WO2008032726A1 - Composition pharmaceutique solide pour administration orale comprenant du ramosétron optiquement stable - Google Patents

Composition pharmaceutique solide pour administration orale comprenant du ramosétron optiquement stable Download PDF

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WO2008032726A1
WO2008032726A1 PCT/JP2007/067706 JP2007067706W WO2008032726A1 WO 2008032726 A1 WO2008032726 A1 WO 2008032726A1 JP 2007067706 W JP2007067706 W JP 2007067706W WO 2008032726 A1 WO2008032726 A1 WO 2008032726A1
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ramosetron
parts
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
wavelength range
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PCT/JP2007/067706
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Hiroyuki Umejima
Ippei Kurimoto
Atsushi Kanbayashi
Chieko Mori
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the present invention relates to a stable solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized by containing a compound having a characteristic of absorbing light of a specific wavelength.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing a solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it contains a compound having a property of absorbing light of a specific wavelength.
  • Ramosetron has the chemical name (1) (R) — 5— [(1—Methyl-1H—Indo-Nore 3-Inole) Carbonyl] — 4, 5, 6, 7 Tetrahydro-1H Benz Imidazole ((1) — (R) — 5— [(1 methyl- In- indol— «5-yl) carbonyl] — 4, 5, D, 7- tetrahydro 1 H-benzimidazole).
  • a series of tetrahydrobenzimidazole derivatives, including ramosetron and its pharmaceutically acceptable salts, have excellent serotonin (5-HT) receptor antagonism and nausea induced by administration of antineoplastic agents.
  • serotonin receptor antagonists are expected to be applied as therapeutic agents for irritable bowel syndrome (IBS).
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the dose of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the age and ethnicity of the patient, but the daily dose is 0.001 to 0.05 based on the results of clinical trials. It is considered effective in the mg range (see Patent Document 2).
  • the product Ramosetron Hydrochloride O. lmg tablet has a PTP sheet packaging form made of colored polypropylene film and aluminum foil in addition to the blend of yellow ferric oxide, so there is no problem as a product before opening the package.
  • PTP sheet packaging form made of colored polypropylene film and aluminum foil in addition to the blend of yellow ferric oxide, so there is no problem as a product before opening the package.
  • there is a need for packaging with concomitant drugs using an automatic packaging machine and it is necessary to consider the light stability after opening the original seal.
  • a method of improving the stability by making the formulation form impervious to light can be considered. (See Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 shows maximum absorption at 266 nm and 347 nm, as the decomposition proceeds, the shorter wavelength is reached (250 nm is the shortest wavelength in the document) The decomposition rate constant increases, indicating that the absorption wavelength does not correlate with decomposition.
  • the stabilization method differs depending on the compound to be stabilized, and the stabilization method of the present invention is not expected by those skilled in the art in Ramosetron having a different structure from the above prior art! / .
  • Patent Document 1 European Patent No. 381422
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 04/066998
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 58-57322
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 60-156678
  • Patent Document 5 JP 2000-191516 A
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 55-22645
  • Non-Patent Document 1 Yoshihisa Matsuda et al. “Recent formulation technology and its application I” Published by Pharmaceutical Journal, September 1983, p. 121-123
  • the method of blending only titanium oxide or iron sesquioxide does not provide a sufficient light stabilization effect, and under light irradiation, in particular, a light stabilized preparation of ramosetron, which has a low content, and / or Or, there was a need for an orally disintegrating ramosetron formulation!
  • the light absorption spectrum of ramosetron has three peaks showing maximum absorption wavelengths at 210 nm, 249 nm, and 31 lnm (see Fig. 1 below).
  • the results of the photostability test of ramosetron and the absorption spectrum of each compound were analyzed, and the valley portion sandwiched between the maximum peaks as shown in the wavelength range of 220 nm to 240 nm and / or the wavelength range of 280 nm to 300 nm was analyzed.
  • the present invention provides:
  • Contains one or more selected compounds A solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a compound whose 0.001 w / v% aqueous solution has an area under the spectrum curve in the wavelength range of 220 nm to 240 nm of 4.5 or more and / or a spectrum curve area in the wavelength range of 280 nm to 300 nm of 2.5 or more is a G hesperidin
  • Ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an area force below the spectral curve in the wavelength range of 220 nm to 240 nm and / or an area force below the spectral curve in the wavelength range of 280 nm to 300 nm.
  • 3 ⁇ 4 ⁇ Particulate pharmaceutical composition characterized in that it is coated with one or more compounds selected from the group consisting of 5 or more compounds,
  • An orally disintegrating tablet comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5,
  • one or more selected from the group consisting of yellow ferric oxide, red ferric oxide, and titanium oxide contains 0.0001 to 0.5% by weight in the formulation.
  • the present invention relates to a method for stabilizing a solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises blending one or more selected compounds.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention is stable by incorporating a compound that absorbs a specific wavelength into unstable ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mainly under light irradiation. Preparations can be provided. In particular, it is useful as a technique applicable to a low-content preparation of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an orally disintegrating tablet.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the absorption wavelength and absorbance of various compounds.
  • the measurement method is as follows. 0.001 w / v% aqueous solutions of drugs and various stabilizers were prepared, and the absorbance at each absorption wavelength was measured in the range of 200 nm to 600 nm. A UV meter (MPS-2450; manufactured by Shimadzu Corporation) was used for the measurement. Conditions: Scan speed medium speed, sampling pitch 1.0, optical path length 10mm, slit width 2.0nm.
  • FIG. 2 is a graph showing a method for calculating the area under the spectrum curve of various compounds.
  • the area under the spectrum curve was calculated using the trapezoidal formula. That is, for the spectrum of each compound, the trapezoidal area was calculated for each sampling pitch (1.0 nm), and the total of the trapezoidal area in the wavelength range was obtained.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the area under the spectrum curve and the residual rate of ramosetron in the wavelength range of 220 to 240 nm for various compounds.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the area under the spectrum curve and the residual rate of ramosetron in the wavelength range of 280 nm to 300 nm for various compounds.
  • Ramosetron used in the present invention is a pharmaceutical compound described in JP-B-6-25153, Example 44 etc. having the above-mentioned chemical name.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof specifically, Mineral acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc., salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, succinic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid , Salts with acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.
  • commercially available ramosetron hydrochloride is preferred.
  • Ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be easily obtained by the production method described in the above publication.
  • the amount of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof used is not particularly limited as long as it is an effective amount. Since it is estimated that this is a problem inherent in a certain force S and a high content formulation, a stabilizing effect is also expected. Therefore, it includes not only the effective amount for the indication of irritable bowel syndrome but also the effective amount of a conventional commercial product. Specifically, the amount of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.0001 0.5% by weight in the formulation, more preferably 0.0001 0.25% by weight in the formulation, more preferably 0.0005 0.05 in the formulation. % By weight. When expressed in terms of the amount of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof used per unit preparation, specifically, it is 0.1 500 ⁇ g, more preferably 0.1 250 8 and even more preferably 1 50 8 is there.
  • a spectrum curve in a wavelength range of 220 nm and 240 nm of a 0.001 w / v% aqueous solution is used.
  • the salt is not particularly limited as long as it stabilizes the salt under light irradiation.
  • the 0.001 w / v% aqueous solution has an area force under the spectral curve in the wavelength range of 220 nm to 240 nm or more, and / or 0. 7 or more compounds.
  • the area force under the spectrum curve in the wavelength range of 220 nm and 240 nm of 0.001 w / v% aqueous solution is 3 ⁇ 4 ⁇ 5 and / or 280 ⁇ of 0.001 w / v% aqueous solution
  • compounds that photostabilize ramosetron used in the present invention include: a G hesperidin, methyl hesperidin, food red 102, sodium azulene sulfonate, tannic acid, copper chlorophyllin sodium, food yellow 4, food Red No. 106, Edible Red No. 40, Edible Red No. 2, preferably a G hesperidin, methyl hesperidin, edible red No. 102 and sodium azulene sulfonate, more preferably a G hesperidin, methyl hesperidin and edible red 102 Especially preferred are a G hesperidin and methyl hesperidin. These compounds can be used singly or in combination of two or more.
  • the compound that stabilizes ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention against light is further selected from the group consisting of yellow ferric oxide, red ferric oxide, and titanium oxide. One or more of these can be included / blended within a range that does not cause wrinkle adhesion during tableting or interaction between the drug and the base. Medium 0.0001 to 0.5% by weight contained / mixed.
  • the compound that stabilizes ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention against high temperature and high humidity conditions is a group of flavonoid compounds, and ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It stabilizes the salt.
  • flavonoid compound group examples include apigenin, quercetin, aviin, hesperidin, cytosine, daidzin, rutin and naringin, preferably hesperidin and rutin, more preferably hesperidin. These compounds can be appropriately used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount of the compound that stabilizes ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof against light or high temperature and humidity conditions is not limited as long as it is an amount to stabilize, but is not limited. Is 0.001 to 90% by weight, preferably 0.01 to 50% by weight, and more preferably 0.05 to 20% by weight.
  • the particulate pharmaceutical composition characterized by coating one or more selected from the group that also has strength is the following drug-coated particles, which can be used as powders and granules. It can also be contained in tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets and the like.
  • the particle size of the particulate pharmaceutical composition is not particularly limited as long as the longest diameter is 2 mm or less.
  • the average particle size is preferably adjusted to 350 m or less. More preferable average particle diameter (between !! ⁇ 350 ⁇ m, especially preferred (between 20-350 ⁇ 111.
  • Particle size distribution in other words, particles suitable for coating such as bitterness masking
  • Particle size distribution is not particularly limited as long, preferably 80% of the total weight distribution of 1 to 350 111, more preferably 80 0/0 Ca distribution of the total weight in 50-30 O ⁇ m, particularly preferably (or is like 80 0/0 of the total weight is distributed 100 ⁇ 250 ⁇ 111.
  • the pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable additive.
  • an excipient for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a sour agent, a foaming agent, an artificial sweetener, a fragrance, a lubricant, a colorant and the like are used.
  • the excipient include lactose, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, D-sonorebitonore, D-mannitol and the like.
  • the binder include nyl alcohol, methyl cellulose, gum arabic and the like.
  • Examples of the disintegrant include corn starch, potato starch, canolemellose, canolemellose canoleum, carmellose sodium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and the like.
  • Examples of the sour agent include citrate, tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the foaming agent include baking soda.
  • Examples of human sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • Examples of the fragrances include lemon, lemon lime, orange and menthol.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • a pharmaceutical additive one type or a combination of two or more types Appropriate amounts can be added as appropriate.
  • the colorant examples include red ferric oxide, yellow ferric oxide, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, and edible blue No. 3, and are not particularly limited as long as they are intended for coloring.
  • a compound having a specific carbonyl group is impaired in the effect of the present invention. Further additions can be made within the range (see Patent Document 2). Specifically, an aliphatic carboxylic acid selected from the group consisting of maleic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid, or an ester thereof, tartaric acid, malic acid, and hydroxycarboxylic acid selected from the group consisting of succinic acid.
  • Acids or esters thereof acidic amino acids that are aspartic acid or glutamic acid, enolic acid that is ascorbic acid or erythorbic acid, aromatic carboxyl compounds or esters thereof that are propyl gallate, and carboxymethylcellulose, or alginic acid And a high molecular weight substance having a carboxyl group.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method known per se, such as powders, granules, tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets, and mainly oral. Used for administration. Many techniques for orally disintegrating tablets have been developed in recent years, but there are no particular restrictions, for example, U.S. Pat.No. 5,466,464, U.S. Pat.No. 5576014, U.S. Pat. In accordance with International Publication No. 03/0 09831 pamphlet, International Publication No. 02/092057 pamphlet, etc., it is possible to make the oral disintegration regulations S.
  • the compound of the present invention that stabilizes against light and / or the compound that stabilizes against high-temperature and high-humidity conditions may be added as a powder, granule, tablet, film-coated tablet, or The method of adding to the manufacturing process of an orally disintegrating tablet is mentioned.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a part or all of the stabilizing compound of the present invention are mixed with an excipient and wet granulation with a binder.
  • An amount of the powder of the present invention mixed with a light stabilizing compound and an excipient is wet-granulated with a binder containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or ramosetron or a pharmaceutical product thereof.
  • a pharmaceutically acceptable ramosetron or a pharmaceutically acceptable solution thereof as a binding solution containing a part or all of the stabilizing compound of the present invention in a powder mixed with an pharmaceutically acceptable salt with an excipient.
  • the compound to be stabilized according to the present invention can be added to the preparation by mixing a part or the whole amount of the compound to be stabilized according to the present invention after wet granulation with the excipient.
  • the stabilizing compound of the present invention can be added to the preparation by simply mixing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a part or all of the stabilizing compound of the present invention with an excipient. can do.
  • a matrix type tablet containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the stabilizing compound of the present invention is produced. Can do.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof itself can be used as a core.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof in advance.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof in advance.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an appropriate excipient for example, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, etc.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a suitable core particle (for example, microcrystalline cellulose granules, sucrose granules, etc.) It is possible to prepare particles by spraying a solution dissolved or dispersed in a solution. Furthermore, ramosetron is sprayed onto the prepared particulate composition containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof by spraying a coating solution in which the stabilizing compound of the present invention is dissolved in a solvent such as water. Alternatively, the particulate pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by coating the pharmaceutically acceptable salt thereof with the stabilizing compound of the present invention.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a compound for stabilizing the present invention.
  • Tablets containing granules coated with the product can also be produced.
  • the granulation can be performed by a known apparatus and method, for example, fluidized bed granulation, high-speed stirring granulation, kneading granulation, extrusion granulation, rolling granulation, or the like.
  • a powder suitable for tableting can be prepared by flowing powder and spraying a binder solution.
  • Tableting can be performed by a known device and method, for example, a rotary tableting machine, a single-shot tableting machine, or a high-speed centrifugal tableting machine.
  • the core particles are fluidized by a known apparatus and method, such as a fluidized bed granulator, and a solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a stabilizing compound of the present invention.
  • a known apparatus and method such as a fluidized bed granulator, and a solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a stabilizing compound of the present invention.
  • a known apparatus and method such as a fluidized bed granulator, and a solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a stabilizing compound of the present invention.
  • a solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a stabilizing compound of the present invention can be carried out by spraying in an upward spray, downward spray or side spray system.
  • wet granulation was performed as a binding liquid containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a part or all of the stabilizing compound of the present invention, or the stabilizing compound of the present invention was contained.
  • a binding solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof it is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.2 to 10%, based on the entire composition. % By weight, and more preferably 0.2 to 5% by weight in consideration of manufacturability.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof in purified water, an organic acid if necessary, a step of dissolving or suspending the stabilizing compound of the present invention, an excipient, an organic acid if necessary It comprises a step of spraying and drying the aqueous solution or suspension on a powder containing a colorant in a wet granulator such as a fluidized bed granulator.
  • Pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives may be uniformly dispersed and added to the aqueous solution or suspension and / or powder to be flowed! /.
  • the aqueous solution and suspension are used in a concentration as a binder usually used in wet granulation.
  • the method for stabilizing a solid pharmaceutical composition of ramosetron of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be carried out by the method described in the description of the invention relating to the pharmaceutical composition.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.725 parts of maltose, 0.0036 parts of ramosetron hydrochloride, and 0.2 parts of succinic anhydride in 6.9 parts of water using a magnetic stirrer.
  • 91.9 parts of mannitol was charged into a fluid bed granulator equipped with a bag filter (GPCG_1, manufactured by Baurek), intake air temperature 63 ° C, spray rate 15 g / min, spray / dry cycle 12 seconds / 2 4 Fluidized granulation was performed by spraying the spray solution in seconds.
  • GPCG_1 manufactured by Baurek
  • fluidized granulation was performed on this granulated material by spraying a spray solution obtained by dissolving 5.175 parts of maltose in 20.7 parts of water under the same conditions. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute and then mixed with 1 part of magnesium stearate. The mixed powder was tableted at 70 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and 75% relative humidity for 18 hours, and then stored at 30 ° C. and 40% relative humidity for 4 hours to obtain a comparative orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.725 parts of maltose, 0.002 part of ramosetron hydrochloride and 0.2 part of succinic anhydride in 6.9 parts of water using a magnetic stirrer.
  • 90.9 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator (GPCG_1, manufactured by Palek) equipped with a noble filter, intake air temperature 63 ° C, spray rate 15 g / min, spray / dry cycle 12 seconds / 24 Fluidized granulation was performed by spraying the spray solution in seconds.
  • GPCG_1 fluidized bed granulator
  • fluidized granulation was carried out by spraying this granulated material under a similar condition with a spray solution in which 5.175 parts of maltose and 0.1 part of aG hesperidin were dissolved in 20.7 parts of water. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute, and then 1 part of magnesium stearate was mixed. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and 75% relative humidity for 18 hours, and then stored at 30 ° C. and 40% relative humidity for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.725 parts of maltose, 0.002 part of ramosetron hydrochloride and 0.2 part of succinic anhydride in 6.9 parts of water using a magnetic stirrer.
  • 91.4 parts of mannitol was charged into a fluid bed granulator (GPCG_1, manufactured by Baurek) equipped with a noble filter, intake air temperature 63 ° C, spray rate 15g / min, spray / dry cycle 12 seconds / 24 Fluidized granulation was performed by spraying the spray solution in seconds.
  • GPCG_1 fluid bed granulator
  • fluidized granulation was carried out by spraying this granulated material under a similar condition with a spray solution in which 5.175 parts of maltose and 0.5 parts of food red No. 102 were dissolved in 20.7 parts of water. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute and then mixed with 1 part of magnesium stearate. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and relative humidity of 75% for 18 hours and then stored at 30 ° C. and relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.7 parts of maltose, 0.002 part of ramosetron hydrochloride and 0.2 part of quenoic anhydride in 6.8 parts of water using a magnetic stirrer.
  • 91 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (GPCG_1, manufactured by Baurek), intake air temperature 63 ° C, spray rate 15g / min, spray / dry cycle 12 seconds / Fluidized granulation was performed by spraying the spray solution in 24 seconds.
  • a spray solution in which 5.1 parts of maltose and 1 part of methyl hesperidin were dissolved in 20.4 parts of water was sprayed under the same conditions.
  • Fluid granulation was achieved by fogging. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute and then mixed with 1 part of magnesium stearate. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and 75% relative humidity for 18 hours, and then stored at 30 ° C. and 40% relative humidity for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.7 parts of maltose, 0.002 part of ramosetron hydrochloride and 0.2 part of quenoic anhydride in 6.8 parts of water using a magnetic stirrer.
  • 91 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (GPCG_1, manufactured by Baurek), intake air temperature 63 ° C, spray rate 15g / min, spray / dry cycle 12 seconds / Fluidized granulation was performed by spraying the spray solution in 24 seconds.
  • GPCG_1 manufactured by Baurek
  • fluidized granulation was carried out by spraying this granulated material under a similar condition with a spray solution in which 5.1 parts of maltose and 1 part of sodium azulenesulfonate were dissolved in 20.4 parts of water. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute and then mixed with 1 part of magnesium stearate. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and 75% relative humidity for 18 hours, and then stored at 30 ° C. and 40% relative humidity for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • Example 2 The same production method as in Example 1 was used, except that was replaced with 0.1 part to obtain an orally disintegrating tablet of the formulation of the present invention.
  • Example 1 The same production method as in Example 1 was used, except that 3 parts were substituted to obtain an orally disintegrating tablet of the present invention.
  • Example 7 A production method similar to that of Example 3 was used except that the amount of methyl hesperidin was changed to 3 parts to obtain an orally disintegrating tablet of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.7 parts of maltose, 0.002 part of ramosetron hydrochloride and 0.2 part of quenoic anhydride in 6.8 parts of water using a magnetic stirrer.
  • 91 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (GPCG_1, manufactured by Baurek), intake air temperature 63 ° C, spray rate 15g / min, spray / dry cycle 12 seconds / Fluidized granulation was performed by spraying the spray solution in 24 seconds.
  • GPCG_1 manufactured by Baurek
  • fluid granulation was carried out by spraying the granulated product under a similar condition with a spray solution in which 5.1 parts of maltose and 1 part of methyl hesperidin were dissolved in 20.4 parts of water. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute, and then mixed with 0.1 part of yellow iron trioxide and 1 part of magnesium stearate. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and 75% relative humidity for 18 hours, and then stored at 30 ° C. and 40% relative humidity for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • Example 8 A production method similar to Example 8 except that the amount of methyl hesperidin was changed to 3 parts was produced to obtain an orally disintegrating tablet of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 8.2 parts of maltose in 32.8 parts of water using a magnetic stirrer. Fluidized granulation was performed by charging 81.8 parts of mannitol into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (product name: FLOW COATER, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and spraying the spray solution at a spray rate of 10 g / min.
  • FLOW COATER product name: FLOW COATER, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • This granulated product and 10 parts of the particle preparation of Comparative Example 4 were mixed in a polybag and compressed into tablets at 20 Omg per tablet using an autograph (AGS_20kNG, manufactured by Shimadzu Corporation). Tablets were obtained.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 8.2 parts of maltose in 32.8 parts of water using a magnetic stirrer. Fluidized granulation was performed by charging 81.8 parts of mannitol into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (product name: FLOW COATER, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and spraying the spray solution at a spray rate of 10 g / min.
  • FLOW COATER product name: FLOW COATER, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • This granulated product and 10 parts of the particle preparation of Example 11 were mixed in a plastic bag and tableted at 200 mg per tablet using an autograph (AGS_20kNG, manufactured by Shimadzu Corporation) to obtain a tablet of the present invention. It was.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 10 parts maltose and 0.0008 parts ramosetron hydrochloride in 67 parts water using a magnetic stirrer.
  • 90 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator (FLOW COATER, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and the sprayed liquid was sprayed at a spray rate of 10 g / min for fluid granulation.
  • 1 part of magnesium stearate was mixed.
  • the mixed powder was tableted into tablets at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and 75% relative humidity for 18 hours, and then stored at 30 ° C. and 40% relative humidity for 4 hours to obtain a comparative orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.7 parts of maltose and 0.002 parts of ramosetron hydrochloride in 6.8 parts of water using a magnetic stirrer. Next, 91 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (GPCG_1, manufactured by Baurek), intake air temperature 63 ° C, spray rate 15 g / min, spray / dry cycle 12 seconds / 24 seconds. The fluidized granulation was performed by spraying the spray solution.
  • GPCG_1 manufactured by Baurek
  • fluidized granulation was carried out by spraying this granulated material under a similar condition with a spray solution in which 5.1 parts of maltose and 1 part of a G hesperidin were dissolved in 20.4 parts of water. After granulation, the granulated product was dried for 1 minute and then mixed with 1 part of magnesium stearate. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and relative humidity of 75% for 18 hours and then stored at 30 ° C. and relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the present formulation.
  • a spray solution was prepared by stirring and dissolving 1.7 parts of maltose and 0.002 parts of ramosetron hydrochloride in 6.8 parts of water using a magnetic stirrer. Next, 91 parts of mannitol was charged into a fluidized bed granulator equipped with a bag filter (GPCG_1, manufactured by Baurek), intake air temperature 63 ° C, spray rate 15 g / min, spray / dry cycle 12 seconds / 24 seconds. The fluidized granulation was performed by spraying the spray solution.
  • GPCG_1 manufactured by Baurek
  • fluidized granulation was carried out by spraying this granulated material under a similar condition with a spray solution in which 5.1 parts of maltose and 1 part of methyl hesperidin were dissolved in 20.4 parts of water. After granulation, this granulated product is dried for 1 minute and then mixed with 1 part of magnesium stearate. It was. The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine. This was stored at 25 ° C. and relative humidity of 75% for 18 hours and then stored at 30 ° C. and relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the present formulation.
  • the formulation of the present invention is stored under various storage conditions (1000 Lux-white fluorescent light irradiation or 40 ° C 75% RH, under HDPE bra bottle cap), after a certain period of time, before storage of the formulation of the present invention or at 5 ° C shading
  • the stabilization effect of the preparation of the present invention was evaluated by calculating the quantitative value of the preserved product under various conditions relative to the quantitative value of the preserved product. Quantification was tested by liquid chromatography.
  • Ramosetron hydrochloride 2.5 g tablet of Comparative Example 1 a decrease in quantitative value was observed.
  • Ramosetron hydrochloride 2.5 g tablets prepared by adding Edible Red No. 3 of Comparative Example 2 in the granulation process and Ramosetron Hydrochloride 2.5 ag tablets prepared by adding rutin of Comparative Example 3 in the blending process are improved.
  • the drug stabilizing effect of the light absorbing base is not sufficient.
  • the optical absorption spectrum of ramosetron has three peaks indicating maximum absorption wavelengths at 210 nm, 249 nm, and 311 nm.
  • the area under the spectrum curve of the compound used this time was derived from the results shown in Fig. 1 and analyzed (see Fig. 2).
  • the area under the spectrum curve in the wavelength range of 220 nm to 240 nm and / or the area under the spectrum curve in the wavelength range of 280 nm to 300 nm is important for the stabilization of ramosetron hydrochloride.
  • the area under the spectrum curve in the wavelength range of 220 nm to 240 nm of the O.OOlw / v% aqueous solution is 4.5 or more and / or the area force under the spectrum curve in the wavelength range of 280 nm to 300 nm is 3 ⁇ 4 ⁇ 5 or more.
  • the addition of a compound having a high value is very effective (see Figures 3 and 4).
  • the area under the spectral curve in the wavelength range of 220 nm to 240 nm and 280 nm to 300 nm of the 0.001 w / v% aqueous solution of the compound added to each comparative example and example is a compound that absorbs light of a specific wavelength in comparative example 1.
  • Edible Red No. 3 (Comparative Example 2) was 4.2 (220 nm to 240 nm) and 1.8 (280 nm to 300 nm), and Rutin (Comparative Example 3) was 4.4 (220 nm to 240 nm) and 2.4 (280 nm ⁇ 300 nm), a G hesperidin (Example 1) is 6.0 (220 nm to 240 nm) and 5.0 (280 nm to 300 nm), Edible Red No.
  • Example 2 is 10.0 (220 nm to 240 nm) and 3 ⁇ 1 (280 nm to 300 nm), methyl hesperidin (Example 3) was 5.4 (220 nm to 300 nm) and 3.7 (280 nm to 300 nm), sodium azulene sulfonate (Example 4) was 8.4 (220 nm to 240 nm) and 19.9 (280 nm to 300 nm). It was.
  • Comparative Example 4 The coating of Comparative Example 4 was carried out! /, Na! /, And the ramosetron hydrochloride granule was not coated with a compound that absorbs light of a specific wavelength, and a decrease in the quantitative value was observed.
  • the area under the spectrum curve of the 0.001 w / v% aqueous solution of the compound added to each comparative example in the wavelength range of 220 nm to 240 nm and 280 nm to 300 nm is 0.1 (220 nm to 240 nm) for mannitol (Comparative Example 5). And 0.1 (280nm to 300nm), Food Red No.
  • Comparative Example 6 is 4.2 (220nm to 240nm) and 1.8 (280nm to 300nm), sufficient absorption area to show the stabilizing effect of Ramosetron on light Therefore, the preparations of Comparative Examples 5 and 6 did not show a significant improvement in quantification even though they were coated.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention is a stable preparation by incorporating a compound that absorbs a specific wavelength into unstable ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mainly under light irradiation. Can be provided. In particular, it is useful as a technique applicable to a low-content preparation of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an orally disintegrating tablet.

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Description

明 細 書
光に対して安定なラモセトロンの固形医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、特定の波長の光を吸収する特性の化合物を含有することを特徴とする ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な固形医薬組成物に関する 。また、本発明は、特定の波長の光を吸収する特性の化合物を配合することを特徴と するラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の固形医薬組成物の安定化法 に関するものである。
背景技術
[0002] ラモセトロン (ramosetron)は、化学名を (一） (R)— 5— [(1—メチルー 1H—インドー ノレ一 3 ィノレ)カルボ二ル]— 4， 5， 6， 7 テトラヒドロ一 1H ベンズイミダゾール（（一） — (R)— 5— [(1 methyl— In— indol— «5— yl)carbonyl]— 4， 5， D, 7― tetrahydro 1 H -benzimidazole)と称する。該ラモセトロンおよびその製薬学的に許容される塩を含 む一連のテトラヒドロべンズイミダゾール誘導体は、優れたセロトニン (5— HT )受容体 拮抗作用を有し、抗悪性腫瘍剤投与により誘発される悪心、嘔吐等の消化器官症状 を抑制する有用な医薬化合物として報告されており（特許文献 1参照）、特にラモセト ロンの塩酸塩がすでに上巿されて!/、る（以下、市販の医薬化合物を塩酸ラモセトロン とレ、う）。塩酸ラモセトロンは、成人に対し、その 0· lmgを一日一回経口投与することに より優れた薬理効果を発揮することも知られており、ァステラス製薬よりナゼァ OD錠 0. lmgの商品名で販売されている。
また、セロトニン受容体拮抗薬には、過敏性腸症候群 (IBS)の治療薬としての適用 も期待されている。適応症を過敏性腸症候群とする場合、ラモセトロンまたはその製 薬学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢や民族により違いはあるものの、臨 床試験の結果から 1日量 0.001〜0.05mgの範囲で有効であると考えられている（特許 文献 2参照)。
一般に医薬化合物を製剤化する場合、低含量になるほど、医薬化合物にとっては 医薬添加剤との相互作用を受けるため、その安定性は低下することが懸念される。 温湿度条件に対するラモセトロンの安定化技術としては、カルボ二ル基を有する特 定の化合物を配合した組成物が知られて!/、る（特許文献 2参照）。
他方、光に対するラモセトロンの安定化技術としては、黄色三二酸化鉄、赤色三二 酸化鉄及び酸化チタンを配合した組成物が知られている（特許文献 2参照）。しかし ながら、この方法は十分な安定化効果を得るためには赤色三二酸化鉄あるいは黄色 三二酸化鉄が処方中に約 1重量。/。必要であった。これら基剤は水にほとんど溶けない ため、製剤中に物理混合し分散させる方法を取らざるを得ない。さらに添加量を増や すことで光安定化効果は高まるものと予想されるが、そのことによって打錠時に杵付 着の現象が生じたり、薬物と基剤間の相互作用が生じる可能性があり、これら添加剤 量は極力少な!/、ほうが望まし!/、と考えられる。
また、製品の塩酸ラモセトロン O. lmg錠剤は、黄色三二酸化鉄の配合に加え、着色 ポリプロピレンフィルム及びアルミ箔製の PTPシートの包装形態が採用されているため 、包装開封前の商品として問題はないものの、自動分包機による併用薬との一包化 のニーズもあり、元封開封後の光安定性にも考慮が必要である。一般的に光に不安 定な薬物の元封開封後の安定性を確保するには通常、着色剤を分散、配合した混 合成分を錠剤にフィルムコートゃ糖衣コート、あるいはカプセル製剤等の物理的に光 を通さない製剤形態とすることで、安定性を改善する方法が考えられる。 （非特許文 献 1参照)。
しかしながら口腔内崩壊錠の場合は錠剤硬度が通常の錠剤に比較して低いため 通常の錠剤に用いるフィルムコーティングが困難であり、新規な光安定化技術が望ま れている。
従って、ラモセトロンの元封開封後の安定化技術、特に光に対する安定化技術に ついては改良の余地があり、特に、低含量製剤及び/又は口腔内崩壊錠において は不十分であると考えられてレ、た。
一方、光に不安定な医薬物質を光に対して安定化する際、保護すべき医薬物質と 類似の光吸収挙動を有する物質を添加する方法が知られている（特許文献 3参照）。 しかしながら、光吸収極大波長が保護すべき医薬物質と類似である添加剤を使用 した場合においても、医薬物質の光安定化が達成できない例が存在し、類似の光吸 収挙動の添加剤による安定化は一般的ではない。具体的には、光安定化剤としての トロキセルチンは、類似の光吸収挙動を示す光に不安定な医薬物質の二フエジピン に対する安定化効果は小さいが、光吸収挙動の類似性の低いモルシドミンに対して は安定化効果があることが知られて!/、る（特許文献 4参照）。前述の非特許文献 1に おいてスルフイソミジン錠の場合が記載されている力 266nm、 347nmに極大吸収を 示すにもかかわらず、分解に関しては低波長側に行くに従って（資料内では 250nmが 最短波長）分解速度定数が大きくなり、吸収波長と分解は相関していないことが示さ れている。
また、光に不安定な薬物を安定化する際、製造工程において着色剤としての食用 黄色 4号、食用黄色 5号、食用赤色 3号、食用赤色 102号、三二酸化鉄及び酸化チタ ン等を添加する方法の記載があるが、実際には食用黄色 5号又は三二酸化鉄を含有 したソファルコン含有製剤に関するものであり、どのような薬物に対しても安定化効果 があるとはいえない。 （特許文献 5参照）
また、光に不安定な二フエジピンを安定化する際、軟カプセル皮膜中に食用黄色 5 号を均一に分散させる方法の記載がある。 （特許文献 6参照）
このように、安定化しょうとする化合物によってその安定化方法は異なるものであり、 上記先行技術とは構造の異なるラモセトロンにおいて本発明の安定化方法は当業者 によって予想しえな!/、ものである。
特許文献 1 :欧州特許第 381422号明細書
特許文献 2：国際公開第 04/066998号パンフレット
特許文献 3：特開昭 58— 57322号公報
特許文献 4 :特開昭 60— 156678号公報
特許文献 5 :特開 2000— 191516号公報
特許文献 6：特開昭 55— 22645
非特許文献 1 :松田芳久ら著 「最近の製剤技術とその応用 I」 医薬ジャーナル社発 行、 1983年 9月 1曰、 p. 121 - 123
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0003] このように、酸化チタン又は三二酸化鉄のみを配合する方法では十分な光安定化 効果は得られておらず、光照射下、特に、低含量であるラモセトロンの光安定化製剤 及び/又は口腔内崩壊錠のラモセトロン製剤が求められて!/、た。
課題を解決するための手段
[0004] 低用量にお!/、て効果を発現する過敏性腸症候群などの適応症に最適な製剤化検 討を行ったところ、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩は、光照射、高温 度、多湿条件下に保存するときその定量値が低下し、分解されやすくなることが分か つている。
そこで、本発明者らは、低含量においても安定なラモセトロンまたはその製薬学的 に許容される塩の製剤を開発すべく鋭意検討した結果、マンニトール、及び赤色 3号 は光に対する顕著な安定化効果を奏しなかったものの、 a Gヘスペリジン、メチルへ スぺリジン、赤色 102号、およびァズレンスルホン酸ナトリウムが光に対する顕著な安 定化効果を奏することを知見した。
次に本発明者らは、光安定化効果を奏した化合物群と、奏しなかった化合物群の 光吸収特性について解析を行なった。ラモセトロンの光吸収スペクトルは 210nm、 249 nm及び 31 lnmに極大吸収波長を示す 3つのピークを有する（後述の図 1参照のこと） 。ラモセトロンの光安定性試験結果と各々の化合物に関する吸収スペクトルについて 解析したところ、 220nm〜240nmの波長範囲、及び/又は 280nm〜300nmの波長範 囲に示されるような極大ピークに挟まれた谷の部分近傍スペクトル曲線下面積に依 存してラモセトロンが安定化される関係を見出した（後述の図 3及び 4参照のこと）。 また、驚くべきことに、 a Gヘスペリジン、メチルヘスペリジンからなるフラボノイド化 合物群より選択される物質をラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩に添カロ するときは、高温度及び多湿条件下における顕著な安定化効果を奏することも見出 し、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、
1. 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5以上、及び/又は、 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 2.5以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物を含有す ることを特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の固形医薬組成 物、
2. 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 4.5以上、及び/又は、 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 2.5以上である化合物が、 a Gヘスペリジン、メチルヘスペリジン、食用赤色 102号、又 はァズレンスルホン酸ナトリウムである請求項 1記載の医薬組成物、
3. 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5以上、及び/又は、 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 2.5以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物の配合 量が、処方中 0.001〜90重量％である請求項 1又は請求項 2に記載の医薬組成物、
4. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量力、処方中 0.0001〜0. 5重量％である請求項 3に記載の医薬組成物、
5. ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を、 220nm〜240nmの波長範囲に おけるスペクトル曲線下面積力 S4.5以上、及び/又は、 280nm〜300nmの波長範囲に おけるスペクトル曲線下面積力 ¾·5以上である化合物からなる群より選択された 1種ま たは 2種以上の化合物で被覆することを特徴とする粒子状医薬組成物、
6. 請求項 1〜請求項 5のいずれか 1項に記載の医薬組成物を含有することを特徴と する口腔内崩壊錠、
7. さらに、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、及び酸化チタンからなる群より選択 される 1種または 2種以上を処方中 0.0001〜0.5重量％を含有する請求項 1〜請求項 6 のいずれか 1項に記載の医薬組成物、
8. 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5以上、及び/又は、 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 2.5以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物を配合す ることを特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の固形医薬組成 物の安定化方法、に関する。
このように、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の光に対する安定化に は、添加する食用色素の種類により安定化効果に顕著な差があった。特許文献 5に 記載されるように食用色素を単に添加することでは不可能であり、その食用色素の光 を吸収する性質を精査する必要があり、従来技術から予測できないものである。 また、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の光に対する安定化には、 当該薬物と類似の吸収挙動を示す物質である食用赤色 3号 (吸収極大波長が塩酸ラ モセトロンと 12 nmしか離れていない）では達成することは不可能であった。したがつ て、特許文献 3に記載されるように類似の光吸収挙動の添加剤では安定化が困難で あり、安定化に有効な添加剤は予測できないものであったといえる。
発明の効果
[0007] 本発明の固形医薬組成物は、主に光照射下において、不安定なラモセトロン又は その製薬学的に許容される塩に、特定の波長を吸収する化合物を配合させることに より、安定な製剤を提供することができる。特に、ラモセトロン又はその製薬学的に許 容される塩の低含量製剤や口腔内崩壊錠に適用できる技術として有用である。 図面の簡単な説明
[0008] [図 1]各種化合物の吸収波長と吸光度の関係を示すグラフである。測定方法は以下 の通りである。薬物および各種安定化剤の 0.001w/v%水溶液を調製し 200nm〜600n mの範囲で各吸収波長における吸光度を測定した。測定には UV計（MPS-2450;島 津製作所製)を使用した。条件： Scan speed中速、サンプリングピッチ 1.0、光路長 10m m、スリット幅 2.0nm。
[図 2]各種化合物のスペクトル曲線下面積の算出方法を示すグラフである。スペクトル 曲線下面積は、台形公式により算出した。すなわち、各化合物のスペクトルに関して 、サンプリングピッチ（1.0 nm)ごとに台形面積を算出し、波長範囲における台形面積 の総和により求めた。
[図 3]各種化合物の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積とラモ セトロンの残存率の関係を示すグラフである。
[図 4]各種化合物の 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積とラモ セトロンの残存率の関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の医薬組成物について、以下説明する。 本発明に用いられるラモセトロンは、前述の化学名を有した特公平 6— 25153号実 施例 44等に記載の医薬化合物であり、その製薬的に許容され得る塩としては、具体 的には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シユウ酸、コハク酸 、クェン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸 との塩、グルタミン酸、ァスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。中でも 、市販されている塩酸ラモセトロンが好ましい。また、ラモセトロンまたはその製薬学的 に許容される塩は前記公報に記載された製造方法により容易に入手することができ o
ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の使用量は、有効量であれば特に 限定はなぐ特にその低用量製剤化において温湿度に対して不安定になることが見 いだされたものではある力 S、高含量の製剤においても本質的に内在していた課題で あると推定されるので同様に安定化効果は期待される。したがい、過敏性腸症候群 の適応症に対する有効量に限定されるものではなぐ従来市販品の有効量も包含さ れる。具体的には、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が処方 中 0.0001 0.5重量％であり、より好ましくは、処方中 0.0001 0.25重量％であり、更 に好ましくは処方中 0.0005 0.05重量％である。また、ラモセトロンまたはその製薬学 的に許容される塩の単位製剤あたりの使用量で表現すると、具体的には、 0.1 500 〃gであり、より好ましくは、 0.1 250 8 更に好ましくは 1 50 8である。
本発明に用いられるラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を光に対して 安定化させる化合物としては、前記のように 0.001w/v%水溶液の 220nm 240nmの波 長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積力 .5以上の化合物、及び/又は、 O.OOlw 水溶液の 280nm 300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積力 ¾.5以上の化 合物であって、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を光照射下において 安定化させるものであれば特に制限されない。より好ましくは 0.001w/v%水溶液の 220 nm 240nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積力 以上、および/または 0.
Figure imgf000008_0001
7以 上の化合物である。特に好ましくは 0.001w/v%水溶液の 220nm 240nmの波長範囲 におけるスペクトル曲線下面積力 ¾·5以上、および/または 0.001w/v%水溶液の 280η m〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 3.1以上の化合物である。本 発明に用いられるラモセトロンを光安定化させる化合物として具体的には、 a Gヘス ペリジン、メチルヘスペリジン、食用赤色 102号、ァズレンスルホン酸ナトリウム、タン二 ン酸、銅クロロフィリンナトリウム、食用黄色 4号、食用赤色 106号、食用赤色 40号、食 用赤色 2号であり、好ましくは a Gヘスペリジン、メチルヘスペリジン、食用赤色 102号 及びァズレンスルホン酸ナトリウムであり、より好ましくは a Gヘスペリジン、メチルヘス ペリジン及び食用赤色 102号であり、特に好ましくは a Gヘスペリジン及びメチルヘス ペリジンである。これらの化合物は 1種または 2種以上組み合わせて適宜使用すること ができる。
また、本発明に用いられるラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を光に 対して安定化させる化合物としては、さらに黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、及 び酸化チタンからなる群より選択される 1種または 2種以上を、打錠時に杵付着の現 象が生じたり、薬物と基剤間の相互作用が生じたりしない範囲で含有/配合させるこ とが出来、具体的には処方中 0.0001〜0.5重量 %含有/配合することが出来る。 一方、本発明に用いられるラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を高温 及び多湿条件に対し安定化する化合物としては、フラボノイド化合物群であって、ラ モセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を安定化させるものである。フラボノィ ド化合物群として具体的には、ァピゲニン、ケルセチン、アビイン、ヘスペリジン、シト 口ニン、ダイジン、ルチン、及びナリンギンが挙げられ、好ましくはヘスペリジン、及び ルチンであり、より好ましくはヘスペリジンである。これらの化合物は 1種または 2種以 上組み合わせて適宜使用することができる。
ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を、光に対してもしくは高温及び多 湿条件に対して安定化させる化合物の配合量としては、安定化させる量であれば制 限されないが、具体的には 0.001〜90重量％であり、好ましくは 0.01〜50重量％であり、 より好ましくは 0.05〜20重量％である。
また、本発明のラモセトロンに対して、 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範 囲におけるスペクトル曲線下面積力 .5以上の化合物、及び/又は、 0.001w/v%水溶 液の 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積力 ¾.5以上の化合物 力もなる群より選択された 1種または 2種以上を被覆することを特徴とする粒子状医薬 組成物とは、下記の薬物被覆粒子のことであり、散剤及び顆粒剤として使用できるだ けでなぐ錠剤、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠などに含有させることも出来る。本 発明の医薬組成物が顆粒剤のような粒子の場合、その粒子状医薬組成物の粒径は 、最長径が 2mm以下であれば特に制限されない。 口腔内速崩壊錠に含有させる場 合に関しては、服用時に砂のようなザラツキ感を不快に感じなければ特に限定されな いが、好ましくは、平均粒子径は 350 m以下に調製される。より好ましい平均粒子 径 (ま、；!〜 350〃 mであり、特に好ましく (ま 20〜350〃111である。粒度分布の 力、 ら言えば、苦味マスキング等のコーティングするのに適した粒子であれば特に限定さ れないが、好ましくは 1〜350 111に全重量の 80%が分布し、より好ましくは 50〜30 O ^ mに全重量の 800/0カ分布し、特に好ましく (ま、 100〜250〃111に全重量の800/0 が分布するようなものである。
本発明の固形医薬組成物には、各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。 力、かる医薬添加剤としては、製薬的に許容される添加剤であれば特に制限されない 。例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着 色剤などが使用される。賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロース、微結晶セル ロース、 D-ソノレビトーノレ、 D-マンニトールなどが挙げられる。結合剤としては、例えば ニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。崩壊剤としては 、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カノレメロース、カノレメロースカノレシ ゥム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース、クロスポビドンなどが挙げられる。酸味料としては、例えばクェン酸、酒 石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。人 ェ甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ァスバルテ ーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン、レモンラ ィム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マ グネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール 、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。医薬添加剤としては、 1種または 2種以上組 合せて適宜適量添加することができる。着色剤としては、例えば赤色三二酸化鉄、黄 色三二酸化鉄、食用黄色 4号、食用黄色 5号、食用青色 3号などが挙げられ、着色を 目的とするものであれば特に制限はない。
[0013] また、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を、温湿度条件下に対しても 安定化させるために、特定のカルボ二ル基を有する化合物を、本発明の効果を損な わない範囲で、更に添加することも出来る（特許文献 2参照）。具体的にはマレイン酸 、マロン酸、コハク酸、およびフマル酸からなる群より選択された脂肪族カルボン酸ま たはそのエステル、酒石酸、リンゴ酸、およびクェン酸からなる群より選択されたヒドロ キシカルボン酸またはそのエステル、ァスパラギン酸、またはグルタミン酸である酸性 アミノ酸、ァスコルビン酸、またはエリソルビン酸であるエノール酸、フタル酸、または 没食子酸プロピルである芳香族カルボキシル化合物またはそのエステル、並びに、 カルボキシメチルセルロース、またはアルギン酸であるカルボキシル基を有する高分 子物質などが挙げられる。
[0014] 以下に、本発明の医薬組成物の具体的な製造方法について説明する。
本発明の固形医薬組成物は、 自体公知の方法により製造することができ、例えば、 散剤、顆粒剤、錠剤、フィルムコート錠、及び口腔内崩壊錠などにすることができ、ま た主に経口投与用として用いられる。 口腔内崩壊錠の技術としては近年、多くのもの が開発されているが、特に制限がなぐ例えば、米国特許第 5466464号明細書、米 国特許第 5576014号明細書、米国特許第 6589554号明細書、国際公開第 03/0 09831号パンフレット、国際公開第 02/092057号パンフレットなどに従い、口腔内 崩壊条定とすること力 Sでさる。
[0015] 本発明の光に対して安定化させる化合物及び/又は高温及び多湿条件に対して 安定化させる化合物の製剤中への添加方法としては、散剤、顆粒剤、錠剤、フィルム コート錠、あるいは口腔内崩壊錠剤の製造工程に添加する方法が挙げられる。
例えば、顆粒の造粒工程にて、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩と 一部または全量の本発明の安定化させる化合物を賦形剤などと混合し、結合剤にて 湿式造粒したり、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩と一部または全量 の本発明の安定化させる化合物を含む結合液として湿式造粒したり、一部または全 量の本発明の光に対して安定化させる化合物と賦形剤を混合した粉末をラモセトロ ンまたはその製薬学的に許容される塩を含む結合剤で湿式造粒したり、ラモセトロン またはその製薬学的に許容される塩を賦形剤と混合した粉末に一部または全量の本 発明の安定化させる化合物を含む結合液として湿式造粒したり、あるいは、ラモセト ロンまたはその製薬学的に許容される塩を賦形剤と湿式造粒後、一部又は全量の本 発明の安定化させる化合物を混合することにより、本発明の安定化させる化合物を 製剤中に添加することができる。
あるいは、単にラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩と一部または全量 の本発明の安定化させる化合物を賦形剤などと混合するだけでも、本発明の安定化 させる化合物を製剤中に添加することができる。
さらに、調製された顆粒を賦形剤などとともに打錠することによって、ラモセトロンま たはその製薬学的に許容される塩および本発明の安定化させる化合物を含有する マトリックスタイプの錠剤を製造することができる。
その他、本発明の散剤を製造するには、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容さ れる塩自体を核とすることも可能である力 S、通常、予めラモセトロンまたはその製薬学 的に許容される塩を含有する核となる微粒子を製造する。核となる微粒子の製造に は公知の技術を適用でき、例えばラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩と 適当な賦形剤 (例えば微結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ等）とを混合し、結合 等）で造粒し、整粒、乾燥するか、あるいは適当な核となる粒子（例えば微結晶セル口 ース粒、白糖顆粒等）にラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を結合剤溶 液に溶解または分散した液を噴霧し、粒子を調製すること力 Sできる。さらに、調製した ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する粒子状の組成物に、本 発明の安定化させる化合物を水などの溶媒に溶解させたコーティング液を噴霧する ことによって、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を本発明の安定化さ せる化合物で被覆した本発明の粒子状医薬組成物を調製することができる。
また、調製した本発明の粒子状医薬組成物を賦形剤などとともに打錠することによ つて、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を本発明の安定化させる化合 物で被覆した顆粒を含有する錠剤を製造することもできる。
[0017] なお、上記造粒は、公知の機器、方法、例えば、流動層造粒、高速攪拌造粒、捏 和造粒、押し出し造粒、あるいは転動造粒等により実施できる。好ましくは流動層造 粒法を用いて、粉末を流動させ、結合剤溶液をスプレーすることにより、打錠に適し た造粒物を調製することができる。
打錠は、公知の機器、方法、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、あるいは 高速遠心式打錠機等により実施できる。
上記被覆工程は公知の機器、方法、例えば流動層造粒機等により、核粒子を流動 させ、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩および/または本発明の安定 化させる化合物を含有する溶液を、上方噴霧、下方噴霧、あるいは側方噴霧方式に てスプレーすることによって実施できる。
造粒時にラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩と一部又は全量の本発 明の安定化させる化合物を含む結合液として湿式造粒を行ったり、本発明の安定化 させる化合物を含有した粉末をラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を含 む結合液で湿式造粒を行う場合には、組成物全体に対して通常 0.1〜20重量％であ り、好適には 0.2〜10重量％であり、更に好適には製造性も加味して、 0.2〜5重量％ である。例えば、精製水にラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩、必要に 応じて有機酸、本発明の安定化させる化合物を溶解または懸濁させる工程、賦形剤 、必要に応じて有機酸、着色剤を配合した粉末に流動層造粒機などの湿式造粒機 中で当該水溶液または懸濁液を噴霧し乾燥する工程からなる。当該水溶液または懸 濁液および/または流動させる粉末には製薬的に許容される医薬添加剤を均一に 分散させ添加しても良!/、。当該水溶液及び懸濁液は通常湿式造粒で行われる結合 剤としての濃度で使用される。
[0018] 本発明のラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の固形医薬組成物の安 定化方法は、前記医薬組成物に関する発明の説明に記載した通りの方法により実施 できる。
実施例
[0019] 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これにより本発明の範囲が 限定されるものではない。
[0020] 比較例 1
塩酸ラモセトロン 0.0036部
マンニトーノレ 91.9部
マノレトース 6.9部
クェン酸無水物 0.2部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.725部、塩酸ラモセトロン 0.0036部およびクェン酸無水物 0.2部を水 6.9 部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、バグフ ィルターを装着した流動層造粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91.9部 を仕込み、吸気温度 63°C、噴霧速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /2 4秒で前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルト ース 5.175部を水 20.7部に溶解した噴霧液を同様の条件にて噴霧することにより流動 造粒した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム 1部を 混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1錠当たり 70mgで打錠した。こ れを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、相対湿度 40%で 4時間保存し、 本発明製剤の比較口腔内崩壊錠を得た。
[0021] 比較例 2
塩酸ラモセトロン 0.0035部
マンニトーノレ 90.3部
マノレトース 6.8部
クェン酸無水物 0.2部
食用赤色 3号 1.8部
ステアリン酸マグネシウム 1部
比較例 1で調製した造粒物 97.3部に、食用赤色 3号 1.8部およびステアリン酸マグネ シゥム 1部をポリ袋中で混合して、オートグラフ (AGS_20kNG、島津製作所製）を用い て 1錠当たり 71.25mgで打錠し、本発明製剤の比較口腔内崩壊錠を得た。
[0022] 比較例 3 塩酸ラモセトロン 0.0035部
マンニトーノレ 91.2部
マノレトース 6.8部
クユン酸無水物 0.2部
ルチン 0.9部
ステアリン酸マグネシウム 1部
比較例 1で調製した造粒物 98.1部に、ルチン 0.9部およびステアリン酸マグネシウム 1 部をポリ袋中で混合して、オートグラフ (AGS_20kNG、島津製作所製）を用いて 1錠当 たり 71.25mgで打錠し、本発明製剤の比較口腔内崩壊錠を得た。
[0023] 実施例 1
塩酸ラモセトロン 0.002部
マンニト―ル 90.9部
マノレトース 6.9部
クユン酸無水物 0.2部
a Gヘスペリジン 1部
ステアリン酸マグネシゥ.ム 1部
マルトース 1.725部、塩酸ラモセトロン 0.002部およびクェン酸無水物 0.2部を水 6.9部 にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、ノ グフィ ルターを装着した流動層造粒機（GPCG_1、パゥレック社製）にマンニトール 90.9部を 仕込み、吸気温度 63°C、噴霧速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24 秒で前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトー ス 5.175部および a Gヘスペリジン 0.1部を水 20.7部に溶解した噴霧液を同様の条件 にて噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ステ アリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1 錠当たり 120mgで打錠した。これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0024] 実施例 2
塩酸ラモセトロン 0.002部 マンニトーノレ 91.4部
マノレトース 7部
クェン酸無水物 0.2部
食用赤色 102号 0.5部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.725部、塩酸ラモセトロン 0.002部およびクェン酸無水物 0.2部を水 6.9部 にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、ノ グフィ ルターを装着した流動層造粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91.4部を 仕込み、吸気温度 63°C、噴霧速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24 秒で前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトー ス 5.175部および食用赤色 102号 0.5部を水 20.7部に溶解した噴霧液を同様の条件に て噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ステア リン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1錠 当たり 120mgで打錠した。これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、相 対湿度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
実施例 3
塩酸ラモセトロン 0.002部
マンニトーノレ 91部
マノレトース 6.8部
クェン酸無水物 0.2部 ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.7部、塩酸ラモセトロン 0.002部およびクェン酸無水物 0.2部を水 6.8部に マグネチックスターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、バグフィルタ 一を装着した流動層造粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91部を仕込 み、吸気温度 63°C、噴霧速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24秒で 前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトース 5.1 部およびメチルヘスペリジン 1部を水 20.4部に溶解した噴霧液を同様の条件にて噴 霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ステアリン 酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1錠当た り 120mgで打錠した。これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、相対湿 度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0026] 実施例 4
塩酸 0.002部
二トール 91部
、ース 6.8部
^酸無水物 0.2部
ァズレンスルホン酸ナトリウム 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.7部、塩酸ラモセトロン 0.002部およびクェン酸無水物 0.2部を水 6.8部に マグネチックスターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、バグフィルタ 一を装着した流動層造粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91部を仕込 み、吸気温度 63°C、噴霧速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24秒で 前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトース 5.1 部およびァズレンスルホン酸ナトリウム 1部を水 20.4部に溶解した噴霧液を同様の条 件にて噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ス テアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1錠当たり 120mgで打錠した。これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0027] 実施例 5
実施例 1と同様の製造法で、 を 0.1部に代えたものを製造し、本 発明製剤の口腔内崩壊錠を得た
[0028] 実施例 6
実施例 1と同様の製造法で、 を 3部に代えたものを製造し、本発 明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0029] 実施例 7 実施例 3と同様の製造法で、メチルヘスペリジン量を 3部に代えたものを製造し、本 発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0030] 実施例 8
塩酸ラモセトロン 0.002部
マンニトーノレ 91部
マノレトース 6.8部
クェン酸無水物 0.2部
メチルヘスペリジン 1部
黄色三二酸化鉄 0.1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.7部、塩酸ラモセトロン 0.002部およびクェン酸無水物 0.2部を水 6.8部に マグネチックスターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、バグフィルタ 一を装着した流動層造粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91部を仕込 み、吸気温度 63°C、噴霧速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24秒で 前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトース 5.1 部およびメチルヘスペリジン 1部を水 20.4部に溶解した噴霧液を同様の条件にて噴 霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、黄色三二 酸化鉄 0.1部およびステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、ロー タリー打錠機を用いて 1錠当たり 120mgで打錠した。これを 25°C、相対湿度 75%で 18時 間保存した後、 30°C、相対湿度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を 得た。
[0031] 実施例 9
実施例 8と同様の製造法で、メチルヘスペリジン量を 3部に代えたものを製造し、本 発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0032] 比較例 4
塩酸ラモセトロン 0.0125部
結晶セノレロース（粒） 99部 ！ース 1部を水 10部にマグネチックスターラーを用いて 攪拌溶解させた後、塩酸ラモセトロン 0.0125部、メタノール 10部を加えてさらに攪拌し 、薬物溶液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW CO ATER、フロイント産業社製）に結晶セルロース (粒) 99部を仕込み、前記薬物溶液を 5 〜 lOg/minの速度で側方噴霧することにより、本発明製剤の比較粒子製剤を得た。
[0033] 比較例 5
塩酸 0.01125部
結晶セルロース (粒) 89部
ヒドロキシプロ ！ース 2部
マンニトーノレ 9部
！ース 2部を水 20部にマグネチックスターラーを用いて 攪拌溶解させた後、マンニトール 9部、メタノール 20部を加えてさらに攪拌し、コーティ ング溶液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW COA TER、フロイント産業社製）に比較例 4の粒子製剤 90部を仕込み、前記コーティング 溶液を 5〜10g/minの速度で側方噴霧することにより、本発明製剤の比較粒子製剤を 得た。
[0034] 比較例 6
塩酸ラモセトロン 0.0124部
結晶セノレロース（粒） 98部
iース 1.73部
食用赤色 3号 0.25部
！ース 0.74部を水 48部にマグネチックスターラーを用 いて攪拌溶解させた後、食用赤色 3号 0.25部を加えてさらに攪拌し、コーティング溶 液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW COATER、 フロイント産業社製）に比較例 4の粒子製剤 99部を仕込み、前記コーティング溶液を 5 〜 lOg/minの速度で側方噴霧することにより、本発明製剤の比較粒子製剤を得た。
[0035] 比較例 7
塩酸ラモセトロン 0.00125部 結晶セルロース（粒） 9.9部 マンニトーノレ 81.8部
マルトース 8.2部
マルトース 8.2部を水 32.8部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解させた噴霧 液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW COATER、 フロイント産業社製）にマンニトール 81.8部を仕込み、前記噴霧液を 10g/minの噴霧 速度で噴霧することにより流動造粒した。この造粒物と比較例 4の粒子製剤 10部をポ リ袋中で混合して、オートグラフ (AGS_20kNG、島津製作所製）を用いて 1錠当たり 20 Omgで打錠し、本発明製剤の比較錠剤を得た。
[0036] 実施例 10
塩酸ラモセトロン 0.01部
結晶セルロース（粒） 86部 a Gヘスペリジン 9.4咅
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.7部を水 209部にマグネチックスターラーを用 いて攪拌溶解させた後、 a Gヘスペリジン 9.4部をカロえてさらに攪拌し、コーティング 溶液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW COATER 、フロイント産業社製）に比較例 4の粒子製剤 87部を仕込み、前記コーティング溶液 を 5〜10g/minの速度で側方噴霧することにより、本発明製剤の粒子製剤を得た。
[0037] 実施例 11
塩酸ラモセトロン 0.0124部
結晶セノレロース（粒） 98部 食用赤色 102号 0.25部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.74部を水 48部にマグネチックスターラーを用 いて攪拌溶解させた後、食用赤色 102号 0.25部を加えてさらに攪拌し、コーティング 溶液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW COATER 、フロイント産業社製）に比較例 4の粒子製剤 99部を仕込み、前記コーティング溶液 を 5〜10g/minの速度で側方噴霧することにより、本発明製剤の粒子製剤を得た。
[0038] 実施例 12
塩酸ラモセトロン 0.00124部
結晶セルロース（粒） 9.8部 食用赤色 102号 0.025部
マンニトーノレ 81.8部
マルトース 8.2部
マルトース 8.2部を水 32.8部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解させた噴霧 液を調製した。バグフィルターを装着した流動層造粒機 (製品名 FLOW COATER、 フロイント産業社製）にマンニトール 81.8部を仕込み、前記噴霧液を 10g/minの噴霧 速度で噴霧することにより流動造粒した。この造粒物と実施例 11の粒子製剤 10部を ポリ袋中で混合して、オートグラフ (AGS_20kNG、島津製作所製）を用いて 1錠当たり 200mgで打錠し、本発明製剤の錠剤を得た。
[0039] 比較例 8
塩酸ラモセトロン 0.0008部
マンニトーノレ 89部
マノレトース 10部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 10部および塩酸ラモセトロン 0.0008部を水 67部にマグネチックスターラー を用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。つぎに、マンニトール 90部を流動層造粒 機（FLOW COATER、フロイント産業社製）に仕込み、前記噴霧液を 10g/minの噴霧 速度で噴霧することにより流動造粒した。造粒後、ステアリン酸マグネシウム 1部を混 合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し錠剤 とした。これを、 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、相対湿度 40%で 4時 間保存し、本発明製剤の比較口腔内崩壊錠を得た。
[0040] 実施例 13 塩酸ラモセトロン 0.002部
マンニトーノレ 91部
マノレトース 6.9部
a Gヘスペリジン 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.7部および塩酸ラモセトロン 0.002部を水 6.8部にマグネチックスターラー を用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、バグフィルターを装着した流動層造 粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91部を仕込み、吸気温度 63°C、噴霧 速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24秒で前記噴霧液を噴霧するこ とにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトース 5.1部および a Gヘスペリジ ン 1部を水 20.4部に溶解した噴霧液を同様の条件にて噴霧することにより流動造粒し た。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム 1部を混合し た。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1錠当たり 120mgで打錠した。これを 2 5°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、相対湿度 40%で 4時間保存し、本発 明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
実施例 14
塩酸ラモセトロン 0.002部
マンニトーノレ 91部
マノレトース 6.9部
メチルヘスペリジン 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 1.7部および塩酸ラモセトロン 0.002部を水 6.8部にマグネチックスターラー を用いて攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、バグフィルターを装着した流動層造 粒機（GPCG_1、バウレック社製）にマンニトール 91部を仕込み、吸気温度 63°C、噴霧 速度 15g/min、スプレー/ドライのサイクルを 12秒 /24秒で前記噴霧液を噴霧するこ とにより流動造粒した。さらに、この造粒物に、マルトース 5.1部およびメチルヘスペリ ジン 1部を水 20.4部に溶解した噴霧液を同様の条件にて噴霧することにより流動造粒 した。造粒後、この造粒物を 1分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム 1部を混合し た。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて 1錠当たり 120mgで打錠した。これを 2 5°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、相対湿度 40%で 4時間保存し、本発 明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[0042] <安定性評価〉
本発明製剤を、各種保存条件（1000 Lux-白色蛍光灯照射下あるいは 40°C75%RH 、 HDPEブラボトル密栓下）に保存し、一定期間経過した後に、本発明製剤の保存前 あるいは 5°C遮光保存品の定量値に対する各種条件下保存品の定量値を算出する ことによって、本発明製剤の安定化効果を評価した。定量は、液体クロマトグラフ法に より試験を行った。
[0043] <結果及び考察 >
光の吸収挙動が異なる化合物を添加した塩酸ラモセトロン 2.5 g錠、あるいはこれ らの化合物を添加していない塩酸ラモセトロン 2.5 ;^錠について、光照射下、各々の 製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行った。その結果を表 1に示す。
[0044] [表 1]
Figure imgf000023_0001
比較例 1の塩酸ラモセトロン 2.5 g錠では、定量値の低下が認められた。 比較例 2の食用赤色 3号を造粒工程で添加し調製した塩酸ラモセトロン 2.5 g錠、 および比較例 3のルチンを配合工程で添加し調製した塩酸ラモセトロン 2.5 a g錠では 、定量値低下は改善されるものの程度は低ぐ光吸収基剤による薬物安定化効果は 十分でない。
これに対し、実施例 1の a Gヘスペリジンを造粒工程で添加し調製した塩酸ラモセト ロン 2.5 g錠、実施例 2の食用赤色 102号を造粒工程で添加した塩酸ラモセトロン 2.5 g錠、実施例 3のメチルヘスペリジンを造粒工程で添加した塩酸ラモセトロン 2.5〃 g 錠、ならびに実施例 4のァズレンスルホン酸ナトリウムを造粒工程で添加した塩酸ラモ セトロン 2.5 g錠では、 5°C遮光保存品と比べ定量値はほとんど変化が認められなか つた。
これらの結果から、塩酸ラモセトロンに a Gヘスペリジン、メチルヘスペリジン、食用 赤色 102号、およびァズレンスルホン酸ナトリウム含有させることで、塩酸ラモセトロン の光照射に対する顕著な安定化効果が認められることが明らかとなった。
[0045] さらに、今回用いた化合物の光の吸収挙動と、塩酸ラモセトロンに対する安定化効 果との関係について詳細に解析を行った。
その結果、ラモセトロンの光吸収スペクトルは 210nm、 249nm及び 311nmに極大吸収 波長を示す 3つのピークを有することが分力、つた（図 1参照のこと）。更に、図 1の結果 から、今回用いた化合物のスペクトル曲線下面積を導き出し、解析した（図 2参照のこ と）。すると、驚くべきことに塩酸ラモセトロンの安定化には、添加する化合物の 220nm 〜240nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積、および/または 280nm〜300n mの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が重要であることが明らかとなり、 O.OOlw /v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 4.5以上、 および/または 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積力 ¾·5以上 であるという特徴を有する化合物の添加が極めて有効であることが分力、つた（図 3及 び 4参照のこと）。なお、各比較例及び実施例に添加した化合物 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nm、および 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積 は、比較例 1では特定波長の光を吸収する化合物を添加していないため 0とし、食用 赤色 3号（比較例 2)は 4.2 (220nm〜240nm)および 1.8 (280nm〜300nm)、ルチン（比 較例 3)は 4.4 (220nm〜240nm)および 2.4 (280nm〜300nm)、 a Gヘスペリジン（実施 例 1)は 6.0 (220nm〜240nm)および 5.0 (280nm〜300nm)、食用赤色 102号（実施例 2) は 10.0 (220nm〜240nm)および 3· 1 (280nm〜300nm)、メチルヘスペリジン（実施例 3) は 5.4 (220nm〜300nm)および 3.7 (280nm〜300nm)、ァズレンスルホン酸ナトリウム（ 実施例 4)は、 8.4 (220nm〜240nm)および 19.9 (280nm〜300nm)であった。
[0046] 次に、ラモセトロンの光に対する安定化効果が確認された化合物である a Gヘスぺ リジン、およびメチルヘスペリジンの配合割合を変更し、調製した塩酸ラモセトロン 2.5 g錠、あるいは光に対する安定化を示す化合物に加えて、極めて少量の着色剤で ある黄色三二酸化鉄を添加し、調製したラモセトロン 2.5 g錠、あるいは特定波長の 光を吸収する化合物を添加していないラモセトロン 2.5 g錠について、光照射下、各 々の製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行った。その結果を表 2に示す
[表 2]
Figure imgf000025_0001
比較例 1の塩酸ラモセトロン 2.5 g錠では、定量値の低下が認められた。
これに対し、実施例 5及び 6の a Gヘスペリジンを造粒工程で添加した塩酸ラモセト ロン 2.5 g錠では、 a Gヘスペリジンの添加量が 0.1%では 5°C遮光保存品と比べ定量 値がやや低下したが、 a Gヘスペリジンの添加量が 3%では 5°C遮光保存品と比べ定 量値はほとんど変化が認められなかった。同様に、実施例 7のメチルヘスペリジンを 3 %添加し調製した塩酸ラモセトロン 2.5 g錠では、 5°C遮光保存品と比べ定量値はほ とんど変化が認められな力、つた。
これらの結果から、特定波長の光を吸収する化合物である a Gヘスペリジンあるい はメチルヘスペリジンはそれらの添加量に大きな影響を受けることなぐ塩酸ラモセト ロンの光照射に対する顕著な安定化効果が認められることが明らかとなった。
また、実施例 8及び 9の光に対する安定化を示す化合物であるメチルヘスペリジン に、極めて少量の着色剤である黄色三二酸化鉄を添加した塩酸ラモセトロン 2.5〃 g 錠では、黄色三二酸化鉄の添加量が 0.1%と極めて少量であるにも関わらず、塩酸ラ モセトロンの光照射に対する安定化効果が認められた。したがって、ラモセトロンの光 に対する安定性を改善する特定波長の光を吸収する化合物は、着色料である黄色 三二酸化鉄とも併用が可能であり、さらには添加量の減量が実現でき、杵付着等の 打錠障害の低減が可能になると考えられる。
被覆して!/、な!/、塩酸ラモセトロン顆粒および光の吸収挙動が異なる各種化合物で 被覆した塩酸ラモセトロン顆粒について、光照射下、各々の製剤中における塩酸ラ モセトロンの安定性評価を行った。その結果を表 3に示す。 [0049] [表 3]
Figure imgf000026_0001
比較例 4の被覆を行って!/、な!/、塩酸ラモセトロン顆粒では、特定波長の光を吸収す る化合物を被覆していないことから、定量値の低下が認められた。また、各比較例に 添加した化合物 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nm、および 280nm〜300nmの波長 範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積は、マンニトール（比較例 5)は 0.1 (220nm〜240n m)および 0.1 (280nm〜300nm)、食用赤色 3号（比較例 6)は 4.2 (220nm〜240nm)およ び 1.8 (280nm〜300nm)であり、ラモセトロンの光に対する安定化効果を示すに十分 な吸収面積ではなかったことから、比較例 5、及び 6の製剤では、被覆を行ったにもか かわらず、定量 の顕著な改善は見られなかった。
これらに対し、実施例 10の a Gヘスペリジンおよび実施例 11の食用赤色 102号を用 V、て被覆を行った場合、塩酸ラモセトロンの定量値は保存前の定量値とほとんど変 化がなかった。
これらの結果から、塩酸ラモセトロンを含む顆粒に a Gヘスペリジンおよび食用赤色 102号を被覆することによつても、塩酸ラモセトロンの光照射に対する顕著な安定化 効果が認められることが明ら力、となった。
[0050] 次に、被覆していない塩酸ラモセトロン顆粒あるいは食用赤色 102号で被覆した塩 酸ラモセトロン顆粒を含んだ塩酸ラモセトロン 2.5 ;^錠について、光照射下、各々の 製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行った。その結果を表 4に示す。
[0051] [表 4]
Figure imgf000026_0002
比較例 7の被覆して!/、な!/、塩酸ラモセトロン顆粒を含んだ塩酸ラモセトロン 2.5 11 g錠 では、定量値の低下が認められた。
これに対し、実施例 12の食用赤色 102号で被覆した塩酸ラモセトロン顆粒を含んだ 塩酸ラモセトロン 2.5 g錠では、初期値と比べ定量値はほとんど変化が認められなか つた。
これらの結果から、食用赤色 102号で被覆した塩酸ラモセトロン顆粒を用いて錠剤 を調製すると、塩酸ラモセトロンの光照射に対する顕著な安定化効果が認められるこ とが明らかとなった。
以上の表 1、表 2、表 3及び表 4から明らかなように、製剤に含まれる塩酸ラモセトロン の含有量を問わず、また製剤の形態及び光安定化化合物の添加工程を問わず、 0.0 01w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5以 上、および/または 280nm〜300nmの波長範囲におけるスペクトル曲線下面積が 2.5 以上であるという特徴を有する化合物力 S、塩酸ラモセトロン製剤の光照射に対する安 定化に寄与することが分力、つた。
[0052] 次に、光照射に対する安定化効果のあった a Gヘスペリジン、及びメチルヘスペリ ジンが温度及び湿度に対する安定化に寄与するか否かを検討した。塩酸ラモセトロ ンの温度及び湿度に対する安定化効果が知られて!/、るクェン酸を処方中から除き、 a Gヘスペリジン、あるいはメチルヘスペリジンを含む塩酸ラモセトロン 2.5 ;^錠、これ らの化合物を添加していない塩酸ラモセトロン 2.5 ;^錠について、温湿度条件下、各 々の製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行った。その結果を表 5に示す
〇
[0053] [表 5]
Figure imgf000027_0001
比較例 8の塩酸ラモセトロン 2.5 g錠では、定量値の低下が認められた。 これに対し、実施例 13の a Gヘスペリジンを配合したラモセトロン 2.5 ;^錠では、 5°C 遮光保存品と比べ定量値はほとんど変化が認められな力、つた。一方、実施例 14のメ チルヘスペリジンを配合したラモセトロン 2.5 g錠では、 5°C遮光保存品と比べて若 干定量 が下がるものの、比較例 8の安定化を施す化合物を添加しないラモセトロン 2.5〃g錠に比べて、定量値が改善された。これらの結果から、 a Gヘスペリジン、およ びメチルヘスペリジンを配合したラモセトロン錠は、光照射に対してだけでなぐ温湿 度に対しても安定化効果が認められることが明らかとなった。
産業上の利用可能性
本発明の固形医薬組成物は、主に光照射下において、不安定なラモセトロン又は その製薬学的に許容される塩に、特定の波長を吸収する化合物を配合させることに より、安定な製剤を提供することができる。特に、ラモセトロン又はその製薬学的に許 容される塩の低含量製剤や口腔内崩壊錠に適用できる技術として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5 以上、及び/又は、 2801101〜3001101の波長範囲にぉけるスぺクトル曲線下面積が2.5 以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物を含有する ことを特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の固形医薬組成物
〇
[2] 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5 以上、及び/又は、 2801101〜3001101の波長範囲にぉけるスぺクトル曲線下面積が2.5 以上である化合物が、 a Gヘスペリジン、メチルヘスペリジン、食用赤色 102号、又は ァズレンスルホン酸ナトリウムである請求項 1記載の医薬組成物。
[3] 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5 以上、及び/又は、 2801101〜3001101の波長範囲にぉけるスぺクトル曲線下面積が2.5 以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物の配合量が 、処方中 0.001〜90重量％である請求項 1又は請求項 2に記載の医薬組成物。
[4] ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量力 処方中 0.0001〜0.5重 量％である請求項 3に記載の医薬組成物。
[5] ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を、 220nm〜240nmの波長範囲におけ るスペクトル曲線下面積力 .5以上、及び/又は、 280nm〜300nmの波長範囲におけ るスペクトル曲線下面積力 ¾·5以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物で被覆することを特徴とする粒子状医薬組成物。
[6] 請求項 1〜請求項 5のいずれか 1項に記載の医薬組成物を含有することを特徴とする 口腔内崩壊錠。
[7] さらに、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、及び酸化チタンからなる群より選択され る 1種または 2種以上を処方中 0.0001〜0.5重量％を含有する請求項 1〜請求項 6のい ずれか 1項に記載の医薬組成物。
[8] 0.001w/v%水溶液の 220nm〜240nmの波長範囲におけるスぺクトノレ曲線下面積が 4.5 以上、及び/又は、 2801101〜3001101の波長範囲にぉけるスぺクトル曲線下面積が2.5 以上である化合物からなる群より選択された 1種または 2種以上の化合物を配合する ことを特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の固形医薬組成物 の安定化方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013823A3 (en) * 2008-07-28 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP2010229075A (ja) * 2009-03-27 2010-10-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダフェナシンを含有する口腔内崩壊錠
US20110305758A1 (en) * 2009-01-29 2011-12-15 Mitsuhiro Matono Orally disintegrating tablet having inner core
JP2012046446A (ja) * 2010-08-26 2012-03-08 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ゾルピデム酒石酸塩含有口腔内崩壊錠の製造方法
JP2012197266A (ja) * 2011-03-04 2012-10-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd セチリジン塩酸塩を含有する医薬組成物
JP2018145182A (ja) * 2017-03-02 2018-09-20 武田薬品工業株式会社 医薬組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017019920B1 (pt) * 2015-03-19 2023-11-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparação sólida farmacêutica, e, método para estabilização de uma preparação sólida farmacêutica
BR112017019918B1 (pt) 2015-03-19 2023-11-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparação sólida farmacêutica, e, método para produzir uma preparação sólida farmacêutica para estabilizar uma preparação sólida farmacêutica
CN106937946B (zh) * 2016-01-05 2020-05-12 山东诚创医药技术开发有限公司 盐酸雷莫司琼泡腾片及其制备方法
CN107496181B (zh) * 2017-10-20 2021-03-09 上海家化联合股份有限公司 含有白藜芦醇的增溶体系

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522645A (en) 1978-08-07 1980-02-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Soft capsule for encapsulation of light-unstable compound
JPS5675436A (en) * 1979-11-22 1981-06-22 Eisai Co Ltd Solid pharmaceutical containing cobamamide or mecobalamin
JPS5857322A (ja) 1981-09-12 1983-04-05 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 光不安定な医薬物質の安定化方法
JPS60156678A (ja) 1983-12-23 1985-08-16 カセラ・アクチエンゲゼルシヤフト モルシドミンの光安定化法
EP0381422A1 (en) 1989-02-02 1990-08-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydrobenzimidazole derivatives
US5466464A (en) 1991-12-24 1995-11-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
JP2000191516A (ja) 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
JP2000219639A (ja) * 1999-01-28 2000-08-08 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 医薬組成物
WO2002092057A1 (fr) 2001-05-10 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a desintegration rapide dans la cavite orale et procede de production desdits comprimes
WO2003009831A1 (en) 2001-07-27 2003-02-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing sustained-release fine grains for tablets quickly disintegrable in the oral cavity and process for producing the same
US6589554B1 (en) 1998-03-16 2003-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
WO2004066998A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 安定な経口用固形医薬組成物
JP2005516929A (ja) * 2001-12-19 2005-06-09 メナリニ・リチェルケ・エッセ・ピ・ア 安定化ブリブジン局所適用製剤
JP2005154437A (ja) * 2003-11-07 2005-06-16 Rohto Pharmaceut Co Ltd トラニラスト含有医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5121229B2 (ja) * 2004-04-08 2013-01-16 協和発酵キリン株式会社 安定性の向上した固形製剤およびその製造方法

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522645A (en) 1978-08-07 1980-02-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Soft capsule for encapsulation of light-unstable compound
JPS5675436A (en) * 1979-11-22 1981-06-22 Eisai Co Ltd Solid pharmaceutical containing cobamamide or mecobalamin
JPS5857322A (ja) 1981-09-12 1983-04-05 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 光不安定な医薬物質の安定化方法
JPS60156678A (ja) 1983-12-23 1985-08-16 カセラ・アクチエンゲゼルシヤフト モルシドミンの光安定化法
EP0381422A1 (en) 1989-02-02 1990-08-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydrobenzimidazole derivatives
JPH0625153B2 (ja) 1989-02-02 1994-04-06 山之内製薬株式会社 テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体
US5466464A (en) 1991-12-24 1995-11-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US6589554B1 (en) 1998-03-16 2003-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
JP2000191516A (ja) 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
JP2000219639A (ja) * 1999-01-28 2000-08-08 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 医薬組成物
WO2002092057A1 (fr) 2001-05-10 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a desintegration rapide dans la cavite orale et procede de production desdits comprimes
WO2003009831A1 (en) 2001-07-27 2003-02-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing sustained-release fine grains for tablets quickly disintegrable in the oral cavity and process for producing the same
JP2005516929A (ja) * 2001-12-19 2005-06-09 メナリニ・リチェルケ・エッセ・ピ・ア 安定化ブリブジン局所適用製剤
WO2004066998A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 安定な経口用固形医薬組成物
JP2005154437A (ja) * 2003-11-07 2005-06-16 Rohto Pharmaceut Co Ltd トラニラスト含有医薬組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATSUDA YOSHIHISA ET AL.: "Recent preparation technologies and their applications IH", MEDICAL JOURNAL, 1 September 1983 (1983-09-01), pages 121 - 123
See also references of EP2062579A4

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013823A3 (en) * 2008-07-28 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
EP2564833A1 (en) * 2008-07-28 2013-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Photostabilized pharmaceutical composition
US9186411B2 (en) 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
US20110305758A1 (en) * 2009-01-29 2011-12-15 Mitsuhiro Matono Orally disintegrating tablet having inner core
JP2010229075A (ja) * 2009-03-27 2010-10-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダフェナシンを含有する口腔内崩壊錠
JP2012046446A (ja) * 2010-08-26 2012-03-08 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ゾルピデム酒石酸塩含有口腔内崩壊錠の製造方法
JP2012197266A (ja) * 2011-03-04 2012-10-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd セチリジン塩酸塩を含有する医薬組成物
JP2018145182A (ja) * 2017-03-02 2018-09-20 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
JP7182366B2 (ja) 2017-03-02 2022-12-02 武田薬品工業株式会社 医薬組成物

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