WO2008032702A1 - Composé de fluorobore ayant un noyau aromatique ou sel de celui-ci, et procédé de fabrication du composé ayant un noyau aromatique fusionné à un éther cyclique à l'aide de celui-ci - Google Patents

Composé de fluorobore ayant un noyau aromatique ou sel de celui-ci, et procédé de fabrication du composé ayant un noyau aromatique fusionné à un éther cyclique à l'aide de celui-ci Download PDF

Info

Publication number
WO2008032702A1
WO2008032702A1 PCT/JP2007/067652 JP2007067652W WO2008032702A1 WO 2008032702 A1 WO2008032702 A1 WO 2008032702A1 JP 2007067652 W JP2007067652 W JP 2007067652W WO 2008032702 A1 WO2008032702 A1 WO 2008032702A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ring
group
compound
salt
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/067652
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keigo Tanaka
Norio Murai
Shuji Shirotori
Satoshi Nagao
Yuzo Watanabe
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to JP2008534343A priority Critical patent/JP5265368B2/ja
Priority to US12/440,557 priority patent/US8273885B2/en
Priority to EP07807061A priority patent/EP2062901A4/en
Publication of WO2008032702A1 publication Critical patent/WO2008032702A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • Fluoroboron compound having aromatic ring or salt thereof and method for producing compound having cyclic ether condensed aromatic ring
  • the present invention relates to a fluoroboron compound or a salt thereof capable of forming a cyclic ether condensed with an aromatic ring by an intramolecular alkoxymethylation reaction, a production method thereof, and a boron compound or a salt thereof.
  • the present invention relates to a method for synthesizing a compound having a cyclic ether condensed aromatic ring.
  • Non-patent literature l Chem. Lett., 1225, 1984.
  • Non-Patent Document 2 Chem. Lett., 997, 1985.
  • Non-Patent Document 3 Org. Lett., 8, 2031, 2006.
  • Non-Patent Document 4 Org. Lett., 8, 2767, 2006.
  • Non-patent document 1 and non-patent document 2 disclose reagents capable of alkoxymethylating or hydroxymethylating an aromatic ring in the presence of a metal catalyst (hereinafter collectively referred to as oxymethylation).
  • a metal catalyst hereinafter collectively referred to as oxymethylation.
  • organotin compounds are often purified by chromatography using silica gel. There is a problem that it is necessary and is not suitable for industrial mass production. Therefore, it is desired to develop a compound that is safe and easy to mass-produce for use in a reaction for oxymethylating an aromatic ring in the presence of a metal catalyst, and to establish a production method thereof.
  • Organoboron compounds are safer than organotin compounds.
  • organofluoroboron compounds are generally excellent in stability and are known to be easy to handle.
  • Patent Document 3 and Non-patent Document 4! / No example of using a ruxymethylfluorine boron compound for intermolecular oxymethylation of an aromatic ring is known.
  • the above alkoxymethylation reaction is limited to an intermolecular reaction, and a cyclic ether formed by an intramolecular alkoxymethylation reaction in the presence of a metal catalyst is used.
  • a method for synthesizing a compound having a condensed aromatic ring has not been known so far.
  • An object of the present invention is to use an aromatic fluoroboron compound or a salt thereof, which has high safety and stability and has high squeezing power, and an aromatic compound in which a cyclic ether is condensed by an intramolecular alkoxymethylation reaction of an aromatic compound.
  • the present invention provides a method for producing a compound having a ring, a compound used in the method, and a method for synthesizing the compound.
  • a cyclic ether condensed with an aromatic ring can be formed by an intramolecular alkoxymethylation reaction using a fluoroboron compound or a salt thereof, and has completed the present invention.
  • the fluoroboron compound of the present invention or a salt thereof is a fluoroboron compound having an aromatic ring or a salt thereof, and can form a cyclic ether condensed with the aromatic ring by an intramolecular alkoxymethylation reaction. Fluoroboron compound or its.
  • the fluoroboron compound of the present invention or a salt thereof is a fluorinated boronic compound represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • L represents an aromatic ring; L represents a leaving group; R represents a substituted or unsubstituted alkylene group having 1 to 2 carbon atoms; M represents an alkali metal cation, [N CR 1 ) (R 2 ) (R 3 ) (R 4 )] + , or [P (R 1 ) (R 2 ) (R 3 ) (R 4 )] + alkyl group
  • L and R— ⁇ CH BF M are respectively
  • the aromatic ring is a condensed ring composed of two or more rings, it is adjacent to one condensed carbon. On one carbon atom, L and R—OCH BF M exist respectively. )
  • the leaving group L is preferably a group selected from the group consisting of a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy group, and a substituted or unsubstituted arylylsulfonyloxy group. Particularly preferred are chlorine and bromine atoms, with halogen atoms being more preferred.
  • R is optionally substituted with one or more C alkyl groups.
  • It may preferably represent a methylene group or an ethylene group. Especially preferred are unsubstituted methylene groups or unsubstituted ethylene groups!
  • the aromatic ring represented by the following formula [Chemical Formula 3] is a benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, imidazole ring, triazole.
  • the aromatic ring represented by the following formula [Chemical Formula 4] is a group consisting of a benzene ring, a naphthalene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, and a quinoline ring. Les, preferred to be selected from.
  • the aromatic ring represented by the following formula [Chemical Formula 5] is preferably a benzene ring, a quinoline ring, or a naphthalene ring.
  • each aromatic ring has a substituent other than L and R—OCH BF M as described above.
  • Fluorocarbon compounds having an aromatic ring having such a substituent which may optionally be further included, or salts thereof are also included in the scope of the present invention.
  • M is preferably an alkali metal cation.
  • M is preferably a potassium ion or a sodium ion.
  • the present invention further provides a method for producing a compound represented by the following formula ( ⁇ ) having an aromatic ring condensed with a cyclic ether, and the production method of the present invention is carried out in the presence of a metal catalyst.
  • the fluoroboron compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate.
  • a solvate is also an embodiment of the fluoroboron compound of the present invention or a salt thereof.
  • the fluoroboron compound or a salt thereof of the present invention can easily handle an aromatic ring condensed with a cyclic ether by an intramolecular alkoxymethylation reaction using a metal catalyst that is highly safe and stable. Can be made in stages.
  • aromatic ring means a cyclic group having aromaticity, and it may be a monocyclic ring or a condensed ring, an aromatic hydrocarbon cyclic group (aryl group) or an aromatic heterocyclic group. (Heteroaryl group) also includes those having further substituents.
  • substituents include, but are not limited to, the following: halogen atoms (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom) Having a hydroxyl group or an alkoxy group! /, May! /, An alkyl group (eg, C alkyl group); an alkenyl group (eg, C alkenyl group);
  • cycloalkyl group eg, C cycloalkyl group
  • Aryl groups eg phenyl and naphthyl groups
  • heteroaryl groups e.g phenyl and naphthyl groups
  • aralkyl groups e.g phenyl and naphthyl groups
  • a heteroaralkyl group a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclyl group (eg, 2—, 3 mono and 4 morpholinyl groups, 2 and 3 piperidyl groups, 2 and 3 pyrrolidinyl groups, and 2 and 3 tetrahydrofuryl groups); hydroxyl Group; alkoxy group (eg C alkoxy group); cycloalkyloxy group (eg C cycloalkyloxy)
  • aryloxycarbonyl group eg, phenylcarbonyl group
  • heteroaryloxycarbonyl group heteroalkyloxycarbonyl group; saturated or unsaturated non-saturated Aromatic heterocyclyloxycarbonyl group
  • alkylcarbonyl group eg C alkylcarbonyl group (eg acetyl) Group, propionyl group, butyryl group)
  • saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclyl group alkoxy group; alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, aryloxy, hetero Aryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, and saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclylcarbonylcarbonylamino groups
  • alkylthio alkenylthio, alkynylthio, cycloaralkylthio, cycloal
  • the said substituent which exists on an aromatic ring may have a substituent further.
  • two alkyl substituents bonded to adjacent carbons on the aromatic ring may be joined together to form a saturated or unsaturated ring.
  • This ring may also contain one or more heteroatoms.
  • This ring, which may be contained, may further have a substituent.
  • the number of substituents on the aromatic ring is not particularly limited, and it may have two or more of the same type of substituent or two or more different substituents. You can also Examples of the substituent in these cases include the substituents described above, but are not limited thereto.
  • a substituent that can take a form protected with a protecting group such as a hydroxyl group and an amino group can be a form protected with a protecting group, and the protecting group is a known protecting group.
  • the power S can be used.
  • the protecting group for the amino group include tert butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl
  • the protecting group for the hydroxy group includes, for example, a acetyl group, a benzyl group, a tert butyldimethylsilyl group, And a force that can include a trimethylsilyl group and the like, but is not limited thereto.
  • C alkyl group refers to an aliphatic hydrocarbon having from 6 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
  • C alkoxy group means that an oxygen atom is bonded to the C alkyl group.
  • alkyloxy groups such as methoxy group, ethoxy group, 1 propyloxy group, 2 propyloxy group, 2-methyl-1 propyloxy group, 2-methyl-2-propyloxy group, 1 butyloxy group, and 2-butyloxy group But this It is not limited to it.
  • the “cycloalkyl group” means a saturated hydrocarbon group having a cyclic chemical structure composed of 3 or more carbon atoms.
  • the carbon atom constituting the cycloalkyl group is not particularly limited as long as it is 3 or more, but preferably has 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a decahydronaphthalene group.
  • aralkyl group means a group in which an aryl group is bonded to an alkyl group.
  • c-aralkyl group refers to the above-mentioned “C alkyl group” and C-aryl.
  • 6-14 group (means 6 carbon atoms, 14 aromatic hydrocarbon cyclic groups, specific examples include phenyl, 1 naphthyl, 2-naphthyl Group, indul group, azulenyl group, heptaenyl group, indacenyl group, biphenylenyl group, acenaphthylenyl group, fluorenyl group, phenalenyl group, phenanthrenyl group, anthracenyl group, and the like.
  • the C aralkyl group include a benzyl group.
  • heteroaryl group means a heteroaromatic group containing one or more heteroatoms, and examples of the heteroatoms include oxygen, nitrogen and sulfur.
  • the heteroaryl group preferably has a total number of heteroatoms and carbon atoms of 5 to 14; more preferably 5 or 6.
  • heteroaryl group examples include a frinole group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a furazadiyl group, a thiadiazolyl group, Oxaziazolyl group, pyridyl group, birazyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, purinyl group, pteridinyl group, quinolyl group, isoquinolinole group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolidinyl group,
  • heteroaryoaralkyl group means an alkyl group such as the above-mentioned C alkyl.
  • saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclyl group means a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group, for example, 2-, 3 and 4 morpholines.
  • alkylsulfonyloxy group examples include, but are not limited to, a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group.
  • Alkylsulfonyloxy groups that may have one or more substituents include, but are not limited to, halogen atoms, particularly fluorine atoms.
  • alkylsulfonyloxy group having a substituent include a trifluoromethanesulfonyloxy group as a preferable group.
  • arylsulfonyloxy group examples include, but are not limited to, a benzenesulfonyloxy group.
  • the arylsulfonyloxy group may have a substituent as a halogen atom; and an alkyl group, preferably a C alkyl group.
  • arylarylsulfonyl group having a substituent examples include, but are not limited to, p-toluenesulfonyloxy group.
  • alkylene group means a bifunctional saturated hydrocarbon chain, such as a methylene group and an ethylene group.
  • the alkylene group may further have a substituent.
  • an alkyl group, particularly a C alkyl group is preferable.
  • the “condensed carbon” of a condensed ring in which two or more aromatic rings are condensed refers to a carbon atom shared by two aromatic rings.
  • the 8a carbon is a condensed carbon.
  • the two carbon atoms adjacent to one fused carbon are, for example, the 4th and 5th carbon atoms.
  • substituted or unsubstituted means optionally having a substituent.
  • the "solvate” refers to a solvate formed from a fluoroboron compound or a salt thereof and a solvent, which is useful in the present invention.
  • the kind of the solvent constituting the solvate, the molar ratio of the solvent to the fluoroboron compound or its salt in the solvate, etc. are not particularly limited.
  • Preferred solvates include hydrates, alcohol solvates (for example, methanol solvates, ethanol solvates, propanol solvates, isopropanol solvates, etc.), ester solvates (ethyl acetate solvates, etc.), ether solvates ( Methyl ether solvate, ethyl ether solvate, tetrahydrofuran solvate, etc.) or dimethylformamide solvate, etc., particularly preferably hydrate, alcohol solvate (eg methanol solvate, ethanol solvate), etc. It is.
  • the solvent constituting the solvate is preferably a pharmacologically acceptable solvent.
  • the “alkali metal” atom means a metal atom belonging to Group 1 of the periodic table,
  • power that can include lithium, sodium, potassium, and the like, preferably sodium or potassium.
  • the “metal catalyst” refers to a metal and a metal-containing compound that are effective for promoting an intramolecular alkoxymethylation reaction using the fluoroboron compound of the present invention or a salt thereof. As long as the reaction can be promoted, any one can be used and is not particularly limited.
  • a preferred metal catalyst is a palladium catalyst.
  • (outside temperature) means the temperature outside the reaction vessel, for example, the flask.
  • the fluoroboron compound represented by Formula I is 0, for example, by the method shown in Reaction Formula 1 below.
  • the method for producing the fluoroboron compound of the present invention is not limited to this method! /.
  • Examples of cyclic boronic acid ester groups that are part of the structure represented by the above formula (2a) and represented by the following formula X include cyclic boronic acids represented by the following formulas X— ;! to X-6 Force S, including but not limited to, ester groups.
  • step [ ⁇ -1] for example, an anionic compound selected from the reaction of an organometallic reagent selected from ⁇ -butyllithium and the compound (la) is reacted with a boronic acid ester, followed by an acid. In which the reaction mixture is neutralized and further reacted with a diol such as pinacol to produce the compound (2a).
  • a diol such as pinacol
  • an organometallic reagent is added to the mixture containing the compound (la) and the boronic ester to generate an anion from the compound (la) and to react with the boronic ester. Can also be implemented.
  • the step [A-1] is performed with a force S performed even in an air stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the compound (la) for example, chloroiodomethane, dibromomethane, bromoiodomethane and the like can be used.
  • Preferred compounds (la) are chloroiodomethane and dibromomethane.
  • the step [A-1] it is preferable to use a solvent.
  • the solvent used in the step [A-1] the starting material can be dissolved to some extent, and the reaction performed in the step [A-1] is inhibited. There is no particular limitation as long as it is not.
  • the solvent include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoate.
  • Ether-based solvents such as Ki triben, methylenolate-butinoleethenole, cyclopentinolemethinoleethenole, jetinole ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, and dicyclopentyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene Any solvent selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane; and mixed solvents thereof can be used.
  • a particularly preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • boronic acid ester examples include, but are not limited to, trimethylporate and triisopropyl borate. Particularly preferred boronic esters are
  • organometallic reagent examples include, but are not limited to, the force S including n-butyllithium, s-butyllithium, and the like.
  • a particularly preferred organometallic reagent is n-ptyllithium.
  • Examples of the acid used to neutralize the reaction mixture include methanesulfonic acid, p
  • Examples include, but are not limited to, toluene sulfonic acid, hydrochloric acid / ethyl acetate solution, and hydrochloric acid / methanol solution.
  • Particularly preferred acids are methanesulfonic acid and hydrochloric acid ethyl acetate solution.
  • the reaction time of the step [A-1] in Reaction Scheme 1 is usually the type of starting material used, the type of solvent, the type of organometallic reagent, the type of boronic acid ester used, the reaction temperature, etc.
  • the reaction time can be easily selected by those skilled in the art. For example, a mixture of an anionized compound prepared from compound (la) and an organometallic reagent at 78 ° C. (external temperature) and a boronic acid ester at the temperature shown below; . Further, the obtained mixture is neutralized at the temperature shown below, followed by addition of diol, and stirred at the reaction temperature shown below for 10 to 60 minutes.
  • reaction temperature in reaction between the compound prepared by anionizing compound (la) and the boronic ester is a force that depends on the type of starting materials used as described above. (Warm), more preferably with stirring at room temperature. [0062] [Reaction temperature in reaction between neutralization reaction and diol]
  • the temperature obtained when neutralizing the mixture obtained by the reaction of the compound prepared by anionizing the compound (la) and the boronic acid ester and further adding the diol is 20 ° C to room temperature (external temperature), More preferably, it is 0 ° C (external temperature).
  • the reaction temperature after adding the diol to the reaction mixture is 0 ° C. to room temperature (external temperature), more preferably room temperature.
  • the boronic acid ester is preferably used in an amount of 0.8 to 1.2 mol, more preferably 0.9 to 1 mol, per mol of the compound (la).
  • Compound (2a) may be converted to compound (2a) wherein Y is a different halogen atom by using a known halogen exchange reaction as described in Example 22 described later.
  • step [A-2] an anionized compound produced by the reaction of compound (3a) with a base and compound (2a) are reacted in a solvent, followed by botasium hydrogen fluoride and sodium hydrogen fluoride.
  • compound (I) is produced by reacting with a hydrogen fluoride salt selected from, for example. More specifically, this step is performed with reference to the reaction conditions, post-reaction operations, purification methods, etc. described in Examples 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, and 17 described later. Further, those skilled in the art can appropriately select appropriate reaction conditions and purification methods depending on the type of raw material used.
  • a base is added to the mixture containing the compound (2a) and the compound (3a) to generate an anion from the compound (3a) and to react with the compound (2a). It can also be implemented.
  • step [A-2] can also be performed under an air stream or atmosphere of an inert gas selected from the group consisting of nitrogen and argon.
  • Examples of the base to be reacted with the compound (3a) include sodium hydride, potassium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium hydride.
  • the solvent used in the step [A-2] is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to be used to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Solvents that can be used include, for example, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-t-tinoleatenore, cyclopentinolemethinoleethenore, jetinoreethenore, diisopropyl ether, dibutyl ether, and dibutyl ether.
  • Solvents selected from etherol solvents such as cyclopentyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof Can be mentioned. Particularly preferred! /, The solvent is tetrahydrofuran.
  • reaction time of step [A-2] varies depending on the type of starting material used, the type of solvent used, the type of reagent used, and the reaction temperature used. You can choose. For example, after compound (3a) in reaction formula 1 is converted to a cation with a base, the mixture is stirred for 30 to 60 minutes at the temperature shown below, and after adding compound (2a) to the resulting mixture, the temperature shown below Stir further !! ⁇ Stir for 12 hours. Further, after adding hydrogen fluoride salt to the resulting mixture, the mixture is stirred at the following temperature for 15 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature of this reaction usually depends on the type of starting material used, the type of solvent used, and the type of base used in the reaction, and those skilled in the art can select a preferable reaction temperature as appropriate.
  • the temperature at which the base is added to the solution containing the compound (3a) is 78 ° C. to room temperature (external temperature), and more preferably 0 ° C. (external temperature).
  • reaction temperature after the addition of the base is preferably 78 ° C to 70 ° C (external temperature), more preferably 0 ° C to room temperature (external temperature).
  • reaction temperature of the reaction of the compound (2a) with the compound obtained by converting the compound (3a) into a cation usually depends on the type of starting material used, the type of solvent used, and the type of reagent used for the reaction, and those skilled in the art can appropriately select a preferable reaction temperature.
  • the temperature at which the compound (2a) is added to the reaction mixture is 0 ° C. to room temperature (external temperature), more preferably 0 ° C. (external temperature).
  • reaction temperature after adding the compound (2a) to the reaction mixture is 0 ° C to 100 ° C (external temperature), more preferably room temperature to 70 ° C (external temperature).
  • compound (3a) is converted to a base with a base, and further, compound (2a) is added and reacted. Then, a hydrogen fluoride salt is further added to the reaction mixture to cause reaction, and polonic ester residue is removed. Convert to trifluoroborate group.
  • the reaction temperature of this reaction usually depends on the type of starting material used, the type of solvent used, and the type of reagent used for the reaction, and those skilled in the art can appropriately select a preferable reaction temperature.
  • the temperature at which the hydrogen fluoride salt is added to the reaction mixture is 0 ° C. to room temperature (external temperature), more preferably 0 ° C. (external temperature).
  • the reaction temperature after adding the idrogen fluoride salt to the reaction mixture is 0 ° C. to room temperature (external temperature), and more preferably room temperature (external temperature).
  • the base used for aionizing compound (3a) is preferably 0.8 to 1.2 mol equivalents per mol of compound (3a), more preferably 1 mol equivalent.
  • the hydrogen fluoride salt is preferably used in an amount of 2 to 8 molar equivalents per 1 mole of the compound (2a). S, more preferably 2 to 5 molar equivalents!
  • M becomes [ ⁇ ( ⁇ ⁇ ) (R 2 ) (R 3 ) (R 4 )] + or [PR 1 ) (R 2 ) (R 3 ) (R 4 )] + (where
  • tetraalkylammonium hydroxide examples include tetraptylammonium hydroxide.
  • An example of tetraalkyl phosphonium hydroxide is tetrabutyl phosphonium hydroxide.
  • a solvent used in the reaction for converting M from an alkali metal ion to a tetraalkylammonium salt or a tetraalkylammonium salt dichloromethane or a mixed solvent of chloroform and water can be used.
  • reaction time of this salt exchange reaction is usually 1 to 30 minutes at room temperature (external temperature), preferably 1 to 5 minutes.
  • the reaction temperature for the salt exchange reaction is usually 10 to 50 ° C., preferably room temperature (both are external temperatures).
  • various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention for example, geometric isomers, optical isomers, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • compound (II) having an aromatic ring condensed with cyclic ether can be obtained by subjecting compound (I) of the present invention or a salt thereof to intramolecular alkoxymethylation reaction in the presence of a metal catalyst. This reaction will be described below.
  • reaction scheme 2 shows a reaction scheme for obtaining the compound (II) from the compound (I) of the present invention. [0082] [Chemical 11] ⁇ ⁇
  • Step [B-1] shown in Reaction Scheme 2 is a step for producing compound (II) from compound (I) by intramolecular alkoxymethylation reaction in an appropriate solvent.
  • This intramolecular alkoxymethylation reaction is carried out in the presence of a metal catalyst effective as a catalyst for this reaction.
  • a metal catalyst effective as a catalyst for this reaction.
  • the metal catalyst include metals such as palladium metal, platinum metal, nickel metal, rhodium metal and iridium metal, and compounds containing a metal selected from these metals.
  • a palladium catalyst is preferable.
  • the catalyst are palladium acetate (11), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium carbon, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (tri-1-butyl) Phosphine) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) paradium (0), and 1,1′-bis (diphenylphosphinophenocene) dichloropalladium (II) and the like, and palladium acetate (11 ), Bis (tri-1-butylphosphine) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and 1,1bis (diphenylphosphinophlocene) dichloropalladium (II) are particularly preferred! / ,.
  • the metal catalyst is preferably used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents, more preferably 0.02 to 0.2 molar equivalents per mole of compound (I).
  • the intramolecular alkoxymethylation reaction is particularly preferably carried out in the presence of a base and a phosphine compound together with the metal catalyst.
  • Examples of the base include potassium phosphate tribasic, cesium carbonate, and Among these strengths, potassium phosphate tribasic or cesium carbonate are preferred and bases.
  • the base is preferably used in an amount of! To 4 molar equivalents per mole of the compound (I) of the present invention; more preferably 1.5 to 3 molar equivalents are used.
  • Examples of the phosphine compound include triphenylphosphine, trio-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, diphenylphosphinophenocene, 2 dicyclohexylphosphino 2 ', 6 '—Dimethoxybiphenyl, 2 dicyclohexylphosphino 2', 4 ', 6, monotriisopropylbiphenyl, 2 di-tert-butylenophosphino 1', 4 ', 6, monotriisopropylbiphenyl, 2 Di-tert-butylphosphino biphenyl, 2-dicyclohexylphosphinobiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-mono 2 '-(N, N dimethylamino) biphenyl, 2-di-tert-butylphosphino biphenyl
  • ninolephosphinophenecene and 2 dicyclohexylphosphino 2 ', 6'-dimethoxybiphenyl.
  • the phosphine compound is preferably used in an amount of 0.00 to 3 mole equivalents, more preferably 0.0 to 0.8 mole equivalents, per mole of the compound (1).
  • the solvent used may be any solvent as long as the starting material can be dissolved to some extent and does not inhibit the reaction.
  • the solvent that can be used in the step [B-1] include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methylolene tert-butylenoateolate, cyclopentinolemethinolateenole, jetino ether, diisopropyl ether, dibutyl ether Ether solvents such as benzene and toluene; aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane; amides such as N, N dimethylformamide and N methylpyrrolidinone Examples thereof include a solvent; dimethyl sulfoxide; water; and a mixed solvent thereof.
  • a particularly preferable solvent is a mixed solvent of 1,4 dioxane and water.
  • the reaction temperature and reaction time in step [B-1] depend on the type of starting materials used, the type of solvent used, the type of reagents used in the reaction, and the reaction temperature, but those skilled in the art can easily optimize them.
  • the reaction temperature and reaction time can be determined.
  • the reaction temperature is generally preferably 50 ° C to 150 ° C (external temperature), more preferably 95 ° C to 140 ° C (external temperature). In general, it is preferable to carry out the reaction for 5 minutes to 72 hours with stirring after mixing all the raw materials, and it is more preferred to carry out the reaction for 10 minutes to 24 hours.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • this reaction can be performed with a fibrating force S by irradiation with microwaves, which is a means known to those skilled in the art.
  • Production Examples 1 and 2 are examples of the step [A-1] of the above reaction formula 1.
  • Examples 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 20, 26, and 28 are examples of the step [A-2] of the above reaction scheme 1.
  • Examples 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 21, 27, and 29 are examples of the reaction shown in the above Reaction Scheme 2.
  • (external temperature) representing the reaction temperature refers to the external temperature of the reaction vessel as described above.
  • Sojuum Noide Ride (61%, 180mg, 4 ⁇ 2,6 Diclonal benzyl alcohol (740 mg, 4.2 mmol) was added to the mixture at 0 ° C. (external temperature), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 2- (Bromomethyl) -4,4,5,5 tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (92%) synthesized in Preparation Example 2 was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml) at 0 ° C (external temperature) in the reaction mixture. , 500 mg, 2. 1 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 30 ° C. (external temperature) overnight.
  • a mixture of sodium 2 chloro-5 ditrobenzyloxymethyl trifonoleoloborate (30 mg, 0.1 mmol) and 1,4 dioxane (1.5 ml) synthesized in Example 14 was mixed with water (0. 15 ml), cesium carbonate (100 mg, 0.31 mmol), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (l mg, 0.021 mmol), and then the resulting reaction mixture was heated to 100 ° C. (outside The mixture was stirred overnight. After cooling the reaction mixture to room temperature, water is added to the reaction mixture. And ethyl acetate were added and filtered using Celite.
  • the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the resulting residue for extraction.
  • the organic layer and the aqueous layer were separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained crude compound was recrystallized in a heptane-jetyl ether system to obtain the title compound (2.2 g, 47%).
  • sodium hydroxide fluorenolide (external temperature), sodium hydroxide fluorenolide (580 mg, 9.3 mmol) was added to the reaction mixture at the same temperature, and then water (20 ml) was added dropwise at the same temperature. added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Acetone was added to the obtained residue and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate-jetyl ether (1: 4) was added to the resulting residue and filtered. The crystals precipitated in the filtrate were collected by filtration to obtain the title compound (260 mg).
  • a compound having an aromatic ring condensed with a cyclic ether can be produced in one step by performing an intramolecular alkoxymethylation reaction in the presence of a metal catalyst using the fluoroboron compound of the present invention or a salt thereof. it can.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明 細 書
芳香環を有するフルォロホウ素化合物もしくはその塩、およびそれらを用 レ、た環状エーテル縮合芳香環を有する化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、分子内アルコキシメチル化反応によって、芳香環に縮合した環状エー テルを形成させることができるフルォロホウ素化合物またはその塩、およびそれらの 製造方法、ならびにそのホウ素化合物もしくはその塩を用いた、環状エーテル縮合 芳香環を有する化合物の合成方法に関する。
背景技術
[0002] ノ ラジウム触媒の存在下でアルコキシメチルスズ化合物等の有機スズ化合物を用 V、て、芳香環にアルコキシメチル基あるいはヒドロキシメチル基等のォキシメチル基を 導入するための分子間のカップリング反応がこれまでに報告されている。この反応に 用いることができる有機スズ化合物として、非特許文献 1に開示されて!/、るメトキシメ チルトリプチルスズあるいは非特許文献 2に開示されているヒドロキシメチルトリブチル スズ等が報告されてレ、る。また非特許文献 3および非特許文献 4にはアルコキシメチ ルフルォロホウ素化合物が記載されてレ、る。
非特許文献 l : Chem. Lett. , 1225， 1984.
非特許文献 2 : Chem. Lett. , 997， 1985.
非特許文献 3 : Org. Lett., 8， 2031， 2006.
非特許文献 4 : Org. Lett., 8， 2767， 2006.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 金属触媒の存在下で芳香環をアルコキシメチル化またはヒドロキシメチル化（以下、 これらを合わせてォキシメチル化という。）できる試薬として、上記非特許文献 1およ び非特許文献 2に開示されている有機スズ化合物が知られている力 有機スズ化合 物の持つ毒性の問題が生じるおそれがあり、工業的使用には適さない。さらに、有機 スズ化合物の製造は、多くの場合シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製が 必要であり、工業的な大量生産に適さないという問題がある。そのため、金属触媒存 在下で芳香環をォキシメチル化する反応に用いるための、安全性に優れ且つ大量 生産しやすい化合物の開発、およびその製造方法の確立が望まれている。有機ホウ 素化合物は、有機スズ化合物と比較して安全性が高ぐさらに、有機フルォロホウ素 化合物に関しては一般に安定性に優れており、取り扱いも容易であることが知られて V、る力 上記非特許文献 3および非特許文献 4に開示されて!/、るォキシメチルフルォ 口ホウ素化合物を芳香環の分子間ォキシメチル化に用いた例は知られていない。
[0004] さらに、上記課題とは別に、または上記課題に加えて、上記のアルコキシメチル化 反応は分子間反応に限定されており、金属触媒存在下の分子内アルコキシメチル化 反応による、環状エーテルが縮合した芳香環を有する化合物の合成法はこれまで知 られていない。
[0005] 本発明の目的は、安全性および安定性が高ぐし力、も取り扱いやすい有機フルォロ ホウ素化合物もしくはその塩を用い、芳香族化合物の分子内アルコキシメチル化反 応によって環状エーテルが縮合した芳香環を有する化合物の製造方法、ならびにそ の方法に用いる化合物およびその化合物の合成方法を提供することである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、フルォロホウ素化合物もしくはその塩を用いた分子内アルコキシメチ ル化反応によって、芳香環に縮合した環状エーテルを形成できることを見出し、本発 明を完成させた。
[0007] 本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩は、芳香環を有するフルォロホウ素 化合物もしくはその塩であって、分子内アルコキシメチル化反応により、前記芳香環 に縮合した環状エーテルを形成することができるフルォロホウ素化合物もしくはその である。
[0008] さらに本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩は、下記式 (I)で表されるフル 才ロホウ素ィ匕合物もしくはその塩であること力 s好ましい。
[0009] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0010] (式 I中、下記 [化 2]は、 L及び R— O— CH BF M以外の置換基を有するかまたは
2 3
有しなレ、芳香環を表し； Lは脱離基を表し； Rは炭素数 1〜2の置換もしくは非置換の アルキレン基を表し; Mは、アルカリ金属カチオン、 [N CR1) (R2) (R3) (R4) ]+、または [ P (R1) (R2) (R3) (R4) ] + アルキル基ま
Figure imgf000004_0001
たは C ァラルキル基を意味する。）を表し；上記 Lと R—〇CH BF Mは、それぞ
7-16 2 3 れ、前記芳香環上の隣接する炭素原子上に存在するか、または前記芳香環が 2以 上の環からなる縮合環である場合は、 1つの縮合位炭素に隣接する 2つの炭素原子 上に、 Lと R— OCH BF Mがそれぞれ存在する。 )
2 3
[0011] [化 2]
、
[0012] 上記脱離基 Lとしては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルォ キシ基、および置換もしくは非置換のァリールスルホニルォキシ基からなる群から選 択される基が好ましぐハロゲン原子がさらに好ましぐ塩素原子および臭素原子が 特に好ましい。
[0013] さらに、上記式 (I)において、 Rは、任意選択で 1つ以上の C アルキル基で置換さ
1-6
れていてもよい、メチレン基またはエチレン基を表すことが好ましい。非置換のメチレ ン基または非置換のエチレン基が特に好まし!/、。
[0014] さらに、上記式 (I)において、下記式 [化 3]で表される芳香環は、ベンゼン環、ナフタ レン環、アントラセン環、フラン環、チォフェン環、ピロール環、イミダゾール環、トリア ゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソォキサゾール環、イソ チアゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、ォキサジァゾール環、ピリジン環、ピ ラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、プテリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフ チリジン環、キノキサリン環、シンノリン環、キナゾリン環、フタラジン環、イミダゾピリジ ン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾォキサゾール環、ベンゾイミダゾール環、インドー ル環、イソインドール環、インダゾール環、ピロ口ピリジン環、チェノビリジン環、フロピ リジン環、ベンゾチアジアゾール環、ベンゾォキサジァゾール環、ピリドピリミジン環、 ベンゾフラン環、ベンゾチォフェン環、ベンゾ [1 , 3]ジォキソール環、およびチェノフ ラン環からなる群から選択されることが好ましレ、。
[0015] [化 3]
、
[0016] さらに上記式 (I)において、下記式 [化 4]で表される芳香環は、ベンゼン環、ナフタ レン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、およびキノリン環からなる 群から選択されることが好ましレ、。
[0017] [化 4]
Θ
[0018] さらに上記式 (I)において、下記式 [化 5]で表される芳香環はベンゼン環、キノリン 環、またはナフタレン環であることが好ましい。
[0019] [化 5]
[0020] なお、上記各芳香環は、上述のとおり L及び R— OCH BF M以外の置換基を任
2 3
意選択でさらに有していてもよぐそのような置換基をもつ芳香環を有するフルォロホ ゥ素化合物もしくはその塩も本発明の範囲に含まれる。
[0021] さらに、上記式（I)において、 Mはアルカリ金属カチオンであることが好ましい。
さらに、上記式 (I)において、 Mはカリウムイオンまたはナトリウムイオンであることが 好ましい。
[0022] 本発明はさらに、下記式 (Π)で表される、環状エーテルが縮合した芳香環を有する 化合物の製造方法を提供し、本発明の製造方法は、金属触媒の存在下で、上述し たフルォロホウ素化合物もしくはその塩の分子内アルコキシメチル化反応を起こさせ
[0023] [化 6] ハ 、
( Z ) O (II)
ハ-^
[0024] なお、本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩は溶媒和物であってもよぐ溶 媒和物も本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩の一態様である。
発明の効果
[0025] 本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩は、取り扱いが容易で、しかも安全 性および安定性が高ぐ金属触媒を用いた分子内アルコキシメチル化反応によって 、環状エーテルが縮合した芳香環を一段階で作ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下に本明細書において使用される用語について説明する。
本発明において、「芳香環」とは、芳香族性を有する環状の基を意味し、単環でも 縮合環でもよぐ芳香族炭化水素環式基 (ァリール基)でも芳香族へテロ環式基 (へ テロアリール基）でもよぐまたこれらがさらに置換基を有しているものも含まれる。
[0027] 上記芳香環が置換基を有する場合、その置換基としては下記のものなどが挙げら れるがこれらに限定されない:ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子およびヨウ素原子）；ヒドロキシル基またはアルコキシ基を有して!/、てもよ!/、アルキ ル基（例えば、 C アルキル基）；アルケニル基（例えば C アルケニル基）；アルキニ
1- 6 2-6
ル基（例えば、 C アルキニル基）；シクロアルキル基（例えば C シクロアルキル基）；
2- 6 3-8
ァリール基（例えば、フエニル基およびナフチル基）；ヘテロァリール基；ァラルキル基
；ヘテロァラルキル基;飽和または不飽和非芳香族へテロシクリル基（例えば、 2—、 3 一および 4 モルホリニル基、 2 および 3 ピペリジル基、 2 および 3 ピロリジニ ル基、ならびに 2 および 3 テトラヒドロフリル基）；ヒドロキシル基；アルコキシ基（例 えば C アルコキシ基）；シクロアルキルォキシ基（例えば、 C シクロアルキルォキシ
1-6 3-8
基）；ァリールォキシ基；ヘテロァリールォキシ基；飽和または不飽和非芳香族へテロ シクリルォキシ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ 二ノレ基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、およびブトキシカルボニル
' 3-8 ゝ
ル基およびシクロへキシルォキシカルボニル基）；ァリールォキシカルボニル基（例え ば、フエニルォキシカルボニル基）；ヘテロァリールォキシカルボニル基；ヘテロァラ ルキルォキシカルボニル基；飽和または不飽和非芳香族へテロシクリルォキシカルボ ニル基；アルキルカルボニル基（例えば、 C アルキルカルボニル基（例えば、ァセチ ル基、プロピオニル基、ブチリル基））；飽和または不飽和非芳香族へテロシクリル力 ルポ二ル基；アルコキシ、アルケニルォキシ、アルキニルォキシ、シクロアルキルォキ シ、シクロアルケニルォキシ、ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、ァラルキルォキ シ、ヘテロァラルキルォキシ、および飽和または不飽和非芳香族へテロシクリルォキ シカルボニルァミノ基；アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアノレ キルチオ、シクロアルケ二ルチオ、ァリールチオ、ヘテロァリールチオ、ァラルキルチ ォ、ヘテロァラルキルチオ、および飽和または不飽和非芳香族へテロシクリルチオ力 ルポニルァミノ基；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ァリール、ヘテロァリール、ァラルキル、ヘテロァラルキル、および飽和または 不飽和非芳香族へテロシクリルウレァ基；アミノ基（アルキル基、アルケニル基、アル キニノレ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ァ ラルキル基、ヘテロァラルキル基、および飽和もしくは不飽和非芳香族へテロシクリ ル基から選ばれる置換基を 1種または 2種有していてもよぐまた 1種の置換基を有す る場合、一置換であっても二置換であってもよい（ここで窒素原子に結合した 2つのァ ルキルまたはアルケニル基は、一緒になつて 1つ以上のへテロ原子を有していてもよ い環を形成してもよい））；ァミノカルボニル基（アルキル基、アルケニル基、アルキニ ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラル キル基、ヘテロァラルキル基、および飽和もしくは不飽和非芳香族へテロシクリル基、 から選ばれる置換基を 1種または 2種有していてもよぐまた 1種の置換基を有する場 合、一置換であっても二置換であってもよい）；ニトロ基；シァノ基；アルキルチオ基；ァ ルケ二ルチオ基；シクロアルキルチオ基 シクロアルケ二ルチオ基 ァリ一ルチオ基； ヘテロァリールチオ基；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ァ リール、ヘテロァリール、飽和または不飽和非芳香族へテロシクリルスルホニル基。 なお、芳香環上に存在する上記置換基がさらに置換基を有していてもよい。また、 芳香環上の隣接する炭素に結合した 2つのアルキル置換基が一緒になつて飽和ま たは不飽和の環を形成していてもよぐさらにこの環が 1つ以上のへテロ原子を含ん でいてもよぐこの環がさらに置換基を有していてもよい。芳香環上の置換基の数は 特に限定されず、同一種類の置換基を 2以上有することも、異なる置換基を 2以上有 することもできる。これらの場合の置換基としては、上述した置換基が挙げられるがこ れらに限定されない。
[0028] 上記置換基のうちヒドロキシル基およびアミノ基など、保護基で保護された形態をと りうる置換基は、保護基で保護された形態であることができ、保護基は公知の保護基 を用いること力 Sできる。ァミノ基の保護基としては、例えば、 tert ブトキシカルボニル およびべンジルォキシカルボ二ル等を挙げることができ、ヒドロキシ基の保護基として は、例えば、ァセチル基、ベンジル基、 tert ブチルジメチルシリル基、およびトリメチ ルシリル基等を挙げることができる力 これらに限定されない。
[0029] 本明細書において「C アルキル基」とは、炭素数;!〜 6個の脂肪族炭化水素から
1-6
任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の、炭素数;!〜 6個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基を意味する。 C アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチ
1-6
ノレ基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2 プロピル基、 1ーブチノレ基、 2 ブチノレ基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3— ペンチル基、 2 メチルー 1 ブチル基、 3 メチルー 1 ブチル基、 2 メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2—ブチル基、 2, 2—ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキ シル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2 メチルー 1 ペンチル基、 3 メチル 1 ペンチル基、 4ーメチルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2—ペンチル基、 3— メチルー 2 ペンチル基、 4ーメチルー 2 ペンチル基、 2 メチルー 3 ペンチル基 、 3—メチノレー 3 ペンチノレ基、 2, 3 ジメチノレー 1ープ、チノレ基、 3, 3 ジメチノレー 1 ブチル基、 2, 2—ジメチルー 1 ブチル基、 2—ェチルー 1 ブチル基、 3, 3—ジ メチルー 2 ブチル基、および 2, 3 ジメチルー 2 ブチル基等を挙げることができ る力 好ましくはメチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチノレー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ブチル基または 2—ブチル基であ り、より好ましくはメチル基またはェチル基である。
[0030] 本明細書において、「C アルコキシ基」とは、上記 C アルキル基に酸素原子が結
1-6 1-6
合したアルキルォキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロピルォキシ基、 2 プロピルォキシ基、 2—メチルー 1 プロピルォキシ基、 2—メチルー 2—プロピル ォキシ基、 1 ブチルォキシ基、および 2—ブチルォキシ基などが挙げられるがこれ らに限定されない。
[0031] 本明細書において、「シクロアルキル基」とは、 3以上の炭素原子からなる環状化学 構造を有する飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基を構成する炭素原子は 、 3以上であればよく特に限定されないが、好ましくは炭素数 3〜12、さらに好ましく は炭素数 3〜8である。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロ ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、およびデカヒドロナフタレン基が挙 げられる。
[0032] 本明細書において、「ァラルキル基」とは、アルキル基にァリール基が結合した基を 意味する。なかでも「c ァラルキル基」とは、上記「C アルキル基」に C ァリール
7-16 1-6 6-14 基 (炭素数が 6なレ、し 14個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、 例えばフエニル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基、インデュル基、ァズレニル基、 ヘプタレニル基、インダセニル基、ビフエ二レニル基、ァセナフチレニル基、フルォレ ニル基、フエナレニル基、フエナントレニル基、およびアントラセニル基等が挙げられ る。 )が結合した官能基を意味する。 C ァラルキル基としては、例えば、ベンジル基
7-16
、 a ナフチルメチル基、 β ナフチルメチル基、インデュルメチル基、 1 フエネチ ノレ基、 2—フエネチル基、 1 ナフチルェチル基、 2—ナフチルェチル基、 1 フエ二 ノレプロピル基、 2 フエニルプロピル基、 3 フエニルプロピル基、 1 ナフチルプロピ ノレ基、 2—ナフチルプロピル基、 3—ナフチルプロピル基、 1 フエニルブチル基、 2 フエニルブチル基、 3—フエニルブチル基、 4 フエニルブチル基、 1 ナフチルブ チノレ基、 2 ナフチルブチル基、 3 ナフチルブチル基、 4 ナフチルブチル基、 1 フエ二ルペンチル基、 2 フエ二ルペンチル基、 3 フエ二ルペンチル基、 4 フエ 二ルペンチル基、 5—フエ二ルペンチル基、 1 ナフチルペンチル基、 2—ナフチノレ ペンチル基、 3—ナフチルペンチル基、 4 ナフチルペンチル基、 5—ナフチルペン チノレ基、 1 フエニルへキシル基、 2—フエニルへキシル基、 3—フエ二ルへキシル基 、 4 フエニルへキシル基、 5—フエニルへキシル基、 6—フエニルへキシル基、 1 ナフチルへキシル基、 2 ナフチルへキシル基、 3 ナフチルへキシル基、 4 ナフ チルへキシル基、 5—ナフチルへキシル基、および 6—ナフチルへキシル基等が挙 げられる。好ましい C ァラルキル基は、ベンジル基、 1 フエネチル基および 2—フ エネチル基である。
[0033] 本明細書において、「ヘテロァリール基」とは、 1以上のへテロ原子を含むヘテロ芳 香環基を意味し、ヘテロ原子の例としては、酸素、窒素および硫黄が挙げられる。へ テロアリール基は、ヘテロ原子と炭素原子を合計した原子数が 5〜； 14個、さらに好ま しくは 5または 6個であることが好ましい。ヘテロァリール基の具体例としては、フリノレ 基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリ ル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザ二 ル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ビラジル基、ピリダジニル 基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノ リノレ基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラ ジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾォキサゾリル基、ベンゾ チアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリ ル環、インダゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、ベンゾチ アジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリミジェル基、ベンゾフリル基、ベ ンゾチェニル基、ベンゾ [1 , 3]ジォキソリル基、およびチエノフリル基が挙げられるが 、これらに限定されない。
[0034] 本明細書において「ヘテロァラルキル基」とは、アルキル基、例えば、上記 C アル
1-6 キル基に上記へテロアリール基が結合した基を意味する。
[0035] 本明細書において、「飽和または不飽和非芳香族へテロシクリル基」とは、飽和また は不飽和の非芳香族へテロ環式基を意味し、例えば、 2—、 3 および 4 モルホリ ニル基、 2 および 3 ピペリジル基、 2 および 3 ピロリジニル基、ならびに 2 お よび 3—テトラヒドロフリル基などが挙げられる。
[0036] 「アルキルスルホニルォキシ基」としては、例えば、メタンスルホニルォキシ基および エタンスルホニルォキシ基などが挙げられるがこれらに限定されない。アルキルスル ホニルォキシ基は 1つ以上の置換基を有していてもよぐ置換基としては、ハロゲン原 子、特にフッ素原子が挙げられるがこれに限定されない。置換基を有するアルキルス ルホニルォキシ基としては、例えば、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基が好ましい 基として挙げられる。 [0037] 「ァリールスルホニルォキシ基」としては、例えば、ベンゼンスルホニルォキシ基が挙 げられるがこれに限定されない。ァリールスルホニルォキシ基は置換基を有していて もよぐ置換基としては、ハロゲン原子；およびアルキル基、好ましくは C アルキル基
1-6
、が挙げられるがこれらに限定されない。置換基を有するァリールスルホニルォキシ 基としては、例えば、 p—トルエンスルホニルォキシ基が挙げられるがこれに限定され ない。
[0038] 本明細書において、「アルキレン基」は二官能の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば 、メチレン基およびエチレン基などを意味する。アルキレン基はさらに置換基を有して いてもよく、置換基としては、アルキル基、特に C のアルキル基が好ましい基として
1-6
挙げられるがこれらに限定されない。
[0039] 本明細書において、 2つ以上の芳香環が縮合した縮合環の「縮合位炭素」とは、 2 つの芳香環によって共有される炭素原子をいい、例えば、ナフタレン環では、 4a位 炭素および 8a位炭素が縮合位炭素である。したがって、ナフタレン環の場合には、 1 つの縮合位炭素に隣接する 2つの炭素原子とは、例えば 4位および 5位の炭素原子 である。
[0040] 本明細書において、「置換または非置換」とは任意選択で置換基を有していてもよ いことを意味する。
[0041] 本明細書において、「溶媒和物」とは、本発明に力、かるフルォロホウ素化合物もしく はその塩と溶媒とから形成される溶媒和物をレ、う。溶媒和物を構成する溶媒の種類、 溶媒和物におけるフルォロホウ素化合物もしくはその塩に対する溶媒のモル比等は 、特に限定されない。
好ましい溶媒和物は、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノー ル和物、プロパノール和物、イソプロパノール和物等）、エステル和物（酢酸ェチル和 物等）、エーテル和物（メチルエーテル和物、ェチルエーテル和物、テトラハイドロフ ラン和物等）、またはジメチルホルムアミド和物等であり、特に好ましくは水和物、また はアルコール和物（例えばメタノール和物、エタノール和物）等である。また、溶媒和 物を構成する溶媒は、薬理学的に許容される溶媒が好ましい。
[0042] 本明細書において「アルカリ金属」原子とは、周期表 1族に属する金属原子をいい、 例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム等を挙げることができる力 好ましくはナトリ ゥムまたはカリウムである。
[0043] 本明細書において、「金属触媒」とは、本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその 塩を用いた分子内アルコキシメチル化反応を促進するために有効である金属および 金属含有化合物をレ、レ、、前記反応を促進できるものであれば任意のものを用いるこ とができ、特に限定されない。好ましい金属触媒はパラジウム触媒である。
[0044] 〔フルォロホウ素化合物の製造方法〕
式 Iで表わされるフルォロホウ素化合物の製造方法について説明する。なお、以下 の説明中、「（外温）」とは、反応容器、例えばフラスコの外側の温度を意味する。 式 Iで表されるフルォロホウ素化合物は、 0例えば、以下の反応式 1に示した方法を し，
用いて製造することができる。但し、本発明のフルォロホウ素化合物の製造方法は、 本方法に限定されるものではな!/、。
[0045] [化 7]
Qへ、
, ,R-OCH;BF i
Y— c«,——w -GH2— E;
; .
[0046] 反応式 1中、下記 [化 8]、 L、 R、および Mは、それぞれ式（I)における上述した定義 と同意義である。 Yおよび Wはそれぞれ独立して、ハロゲン原子を意味する。
[0047] [化 8コ
[0048] 上記式（2a)で示される構造の一部分であり下記式 Xで表される環状ボロン酸エス テル基の例としては、下記式 X—;!〜 X— 6に示した環状ボロン酸エステル基が挙げ られる力 S、これらに限定されない。
[0049] [化 9]
!-
\ノ [0050] [化 10]
Figure imgf000013_0001
(S-5)
[0051] 上記反応式 1に示す、式 (I)の化合物を合成する方法は、以下に説明する工程 [Α
1]と工程 [Α— 2]の 2段階からなる。
[0052] 〔工程 [Α— 1]〕
本工程 [Α— 1]は、例えば η ブチルリチウムなどから選択される有機金属試薬と化 合物（la)との反応により生成するァニオン化した化合物とボロン酸エステルとを反応 させ、続いて酸を加えることにより反応混合物を中和し、さらにピナコール等のジォー ルと反応させて化合物（2a)を製造する工程である。本工程 [A— 1]を実施する場合 は、後述する製造例 1および製造例 2に記載した反応条件、反応後の操作、精製方 法等を参考にして行うことができ、当業者であれば容易に最適な反応条件等を決定 しうる。
[0053] また、工程 [A— 1]は、化合物（la)とボロン酸エステルとを含む混合物に有機金属 試薬を加えて、化合物（la)からァニオンを生成させるとともにボロン酸エステルと反 応させて実施することもできる。
[0054] 工程 [A— 1]は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行う こと力 Sでさる。
[0055] 化合物（la)としては、例えば、クロロヨ一ドメタン、ジブロモメタン、ブロモヨードメタ ン等を用いることができる。好ましい化合物（la)は、クロロヨ一ドメタンおよびジブロモ メタンである。
[0056] 工程 [A—1]では溶剤を用いることが好ましぐ工程 [A—1]に用いる溶剤としては、 出発原料をある程度溶解でき、かつ、工程 [A—1]で行う反応を阻害しないものであ るかぎり、特に制限はない。本溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメト キシェタン、メチノレー tーブチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチノレ エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、およびジシクロペンチルェ 一テル等のエーテル系溶剤；ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤； ヘプタンおよびへキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤；およびこれらの混合溶剤等か らなる群から選択される任意の溶剤を用いることができる。特に好ましい溶剤は、テト ラヒドロフランである。
[0057] 上記ボロン酸エステルとしては、例えば、トリメチルポレート、およびトリイソプロピル ボレート等が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいボロン酸エステルは
、トリイソプロピルボレートである。
[0058] 上記有機金属試薬としては、例えば、 n ブチルリチウム、 s ブチルリチウム等が 挙げられる力 S、これらに限定されない。特に好ましい有機金属試薬は、 n プチルリ チウムである。
[0059] 上記反応混合物を中和するために用いる酸としては、例えば、メタンスルホン酸、 p
トルエンスルホン酸、塩酸 酢酸ェチル溶液、および塩酸 メタノール溶液等が 挙げられるがこれらに限定されない。特に好ましい酸は、メタンスルホン酸、および塩 酸 酢酸ェチル溶液である。
[0060] 反応式 1の工程 [A—1]の反応時間は、通常、用いた出発原料の種類、溶剤の種 類、有機金属試薬の種類、用いたボロン酸エステルの種類、および反応温度などに よって異なり、当業者であれば好ましい反応時間を容易に選択することができる。例 えば、化合物（la)と有機金属試薬から 78°C (外温）にて調製したァニオン化した 化合物と、ボロン酸エステルとの混合物を、以下に示す温度にて;!〜 3時間撹拌する 。さらに、得られた混合物を以下に示す温度にて中和し、続いてジオールを加え、以 下に示す反応温度にて 10〜60分間撹拌する。
[0061] [化合物（la)をァニオン化して調製した化合物とボロン酸エステルとの反応の反応 温度]
化合物（la)をァニオン化して調製した化合物とボロン酸エステルとの反応の好まし い反応温度は、上述のとおり用いる出発原料の種類などに左右される力 本反応は 0°C〜室温 (外温）、より好適には、室温で撹拌しながら行うことが好ましい。 [0062] [中和反応とジオールとの反応での反応温度]
化合物（la)をァニオン化して調製した化合物とボロン酸エステルとの反応で得られ た混合物を中和し、さらにジオールを添加するときの温度は、 20°C〜室温 (外温） であり、より好適には、 0°C (外温)である。反応混合物にジオールを添加した後の反 応温度は、 0°C〜室温 (外温）であり、より好適には、室温である。
[0063] [有機金属試薬およびボロン酸エステルの使用量]
化合物（la) 1モル当り、 0. 8〜； 1. 2モルの上記有機金属試薬を用いることが好まし く、 0. 8〜1モルの有機金属試薬を用いることがさらに好ましい。
ボロン酸エステルは、化合物（la) 1モル当り、 0. 8〜； 1. 2モルを用いることが好まし く、 0. 9〜1モルを用いることがさらに好ましい。
化合物（2a)は、後述する実施例 22の如ぐ公知のハロゲン交換反応を用いること により、 Yが異なるハロゲン原子である化合物（2a)に変換してもよい。
[0064] 〔工程 [A— 2]〕
工程 [A—2]は、溶剤中、化合物（3a)と塩基との反応により生成するァニオン化さ れた化合物と、化合物（2a)とを反応させ、続いてボタシゥム ハイドロゲンフルオリド およびソジゥム ハイドロゲンフルオリド等から選択されるハイドロゲンフルオリド塩と反 応させることにより化合物（I)を製造する工程である。本工程は、より具体的には、後 述する実施例 1、 3、 6、 8、 10、 12、 14、および 17に記載した反応条件、反応後操 作、精製方法等を参考にして行うことができ、さらに、当業者であれば用いる原料の 種類などに応じて適宜適切な反応条件および精製方法などを選択することができる
〇
[0065] また、工程 [A— 2]は、化合物（2a)と化合物（3a)とを含む混合物に塩基を加えて、 化合物（3a)からァニオンを生成させるとともに化合物（2a)と反応させて実施すること もできる。
[0066] 工程 [A— 2]の反応は、窒素、およびアルゴン等からなる群から選択される不活性 気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
[0067] 化合物（3a)としては、市販されてレ、る化合物および公知の化合物、またはこれらの 化合物から公知の方法を用いて製造することができる化合物から選択される任意の 化合物を用いることができる。
[0068] 化合物（3a)と反応させる上記塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ボタシゥム ビス（トリメチルシリル）アミド、水素化カリウムが挙げられ、水素化ナトリウムおよびポ
Figure imgf000016_0001
[0069] 工程 [A— 2]において用いる溶剤としては、用いる出発原料をある程度溶解するも のであり、かつ、反応を阻害しないものであるかぎり、特に制限されない。用いること のできる溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、メチルー t —プ'チノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロ ピルエーテル、ジブチルエーテル、およびジシクロペンチルエーテル等のエーテノレ 系溶剤、ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、 N, N ジメチルホル ムアミドおよび N メチルピロリジノン等のアミド系溶剤、ジメチルスルホキシド、ならび にこれらの混合溶剤等から選択される溶剤を挙げることができる。特に好まし!/、溶剤 は、テトラヒドロフランである。
[0070] 工程 [A— 2]の反応時間は、用いる出発原料の種類、用いる溶剤の種類、および用 いる試薬の種類、および用いる反応温度によって異なり、当業者であれば適宜好ま しい反応時間を選択できる。例えば、反応式 1中の化合物（3a)を塩基によりァユオン 化した後、以下に示す温度にて 30〜60分間撹拌し、得られた混合物に化合物（2a) を加えた後、以下に示す温度でさらに;!〜 12時間撹拌する。さらに得られた混合物 にハイドロゲンフルオリド塩を加えた後、以下に示す温度で 15分間〜 12時間撹拌す
[0071] [化合物（3a)を塩基によりァユオン化する反応の反応温度]
この反応の反応温度は、通常、用いる出発原料の種類、用いる溶剤の種類、およ び反応に用いる塩基の種類に左右され、当業者は適宜好ましい反応温度を選択す ること力 Sできる。例えば、化合物（3a)を含む溶液に塩基を添加する時の温度は、 7 8°C〜室温 (外温）であり、より好適には、 0°C (外温）である。
さらに、塩基添加後の反応温度は、 78°C〜70°C (外温)であることが好ましぐ 0 °C〜室温 (外温)であることがさらに好ましい。
[0072] [化合物（3a)をァユオン化して得られた化合物と化合物 (2a)との反応の反応温度] この反応の反応温度は、通常、用いる出発原料の種類、用いる溶剤の種類、反応 に用いる試薬の種類に左右され、当業者は適宜好ましい反応温度を選択することが できる。例えば、化合物（2a)を反応混合物に添加する時の温度は、 0°C〜室温 (外 温）であり、より好適には、 0°C (外温）である。
さらに、化合物（2a)を反応混合物に添加した後の反応温度は、 0°C〜； 100°C (外 温）であり、より好適には、室温〜 70°C (外温）である。
[0073] [ノヽイドロゲンフルオリド塩を加える反応での反応温度]
上述のように、化合物（3a)を塩基でァユオン化し、さらに化合物（2a)を加えて反応 させたのち、反応混合物にハイドロゲンフルオリド塩をさらに添加して反応させ、ポロ ン酸エステル残基をトリフルォロボレート基に変換する。
この反応の反応温度は、通常、用いる出発原料の種類、用いる溶剤の種類、およ び反応に用いる試薬の種類に左右され、当業者は適宜好ましい反応温度を選択す ること力 Sできる。例えば、ハイドロゲンフルオリド塩を反応混合物に添加する時の温度 は、 0°C〜室温 (外温）であり、より好適には、 0°C (外温）である。
ノ、イドロゲンフルオリド塩を反応混合物に添加した後の反応温度は、 0°C〜室温（ 外温)であり、より好適には、室温 (外温)である。
[0074] [塩基の使用量]
化合物（3a)をァユオン化するために用いる上記塩基は、化合物（3a) 1モル当り、 0 . 8〜； 1. 2モル当量を用いることが好ましぐ 1モル当量を用いることがさらに好ましい
[0075] [化合物（2a)と（3a)の使用量]
また、この反応にお!/、ては、化合物（2a) 1モル当り 1〜； 10モル当量の化合物（3a) を用いること力 S好ましく、 1〜3モル当量の化合物（3a)を用いることがさらに好まし!/、。
[0076] [ハイドロゲンフルオリド塩の使用量]
上記ハイドロゲンフルオリド塩は、化合物（2a) 1モル当り、 2〜8モル当量を用いるこ と力 S好ましく、 2〜5モル当量を用いることがさらに好まし!/、。
[0077] [テトラアルキルアンモニゥム塩およびテトラアルキルホスホニゥム塩の調製]
反応式 1の化合物（I)における Mがアルカリ金属イオンである場合は、この化合物（I )にさらに、テトラアルキルアンモニゥム
ヒドロキシドおよびテトラアルキルホスホニゥム ヒドロキシド等から選択される反応剤 を反応させることにより、 Mが [Ν (Ι^) (R2) (R3) (R4) ]+または [P R1) (R2) (R3) (R4) ] + (ここで、 ァラノレ
Figure imgf000018_0001
キル基を意味する）である化合物（I)に変換すること力 Sできる。本工程は、 Tetrahedr on Letters, Vol. 42, pp. 9099— 9103に記載された方法を参照して行うこ とができる。テトラアルキルアンモニゥム ヒドロキシドの例としては、テトラプチルアン モニゥム ヒドロキシドが挙げられる。また、テトラアルキルホスホニゥム ヒドロキシドの 例としては、テトラブチルホスホニゥム ヒドロキシドが挙げられる。
[0078] Mをアルカリ金属イオンからテトラアルキルアンモニゥム塩またはテトラアルキルアン モニゥム塩などに変換する反応に用いる溶剤としては、ジクロロメタンまたはクロロホ ルムと水との混合溶剤を用いることができる。
この塩交換反応の反応時間は、通常、室温 (外温)で 1分から 30分であり、好ましく は 1から 5分である。
また、塩交換反応の反応温度は、通常、 10〜50°Cであり、好ましくは室温 (いずれ も外温）である。
[0079] また、本発明に係る化合物（I)につ!/、て得られる種々の異性体 (例えば幾何異性体 、光学異性体、回転異性体、立体異性体、および互変異性体、等）は、通常の分離 手段、例えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィ 一（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等 )を用いることにより精製し、単離すること力 Sできる。
[0080] 〔本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩を用いた分子内アルコキシメチル 化反応〕
上述したとおり、金属触媒の存在下で本発明の化合物（I)もしくはその塩を分子内 アルコキシメチル化反応させることにより、環状エーテルが縮合した芳香環を有する 化合物（II)を得ることができる。以下にこの反応について説明する。
[0081] 以下の反応式 2に本発明の化合物（I)から化合物（II)を得る反応のスキームを示し た。 [0082] [化 11] ^ ゝ
"^し ェ Si.a-!:i ΐίϊ^
(t) {!!}
反 式 2
[0083] 反応式 2中に示した、下記 [化 12]、 L、 R、および Mの定義は先に化合物（I)につい て定義したものと同じである。
[0084] [化 12]
Θ
[0085] [工程 B— 1]
反応式 2で示した工程 [B— 1]は、適切な溶剤中、分子内アルコキシメチル化反応 により化合物（I)から化合物（II)を製造する工程である。
[0086] 本分子内アルコキシメチル化反応は、この反応の触媒として有効な金属触媒の存 在下で行う。金属触媒としては、例えば、パラジウム金属、白金金属、ニッケル金属、 ロジウム金属およびイリジウム金属等の金属、ならびにこれらから選択される金属を含 む化合物、が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム触媒が好ましい。ノ ラジウム 触媒の具体例としては、酢酸パラジウム（11)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジ ゥム（0)、パラジウム カーボン、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)クロリド、 ビス（トリ- 1-ブチルホスフィン）パラジウム（0)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム（0)、および 1 , 1 '一ビス（ジフエニルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（II) 等が挙げられ、酢酸パラジウム（11)、ビス（トリ- 1-ブチルホスフィン)パラジウム（0)、テ トラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、および 1 , 1 ビス（ジフエニルホスフ イノフエ口セン)ジクロロパラジウム（II)が特に好まし!/、。
上記金属触媒は、化合物（I)の 1モル当り、 0. 001-0. 5モル当量を用いることが 好ましく、 0. 02 0. 2モル当量を用いることがさらに好ましい。
[0087] 本分子内アルコキシメチル化反応は、上記金属触媒とともに、塩基およびホスフィ ン化合物の存在下で行うことが特に好ましレ、。
[0088] 上記塩基としては、例えば、ポタシゥムホスフェートトリベーシック、炭酸セシウム、お よびセシウムフルオリド等が挙げられる力 なかでもポタシゥムホスフェートトリべーシ ックまたは炭酸セシウムが好ましレ、塩基である。
塩基は、本発明の化合物（I)の 1モル当り、；!〜 4モル当量を用いることが好ましぐ 1. 5〜3モル当量を用いることがさらに好ましい。
[0089] 上記ホスフィン化合物としては、例えば、トリフエニルホスフィン、トリー o トリルホス フィン、トリ一 t ブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、ジフエニルホスフイノ フエ口セン、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6 '—ジメトキシビフエニル、 2 ジシ クロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピルビフエニル、 2 ジ一 t ブチ ノレホスフイノ一 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピルビフエニル、 2 ジ一 t ブチルホスフイノ ビフエニル、 2—ジシクロへキシルホスフィノビフエニル、 2—ジシクロへキシルホスフィ ノ一 2' - (N, N ジメチルァミノ）ビフエニル、 2—ジ一 t ブチルホスフイノ一 2' - ( N, N ジメチルァミノ）ビフエニル、 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビ ナフチル、 1 , 2 ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、 1 , 3 ビス（ジフエニルホスフィ ノ）プロパン、および 1 , 4—ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン、等が挙げられる力 トリ フエニノレホスフィン、トリー tーブチノレホスフィン、ジフエニノレホスフイノフエ口セン、およ び 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6 'ージメトキシビフエニルが特に好ましい。 ホスフィン化合物は、化合物（1) 1モル当り、 0. 00；!〜 3モル当量を用いることが好 ましく、 0. 08〜0. 8モル当量を用いることがさらに好ましい。
[0090] 工程 [B 1]を行う場合には溶剤を用いてもよぐ用いる溶剤としては、出発原料を ある程度溶解可能であり、かつ、反応を阻害しないものであるかぎり、特に制限はな い。工程 [B— 1]に用いることができる溶剤の例としては、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジ メトキシェタン、メチノレー tーブチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチ ノレエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびジシクロペンチルェ 一テル等のエーテル系溶剤；ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤； ヘプタンおよびへキサン等の脂肪炭化水素系溶剤； N, N ジメチルホルムアミドぉ よび N メチルピロリジノン等のアミド系溶剤；ジメチルスルホキシド；水；ならびにこれ らの混合溶剤等を挙げることができ、特に好ましい溶剤は 1 , 4 ジォキサンと水との 混合溶剤である。 [0091] 工程 [B— 1]の具体的な反応条件、反応の後処理、および精製方法は、後述する 実施例 2、 4、 7、 9、 11、 13、 15、および 18に記載した反応条件を参考にすることに より、実施例に示した以外の化学構造を有する化合物（I)を用レ、た分子内アルコキシ メチル化反応を行う場合でも、当業者であれば容易にその反応実施のために最適な 条件を決定することができる。
[0092] 工程 [B— 1]の反応温度および反応時間は、用いる出発原料の種類、用いる溶剤 の種類、反応に用いる試薬の種類、および反応温度に左右されるが、当業者は容易 に最適な反応温度および反応時間を決定できる。反応温度は、一般に、 50°C〜； 15 0°C (外温)であることが好ましぐ 95°C〜； 140°C (外温)であることがさらに好ましい。 一般には、全ての原料を混合した後、撹拌下で 5分〜 72時間反応を行うことが好まし く、 10分〜 24時間反応を行うことがさらに好ましい。
[0093] 本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことが できる。また本反応は、当業者に公知の手段であるマイクロ波を照射することにより、 fiうこと力 Sでさる。
[0094] 以下に、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、製造例 1および 2は、上記反応式 1の工程 [A— 1]の 実施例である。また、実施例 1、 3、 6、 8、 10、 12、 14、 17、 20、 26、及び 28は、上 記反応式 1の工程 [A— 2]の実施例である。さらに、実施例 2、 4、 7、 9、 11、 13、 15、 18、 21、 27、及び 29は、上記反応式 2に示した反応の実施例である。
また、以下の記載中、反応温度を表す (外温)とは、上述のとおり反応容器の外部 温度をいう。
[0095] (製造例 1)
2— (クロロメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチル一 1 , 3, 2 ジォキサボロランの合成
[0096] [化 13]
Figure imgf000021_0001
[0097] トリイソプロピルボレート（15ml、 65mmol)、クロロヨ一ドメタン（13g、 72mmol)お よびテトラヒドロフラン（78ml)の混合物に 78°C (外温）で n ブチルリチウム (1. 6 M n へキサン溶液、 41ml、 65mmol)を 20分間かけて滴下して加え、次いで得 られた混合物を、室温で 2. 5時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却して、 同温度で 4N塩酸 酢酸ェチル溶液を反応混合物が中性になるまで滴下した。同温 度で反応混合物にピナコール（7. 7g、 65mmol)を加え、次いで、反応混合物を室 温で 40分間攪拌した。減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣を減圧蒸留（63— 70。C、 l lmmHg)することにより標記ィ匕合物 (9· 2g、 52mmol、 81 %)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 1 ·30(12Η， s)， 2·97(2Η， s)。
[0098] (製造例 2)
2—(ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロランの合 成
[0099] [化 14]
Figure imgf000022_0001
[0100] トリイソプロピノレポレート（20g、 l lOmmol)、ジブロモメタン（8. 6ml, 120mmol)
Figure imgf000022_0002
の混合物に、 - 78°C (外温）で n ブチルリチウム (
2. 6M n へキサン溶液、 39ml、 lOOmmol)を 1. 5時間かけて滴下して加え、次 いで、反応混合物を同温度で 1. 5時間攪拌した。次いで得られた混合物を、室温で 2時間攪拌したのち、 0°C (外温）に冷却して反応混合物にメタンスルホン酸（6. 5ml 、 lOOmmol)を加え、次いで反応混合物を室温で 1時間攪拌した。得られた混合物 を 0°C (外温）に冷却し、反応混合物にピナコール（12g、 lOOmmol)を加え、次いで 、反応混合物を室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を反応混合物から溜去した後 、得られた残渣を減圧蒸留（74— 76°C、 8mmHg)することにより標記化合物 (16g、 72mmol、 68%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 1 ·29(12Η， s)， 2·59(2Η， s)。
実施例 1
[0101] ソジゥム 2—クロ口べンジルォキシメチル トリフルォロボレートの合成
[0102] [化 15]
Figure imgf000023_0001
[0103] ソジゥム ハイドライド（61 %、 150mg、 3. 8mmol)とテトラヒドロフラン（10ml)の混 合物に 0°C (外温）で 2 クロ口べンジルアルコール（590mg、 4. 2mmol)を加え、室 温で 30分間攪拌した。反応混合物に 0°C (外温)で、製造例 2で合成した 2— (プロモ メチノレ） 4, 4, 5, 5 テトラメチノレー 1 , 3, 2 ジ才キサボロラン（920/0、 500mg、 2 . lmmol)を加え、得られた混合物を 30°C (外温)で終夜攪拌した。反応混合物を 0 °C (外温）に冷却後、反応混合物に同温度でソジゥム ノ、イドロゲンフルオリド（580m g、 9. 4mmol)を加え、次いで同温度で水（8ml)を滴下して加えた。反応混合物を 室温で 30分間攪拌後、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣にアセトン (40ml) を加えてろ過した。ろ液から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をジェチルェ 一テルで洗浄し、標記化合物 (280mg、 55%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 2·65(2Η， q, J=5.3Hz), 4·36(2Η， s)，
7.24- 7·28(1Η， m)， 7·32(1Η， t， J=7.5Hz), 7·38(1Η， d， J=7.7Hz), 7.52(1H, d J=7.5Hz)。
実施例 2
Figure imgf000023_0002
[0105]
Figure imgf000023_0003
[0106] 実施例 1で合成したソジゥム 2—クロ口べンジルォキシメチル トリフルォロボレート (40mg、 0. 16mmol)と 1 , 4 ジォキサン（1. 5ml)の混合物に、室温で水（0· 15 ml)、炭酸セシウム (160mg、 0. 49mmol)、ビス（トリー t ブチルホスフィン）パラジ ゥム（0) (8. 3mg、 0. 016mmol)を力 Pえ、次いで、得られた反応混合物を 100°C ( 外温)で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水と酢酸ェチル を加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で 洗浄した。有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:ジェチルエーテル = 10： 1)にて精製し、標記化合物（9 • 7mg、 50%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm): 5.06(4H, s)， 7.26(4H, s)。
実施例 3
[0107] ソジゥム 2—（2 ブロモーフエニル） エトキシメチル トリフルォロボレートの合成
[0108] [化 17]
Figure imgf000024_0001
[0109] ソジゥム ハイドライド（61 %、 130mg、 3· 3mmol)とテトラヒドロフラン（8ml)の混 合物に 0°C (外温）で 2 ブロモフエネチルアルコール（450 1、 3. 3mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 0°C (外温)で、製造例 2で合成した 2 （プロ モメチノレ） 4, 4, 5, 5 テトラメチノレー 1 , 3, 2 ジォキサボロラン（92%、 400mg 、 1. 7mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を 0°C (外 温）に冷却後、反応混合物に同温度でソジゥム ノ、イドロゲンフルオリド（460mg、 7. 5mmol)を加え、次いで同温度で水（8ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 30分間攪拌後、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣にアセトン（15ml)を加え てろ過した。ろ液から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をジェチルエーテル で洗浄し、標記化合物 (260mg、 51 %)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 2·54(2Η， q, J=5.5Hz), 2·85— 2·89(2Η， m)， 3·36_3·40(2Η， m)， 7· 12_7· 16(1Η， m)， 7·28_7·32(1Η， m)， 7·36_7·38(1Η m)， 7.55- 7·57(1Η， m)。
実施例 4
[0110] イソクロマンの合成
[0111] [化 18]
Figure imgf000024_0002
実施例 3で合成したソジゥム 2—（2 ブロモーフエニル） エトキシメチル トリフ ルォロボレート (50mg、 0. 16mmol)と 1 , 4 ジォキサン（2ml)の混合物に、室温 で水（0· 2ml)、ポタシゥムホスフェート トリベーシック (85%、 160mg、 0. 66mmo 1)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (38mg、 0. 033mmol)をカロえ、 次いで、得られた反応混合物を 100°C (外温)で終夜攪拌した。反応混合物を室温 に冷却後、反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の 有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層から減圧下で溶媒を溜去 した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（1 · 3mg、 6%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 2·87(2Η， t， J=5.7Hz), 3·98(2Η， t， J=5.
7Hz), 4.78(2H, d， J=0.4Hz), 6·97_6·99(1Η， m)， 7.10- 7· 18(3Η， m)。
実施例 5
[0113] (3 ブロモーナフタレンー2 ィル） メタノールの合成
[0114] [化 19] ' ' ベ- Sf
[0115] 窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（430mg、 9. Ommol)とテトラヒドロフラ ン（15ml)との混合物に、 0°C (外温）で塩化アルミニウム（1. 7g、 13mmol)を加え、 同温度で 1時間攪拌した。次いで、 3—ブロモーナフタレンー2—カルボキシリック ァ シッド ェチノレエステノレ（500mg、 1. 8mmol)を 0°C (外温）で加え、同温度で 1 · 5時 間攪拌した。反応混合物に 28% アンモニア水を加え、次いでセライトを用いてろ過 した。ろ液から減圧下で溶媒を溜去し、得られた残渣を NH シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物（280mg、 67%)を 得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 4·65(2Η， s)， 5·57(1Η， t， J=5.6Hz),
7·50_7·57(2Η， m)， 7·88_7·92(1Η， m)， 7·94_7·98(1Η， m)， 8·03(1Η， s)， 8.23(1 H， s).
実施例 6
[0116] ソジゥム （（（3 ブロモー 2 ナフチル）メトキシ）メチル）トリフルォロボレート
[0117] [化 20] 'へ。'へ
Br
[0118] ソジゥム ハイドライド（50%、 61mg、 1. 3mmol)とテトラヒドロフラン（10ml)の混 合物に 0°C (外温)で、実施例 5で合成した（3 プロモーナフタレン 2 ィル） メタ ノール（280mg、 1. 2mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 0°C ( 外温）で、製造例 2で合成した 2 （ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3 , 2 ジォキサボロラン（92%、 130mg、 0. 60mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液 を加え、得られた混合物を 60°C (外温)で 1. 5時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外 温）に冷却後、反応混合物に同温度でソジゥム ノ、イドロゲンフルオリド（170mg、 2. 7mmol)を加え、次いで同温度で水（8ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 終夜攪拌後、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣にアセトン (40ml)を加えて加 熱し、室温に冷却後、ろ過した。ろ液から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣 をジェチルエーテルで洗浄し、標記化合物 (97mg、 47%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm): 3·00(2Η， q, J=5.6Hz), 4·66(2Η， s
3 )， 7.
44-7.51 (2H， m)， 7·75_7·78(1Η， m)， 7·84_7·88(1Η， m)， 8·05_8·09(2Η， m). 実施例 7
[0119] 1 , 3 ジヒドロナフト [2, 3— c]フラン
[0120] [化 21]
Figure imgf000026_0001
[0121] 実施例 6で合成したソジゥム （（（3 ブロモー 2 - ノレオロボレート（30mg、 0. 088mmol)、と 1 , 4ージォキサン（1 · ml)の混合物に、 室温で水（0. 15ml)、炭酸セシウム (86mg、 0. 26mmol)、 2 ジシクロへキシルホ スフイノ一 2， ， 6， 一ジメトキシビフエニル（7. 2mg、 0. 018mmol)、酢酸パラジウム（I I) (2. 0mg、 0. 009mmol)をカロえ、得られた反応混合物を 100°C (外温）で 16時間 攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水とジクロロメタンを加え、セ ライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣 フィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 1)にて精製し、標記化合物（10mg 67%)を得 た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 5· 13(4Η s)， 7.46- 7·50(2Η m)， 7.80
6
-7.83(2Η, m)， 7·87_7·94(2Η m).
実施例 8
[0122] ソジゥム （（（2, 4 ジクロ口ベンジル）ォキシ）メチル）トリフルォロボレート
[0123] [化 22]
Π'. 。ノ、
[0124] ソジゥム ハイドライド（50% 130mg 2· 6mmol)とテトラヒドロフラン（20ml)の混 合物に 0°C (外温）で 2, 4 ジクロ口べンジルアルコール（440mg 2. 5mmol)を加 え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 0°C (外温)で、製造例 2で合成した 2— ( ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロラン（92% 300 mg 1. 3mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液を加え、得られた混合物を 60°C (外 温)で 1. 5時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却後、反応混合物に同温度 でソジゥム ハイドロゲンフルオリド（350mg 5. 6mmol)を加え、次いで同温度で水 (10ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 1時間攪拌後、減圧下で溶媒を溜 去した。得られた残渣にアセトン (40ml)を加え加熱し、室温に冷却後、ろ過した。ろ 液から減圧下で溶媒を溜去後、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、標記化 合物 (190mg 53%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm): 2·85- 2·97(2Η m)， 4·52(2Η s)， 7.30(1Η
3
dd J=2.4, 8.4Hz), 7.39(1H, d J=2.0Hz), 7.55— 7.59(1H m).
実施例 9
[0125] 5 クロロー 1 , 3 ジヒドロー 2 べンゾフラン
[0126] [化 23] 1 0
W
[0127] 実施例 8で合成したソジゥム （（（2, 4 ジクロロベンジル)ォキシ)メチル）トリフノレ ォロボレート（50mg、 0. 18mmol)、と 1 , 4 ジォキサン（1. 5ml)の混合物に、室 温で水（0· 15ml)、炭酸セシウム (170mg、 0. 53mmol)、 2 ジシクロへキシルホ スフイノ一 2， ， 6， 一ジメトキシビフエニル（15mg、 0. 036mmol)、酢酸パラジウム（II ) (4. 0mg、 0. 018mmol)を力 Pえ、得られた反応混合物を 100°C (外温）で 8. 5時 間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水とジクロロメタンを加え、 セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した 。有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、標記化合物（1. lmg、 4%)を 得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 4·98(4Η， s)， 7·27— 7·38(2Η， m)， 7.38
-7·44(1Η， m).
実施例 10
[0128] ソジゥム 2,6 ジクロ口べ トリフルォロボレートの合成
[0129] [化 24]
Figure imgf000028_0001
[0130] ソジゥム ノヽイドライド（61 %、 180mg、 4·
Figure imgf000028_0002
の混 合物に 0°C (外温）で 2,6 ジクロ口べンジルアルコール（740mg、 4. 2mmol)を加え 、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0°C (外温)でテトラヒドロフラン (4ml)に溶か した、製造例 2で合成の 2—(ブロモメチル）—4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2— ジォキサボロラン（92%、 500mg、 2. lmmol)を加え、得られた混合物を 30°C (外 温)で終夜攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却後、反応混合物に同温度でソ ジゥム ノヽイドロゲンフルオリド（590mg、 4. 5mmol)を加え、次いで同温度で水（8 ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 30分間攪拌後、攪拌後、減圧下で溶 媒を溜去した。得られた残渣にアセトン (40ml)を加えてろ過した。ろ液から減圧下で 溶媒を溜去した後、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、標記化合物 (460m g、 78%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 2·61(2Η， q, J=5.4Hz), 4·46(2Η， s)， 7.30- 7·35(1Η， m)， 7·44(2Η， d， J=8.0Hz)o
実施例 11
[0131] 4 クロロー 1 , 3 ジヒドローイソべンゾフランの合成
[0132] [化 25]
Figure imgf000029_0001
[0133] 実施例 10で合成したソジゥム 2, 6 ジクロロべンジルォキシメチル トリフルォロ ボレート (41mg、 0. 15mmol)と 1 , 4 ジォキサン（1. 5ml)の混合物に、室温で水 (0. 15ml)、炭酸セシウム (170mg、 0. 51mmol)、酢酸パラジウム（II) (3· 3mg、 0. 015mmol)、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6 ' ジメトキシビフエニル（12 mg、 0. 030mmol)をカロえ、ついで、得られた反応混合物を 100°C (外温）で 4時間 攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物にジクロロメタンを加え、有機層 を分離し、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：ジェチルエーテル = 100： 0→91： 9→80： 20)にて精製し、標記化 合物（3· 7mg、 17%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 5· 14(2Η， d， J=2.4Hz), 5· 17(2Η， d， J=2.
0Hz) 7.09-7.17(1H, m)， 7.20— 7·24(2Η， m)。
実施例 12
[0134] ソジゥム 2 クロロー 4 フルォロベンジルォキシメチル トリフルォロボレートの合 成
[0135] [化 26]
Figure imgf000029_0002
[0136] ソジゥム ハイドライド（66%、 150mg、 4· 2mmol)とテトラヒドロフラン（10ml)の混 合物に 0°C (外温）で 2 クロロー 4 フルォロベンジルアルコール（99 %、 680mg、 4. 2mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0°C (外温)で、製造例 2 で合成した 2—(ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボ口 ラン（92%、 500mg、 2. lmmol)を加え、得られた混合物を 25〜35°C (外温）で 12 時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却後、反応混合物に同温度でソジゥム ハイドロゲンフルオリド（97%、 600mg、 9. 4mmol)を加え、次いで同温度で水（1 2ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 30分間攪拌後、減圧下で溶媒を溜去 した。得られた残渣にアセトン (40ml)を加えてろ過した。ろ液から減圧下で溶媒を溜 去した後、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、標記化合物（300mg、 55% )を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 2·65(2Η， q, J=6.5Hz), 4·30(2Η， s)，
6
7· 18(1Η， ddd, J=3.5, 11.0, 11.0Hz), 7.34(1H, dd， J=3.5, 11.0Hz), 7.48-7.53
(1H， m)。
実施例 13
[0137] 5 フルオロー 1 , 3 ジヒドロ一イソべンゾフランの合成
[0138] [化 27]
. 、
, 丄〜 z
[0139] 実施例 12で合成したソジゥム 2 クロロー 4 フルォロベンジルォキシメチル トリ フルォロボレート (300mg、 1. 2mmol)と 1 , 4 ジォキサン（12ml)の混合物に、室 温で水（1. 2ml)、炭酸セシウム (1. 4g、 4. Ommol)、酢酸パラジウム（II) (27mg、
0. 12mmol)、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6，一ジメトキシビフエニル（97 mg、 0. 23mmol)を加え、次いで、得られた反応混合物を 100°C (外温）で 2時間 攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、ろ紙 を用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機 層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン:酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、標記化合物（41mg、 26%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 5·06— 5· 10(4Η， m)， 6·91— 6·99(2Η， m)， 7.
3
17(1Η， dd， J=6.0, 10·0Ηζ)。
実施例 14
[0140] ソジゥム 2 クロロー 5 二トロべンジルォキシメチル トリフルォロボレートの合成 [0141] [化 28]
Figure imgf000031_0001
[0142] 製造例 2で合成した 2—(ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジ ォキサボロラン（92%、 700mg、 2. 9mmol)、 2 クロ口一 5 ニトロべンジルアルコ ール（1. 2g、 6. 4mmol)、およびテトラヒドロフラン（20ml)の混合物に 0°C (外温）で ソジゥム ハイドライド（61 %、 250mg、 6. 4mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した 。反応混合物を 50°C (外温)でさらに 3時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷 却後、反応混合物に同温度でソジゥム ハイドロゲンフルオリド（630mg、 lOmmol) を加え、次いで同温度で水（20ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 15分間 攪拌後、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣に酢酸ェチル (40ml)を加えてろ 過した。ろ液から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣に酢酸ェチルージェチ ルエーテル（酢酸ェチルが主）を加えて不純物を固体化し、ろ過により不純物を除去 した。ろ液から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣を酢酸ェチルージェチル エーテル (ジェチルエーテルが主）を用いて再結晶し、ろ過した。得られた結晶をジ ェチルエーテルで洗浄し、標記化合物 (140mg、 17%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 2·72(2Η， q, J=5.3Hz), 4·44(2Η， s)，
7.71(1H, d， J=8.8Hz), 8.12(1H, dd， J=2.9, 8.8Hz), 8.32(1H, d， J=2.9Hz)0 実施例 15
[0143] 5 二トロー 1 , 3 ジヒドローイソべンゾフランの合成
[0144] [化 29]
Figure imgf000031_0002
[0145] 実施例 14で合成したソジゥム 2 クロロー 5 二トロべンジルォキシメチル トリフ ノレオロボレート (30mg、 0. lOmmol)と 1 , 4 ジォキサン（1. 5ml)の混合物に、室 温で水（0. 15ml)、炭酸セシウム (100mg、 0. 31mmol)、ビス（トリー tーブチルホ スフイン）パラジウム（0) (l lmg、 0. 021mmol)をカロえ、次いで、得られた反応混合 物を 100°C (外温)で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水 と酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、有機層を飽 和食塩水で洗浄した。有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 6： 1)にて精製し、標記化合 物（9. 9mg、 58%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 5· 18(4Η， s)， 7·39(1Η， d， J=8.2Hz), 8.1
1(1H， d， J=2.0Hz), 8.18(1H, dd， J=2.0, 8.2Hz)0
実施例 16
[0146] (2—クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル）一メタノールの合成
[0147] [化 30]
.¾¾'. α
[0148] 2—クロロー 6—メトキシー3—キノリンカルバルデヒド（3. lg、 14mmol)とメタノール
(10ml)の混合物に、 0°C (外温）でソジゥム ポロハイドライド（530mg、 14mmol)を 加え、同温度で 30分間攪拌した。反応混合物に同温度でアセトンを加え、次いで同 温度で水と酢酸ェチルを加えた。有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した 。有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、標記化合物（3· 0g、 98%)を得 た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 2· 16(1Η， t， J=5.9Hz), 3·94(3Η， s)， 4.9
2(2H， d， J=5.9Hz), 7.11(1H, d， J=2.8Hz), 7.37(1H, dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.92( 1H， d， J=9.2Hz), 8.19(1H, s)。
実施例 17
[0149] ソジゥム 2—クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィルメトキシメチル トリフルォロボ レートの合成
[0150] [化 31]
Figure imgf000032_0001
[0151] 実施例 16で合成した（2 クロ口一 6 メトキシ一キノリン一 3—ィル）一メタノール（1 . 4g、 6. 4mmol)、およびテトラヒドロフラン（50ml)の混合物に 0°C (外温）でソジゥ ム ハイドライド（61 %、 250mg、 6. 4mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応 混合物に室温で、製造例 2で合成の 2 （ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチル - 1 , 3, 2 ジォキサボロラン（92%、 700mg、 2. 9mmol)をカロえ、反応混合物を 5 0°C (外温)で 4時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却後、反応混合物に同 温度でソジゥム ハイドロゲンフルオリド（630mg、 lOmmol)を加え、次いで同温度 で水 (40ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 10分間攪拌後、減圧下で溶 媒を溜去した。得られた残渣を酢酸ェチルージェチルエーテル（1 : 4)で洗浄し、標 記化合物 (610mg、 64%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 2·75(2Η， q, J=5.3Hz), 3·90(3Η， s)， 4·48(2Η， s)， 7·40(1Η， dd， J=2.9, 9.2Hz), 7.45(1H, d， J=2.7Hz), 7.84(1 H， d， J=9.2Hz), 8.32(1H, s)。
実施例 18
[0152] 7 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一フロ（3, 4— b)キノリンの合成
[0153] [化 32]
Figure imgf000033_0001
実施例 17で合成したソジゥム 2 クロ口一 6 メトキシ一キノリン一 3 ィルメトキシ メチル トリフルォロボレート (30mg、 0. 092mmol)と 1 , 4 ジォキサン（1. Oml)の 混合物に、室温で水（0. 10ml)、炭酸セシウム (90mg、 0. 28mmol)、 1 , 1，一ビス (ジフエニルホスフイノ）フエ口センジクロロパラジウム（II) (13mg、 0. 018mmol)を 加え、次いで、得られた反応混合物を 100°C (外温)で 4時間攪拌した。反応混合物 を室温に冷却後、反応混合物に酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液 を減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、標記化合物（5· lmg、 28%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CD CI ) δ (ppm): 3·94(3Η， s)， 5· 15(2Η， s)， 5·28(2Η， s)，
7·09(1Η， d， J=2.8Hz), 7·36(1Η， dd， J=2.8, 9.2 Hz), 7.87(1H, s)， 7.95(1H, d， 9.2 Hz).
実施例 19
[0155] 1— (2—ブロモーフエニル） エタノールの合成
[0156] [化 33]
Figure imgf000034_0001
[0157] 2，一ブロモアセトフエノン（3. 9g、 20mmol)とメタノール（50ml)の混合物に、 0°C
(外温）でソジゥム ボロノ、イドライド（600mg、 16mmol)を加え、同温度で 30分間攪 拌した。反応混合物に同温度でアセトンを加え、次いで同温度で水と酢酸ェチルを 加えた。有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層から減圧下で溶 媒を溜去した後、得られた残渣を NH シリカゲルを用レ、てろ過し (ヘプタン：酢酸ェ チル = 1 : 1)、標記化合物 (3. 9g、 98%)を得た。
'H-NMRSpectrum (CDC1 ) δ (ppm): 1·49(3Η， d， J=6.4Hz), 1·95(1Η， d， J=3.7Hz), 5
• 25(1H， dq, J=3.5, 6.4Hz), 7· 11_7· 15(1Η， m)， 7·33_7·37(1Η， m)， 7·51_7·53(1Η， m)， 7.60(1H, dd， J=1.7, 7.8Hz)0
実施例 20
[0158] ソジゥム 1一（2—ブロモーフエニル） エトキシメチル トリフルォロボレートの合成
[0159] [化 34]
Figure imgf000034_0002
実施例 19で合成した 1 （2 ブロモーフエニル） エタノール（1. 0g、 5. Ommol )、およびテトラヒドロフラン（20ml)の混合物に 0°C (外温)でソジゥム ノ、イドライド（6 1 %、 200mg、 5. Ommol)を加え、 40°C (外温）で 30分間攪拌した。反応混合物を 室温に冷却後、同温度で 2 （ブロモメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロラン（92%、 480mg、 2. Ommol)を加え、反応混合物を 55°C (外温) で終夜攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却後、反応混合物に同温度でソジゥ ム ハイドロゲンフルオリド（630mg、 lOmmol)を加え、次いで同温度で水（15ml) を滴下して加えた。反応混合物を室温で 15分間攪拌後、減圧下で溶媒を溜去した。 得られた残渣にアセトン メタノール（99 : 1) (30ml)を加えろ過し、ろ液の溶媒を減 圧下で溜去した。得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、標記化合物 (470mg 、 78%)を得た。
'H-NMRSpectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 1·21(3Η， d， J=6.4Hz), 2·36(2Η， q, J=5.5Hz
)， 4.42(1H, q, J=6.4Hz), 7.13- 7· 17(1Η， m)， 7.35- 7·39(1Η， m)， 7.47(1H, dd， J=1.8, 7 • 7Hz)， 7.50-7.52(lH, m)。
実施例 21
[0161] 1ーメチルー 1 , 3—ジヒドローイソべンゾフランの合成
[0162] [化 35]
Figure imgf000035_0001
[0163] 実施例 20で合成したソジゥム 1一（2—ブロモーフエニル） エトキシメチル トリフ ノレオロボレート (30mg、 0. 092mmol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (0) (13mg、 0. 018mmol)、炭酸セシウム (90mg、 0. 28mmol)、 1 , 4ージォキサ ン（1. 0ml)および水（0. 10ml)の混合物にマイクロ波を照射しながら、 135°Cで 90 分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水とヘプタンを加え、セ ライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサンのみ→へキサン：ジェチルエーテル = 30： 1)にて精製し、標記化合 物（35. 7mg、 41 %)を得た。
'H-NMRSpectrum (CDC1 ) δ (ppm): 1·50(3Η， dd， J=0.6, 6.3Hz), 5.03— 5·06(1Η， m)，
5· 14(1Η， dd， J=2.5, 12.2Hz), 5.30- 5·35(1Η， m)， 7.15- 7· 17(1Η， m)， 7.21- 7·28(3Η， m)。
実施例 22
[0164] 2—(ョ一ドメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロランの合成 [0165] [化 36]
Figure imgf000035_0002
[0166] 製造例 2で合成した 2—(ブロモメチル）一4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジ ォキサボロラン（2· 0g、 8. 3mmol)とアセトン（17ml)の混合物に室温でヨウ化ナトリ ゥム（1. 9g、 13mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。ろ過により不溶物を除去し、 ろ液の溶媒を減圧下で溜去した。得られた残渣にへキサンを加え、不溶物をろ過に より除去した。ろ液の溶媒を減圧下で溜去し、標記化合物（2. 2g、 97%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 1·29(12Η， s)， 2·59(2Η， s)。
実施例 23
[0167] 2, 6—ジクロローニコチン酸 メチルエステルの合成
[0168] [化 37]
Figure imgf000036_0001
[0169] 2, 6—ジクロローニコチン酸 (4. 7g、 22mmol)とアセトン（22ml)の混合物に室温 で炭酸カリウム（4· 6g、 33mmol)、ジメチル硫酸（2· 4ml、 24mmol)を順次加え、 室温で 16時間攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下で溜去し た。得られた残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で溶媒を溜去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =10:；!〜 1： 1)にて 精製し、標記化合物 (4· 0g、 87%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3·96(3Η， s)， 7·36(1Η， d， J=8.0Hz), 8·16(1Η， d
， J=8.0Hz)。
実施例 24
[0170] 2—クロ口一 6—フエ二ノレ一ニコチン酸 メチルエステルの合成
[0171] [化 38]
Figure imgf000036_0002
実施例 23で合成した 2, 6—ジクロローニコチン酸 メチルエステル (4. 0g、 19mm ol)とテトラヒドロフラン（39ml)の混合物にフエ二ルポロン酸（2· 5g、 19mmol)、炭酸 カリウム（8. Og、 58mmol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (1 · 2g、 0. 97mmol)を加え、加熱還流しながら 16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却し、不溶物をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下で溜去し、得られた残渣に 酢酸ェチルと水を加え抽出した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸ェチルを用い てさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムに より乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 10：；!〜 3： 1)にて精製した。得られた粗化合物をヘプ タンージェチルエーテル系にて再結晶し、標記化合物（2. 2g、 47%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3·98(3Η， s)， 7·46— 7·53(3Η， m)， 7·74(1Η， d， J
=8.0Ηζ), 8·04-8·08(2Η， m)， 8·25(1Η， d， J=8.0Hz)。
実施例 25
[0173] (2—クロ口一 6—フエ二ノレ一ピリジン一 3—ィル）一メタノールの合成
[0174] [化 39]
Figure imgf000037_0001
[0175] 水素化リチウムァノレミニゥム（120mg、 2. 5mmol)とテトラヒドロフラン（10ml)の混 合物に窒素雰囲気下 0°C (外温)で、実施例 24で合成した 2—クロロー 6—フエ二ノレ —ニコチン酸 メチノレエステノレ (620mg、 2. 5mmol)とテトラヒドロフラン（2. 4ml)の 混合物を少量ずつ加え、同温度で 30分間攪拌した。同温度で水を少量ずつ滴下し た後、室温で 1時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ過し、ろ液の溶媒を減圧 下で溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェ チル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（470mg、 86%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 2·00(1Η， t， J=6.0Hz), 4·83(2Η， d， J=6.0Hz), 7
• 40- 7·52(3Η， m)， 7·71(1Η， d， J=8.0Hz), 7.92(1H, d， J=8.0Hz), 8.00(2H, d， J=6.8Hz) 実施例 26
[0176] ソジゥム （2—クロロー 6—フエニノレーピリジンー3—ィノレ）ーメトキシメチノレ トリフノレ ォロボレートの合成
[0177] [化 40]
Figure imgf000038_0001
[0178] ソジゥム ハイドライド（61 %、 84mg、 2. lmmol)とテトラヒドロフラン（6ml)の混合 物に 0°C (外温）で、実施例 25で合成した（2 クロロー 6 フエ二ルーピリジン 3— ィル） メタノール（470mg、 2. lmmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合 物に 0°C (外温)で、実施例 22で合成した 2—(ョ一ドメチル） 4, 4, 5, 5 テトラメ チルー 1 , 3, 2 ジォキサボロラン（260mg、 0· 97mmol)を加え、反応混合物を室 温で 14時間攪拌した。反応混合物に 0°C (外温)でソジゥム ビフルオリド（97%、 25 Omg、 3. 9mmol)を加え、次いで同温度で水（12ml)を滴下して加えた。反応混合 物を室温で 30分間攪拌後、減圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣に過剰量のァ セトンを加えてろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で溜去した。得られた残渣にジェチルェ 一テルを加えてろ過した。ろ液に析出した固体をろ取し、標記化合物（36mg、 12% )を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO- d ) δ (ppm): 2.63- 2·69(2Η， m)， 4·37(2Η， s)， 7.42- 7·52(
6
3H， m)， 7·96(1Η， d， J=8.0Hz), 8.00(1H, d， J=8.0Hz), 8·02_8·06(2Η， m)。
実施例 27
[0179] 2 フエニノレー 5, 7 ジヒドローフロ [3, 4— b]ピリジンの合成
[0180] [化 41]
Figure imgf000038_0002
[0181] 実施例 26で合成したソジゥム （2 クロロー 6 フエ二ルーピリジンー3 ィル）ーメ トキシメチノレ トリフノレオロボレート (36mg、 0· l l lmmol)と 1 , 4 ジォキサン（lml) の混合物に、室温で水（0. lml)、炭酸セシウム (114mg、 0. 333mmol)、テトラキ ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (26mg、 0. 022mmol)をカロえ、得られた反 応混合物にマイクロ波を照射しながら、 140°Cで 15分間攪拌した。反応混合物を室 温に冷却後、反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し た。有機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、標記化合物（1. lmg、 5%)を 得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 5· 14(2Η， s)， 5·21(2Η， s)， 7.39— 7·51(3Η， m)， 7
·59_7·64(2Η， m)， 7·94_7·98(2Η， m)。
実施例 28
[0182] ソジゥム 2 クロ口一 6 メトキシ一キノリン一 3 ィルメトキシメチル トリフルォロボ レートの合成
(実施例 18に記載の 7 メトキシ— 1 , 3 ジヒドロ—フロ（3, 4— b)キノリンの合成法 の別法）
[0183] [化 42]
Figure imgf000039_0001
[0184] ソジゥム ノヽイドライド（61 %、 250mg、 6·
Figure imgf000039_0002
の混合物に 0°C (外温)で、実施例 16で合成した（2 クロ口 6 メトキシ—キノリン 3 ィル） メタノール（1. 4g、 6. 4mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。反応 混合物に、 0°C (外温)で、製造例 2で合成した 2 （プロモメチル） 4, 4, 5, 5 テ トラメチノレ一 1 , 3, 2 ジ才キサボロラン（92%、 700mg、 2. 9mmol)をカロえ、反応 混合物を 50°C (外温)で 5時間攪拌した。反応混合物を 0°C (外温）に冷却後、反応 混合物に同温度でソジゥム ノヽイドロゲンフノレオリド（580mg、 9. 3mmol)を加え、次 いで同温度で水（20ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で 15分間攪拌後、減 圧下で溶媒を溜去した。得られた残渣にアセトンを加えてろ過し、ろ液の溶媒を減圧 下で溜去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加えてろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で 溜去した。得られた残渣に酢酸ェチルージェチルエーテル（1 : 4)を加えてろ過した 。ろ液に析出した結晶をろ取し、標記化合物 (260mg)を得た。ろ液の溶媒を減圧下 で溜去し、得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 60°Cに加熱することにより、結晶が析 出した。この結晶をろ取し、標記化合物 (250mg、トータル 510mg、 53%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO- d ) δ (ppm): 2·75(2Η， q, J=5.3Hz), 3·90(3Η， s)， 4.47(2
H， s)， 7.40(1H, dd， J=2.9, 9.2Hz), 7.46(1H, d， J=2.7Hz), 7.84(1H, d， J=9.2Hz), 8.32 (1H， s)0
実施例 29
[0185] 7 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一フロ [3, 4— b]キノリンの合成
[0186] [化 43]
Figure imgf000040_0001
[0187] 実施例 28で合成したソジゥム 2 クロ口一 6 メトキシ一キノリン一 3 ィルメトキシ メチル トリフノレオロボレート (100mg、 0. 31mmol)と 1 , 4 ジォキサン（3ml)の混 合物に、室温で水（0. 3ml)、炭酸セシウム (310mg、 0. 92mmol)、テトラキス（トリ フエニルホスフィン）パラジウム（0) (73mg、 0. 061mmol)を加え、得られた反応混 合物にマイクロ波を照射しながら、 140°Cで 10分間攪拌した。反応混合物を室温に 冷却後、反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有 機層から減圧下で溶媒を溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（44mg、 71 %)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3·94(3Η， s)， 5· 15(2Η， s)， 5·28(2Η， s)， 7.09(1
Η， d， J=2.8Hz), 7·36(1Η， dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.87(1H, s)， 7.95(1H, d， J=9.2Hz)0 産業上の利用可能性
[0188] 本発明のフルォロホウ素化合物もしくはその塩を用い、金属触媒の存在下における 分子内アルコキシメチル化反応を行うことにより、環状エーテルが縮合した芳香環を 有する化合物を一段階で製造することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 芳香環を有するフルォロホウ素化合物もしくはその塩であって、分子内アルコキシメ チル化反応により、前記芳香環に縮合した環状エーテルを形成することができるフル ォロホウ素化合物もしくはその塩。
[2] 下記式 (I)で表される、請求項 1記載のフルォロホウ素化合物もしくはその塩。
[化 1コ
Figure imgf000041_0001
(式 I中、
[化 2]
( '、zノ は、 L及び R— O— CH BF M以外の置換基を有するかまたは有しない芳香環を
2 3
表し； Lは脱離基を表し； Rは炭素数 1〜2の置換もしくは非置換のアルキレン基を表 し; Mは、アルカリ金属カチオン、 [N CR1) (R2) (R3) (R4) ]+、または [Ρ (Ι^) (R2) (R3) ( R4) ]+ ァラルキ
Figure imgf000041_0002
ル基を意味する。）を表し；上記 Lと R— OCH BF Mは、それぞれ、前記芳香環上
2 3
の隣接する炭素原子上に存在する力、、または前記芳香環が 2以上の環からなる縮合 環である場合は、 1つの縮合位炭素に隣接する 2つの炭素原子上に、 Lと R— OC H BF Mがそれぞれ存在する。 )
2 3
[3] 前記脱離基 Lがハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルォキシ基
、および置換もしくは非置換のァリールスルホニルォキシ基からなる群から選択され る基である、請求項 2記載のフルォロホウ素化合物もしくはその塩。
[4] 前記脱離基 Lがハロゲン原子である、請求項 2記載のフルォロホウ素化合物もしく はその塩。
[5] 前記 Rが、任意選択で 1つ以上の C アルキル基で置換されていてもよい、メチレン
1-6
またはエチレン基を表す、請求項 2〜4の!/、ずれか一項に記載のフルォロホウ素化 合物もしくはその塩。
[6] 前記の
[化 3コ
Θ
で表される芳香環が、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フラン環、チォフエ ン環、ピロール環、イミダゾール環、トリァゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、ォ キサゾール環、イソォキサゾール環、イソチアゾール環、フラザン環、チアジアゾール 環、ォキサジァゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、プテリ ジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、シンノリン環、キ ナゾリン環、フタラジン環、イミダゾピリジン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾォキサゾ ール環、ベンゾイミダゾール環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、ピ ロロピリジン環、チェノビリジン環、フロピリジン環、ベンゾチアジアゾール環、ベンゾ ォキサジァゾール環、ピリドピリミジン環、ベンゾフラン環、ベンゾチォフェン環、ベン ゾ [1 , 3]ジォキソール環、およびチエノフラン環からなる群から選択される、請求項 2 〜5のいずれか一項に記載のフルォロホウ素化合物もしくはその塩。
[7] [化 4]
で表される芳香環が、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン 環、ピリミジン環、およびキノリン環からなる群から選択される、請求項 2〜5のいずれ か一項に記載のフルォロホウ素化合物もしくはその塩。
[8] [化 5]
@ で表される芳香環がベンゼン環、キノリン環、またはナフタレン環である、請求項 2〜 5のいずれか一項に記載のフルォロホウ素化合物もしくはその塩。
[9] 前記 Mがアルカリ金属カチオンである、請求項 2〜8のいずれか一項に記載のフル ォロホウ素化合物もしくはその塩。
[10] 前記 Mがカリウムイオンまたはナトリウムイオンである、請求項 9に記載のフルォロホ ゥ素化合物もしくはその塩。
金属触媒の存在下で、請求項 2〜； 10のいずれか一項に記載のフルォロホウ素化 合物もしくはその塩の分子内アルコキシメチル化反応を起こさせることを含む、下記 式 (II) :
[化 6]
Figure imgf000043_0001
で表される、環状エーテルが縮合した芳香環を有する化合物の製造方法。
PCT/JP2007/067652 2006-09-11 2007-09-11 Composé de fluorobore ayant un noyau aromatique ou sel de celui-ci, et procédé de fabrication du composé ayant un noyau aromatique fusionné à un éther cyclique à l'aide de celui-ci WO2008032702A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008534343A JP5265368B2 (ja) 2006-09-11 2007-09-11 芳香環を有するフルオロホウ素化合物もしくはその塩、およびそれらを用いた環状エーテル縮合芳香環を有する化合物の製造方法
US12/440,557 US8273885B2 (en) 2006-09-11 2007-09-11 Fluoroboron compound having aromatic ring or salt thereof, and method for producing compound having cyclic ether-fused aromatic ring using the same
EP07807061A EP2062901A4 (en) 2006-09-11 2007-09-11 FLUOROBORE COMPOUND HAVING AN AROMATIC CORE OR SALT THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE COMPOUND HAVING AN AROMATIC CORE FUSED TO A CYCLIC ETHER USING THE SAME

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006245837 2006-09-11
JP2006-245837 2006-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008032702A1 true WO2008032702A1 (fr) 2008-03-20

Family

ID=39183759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/067652 WO2008032702A1 (fr) 2006-09-11 2007-09-11 Composé de fluorobore ayant un noyau aromatique ou sel de celui-ci, et procédé de fabrication du composé ayant un noyau aromatique fusionné à un éther cyclique à l'aide de celui-ci

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8273885B2 (ja)
EP (1) EP2062901A4 (ja)
JP (1) JP5265368B2 (ja)
WO (1) WO2008032702A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015012210A1 (ja) * 2013-07-23 2015-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ縮合環化合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9346833B2 (en) * 2013-03-27 2016-05-24 CellMosaic, Inc. Trifluoroborate mass spectrometric tags
CN113583033B (zh) * 2021-07-30 2022-05-10 江苏师范大学 一种苯并噻二唑-tb-氟硼络合物及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006098270A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. オキシメチルホウ素化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006098270A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. オキシメチルホウ素化合物

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. LETT., 1984, pages 1225
CHEM. LETT., 1985, pages 997
MOLANDER G.A. ET AL.: "Synthesis of Functionalized Organotrifluoroborates via Halomethyltrifluoroborates", ORGANIC LETTERS, vol. 8, no. 10, 2006, pages 2031 - 2034, XP003019986 *
ORG. LETT., vol. 8, 2006, pages 2031
ORG. LETT., vol. 8, 2006, pages 2767
See also references of EP2062901A4
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, pages 9099 - 9103

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015012210A1 (ja) * 2013-07-23 2015-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ縮合環化合物
JPWO2015012210A1 (ja) * 2013-07-23 2017-03-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ縮合環化合物
US9975910B2 (en) 2013-07-23 2018-05-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hetero-fused cyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
US20100056788A1 (en) 2010-03-04
EP2062901A1 (en) 2009-05-27
US8273885B2 (en) 2012-09-25
JPWO2008032702A1 (ja) 2010-01-28
JP5265368B2 (ja) 2013-08-14
EP2062901A4 (en) 2011-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112638869A (zh) 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的盐及其制备方法
CN108368100B (zh) 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体和制备方法
JP2012505252A (ja) オキサゾリジノンおよびそれらを含む組成物を調製する方法
CN101094836A (zh) 制备吲唑化合物的方法
KR20180101343A (ko) 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
JP7347852B2 (ja) 重水素化大環状化合物の調製方法
WO2020253865A1 (zh) Cdk4/6抑制剂、及其盐和中间体的制备方法
KR20150040340A (ko) 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체
CN107531672A (zh) 制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺
KR20140004138A (ko) 유기 붕소 화합물 및 그 제조 방법
WO2008032702A1 (fr) Composé de fluorobore ayant un noyau aromatique ou sel de celui-ci, et procédé de fabrication du composé ayant un noyau aromatique fusionné à un éther cyclique à l'aide de celui-ci
JP2010500367A (ja) 置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法
CN107814757B (zh) 一种合成多取代吡咯衍生物的方法
WO2010098496A1 (en) Process for producing tetrahydrotriazolopyridine derivative
JP4343260B2 (ja) フルオロホウ素化合物およびそれからなる芳香環のアミノメチル化剤、ならびに前記アミノメチル化剤を用いたアミノメチル芳香環を有する化合物の製造方法
US10544177B2 (en) Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof
CN112175003B (zh) 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法
JP5250693B2 (ja) カルボン酸化合物の製造方法
JP2015174853A (ja) ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法
KR102082532B1 (ko) 보린산 유도체의 제조 방법 및 신규 보린산 유도체
CN105017219A (zh) 一种p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法
JP2005015402A (ja) 光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法
WO2014108011A1 (zh) 恩替卡韦中间体及其制备方法
JP2022511948A (ja) １－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法
CN115925720A (zh) 喹啉并环丁烷类化合物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07807061

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008534343

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12440557

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007807061

Country of ref document: EP