WO2008038644A1 - AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque - Google Patents

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WO2008038644A1
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calcitonin
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Satoru Matayoshi
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Asahi Kasei Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament containing, as an active ingredient, natural calcitonin or a calcitonin derivative having a prophylactic effect against reflex sympathetic dystrophy that develops after a stroke.
  • Reflex Sympathetic Dystrophy is mainly a trauma to the extremities characterized by clinical symptoms such as pain, hyperalgesia, movement disorders, and autonomic disorders.
  • ⁇ Power a disease that develops with surgical invasion, often develops with vascular disorders in the trunk, such as stroke and myocardial infarction.
  • RSD after stroke or myocardial infarction often develops as shoulder-hand syndrome (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 1 Painful movement limitation in the upper limb is not only a significant obstacle to rehabilitation to overcome the paralysis associated with stroke and myocardial infarction, but also the quality of life (QOL) and ADL (Activities of Daily Living). ) Is also seriously affected (Non-Patent Document 2).
  • Non-patent document 1 Non-patent document 3
  • Non-patent document 4 To do.
  • the disease is resistant to treatment and often leaves serious aftereffects.
  • it is easy to relapse (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Documents 2 and 5 Various treatment methods for RSD and shoulder-hand syndrome have been reported so far. No systematic treatment methods have yet been established (Non-patent Documents 2 and 5). In clinical settings, for example, low-dose steroids are used for the purpose of avoiding various side effects (susceptibility to infection, decreased bone density, abnormal glucose metabolism, gastric ulcer, etc.) caused by long-term steroid use. Use is limited for a short period of time, and long-term management of the disease is considered difficult. Nerve block that repeatedly performs local anesthesia for the sympathetic nerve is a treatment method that is also favored.
  • Vitamin C's initial preventive effect (non-patent document 6) and natural calcitonin recurrence preventive effect (non-patent document 7 and non-patent document 8) against RSD that develops due to trauma and surgical invasion
  • no drug has been reported that has demonstrated a safe and sufficient preventive effect for RSD that develops due to stroke, except for steroids, which are difficult for long-term continuous administration.
  • the only report was that the post-stroke RSD was suppressed to 8 to 18.5% by S and the load restriction on the shoulders and paralyzed limbs (Non-patent document 9, Non-patent document 10). In light of the seriousness of the disease, it is still not enough.
  • Natural calcitonin is a polypeptide consisting of 32 amino acids secreted from thyroid cells in mammals. Since natural calcitonin or calcitonin derivatives act on osteoclasts to suppress bone resorption and reduce blood calcium concentration, it is clinically useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for high-strength lucumemia and osteoporosis. Has been used. In addition, natural calcitonin or calcitonin derivatives are widely known to have analgesic effects on certain types of pain such as low back pain associated with osteoporosis, cancer pain, inflammatory pain, and have already developed. A therapeutic effect has also been reported for RSD (Non-Patent Documents 11 and 12).
  • Non-patent document 1 Toru Ishibashi "Reflex sympathetic dystrophy”. Orthopedic surgery, Broaches 5, Shoulder pain (supervised by Kazuo Terayama, Osamu Kataoka). 183-197. 1998.
  • Nanedo Non-patent document 2 Yukio Yamaga et al. "Shoulder-Hand Syndrome”. Pain and Clinical. 4 (2). 115-122. 2004
  • Non-patent document 3 Casale R. et al.: Increased sympathetic tone in the left arm or patient s affected by symptomatic myocardial ischemia., Funct. Neurol., 4, 161-163, 1989.
  • Non-patent literature 4 Daviet J C. et al.: Clinical factors in the prognosis of complex regiona 1 ain syndrome type I after stroke: a prospective study. Am. J. Phys. Med. Rehabil ⁇ , 81, 34-39, 2002.
  • Non-Patent Document 5 Yukio Yamaga et al. "Treatment of reflex sympathetic dystrophy”. Neurology. 54. 306-314. 2001
  • Non-patent literature Zollinger P E. et al.: Effect or vitamin C on frequency of reflax sympat hetic dystrophy in wrist fractures: a randomized trial., Lancet, 354, 2025-2028, 199 9.
  • Non-patent document 7 Kissling R O. et al.: Prevention of recurrence of Sudeck s disease wit h calcitonin., Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 562-567, 1991.
  • Non-patent document 8 Marx C. et al.: Preventing recurrence of reflax sympathetic dystrophy in patients requiring an operative intervention at the site of dystrophy after surgery ⁇ Clin. Rheumatol., 20, 114-118, 2001.
  • Non-Patent Document 9 Kondo I. et al .: Protocol to prevent shoulder-hand syndrome after stroke., Arch. Phys. Med. Rehabil., 82, 1619-1623, 2001.
  • Non-Patent Document 10 Braus D F. et al .: The shomder-hand syndrome after stroke: a prosp ective clinical trial., Ann. Neurol., 36, 728-733, 1994.
  • Non-Patent Document 11 Wade S. et al.: A critical review of controlled clinical trials for perip heral neuropatnic pain and complex regional pain syndromes., PAIN, USA, 73, 123-139, 1997.
  • Non-Patent Document 12 Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy., Lancet, 339, 746-747, 1992.
  • Non-Patent Document 13 Riou C. et al .: Can algodystrophy be prevented by thyrocalcitonin ?, Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 208-210, 1991.
  • An object of the present invention is to provide a novel medicament having an excellent preventive effect against RSD after stroke.
  • the present inventor specifically, is a hemiplegic patient due to a stroke who still developed RSD at the time of admission! /, Na! /
  • the inducer elcatonin
  • the present invention is clinically useful as a preventive agent for the development of RSD after stroke with excellent safety, particularly a preventive agent for the onset of the first RSD after stroke, and is extremely innovative.
  • the present invention relates to the following.
  • An agent for preventing the onset of RSD after stroke comprising natural calcitonin or a calcitonin derivative as an active ingredient.
  • the agent for preventing the onset of RSD according to any one of (1) to (4), characterized in that it is administered to a patient whose upper extremity or finger Brunstrom stage is III or lower.
  • the present invention makes it possible to safely and effectively prevent RSD that develops after a stroke, and according to the present invention, rehabilitation for overcoming the paralysis associated with stroke can be performed on lubrication, and the patient's It is possible to contribute to improvement and improvement of QOL and ADL.
  • the calcitonin useful as an active ingredient of the agent for preventing RSD after stroke in the present invention includes various natural calcitonins, calcitonin derivatives, and the like.
  • Examples of natural calcitonin include human calcitonin, eel calcitonin, human calcitonin, salmon calcitonin, or porcine calcitonin. , 52 (7), 1789-95) Force S is a preferred example, and eel calcitonin is a particularly preferred example. In another embodiment, salmon calcitonin is preferred! /.
  • calcitonin derivatives include peptide analogs of natural calcitonin.
  • elcatonin or elcatonin is particularly preferred, particularly salmon calcitonin. In another embodiment, salmon calcitonin is most preferred.
  • calcitonin or calcitonin derivatives have extremely low toxicity.
  • elcatonin can be administered to mice and rats at 13500 by intravenous, intramuscular, subcutaneous and oral routes. Even when administered 7400 units / kg (body weight), no lethal toxicity was observed.
  • stroke is defined as a disease in which blood vessels distributed in the brain are clogged or ruptured, resulting in damage to brain tissue or necrosis. In some cases, the terms are used interchangeably in the present specification because they are also referred to as “cerebral vascular disorders”.
  • strokes are mainly classified into two types, hemorrhagic cerebrovascular disorder and ischemic cerebrovascular disorder, and hemorrhagic cerebrovascular disorders include intracerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, etc. .
  • ischemic cerebrovascular disorders include cerebral infarction, and cerebral infarction is further classified into two types, cerebral thrombosis and cerebral embolism.
  • Cerebral thrombus refers to a condition where the arteriosclerosis of the brain has progressed and the blood vessels have narrowed, and blood can no longer be sent from the stenotic site to the brain tissue ahead. Cerebral thrombus is further classified into lacunar infarction, atherothrombotic infarction, etc. .
  • Cerebral embolism refers to a condition in which clots such as blood and fat are transported to the brain and cerebrovascular clogging occurs. Cerebral embolism often results from heart disease such as valvular heart disease or myocardial infarction.
  • Stroke also includes transient cerebral ischemia (TIA), hypertensive encephalopathy, cerebral arteriosclerosis, and the like.
  • TIA transient cerebral ischemia
  • hypertensive encephalopathy For diseases that fall under or are classified as strokes, for example, “Internal and external classification history of cerebrovascular disorder and current classification (Shunsaku Hirai. Japanese clinical. 1993 extra number. Stroke in the CT and MRI era. 7-19.
  • the disease to be administered according to the present invention may be any disease as long as it shows the pathology of stroke as defined above in the present specification, and is limited to a specific disease. Is not to be done.
  • "Patient” and! / Used in this specification are diagnostic criteria created by, for example, the Japan Cardiovascular Management Research Council, and diagnostic criteria established for each medical facility / research facility. Based on the above, it refers to a living vertebrate, preferably a human, who has been diagnosed with a stroke, and can be administered the agent for preventing the development of RSD after a stroke according to the present invention.
  • “Dystrophy (RSD)” refers to the diagnostic criteria of Veldman et al. In 1993 (Veldman et al. "Signs and Symptoms oi reflex sympathetic dystrophy: prospective stu dy of 829 patients", Lancet, 342, 1012-1016, 1993), or At the International Pain Society in 1994! CRPS— type 1 (complex regional pain syndrome type I)) or a disease defined as CRPS (no distinction between type I and type II) proposed by the 2005 International Pain Society
  • RSD is a syndrome that develops after peripheral nerve injury or independently of nerve injury, and is mainly associated with abnormal pain and hypersensitivity to the limbs, with relatively localized autonomic symptoms.
  • Jani W . Is the reflex sympa thetic dystrophy a neurological disease?, In Reflex sympathetic dy strophy, VCH, New York, 1992, pp9—26
  • CRPS-type 2 for patients with persistent pain after causal nerve injury, causalgia, and CRPS-type 1 for other conventional RSDs.
  • the diagnostic criteria for CRPS—type 1 by the International Pain Society are: 1) Syndrome that develops after an invasive event.
  • CRPS -type 1 or CRPS Diseases classified as CRPS -type 1 or CRPS include shoulder-hand syndrome (Shoul der—hand syndrome, / J, minor traumatic dystroph y), severe traumatic dystrophy ( Major traumatic dystrophy)
  • Shoulder syndrome is a disease characterized by painful movement limitation from the shoulder joint to the hand and peculiar swelling, color abnormalities, heat, etc. with the clinical course. Ipsilateral shoulder and hand pain, movement limitation, swelling of MP joint to back of hand, bone atrophy, alaudyure, hyperalgesia, skin atrophy and skin temperature decrease, rigid edema, subcutaneous tissue atrophy, joint contracture , Muscle atrophy, etc., leading to disuse in severe cases (Yukio Yamaga et al.
  • a pharmaceutical composition is prepared by adding a pharmaceutically acceptable auxiliary ingredient to natural calcitonin or a calcitonin derivative as an active ingredient as necessary. Is preferred. However, it is necessary to adapt the selection of auxiliary ingredients and the mixing of active ingredients so that there is no interaction that would substantially reduce the pharmaceutical efficacy of natural calcitonin or calcitonin derivatives under normal use conditions. .
  • auxiliary ingredients include sugars such as ratatoses, glucose and sucrose, starches such as corn starch and potato starch, senorelose and sodium canolepoxymethinoresenorelose, cetenoresenorelose, and cenololose derivatives such as cenololose acetate , Powdered tragacanth, gelatin, talc, stearic acid, magnesium stearate, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, theobroma oil and other vegetable oils, propylene glycolate, glycerin, sonorebitonore, mannitonole, polyethylene glycolate, etc.
  • Polyols agar, alginic acid, isotonic solutions, buffering agents such as phosphate buffer, wetting and lubricating agents such as sodium laurinole sulfate, coloring agents, flavoring agents, preservatives, stabilizers, antioxidants Agents, preservatives, and the like anti-microbial agents.
  • buffering agents such as phosphate buffer
  • wetting and lubricating agents such as sodium laurinole sulfate
  • coloring agents such as flavoring agents, preservatives, stabilizers, antioxidants Agents, preservatives, and the like anti-microbial agents.
  • the drug form of the natural calcitonin or calcitonin derivative in the present invention includes, for example, injections, rectal absorption agents, vaginal absorption agents, nasal absorption agents, transdermal absorption agents, pulmonary absorption agents, oral absorption agents, Oral administration agents and the like can be mentioned, and injections, nasal absorption agents, pulmonary absorption agents, and injection agents for which oral administration agents are preferred are particularly preferred.
  • a transdermal absorption agent is preferable
  • other embodiments in which a nasal absorption agent is preferable other embodiments in which a pulmonary absorption agent is preferable
  • oral administration agents are preferable.
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative in the present invention is administered as an injection, it is preferably used for intramuscular, subcutaneous, intradermal or intravenous administration.
  • a vaginal absorption agent When administered as a vaginal absorption agent, it is generally used in the form of a suppository, and when administered as a nasal absorption agent or transdermal absorption agent, it is used in the form of a preparation with an appropriate absorption enhancer added.
  • the drug permeability is increased physically by using an absorption enhancer, electrical energy, or by rubbing the skin.
  • a patch or a tape containing a drug, or a type where a fine needle is provided on the surface to be applied to the skin and the drug oozes out, or a drug is applied to a fine needle Used in the form of Further, when administered as a pulmonary absorbent, it is used in the form of an aerosol composition containing an appropriate dispersant or water and a propellant. When administered as an intraoral absorbent, an appropriate absorption enhancer is added and used in the form of, for example, a sublingual tablet, and when administered as an oral preparation, a ribosome preparation, a microcapsule preparation, etc. Used in oral form.
  • elcatonin is dissolved in distilled water for injection in which appropriate amounts of a buffer, an isotonic agent, and a pH regulator are dissolved. It can be prepared by dispensing sterilized material through a filter into ampoules.
  • elcatonin can be appropriately selected from absorption enhancers having chelating ability such as sodium bectinate and sodium alginate, and hypertonic agents such as sodium chloride and glucose. It is prepared as a rectal vaginal injection suppository or suppository by dissolving or dispersing in an oily solvent (see British Patent Nos. 2092 002 and 2095994).
  • a nasal absorption agent for example, a solution obtained by adding an absorption promoter such as dalcuronic acid, succinic acid, tartaric acid or the like as a water-soluble organic acid to elcatonin, or It is prepared as a powder (JP-A 63-243033, JP-A 63-316737, JP-A-1-230530, JP-A-2-000111, JP-A-2-104531).
  • a nasal absorbent can be obtained by appropriately adding an emulsion to elcatonin (JP-A-4-99729).
  • an aqueous solution formulated with natural calcitonin or a calcitonin derivative using nanospheres coated with chitosan is aseptically filled into a vial adapted for a mechanical spray spray device for intranasal administration exemplified in JP-B-7-8806. To obtain nasal preparations.
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative according to the present invention is administered as a transdermal absorption agent, for example, a method for promoting absorption from the skin by adding an absorption enhancer such as azone to salmon calcitonin.
  • an absorption enhancer such as azone to salmon calcitonin.
  • a natural calcitonin or calcitonin is included, including a patch preparation of a type in which a fine needle is provided on the skin application surface and the drug oozes out therefrom.
  • Derivatives prescribed power S is exemplified.
  • it contains an absorption promoter such as ⁇ -octyl- ⁇ D darcobilanoside and a proteolytic enzyme inhibitor such as bestatin, and is formulated with natural calcitonin or calcitonin derivatives. Is done.
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative in the present invention is formulated as a pulmonary absorber
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative is pulverized and pulverized with a dispersing agent such as Arlacenore or Span 80 to obtain a homogeneous paste.
  • a dispersing agent such as Arlacenore or Span 80
  • this paste is dispersed in a cooled propellant such as Freon 11 or Freon 12, and then filled into a container equipped with a valve (Japanese Patent Laid-Open No. 60-161924).
  • a core portion of a lactic acid / dalcolic acid polymer copolymer which is a biodegradable polymer, is used as a highly mucoadhesive agent.
  • examples include pharmaceuticals formulated with natural calcitonin or calcitonin derivatives using nanospheres coated with the molecule chitosan.
  • natural calcitonin or calcitonin derivative in the present invention is formulated as an oral absorbent
  • ascorbic acids, acidic amino acids, citrates, unsaturated fatty acids, salicylic acid may be used as the natural calcitonin or calcitonin derivative.
  • natural canolecitonin (or calcitonin derivative) may be prepared by a method using W / O / W emulsion (Endocrinol. Jpn., 23, 493, 1976), or a ribosome formulation.
  • Natural calcitonin or calcitonin derivatives may be prepared by the method (Hormone Res., 16, 249, 1982), and caplinole as disclosed in US Pat.
  • An acid derivative is used as an absorption enhancer, and a certain preparation is prepared by using nanospheres coated with chitosan as disclosed in JP-A-11 116499 and formulating natural calcitonin or force lucitonin derivatives.
  • a preparation formulated with natural calcitonin or a calcitonin derivative is also an example of an oral absorbent.
  • it is not limited to these, and it goes without saying.
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative in the present invention can also be formulated as a continuous administration preparation.
  • Continuous administration means an administration method in which the drug is continuously released into the body for a certain period of time or longer, and systemic administration is possible! / Is a local administration to peripheral tissues, but the administration route is not limited, for example, Administration using devices such as infusion pumps and infusion pumps or manual administration, sustained release preparations using polymers that are degraded in vivo as carriers, for example, subcutaneous, intramuscular administration, or nasal absorption agents, Examples include transpulmonary absorption and oral administration.
  • the continuous administration time is preferably 8 hours or more, more preferably 12 hours or more, and further preferably 16 hours or more.
  • the natural strength lucitonin or calcitonin derivative contained as an active ingredient in the post-stroke RSD onset preventive agent in the present invention is the calcitonin administered depending on the patient's age, physique, sex, the degree of sequelae including hemiplegia.
  • the effective dose of elcatonin used, for example, as an intramuscular injection is 0.5 to 5 000 units / human / day (weeks), preferably 0.7 to 1000; Unit / person / day (week), more preferably 1 to 400 units / person / day (week), which should be adjusted appropriately according to the patient's condition and the form of the preventive agent of the present invention. Good!
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative may be administered once or twice a day, or daily or 1-3 times a week.
  • the amount of natural calcitonin or calcitonin derivative in the drug can be determined as appropriate.
  • the calcitonin activity per administration should be set to the equivalent of 0.5 to 5000 units of elcatonin injection. For example, “Calcif. Tissu e Int., 46, 5–8, 1990”.
  • the nasal absorption of IJ200 units of salmon anoresitonin is administered to human blood after administration.
  • the medium concentration is 37 pg / mL and elcatonin 2 Almost the same concentration as the highest blood concentration (Biol. Pharm.
  • the dose of the absorbent can be estimated to be about 90 times the dose of the injection.
  • the dose of natural calcitonin or calcitonin derivative in various administration forms can be set from the blood concentration.
  • an appropriate amount of natural calcitonin or a calcitonin derivative may be dissolved in a suitable infusion such as Solita T 3 and intravenously infused over 1 to several hours, for example.
  • the dose of natural calcitonin or force lucitonin derivative should be a dose that does not change the calcium concentration in the blood, for example, from 0.75 milliunit / kg / week to 75 units / kg / week in rats.
  • the interval is preferably 75 units / kg / week to 400 units / kg / week, and other animal species including humans can be set with reference to this value.
  • natural calcitonin or calcitonin derivatives in the present invention are other agents used as RSD therapeutic agents in daily medical care, such as anti-inflammatory analgesics, steroids, low-dose steroids, narcotic analgesics, antidepressants, anti-depressants,
  • One or more drugs can be selected from convulsants, ketamine, neurotropin, bisphosphonate preparations, sapodarelate hydrochloride, mexiletine hydrochloride, etc., and can be prepared and administered as a combination or combination. It is also possible to administer natural calcitonin or calcitonin derivatives in combination with various nerve block therapies such as sympathetic block or peripheral nerve block, physical therapy, psychotherapy and the like.
  • the subject to whom the natural calcitonin or calcitonin derivative of the present invention is administered is all stroke patients. Power RSD has been reported to occur more frequently as hemiplegia associated with stroke becomes more severe. It may be given to patients with severe hemiplegia. Is desirable.
  • the Brunnstrom Stage can be used to diagnose the degree of hemiplegia of the upper limb! /. In the severe cases of stage III or lower determined by the diagnosis (hand: voluntary finger extension is impossible; upper limb: flexor-extensor joint movement appears), etc., RSD often occurs.
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative is administered to severe hemiplegic patients who are determined to be stage III or lower by the diagnosis. It is also possible to diagnose the degree of paralysis with SI AS (stroke impairment assessment set). It may be desirable to administer the natural calcitonin or calcitonin derivative of the present invention to severe hemiplegic patients whose SIAS of the upper limb proximal or upper limb is determined to be 0 to 2.
  • SI AS stroke impairment assessment set
  • the administration of the natural calcitonin or calcitonin derivative in the present invention is preferably started within 59 days after the stroke, and more preferably less than 59 days after the stroke, as is clear from the test examples. It is desirable to start administration within 57 days after the attack, more preferably within 55 days after the attack, particularly preferably within 50 days after the attack, and very particularly preferably within 48 days after the attack. In another embodiment, administration is preferably started less than 30 days after the attack, more preferably less than 10 days after the attack.
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative of the present invention should be administered up to 5 months after the stroke.
  • the administration can be continued for more than 5 months at the discretion of the clinician, or conversely, the administration period can be shortened.
  • preventive agent of the present invention prevents the onset of reflex sympathetic dystrophy after stroke, various diseases caused by disuse of shoulders and the like, such as bone atrophy, etc. Can also be prevented. Such preventive agents and preventive methods are also within the scope of the present invention.
  • ADL daily life movement
  • BI Versal Index
  • Statistical analysis includes no corresponding, t-test, Fisher's direct probability test! /, And Wilcoxon test, with a significance level of 5% or less.
  • Table 1 Patient background Control group EL prophylaxis group
  • Table 2 shows the number of RSD (shoulder hand syndrome) after the test.
  • RSD shoulder hand syndrome
  • RSD occurred in 1 of 12 patients (8.3%) in the EL prophylaxis group, and the number of patients (number) was significantly lower than that in the control group.
  • these incidences were converted to the incidence of hemiplegic patients as a whole due to cerebrovascular disorders (stroke) at the center, about 8.7% in the control group, and about 1. 3%.
  • stroke cerebrovascular disorders
  • Example 1 Eleven patients with hemiplegia due to cerebrovascular disorder (stroke) who developed either RSD (Shoulder-Hand Syndrome) with either upper limb or finger Brunstrom stage at admission in III or lower, followed by EL above after onset The same usage as in Example 1 was administered at a dose, and this was treated.
  • the EL administration group in Example 1 was compared as a target (prophylaxis administration group). There was no difference in the observation period between the two groups. As a result, in the treatment group, diffuse pain, shoulder pain, and force with a slight inhibition of the range of motion were slightly suppressed. There were no cases in which the symptoms of RSD were completely suppressed (Table 3).
  • the Versal index at the end of EL administration was significantly lower in the treatment administration group than in the prevention administration group (Table 3).
  • the natural calcitonin or calcitonin derivative of the present invention is extremely effective in preventing the onset of reflex sympathetic dystrophy (RSD), particularly the first onset of RSD after stroke. In the field of pharmaceutical industry, etc. Can be used.
  • RSD reflex sympathetic dystrophy

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Description

明 細 書
脳卒中後の反射性交感神経性ジストロフィー発症予防剤
技術分野
[0001] 本発明は、脳卒中後に発症する反射性交感神経性ジストロフィーに対して発症予 防効果を有する天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を有効成分として含有 する医薬に関する。
背景技術
[0002] 反射性交感神経性ジストロフィー（Reflex Sympathetic Dystrophy：以下、 RS Dと略することがある）は疼痛、痛覚過敏、運動障害、自律神経障害などの臨床症状 を特徴とする、主として四肢の外傷 ·外科的侵襲を契機に発症する疾患である力 し ばしば脳卒中や心筋梗塞など、体幹部における血管障害を契機としても発症する。 脳卒中や心筋梗塞後の RSDは、肩手症候群（Shoulder— Hand Syndrome)とし て発症することが多!/、（非特許文献 1)。
[0003] 肩手症候群は RSDの 1種であり、肩関節から手にかけての領域に RSD症状が発 生する。すなわち多くの場合、肩の痛みが始まると同時に、または少し遅れて手指に おける屈曲時の痛みとこわばり、手背の腫脹、手掌の多汗などが発生する（非特許文 献 1)。上肢における有痛性の運動制限は、脳卒中や心筋梗塞に伴う麻痺を克服す るためのリハビリテーションにとって重大な障害因子となるだけでなぐ患者の QOL ( Quality of Life)、および ADL (Activities of Daily Living)にも深刻な影響 を与える（非特許文献 2)。疫学調査によれば心筋梗塞患者の 10〜20% (非特許文 献 1、非特許文献 3)、脳卒中患者の 23〜70% (非特許文献 4)にこのような肩手症 候群が発症する。本疾患は治療抵抗性であり、重篤な後遺障害を残すことも少なくな い。また一度寛解しても再燃し易い (非特許文献 1)。
[0004] RSD、肩手症候群に対する様々な治療方法がこれまでに報告されてきた力 未だ 系統だった治療方法は確立されていない（非特許文献 2、非特許文献 5)。臨床現場 では、例えば低用量ステロイドが用いられている力 ステロイドの長期服用による様々 な副作用（易感染性、骨密度低下、糖代謝異常、胃潰瘍など)を回避する目的からそ の使用は短期間に制限され、疾病の長期管理は難しいとされている。交感神経に局 所麻酔を繰り返し行う神経ブロックも好んで施行される治療法である力 注射部位の 組織が癒着し、将来その部位に手術が必要になった場合に手術が困難となる点や、 脳循環改善剤や血栓溶解剤など抗凝固作用のある薬物治療中には、ブロックによる 血腫形成の危険性が存在する点など問題点も多い。
[0005] このように RSDは一旦発症すると治療難易度が極めて高いため、 RSDの発症その ものを予防することが現状では肝要である。
[0006] 外傷 ·外科的侵襲を契機に発症する RSDに対してはビタミン Cの初発予防効果（非 特許文献 6)、天然型カルシトニンの再発予防効果 (非特許文献 7、非特許文献 8)が それぞれ臨床的に実証されている。しかし、脳卒中を契機として発症する RSDに対 しては、長期連投が難しいステロイドを除いて、安全、且つ充分な予防効果が実証さ れた医薬は未だ報告されていない。唯一、脳卒中後 RSDの発症力 S、肩や麻痺肢の 負荷制限によって 8〜18. 5%に抑制されたとの報告 (非特許文献 9、非特許文献 10 )があるが、この効果は本疾患の重篤性に照らし合わせれば未だ充分なものではな い。
[0007] 天然型カルシトニンは哺乳類においては甲状腺細胞から分泌される 32個のアミノ 酸からなるポリペプチドである。天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、破 骨細胞に作用して骨吸収を抑制し、血中カルシウム濃度を低下させることから、高力 ルシゥム血症や骨粗鬆症に対する治療薬および/または予防薬として臨床的に使 用されてきた。また、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は骨粗鬆症に伴う 腰背部痛、癌性疼痛、炎症性疼痛など、ある種の疼痛に対して鎮痛作用を持つこと が広く知られており、また既に発症している RSDに対しても治療効果が報告されてい る（非特許文献 11、 12)。
[0008] 一方、天然型カルシトニンの RSD発症予防効果については、前記のとおり、外傷 · 外科的侵襲を契機に発症する RSDの既往歴のある患者において再発予防効果が 報告されている（非特許文献 7、非特許文献 8)。一方で、外傷 ·外科的侵襲後であつ て RSD既往歴がな!/、対象者の RSD発症に対して初発予防効果が無!/、ことも報告さ れている（非特許文献 13)。 こうした状況の中、脳卒中後に発症する RSDを安全、且つ、充分な効果でもって予 防する新たな薬剤または治療法の開発が切望されていた。
非特許文献 1 :石橋徹"反射性交感神経性ジストロフィー".整形外科 痛みへのアブ ローチ 5、肩の痛み（寺山和雄、片岡 治監修）. 183 - 197. 1998年.南江堂 非特許文献 2 :山鹿眞紀夫ら"肩手症候群".痛みと臨床. 4 (2) . 115 - 122. 2004 非特許文 3： Casale R. et al. : Increased sympathetic tone in the left arm or patient s affected by symptomatic myocardial ischemia., Funct. Neurol., 4， 161-163， 1989. 非特許文献 4 : Daviet J C. et al. : Clinical factors in the prognosis of complex regiona 1 ain syndrome type I after stroke: a prospective study. , Am. J. Phys. Med. Rehabil ·， 81， 34-39， 2002.
非特許文献 5 :山鹿眞紀夫ら"反射性交感神経性ジストロフィーの治療".神経内科. 54. 306 - 314. 2001
非特許文献り： Zollinger P E. et al. : effect or vitamin C on frequency of reflax sympat hetic dystrophy in wrist fractures: a randomized trial. , Lancet, 354， 2025-2028, 199 9.
非特許文献 7 : Kissling R O. et al. : Prevention of recurrence of Sudeck s disease wit h calcitonin., Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77， 562-567， 1991. 非特許文献 8 : Marx C. et al. : Preventing recurrence of reflax sympathetic dystrophy in patients requiring an operative intervention at the site of dystrophy after surgery ·， Clin. Rheumatol., 20， 114-118， 2001.
非特許文献 9 : Kondo I. et al. : Protocol to prevent shoulder-hand syndrome after str oke., Arch. Phys. Med. Rehabil., 82， 1619-1623， 2001.
非特許文献 10 : Braus D F. et al. : The shomder-hand syndrome after stroke: a prosp ective clinical trial., Ann. Neurol., 36， 728-733， 1994.
非特許文献 11： Wade S. et al. : A critical review of controlled clinical trials for perip heral neuropatnic pain and complex regional pain syndromes., PAIN, USA, 73， 123- 139， 1997.
非特許文献 12 : Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy. , Lancet, 339， 746-747， 1992.
非特許文献 13 : Riou C. et al.: Can algodystrophy be prevented by thyrocalcitonin?, Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77， 208-210， 1991.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、脳卒中後の RSDに対して優れた予防効果を有する新規な医薬を提供 することを目白勺とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者は、本件課題を解決するに際して、大胆にも、外傷 ·外科的侵襲を契機に 発症する RSDの予防と脳卒中後の RSDの予防において薬剤反応性が異なると仮定 し、敢えて外傷 ·外科的侵襲後であって RSD既往歴がない対象者の RSD発症に対 して初発予防効果が無レ、ことが報告されて!/、るカルシトニン類につ!/、て鋭意研究し た結果、全く意外にも、 RSDの初回発症をカルシトニン類が著明に予防したことを示 す臨床成績を得た。
[0012] カルシトニン製剤は外科手術 ·外傷後の RSDの再発予防に有効との報告があるが 初発予防には無効と報告されているので、 RSDの再発予防と発症予防は明確に区 別する必要がある。
[0013] また、 RSDの発症原因は解明されておらず、外科手術 ·外傷後と脳卒中後 RSDで 薬剤の反応性が異なることは予想できない。実際、カルシトニン製剤はもちろん他の 薬剤も脳卒中後と外科手術 ·外傷後 RSDで薬剤の反応性が異なるとの報告は全く 無い。脳卒中後の RSD発症予防が予想不可能である理由は、上記の様に脳卒中後 の RSD発症の発症病因が理解されて!/、な!/、からである。
[0014] さらに外科手術'外傷後の再発原因や再発しやすい患者の特徴は不明であるし、 RSD発症後の治療においては治療に抵抗する症例が多ぐカルシトニン製剤による 治療が有効な患者の特徴は明らかではな!/、。
従って、先行技術力 脳卒中後の RSD発症予防にカルシトニン製剤が有効である ことは全く予想できない。
[0015] むしろ、カルシトニン類は、既に発症している RSDに対する治療効果や外傷'外科 的侵襲後の RSD既往者における RSD再発予防効果が知られていたとはいえ、当該 RSD既往歴のな!/、対象者に対してはその初発予防効果がな!/、との報告からすれば 、そのような RSD既往歴のない対象者、とりわけ脳卒中などの外傷 ·外科的侵襲とは 異なる履歴を有する対象者においてカルシトニン類を使用することの意義に関して、 従来技術はむしろ否定的だったとレ、える。
[0016] しかしながら、驚嘆すべきことに、本発明者は、具体的には、脳卒中による片麻痺 患者で、入院時にまだ RSDを発症して!/、な!/、患者を対象にゥナギ 'カルシトニン誘 導体 (エルカトニン)を連投したところ、投与しなかった患者群に比べて、退院時まで の間の RSD発症率が有意かつ著明に抑制されていたことを見出して本発明を完成 させるに至った。さらにエルカトニンを連投した患者群では試験期間中、重大'重篤 な副作用は全く観察されなかった。このため、本発明は安全性に優れた脳卒中後の RSD発症予防剤、特に脳卒中後の初発 RSD発症に対する予防剤として臨床上有 用で、且つ極めて画期的なものである。
[0017] すなわち、本発明は、以下に関する。
(1)天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を有効成分として含有する脳卒中 後の RSD発症予防剤。
(2)天然型カルシトニンがサケ 'カルシトニンである上記（1)記載の RSD発症予防剤
〇
(3)カルシトニン誘導体がエル力トニンである上記（ 1 )記載の RSD発症予防剤。
(4)脳卒中発作後 59日未満に投与を開始し、発作後 5ヶ月後まで投与することを特 徴とする上記（1)〜（3)の!/、ずれか一つに記載の RSD発症予防剤。
(5)上肢あるいは手指のブルンストロームステージが III以下の患者に投与することを 特徴とする（1)〜（4)の!/、ずれか一つに記載の RSD発症予防剤。
(6)脳卒中後の RSD発症予防剤力 S、脳卒中後の初発 RSD発症予防剤であるひ）〜 (5)のいずれか一つに記載の RSD発症予防剤。
(7)天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を使用して脳卒中後の RSD発症 を予防する方法。
(8)脳卒中後の RSD発症予防剤を製造するための天然型カルシトニンまたはカルシ トニン誘導体の使用。
発明の効果
[0018] 本発明によって脳卒中後に発症する RSDを安全、且つ効果的に予防することが可 能となり、また本発明によって脳卒中に伴う麻痺を克服するためのリハビリテーション が潤滑に施行でき、且つ、患者の QOL、 ADLの向上 ·改善に対して貢献することが 可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下、本願発明について具体的に説明する。
[0020] 本発明における脳卒中後の RSD発症予防剤の有効成分として有用なカルシトニン 類としては、種々の天然型カルシトニン、またはカルシトニン誘導体等が挙げられる。
[0021] 天然型カルシトニンの例としては、ニヮトリカルシトニン、ゥナギカルシトニン、ヒトカ ルシトニン、サケカルシトニン、またはブタカルシトニン等が挙げられ、ゥナギカルシト ニン、サケカノレシトニン（Helv. Chim. Acta (1969) , 52 (7) , 1789— 95)力 S好まし い例として挙げられ、ゥナギカルシトニンが特に好ましい例として挙げられる。また、別 の態様としては、サケカルシトニンが好まし!/、場合もある。
[0022] カルシトニン誘導体としては、天然型カルシトニンのペプチド類似体が挙げられる。
具体的には、前述の天然型カルシトニンの構造に基づいて、その 1 , 7位のジスルフ イド結合を化学的に修飾した化合物等が挙げられ、より具体的には、 [ASU1-7]ニヮ トリカルシトニン、 [ASU1-7]ゥナギカルシトニン（特公昭 53— 41677号公報に記載 の化学名 1―ブチル酸— 7— (L— 2 アミノブチル酸） 26— L ァスパラギン酸— 27— L ノ リン 29— L ァラニンカルシトニン；以下「エルカトニン」と称することも ある）等が好ましい例として挙げられ、 [ASU1-7]ゥナギカルシトニン (エルカトニン） が特に好ましい例として挙げられる。本発明における脳卒中後の RSD発症予防剤の 有効成分として有用なカルシトニンとしては、エルカトニン、又はサケカルシトニンが 特に好ましぐエルカトニンが最も好ましい。又、サケカルシトニンが最も好ましい別の 態様もある。
[0023] これらのカルシトニンまたはカルシトニン誘導体は極めて低毒性であり、例えばエル カトニンをマウスおよびラットに静脈内、筋肉内、皮下、経口の各経路で 13500また は 7400単位/ kg (体重）投与しても致死的毒性は全く観察されな力、つた。
[0024] 本明細書中で「脳卒中」とは、脳に分布する血管が詰まる、または破裂することで脳 組織が障害を受け、または壊死に至る疾患として定義され、これは一般的には「脳血 管障害」とも称されるので、本明細書中では両用語が互換可能に用いられる場合が ある。
[0025] やや詳しく言うと、脳卒中は主に、出血性脳血管障害と虚血性脳血管障害の 2つの 病型に分類され、出血性脳血管障害には脳内出血、くも膜下出血などが含まれる。
[0026] 一方、虚血性脳血管障害には脳梗塞が挙げられ、脳梗塞はさらに脳血栓と脳塞栓 の 2つに分類される。脳血栓は脳の動脈硬化が進行して血管が狭窄し、狭窄部位か ら先の脳組織に血液が送られなくなった状態を指し、脳血栓はさらにラクナ梗塞、ァ テローム血栓性梗塞などに分類される。また脳塞栓は血液や脂肪等のかたまりが、 脳に運ばれ、脳血管がつまる状態を指す。脳塞栓では心臓弁膜症、心筋梗塞などの 心臓疾患から生じることが多レ、。
[0027] 脳卒中にはこの他、一過性脳虚血 (TIA)、高血圧性脳症、脳動脈硬化症なども含 まれる。脳卒中に該当または分類される疾患については、例えば、「脳血管障害の内 外分類史と現分類（平井俊策. 日本臨床. 1993年増刊号. CT、MRI時代の脳卒中 学. 7 - 19. (日本臨床社刊））に詳細に記載されている。本発明の投与対象となる 疾患は、本明細書に上記で定義された脳卒中の病態を示すものであれば何でも良く 、特定の疾患に限定されるものではない。
[0028] 本明細書で使用する「患者」と!/、う語は、例えば日本循環器管理研究協議会などで 作成された診断基準や、各医療施設 ·研究施設ごとに設定された診断基準を基に、 脳卒中と診断された、生きた脊椎動物、好ましくはヒトを指し、本発明による脳卒中後 の RSD発症予防剤を投与することが出来る。
[0029] 本明細書で使用する「反射性交感神経性ジストロフィー（Reflex Sympathetic
Dystrophy： RSD)」という語は、 1993年の Veldmanらの診断基準（Veldmanら" Si gns and Symptoms oi reflex sympathetic dystrophy： prospective stu dy of 829 patients" , Lancet, 342, 1012 - 1016, 1993)、または 1994年の 国際疼痛学会にお!、て複合性局所性疼痛症候群 I型（CRPS— type 1 (complex regional pain syndrome type I) )として、あるいは 2005年の国際疼痛学会 で提唱された CRPS (type Iと type IIの区別は無い）として定義された疾患を示す
[0030] もともと RSDとは末梢神経損傷後、あるいは神経損傷とは無関係に発症し、四肢の 耐えがたい異常な疼痛や刺激に対する過敏状態を主症状とし、比較的限局性の自 律神経症状を伴う症候群として定義されていた (Jani W. : Is the reflex sympa thetic dystrophy a neurological disease？ , In Reflex sympathetic dy strophy, VCH, New York, 1992, pp9— 26)力 1994年に国際疼痛学会力 RPSと!/、う疾患概念を提唱し、末梢神経損傷後の耐えがたレ、灼熱痛 (カウザルギー； causalgia)を伴うものを CRPS— type 2、それ以外の従来の RSDを CRPS— type 1として分類した。国際疼痛学会による CRPS— type 1の診断基準としては、 1)侵 害事象を契機として発症する症候群である。 2)自発痛、異痛症（ァロディユア）、痛覚 過敏をきたす。これらは単一の末梢神経支配領域に限局することがなぐ口火となつ た出来事とも不均衡である。 3)契機となった出来事以後、浮腫、皮膚血流異常、異 常発汗活動が疼痛と同じ部位に生じる。 4)このような疼痛、機能異常を生じ得る他の 条件の存在を否定できる。ことが挙げられており、これらの基準に則って適宜、臨床 診断される（高橋 昭"反射性交感神経性ジストロフィーの病態と診断".神経内科. 5 4. 292 - 296. 2001)。
[0031] CRPS -type 1、あるいは CRPSに分類される疾患としては、肩手症候群（Shoul der— hand syndromeノ、 /J、外傷十生ンストロフィー (Minor traumatic dystroph y)、重症外傷十生ジストロフィー（Major traumatic dystrophy)などが挙げられる。 肩手症候群は、肩関節から手にかけての有痛性運動制限ならびに手の特有な腫脹 、色調異常、熱感などを特徴とする疾患であり、臨床経過に伴って、同側の肩と手の 痛み、運動制限、 MP関節〜手背部の腫脹、骨萎縮、ァロディユア、痛覚過敏、皮膚 の萎縮と皮膚温の低下、硬性浮腫、皮下組織の萎縮、関節拘縮、筋萎縮などが進行 し、重篤な場合は廃用肢に至る（山鹿眞紀夫ら"肩手症候群".痛みと臨床. 4. 115 - 122. 2004)。肩手症候群、小外傷性ジストロフィー、重症外傷性ジストロフィーも 本発明による脳卒中後の RSD発症予防剤による予防の対象となる。 [0032] 本発明の脳卒中後の RSD発症予防剤を製造するにあたっては、活性成分である 天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体に、必要により製薬上許容される補助 成分を添加して医薬組成物となすことが好ましい。ただし、通常の使用状況下で天然 型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体の薬学的効力を実質上、低下させるような 相互作用がないように、補助成分の選択と活性成分との混合を適合化させる必要が ある。また薬学上許容される補助成分は勿論、患者への投与に際して何ら安全上の 問題が無レ、ほど、充分に高レ、純度と充分に低レ、毒性とを兼ね備えて!/、なければなら ない。薬学上許容される補助成分としては、ラタトース、グルコース、スクロースなどの 糖類、コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン、セノレロースとナトリウムカノレポ キシメチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、酢酸セノレロースなどのセノレロース誘導体 、粉末トラガカント、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ピーナ ッッ油、綿実油、ゴマ油、ォリーブオイル、コーン油、テオブロマ油などの植物油、プ ロピレングリコーノレ、グリセリン、ソノレビトーノレ、マンニトーノレ、ポリエチレングリコーノレな どのポリオール類、寒天、アルギン酸、等張液、リン酸緩衝液などの緩衝剤、ラウリノレ 硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、酸化 防止剤、防腐剤、抗微生物剤などが挙げられる。
[0033] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体の薬剤形態としては 、例えば注射剤、直腸吸収剤、膣吸収剤、経鼻吸収剤、経皮吸収剤、経肺吸収剤、 口腔内吸収剤、経口投与剤などが挙げられ、注射剤、経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経 口投与剤が好ましぐ注射剤が特に好ましい。また、経皮吸収剤が好ましい別の態様 、経鼻吸収剤が好ましい別の態様、経肺吸収剤が好ましい別の態様、経口投与剤が 好ましレ、別の態様がある。これらの投与形態は何ら限定されるものではなレ、。
[0034] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を注射剤として投与 する場合には、好ましくは筋肉内投与、皮下投与、皮内投与または静脈内投与のた めに使用されるもので、直腸吸収剤 ·膣吸収剤として投与する場合には一般に坐薬 の形態で使用され、経鼻吸収剤 ·経皮吸収剤として投与する場合には適当な吸収促 進剤を添加した製剤の形態で使用され、経皮吸収剤として投与する場合には吸収促 進剤や電気エネルギーを用いて、または皮膚の擦過等物理的に薬物の透過性を高 め、薬剤を含有する貼付剤やテープ剤の形態、或いは、皮膚への貼付面に微細な 針を設け、そこから薬剤が染み出るタイプや微細な針に薬剤が塗られているタイプの 貼付剤の形態で使用される。さらに経肺吸収剤として投与する場合には適当な分散 剤もしくは水、および噴射剤を含有するエアゾール組成物の形態で使用される。 口 腔内吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加して例えば舌下錠な どの形態で使用され、また経口投与剤として投与する場合にはリボゾーム製剤、マイ クロカプセル製剤などの経口用としての形態で使用される。
[0035] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を注射剤として処方 する場合には、例えばエルカトニンを緩衝剤、等張化剤、 pH調節剤を適量溶解した 注射用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して滅菌したものをアンプルに分注する ことによって調製され得る。直腸吸収剤、膣吸収剤は、例えばエルカトニンをべクチン 酸ナトリウムやアルギン酸ナトリウムなどのキレート能を有する吸収促進剤、塩化ナトリ ゥムゃグルコースなどの高張化剤を適宜選択使用して、蒸留水または油性溶媒に溶 解または分散して直腸 '膣注入坐剤または坐剤として調製される（英国特許第 2092 002号明細書、同第 2095994号明細書参照）。
[0036] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を経鼻吸収剤として 投与する場合には、例えばエルカトニンに水溶性有機酸であるダルクロン酸、コハク 酸、酒石酸などの吸収促進剤を添加した液剤あるいは粉末剤として調製される（特開 昭 63— 243033号公報、特開昭 63— 316737号公報、特開平 1— 230530号公報 、特開平 2— 000111号公報、特開平 2— 104531号公報)。更に、例えばエルカト ニンに適宜乳剤を加えて経鼻吸収剤を得ることもできる（特開平 4— 99729号公報） 。さらに、キトサンで被覆したナノスフエアを用い、天然型カルシトニンまたはカルシト ニン誘導体を処方した水溶液を特公平 7— 8806号公報に例示されている鼻内投与 用メカニカルスプレー噴霧装置適応バイアルに無菌的に充填して経鼻製剤を得るこ と力 Sできる。
[0037] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を経皮吸収剤として 投与する場合には、例えばサケカルシトニンに、エーゾン (Azone)などの吸収促進 剤を添加して皮膚からの吸収を促進させる方法が報告されて!/、る (日本薬剤学会第 2年会、講演要旨集 p57— 58)し、またイオントフォレーシスによる方法 (Ann. N. Y . Acad. Sci. , 507, 32, 1988)で天然型カノレシトニンまた ίまカノレシトニン誘導体の 経皮吸収剤を得てもよい。さらに、皮膚への貼付面に微細な針を設け、そこから薬剤 が染み出るタイプの貼付製剤を含み、例えば、特表 2004— 528900号公報に開示 されている貼付製剤について、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を処方 したもの力 S例示される。また、特許 3054175号公報に開示されているように η—オタ チルー β D ダルコビラノシドなどの吸収促進剤およびべスタチンなどの蛋白分解 酵素阻害剤を含み、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を処方したものが 例示される。
[0038] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を経肺吸収剤として 処方する場合には、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を例えばアルラセ ノレ、スパン 80などの分散剤と共に粉砕研和して均質なペーストとし、次いでこのぺー ストを冷却したフレオン 1 1、フレオン 12などの噴射剤中に分散させた後、弁を備えた 容器に充填して得る方法がある（特開昭 60— 161924号公報)。さらに、経肺吸収剤 の例としては、特開 2000— 143533号公報に開示されているように生分解性ポリマ 一である乳酸 ·ダルコール酸重合体共重合体の核部分を、粘膜付着性高分子である キトサンで被覆したナノスフエアを用い、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導 体を処方した製剤が挙げられる。
[0039] また本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を口腔内吸収剤 として処方する場合には、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体に例えばァ スコルビン酸類、酸性アミノ酸類、クェン酸類、不飽和脂肪酸類、サリチル酸類などを 単独、あるいは 2種類以上を組み合わせ、グルコースなどの賦形剤、メントールなど の矯味矯臭剤などを添加してトローチ剤、舌下錠、粉末剤などとして得ることができる (特開昭 56 - 140924号公報)。さらに経口投与剤は例えば W/O/Wェマルジヨン を用レヽた方法（Endocrinol. Jpn. , 23, 493, 1976)で天然型カノレシトニンまた (ま カルシトニン誘導体を調剤してもよいし、またリボゾーム製剤の方法（Hormone Re s . , 16 , 249, 1982)で天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を調剤しても よい。また経口投与剤としては、米国特許 5990166に開示されているようにカプリノレ 酸誘導体を吸収促進剤として用い、あるレヽは特開平 11 116499号公報に開示さ れているようにキトサンで被覆したナノスフエアを用い、天然型カルシトニンまたは力 ルシトニン誘導体を処方した製剤が挙げられる。また、「Pharmazie、 61 (2)、 106- 111 、 2006」に開示されているように、ドデシル化したキトサンで被覆したリボゾームを用い て消化管に付着し、吸収性と持続性を向上させ、天然型カルシトニンまたはカルシト ニン誘導体を処方された製剤も経口吸収剤の例として挙げられる。ただし、これらに 限定されなレ、ことは言うまでもなレ、。
[0040] また本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、持続投与製 剤として処方することも可能である。持続投与とは、薬剤を一定時間以上、連続的に 体内へ放出する投与方法を意味し、全身性投与ある!/、は末梢組織への局所投与で あれば投与経路は問わないが、例えば、インフュージョンポンプや輸液ポンプなどの 機器を使った投与または手動での投与、生体内で分解される高分子を担体として用 いる徐放製剤を例えば皮下、筋肉内への投与あるいは経鼻吸収剤、経肺吸収剤、 経口投与剤としての投与などが挙げられる。この場合の持続投与時間としては、 8時 間以上が好ましぐ 12時間以上がさらに好ましぐ 16時間以上が特に好ましい。
[0041] 本発明における脳卒中後の RSD発症予防剤に活性成分として含まれる天然型力 ルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、患者の年齢、体格、性別、片麻痺を始めと する後遺症の程度、投与されるカルシトニン誘導体の比活性、薬剤形態などによって 異なるが、例えば筋肉内注射として用いられるエルカトニンの有効投与量は 0. 5〜5 000単位/ヒト/日（週）であり、好ましくは 0. 7〜； 1000単位/ヒト/日（週）であり、 さらに好ましくは 1〜400単位/ヒト/日（週）であるので、これを参考に患者の状態 や本発明の予防剤の形態に合わせて適宜調整すればよ!/、。天然型カルシトニンまた はカルシトニン誘導体の投与回数は 1日 1〜2回でもよぐまた毎日または週 1〜3回 であってもよい。薬剤中における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体の量 は適宜決められる力 要は 1回投与あたりのカルシトニン活性において、エルカトニン 注射剤の 0. 5〜5000単位の相当量に定めれば充分である。例えば、「Calcif. Tissu e Int. , 46、 5— 8、 1990」 ίこ開示されてレヽるよう ίこサケカノレシトニンの経鼻吸収斉 IJ200 単位をヒトに投与した場合の投与後の血中濃度は 37pg/mLであり、エルカトニン 2 0単位を筋肉内投与した際の最高血中濃度 (Biol. Pharm. Bull. , 18 (6)、 900, 1995 )とほぼ同濃度であること、サケカルシトニンの比活性（J Bone Miner Res 17、 1478— 1 485、 2002)とエノレカトニンの 匕活十生（現代の診療、 20 (12)、 2217, 1978)は同等 であることから経鼻吸収剤の投与量は注射剤の投与量の約 10倍と見積もることも可 能である。また、例えば「J Bone Miner Res 17、 1478— 1485、 2002」に開示されてい るようにサケカルシトニンの経口投与剤の投与量は点滴静脈内投与との血中濃度比 力、ら点滴静脈内投与の約 60倍であることと、エルカトニン筋肉内投与で点滴静脈内 投与と同等の最高血中濃度を得るためには約 1. 5倍の投与量が必要であること（社 内資料)から経口吸収剤の投与量は注射剤の投与量の約 90倍と見積もることも可能 である。このように各種投与形態における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導 体の投与量を血中濃度から設定することができる。更に、ソリタ T 3などの適当な輸 液に天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を適量溶解して、例えば 1〜数時 間以上かけて静脈内に点滴投与してもよい。この場合、天然型カルシトニンまたは力 ルシトニン誘導体の投与量は血中カルシウム濃度を変動させない投与量であること が望ましぐ例えばラットでは 0. 75ミリ単位/ kg/週から 75単位/ kg/週の間が好 ましぐまた 75単位/ kg/週から 400単位/ kg/週が好ましい態様もあり、ヒトを含 めた他の動物種の場合もこの値を参考にして設定することができる。
[0042] さらに本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、 日常診療 で RSD治療薬として使用されている他剤、例えば消炎鎮痛薬、ステロイド、低用量ス テロイド、麻薬性鎮痛薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、ケタミン、ノイロトロピン、ビスホスホネー ト製剤、塩酸サルポダレラート、塩酸メキシレチンなどの中から一つ、もしくは複数の 薬剤を選択して、併用もしくは合剤として調剤し投与することができる。また交感神経 ブロックや末梢神経ブロックなどの各種神経ブロック療法や、理学療法、心理療法な どと組み合わせて天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を投与することも可 能である。
[0043] 本発明の天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体が投与される対象は全ての 脳卒中患者である力 RSDは脳卒中に伴う片麻痺が重症であるほど発症頻度が多 いことが報告されているため、中でも片麻痺の程度が重症である患者に投与されるこ とが望ましい。片麻痺の程度を診断する方法としては、例えばブルンストロームステー ジ（Brunnstrom Stage)を用いて上肢ある!/、は手指の片麻痺度を診断することが 可能である。該診断で判定されるステージ III以下の重症例（手指：随意的手指の伸 展が不可能。上肢:屈筋—伸筋共同運動が出現。など)で RSDの発症が多いことか ら、本発明の天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、該診断でステージ III 以下と判定された片麻痺重症患者に投与されることがさらに大変望ましい。また、 SI AS (stroke impairment assessment set)などで麻痺の程度を診断することも可能であ る。本発明の天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、上肢近位あるいは上 肢遠位の SIASが 0から 2と判定された片麻痺重症患者に投与されることが望ましい 場合もある。
[0044] 本発明における天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体の投与は、試験例か ら明らかであるように、脳卒中発作後 59日以内に投与を開始すればよぐ好ましくは 発作後 59日未満、より好ましくは発作後 57日以内、さらに好ましくは発作後 55日以 内、特に好ましくは発作後 50日以内、特に大変好ましくは発作後 48日以内に投与を 開始するのが望ましい。また、好ましくは発作後 30日未満、より好ましくは発作後 10 日未満に投与を開始する態様もある。
[0045] また脳卒中後 RSD発症例の 95%が発作後 5ヶ月以内に集中していることから、本 発明の天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、脳卒中発作後 5ヶ月まで投 与することが原則である力 患者の状態に応じて臨床医の判断により 5ヶ月を越えて 投与を継続することも、また逆に投与期間を短縮することも可能である。
[0046] また、本発明の予防剤は、脳卒中後の反射性交感神経性ジストロフィー発症を予 防することから、肩手等が廃用性になることで起こる種々の疾病、例えば、骨萎縮等 を予防することもできる。このような予防剤、予防方法も本発明の範囲内である。 実施例
[0047] 以下に本発明の実施例および参考例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれら により何ら限定されるものではなレ、。
[実施例 1]脳卒中後の RSD発症予防試験
脳血管障害 (脳卒中）による片麻痺患者で入院時の上肢あるいは手指のブルンスト ロームステージの何れかが III以下であった 32名を対象とした。入院時に RSD (肩手 症候群）を発症して!/、た患者、肩関節痛あるいは麻痺肢の腫脹があった患者は除外 した。 32名のうち 11名に関しては入院直後力、らエルカトニン 20単位（エルシトニン注 20S :旭化成ファーマ (株）、以下 EL)を週 1回、筋肉内投与した (EL投与群)。一方、 21名はリハビリ単独群（対照群）として EL投与群と比較した。全症例とも理学療法、 作業療法、物理療法および麻痺肢の管理を徹底して行い、リハビリの内容には両群 で差はなかった。 EL投与は脳卒中発作後 11日〜 59日後、平均 25. 8日力も開始し 、脳卒中発作力も 5ヶ月後まで投与した。対照群も同じ観察期間とした。また診断で は、肩関節に限局しないびまん性疼痛、色調変化を伴う浮腫、皮膚温度異常および 関節可動域制限があり、リハビリ実施が制限された場合を RSD (肩手症候群)発症と した。これらは Veldmanの診断基準あるいは国際疼痛学会による CRPS— typelの診 断基準に合致していた。
[0048] 日常生活動作 (ADL)の評価はバーサルインデックス（BI)と肩関節の可動域制限角 度を用いた。肩関節の可動域は外転、屈曲を測定し、何れかが制限された場合に、 可動域制限ありとした。入院時の感覚障害、失語、および半側空間無視についても 調査した。
[0049] 統計解析は対応の無レ、t検定、 Fisherの直接確率検定ある!/、は Wilcoxon検定を使 用し、危険率 5%以下を有意とした。
[0050] Tablelに示すように年齢、男女比、原疾患の種類、麻痺のステージ、失語の有無、 半側空間無視の有無、感覚障害の程度、肩関節の制限の有無、肩の痛みの有無に ついては何れの項目も対照群と EL投与群間で有意な差は認められなかった。さらに 入院時の BIも有意な差は認められなかった。
[0051] [表 1] Table 1：患者背景 対照群 EL予防投与群 Ρ値
I 8 2
BrST I！ 7 5 0.2627
m 6 5
男 15 9
男女 1
女 6 3
脳梗塞 12 8
原疾患 脳出血 8 4 1
SAH 1 0
有り 7 2
失語 0.4293
無し 14 10
有り 8 5
空間無視 1
無し 13 7
無し 1 0
軽度 3 5
感覚障害 0.47
中度 9 3
重度 8 4
有リ 0 2
屑 ROM制限 0.125
無し 21 10
15 25
BI 中央値
0.7304
(平均 ±SE) (22. & ±4.5) ζ28.8±8,1 )
it? 平均土 SE 68.0 + 2.6 70.5±2.4 0.2288
BrST:ブルンスト口一ムス亍一ジ
B1:バーサルインデックス
(単位: B【と年齢以外は人数〉
[0052] 次!/、で試験後の RSD (肩手症候群）の発症数を Table 2に示した。対照群では 21 例中 11例（52. 4%)で RSDが発症していた。一方、 EL予防投与群で RSDを発症し たのは 12例中 1例（8. 3%)であり、対照群と比較して有意に発症数 (人数）が少なか つた。これらの発症率を種々の報告と同様に、当施設のおける脳血管障害 (脳卒中） による片麻痺患者全体での発症率に変換すると対照群は約 8. 7%、 EL投与群では 約 1. 3%であった。さらに詳細に解析すると、 EL予防投与群で RSDを発症した 1例 は脳卒中後 59日目から投与を開始した例であり、他の例、すなわち EL投与を脳卒 中後 48 0以内に開始した場合の発症率は 0%であり顕著な予防効果が認められた
〇
[0053] RSDの発症過程においては、びまん性疼痛、色調変化を伴う浮腫および皮膚温 度異常がほぼ同時に発生し、可動域制限は若干遅れて発生した。し力もながら、各 症状が単独で発生した症例は無かった。
[0054] [表 2] Table 2：脳卒中後 RSDの発症数
対照群 EL予防投与群 発症 1 1 1
0.022
発症なし 10 11
[0055] [参考例 1 ]脳卒中後の RS D治療試験
脳血管障害 (脳卒中）による片麻痺患者で入院時の上肢あるいは手指のブルンスト ロームステージの何れかが III以下で RSD (肩手症候群）を発症した患者 11名に、発 症後、 ELを上記実施例 1と同様の用法 '用量で投与して、これを治療投与群とした。 また前記実施例 1での EL投与群を対象として比較した（予防投与群)。両群で観察 期間に差はなかった。その結果、治療投与群では、びまん性疼痛と肩関節の痛みお よび可動域制限の進行は若干抑制された力 RSDの症状を完全に抑制できた症例 は無かった (Table 3)。また、 EL投与終了時のバーサルインデックスは治療投与群に おいて、予防投与群と比較して有意に低くかった (Table 3)。
[0056] [表 3]
Table 3 :エルカトニン治療投与と予防投与の比較 (投与終了時)
治療投与群 予防投与群 P値
RSD 1 1 1
く 0崖 1
RSD無し 人数
0 1 1 バーサルインデックス 中央値 25 72.5
0.0448 平均 ±SE 31.8 ±7.8 60,8±9.3
[0057] 従って、脳血管障害 (脳卒中）後の片麻痺患者で上肢あるいは手指のブルンスト口 ームステージの何れかが III以下の重度麻痺患者における EL投与の効果としては、 R SDの発症後に投与する治療効果（改善効果)よりも、発症前に投与する予防投与の 効果が顕著に優れていることが明らかになった。
産業上の利用可能性
[0058] 本発明の天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体は、反射性交感神経性ジス トロフィー (RSD)の発症予防、特に脳卒中後の RSD発症に対する初発予防に極め て有効であるため、当該用途の医薬品を提供するものとして医薬産業分野等におい て利用することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を有効成分として含有する脳卒中後 の反射性交感神経性ジストロフィー（RSD)発症予防剤。
[2] 天然型カルシトニンがサケ 'カルシトニンである請求項 1記載の RSD発症予防剤。
[3] カルシトニン誘導体がエルカトニンである請求項 1記載の RSD発症予防剤。
[4] 脳卒中発作後 59日未満に投与を開始し、発作後 5ヶ月後まで投与することを特徴 とする請求項 1〜3いずれ力、 1項に記載の RSD発症予防剤。
[5] 上肢あるいは手指のブルンストロームステージが III以下の患者に投与することを特 徴とする請求項 1〜4いずれ力、 1項に記載の RSD発症予防剤。
[6] 脳卒中後の RSD発症予防剤が、脳卒中後の初発 RSD発症予防剤である請求項 1
〜5のいずれか 1項に記載の RSD発症予防剤。
[7] 天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体を使用して脳卒中後の RSD発症を 予防する方法。
[8] 脳卒中後の RSD発症予防剤を製造するための天然型カルシトニンまたはカルシト ニン誘導体の使用。
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CA2664300A CA2664300C (en) 2006-09-27 2007-09-26 Agent for preventing onset of post-stroke reflex sympathetic dystrophy
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7085674B1 (ja) 2021-02-03 2022-06-16 ヒューロン カンパニー，リミテッド 医用画像に基づく虚血性脳卒中の検出及び病型分類方法、並びに、装置及びシステム

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI722602B (zh) * 2018-10-17 2021-03-21 輔仁大學學校財團法人輔仁大學 人機互動式復健系統

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5341677B2 (ja) 1975-05-01 1978-11-06
JPS56140924A (en) 1980-04-04 1981-11-04 Teijin Ltd Calcitonin pharmaceutical preparation
GB2092002A (en) 1981-01-14 1982-08-11 Toyo Jozo Kk Suppositories, injectable solutions
GB2095994A (en) 1981-03-06 1982-10-13 Toyo Jozo Kk Preparation having excellent absorption property
JPS60161924A (ja) 1984-02-01 1985-08-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 肺吸収用組成物
JPS63243033A (ja) 1987-03-31 1988-10-07 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与組成物
JPS63316737A (ja) 1987-06-19 1988-12-26 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用医薬組成物
JPH01230530A (ja) 1987-11-21 1989-09-14 Toyo Jozo Co Ltd カルシトニン類経鼻投与用液剤組成物
JPH02111A (ja) 1987-08-03 1990-01-05 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
JPH0354175B2 (ja) 1985-12-06 1991-08-19
JPH0499729A (ja) 1990-08-16 1992-03-31 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
JPH11116499A (ja) 1997-10-16 1999-04-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有した経口投与用ナノスフェア
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP2000143533A (ja) 1998-11-09 2000-05-23 Asahi Chem Ind Co Ltd ナノスフェア
JP2004528900A (ja) 2001-04-20 2004-09-24 アルザ・コーポレーシヨン 有益な作用物質を含有するコーティングを有する微小突起アレイ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015702A1 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Method of treatment and/or prevention of neuropathic pain

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5341677B2 (ja) 1975-05-01 1978-11-06
JPS56140924A (en) 1980-04-04 1981-11-04 Teijin Ltd Calcitonin pharmaceutical preparation
GB2092002A (en) 1981-01-14 1982-08-11 Toyo Jozo Kk Suppositories, injectable solutions
GB2095994A (en) 1981-03-06 1982-10-13 Toyo Jozo Kk Preparation having excellent absorption property
JPS60161924A (ja) 1984-02-01 1985-08-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 肺吸収用組成物
JPH0354175B2 (ja) 1985-12-06 1991-08-19
JPS63243033A (ja) 1987-03-31 1988-10-07 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与組成物
JPS63316737A (ja) 1987-06-19 1988-12-26 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用医薬組成物
JPH02111A (ja) 1987-08-03 1990-01-05 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤
JPH01230530A (ja) 1987-11-21 1989-09-14 Toyo Jozo Co Ltd カルシトニン類経鼻投与用液剤組成物
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
JPH0499729A (ja) 1990-08-16 1992-03-31 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
JPH078806B2 (ja) 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JPH11116499A (ja) 1997-10-16 1999-04-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有した経口投与用ナノスフェア
JP2000143533A (ja) 1998-11-09 2000-05-23 Asahi Chem Ind Co Ltd ナノスフェア
JP2004528900A (ja) 2001-04-20 2004-09-24 アルザ・コーポレーシヨン 有益な作用物質を含有するコーティングを有する微小突起アレイ

Non-Patent Citations (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy", LANCET, vol. 339, 1992, pages 746 - 747
"Strokology in the age of CT and MRI", vol. 7-19, NIPPON RINSHO-SHA CO., LTD.
ACADEMY OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY, pages 57 - 58
ANN. N.Y. ACAD. SCI., vol. 507, 1988, pages 32
APPELBOOM T.: "Calcitonin in Reflex sympathetic Dystrophy Syndrome and Other Painful Conditions", BONE, vol. 30, no. 5, May 2002 (2002-05-01), pages 84S - 86S, XP003005021 *
BIOL. PHARM. BULL., vol. 18, no. 6, 1995, pages 900
BRAUS DF. ET AL.: "The shoulder-hand syndrome after stroke: a prospective clinical trial.", ANN. NEUROL., vol. 36, 1994, pages 728 - 733
BUCKLE R.: "P18. The effect of calcitonin in Sudeck's atrophy", BONE AND TOOTH SOCIETY SPRING MEETING, vol. 10, no. 18, 10 April 1989 (1989-04-10), pages 480, XP003021923 *
CALCIF. TISSUE INT., vol. 46, 1990, pages 5 - 8
CASALE R. ET AL.: "Increased sympathetic tone in the left arm of patients affected by symptomatic myocardial ischemia.", FUNCT. NEUROL., vol. 4, 1989, pages 161 - 163
CURRENT MEDIAL CARE, vol. 20, no. 12, 1978, pages 2217
DAVIET J C. ET AL.: "Clinical factors in the prognosis of complex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study.", AM. J. PHYS. MED. REHABIL., vol. 81, 2002, pages 34 - 39
ENDOCRINOL. JPN., vol. 23, 1976, pages 493
GOBELET C. ET AL.: "The effect of adding calcitonin to physical treatment on reflex sympathetic dystrophy", PAIN, vol. 48, 1992, pages 171 - 175, XP022406983 *
HELV. CHIM. ACTA, vol. 52, no. 7, 1969, pages 1789 - 95
HIRAI S., JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, 1993
HORMONE RES., vol. 16, 1982, pages 249
ISHIBASHI T.; TERAYAMA K.; KATAOKA O.: "Orthopedics - Approach to pain- 5", 1998, NANKODO CO., LTD., article "Reflex sympathetic dystrophy", pages: 183 - 197
ISHIBASHI T.; TERAYAMA K.; KATAOKA O.: "Orthopedics -Approach to pain- 5", 1998, NANKODO CO., LTD., article "Reflex sympathetic dystrophy", pages: 183 - 197
J BONE MINER RES, vol. 17, 2002, pages 1478 - 1485
JANI W.: "Reflex sympathetic dystrophy", 1992, VCH, article "Is the reflex sympathetic dystrophy a neurological disease?", pages: 9 - 26
KISSLING RO. ET AL.: "Prevention of recurrence of Sudeck's disease with calcitonin.", REV. CHIR. ORTHOP. REPARATRICE APPAR. MOT., vol. 77, 1991, pages 562 - 567, XP009154827
KONDO I. ET AL.: "Protocol to prevent shoulder-hand syndrome after stroke.", ARCH. PHYS. MED. REHABIL., vol. 82, 2001, pages 1619 - 1623, XP002665768, DOI: doi:10.1053/APMR.2001.25975
MARX C. ET AL.: "Preventing recurrence of reflex sympathetic dystrophy in patients requiring an operative intervention at the site of dystrophy after surgery.", CLIN. RHEUMATOL., vol. 20, 2001, pages 114 - 118, XP003021922, DOI: doi:10.1007/s100670170080
MARX C. ET AL.: "Preventing Recurrence of Reflex Sympathetic Dystrophy in Patients Requiring and Operative Intervention at the Site of Dystrophy after Surgery", CLINICAL RHEUMATOLOGY, vol. 20, 2001, pages 114 - 118, XP003021922 *
PHARMAZIE, vol. 61, no. 2, 2006, pages 106 - 111
RIOU C. ET AL.: "Can algodystrophy be prevented by thyrocalcitonin?, Rev. Chir. Orthop", REPARATRICE APPAR. MOT., vol. 77, 1991, pages 208 - 210
See also references of EP2067482A4 *
TAKAHASHI A.: "Conditions and diagnosis of reflex sympathetic dystrophy", NEUROLOGICAL MEDICINE, vol. 54, 2001, pages 292 - 296
VELDMAN ET AL.: "Signs and Symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients", LANCET, vol. 342, 1993, pages 1012 - 1016
WADE S. ET AL.: "A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes.", PAIN, USA, vol. 73, 1997, pages 123 - 139, XP002119434, DOI: doi:10.1016/S0304-3959(97)00049-3
YAMAGA M. ET AL.: "Nosocchu Henmahi ni Tomonau Itami Katate Shokogun", JOURNAL OF PAIN AND CLINICAL MEDICINE, vol. 4, no. 2, 2004, pages 115 - 122, XP003021924 *
YAMAGA M. ET AL.: "Shoulder-hand syndrome", JOURNAL OF PAIN AND CLINICAL MEDICINE, vol. 4, 2004, pages 115 - 122
YAMAGA M. ET AL.: "Shoulder-hand syndrome", JOURNAL OF PAIN AND CLINICAL MEDICINE, vol. 4, no. 2, 2004, pages 115 - 122
YAMAGA M. ET AL.: "Treatment of reflex sympathetic dystrophy", NEUROLOGICAL MEDICINE, vol. 54, 2001, pages 306 - 314
ZOLLINGER PE. ET AL.: "Effect of vitamin C on frequency of reflex sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomized trial.", LANCET, vol. 354, 1999, pages 2025 - 2028

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7085674B1 (ja) 2021-02-03 2022-06-16 ヒューロン カンパニー，リミテッド 医用画像に基づく虚血性脳卒中の検出及び病型分類方法、並びに、装置及びシステム
JP2022119154A (ja) * 2021-02-03 2022-08-16 ヒューロン カンパニー，リミテッド 医用画像に基づく虚血性脳卒中の検出及び病型分類方法、並びに、装置及びシステム
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