO2008044331 A1 WO 2008044331A1
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solid preparation
stearate
ibuprofen
tranexamic acid
lubricant
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Yuichiro Kano
Toshiki Usui
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid in which swelling under high-temperature storage conditions is suppressed.
  • Ibuprofen is effective for rheumatoid arthritis, arthralgia and arthritis, neuralgia and neuritis, spinal and lumbago, symptomatic inflammation, analgesia, cold syndrome, acute bronchitis, chronic
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • ibuprofen has side effects such as gastrointestinal disorders and its analgesic effect is relatively weak, formulation preparations with various drugs have been studied.
  • antipyretic analgesics containing ibuprofen and aniline derivative antipyretic analgesics such as busetin (see Patent Document 1), formulations containing ibuprofen and caffeine (see Patent Document 2), ibuprofen and codin.
  • Analgesic composition (see Patent Documents 3 and 4), antipyretic analgesics containing ibuprofen and acetoaminophen (see Patent Documents 5 and 6), ibuprofen and acetoaminophen and allyl isopropyl acetylyl urea or brom ⁇ lenil
  • Antipyretic analgesics containing urea see patent document 7
  • cold medicines containing ibuprofen and lysozyme chloride see patent document 8
  • antipyretic analgesics containing ibuprofen and tranexamic acid see patent document 9
  • tranexamic acid is widely used as a drug having antiplasmin action, antiallergic action, anti-inflammatory action, and the like, and many combinations of ibuprofen and tranexamic acid have been developed.
  • antipyretic analgesics containing caffeine in addition to ibuprofen and tranexamic acid see Patent Document 10
  • antipyretic analgesic compositions containing ascorbic acid see Patent Reference 1 1
  • Pharmaceutical preparations combined with non-pyrine antipyretic analgesics such as acetoaminophen
  • cremastine and / pharmaceutical compositions containing bromhex
  • Patent Document 9 a component containing ibuprofen and tranexamic acid is used with magnesium stearate. It is described that 1 tablet 3 7 O mg has been tableted (Patent Document 9, Paragraph No. [0 0 3 2]). In Patent Document 11, ingredients containing ibuprofen and tranexamic acid are mixed with magnesium stearate. It is described that the capsule was prepared by a known method described in the General Rules for Pharmacopoeia (Patent Document 11, Paragraph Nos.
  • Patent Document 15 a component containing tranexamic acid, ibuprofen, and the like was tableted by a conventional method using magnesium stearate (patent) Reference 15, paragraph number [0 0 3 9]), and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2 0 06 _ 1 0 4 1 8 6 (Patent Document 1 8) are similarly tablets of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. (Patent Document 18 and paragraph number). [0 0 1 2]).
  • Patent Document 18 and paragraph number [0 0 1 2]
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6 4-8 86 2
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 1-2-4 1 3 1
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 3_7 2 1 8
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5- 1 9 4 2 2 7
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 5-1 4 8 1 3 9
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-1 5 8 0 6 6
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 5-2 4 6 8 4 5
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 7-1 8 8 0 4
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 9_4 8 7 2 8
  • Patent Document 10 Japanese Patent No. 3 6 6 7 3 8 1
  • Patent Document 1 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 6-1 9 2 0
  • Patent Document 12 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 5-1 8 7 3 2 8
  • Patent Document 13 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2 0 0 5 _ 2 3 2 1 2 8
  • Patent Document 14 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 5 _ 1 9 4 2 6 9
  • Patent Document 15 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 6 _ 1 2 4 3 8 0
  • Patent Document 16 Japanese Patent Laid-Open No. 6 2-5 1 6 2 5
  • Patent Document 17 Japanese Patent Publication No. 10-0-5 0 5 5 7
  • Patent Document 18 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 6 _ 1 0 4 1 8 6
  • the present inventors have studied solid preparations containing ibuprofen and tranexamic acid, and these solid preparations can be stored stably for a long period of time if stored at 1 to 25 ° C. It was found that swelling occurs under high temperature storage conditions and cracks occur in the formulation.
  • a tablet may be used to reduce contact between ibuprofen and tranexamic acid.
  • Multi-layer tablets and dry-coated tablets are not always preferred solutions because they are complicated to manufacture, resulting in increased costs and reduced production efficiency, as well as problems of expansion at the interface of each layer. It could't be a means.
  • the solid formulation containing ibuprofen and tranexamic acid can be stored at 1 to 25 ° C to suppress swelling. There is inconvenience in distribution, storage, and use. It was.
  • the present invention is a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation does not contain a metal stearate, preferably magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate. It relates to a featured solid formulation.
  • the present invention is a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, and a lubricant other than metal stearate, preferably a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate is used as a lubricant.
  • the present invention relates to a solid preparation characterized by
  • the present invention relates to the following matters.
  • Metal stearate is magnesium stearate, stearic acid power
  • a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid wherein the solid preparation does not contain magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate.
  • a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid wherein the solid preparation does not contain a metal stearate but contains a lubricant other than the metal stearate.
  • a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid which does not contain magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate, and is other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate.
  • a solid preparation comprising ibuprofen and tranexamic acid, wherein the solid preparation uses a lubricant other than a metal stearate as a lubricant.
  • a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid wherein the solid preparation uses a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate as a lubricant. Characteristic solid preparation.
  • the ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention includes not only ibuprofen itself, but also pharmaceutically acceptable salts thereof such as sodium salt, calcium salt, etc. , Organic acid salts such as lysine salts, etc.) can also be used, and these can be used commercially.
  • the proportion of ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of pharmacological effects, 1 to 70% by mass of ibuprofen in terms of free integral conversion with respect to the whole solid preparation. Is preferable, and 5 to 60% by mass is more preferable. 7 to 50% by mass is particularly preferable.
  • tranexamic acid contained in the solid preparation of the present invention includes pharmaceutically acceptable salts thereof (alkaline metal salts such as potassium salts and magnesium salts, alkaline earth metal salts; sulfates, etc.) Mineral salts etc.) can also be used, and these can be used commercially.
  • the ratio of tranexamic acid contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of pharmacological effects, 1 to 70 mass in terms of free form of tranexamic acid with respect to the entire solid preparation. % Is preferable, 5 to 60% by mass is more preferable, and 7 to 50% by mass is particularly preferable.
  • the solid preparation of the present invention is characterized in that it does not contain a metal stearate that causes expansion of the solid preparation during storage at a high temperature, particularly magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate.
  • a metal stearate that causes expansion of the solid preparation during storage at a high temperature
  • the solid preparation of the present invention can be blended with a component instead of such a metal stearate salt.
  • such components include components other than metal stearates such as magnesium stearate, calcium stearate, and aluminum stearate known as lubricants, and these components are used in the present invention.
  • the solid preparation of the present invention is a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, and does not contain a metal stearate, and preferably contains magnesium stearate, calcium stearate and aluminum stearate. If necessary, a solid containing a lubricant other than metal stearate, preferably containing a lubricant other than magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate. It is a formulation.
  • the lubricant other than the metal stearate or “the lubricant other than St Mg” can be used as a lubricant and is a stearate.
  • the metal salt is preferably a metal salt other than magnesium stearate, more preferably magnesium stearate, calcium stearate or aluminum stearate.
  • the metal stearate salts include calcium stearate, magnesium stearate, aluminum stearate and the like.
  • the solid preparation of the present invention does not contain these metal stearates, preferably magnesium stearate, stear It is characterized by not containing calcium phosphate and aluminum stearate.
  • a lubricant other than a metal salt of stearic acid or “a lubricant other than St Mg” include, for example, talc, stearic acid, silica, and monobasic alkyl ester monometal salt of dibasic acid.
  • a higher alkyl ester metal salt of fumaric acid such as sodium stearyl fumarate
  • a sucrose fatty acid ester for example, a sucrose higher fatty acid ester such as sucrose palmitate
  • a light anhydrous key acid wax
  • wax carnauba wax, wood Plant-derived waxes such as gourd cocoon and castor wax, waxes derived from animals such as beeswax, white beeswax, whale wax and refined lanolin, petroleum-derived waxes such as paraffin and microcrystalline wax, montan wax, refined montan Mineral wax such as wax Natural wax, synthetic wax, etc.
  • hydrogenated vegetable oils macaque galls; sodium lauryl sulfate; glycerin fatty acid esters (for example, glycerine higher fatty acid esters such as glycerine palmitate); and hydrogenated castor oil 1 type or 2 types or more selected.
  • Preferred lubricants in the present invention include one or more selected from the group consisting of talc, stearic acid, fumaric acid mono-higher alkyl alkali metal salts, sucrose fatty acid esters, waxes and glycerin fatty acid esters, In particular, one or more selected from the group consisting of talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, carnauba wax and glycerin fatty acid ester are preferred.
  • fatty acids or higher fatty acids that form esters include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, and behenylic acid.
  • examples thereof include alkanoic acids and alkenoic acids having 10 to 40 carbon atoms, preferably 10 to 30 carbon atoms.
  • alkanoic acids and alkenoic acids having 10 to 40 carbon atoms, preferably 10 to 30 carbon atoms.
  • alkanoic acids and alkenoic acids having 10 to 40 carbon atoms, preferably 10 to 30 carbon atoms.
  • the higher alkyl group include higher alkyl groups having 10 to 40 carbon atoms, preferably 15 to 35 carbon atoms, such as lauryl group, myristyl group, and stearyl group.
  • any commercially available product can be used.
  • commercial products of talc include talc MS, talc microace (manufactured by Nippon Tark Co., Ltd.) and the like.
  • the ratio of “lubricant other than metal stearate” or “lubricant other than St Mg” contained in the solid preparation of the present invention is 0.1 to 10% by mass relative to the entire solid preparation. Is preferable, 0.2 to 9% by mass is more preferable, 0.3 to 8% by mass, and 1 to 3% by mass is particularly preferable.
  • the use of “a lubricant other than a metal salt of stearic acid” or “a lubricant other than St Mg” is preferable when a tablet is produced.
  • the solid preparation of the present invention contains drugs other than ibuprofen and tranexamic acid, such as antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, nospower pins, bronchodilators, expectorants, hypnotic sedatives, vitamins, anti-inflammatory drugs, stomach It may contain one or more selected from the group consisting of mucosal protective agents, herbal medicines, Chinese herbal formulas, caffeine and the like.
  • antipyretic analgesics examples include aspirin, aspirin aluminum, acetoaminophen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, lactyl phenetidine, sodium salicylate, and the like.
  • Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, istipendil hydrochloride, clemastine fumarate, ketotifen fumarate, diphenylbiline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, difterol hydrochloride, tryptolysin hydrochloride Salt, triberenamine hydrochloride, tonzilamamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyldisulfonate, alimemazine tartrate, diphen Hydramine tannate, diphenylvirine theocrate, mebuhydrolinapadisylate, promethazine methylene disalicylate, carbinoxamin maleate, dI-chlorfelinamine maleate, d-chlorodilamamine maleate, mequitazine
  • the antitussives include dihydroterol
  • noss force pins examples include nos force pins hydrochloride, nos force pins and the like.
  • bronchodilators examples include dI-methylephrine hydrochloride, dI-methylephrine saccharine phosphate, and the like.
  • expectorant examples include potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, amproxol hydrochloride, strength lupocystine and the like.
  • bromoreryl urea allylic isopylpyrucetyl urea and the like can be mentioned.
  • vitamins examples include vitamin B1, vitamin B2, vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof.
  • anti-inflammatory agent examples include lysozyme chloride, therapase, glycyrrhizic acid and related substances.
  • gastric mucosal protective agents include amino acid acetate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum Aluminum ⁇ Magnesium carbonate mixed dry gel, Aluminum hydroxide ⁇ Sodium hydrogen carbonate coprecipitation product, Aluminum hydroxide ⁇ Coprecipitation product of calcium carbonate and magnesium carbonate, coprecipitation product of magnesium hydroxide and potassium aluminum sulfate, magnesium carbonate, magnesium metasilicate, and the like.
  • Herbal medicines include, for example, oxoamidin (processed garlic), maou (mao), nantenji (nantenji), oohi (cherry bark), onji (distant), kanzo (licorice), kikiyo (carp root), shazenshi (car) Maeko), Shazenso (car front grass), Sexan
  • Kampo prescriptions include, for example, Kakkon-yu, Katsue-yu, Kosou-san, Saiko-Kei-eda, Koshiba-koto, Shosei-ryu, Mumon-fuyu-yu, Hanka-koboku-yu, Mao-to, and the like.
  • caffeine examples include anhydrous caffeine, caffeine, and sodium benzoate caffeine.
  • the solid preparation of the present invention may further contain an excipient other than the metal stearate, a binder, a disintegrant and the like as an additive.
  • excipient examples include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol and the like.
  • binder examples include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, alpha-ized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan and the like.
  • disintegrating agent examples include carmellose, carmello-calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and cross-strength lume-mouth snatrium.
  • Examples of the dosage form of the solid preparation capable of obtaining the effects of the present invention include capsules, pills, granules, tablets, powders, and the like, and tablets are particularly preferable.
  • the solid preparation may be coated with sugar coating or film coating.
  • the solid preparation of the present invention can be produced according to a conventional method. For example, when the dosage form is a tablet, it was obtained by mixing or granulating in accordance with a conventional method using ibuprofen, tranexamic acid, various additives usually used in the manufacture of tablets, and optionally various drugs. If desired, the mixture or granulated product is mixed with a lubricant other than the metal stearate and then tableted, whereby the solid preparation of the present invention can be produced.
  • ibuprofen and tranexamic acid were granulated according to conventional methods using ibuprofen, tranexamic acid, various additives commonly used in tablet production, and various drugs as required.
  • the solid preparation of the present invention can be produced by tableting after mixing a lubricant other than the metal stearate.
  • ibuprofen 900 g (manufactured by Riyone Yonezawa, trade name: Japanese Pharmacopoeia ibuprofen), tranexamic acid 840 g (manufactured by Daiichi Falmatec, trade name: Japanese Pharmacopoeia tranexamic acid), hydroxypropylcellulose 96 g, crystal cell 1 104 g and 200 g croscarmellose sodium were put into a high-speed stirring granulator (Fukae Kogyo Co., Ltd .: FS-10 type) and mixed, and then 1 000 g of purified water was added and kneaded.
  • a high-speed stirring granulator Frukae Kogyo Co., Ltd .: FS-10 type
  • This granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seie: N D-10 type).
  • This sized product 31 40 g and talc (made by Nippon Talc: trade name talc MS) 40 g were put into a mixer (Kotopuki: PM50 type) and mixed, and then a 8.5 mm diameter bowl was attached. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP 1 8 SS type) to obtain 1 2000 tablets each having a mass of 265 mg.
  • Example 1 instead of blending talc of Example 1, 60 g of stearic acid (manufactured by Nippon Oil & Fats: trade name: Japanese Pharmacopoeia stearic acid) was blended to make crystalline cellulose 1 084 g, and the others were the same as in Example 1. To obtain tablets. [0018] [Comparative Example 1]
  • Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that 40 g of magnesium stearate was added instead of adding talc of Example 1.
  • Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that 40 g of calcium stearate was blended instead of blending talc of Example 1.
  • a tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 40 g of aluminum stearate was blended instead of blending talc of Example 1.
  • Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that 20 g of talc and 20 g of magnesium stearate were blended instead of blending talc of Example 1.
  • Expansion rate (%) (D_D.) / D.
  • D is the thickness of the tablet after storage, and D.
  • Table 1 shows the prescriptions (unit: tablets) per 6 tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 4 and the test results.
  • the tablets were stored at 60 ° C for 1 week, but no swelling was observed. This is considered to be because it does not contain a stearic acid metal salt.
  • Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 420 parts by weight of ibuprofen and 10 parts by weight of magnesium stearate.
  • the tablets were stored at 60 ° C for 1 week, but no swelling was observed. This is probably because tranexamic acid is not included.
  • Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 450 parts by weight of tranexamic acid and 10 parts by weight of magnesium stearate.
  • the tablets were stored at 60 ° C for 1 week, but no swelling was observed. This is probably because ibuprofen is not included.
  • Ibuprofen 1 350 g (manufactured by Yonezawa Hamari: trade name: Japanese Pharmacopoeia ibuprofen), tranexamic acid 1 260 g (Daiichi Sankyo Propharma: trade name: Japanese Pharmacopoeia tranexamic acid), hydroxypropylcellulose 1 45. 8 g, croscarme mouth snatrium 486 g, D-mannil 1 521 g are put into a high-speed agitation granulator (Fukae Kogyo Co., Ltd .: FS—10 type) and mixed, and then 46 6 g of purified water is added. Added and kneaded.
  • a high-speed agitation granulator Frukae Kogyo Co., Ltd .: FS—10 type
  • This granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seie: ND-10 type).
  • This sized product, 4762. 8 g, and stearyl sodium fumarate, 97.2 g are put into a blender (manufactured by Kotopuki: Model PM50) and mixed.
  • tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP 1 8 SS type) with a 8.5 mm diameter punch, and 1 8000 tablets with a mass of 270 8 were obtained. It was.
  • Example 4 instead of adding sodium stearyl fumarate in Example 3, 97.2 g of glycerin fatty acid ester (manufactured by Riken Vitamin: trade name Poem TR—FB) was added, and the others were the same as in Example 3. A tablet was obtained.
  • glycerin fatty acid ester manufactured by Riken Vitamin: trade name Poem TR—FB
  • sucrose fatty acid ester (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd .: Ryo_To_Sugar Ester B-3 7 0 F) 97.2 g was added A tablet was obtained in the same manner as in Example 3 except for the above.
  • Example 3 instead of blending sodium stearyl fumarate of Example 3, Carnauba Parrough (Freund Sangyo, trade name: Polishing Wax 1 0 3) 97.2 g was added, and the others were the same as Example 3. A tablet was obtained.
  • Carnauba Parrough (Freund Sangyo, trade name: Polishing Wax 1 0 3) 97.2 g was added, and the others were the same as Example 3. A tablet was obtained.
  • magnesium stearate (produced by Taihei Chemicals: trade name: Magnesium stearate vegetable) 97.2 g was added, and the others were the same as in Example 3. A tablet was obtained.
  • Example 3 instead of blending the stearyl sodium fumarate of Example 3, 97.2 g of calcium stearate (made by Taihei Chemicals: trade name calcium stearate vegetable) was blended, and the others were the same as in Example 3. To obtain tablets.
  • Each tablet produced in Examples 3 to 6 and Comparative Examples 5 and 6 is placed in a glass bottle (2K standard) one by one, sealed, and then placed in a thermostatic container at 50 ° C for 2 weeks for 60 ° C. Stored in a warm container for 1 day (however, the tablets produced in Example 6 were stored at 60 ° C for 1 day only). The expansion rate (%) was calculated in the same manner as in Test Example 1.
  • Table 2 below shows the prescription (unit: mg / tablet) per tablet obtained in Examples 3 to 6 and Comparative Examples 5 and 6, and the test results. 2
  • the formulation containing magnesium stearate, magnesium stearate (Comparative Example 5), had high swelling rates of 22 • 8% and 29.6% after storage at 60 ° C for 1 day and 50 ° C for 2 weeks, respectively. An expansion rate was observed.
  • the preparation containing calcium stearate, a metal stearate salt (Comparative Example 6), the expansion rates after storage at 60 ° C for 1 day and 50 ° C for 2 weeks are 20.9% and 19.8%, respectively. A high expansion rate was observed.
  • the solid preparation of the present invention containing no metal stearate (Example 3-6), respectively the expansion ratio after storage 6 0 D C 1 day 2.6% 6.1%, 5.1% and 4.4% were extremely small.
  • the solid preparations of the present invention (Examples 3 to 5) had very small expansion rates of 2.1%, 3.8%, and 3.1% after storage at 50 ° C for 2 weeks, respectively. An inhibitory effect was observed.
  • Comparative Examples 5 and 6 have a large expansion rate, and thus become brittle and easily break and lack a tablet.
  • the solid preparations of the present invention (Examples 3 to 6) have a severe high temperature as described above. Stable tablets without cracking or chipping of tablets even after storage under conditions It turned out to be an agent.
  • the present invention provides a stable solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid that does not swell even when stored at high temperatures. It is known that a preparation containing ibuprofen and tranexamic acid can obtain not only the medicinal effects of these ingredients but also additional effects such as enhanced medicinal effects and reduced side effects. Therefore, the present invention makes it possible to provide useful pharmaceutical preparations in a stable dosage form, and further enables long-term storage and safe distribution under normal climatic conditions. It is useful.

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Description

明 細 書
ィブプロフ Xン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤
技術分野
[0001 ] 本発明は、 高温保存条件下における膨張が抑制された、 イブプロフェン及 びトラネキサム酸を含有する固形製剤に関する。
背景技術
[0002] イブプロフェン （i buprofen) は、 慢性関節リウマチ、 関節痛及び関節炎、 神経痛及び神経炎、 脊腰痛等の疾患、 症状の消炎、 鎮痛に有効なほか、 風邪 症侯群、 急性気管支炎、 慢性気管支炎の急性増悪期の消炎、 解熱などにも有 効な非ステロイ ド系抗炎症薬 （N S A I D ) として広く使用されている薬物 である。 しかしながら、 イブプロフェンには胃腸障害などの副作用があるこ とや、 鎮痛効果が比較的弱いことから、 種々の薬物との配合製剤が検討され てきている。
例えば、 イブプロフェンとブセチンなどのァニリン誘導体系解熱鎮痛剤と を配合した解熱鎮痛剤 （特許文献 1参照） 、 イブプロフェンとカフェインと を配合した製剤 （特許文献 2参照） 、 イブプロフェンとコディンとを配合し た鎮痛組成物 （特許文献 3及び 4参照） 、 イブプロフヱンとァセトアミノフ ェンとを配合した解熱鎮痛剤 （特許文献 5及び 6参照） 、 イブプロフェンと ァセトァミノフェンとァリルイソプロピルァセチル尿素またはブロムヮレニ ル尿素を配合する解熱鎮痛剤 （特許文献 7参照） 、 イブプロフェンと塩化リ ゾチームとを配合した感冒薬 （特許文献 8参照） 、 イブプロフェンと トラネ キサム酸とを含む解熱鎮痛剤 （特許文献 9参照） などが報告されている。 と りわけトラネキサム酸は、 抗プラスミン作用、 抗アレルギー作用、 抗炎症作 用などを有する薬物として広く使用されているものであり、 イブプロフェン と トラネキサム酸とを組み合わせた配合が多数開発されてきている。 例えば 、 イブプロフェンと トラネキサム酸にさらにカフェインを配合した解熱鎮痛 剤 （特許文献 1 0参照） 、 ァスコルビン酸を配合した解熱鎮痛組成物 （特許 文献 1 1参照） 、 ァセトァミノフヱンなどの非ピリン系解熱鎮痛薬と組み合 わせた医薬製剤 （特許文献 1 2参照） 、 プソィ ドエフヱドリン及び/又はフ ェニレフリンを配合した鼻炎用医薬組成物 （特許文献 1 3参照） 、 フエニル プロパノ一ルァミンゃプソドエフエドリンなどのひ受容体刺激剤及びフラポ ノィ ドとをさらに配合してなる感冒用医薬組成物 （特許文献 1 4参照） 、 ク レマスチン及び/又はブロムへキシンを配合した医薬組成物 （特許文献 1 5 参照） などが報告されてきている。
—方、 モルヒネゃコディンなどの麻薬性鎮痛剤と、 ジクロフエナック、 ナ プロキセン、 ケトプロフェン、 イブプロフェンなどの非ステロイ ド系消炎性 カルボン酸とを、 ステアリン酸及びステアリン酸塩を含まずに多層錠として 製剤化する方法が提案されている （特許文献 1 6参照） 。 これは、 これらの 成分の相溶性が非常に悪く、 圧縮性が低く、 崩壊時間が長く、 更に着色性で あるために、 これらの成分を単層の錠剤として製剤化できないためであると されている。 このために、 滑沢剤としてステアリン酸に代えて硬化植物油を 使用する方法も提案されている （特許文献 1 7参照） 。
しかしながら、 コディンなどの麻薬性鎮痛剤以外との組み合わせにおいて は、 このような事例は報告されておらず、 例えば、 特許文献 9ではイブプロ フェン及びトラネキサム酸などを含有する成分をステアリン酸マグネシゥム を用いて 1錠 3 7 O m gの錠剤化したことが記載され （特許文献 9、 段落番 号 [ 0 0 3 2 ] ) 、 特許文献 1 1では、 イブプロフェン及びトラネキサム酸 などを含有する成分をステアリン酸マグネシウムと共に局方製剤総則記載の 公知の方法によりカプセル剤としたことが記載されている （特許文献 1 1 , 段落番号 [ 0 0 4 7 ] 及び [ 0 0 4 8 ] ) 、 また、 特許文献 1 5においても 、 トラネキサム酸及びィブプロフェンなどを含有する成分をステアリン酸マ グネシゥムを用いて常法により錠剤化したことが記載されている （特許文献 1 5、 段落番号 [ 0 0 3 9 ] ) 、 さらに、 特開 2 0 0 6 _ 1 0 4 1 8 6号公 報 （特許文献 1 8 ) においても、 同様に日本薬局方製剤総則の錠剤の項に記 載の方法により錠剤化したことが記載されている （特許文献 1 8、 段落番号 [ 0 0 1 2 ] ) 。 このように、 イブプロフェンを含有する製剤におけるステ ァリン酸ゃステアリン酸塩の好ましくない作用はコディンなどの麻薬性鎮痛 剤との組み合わせに限られるものであると考えられていた。
[0004] 特許文献 1 ：特公昭 6 4— 8 6 0 2号公報
特許文献 2：特公平 1—2 4 1 3 1号公報
特許文献 3：特開平 3 _ 7 2 1 8号公報
特許文献 4：特開平 5— 1 9 4 2 2 7号公報
特許文献 5：特開平 5— 1 4 8 1 3 9号公報
特許文献 6：特開平 1 1— 1 5 8 0 6 6号公報
特許文献 7：特開平 5— 2 4 6 8 4 5号公報
特許文献 8：特開平 7— 1 8 8 0 0 4号公報
特許文献 9：特開平 9 _ 4 8 7 2 8号公報
特許文献 10：特許第 3 6 6 7 3 8 1号公報
特許文献 1 1 ：特開 2 0 0 6 - 1 9 2 0号公報
特許文献 12：特開 2 0 0 5 - 1 8 7 3 2 8号公報
特許文献 13：特開 2 0 0 5 _ 2 3 2 1 2 8号公報
特許文献 14：特開 2 0 0 5 _ 1 9 4 2 6 9号公報
特許文献 15：特開 2 0 0 6 _ 1 2 4 3 8 0号公報
特許文献 16：特開昭 6 2 - 5 1 6 2 5号公報
特許文献 17：特表平 1 0— 5 0 4 5 5 7号公報
特許文献 18：特開 2 0 0 6 _ 1 0 4 1 8 6号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明者らは、 イブプロフェンと トラネキサム酸を含む固形製剤について 検討してきたところ、 これらの固形製剤は 1〜2 5 °Cで保存すれば長期間に 亘り安定に保存することができるが、 高温保存条件下では膨張が生起して、 製剤にひび割れなどが発生することを見出した。
したがって、 本発明は、 高温保存条件下で保存した場合であっても、 膨張 が抑制された、 イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を提 供することを課題とする。
課題を解決するための手段
本発明者らは、 イブプロフェンと トラネキサム酸を含む固形製剤における 高温保存条件下での膨張の問題を解決するために、 この原因を探求してきた 。 イブプロフェンと トラネキサム酸を含む固形製剤は、 高温保存条件下で膨 張するが、 錠剤化は可能であり、 また着色が起きることもなく、 特許文献 1 6や特許文献 1 7に記載されているコディンなどの配合による錠剤化の問題 とは全く異なるものであった。 さらに、 このような膨張が、 成分の分解など による気体の発生を伴うものではなく、 吸湿によるものでもなく、 その原因 を充分に解明することは非常に困難であった。
高温保存条件下での膨張は、 イブプロフェンと トラネキサム酸を同時に配 合したときだけに起こり、 それぞれを単一成分としたときには起こらないの で、 例えば、 両方の成分を別々にした多層錠や有核錠にしてイブプロフェン と トラネキサム酸の接触を少なくすることも考えられる。 し力、し、 多層錠や 有核錠は製造が煩雑になり、 それによるコスト増加、 生産効率の低下が生じ るだけでなく、 各層の界面における膨張の問題が残るために必ずしも好まし い解決手段ということはできなかった。 更に、 糖衣やフィルムコーティング 等の被覆により製剤の膨張を押え込むことも考えられるが、 固形製剤の膨張 の程度が大きく、 糖衣やフィルムコーティングだけで防止することは困難で あった。 また、 従来のように、 イブプロフェンと トラネキサム酸を含む固形 製剤を 1〜 2 5 °Cで保存することにより膨張を抑制するということもできる 力 流通上や保管上や、 さらに使用上の不便があった。
本発明者らは、 これらの問題を解決すべく固形製剤に配合されている全成 分について詳細な検討を行ってきたところ、 この問題がイブプロフェンと ト ラネキサム酸の 2成分だけによるものではなく、 イブプロフェン、 トラネキ サム酸、 及びステアリン酸マグネシウムの 3成分の組み合わせに起因するも のであることを見出した。 そして、 さらに検討してきたところ、 ステアリン 酸力ルシゥムゃステアリン酸アルミニゥムを滑沢剤として使用した場合も同 様な膨張の問題が生じることがわかったが、 意外なことにステアリン酸ゃケ ィ酸マグネシゥムではこのような問題が生じないこともわかった。 このこと は、 ステアリン酸自体にも問題は無く、 またマグネシウムやカルシウムとい う金属イオン自体の問題でもなく、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン 酸カルシウムゃステアリン酸アルミニウムという化合物によるものであるこ とが判明した。
以上のことから、 イブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤を製 造するに当たり、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムゃス テアリン酸アルミニウムを使用しなければ、 高温保存条件下の膨張の問題が 生じない安定な固形製剤を得ることができることを見出した。 また、 滑沢剤 を使用する場合は、 滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸 カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外のものを使用することにより 、 高温保存条件下における膨張の問題が生じない安定な固形製剤を得ること ができることをも見出し、 本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、 本発明は、 イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形 製剤であって、 当該固形製剤がステアリン酸金属塩、 好ましくはステアリン 酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを 含有していないことを特徴とする固形製剤に関する。
また、 本発明は、 イブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤であ つて、 滑沢剤としてステアリン酸金属塩以外、 好ましくはステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑 沢剤を使用したことを特徴とする固形製剤に関する。
[0008] より詳細には、 本発明は次の事項に関する。
( 1 ) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当 該固形製剤がステアリン酸金属塩を含有していないことを特徴とする固形製 剤。
( 2 ) ステアリン酸金属塩が、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力 ルシゥム又はステアリン酸アルミニウムである前記 （1 ) に記載の固形製剤
(3) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当 該固形製剤がステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム及びステ ァリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とする固形製剤。
(4) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当 該固形製剤が、 ステアリン酸金属塩を含有せずに、 ステアリン酸金属塩以外 の滑沢剤を含有していることを特徴とする前記 （1 ) 又は （2) に記載の固 形製剤。
(5) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当 該固形製剤が、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム及びス テアリン酸アルミニウムを含有せずに、 ステアリン酸マグネシウム、 ステア リン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤を含有してい ることを特徴とする前記 （3) 又は （4) に記載の固形製剤。
(6) 固形製剤が、 錠剤である前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載の固形 製剤。
(7) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当 該固形製剤が滑沢剤としてステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を使用している ことを特徴とする固形製剤。
(8) ステアリン酸金属塩が、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力 ルシゥム又はステアリン酸アルミニウムである前記 （7) に記載の固形製剤
(9) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当 該固形製剤が滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム又はステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤を使用していることを特徴 とする固形製剤。
(1 0) ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤、 又はステアリン酸マグネシウム 、 ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤 力 タルク、 ステアリン酸、 シリカ、 二塩基酸のモノ高級アルキルエステル モノ金属塩、 ショ糖脂肪酸エステル、 軽質無水ケィ酸、 ワックス、 水素化植 物油類、 マクロゴール類、 ラウリル硫酸ナトリゥム、 グリセリン脂肪酸エス テル及び硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である前記 ( 7 ) 〜 （9 ) のいずれかに記載の固形製剤。
( 1 1 ) ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤、 又はステアリン酸マグネシウム 、 ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤 力 タルク、 ステアリン酸、 フマル酸ステアリルナトリウム、 ショ糖脂肪酸 エステル、 カルナゥバロウ及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選 ばれる 1種又は 2種以上である前記 （7 ) 〜 （1 0 ) のいずれかに記載の固 形製剤。
( 1 2 ) 固形製剤が、 錠剤である前記 （7 ) 〜 （1 1 ) のいずれかに記載の 固形製剤。
( 1 3 ) イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当該固形製剤中にステアリン酸金属塩を含有させないことを特徴とする当該 固形製剤の膨張抑制方法。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、 高温保存条件下においてもイブプロフェン及びトラネキ サム酸を含む固形製剤の膨張が抑制された安定な固形製剤を得ることができ る。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェンは、 イブプロフェンそのもの のほか、 その製薬上許容される塩 （ナトリウム塩、 カルシウム塩等のアル力 リ金属塩やアル力リ土類金属塩； アルギニン塩、 リジン塩等の有機酸塩等） も使用することができ、 これらは市販のものを使用することができる。 本発 明の固形製剤中に含まれるイブプロフェンの割合は、 特に限定されるもので はないが、 薬理効果の観点から、 固形製剤全体に対して、 イブプロフェンの フリ一体換算で 1〜 7 0質量％が好ましく、 5〜 6 0質量％が更に好ましく 、 7〜5 0質量％が特に好ましい。
本発明の固形製剤に含まれるトラネキサム酸は、 トラネキサム酸そのもの のほか、 その製薬上許容される塩 （カリウム塩、 マグネシウム塩等のアル力 リ金属塩やアル力リ土類金属塩；硫酸塩等の鉱酸塩等） も使用することがで き、 これらは市販のものを使用することができる。 本発明の固形製剤中に含 まれるトラネキサム酸の割合は、 特に限定されるものではないが、 薬理効果 の観点から、 固形製剤全体に対して、 トラネキサム酸のフリー体換算で 1〜 7 0質量％が好ましく、 5〜6 0質量％が更に好ましく、 7〜5 0質量％が 特に好ましい。
本発明の固形製剤は、 高温での保存時における固形製剤の膨張の原因とな るステアリン酸金属塩、 特にステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カル シゥム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とするも のであるが、 本発明の固形製剤は必要に応じてこのようなステアリン酸金属 塩の代わりとなる成分を配合することができる。 このような成分としては、 例えば、 滑沢剤として知られているステアリン酸マグネシウム、 ステアリン 酸カルシウム、 ステアリン酸アルミニウムなどのステアリン酸金属塩以外の 成分が挙げられ、 これらの成分のことを本発明においては 「ステアリン酸金 属塩以外の滑沢剤」 又は 「ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム若しくはステアリン酸アルミニウム以外の滑沢剤（以下、 「S t M g以外 の滑沢剤」 と略することもある。 ）」 という。 即ち、 本発明の固形製剤は、 ィ ブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 ステアリン 酸金属塩を含有していないこと、 好ましくはステアリン酸マグネシウム、 ス テアリン酸カルシウム及びステアリン酸アルミニウムを含有していないこと を特徴とするものであり、 必要によりステアリン酸金属塩以外の滑沢剤、 好 ましくはステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム又はステアリ ン酸アルミニゥム以外の滑沢剤からなる成分を含有する固形製剤である。 本発明における 「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」 又は 「S t M g以外 の滑沢剤」 としては、 滑沢剤として使用できるものであってステアリン酸塩 、 好ましくはステアリン酸金属塩、 より好ましくはステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム以外のものであ ればよい。 ステアリン酸金属塩類としては、 ステアリン酸カルシウム、 ステ アリン酸マグネシウム、 ステアリン酸アルミニウム等が挙げられ、 本発明の 固形製剤は、 これらのステアリン酸金属塩を含有していないこと、 好ましく はステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ァ ルミ二ゥムを含有していないことを特徴とするものである。 このような 「ス テアリン酸金属塩以外の滑沢剤」 、 又は 「S t M g以外の滑沢剤」 としては 、 例えば、 タルク ；ステアリン酸； シリカ ；二塩基酸のモノ高級アルキルェ ステルモノ金属塩 （例えばフマル酸ステアリルナトリウムなどのフマル酸モ ノ高級アルキルエステル金属塩） ； ショ糖脂肪酸エステル （例えば、 ショ糖 パルミチン酸エステル等のショ糖高級脂肪酸エステル） ；軽質無水ケィ酸； ワックス （カルナゥバロウ、 木蠟 （ハゼ蠟、 ウルシ蠟） 、 カスターワックス などの植物由来ワックス、 ミツロウ、 サラシミツロウ、 鯨ロウ、 精製ラノリ ンなどの動物由来ワックス、 パラフィン、 マイクロクリスタリンワックスな どの石油由来ワックス、 モンタンワックス、 精製モンタンワックスなどの鉱 物由来ワックス等の天然ワックスや合成ワックス等） ；水素化植物油類； マ ク口ゴール類； ラウリル硫酸ナトリウム； グリセリン脂肪酸エステル （例え ば、 グリセリンパルミチン酸エステル等のグリセリン高級脂肪酸エステル） ；及び硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上が挙げられる 。 本発明における好ましい滑沢剤としては、 タルク、 ステアリン酸、 フマル 酸モノ高級アルキルアルカリ金属塩、 ショ糖脂肪酸エステル、 ワックス及び グリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる 1種又は 2種以上が挙げ られ、 特にタルク、 ステアリン酸、 フマル酸ステアリルナトリウム、 ショ糖 脂肪酸エステル、 カルナゥバロウ及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群 より選ばれる 1種又は 2種以上が好ましい。
なお、 エステルを形成する脂肪酸又は高級脂肪酸としては、 ラウリル酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 ベへニル酸等の 炭素数 1 0〜4 0、 好ましくは 1 0〜 3 0のアルカン酸及びアルケン酸が挙 げられる。 これら脂肪酸がショ糖やグリセリンとエステルを形成する場合、 一つ又は複数の水酸基を同一又は異種の脂肪酸でエステルを形成してもよい 。 高級アルキル基としては、 ラウリル基、 ミリスチル基、 ステアリル基等の 炭素数 1 0〜4 0、 好ましくは 1 5〜 3 5の高級アルキル基が挙げられる。 本発明の固形製剤に含まれる 「ステアリン酸金属塩以外の滑沢剤」 又は 「 S t M g以外の滑沢剤」 はいずれも市販のものを使用することができる。 例 えば、 タルクの市販品としては、 タルク M S、 タルクミクロエース （日本タ ルク社製） 等が挙げられる。 本発明の固形製剤に含まれる 「ステアリン酸金 属塩以外の滑沢剤」 又は 「S t M g以外の滑沢剤」 の割合は、 固形製剤全体 に対して 0 . 1〜1 0質量％が好ましく、 0 . 2〜 9質量％が更に好ましく 、 0 . 3〜8質量％、 1〜3質量％が特に好ましい。 尚、 「ステアリン酸金 属塩以外の滑沢剤」 又は 「S t M g以外の滑沢剤」 の使用は、 錠剤を製造す る場合において好適である。
本発明の固形製剤は、 イブプロフェンと トラネキサム酸以外の薬物、 例え ば、 解熱鎮痛剤、 抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、 ノス力ピン類、 気管支拡張剤、 去痰剤、 催眠鎮静剤、 ビタミン類、 抗炎症剤、 胃粘膜保護剤、 生薬類、 漢方 処方、 カフェイン類等からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上を含んでい ても良い。
解熱鎮痛剤としては、 例えば、 アスピリン、 アスピリンアルミニウム、 ァ セトァミノフェン、 ェテンザミ ド、 サザピリン、 サリチルアミ ド、 ラクチル フエネチジン、 サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 ァゼラスチン塩酸塩、 イソチペンジル 塩酸塩、 クレマスチンフマル酸塩、 ケトチフヱンフマル酸塩、 ジフヱ二ルビ ラリン塩酸塩、 ジフヱンヒドラミン塩酸塩、 ジフヱテロール塩酸塩、 トリプ 口リジン塩酸塩、 トリべレナミン塩酸塩、 トンジルァミン塩酸塩、 フエネタ ジン塩酸塩、 メ トジラジン塩酸塩、 ジフヱンヒドラミンサリチル酸塩、 カル ビノキサミンジフエニルジスルホン酸塩、 ァリメマジン酒石酸塩、 ジフェン ヒドラミンタンニン酸塩、 ジフエ二ルビラリンテオクル酸塩、 メブヒドロリ ンナパジシル酸塩、 プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、 カルビノキサミ ンマレイン酸塩、 d I —クロルフエ二ラミンマレイン酸塩、 d—クロルフエ 二ラミンマレイン酸、 メキタジン、 ジフエテロールリン酸塩等が挙げられる 鎮咳剤としては、 例えば、 ァロクラミ ド塩酸塩、 クロペラスチン塩酸塩、 カルベタペンタンクェン酸塩、 チぺピジンクェン酸塩、 ジブナ一トナトリウ ム、 デキストロメ トルファン臭化水素酸塩、 デキストロメ トルファン■ フエ ノールフタリン塩、 チぺピジンヒベンズ酸塩、 クロペラスチンフェンジゾ酸 塩、 コディンリン酸塩、 ジヒドロコディンリン酸塩等が挙げられる。
ノス力ピン類としては、 例えば、 ノス力ピン塩酸塩、 ノス力ピン等が挙げ られる。
気管支拡張剤としては、 例えば、 d I —メチルエフヱドリン塩酸塩、 d I —メチルエフヱドリンサッ力リン塩等が挙げられる。
去痰剤としては、 例えば、 グァヤコ一ルスルホン酸カリウム、 グァイフェ ネシン、 ブロムへキシン塩酸塩、 アンプロキソ一ル塩酸塩、 力ルポシスティ ン等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、 例えば、 ブロムヮレリル尿素ゃァリルイソプ口ピル ァセチル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、 例えば、 ビタミン B 1、 ビタミン B 2、 ビタミン C 、 ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
抗炎症剤としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 セラプタ一ゼ、 グリチルリ チン酸及びその類縁物質等が挙げられる。
胃粘膜保護剤としては、 例えば、 ァミノ酢酸、 ケィ酸マグネシウム、 合成 ケィ酸アルミニウム、 合成ヒドロタルサイ ト、 酸化マグネシウム、 ジヒドロ キシアルミニウム■ァミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネ一ト）、 水酸化アル ミニゥムゲル、 水酸化アルミニウム■炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、 水酸 化アルミニウム■炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、 水酸化アルミニウム■ 炭酸カルシウム■炭酸マグネシウムの共沈生成物、 水酸化マグネシウム■硫 酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、 炭酸マグネシウム、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシゥム等が挙げられる。
生薬類としては、 例えば、 ォキソアミヂン（ニンニク加工物）、 マオゥ（麻黄 )、 ナンテンジッ（南天実）、 ォゥヒ（桜皮）、 オンジ (遠志）、 カンゾゥ（甘草）、 キキヨウ（桔梗根）、 シャゼンシ (車前子）、 シャゼンソゥ（車前草）、 セキサン
(石蒜） 、 セネガ、 バイモ（貝母）、 ウイキヨゥ （茴香） 、 ォゥパク（黄柏）、 ォゥレン（黄連）、 ガジュッ、 力ミツレ、 ケィヒ （桂皮） 、 ゲンチアナ、 ゴォ ゥ（牛黄）、 獣胆 (ユウタン（熊胆）を含む）、 シャジン（沙参）、 ショウキヨウ （ 生姜）、 ソウジュッ（蒼朮）、 チヨウジ（丁子）、 チンピ（陳皮）、 ビヤクジュッ （ 白朮） 、 ジリュウ （地竜） 、 チクセッニンジン （竹節人参） 、 ニンジン （人 参） 等が挙げられる。
漢方処方としては、 例えば、 葛根湯、 桂枝湯、 香蘇散、 柴胡桂枝湯、 小柴 胡湯、 小青竜湯、 麦門冬湯、 半夏厚朴湯、 麻黄湯等が挙げられる。
カフェイン類としては、 例えば、 無水カフェインや、 カフェイン、 安息香 酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
[0013] 本発明の固形製剤は、 添加物として、 ステアリン酸金属塩以外の賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等をさらに含んでいても良い。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 デンプン類、 結晶セルロース、 蔗糖、 マ ンニトール等が挙げられる。 結合剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン、 アルファ一 化デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 プルラン等が 挙げられる。 崩壊剤としては、 例えば、 カルメロ一ス、 カルメロ一スカルシ ゥム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 クロスポビドン、 クロス力 ルメ口一スナトリゥム等が挙げられる。
[0014] 本発明の効果が得られる固形製剤の剤形としては、 例えば、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 錠剤、 散剤等が挙げられ、 特に錠剤が好ましい。 固形製剤は 糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。 本発明の固形製剤は常法に従って製造することができる。 例えば剤形が錠 剤である場合、 イブプロフェン、 トラネキサム酸、 錠剤の製造に通常用いら れる各種添加物、 及び所望により各種薬物を用いて、 常法に従って、 混合又 は造粒し、 得られた混合物又は造粒物を、 所望によりステアリン酸金属塩以 外の滑沢剤を混合した後に打錠することで、 本発明の固形製剤を製造するこ とができる。 また、 イブプロフェン、 トラネキサム酸、 錠剤の製造に通常用 いられる各種添加物、 及び所望により各種薬物を用いて、 常法に従って、 ィ ブプロフェンと トラネキサム酸を分けて造粒し、 これら造粒物を、 所望によ りステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を混合した後に打錠することで、 本発明 の固形製剤を製造することができる。
[0015] 以下に、 実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。
実施例 1
[0016] イブプロフェン 900 g (米沢浜理製：商品名 日本薬局方イブプロフエ ン） 、 トラネキサム酸 840 g (第一フアルマテック製：商品名 日本薬局 方トラネキサム酸） 、 ヒドロキシプロピルセルロース 96 g、 結晶セル口一 ス 1 1 04 g、 クロスカルメロ一スナトリウム 200 gを高速攪拌造粒機 （ 深江工業製： FS— 1 0型） に投入して混合後、 精製水 1 000 gを添加し て練合した。 この造粒物を流動層乾燥機 （フロイント産業製： F LO—5型 ) に投入して乾燥後、 整粒機 （岡田精ェ製： N D— 1 0型） を用いて整粒し た。 この整粒物 31 40 g及びタルク （日本タルク製：商品名 タルク MS) 40 gを混合機 （コ トプキ製： PM50型） に投入して混合した後、 直径 8 . 5 mmの杵を取り付けた打錠機 （畑鉄工所製： HT— AP 1 8 SS型） を 用いて打錠し、 1錠の質量が 265mgの錠剤 1 2000錠を得た。
実施例 2
[0017] 実施例 1のタルクを配合しない代わりにステアリン酸 （日本油脂製：商品 名 日本薬局方ステアリン酸） 60 gを配合し、 結晶セルロースを 1 084 gとし、 その他は実施例 1 と同様にして錠剤を得た。 [0018] [比較例 1 ]
実施例 1のタルクを配合しない代わりにステアリン酸マグネシウム 40 g を配合し、 その他は実施例 1 と同様にして錠剤を得た。
[比較例 2 ]
実施例 1のタルクを配合しない代わりにステアリン酸カルシウム 40 gを 配合し、 その他は実施例 1 と同様にして錠剤を得た。
[比較例 3 ]
実施例 1のタルクを配合しない代わりにステアリン酸アルミニウム 40 g を配合し、 その他は実施例 1 と同様にして錠剤を得た。
[比較例 4]
実施例 1のタルクを配合しない代わりにタルク 20 gとステアリン酸マグ ネシゥム 20 gを配合し、 その他は実施例 1 と同様にして錠剤を得た。
[0019] [試験例 1 ]
膨張の評価
実施例 1及び 2、 並びに比較例 1〜 4で製造した錠剤を 6錠ずつガラス瓶 (5 K規格） に入れ、 密栓をした後、 60°Cの恒温容器に 3日間保存した。 デジタルマイクロメーターで測定した製造直後の錠剤の厚みと保存後の錠剤 の厚みから、 以下の式 （1 ) で定義される膨張率 （％) を算出した。
膨張率 （％) = (D_D。） /D。 X 1 00 (1 ) 式中、 Dは保存後の錠剤の厚みであり、 D。は製造直後の錠剤の厚みである 実施例 1及び 2、 並びに比較例 1〜 4で得られた錠剤 6錠あたりの処方 （ 単位： 錠） と、 試験結果を次の表 1に示す。
[0020] 1]
(単位： m g / 6錠)
Figure imgf000016_0001
[0021] ィフプロフェン及びトラネキサム酸を含有し、 ステアリン酸金属塩を含有 しない本発明の固形製剤 （実施例 1及び 2) では、 60°C3日間保存後の膨 張率が、 それぞれ 5%及び 6 o/oと極めて小さかった。 一方、 ステアリン酸マ グネシゥム （比較例 1 ) 、 ステアリン酸カルシウム （比較例 2) 、 ステアリ ン酸アルミニウム （比較例 3) を配合した錠剤は、 32%、 26%、 30% と大きい膨張率を認めた。 更に、 タルクの一部をステアリン酸マグネシウム に代えた錠剤 （比較例 4) も 28%と大きい膨張率が観察され、 タルクを含 有していても、 ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩が配合さ れることにより、 本発明の効果が得られないことが確認された。 また、 比較 例 1〜 4は膨張率が大きいため、 脆くなリ、 錠剤の割れや欠けが生じやすか つたが、 本発明の固形製剤 （実施例 1及び 2) は、 60°Cという苛酷な条件 での保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、 安定な錠剤であることがわ かった。
[0022] [参考例 1 ] イブプロフヱン 420質量部、 及びトラネキサム酸 450質量部を用いて 実施例 1 と同様な方法で錠剤を製造した。
この錠剤を 60°Cで 1週間保存したが膨張は観察されなかった。 これは、 ステアリン酸金属塩を含有していないからであると考えられる。
[参考例 2 ]
イブプロフェン 420質量部、 及びステアリン酸マグネシウム 1 0質量部 を用いて実施例 1 と同様な方法で錠剤を製造した。
この錠剤を 60°Cで 1週間保存したが膨張は観察されなかった。 これは、 トラネキサム酸が配合されていないためであると考えられる。
[参考例 3 ]
トラネキサム酸 450質量部、 及びステアリン酸マグネシウム 1 0質量部 を用いて実施例 1 と同様な方法で錠剤を製造した。
この錠剤を 60°Cで 1週間保存したが膨張は観察されなかった。 これは、 イブプロフェンが配合されていないためであると考えられる。
実施例 3
イブプロフェン 1 350 g (米沢浜理製：商品名 日本薬局方イブプロフ ェン） 、 トラネキサム酸 1 260 g (第一三共プロファーマ製：商品名 日 本薬局方トラネキサム酸） 、 ヒドロキシプロピルセルロース 1 45. 8 g、 クロスカルメ口一スナトリゥム 486 g、 D—マンニ I ル 1 521 gを高 速攪拌造粒機 （深江工業製： FS— 1 0型） に投入して混合後、 精製水 46 6 gを添加して練合した。 この造粒物を流動層乾燥機 （フロイント産業製： F LO— 5型） に投入して乾燥後、 整粒機 （岡田精ェ製： N D— 1 0型） を 用いて整粒した。 この整粒物 4762. 8 g及びフマル酸ステアリルナトリ ゥム 97. 2 g ( J RS P HARM A社製：商品名 プル一ブ） を混合機 (コ トプキ製： PM50型） に投入して混合した後、 直径 8. 5mmの杵を 取り付けた打錠機 （畑鉄工所製： HT— AP 1 8 SS型） を用いて打錠し、 1錠の質量が 270 8の錠剤1 8000錠を得た。
実施例 4 [0024] 実施例 3のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにグリセリ ン脂肪酸エステル （理研ビタミン製：商品名 ポエム T R—F B ) 9 7 . 2 gを追加で配合し、 その他は実施例 3と同様にして錠剤を得た。
実施例 5
[0025] 実施例 3のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにショ糖脂 肪酸エステル （三菱化学フーズ製：商品名 リョ _ト_シュガーエステル B - 3 7 0 F ) 9 7 . 2 gを追加で配合し、 その他は実施例 3と同様にして錠 剤を得た。
実施例 6
[0026] 実施例 3のフマル酸ステアリルナトリウムを配合しない代わりにカルナウ パロウ （フロイント産業製：商品名 ポリシングワックス一 1 0 3 ) 9 7 . 2 gを追加で配合し、 その他は実施例 3と同様にして錠剤を得た。
[0027] [比較例 5 ]
実施例 3のフマル酸ステアリルナトリゥムを配合しない代わりにステアリ ン酸マグネシウム （太平化学製：商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性 ) 9 7 . 2 gを追加で配合し、 その他は実施例 3と同様にして錠剤を得た。
[0028] [比較例 6 ]
実施例 3のフマル酸ステアリルナトリゥムを配合しない代わりにステアリ ン酸カルシウム （太平化学製：商品名 ステアリン酸カルシウム植物性） 9 7 . 2 gを追加で配合し、 その他は実施例 3と同様にして錠剤を得た。
[0029] [試験例 2 ]
膨張の評価
実施例 3〜 6並びに比較例 5及び 6で製造した錠剤を 1錠ずつガラス瓶 （ 2 K規格） に入れ、 密栓をした後、 5 0 °Cの恒温容器に 2週間、 6 0 °Cの恒 温容器に 1 日間保存した （ただし、 実施例 6で製造した錠剤については、 6 0 °C 1 日間保存のみ） 。 試験例 1 と同様に膨張率 （％) を算出した。
実施例 3〜 6並びに比較例 5及び 6で得られた錠剤 1錠あたりの処方 （単 位： m g /錠） と、 試験結果を次の表 2に示す。 ほ 2]
(単位： m g /β)
Figure imgf000019_0001
ステアリン酸金属塩であるステアリン酸マグネシゥムを配合した製剤 （比 較例 5 ) では、 60 °C 1 日間、 50 °C 2週間保存後の膨張率はそれぞれ 22 • 8%、 29. 6%と高い膨張率を認めた。 また、 ステアリン酸金属塩であ るステアリン酸カルシウムを配合した製剤 （比較例 6) では、 60°C1 日間 、 50°C 2週間保存後の膨張率はそれぞれ 20. 9%、 1 9. 8%と高い膨 張率を認めた。 その一方で、 イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有し、 ステアリン酸金属塩を含有しない本発明の固形製剤 （実施例 3〜 6) は、 6 0 DC 1 日間保存後の膨張率はそれぞれ 2. 6 %、 6. 1 %、 5. 1 %、 4. 4%と極めて小さかった。 また、 本発明の固形製剤 （実施例 3〜 5) は、 5 0°C2週間保存後の膨張率はそれぞれ 2. 1 %、 3. 8 %、 3. 1 %と極め て小さく、 顕著な膨張抑制効果を認めた。
また、 比較例 5及び 6は膨張率が大きいため、 脆くなり、 錠剤の割れや欠 けが生じやすかつたが、 本発明の固形製剤 （実施例 3〜 6) は、 上記のよう な苛酷な高温条件での保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、 安定な錠 剤であることがわかった。
産業上の利用可能性
本発明は、 高温で保存しても膨張が生じない安定なィブプロフェン及びト ラネキサム酸を含有する固形製剤を提供するものである。 イブプロフェンと トラネキサム酸を含有する製剤は、 これらの成分が有する薬効のみではなく 、 薬効増強や副作用低減といった付加的な効果を得られることが知られてい る。 従って、 本発明は有用な医薬製剤を安定な剤形で提供することを可能と し、 さらに長期間の保存や通常の気候条件での安全な流通を可能とするもの であり、 産業上も極めて有用なものである。

Claims

請求の範囲
[1 ] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当該固 形製剤がステアリン酸金属塩を含有していないことを特徴とする固形製剤。
[2] ステアリン酸金属塩が、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム又はステアリン酸アルミニウムである請求の範囲第 1項に記載の固形製 剤。
[3] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当該固 形製剤がステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム及びステアリ ン酸アルミニウムを含有していないことを特徴とする固形製剤。
[4] 固形製剤が、 錠剤である請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の固 形製剤。
[5] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当該固 形製剤が滑沢剤としてステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を使用していること を特徴とする固形製剤。
[6] ステアリン酸金属塩が、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム又はステアリン酸アルミニウムである請求の範囲第 5項に記載の固形製 剤。
[7] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当該固形 製剤が滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム又 はステアリン酸アルミ二ゥム以外の滑沢剤を使用していることを特徴とする 固形製剤。
[8] 滑沢剤が、 タルク、 ステアリン酸、 シリカ、 ショ糖脂肪酸エステル、 軽質 無水ケィ酸、 ワックス、 水素化植物油類、 マクロゴール類、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 グリセリン脂肪酸エステル及び硬化ヒマシ油からなる群から選ば れる 1種又は 2種以上である請求の範囲第 5項〜第 7項のいずれかに記載の 固形製剤。
[9] 滑沢剤が、 タルク、 ステアリン酸、 ショ糖脂肪酸エステル、 カルナウバロ ゥ及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上 である請求の範囲第 5項〜第 8項のいずれかに記載の固形製剤。
[10] 固形製剤が、 錠剤である請求の範囲第 5項〜第 9項のいずれかに記載の固 形製剤。
[1 1 ] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、 当該固 形製剤中にステアリン酸金属塩を含有させないことを特徴とする当該固形製 剤の膨張抑制方法。
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