WO2008029882A1 - Dérivé de 2-alkyl-6-(pyrazolopyridin-4-yl)pyridazinone, sel d'addition de celui-ci et inhibiteur de la pde comprenant le dérivé ou le sel en tant que matière active - Google Patents

Dérivé de 2-alkyl-6-(pyrazolopyridin-4-yl)pyridazinone, sel d'addition de celui-ci et inhibiteur de la pde comprenant le dérivé ou le sel en tant que matière active Download PDF

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carbon atoms
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Yasushi Kohno
Koji Ochiai
Satoshi Takita
Akihiko Kojima
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a 2-alkyl 6- (pyrazophylpyridine-4-yl) pyridazinone derivative useful as a phosphodiesterase (PDE) inhibitor, its addition salt and hydrate.
  • PDE phosphodiesterase
  • Phosphodiesterase is an enzyme that degrades cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), which are second messengers in vivo.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDEs have the power to see;! ⁇ 1 1 types, the ability to specifically degrade cAMP for each type, whether to specifically degrade cGMP or both It has been decided.
  • PDE3 inhibitors are used as therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors or anti-asthma drugs, and PDE4 inhibitors.
  • PDE5 inhibitors have already been used clinically for the treatment of male sexual dysfunction!
  • Patent Document 1 More recently, there was a report that minocycline was effective as a PDE10A modulator in patients with Huntington's disease (Patent Document 1), and PDE10 inhibitors were Huntington's disease, Alzheimer, dementia, Parkinson's disease, schizophrenia, etc.
  • An open patent gazette that has been shown to be effective as a therapeutic agent for various mental disorders has also been disclosed (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 An international pamphlet showing that it is also effective against obesity and metabolic syndrome has been disclosed recently.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-363103
  • Patent Document 3 WO05120514 pamphlet
  • Patent Document 4 Republished W098 / 14448
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-1 17647
  • Patent Document 8 WO200 plate 9818 non-fret
  • Patent Document 9 WO9947505 Nonfret
  • the present invention has excellent phosphodiesterase inhibitory action and reduced side effects.
  • the present inventors have conducted intensive research to create a compound having phosphodiesterase inhibitory activity and high safety, and as a result, a novel structure having a structure different from that of a known PDE inhibitor has been developed. 2
  • the present invention was completed by finding that —alkyl-6- (virazolopyridine-4-yl) pyridazinone derivatives have PDE inhibitory action.
  • the present invention provides
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a carbon number;! To 6 alkyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclopropylmethyloxy group, Carbon number;! To 6-alkylolsulfanyl group, 1 to 6 alkylsulfifer group, 1 to 6 alkylsulfonyl group, optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms Amino group, phenyl amino group;!
  • Aromatic heterocycle or saturated heterocycle which may contain 2 heteroatoms, alkanoyl group having 1-6 carbon atoms, acylamino group having 1-6 carbon atoms, phenyl group , A rubamoyl group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carboxyl group, R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 3 to 3 carbon atoms 8 cycloalkyl groups, 2-4 carbon alkenyl groups, 1-6 carbon atoms An alkanoyl group or an alkylsulfanyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a hydroxy group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • A represents a methylene chain having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms,
  • B represents a single bond or an oxygen atom
  • C may be substituted with 1 or 2 or more substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a norogen atom! /, A benzene ring; or ! containing 2 heteroatoms! /, Tomoeray ⁇ aromatic heterocycle,
  • [0013] represents a single bond or a double bond], or a substituent represented by the following general formula
  • [0017] represents a single bond or a double bond.
  • a novel 2-alkyl-6- (bisazolopyridine-4-yl) pyridazinone derivative has an excellent PDE inhibitory action.
  • Compounds with such PDE inhibitory action include drugs for treating angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors or bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergic rhinitis , Atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, various mental disorders such as Huntington's disease, Alzheimer's, dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome, etc. It is useful as a prophylactic or therapeutic drug for men, and as a therapeutic drug for male sexual dysfunction.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a straight or branched hydrocarbon;! ⁇ 6 hydrocarbon, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a t-butyl group can be used.
  • the "C1-C6 alkoxy group” is a C1-C6 linear or branched alkoxy group, preferably a C1-C4 alkoxy group.
  • Alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent “C carbon number which may have a substituent;! -6 alkyl group”, “Although having a substituent” “A good alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms” means a halogen atom, hydroxy group, carbon number;! To 6 alkylamino group or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms on a branched or straight chain carbon chain. You can list what you have
  • C3-C8 cycloalkyl group refers to cyclic hydrocarbons having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group. .
  • the "C1-C6 alkanoyl group” is a linear or branched C1-C6 alkanoyl group, preferably a C1-C4 alkanoyl group.
  • a formyl group, a acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or an isobutyryl group can be exemplified.
  • the “C1-C6 alkoxycarbonyl group” is a C1-C6 linear or branched alkoxycarbonyl group, preferably a C1-C4 alkoxycarbonyl group.
  • methoxycarbodi group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • the "C1-C6 acylamino group” is a straight chain or branched C1-C6 acylamino group, preferably a C1-C4 acylamino group.
  • a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group or an isobutyrylamino group can be mentioned.
  • the “methylene chain substituted with a cycloalkane” means that the carbon atoms constituting the methylene group simultaneously constitute a cycloalkane, and the methylene group and the cycloalkane are bonded at one point of the carbon atom.
  • a 1-methylcyclopropylmethyl group, a 1-methylcyclobutylmethyl group, a 1-methylcyclopentylmethyl group, a 1-methylcyclohexylmethyl group, and the like can be cited.
  • the "aromatic heterocycle optionally containing 1 to 2 heteroatoms” means, for example, fragrances such as pyrrole, furan, thiophene, pyrazonole, isoxazomonore, isothiazonole, imidazolone, oxazol, thiazole, etc.
  • fragrances such as pyrrole, furan, thiophene, pyrazonole, isoxazomonore, isothiazonole, imidazolone, oxazol, thiazole, etc.
  • An aromatic 6-membered ring monocyclic compound or an aromatic 6-membered ring monocyclic compound such as pyridine, pyridazine, pyrimidin, and pyrazine.
  • the "saturated heterocyclic ring optionally containing 1 to 2 heteroatoms” includes, for example, 5- or 6-membered monocyclic compounds such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, etc. be able to.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt in the present invention include acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, kenate, and tartrate. The ability to raise S.
  • V is V ⁇ V 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a paratoluene sulfonoxy group.
  • v 2 is a substituent that can be converted into a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonoxyloxy group, or a paratoluenesulfonyloxy group.
  • U represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifnoreo It represents a lomethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a paratoluenesulfonyloxy group, and A and V are as described above]
  • reaction is carried out using n-butyllithium, sodium hydride, lithium alkoxide, sodium alkoxide, potassium alkoxide or the like as a base, tetrahydrofuran (THF) or N, N dimethylformamide (DMF) or the like as a reaction solvent at 0 ° C. Can be performed at ⁇ 100 ° C.
  • the substituent V 2 that can be converted into a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a paratoluenesulfonyloxy group is: for example t heptyl dimethylsilyl O carboxymethyl group, t chromatography butyl diphenyl silyl O alkoxy group, triisopropoxide building silyl O alkoxy group, tetrahydrofuryl Vila Niruokishi group, methoxymethyl O alkoxy group can be exemplified, and V 2 to V 1
  • Examples of the conversion method include a method in which V 2 is subjected to a general conversion reaction to alcohols, and then the resulting hydroxyl group is converted to V 1 by a general method.
  • V 1 is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a general method for converting the resulting hydroxyl group to V 1 is chlorine, tetrachloride in the presence of tributylphosphine, triphenylphosphine, or triphenoxyphosphine.
  • Chlorinating agents such as carbon and N chlorosuccinimide, bromide, carbon tetrabromide, odorizing agents such as N-prosuccinimide, or iodinating agents such as iodine and N-hydrosuccinimide, and toluene, methyl chloride.
  • the compound represented by the general formula (1) is synthesized with the compound represented by the general formula (6) in the presence of a base in the compound represented by the general formula (2).
  • the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C using n-butyllithium, sodium hydride, lithium alkoxide, sodium alkoxide, potassium alkoxide or the like as a base and THF or DMF as a reaction solvent. Can do.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • [0063] is a compound having a single bond, that is, the general formula (2b) [0064] [Chemical 17]
  • the compound represented by can be produced, for example, by the synthesis route B or C shown below.
  • MSH 0-mesitylenesulfonylhydroxyamine
  • G represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 1 and R 2 are as described above.
  • Reaction is methanol, ethanol, 1,4 dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSG), DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride
  • the reaction temperature is from o ° c to room temperature in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate or triethylamine.
  • the compound represented by general formula (9) can be produced by demethylating, hydrolyzing and decarboxylating the compound represented by general formula (9), or by demethylating and decarbonylating (step B— 3).
  • hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide is used, and the reaction is performed under heating and refluxing.
  • the method is preferred.
  • the demethylation reaction is carried out using a Lewis acid such as aluminum chloride, boron trichloride or boron tribromide, preferably boron tribromide, and 0 ° C. using chloroform or methylene chloride, preferably methylene chloride as a solvent.
  • ⁇ Can be performed at room temperature.
  • ⁇ Forced rubonic acid can be produced by heating under reflux.
  • the carboxylic acid obtained by the hydrolysis reaction is heated to 140 ° C to 160 ° C using an organic solvent such as benzene, black benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, tolylene, or xylene.
  • the compound represented by general formula (10) is a compound represented by general formula (14) after trifluoromethanesulfonylation of the hydroxyl group of the compound represented by general formula (10).
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group, and R 4 is as described above] and a Heck reaction (Step B). - Four).
  • the reaction is carried out first in a solvent such as THF, chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, preferably in anhydrous methylene chloride in the presence of an organic salt such as diisopropylethylamine or triethylamine in methylene chloride.
  • a solvent such as THF, chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride
  • an organic salt such as diisopropylethylamine or triethylamine in methylene chloride.
  • Sulfonic acid is allowed to act at 0 ° C to room temperature to obtain trifluoromethanesulfonate, and the resulting trifluoromethanesulfonate and the compound represented by the general formula (14) are subjected to Heck reaction, followed by acid hydrolysis.
  • the solvent is not particularly limited, but in general, DMF is used, and palladium acetate and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane are added as catalysts, and in the presence of triethylamine, room temperature to 150 ° C. Can be done in C.
  • the acid hydrolysis reaction of the compound obtained by the Heck reaction can be carried out at room temperature to 80 ° C by adding dilute hydrochloric acid in a solvent such as 1,4 dioxane, DMF or THF.
  • reaction was performed using sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, lithium diisopropylamide (LDA), lithium 2, 2, 6, 6 tetramethylpiperimbistrimethylsilylamide, etc. as a base.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • THF 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane can be used as a reaction solvent at 78 ° C. to room temperature.
  • reaction passes through a carboxylic acid, ethanol, methanol, THF, 1,4-dioxane, or the like is used as a solvent, and a sodium hydroxide aqueous solution, a potassium hydroxide aqueous solution, a lithium hydroxide aqueous solution, or the like is used as a base. It may be allowed to act at 0 ° C to room temperature, or when R is t-butyl group, it may be carried out at 0 ° C to room temperature using an acid such as trifluoroacetic acid with no solvent or methylene chloride as a solvent. it can.
  • R ′ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 1, R and R are as described above]
  • reaction is preferably carried out under reflux with heating using a compound of the general formula (19) in the presence of sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium hydride or sodium hydride in an amount of a solvent.
  • reaction is sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide: LD
  • THF 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane or the like
  • reaction solvent 78 ° C. to room temperature
  • the compound represented by general formula (17) can be produced by hydrolysis and decarboxylation (step C3).
  • the reaction can be carried out in hydrochloric acid or hydrobromic acid at 80 ° C to 100 ° C in the case of acidic conditions, and in the case of alkaline conditions, an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution is used.
  • Methanol, ethanol, THF, DMF, DMSO, etc. can be decarboxylated by hydrolyzing from 0 ° C to room temperature and then acidifying
  • the compound represented by the general formula (2b) in the synthetic route C can be produced by reacting the compound represented by the general formula (18) with hydrazine (step C-4).
  • the reaction is carried out by using hydrazine monohydrate or hydrazine acetate with benzene, toluene, ethanol or acetic acid, preferably ethanol as a reaction solvent, and at room temperature to heating under reflux.
  • the compound represented by the general formula (18), which is a synthetic intermediate of the compound (2b) in the synthetic route C, can also be produced by the following synthetic route D.
  • the compound represented by general formula (11) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (11) (step D-1).
  • the reaction may be sulfuryl chloride, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), cupric chloride, cupric bromide or Using a halogenating agent such as cupric iodide, THF, 1, 4 dioxane, methyl chloride Can be carried out under reflux with heating using chlorobenzene, chloroform, or ethyl acetate as a solvent.
  • a halogenating agent such as cupric iodide, THF, 1, 4 dioxane, methyl chloride
  • the reaction is carried out using a base such as sodium alkoxide, potassium alkoxide, LDA, lithium 2, 2, 6, 6-noramide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium hydride or potassium hydride, preferably sodium hydride as the reaction solvent.
  • a base such as sodium alkoxide, potassium alkoxide, LDA, lithium 2, 2, 6, 6-noramide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium hydride or potassium hydride, preferably sodium hydride as the reaction solvent.
  • a base such as sodium alkoxide, potassium alkoxide, LDA, lithium 2, 2, 6, 6-noramide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium hydride or potassium hydride, preferably sodium hydride as the reaction solvent.
  • THF THF, DMF, 1,4-dioxane, DMSO or the like, the reaction can be performed at room temperature to heating under reflux.
  • the compound represented by the general formula (18) in the synthesis route D can be produced by hydrolysis and decarboxylation of the compound represented by the general formula (21) (step D-3).
  • the reaction is carried out using a sodium hydroxide aqueous solution or a potassium hydroxide aqueous solution, using a reaction solvent such as methanol, ethanol, THF, DMF or DMSO, hydrolyzing at room temperature, and then acidifying. Can be decarboxylated.
  • the dicarboxylic acid obtained by hydrolysis is dissolved in methanol or ethanol and heated to reflux. You can be fi even if you do.
  • the synthetic intermediate represented by the general formula (11) in the synthetic pathways B and C refers to the ability to produce by the synthetic pathway E below.
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a acetyl group, a tetrahydrobiranyl group, or a triisopropylsilyl group, and R 1 and R 4 are as described above]
  • the compound represented by general formula (24) can be produced by reacting the compound represented by general formula (24) and the compound represented by general formula (13) in the presence of a base (step E-2).
  • reaction solvent methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride, chloroform, formaldehyde, etc.
  • reaction temperature can be 0 ° C to room temperature.
  • the compound represented by general formula (25) is produced by removing R 6 and hydrolyzing and decarboxylating the ester part or removing R 6 and decarbonylating the compound represented by the general formula (25). (Step E-3). [0147] In the reaction, when R 6 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a tetrahydrobiranyl group, hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide is allowed to act under heating under reflux to remove R 6 . In addition, it is possible to perform hydrolysis and decarboxylation of the ester part or removal of R 6 and decarboxylation at once.
  • R 6 is a acetyl group
  • the removal reaction of R 6 is carried out by heating a potassium hydroxide aqueous solution, a lithium hydroxide aqueous solution or a sodium hydroxide aqueous solution in a methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or dioxane solvent at room temperature to heating reflux.
  • R 6 is t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group or triisopropylsilyl group
  • the reaction is carried out by allowing tetraptyl ammonium fluoride to act in THF solvent. That power S.
  • G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyloxy group
  • hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide is allowed to act under heating or reflux, or methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or
  • a potassium hydroxide aqueous solution a lithium hydroxide aqueous solution or a sodium hydroxide aqueous solution is allowed to act in a dioxane solvent under normal temperature to heating under reflux to convert it to the corresponding carboxylic acid, and then the carboxylic acid is converted into benzene, black mouth.
  • an organic solvent such as benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, tolylene or xylene
  • a solvent such as ethanol or dioxane containing 2-10% aqueous sulfuric acid or 50% sulfuric acid
  • G is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the decarbonylation reaction is preferably carried out under heating and refluxing in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid.
  • the compound represented by the general formula (11) in the synthesis route E can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (26) (step E-4).
  • the reaction can be performed using a commonly used oxidative method of alcohol to aldehydes and ketones.
  • chromium oxide pyridine complex such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate, chromium oxide, silver carbonate or
  • DMSO oxidation using various metal oxides such as manganese dioxide and various DMSO activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, and DCC or oxidation reaction using sulfur trioxide pyridine complex.
  • the compound represented by general formula (25) can be produced by removing R 6 from the compound represented by general formula (25) and then oxidizing the resulting hydroxyl group (step E-5).
  • R 6 when R 6 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, in methylene chloride, it is preferable to effect boron trichloride or boron tribromide at 0 ° Celsius to room temperature .
  • R 6 when R 6 is a tetrahydrobiranyl group, it can be carried out by reacting an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or paratoluenesulfonic acid at room temperature in a solvent such as methanol, ethanol or THF at room temperature. .
  • R 6 When R 6 is a acetyl group, it can be carried out by allowing a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide to act at room temperature in a solvent such as methanol or ethanol.
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • R 6 When R 6 is a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, or a triisopropylpropylsilyl group, it is preferable that tetraptylammonium fluoride is allowed to act at 0 ° C. to room temperature in a solvent such as THF.
  • the oxidation reaction can be carried out using a commonly used oxidative method of alcohol to aldehydes and ketones.
  • the compound represented by the general formula (11) is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (27) to hydrolysis and decarboxylation or decarbonylation of the ester moiety. Therefore, it can be manufactured (Process E-6).
  • the force norevonic acid is dissolved in an organic solvent such as benzene, black benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene.
  • an organic solvent such as benzene, black benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene.
  • Decarboxylation by heating to 100 ° C in a heating force of 140 ° C to 160 ° C, or in a solvent such as ethanol or dioxane containing 2-10% sulfuric acid aqueous solution or 50% sulfuric acid Can do.
  • G is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the decarbonylation reaction is preferably carried out under heating and reflux in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid.
  • the reaction is performed by dissolving the compound represented by the general formula (28) in methylene chloride at 0 ° C to room temperature.
  • Step F-2 Can be produced by reacting the compound represented by the general formula (29) and the compound represented by the general formula (13) in the presence of a base (step F-2).
  • reaction solvent methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride, chloroform, or acetonitrile, etc.
  • a base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate or triethylamine
  • the reaction temperature can be 0 ° C to room temperature.
  • the compound represented by the general formula (11) in the synthetic pathway F is converted from the compound represented by the general formula (30) to the carbonyl group of the acetal, and the hydrolysis and decarburization acid reaction of the ester moiety. Or by converting the acetal to a carbonyl group and decarbonylation (step F-3).
  • the reaction can be performed at once by hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide under heating and refluxing.
  • the conversion reaction of acetal to carbonyl group It can be carried out by reacting an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or paratoluenesulfonic acid at room temperature in a solvent such as ethanol, ethanol or THF at room temperature.
  • G is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyloxy group
  • hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide is allowed to act under heating or reflux, or methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF, or dioxane.
  • the carboxylic acid After converting an aqueous solution of lithium hydroxide, aqueous lithium hydroxide, or aqueous sodium hydroxide in a solvent to normal carboxylic acid by acting under normal temperature to heating under reflux, the carboxylic acid is converted to benzene, black benzene.
  • organic solvents such as dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene, or heating to 140 ° C to 160 ° C, or in a solvent such as ethanol or dioxane containing 2-10% aqueous sulfuric acid, or in 50% sulfuric acid
  • the decarboxylation reaction can be carried out by heating to 100 ° C.
  • G is an alkyl group having a carbon number of ! to 4
  • the decarbonylation reaction is preferably performed in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid with heating under reflux.
  • the synthetic intermediate represented by the general formula (26) in the synthesis route E can be synthesized from the compound represented by the general formula (31) or the general formula (36) as shown in the following synthesis route G. it can.
  • Step G-1 Can be produced by reacting MSH with a compound represented by formula (Step G-1).
  • the reaction is performed by dissolving the compound represented by the general formula (31) in methylene chloride at 0 ° C to room temperature.
  • the compound represented by general formula (32) can be produced by reacting the compound represented by general formula (32) and the compound represented by general formula (13) in the presence of a base (step G-2).
  • the reaction can be performed at once by hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide under heating and refluxing.
  • G is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a benzylinooxy group
  • hydrobromic acid or hydrogen bromide-containing acetic acid is allowed to act under heating reflux, or methanol, ethanol, THF, DMSO
  • the aqueous solution of potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium hydroxide in a DMF or dioxane solvent is allowed to act at room temperature to reflux under heating to convert it to the corresponding carboxylic acid.
  • Decarboxylation can be performed by heating to 100 ° C in% sulfuric acid.
  • G is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the decarbonylation reaction is desirably carried out under heating and refluxing in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid.
  • the reaction can be carried out using a commonly used oxidative method of alcohol to an aldehyde.
  • chromium oxide pyridine complexes such as pyridinium black chromate or pyridinium nichromate, chrome oxide, silver carbonate, manganese dioxide, etc.
  • DMSO oxidation using metal oxidizers, various DMSO activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, DCC, or sulfur trioxide pyridine complex can be given.
  • a compound represented by the general formula (36) is dissolved in methylene chloride, and the reaction is carried out at 0 ° C to room temperature.
  • the compound represented by general formula (37) can be produced by reacting the compound represented by general formula (37) and the compound represented by general formula (13) in the presence of a base (step G-6).
  • Reaction is methanol, ethanol, 1,4 dioxane, DMSO, DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride, chloroform, formaldehyde or acetate.
  • Nitrile or the like can be used as a reaction solvent in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate, or triethylamine, and the reaction temperature can be carried out at a temperature of o ° c to room temperature.
  • the compound represented by the formula (34), (35) or (38) is produced from the compound represented by the force S.
  • the production force S can be obtained by subjecting it to an oxidation reaction (Step G-7).
  • the reaction can be carried out using a commonly used oxidative method of alcohol to an aldehyde.
  • DMSO oxidation using various DMSO activators such as metal oxidizers, oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, and DCC, and pyridine complexes with sulfur trioxide.
  • the reaction can be carried out at once by hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide under heating and refluxing.
  • G is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a benzylinooxy group
  • hydrobromic acid or hydrogen bromide-containing acetic acid is allowed to act under heating reflux, or methanol, ethanol, THF, DMSO .
  • a potassium hydroxide aqueous solution a lithium hydroxide aqueous solution or a sodium hydroxide aqueous solution into a corresponding carboxylic acid by reacting with an aqueous solution of potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium hydroxide in a DMF or dioxane solvent.
  • the decarboxylation reaction can be carried out by heating to 100 ° C in a solvent such as ethanol or dioxane or 50% sulfuric acid.
  • G is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the decarbonylation reaction is desirably carried out under heating and refluxing in hydrobromic acid, hydrobromic acid containing acetic acid or 50% sulfuric acid.
  • the conversion of the acetal into a carbonyl group and the hydrolysis and decarboxylation of the ester part are carried out, or the carbonyl group of the acetal is It can be produced by conversion to decarbonylation and decarbonylation (Step G-9).
  • the reaction can be performed at once by hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide under heating and refluxing.
  • the conversion reaction of acetal to a carbonyl group should be carried out in a solvent such as methanol, ethanol or THF by reacting an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid at 0 ° C to room temperature.
  • G is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyloxy group
  • hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide is allowed to act under heating or reflux, or methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF, or dioxane.
  • the carboxylic acid After converting an aqueous solution of lithium hydroxide, aqueous lithium hydroxide, or aqueous sodium hydroxide in a solvent to normal carboxylic acid by acting under normal temperature to heating under reflux, the carboxylic acid is converted to benzene, black benzene.
  • organic solvents such as dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene, or heating to 140 ° C to 160 ° C, or in a solvent such as ethanol or dioxane containing 2-10% aqueous sulfuric acid, or in 50% sulfuric acid
  • the decarboxylation reaction can be carried out by heating to 100 ° C.
  • G is an alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms
  • the decarbonylation reaction is preferably performed in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid with heating under reflux.
  • the compound represented by the general formula (26) is composed of the compound represented by the general formula (39) and the general formula (40).
  • the reaction can be carried out using THF, ether or 1,4 dioxane as a reaction solvent at a reaction temperature of 78 ° C to room temperature.
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 1 and R 2 are as described above]
  • the compound represented by the formula is a compound represented by the general formula (11), wherein R 4 is a hydrogen atom, that is, the general formula (l ib)
  • reaction was carried out using sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide.
  • the compound represented by general formula (17) is a compound in which R 4 is a hydrogen atom, that is, general formula (17b)
  • Pro represents a protecting group for an alcohol such as a methoxymethyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-lyl group, a triisopropylpropylsilyl group, a tetrahydrobiranyl group, or a acetyl group; 2 and R 8 are as described above]
  • the compound represented by the formula is a compound represented by the general formula (26), wherein R 1 is a hydrogen atom, that is, the general formula (26a)
  • the reaction may be butyllithium, LDA or lithium bistrimethylsilylamide, preferably L
  • the compound represented by the general formula (42) can be produced by removing Pro of the compound represented by the general formula (44) and oxidizing the resulting hydroxyl group ( Step H 3).
  • Pro When Pro is a methoxymethyl group or a tetrahydrobiranyl group, the reaction is carried out using hydrogen chloride-containing methanol, ethanol, ethyl acetate or jetyl ether at 0 ° C to room temperature. Is preferred.
  • Pro When Pro is t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, or triisoprovirsilyl group, use potassium fluoride, cesium fluoride, or tetraptylammonium fluoride, and solvent such as acetonitrile or THF. It is preferably carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature.
  • Pro When Pro is a acetyl group, use sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or lithium hydroxide aqueous solution, and use THF, methanol, ethanol or 1,4 dioxane as a solvent at 0 ° C to room temperature. Can be done.
  • the oxidation reaction of the hydroxyl group can be carried out by a general oxidation reaction of alcohol to ketone.
  • chromium oxide pyridine complex such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate, chromium oxide, silver carbonate or dioxide.
  • DMSO oxidation using a metal oxidizer such as manganese and various DMSO activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, and DCC, or a reaction using a sulfur trioxide pyridine complex.
  • a metal oxidizer such as manganese
  • various DMSO activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, and DCC, or a reaction using a sulfur trioxide pyridine complex.
  • the compound represented by the formula is a compound represented by the general formula (11), wherein R 1 is a hydrogen atom, that is, the general formula (11c)
  • the compound represented by general formula (45) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (45) (step I2).
  • the reaction may be butyllithium, LDA or lithium bistrimethylsilylamide, preferably L
  • the compound represented by the general formula (42) in the synthetic route I can be produced by converting the acetal of the compound represented by the general formula (46) into a carbonyl group (step I 3). .
  • reaction is carried out using a force that allows paratoluenesulfonic acid to act under normal temperature to heating under reflux in an acetone solvent, or methanol, ethanol, ethyl acetate, or jetyl ether containing hydrogen chloride at 0 ° C to normal temperature. Can be reacted.
  • R 1 is substituted at the 7-position of the pyrazoguchi pyridine ring and may have a substituent.
  • ⁇ may have an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclopropylmethyloxy group, an alkylsulfanyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituent. Carbon number;! To 6 anolequinolamino group, phenylamino group, an aromatic or saturated heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms, an optionally substituted phenyl group, A C 1-6 acylamino group or cyano group, R 2 and R 8 are as described above]
  • the compound represented by general formula (42) can be produced by deriving the compound represented by general formula (42) into the corresponding compound.
  • Y may have a substituent, including an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylamino group, or 1 to 2 heteroatoms! /, May! /, An aromatic heterocycle or In the case of saturated heterocycles, it is preferred to react the corresponding amine in methanol, THF, DMF, preferably DMF solvent, at 60-70 ° C.
  • Y is an optionally substituted phenyl group
  • the corresponding phenylboric acid derivative is used in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium, sodium carbonate or cesium carbonate as a base, and THF.
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium, sodium carbonate or cesium carbonate as a base
  • THF tetrakistriphenylphosphine palladium, sodium carbonate or cesium carbonate
  • the reaction is preferably performed at 80 ° C. to heating under reflux.
  • Y is an acylamine group having 1 to 6 carbon atoms
  • the corresponding acylamine is preferably carried out at 80 ° C to 100 ° C in cesium carbonate and 1,4-dioxane.
  • Y is a cyano group
  • sodium cyanide, potassium cyanide or copper cyanide is used
  • DMSO, 1,4 dioxane, DMF or the like is preferably used as a solvent at 80 ° C. to 160 ° C.
  • R 3 is a halogen atom
  • the compound represented by general formula (11) is a compound obtained by halogenating the compound represented by general formula (11), that is, general formula (lid).
  • R 3 is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • [0288] is a compound having a single bond, that is, the compound represented by the general formula (2d)
  • the compound represented by general formula (27a) is a compound in which G is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • step J1 In the presence of a palladium catalyst (step J1).
  • the reaction is performed by adding a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium or bistriphenylphosphine palladium dichloride, and an organic base such as triethylamine, jetylamine or dibutylamine in the presence of copper bromide or copper iodide.
  • a bacterial head reaction in which reaction is carried out at room temperature to 80 ° C. in an organic solvent such as acetonitrile, THF, DMF or benzene can be used.
  • the compound represented by general formula (49) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (49) with MSH (see Example 12).
  • reaction is carried out using sodium carbonate or cesium carbonate as a base in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium, and in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4-dioxane, from 80 ° C to It is preferable to carry out with heating under reflux.
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4-dioxane
  • the reaction is preferably carried out by heating to 80 to 90 ° C in acetic acid.
  • the reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium using sodium carbonate or cesium carbonate as a base in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane at 80 ° C to After reacting under heating and reflux, it can be heated by applying aqueous ammonia in a solvent such as methanol, ethanol or THF at 0 ° C to room temperature.
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium using sodium carbonate or cesium carbonate as a base
  • a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, [0331] [Chemical 95]
  • [0332] is a compound having a double bond, that is, the compound represented by the general formula (2f)
  • the compound represented by general formula (2b), (2c) or (2d) can be produced by oxidizing the compound represented by general formula (2b), (2c) or (2d).
  • the reaction can be carried out by reacting bromine in an acetic acid solvent at 50 ° C to 60 ° C, or by reacting copper chloride ( ⁇ ) in acetonitrinore at room temperature to under heating. In addition, it can be treated by allowing sodium m-ditrobenzenesulfonate to act at room temperature to under reflux in a sodium hydroxide aqueous solution.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a carbon number of 1 to
  • the compound represented by general formula (2f) can also be produced by reducing the compound represented by the general formula (2f) with a force S.
  • the reaction is preferably carried out at 80 ° C to 90 ° C by adding zinc in an acetic acid solvent.
  • the compound represented by general formula (2) is a compound represented by general formula (2), wherein R 3 is a hydrogen atom, that is, general formula (2i)
  • the reaction is preferably carried out at room temperature in a DMF solvent using NCS, NBS or NIS as a halogenating agent.
  • a fluorinating agent such as Selectfluor TM in acetonitrile at room temperature.
  • the compound represented by general formula (2d) or the compound represented by general formula (2f) is a compound in which Z is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. It can be manufactured by decomposing.
  • R 1 is substituted at the 7-position of the pyrazomouth pyridine ring and may have a substituent; an alkoxy group having! To 6 Compound, ie, general formula (21) [0357] [Chemical Formula 103]
  • the compound represented by the general formula (57) is used in an amount of solvent, or THF or DMF is used as a solvent, and sodium metal, potassium hydride, or sodium hydride is added, and the temperature is from room temperature to 80 ° C. It can be carried out.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the reaction uses sodium carbonate or cesium carbonate as a base in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium, and in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4-dioxane, 80 ° C to It is preferable to carry out with heating under reflux.
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4-dioxane
  • Example 3 The compound of Example 3 (6.22 g) was dissolved in ethanol (150 mL), 10% aqueous potassium hydroxide solution (37 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hr. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water and washed with ether. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to acidify the solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with water and then saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (4.58 g) as a gray solid.
  • Example 4 The compound of Example 4 (4.10 g) was suspended in bromobenzene (150 mL) and heated under reflux for 5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure,
  • Example 5 The compound of Example 5 (2.50 g) was dissolved in dichloromethane (60 mL), activated manganese dioxide (1 0.5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Insoluble material was removed by filtration through Celite, and the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound (2.28 g) as a gray solid.
  • Example 6 The compound of Example 6 (2.40 g) was dissolved in THF (100 mL) under an argon gas atmosphere. Ethylmagnesium bromide (0.97 mol / L, THF solution, 14.5 mU was added at 78 ° C, and The mixture was stirred for 3.5 hours at room temperature from 0 ° C. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined extracted layer was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (2.76 g) as a brown oily substance.
  • Example 7 Under an argon atmosphere, the compound of Example 7 (1.97 g) was dissolved in dichloromethane (45 mL), Dess-Martin reagent (4.99 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracted layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Example 8 In an argon atmosphere, the compound of Example 8 (1.45 g) was dissolved in THF (40 mL), and lithium hexamethyldisilazane (1.0 mol / L, THF solution, 6.87 mU was added at 78 ° C. The mixture was stirred for 5 minutes while raising the temperature to around 20 ° C. To the reaction solution was added t-butyl bromoacetate (1.20 mL), stirred at room temperature for 1.5 hours, and then added with saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • Example 10 In an argon gas atmosphere, the compound of Example 10 (4.00 g) was dissolved in dichloromethane (50 mL), and boron tribromide (1 mol / L dichloromethane solution, 27.5 mL) was added with stirring under ice cooling. At the same temperature And stirred for 30 minutes. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 11 The compound of Example 11 (1.85 g) was suspended in 50% sulfuric acid (70 mL) and stirred at 150 ° C for 10 hours. The reaction solution was allowed to cool, diluted with water, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the desired product (1.42 g) as a brown powder.
  • Ethylene glycol (8.00 mL) and paratoluenesulfonic acid monohydrate (170 mg) were added to a solution of the compound of Example 14 (3.35 g) in benzene (150 mL) under an argon gas atmosphere. -Heated to reflux for 6 hours with a Stark device. Triethylamine (4.00 mL) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the target product (4.16 g) was obtained as a pale yellow oil.
  • n-Butyllithium (1.58 mol / L, hexane solution, 14.5 mL) was added dropwise to a THF (80 mL) solution of the compound of Example 15 (4.16 g) at 78 ° C under an argon gas atmosphere. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this was added a solution of 1,2 jodoethane (7.70 g) in THF (80 mL) at 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / L, THF solution, 0.962 mL) was added to a THF (10 mL) solution of the compound of Example 18 (200 mg) in an argon gas atmosphere at 78 ° C. Dripping The temperature was raised slowly to _50 ° C. After cooling to ⁇ 78 ° C. again, a THF (0.5 mL) solution of t-butyl bromoacetate (197 mg) was added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 20 The compound of Example 20 (60.0 mg) and sodium metanitrobenzenesulfonate (49.5 mg) were suspended in a 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) and heated to reflux for 8 hours.
  • the reaction solution was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform.
  • the target compound (yield 30%) was obtained as a yellow powder from the compound of Example 2 and 4, 4, 4 trifluoro-2-butyric acid ethyl ester in the same manner as in Example 3.
  • Example 24 In the same manner as in Example 7, the compound of Example 24 was reacted with ethylmagnesium promide to obtain the desired product as a pale yellow oil.
  • Example 25 Using the compound of Example 25, the target product was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 8.
  • Example 26 Using the compound of Example 26, the target product was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 9.
  • Example 28 The compound of Example 28 (1.64 g) was dissolved in dichloromethane (30.0 mL), and activated manganese dioxide (5.48 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and then activated manganese dioxide (5 48 g) was added and stirred at room temperature for 10 hours. Thereafter, active manganese dioxide (5.48 g) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 10.5 hours. Then, active manganese dioxide (2.74 g) was added again, and the mixture was stirred for 13.5 hours. The insoluble material of the reaction solution was filtered off using Celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (1.08 g) as a pale yellow powder.
  • Example 29 Using the compound of Example 29, the target product was obtained as a yellow powder by the same method as in Example 19 and Example 20. Elemental analysis: as C H F N 0-1/5 H 0
  • Example 30 The compound of Example 30 (79.8 mg) and sodium metanitrosulfonate (57.6 mg) were suspended in 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL), and the mixture was stirred with heating under reflux for 8 hours.
  • the reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by NH-type silica gel column chromatography (ethyl acetate), and the desired product (23.1 mg) was yellow. Obtained as a powder.
  • Example 2 The compound of Example 2 (44.9 g) was dissolved in DMF (500 mL), and 4 (tetrahydropyran 2-yloxy) 2-butynoic acid ethyl ester (17.8 g) and potassium carbonate (34.8 g) were added. For 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated Japanese brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 32 The compound of Example 32 (4.64 g) was dissolved in ethanol (60 mL), hydroxylated lithium (2.51 g) and water (19.2 mL) were added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Stir. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, diluted with water (70 mL), and diluted hydrochloric acid (35 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (3.60 g) as a white solid.
  • Example 34 The compound of Example 34 (1.02 g) was dissolved in black mouth form (35 mL), and activated manganese dioxide (1.51 g) was added at room temperature, followed by stirring at 50 ° C for 4.5 hours. Insoluble material was removed by filtration through Celite, and the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the object compound (876 mg) as a yellow solid.
  • Example 35 Using the compound of Example 35, the target product was obtained as a pale yellow powder by the same method as in Example 7 and Example 8.
  • the target compound was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 9, using the compound of Example 36.
  • Methyl magnesium bromide (0.90 mol / L, THF solution, 0.878 mU) was added dropwise to a solution of the compound of Example 38 (90.6 mg) in THF (15 mL) at 78 ° C under an argon atmosphere, and gradually brought to room temperature. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with THF (100 mL) The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the extract under reduced pressure. After concentration, the residue was purified by recrystallization (methanol acetate ethyl hexane) to obtain the desired product (38.0 mg) as a pale yellow powder.
  • the extract layer was washed with water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the brown oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in acetonitrile (250 mL), montmorillonite KSF (30.0 g) was added, and the mixture was stirred for 7 hours under heating to reflux. Insoluble matter was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oily substance. This was dissolved in ethanol (300 mL), hydrazine monohydrate (22.0 mL) was added, and the mixture was stirred for 2.5 hours under heating under reflux.
  • Example 48 The compound of Example 48 (26.3 g) was dissolved in dichloromethane (500 mL), and added with ammonium chloride (323 g) under ice-cooling, and stirred at room temperature for 40 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with THF, and the extracted layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting solid was suspended in diisopropyl ether and collected by filtration to obtain the desired product (20.9 g) as a pale yellow powder.
  • Example 49 The compound of Example 49 (6.50 g) was dissolved in 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (350 mL), sodium paranitrobenzenesulfonate (6.70 g) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 4 hr. The reaction mixture was neutralized with 6 mol / L hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (3.90 g) as a white solid.
  • Example 50 The compound of Example 50 (3.90 g) was dissolved in dichloromethane (180 mL), and aluminum chloride (24.
  • Example 53 In an argon atmosphere, the compound of Example 53 (159 mg) was dissolved in THF (4.0 mL), and tetraptyl ammonium fluoride (1.0 mol / L THF solution, 0.763 mL) was added at 0 ° C. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate, 2-1 ⁇ 1_1) to obtain the desired product (32.2 mg) as a white solid.
  • Example 55 The compound of Example 55 (27.4 g) was dissolved in dichloromethane (100 mL), trifluoroacetic acid (30 mL) was added, and the mixture was allowed to stand for 16 hours, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in ethanol (200 mL), hydrazine monohydrate (14.5 mL) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 2.5 hr. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with jetyl ether, and the solid was collected by filtration to obtain the desired product (18.9 g) as a yellow solid.
  • Example 56 The compound of Example 56 (6.00 g) was dissolved in dichloromethane (300 mL), and aluminum chloride (78.

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Description

明 細 書
2 アルキル一 6— (ピラゾロピリジン一 4—ィル）ピリダジノン誘導体とその 付加塩及びそれらを有効成分とする PDE阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害剤として有用な 2 アルキル 6— ( ピラゾ口ピリジンー4 ィル)ピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する
〇
背景技術
[0002] ホスホジエステラーゼ（PDE)は生体内のセカンドメッセンジャーである cyclic AMP (cAMP)及び cyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。現在までに、 PDEは;!〜 1 1までのタイプが見つ力、つており、タイプ毎に cAMPを特異的に分解する力、、 cGMP を特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まって!/、る。各タイプの PDE 組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプの PDEにより細胞反応 力 Sコントロールされてレ、ると考えられてレ、る。
[0003] PDE阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えば PDE3阻害剤は狭心 症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、 また PDE4阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、ァレ ルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症 性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期 待されてレ、る。 PDE5阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床にお!/、て利 用されている。さらに最近では PDE10A modulatorとして、 minocyclineをハンチントン 病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献 1)、 PDE10阻害剤がハ ンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精 神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特 許文献 2)。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国 際公開パンフレットもごく最近開示された (特許文献 3)。
[0004] PDE阻害作用を有するピラゾ口ピリジン誘導体が特許文献 4, 5, 6及び 7に開示さ れて!/、るが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾ口ピリジン環の 4位でピリダジノン環 と連結し、かつそのピリダジノン環 2位にアルキル基を介してピリダジノン環又はピラゾ ロン環を有する化合物は知られていな力、つた。一方、フタラジノン環 2位にアルキル 基を有して PDE阻害作用を有する化合物が特許文献 8及び 9に開示されているが、 本発明化合物は、これらで開示された化合物と全く構造を異にする新規化合物であ 特許文献 1： WO01024781号ノ ンフレット
特許文献 2：特開 2002— 363103号公報
特許文献 3 : WO05120514号パンフレット
特許文献 4：再公表 W098/14448号公報
特許文献 5 :特開平 10— 109988号公報
特許文献 6：特開 2006 - 1 17647号公報
特許文献 7 :特開 2006— 169138号公報
特許文献 8 : WO200皿 9818号ノ ンフレット
特許文献 9： WO9947505号ノ ンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減された
2—アルキル一 6—(ビラゾロピリジン一 4—ィル）ピリダジノン誘導体を提供することに ある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高!/、化合物を 創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知の PDE阻害剤とは構造を異にした新規な 2
—アルキル— 6—(ビラゾロピリジン— 4—ィル）ピリダジノン誘導体が PDE阻害作用 を有することを見出し、本発明を完成した。
[0007] 即ち、本発明は
一般式 ( 1 )
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] [式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数;!〜 6のアルキル基、置換基を有しても よい炭素数 1〜6のアルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、炭素数;!〜 6のァ ノレキルスルファニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、炭素数 1〜6のアル キルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、フエニル アミノ基、；!〜 2個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環若しくは飽和複素環 、炭素数 1〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のァシルァミノ基、フエニル基、力ルバ モイル基、シァノ基、炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、 R2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜8のシ クロアルキル基、炭素数 2〜4のアルケニル基、炭素数 1〜6のアルカノィル基又は炭 素数 1〜6のアルキルスルファニル基を、
R3は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数 1〜6のアルコキシカルボ二 ル基又はヒドロキシ基を、
R4及び R5は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を、
Aは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 3〜8のシクロアルカンで置換されていて もよい炭素数 1〜6のメチレン鎖を、
Bは単結合又は酸素原子を、
Cは炭素数 1〜6のアルコキシ基及びノヽロゲン原子から選ばれる 1若しくは 2以上の 置換基で置換されてもよ!/、ベンゼン環又は;!〜 2個の複素原子を含んで!/、てもよレヽ 芳香族複素環を、
Dは下記一般式、
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0011] [式中、 R4及び R5は前記定義に同じ、
[0012] [化 3]
[0013] は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は下記一般式
[0014] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0015] [式中、 R4及び R5は前記定義に同じ]で表される置換基を、
[0016] [化 5]
[0017] は単結合又は二重結合を示す。 ]
で表されることを特徴とする 2 アルキルー6—(ビラゾロピリジン 4- ノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物
[0018] 2) 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[0019] [化 6]
Figure imgf000005_0003
[0020] [式中、 2、1^4、八、：6、 0及び [0021] [化 7]
[0022] は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする上記 1)記載の 2 アルキルー6—(ビラゾロピリジンー4 ィル)ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその 水和物。
[0023] 3) 前記一般式（1)で示される化合物が、
6- (2 ェチル 7 メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 2— [4 [4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジンー3—ィ ノレ）フエノキシ]ブチノレ ]—4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
6- (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ン一 3 ィル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
6- (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 2— [5— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ン 3 ィノレ）フエノキシ]ペンチノレ 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 才ン
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾール一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ ]ー6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1, 5 — a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
2— [3— [2 メトキシー4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリ ダジンー3 ィル）フエノキシ] プロピル ]ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1, 5 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン
2— [4 [2 メトキシー4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリ ダジン一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ]— 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルビラ ゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
2— [4 [2, 3—ジフルオロー 4 （6—ォキソ 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ 6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 ォ ン
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ンー 3 ィル）フェニノレ]プロピノレ] 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン である上記 1 )記載の 2 -アルキル 6 (ビラゾロピリジン一 4 ィル）ピリダジノン誘 導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0024] 4)上記；!）〜 3)の何れかに記載の 2 アルキル 6 （ビラゾロピリジン 4 ィル）ピ リダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を 有効成分とするホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤、
[0025] 5)上記；!）〜 3)の何れかに記載の 2 アルキル 6 （ビラゾロピリジン 4 ィル）ピ リダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を 有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
発明の効果
[0026] 本発明は、新規な 2—アルキル— 6— (ビラゾロピリジン— 4 ィル）ピリダジノン誘導 体に優れた PDE阻害作用を有することを見出したものである。このような PDE阻害作 用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制 薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、間質性肺炎、アレルギー性 鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎 、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症な どの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、男性性機 能障害治療薬などとして有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 本発明の一般式（1)、 （la)において、「炭素数 1〜6のアルキル基」、「炭素数;!〜 6 のアルキルスルファニル基」、「炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基」、「炭素数 1 〜6のアルキルスルホニル基」及び「炭素数 1〜6のアルキルアミノ基」などの「炭素数 ；!〜 6のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数;!〜 6の炭化水素であり、好ま しくは炭素数 1〜4のアルキル基である。例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又は t ブチル基などを挙げることができる。
[0028] 「炭素数 1〜6のアルコキシ基」とは、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ 基であり、好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ 基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t ブトキシ基など を挙げること力 Sでさる。
[0029] 「置換基を有しても良い炭素数 1〜6のアルコキシ基」、「置換基を有しても良い炭素 数；!〜 6のアルキル基」、「置換基を有しても良い炭素数 1〜6のアルキルアミノ基」と は、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数;!〜 6の アルキルアミノ基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基を有するものを挙げることができる
〇
[0030] 「炭素数 3〜8のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基などの炭素数 3〜8の環状炭化水素を挙げる こと力 Sでさる。
[0031] 「炭素数 2〜4のアルケニル基」とは、例えばビュル基、ァリノレ基、 1 プロぺニル基 、イソプロぺニル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基、 2—メチルァリル基又は 1ープ 口ぺニル基などの不飽和 2重結合を有する炭素数 2〜4の炭化水素を挙げることがで きる。
[0032] 「炭素数 1〜6のアルカノィル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜6のアルカノ ィル基であり、好ましくは炭素数 1〜4のアルカノィル基である。例えば、ホルミル基、 ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などを挙げることができ
「炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖の アルコキシカルボニル基であり、好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシカルボニル基で ある。例えば、メトキシカルボ二基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 t ブトキシカルボニル基などを挙げること力 Sできる。 [0033] 「炭素数 1〜6のァシルァミノ基」とは直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜6のァシルアミ ノ基であり、好ましくは炭素数 1〜4のァシルァミノ基である。例えば、ホルミルアミノ基 、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチリルァミノ基又はイソブチリルアミノ基 などを挙げること力 Sできる。
「シクロアルカンで置換されたメチレン鎖」とは、メチレン基を構成する炭素原子が同 時にシクロアルカンも構成し、メチレン基とシクロアルカンは該炭素原子 1点で結合す るものを意味する。例えば、 1-メチルシクロプロピルメチル基、 1—メチルシクロブチル メチル基、 1ーメチルシクロペンチルメチル基、 1ーメチルシクロへキシルメチル基等 を挙げること力 Sでさる。
[0034] 「1〜2個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環」とは例えばピロール、フラ ン、チォフェン、ピラゾーノレ、イソキサゾ一ノレ、イソチアゾーノレ、イミダゾーノレ、ォキサゾ ール、チアゾールなどの芳香族 5員環単環化合物又はピリジン、ピリダジン、ピリミジ ン、ピラジンなどの芳香族 6員環単環化合物を挙げることができる。
[0035] 「1〜2個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピぺ リジン、ピぺラジン、モルホリンなどの 5又は 6員環性の単環化合物を挙げることがで きる。
[0036] 本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩 、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩などの酸 付加塩を挙げること力 Sできる。
[0037] 本発明によれば、一般式（1)
[0038] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0039] [式中、 R1 R R3、 R4、 R\ A、 B、 C、 D及び は前述の通り]で表される化合物、及び一般式（1)で表される化合物のうち Bが酸素 原子である化合物、即ち一般式（lb)
[0040] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0041] [式中、
Figure imgf000010_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 A、 C、 D及び
は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路 Aにより製造することができる。
[0042] <合成経路 A〉
[0043] [化 10]
Figure imgf000010_0003
(1)
[0044] 合成経路 Aにおいて、一般式（3)
[0045] [化 11]
Figure imgf000011_0001
[0046] [式中、 Vは V^V1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基、ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基又はパラトルエン スルホ二ルォキシ基を示す]又は v2[v2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンス ノレホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホ二ルォキ シ基又はパラトルエンスルホニルォキシ基に変換可能な置換基を示す]を示し、
Figure imgf000011_0002
R2、 R3、 R4、 A、 R5及び
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2)
[0047] [化 12]
Figure imgf000011_0003
[0048] [式中、
Figure imgf000011_0004
R2、 R3、 R4、 R5及び
は前述の通り]
で表される化合物に、一般式 (4)
[0049] [化 13]
U-A-V (4)
[0050] [式中、 Uは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基、トリフノレオ ロメタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基又はパラトルエンスルホニ ルォキシ基を示し、 A及び Vは前述のとおり]
で表される化合物を作用させることにより、製造することができる (工程 A—l)。
[0051] 反応は n ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアル コキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン (THF)又は N, N ジメチルホルムアミド（DMF)などを反応溶媒として、 0°C〜100°Cにて行うことが できる。
[0052] ここで、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロ メタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基又はパラトルエンスルホニル ォキシ基に変換可能な置換基 V2とは、例えば t プチルジメチルシリルォキシ基、 t ーブチルジフエニルシリルォキシ基、トリイソプロビルシリルォキシ基、テトラヒドロビラ ニルォキシ基、メトキシメチルォキシ基などを挙げることができ、 V2を V1に変換する方 法としては、例えば V2をアルコール類への一般的な変換反応に付した後、生じた水 酸基を一般的な方法により V1に変換する方法を挙げることができる。ここでアルコー ル類への一般的な変換反応としては、例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢 酸などの溶媒中、 0°C〜100°Cで作用させることによって行うことができる。また、 V2が t ーブチルジメチルシリルォキシ基、 tーブチルジフエニルシリルォキシ基又はトリイソプ 口ビルシリルォキシ基の場合は、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、フッ化水素酸 又はフッ化水素酸ピリジニゥムなどを、 THFなどを溶媒として 0°C〜常温にて作用さ せて行うこともできる。生じた水酸基を V1に変換する一般的な方法としては、例えば V 1が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合、トリブチルホスフィン、トリフエニルホ スフイン又はトリフエノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、 N クロロコ ハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、 N プロモコハク酸イミドなどの臭 素化剤、又はヨウ素、 N ョードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メ チレン又は THFなどの溶媒中、 0°C〜常温にて作用させて行うことができる。また、 V 1カ^タンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスノレ ホニルォキシ基又はパラトルエンスルホニルォキシ基の場合、ジイソプロピルェチル ァミン、トリェチルァミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホユルクロリド 又はスルホ二ルアンヒドリドを、塩化メチレン又は THFなどの溶媒中、 0°C〜常温にて 作用させて fiうこと力 Sでさる。
[0053] 合成経路 Aにおいて、一般式（lb)で表される化合物は、一般式（3)で表される化 合物（式中の Vが V1の場合はその化合物を、また、式中の Vが V2の場合は、 V2を V1 に変換した化合物）に、塩基存在下、一般式（5)
[0054] [化 14]
HO-C-D (5)
[0055] [式中、 C及び Dは前述の通り]
で表される化合物を作用させることにより、製造することができる（工程 A— 2)。
[0056] 反応は n—ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムァノレ コキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ シゥムなどを塩基として用い、 THF又は DMFなどを反応溶媒として、 0°C〜100°Cに て fiうこと力 Sできる。
[0057] 合成経路 Aにおいて、一般式（1)で表される化合物は、一般式（2)で表される化合 物に塩基存在下、一般式（6)
[0058] [化 15]
U - A - B- C - D (6)
[0059] [式中、 A、 B、 C、 D及び Uは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程 A— 3)。
[0060] 反応は n—ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアル コキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、 THF又は DMFなどを反応溶 媒として、 0°C〜100°Cにて行うことができる。
[0061] 合成経路 Aにおいて、一般式（2)で表される化合物のうち、 R3が水素原子で、
[0062] [化 16]
[0063] が単結合である化合物、即ち一般式（2b) [0064] [化 17]
Figure imgf000014_0001
[0065] [式中、
Figure imgf000014_0002
R2 R4及び R5は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路 B又は Cにより製造することができ
[0066] <合成経路 B〉
[0067] [化 18]
Figure imgf000014_0003
(2b)
[0068] 合成経路 Bで一般式（8)
[0069] [化 19]
Figure imgf000014_0004
[0070] [式中、 R1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（7)
[0071] [化 20]
Figure imgf000015_0001
[0072] [式中、 R1は前述の通り]
で表される化合物に 0-メシチレンスルホニルヒドロキシァミン（以下、 MSHとする） を作用させることによって製造することができる（工程 B-1)。
[0073] 反応は一般式（7)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて M SHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0074] 合成経路 Bで一般式（9)
[0075] [化 21]
(9)
Figure imgf000015_0002
[0076] [式中、 Gは炭素数 1〜6のアルコキシ基、ベンジルォキシ基又は炭素数 1〜6のアル キル基を示し、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（8)で表される化合物と一般式（13)
[0077] [化 22]
Figure imgf000015_0003
[0078] [式中、 R2及び Gは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 B- 2)。
[0079] 反応は、メタノール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド（DMSG )、 DMF、 THF、トルエン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン 、クロ口ホルム又はァセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はトリェチルァミンなどの塩基の存在 下、反応温度としては o°c〜常温下にて行うことができる。
[0080] 合成経路 Bで一般式（10)
[0081] [化 23]
Figure imgf000016_0001
[0082] [式中、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（9)で表される化合物を脱メチル化、加水分解及び脱 炭酸させるか又は、脱メチル化及び脱カルボニル化させることによって製造すること ができる（工程 B— 3)。
[0083] 脱メチル化、加水分解及び脱炭酸反応又は、脱メチル化及び脱カルボニル化反応 を一挙に行う方法としては、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い、加熱還流下 に作用させる方法が好ましい。脱メチル化反応は、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素 又は三臭化ホウ素などのルイス酸、好ましくは三臭化ホウ素を用い、クロ口ホルム又 は塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンを溶媒として、 0°C〜常温下で行うことができ る。加水分解反応は、メタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又は 1 , 4—ジ ォキサン溶媒中で、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチ ゥム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて力 ルボン酸を製造することができる。脱炭酸反応は、加水分解反応で得られたカルボン 酸を、ベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トノレェン又はキ シレンなどの有機溶媒を用い、 140°C〜160°Cに加熱して反応させるか又は、エタノー ル又は 1 , 4 ジォキサンなどの溶媒中、 2〜10%硫酸水溶液を加えて 100°Cで加熱 するか又は、 50%硫酸中で 100°Cに加熱して行うこともできる。脱カルボニル化反応 は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は 50%硫酸中で加熱還流下に行うことが望ま しい。
[0084] 合成経路 Bで一般式（11) [0085] [化 24]
Figure imgf000017_0001
[0086] [式中、
Figure imgf000017_0002
R2及び R4は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（10)で表される化合物の水酸基をトリフルォロメタンス ルホニル化後、一般式（14)
[0087] [化 25]
RO^^ R4 (1 4)
[0088] [式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又はベンジル基を示し、 R4は前述の通り] で表される化合物と Heck反応に付すことによって製造することができる（工程 B— 4)。
[0089] 反応は、まず THF、クロ口ホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などの溶媒、好ま しくは塩化メチレン中、ジイソプロピルェチルァミン又はトリェチルァミンなどの有機塩 基の存在下、無水トリフルォロメタンスルホン酸を 0°C〜常温下に作用させトリフルォ ロメタンスルホネートを得、得られたトリフルォロメタンスルホネートと一般式（14)で表 される化合物とを Heck反応に付した後、酸加水分解して製造することができる。 Heck 反応については特に溶媒は限定されないが、一般的には DMFを用い、酢酸パラジ ゥムと 1,3-ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパンを触媒として加え、トリェチルァミンの存 在下、常温〜 150°Cにて行うことができる。 Heck反応で得られた化合物の酸加水分解 反応は、 1 , 4 ジォキサン、 DMF又は THFなどの溶媒中、希塩酸を加えて常温〜 80°Cにて行うことができる。
[0090] 合成経路 Bで一般式（12)
[0091] [化 26]
R5\/C02R [0092] [式中、
Figure imgf000018_0001
R2、 R4、 R5及び Rは前述の通り]で表される化合物は、一般式（11)で表 される化合物と一般式（15)
[0093] [化 27]
R5
X人 C02R ( ）
[0094] [式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R5及び Rは前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ 工程 B— 5)。
[0095] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム 2, 2, 6, 6 テトラメチルピペリ ムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、 THF、 1 , 4—ジォキサン又は 1 , 2 ージメトキシェタンなどを反応溶媒として、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0096] 合成経路 Bで一般式（2b)で表される化合物は、一般式（12)で表される化合物の エステルをカルボン酸とした後にヒドラジンと反応させる力、、直接ヒドラジンと反応させ ることによって製造することができる（工程 B— 6)。
[0097] 反応は、カルボン酸を経由する場合、エタノール、メタノール、 THF又は 1 , 4ージ ォキサンなどを溶媒として用い、塩基として水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム 水溶液又は水酸化リチウム水溶液などを、 0°C〜常温下に作用させるか、又は、 Rが t ブチル基の場合には無溶媒又は塩化メチレンなどを溶媒として、トリフルォロ酢酸 などの酸を用いて 0°C〜常温にて行うこともできる。得られたカルボン酸を用いる場合 は、ベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として 用い、ヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩と常温〜加熱還流下に反応させて行 うこと力 Sできる。また一般式（12)で表される化合物を直接ヒドラジン一水和物と反応さ せる場合には、アルコール溶媒中、酢酸を触媒量添加するか、酢酸溶媒中、常温〜 加熱下に行うことが好ましい。
[0098] <合成経路 C〉
[0099] [化 28]
Figure imgf000019_0001
(18) (2b)
[0100] 合成経路 Cで一般式（16)
[0101] [化 29]
(16)
Figure imgf000019_0002
[0102] [式中、 R'は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、 R 、 R及び Rは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（11)で表される化合物と、一般式（19)
[0103] [化 30]
Figure imgf000019_0003
[0104] [式中、 R'は前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる ( 工程 C 1)。
[0105] 反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウム又は水素化 ナトリウムの存在下、一般式（19)の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが 好ましい。
[0106] 合成経路 Cで一般式（17)
[0107] [化 31] [0108] [
Figure imgf000020_0001
R及び R，は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（16)で表される化合物と一般式（15)で表される化合 物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程 C 2)。
[0109] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、： LD
ルアミド、、
Figure imgf000020_0002
塩基として用い、反応溶媒としては THF、 1 , 4 ジォキサン又は 1 , 2—ジメトキシェ タンなどを用い、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0110] 合成経路 Cで一般式（18)
[0111] [化 32]
Figure imgf000020_0003
[0112] [式中、
Figure imgf000020_0004
R2、R4及び R5は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（17)で表される化合物を加水分解及び脱炭酸すること によって製造することができる（工程 C 3)。
[0113] 反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて 80°C〜100°Cにて行うこと ができ、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液 を用い、メタノール、エタノール、 THF、 DMF又は DMSOなどの反応溶媒を用い、 0 °C〜常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸することができる
[0114] 合成経路 Cで一般式（2b)で表される化合物は、一般式（18)で表される化合物をヒ ドラジンと作用させることによって製造することができる（工程 C— 4)。 [0115] 反応は、ヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩を、ベンゼン、トルエン、エタノー ル又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温〜加熱還流下に行う こと力 Sでさる。
[0116] 合成経路 Cで化合物（2b)の合成中間体である一般式（18)で表される化合物は、 下記合成経路 Dによっても製造することができる。
[0117] <合成経路 D〉
[0118] [化 33]
Figure imgf000021_0001
(18)
[0119] 合成経路 Dで一般式（20)
[0120] [化 34]
Figure imgf000021_0002
[0121] [式中、
Figure imgf000021_0003
R2、R4及び Xは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（11)で表される化合物をハロゲン化することによって 製造することができる（工程 D— 1)。
[0122] 反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、 N クロロコハク酸イミド（NCS)、 N ブロ モコハク酸イミド（NBS)、 N—ョードコハク酸イミド (NIS)、塩化第二銅、臭化第二銅 又はヨウ化第二銅などのハロゲン化剤を用い、 THF、 1 , 4 ジォキサン、塩化メチレ ン、クロ口ホルム、又は酢酸ェチルを溶媒として用い、加熱還流下に行うことができる
〇
[0123] 合成経路 Dで一般式（21)
[0124] [化 35]
[0125] [式
Figure imgf000022_0001
び Rは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（20)で表される化合物と一般式（22)
[0126] [化 36]
R5
R02C C02R (22)
[0127] [式中、 R5及び Rは前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ 工程 D - 2)。
[0128] 反応はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、 LDA、リチウム 2, 2, 6, 6— ノレアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなど 塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用い、反応溶媒として THF、 DMF、 1 , 4ージォ キサン又は DMSOなどを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
[0129] 合成経路 Dで一般式（18)で表される化合物は、一般式（21)で表される化合物を 加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる（工程 D— 3)。
[0130] 反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタ ノール、 THF、 DMF又は DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行つ た後、酸性にすることによって脱炭酸することができる。また、脱炭酸反応は加水分 解によって得られたジカルボン酸を、メタノール又はエタノールに溶解し、加熱還流 することによつても fiうことカできる。
[0131] 合成経路 B及び Cで一般式（11 )で表される合成中間体は、下記合成経路 Eによつ てあ製造すること力でさる。
[0132] <合成経路 E〉
[0133] [化 37]
Figure imgf000023_0001
[0134] 合成経路 Eで一般式（24)
[0135] [化 38]
Figure imgf000023_0002
[0136] [式中、 R6は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、ァセチル基、テトラヒドロビラニル 基又はトリイソプロピル シリル基を示し、 R1及び R4は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（23)
[0137] [化 39]
Figure imgf000023_0003
[0138] [式中、
Figure imgf000024_0001
R4及び R6は前述の通り]
で表される化合物に、 MSHを作用させることによって製造することができる（工程 E— D o
[0139] 反応は、一般式（23)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下に て MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0140] 合成経路 Eで一般式（25)
[0141] [化 40]
Figure imgf000024_0002
[0142] [式中、
Figure imgf000024_0003
R2、 R4、 R6及び Gは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（24)で表される化合物と一般式（13)で表される化合 物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 E— 2)。
[0143] 反応は、メタノール、エタノール、 1 , 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム、炭酸カリウム又はトリェチルァミンなどの塩基の存在下、反応温度としては 0°C 〜常温下にて行うことができる。
[0144] 合成経路 Eで一般式（26)
[0145] [化 41]
Figure imgf000024_0004
[式中、
Figure imgf000024_0005
R2、 R4及び R°は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（25)で表される化合物に対し、 R6の除去並びにエステ ル部の加水分解及び脱炭酸を行うか又は R6の除去並びに脱カルボニル化すること によって製造することができる（工程 E— 3)。 [0147] 反応は、 R6が炭素数 1〜6のアルキル基又はテトラヒドロビラニル基である場合は、 臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、 R6の除去並びに エステル部の加水分解及び脱炭酸又は R6の除去並びに脱カルボ二ル化を一挙に 行うこと力 Sできる。 R6の除去反応は、 R6がァセチル基の場合、メタノール、エタノール 、 THF、 DMSO、 DMF又はジォキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチ ゥム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させることにより 、また R6が tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエニルシリル基、トリイソプロピ ルシリル基の場合、テトラプチルアンモニゥムフルオリドを THF溶媒中作用させること により、行うこと力 Sできる。 Gが炭素数 1〜4のアルコキシ基又はべンジルォキシ基であ る場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタ ノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又はジォキサン溶媒中で水酸化カリウム 水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下 に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をべンゼ ン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トノレェン又はキシレンなどの 有機溶媒中 140°C〜160°Cに加熱する力、、又は 2〜 10%硫酸水溶液含有のエタノー ル又はジォキサンなどの溶媒中又は 50%硫酸中で、 100°Cに加熱して脱炭酸反応を 行うこと力 Sできる。 Gが炭素数 1〜4のアルキル基である場合は、脱カルボニル化反応 は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は 50%硫酸中で加熱還流下に行うことが望 ましい。
[0148] 合成経路 Eで一般式（11)で表される化合物は、一般式（26)で表される化合物を 酸化することによって製造することができる (工程 E— 4)。
[0149] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用 いること力 Sでき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの 酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化 剤や、塩化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCCなどの各種 DMSO 活性化剤を用いた DMSO酸化又は三酸化硫黄 ピリジン錯体を用いた酸化反応を 挙げること力 Sでさる。
[0150] 合成経路 Eで一般式（27) [0151] [化 42]
Figure imgf000026_0001
[0152] [式中、
Figure imgf000026_0002
R2、R4及び Gは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（25)で表される化合物の R6を除去した後、生じた水酸 基を酸化することによって製造することができる（工程 E— 5)。
[0153] R6の除去反応は、 R6が炭素数 1〜6のアルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩化 ホウ素又は三臭化ホウ素を 0°C〜常温下にて作用させることが好ましい。 R6がテトラヒ ドロビラニル基の場合、メタノール、エタノール又は THFなどの溶媒中、常温にて塩 酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を 0°C〜常温下にて作用させて行うことが できる。 R6がァセチル基の場合、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基 を常温で作用させて行うことができる。 R6が t プチルジメチルシリル基、 t プチルジ フエニルシリル基又はトリイソプロビルシリル基の場合、テトラプチルアンモニゥムフル オリドを THFなどの溶媒中、 0°C〜常温下作用させることが好ましい。酸化反応は、 一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることが でき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩 化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCCなどの各種 DMSO活性化剤 又は三酸化硫黄 ピリジン錯体を用いた DMSO酸化を挙げることができる。
[0154] 合成経路 Eで一般式（11)で表される化合物は、一般式（27)で表される化合物に 対し、エステル部の加水分解及び脱炭酸を行うか又は脱カルボニル化することによつ て製造することができる（工程 E— 6)。
[0155] 反応は、 Gが炭素数 1〜6のアルコキシ基又はべンジルォキシ基である場合、臭化 水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させ、加水分解反応と脱炭酸反 応を一挙に行うか、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO, DMF又はジォキサ ン溶媒中で水酸化力リウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶 液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後 、その力ノレボン酸をベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、プ'ロモベンゼン、ト ルェン又はキシレンなどの有機溶媒中 140°C〜160°Cに加熱する力、、又は 2〜10%硫 酸水溶液含有のエタノール又はジォキサンなどの溶媒中又は 50%硫酸中で、 100°C に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。 Gが炭素数 1〜6のアルキル基である場 合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は 50%硫酸中で加 熱還流下に行うことが望ましレ、。
[0156] 合成経路 B、 C及び Dで一般式（11)で表される合成中間体は、下記合成経路 Fに よっても製造することカできる。
[0157] <合成経路 F〉
[0158] [化 43]
Figure imgf000027_0001
[0159] 合成経路 Fで一般式（29)
[0160] [化 44]
Figure imgf000027_0002
[0161] [式中、 R1及び R4は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（28)
[0162] [化 45]
Figure imgf000028_0001
[0163] [式中、 R1及び R4は前述の通り]
で表される化合物を MSHと作用させることによって製造することができる（工程 F— 1
)。
[0164] 反応は一般式（28)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて
MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0165] 合成経路 Fで一般式（30)
[0166] [化 46]
Figure imgf000028_0002
[0167] [式中、
Figure imgf000028_0003
R2、R4及び Gは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（29)で表される化合物と一般式（13)で表される化合 物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 F— 2)。
[0168] 反応は、メタノール、エタノール、 1 , 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム又は炭酸カリウム、トリェチルァミンなどの塩基の存在下、反応温度としては 0°C 〜常温下にて行うことができる。
[0169] 合成経路 Fで一般式（11)で表される化合物は、一般式（30)で表される化合物に 対し、ァセタールのカルボニル基への変換並びにエステル部の加水分解及び脱炭 酸反応を行うか又は、ァセタールのカルボニル基への変換並びに脱カルボニル化す ることによって製造することができる（工程 F— 3)。
[0170] 反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の 反応を一挙に行うことができる。また、ァセタールのカルボニル基への変換反応は、メ タノール、エタノール又は THFなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンス ルホン酸などの酸を 0°C〜常温下にて作用させて行うことができる。 Gが炭素数 1〜6 のアルコキシ基又はべンジルォキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有 酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 D MF又はジォキサン溶媒中で水酸化力リウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水 酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボ ン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、 ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中 140°C〜160°Cに加熱する 力、、又は 2〜 10%硫酸水溶液含有のエタノール又はジォキサンなどの溶媒中又は 50 %硫酸中で、 100°Cに加熱して脱炭酸反応を行うことができる。 Gが炭素数;!〜 4のァ ルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又 は 50%硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
[0171] 合成経路 Eで一般式（26)で表される合成中間体は下記合成経路 Gに示すように、 一般式（31 )又は一般式（36)で表される化合物から合成することもできる。
[0172] <合成経路 G〉
[0173] [化 47]
Figure imgf000030_0001
[0174] 合成経路 Gで一般式（32)
[0175] [化 48]
Figure imgf000030_0002
[0176] [式中、 R1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（31) [0177] [化 49]
Figure imgf000031_0001
[0178] [式中、 R1は前述の通り]
で表される化合物に MSHを作用させることによって製造することができる（工程 G— 1
)。
[0179] 反応は一般式（31)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて
MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0180] 合成経路 Gで一般式（33)
[0181] [化 50]
Figure imgf000031_0002
[0182] [式中、
Figure imgf000031_0003
R2及び Gは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（32)で表される化合物と一般式（13)で表される化合 物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 G— 2)。
[0183] 反応は、メタノール、エタノール、 1 , 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム又は炭酸カリウム、トリェチルァミンなどの塩基の存在下、反応温度としては 0°C 〜常温下にて行うことができる。
[0184] 合成経路 Gで一般式（34)
[0185] [化 51]
Figure imgf000031_0004
[0186] [式中、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（33)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか 又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程 G— 3)。
[0187] 反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の 反応を一挙に行うことができる。また、 Gが炭素数 1〜6のアルコキシ基又はべンジノレ ォキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させ る力、、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又はジォキサン溶媒中で 水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温 〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、その力ノレ ボン酸をベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トノレェン又は キシレンなどの有機溶媒中 140°C〜160°Cに加熱する力、、又は 2〜 10%硫酸水溶液 含有のエタノール又はジォキサンなどの溶媒中又は 50%硫酸中で、 100°Cに加熱し て脱炭酸反応を行うことができる。 Gが炭素数 1〜6のアルキル基である場合、脱カル ボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は 50%硫酸中で加熱還流下 に行うことが望ましい。
[0188] 合成経路 Gで一般式（35)
[0189] [化 52]
Figure imgf000032_0001
[0190] [式中、
Figure imgf000032_0002
R2及び Gは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（33)で表される化合物を酸化することによって製造す ることができる（工程 G— 4)。
[0191] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることが でき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩 化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCCなどの各種 DMSO活性化剤 又は三酸化硫黄 ピリジン錯体を用いた DMSO酸化を挙げることができる。 [0192] 合成経路 Gで一般式（37)
[0193] [化 53]
Figure imgf000033_0001
[0194] [式中、 R1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（36)
[0195] [化 54]
Figure imgf000033_0002
[0196] [式中、 R1は前述の通り]
で表される化合物に MSHを作用させることによって製造することができる（工程 G— 5
)。
反応は一般式（36)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて M
SHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0197] 合成経路 Gで一般式（38)
[0198] [化 55]
Figure imgf000033_0003
[0199] [式中、
Figure imgf000033_0004
R2及び Gは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（37)で表される化合物と一般式（13)で表される化合 物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 G— 6)。
[0200] 反応は、メタノール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム又は炭酸カリウム、又はトリェチルァミンなどの塩基の存在下、反応温度として は o°c〜常温下にて行うことができる。
[0201] 合成経路 Gで一般式（39)
[0202] [化 56]
Figure imgf000034_0001
[0203] [式中、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（34)、（35)又は（38)で表される化合物から製造する こと力 Sでさる。
[0204] 一般式 (34)で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製 造すること力 Sできる（工程 G— 7)。
[0205] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることが でき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩 化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCCなどの各種 DMSO活性化剤 を用いた DMSO酸化又は三酸化硫黄 ピリジン錯体を挙げることができる。
[0206] また、一般式 (35)で表される化合物から製造する場合、加水分解反応及び脱炭酸 反応又は脱カルボニル化反応により製造することができる（工程 G— 8)。
[0207] 反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の 反応を一挙に行うことができる。また、 Gが炭素数 1〜6のアルコキシ基又はべンジノレ ォキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させ る力、、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO, DMF又はジォキサン溶媒中で 水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温 〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、その力ノレ ボン酸をベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トノレェン又は キシレンなどの有機溶媒中 140°C〜160°Cに加熱する力、、又は 2〜 10%硫酸水溶液 含有のエタノール又はジォキサンなどの溶媒中又は 50%硫酸中で、 100°Cに加熱し て脱炭酸反応を行うことができる。 Gが炭素数 1〜6のアルキル基である場合、脱カル ボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は 50%硫酸中で加熱還流下 に行うことが望ましい。
[0208] さらに一般式（38)で表される化合物から製造する場合には、ァセタールのカルボ ニル基への変換並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸反応を行うか又は、ァセ タールのカルボニル基への変換並びに脱カルボニル化することによって製造すること ができる（工程 G— 9)。
[0209] 反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の 反応を一挙に行うことができる。また、ァセタールのカルボニル基への変換反応は、メ タノール、エタノール又は THFなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンス ルホン酸などの酸を 0°C〜常温下にて作用させて行うことができる。 Gが炭素数 1〜6 のアルコキシ基又はべンジルォキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有 酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 D MF又はジォキサン溶媒中で水酸化力リウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水 酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボ ン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、 ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中 140°C〜160°Cに加熱する 力、、又は 2〜 10%硫酸水溶液含有のエタノール又はジォキサンなどの溶媒中又は 50 %硫酸中で、 100°Cに加熱して脱炭酸反応を行うことができる。 Gが炭素数;!〜 6のァ ルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又 は 50%硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
[0210] 合成経路 Fで一般式（26)で表される化合物は、一般式（39)で表される化合物と 一般式 (40)
[0211] [化 57]
M^R4 (40)
[0212] [式中、 Mは Li、 ClMg、 BrMg又は IMgを示し、 R4は前述の通り] で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程 G— 10)。
[0213] 反応は THF、エーテル又は 1 , 4 ジォキサンなどを反応溶媒として用い、反応温 度としては 78°C〜常温下に行うことができる。
[0214] 一般式（11)で表される化合物のうち、 R4が炭素数 1〜6のアルキル基である化合 物、すなわち一般式（11a)
[0215] [化 58]
Figure imgf000036_0001
[0216] [式中、 R7は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（11)で表される化合物で R4が水素原子である化合物 、すなわち一般式（l ib)
[0217] [化 59]
Figure imgf000036_0002
[0218] [式中、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物と一般式 (41)
[0219] [化 60]
X-R7 (41 )
[0220] [式中、 R7及び Xは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる。
[0221] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、 LDA、リチウム 2, 2, 6, 6 テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリ を塩基として用い、 THF、 1 , 4 ジォキサン又は 1 , 2—ジメトキシェタンなどの溶媒 中、 78°C〜常温下に行うことができる。 [0222] 合成経路 Cで一般式（16)で表される化合物のうち、 R4が炭素数 1〜6のアルキル 基、すなわち一般式（16a)
[0223] [化 61]
[0224] [式
Figure imgf000037_0001
'は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（16)で表される化合物で R4が水素原子である化合物 、すなわち一般式（16b)
[0225] [化 62]
Figure imgf000037_0002
[0226] [式中、
Figure imgf000037_0003
IT及び R'は前述の通り]
で表される化合物と一般式 (41)で表される化合物を塩基の存在下に作用させること によって製造することもできる。
[0227] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ
Figure imgf000037_0004
を塩基として用い、 THF、 1 , 4 ジォキサン又は 1 , 2—ジメトキシェタンなどの溶媒 中、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0228] 合成経路 Cで一般式（17)で表される化合物のうち、 R4が炭素数 1〜6のアルキル 基である化合物、すなわち一般式（17a)
[0229] [化 63] [0230] [
Figure imgf000038_0001
R及び R，は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（17)で R4が水素原子で表される化合物、すなわち- 般式（17b)
[0231] [化 64]
[0232] [
Figure imgf000038_0002
R及び R，は前述の通り]
で表される化合物を、一般式 (41)で表される化合物と塩基の存在下に作用させるこ とによって製造することもできる。
[0233] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、 LDA、リチウム 2, 2, 6, 6 テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリ を塩基として用い、 THF 1 , 4 ジォキサン又は 1 , 2—ジメトキシェタンなどの溶媒 中、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0234] 一般式（11)及び一般式（39)で表される化合物のうち、 R1がピラゾ口ピリジン環の 7 位に置換し、かつハロゲン原子である化合物、すなわち一般式 (42)
[0235] [化 65]
Figure imgf000038_0003
[0236] [式中、 R8は水素原子又は炭素数 1 7のアルキル基を示し、 R2及び Xは前述の通り] で表される化合物は、下記合成経路 Hによって合成することもできる
[0237] <合成経路 H >
[0238] [化 66]
Figure imgf000039_0001
[0239] 合成経路 Hで一般式 (43)
[0240] [化 67]
Figure imgf000039_0002
[0241] [式中、 Proはメトキシメチル基、 tーブチルジメチルシリル基、 t- リル基、トリイソプロビルシリル基、テトラヒドロビラニル基又はァセチル基などのアルコ ールの保護基を示し、 R2及び R8は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（26)で表される化合物で R1が水素原子である化合物 、すなわち一般式（26a)
[0242] [化 68]
Figure imgf000039_0003
[式中、 R2及び R4は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式（34)で表される化合物で R1が水素原子である化合 物、すなわち一般式（34a) [0244] [化 69]
Figure imgf000040_0001
[0245] [式中、 R2は前述の通り]
で表される化合物を、各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造する ことができる（工程 H—l)。
[0246] メトキシメチル基を導入する場合、反応は水素化ナトリウム、トリェチルァミン又はェ チルジイソプロピルァミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチル ブロミドを、 THF、ァセトニトリル又は塩化メチレン好ましくは塩化メチレン中で、 0°C 〜常温下に作用させて行うことができる。また、 t プチルジメチルシリル基、 t プチ ルジフエニルシリル基又はトリイソプロビルシリル基を導入する場合、反応はトリェチ ルァミン又はイミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド 又はシリルトリフルォロメタンスルホナートを、 THF、 DMF、ァセトニトリル又は塩化メ チレンなどの溶媒中、 0°C〜常温で行うことができる。テトラヒドロビラ二ル基を導入す る場合、反応はパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジヒドロピランを、塩化 メチレン中、 0°C〜常温で作用させることが好ましい。ァセチル基を導入する場合、ト リエチルァミン、ェチルジイソプロピルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下、 ァセチルクロリド、ァセチルブロミド又は無水酢酸を、 THF、 1 , 4 ジォキサン、塩化 メチレン又はピリジンを溶媒として、 0°C〜常温下に行うことができる。
[0247] 合成経路 Hで一般式 (44)
[0248] [化 70]
Figure imgf000040_0002
[式中、 R"、 R8、 X及び Proは前述の通り]
で表される化合物は、一般式 (43)で表される化合物をハロゲン化することによって 製造することができる（工程 H— 2)。
[0250] 反応は、ブチルリチウム、 LD A又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくは L
DAを塩基として用い、 THFなどの溶媒中、 78°C〜0°Cにて反応させた後、 NCS、
NBS、 NIS、臭素、ヨウ素、 1 , 2—ジブロモェタン又は 1 , 2—ジョードエタンを 78
°C〜常温にて作用させることが好ましい。
[0251] 合成経路 Hで、一般式 (42)で表される化合物は、一般式 (44)で表される化合物 の Proを除去し、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる（工程 H 3)。
[0252] Proの除去反応は、 Proがメトキシメチル基又はテトラヒドロビラニル基の場合、塩化 水素含有のメタノール、エタノール、酢酸ェチル又はジェチルエーテルを用い、 0°C 〜常温下にて反応させることが好ましい。 Proが t ブチルジメチルシリル基、 t ブチ ルジフエニルシリル基、トリイソプロビルシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシゥ ム又はテトラプチルアンモニゥムフルオリドを用い、ァセトニトリル又は THFなどの溶 媒中 0°C〜常温下に行うことが好ましい。また Proがァセチル基の場合、水酸化ナトリ ゥム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、 THF、メタノ ール、エタノール又は 1 , 4 ジォキサンなどを溶媒として用い 0°C〜常温下に行うこ とができる。水酸基の酸化反応は、一般的に行われるアルコールのケトンへの酸化 反応により行うことができ、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥ ムなどの酸化クロム ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなど の金属酸化剤や、塩化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCCなどの各 種 DMSO活性化剤を用いた DMSO酸化又は三酸化硫黄 ピリジン錯体を用いた 反応を挙げること力できる。
[0253] 一般式 (42)で表される化合物は、下記合成経路 Iによっても製造することができる
〇
[0254] <合成経路 I〉
[0255] [化 71]
Figure imgf000042_0001
[0256] 合成経路 Iで、一般式 (45)
[0257] [化 72]
Figure imgf000042_0002
[0258] [式中、 R2及び R8は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（11)で表される化合物で R1が水素原子である化合物 、すなわち一般式（11c)
[0259] [化 73]
Figure imgf000042_0003
[0260] [式中、 R2及び R4は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（39)で表される化合物で R1が水素原子である化合 物、すなわち一般式（39a)
[0261] [化 74]
Figure imgf000042_0004
[0262] [式中、 R2は前述の通り] で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができ る（工程 I 1)。
[0263] 反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニゥムパラトルエンスルホネートを触媒 量用い、ベンゼン、トルエン又はキシレン中、加熱還流下に行うことが好ましい。
[0264] 合成経路 Iで、一般式 (46)
[0265] [化 75]
Figure imgf000043_0001
[0266] [式中、 R2、R8及び Xは前述の通り]
で表される化合物は、一般式 (45)で表される化合物をハロゲン化することによって 製造することができる（工程 I 2)。
[0267] 反応は、ブチルリチウム、 LD A又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくは L
DAを塩基として用い、 THFなどの溶媒中、 78°C〜0°Cにて反応させた後、 NCS、
NBS、 NIS、臭素、ヨウ素、 1 , 2—ジブロモェタン又は 1 , 2—ジョードエタンを 78
°C〜常温にて作用させることが好ましい。
[0268] 合成経路 Iで一般式 (42)で表される化合物は、一般式 (46)で表される化合物のァ セタールをカルボニル基に変換することによって製造することができる（工程 I 3)。
[0269] 反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させる 力、、又は塩化水素含有のメタノール、エタノール、酢酸ェチル又はジェチルエーテル を用い、 0°C〜常温下にて反応させることができる。
[0270] 一般式（11)又は（39)で表される化合物のうち、 R1がピラゾ口ピリジン環の 7位に置 換し、かつ置換基を有しても良い炭素数 1〜6のアルコキシ基、シクロプロピルメチル ォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルスルファニル基、置換基を有しても良い炭素数 1
〜6のアルキルアミノ基、フエニルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいてもよい芳 香族複素環又は飽和複素環、置換基を有してもよいフエニル基、炭素数 1〜6のァシ ルァミノ基又はシァノ基である化合物、すなわち一般式 (47) [0271] [化 76]
Figure imgf000044_0001
[0272] [式中、 Υは置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、シクロプロピルメチル ォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルスルファニル基、置換基を有してもよい炭素数；!〜 6のァノレキノレアミノ基、フエニルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいてもよい芳香 族複素環又は飽和複素環、置換基を有しても良いフエニル基、炭素数 1〜6のァシ ルァミノ基又はシァノ基を、 R2及び R8は前述の通り]
で表される化合物は、一般式 (42)で表される化合物を対応する化合物に誘導するこ とによって製造すること力 Sできる。
[0273] Υが置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、シクロプロピルメチルォキ シ基又は炭素数 1〜6のアルキルスルファニル基の場合、対応するアルコール又は チオールに水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基として加え、 THF、 DMF又 は DMSO、好ましくは DMFを溶媒として用い、常温〜 60°Cにて行うことが好ましい。
[0274] Yが置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、フエニルァミノ基又は 1 〜2個の複素原子を含んで!/、てもよ!/、芳香族複素環又は飽和複素環の場合、対応 するアミンをメタノール、 THF、 DMF好ましくは DMF溶媒中、 60〜70°Cにて反応さ せることが好ましい。
[0275] Yが置換基を有してもよいフエニル基の場合、対応するフエニルホウ酸誘導体をテト ラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム 又は炭酸セシウムなどを塩基として用い、 THF、ベンゼン、トルエン、キシレン又は 1 , 4—ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に行うことが好ましい。
[0276] Yが炭素数 1〜6のァシルァミノ基の場合、対応するァシルァミンを、炭酸セシウム え、 1 , 4ージォキサン中 80°C〜100°Cにて行うことが好ましい。
[0277] Yがシァノ基の場合、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅を用い、 DMSO、 1 , 4 ジォキサン又は DMFなどを溶媒として用い、 80°C〜160°Cにて行う ことが好ましい。
[0278] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3がハロゲン原子、
[0279] [化 77]
[0280] が単結合である化合物、即ち一般式（2c)
[0281] [化 78]
Figure imgf000045_0001
[0282] [式中、
Figure imgf000045_0002
R2、 R4、 R5及び Xは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（11)で表される化合物をハロゲン化して得られる化合 物、すなわち一般式（l id)
[0283] [化 79]
(11 d)
[0284] [式
Figure imgf000045_0003
Xは前述の通り]
で表される化合物を合成後、合成経路 B、 C又は Dの経路を利用し製造することがで きる。
[0285] 一般式（l id)で表される化合物の合成は、 1 クロロェチルー 4 フルオロー 1 , 4
ジァゾ二アビシクロ [2, 2, 2]オクタン ビス（テトラフルォロボレート）（商品名 Selec tfluor)、 NCS、 NBS又は NISなどをハロゲン化剤として用い、 DMF又はァセトニトリ ルなどの溶媒中、常温にて作用させることができる。
[0286] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3が炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル基、 [0287] [化 80]
[0288] が単結合である化合物、即ち一般式 (2d)
[0289] [化 81]
Figure imgf000046_0001
[0290] [式中、
Figure imgf000046_0002
R2、 R，、 R5、及び R，は前述の通り]
で表される化合物は、合成経路 Eで一般式（27)で表される化合物のうち、 Gが炭素 数 1〜6のアルコキシ基である化合物、すなわち一般式（27a)
[0291] [化 82]
Figure imgf000046_0003
[0292] [式中、
Figure imgf000046_0004
R2、 R4及び R'は前述の通り]
で表される化合物を、加水分解並びに脱炭酸をすることなくこのまま合成経路 Bにの つとり製造すること力 Sできる。
[0293] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3が水素原子で、
[0294] [化 83]
[0295] 力 重結合である化合物、即ち一般式（2e)
[0296] [化 84] R1 2 (2e)
N- N
[0297] [式中、
Figure imgf000047_0001
R2、 R4及び R5は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路 Jによって製造することができる。
[0298] <合成経路 J >
[0299] [化 85]
Figure imgf000047_0002
[0300] 合成経路 Jで一般式 (49)
[0301] [化 86]
Figure imgf000047_0003
[0302] [式中、
Figure imgf000047_0004
R2及び Xは前述の通り]
で表される化合物は、一般式 (48)
[0303] [化 87] R ,
N
[0304] [式中、 R1及び Xは前述の通り]
4
8
で表される化合物と、一般式（53)
[0305] [化 88]
R2-^ (53)
[0306] [式中、 R2は前述の通り]
で表される化合物をパラジウム触媒存在下に作用させることによって製造することが できる（工程 J 1)。
[0307] 反応は、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム又はビストリフエニルフォスフィ ンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、及び臭化銅又はヨウ化銅の存在下、トリ ェチルァミン、ジェチルァミン又はジブチルァミンなどの有機塩基を加え、ァセトニトリ ノレ、 THF、 DMF又はベンゼンなどの有機溶媒中、常温〜 80°Cにて反応させる菌頭 反応を利用することができる。
[0308] 合成経路 Jで一般式（50)
[0309] [化 89]
Figure imgf000048_0001
[0310] [式中、
Figure imgf000048_0002
R2及び Xは前述の通り]
で表される化合物は、一般式 (49)で表される化合物を MSHと作用させることによつ て製造することができる（ェ禾¾1 2)。
[0311] 反応は一般式（49)で表される化合物を THF、 DMF、シクロへキサン、ベンゼン、 トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、 0°C〜常温下にて MSHの塩化 メチレン溶液を作用させた後、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基を加え て反応させる力、、 MSHを作用させた後、ァセトニトリル中、塩化パラジウムを加え加 熱還流することによって合成することができる。
[0312] 合成経路 Jで 般式 (51)
[0313] [化 90]
Figure imgf000049_0001
[0314] [式中、 R1及び R2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（50)で表される化合物の Xをメタル化後、一般式（54) [0315] [化 91]
B(0R)3 (54)
[0316] [式中、 Rは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（ェ禾¾1 3)。
[0317] 反応は THF中、一般式（50)で表される化合物を LDA、 n ブチルリチウム、 s ブ チルリチウム又は t ブチルリチウムと 78°Cにて作用させる力、、又はマグネシウムと 加熱還流した後、一般式（54)で表される化合物と 78°C〜常温にて反応させること が好ましい。
[0318] 合成経路 Jで一般式（52)
[0319] [化 92]
[0320] [式
Figure imgf000049_0002
Xは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（51)で表される化合物と一般式（55)
[0321] [化 93]
Figure imgf000050_0001
[0322] [式中、 R4、R5及び Xは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（ェ禾¾1 4)。
[0323] 反応はテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、 炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、 THF、ベンゼン、トルエン、キシ レン又は 1、 4ージォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に行うことが好ましい。
[0324] 合成経路 Jで一般式（2e)で表される化合物は、一般式（52)で表される化合物を加 水分解することによって製造することができる（ェ禾¾ 5)。
[0325] 反応は、酢酸中 80〜90°Cに加熱して行うことが好ましい。
[0326] また、一般式（2e)で表される化合物は、一般式（51)で表される化合物を一般式（ 56)
[0327] [化 94]
Figure imgf000050_0002
[0328] [式中、 R，、： 5、 R及び Xは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後、加水分解することによつても製造することができる (ェ禾¾ 6)。
[0329] 反応は、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、 炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い THF、ベンゼン、トルエン、キシレ ン又は 1、 4 ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に反応させた後、メタノ ール、エタノール又は THFなどの溶媒中、アンモニア水を 0°C〜常温にて作用させる ことによって fiうこと力 Sきる。
[0330] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜 4のアルコキシカルボニル基で、 [0331] [化 95]
[0332] が二重結合である化合物、即ち一般式 (2f)
[0333] [化 96]
)
Figure imgf000051_0001
[0334] [式中、 Zは水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜6のアルコキシカルボ二ル基を 示し、
Figure imgf000051_0002
R2、 R4及び R5は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2b)、（2c)又は（2d)で表される化合物を酸化すること によって製造する事ができる。
[0335] 反応は、酢酸溶媒中、臭素を作用させ 50°C〜60°Cにて行うか、又はァセトニトリノレ 中、塩化銅 (Π)を常温〜加熱下に作用させて行うことができる。また、水酸化ナトリウ ム水溶液中、 m—二トロベンゼンスルホン酸ナトリウムを常温下〜加熱還流下に作用 させることによつても fiうことカできる。
[0336] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜
6のアルコキシカルボニル基で、
[0337] [化 97]
[0338] が単結合である化合物、即ち一般式 (2g)
[0339] [化 98]
Figure imgf000051_0003
[0340] [式中、 R、 R R、 IT及び Zは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2f)で表される化合物を還元することによつても製造す ること力 Sでさる。
[0341] 反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え 80°C〜90°Cにて行うことが好ましい。
[0342] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3がハロゲン原子である化合物、即ち一般式
(2h)
[0343] [化 99]
Figure imgf000052_0001
[0344] [式中、 R1 R2、 R4、 R5、 X及び
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2)で表される化合物で R3が水素原子である化合物、 即ち一般式 (2i)
[化 100]
Figure imgf000052_0002
[0346] [式中、
Figure imgf000052_0003
IT、 R4、 IT及び
は前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化することによつても製造することができる。 [0347] 反応は、 NCS、 NBS又は NISをハロゲン化剤として用い DMF溶媒中、常温にて 反応させることが好ましい。また、ァセトニトリル中、 Selectfluor™などのフッ素化剤を 常温にて作用させることことが好ましい。
[0348] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3がヒドロキシ基である化合物、即ち一般式 ( ¾)
[0349] [化 101]
Figure imgf000053_0001
[0350] [式中、 R、 、 R、 IT及び
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2i)で表される化合物をヒドロキシ化することによって 製造すること力 Sでさる。
[0351] 反応は、クロ口ホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などの溶媒中、過酢酸、又は m—クロ口過安息香酸を 0°C〜常温下に作用させることが好ましい。
[0352] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R3がカルボキシル基である化合物、即ち一般 式（2k)
[0353] [化 102]
Figure imgf000053_0002
[0354] [式中、
Figure imgf000053_0003
、 R4、 IT及び は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2d)で表される化合物、又は一般式（2f)で表される化 合物のうち、 Zが炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル基である化合物を加水分解す ることによって製造することができる。
[0355] 反応はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又は 1 , 4 ジォキサンを溶 媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水 溶液を加え、常温〜加熱還流下に行うことができる。
[0356] 一般式（2)で表される化合物のうち、 R1がピラゾ口ピリジン環の 7位に置換し、かつ 置換基を有してもよい炭素数;!〜 6のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（21) [0357] [化 103]
Figure imgf000054_0001
[0358] [式中、 Qは置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基を示し、 R2、
Figure imgf000054_0002
R: 及び
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2m)
[0359] [化 104]
Figure imgf000054_0003
[0360] [式中、 R2、 R3、 R4、 及び は前述の通り]
で表される化合物と、一般式（57)
[0361] [化 105]
H0Q (57)
[0362] [式中、 Qは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
[0363] 反応は、一般式（57)で表される化合物を溶媒量用いるか、 THF又は DMFを溶媒 として用い、金属ナトリウム、水素化カリウム又は水素化ナトリウムを加え、常温〜 80°C にて行うことができる。
[0364] 一般式（1)で表される化合物のうち R3が水素原子で、
[0365] [化 106]
[0366] が二重結合である化合物、即ち一般式（lc)
[0367] [化 107]
[0368] [式
Figure imgf000055_0001
B、 C及び Dは前述の通り]で表される化合物は一般式（5
1)で表される化合物と一般式（58)
[0369] [化 108]
Figure imgf000055_0002
[0370] [式中、 R4、 R5、 A、 B、 C、 D及び Xは前述の通り]
で表されるィ匕合物を反応させることによって製造することもできる。
[0371] 反応はテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、 炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、 THF、ベンゼン、トルエン、キシ レン又は 1、 4ージォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に行うことが好ましい。 実施例
[0372] 次に本発明を具体例によって説明する力 これらの例によって本発明が限定されるも のではない。
[0373] <実施例 1〉
5 ヒドロキシメチノレ 2 メトキシピリジン
[0374] [化 109]
Figure imgf000056_0001
[0375] 水素化リチウムアルミニウム（11.4 g)の THF (600 mL)懸濁液に、 0°Cにて 6—メトキ シニコチン酸メチルエステル（50.0 g)の THF (300 mL)溶液を加えて、 0°Cで 1時間攪 拌した。反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液（25.0 mL)を加えた後、無水硫酸ナトリ ゥムを加えて乾燥し、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し 、 目的化合物 (41.1 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )： δ 1.75 (1H， brs), 3.94 (3Η， s)， 4.62 (2Η， s)， 6.75 (1Η
， d， J = 8.0 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.4, 8.0 Hz), 8.12 (1H， d, J = 2.4 Hz).
[0376] <実施例 2〉
1—ァミノ一 5 ヒドロキシメチル一 2 メトキシピリジニゥム 2, 4, 6 トリメチルベン ゼンスノレホネート
[0377] [化 110]
Figure imgf000057_0001
[0378] O—メシチルスルホニルァセトヒドロキサム酸ェチル（87.8 g)を 1,4-ジォキサン (70 mL)に溶解し、氷冷下にて 70%過塩素酸水溶液（31.0 mL)を加え同温にて 30分攪 拌した。反応液に氷水を加え析出した固体を濾取してジクロロメタンに溶解し、その ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、実施例 1の化合物 (35.7 g)のジク ロロメタン溶液 (20 mL)に滴下し、常温で 1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に 留去し、析出した固体を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄して、 目的化合物 (58.7 g) を白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d )： δ 2.17 (3H， s)， 2.49 (6Η， s)， 4.24 (3Η， s)， 4.57 (2Η
6
， s)， 6.74 (2H， s)， 7.70 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.70 (2H， brs), 8.16 (1H， dd， J = 9.2, 1. 4 Hz), 8.46 (1H， d， J = 1.4 Hz).
[0379] <実施例 3〉
2—ェチルー 4ーヒドロキシメチルー 7—メトキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジンー3—カル ボン酸 ェチルエステル
[0380] [化 111]
Figure imgf000057_0002
実施例 2の化合物 (66.2 g)を DMF(300 mL)に溶解し、 2—ペンチン酸ェチル (16.4 mL)及び炭酸カリウム (51.4 g)を加え、常温で 23時間攪拌した。セライトを用いて不溶 物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸ェチルにて抽出後、抽出層を水、飽和食塩水 の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル）にて精製する ことで目的化合物 (6.70 g)を白色固体として得た。
MS (EI+): 278 [Μ+]
:H-NMR (400 MHz, CDC1 )： δ 1.34 (3H， t, J = 8.0 Hz), 1.44 (3H， t, J = 6.7 Hz), 3.
12 (2H， q, J = 8.0 Hz), 4.16 (3H， s)， 4.41 (2H， q, J = 6.7 Hz), 4.81 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.94 (1H， t， J = 7.3 Hz), 6.22 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.30 (1H， d， J = 7.3 Hz).
[0382] <実施例 4〉
2 ェチルー 4ーヒドロキシメチルー 7 メトキシピラゾロ [1 , 5 a]ピリジンー3 カル ボン酸
[0383] [化 112]
Figure imgf000058_0001
[0384] 実施例 3の化合物 (6.22 g)をエタノール (150 mL)に溶解し、 10%水酸化カリウム水 溶液 (37 mL)を加え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水に 溶解し、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて、液性を酸性にした後、酢酸ェ チルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧下に留去し、 目的化合物 (4.58 g)を灰色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )： δ 1.37 (3H， t， J = 7.4 Hz), 3.19 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4
.18 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.29 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.38 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0385] <実施例 5〉
2—ェチル - 4—ヒドロキシメチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0386] [化 113]
Figure imgf000058_0002
実施例 4の化合物 (4.10 g)をブロモベンゼン (150 mL)に懸濁し、 5時間加熱還流した 溶媒を減圧下に留去した後、
Figure imgf000059_0001
酢酸ェチル= 1 : 2→1 : 4)にて精製することで目的化合物 (2.49 g)を白色固体として 得た。
MS (EI+): 206 [Μ+]
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) ： δ 1.36 (3H， t, J = 8.0 Hz), 1.65 (1H， brs), 2.92 (2H， q
, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H， s)， 4.81 (2H， s)， 5.99 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.43 (1H， s)， 7.08 (1H， d， J = 7.3 Hz).
[0388] <実施例 6〉
2—ェチル - 7 メトキシピラゾロ [1 , 5 - a]ピリジン一 4 カルボアルデヒド
[0389] [化 114]
Figure imgf000059_0002
[0390] 実施例 5の化合物 (2.50 g)をジクロロメタン (60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン (1 0.5 g)を加え、常温で 24時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶 媒を減圧留去し、 目的化合物 (2.28 g)を灰色固体として得た。
MS (EI+): 204 [Μ+]
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) ： δ 1.38 (3H， t， J = 8.0 Hz), 2.95 (2H， q, J = 8.0 Hz), 4
.26 (3H， s)， 6.20 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.18 (1H， s)， 7.71 (1H， d， J = 7.3 Hz), 9.93 (1 H， s).
[0391] <実施例 7〉
2 ェチル 4— (1—ヒドロキシプロピル）一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン [0392] [化 115]
Figure imgf000060_0001
[0393] アルゴンガス雰囲気下、実施例 6の化合物 (2.40 g)を THF(100 mL)に溶解し、 78 °Cにてェチルマグネシウムブロミド（0.97 mol/L、 THF溶液， 14.5 mUを加え、 0°Cか ら常温にて 3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸 ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去して、 目的化合物 (2.76 g)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 0.95 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H， t, J = 7.3 Hz),
1.87-1.96 (2H， m)， 2.90 (2H， q J = 7.3 Hz), 4.12 (3H， s)， 4.81 (1H， t， J = 6.7Hz), 5 .98 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.41 (1H， s)， 7.07 (1H， d， J = 7.3 Hz).
[0394] <実施例 8〉
2ーェチノレ 7ーメトキシ 4 プロピオ二ノレピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン
[0395] [化 116]
Figure imgf000060_0002
アルゴン雰囲気下、実施例 7の化合物 (1.97 g)をジクロロメタン (45 mL)に溶解し、 De ss-Martin試薬 (4.99 g)を加え、常温にて 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣を N Hタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1.5)で精製し、 目的物 (1.38 g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2
.93 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4.23 (3H， s)， 6.08 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.20 (1H， s)， 7.88 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0397] <実施例 9〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシ一 4 プロピオ二ルビラゾロ [1 , 5 a]ピリジン一 4 ィ ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0398] [化 117]
Figure imgf000061_0001
[0399] アルゴン雰囲気下、実施例 8の化合物 (1.45 g)を THF (40 mL)に溶解し、 78°Cに てリチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L，THF溶液、 6.87 mUを加え、 20°C 付近まで昇温しながら 5分攪拌した。反応液にブロモ酢酸 t-ブチル (1.20 mL)を加え、 常温にて 1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3 回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾 過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、トリフル ォロ酢酸 (10 mL)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、 残渣をエタノール (50 mL)に溶解し、酢酸 (2.36 mL)、ヒドラジン一水和物 (0.907 mUを 加え、加熱還流条件下 10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出 し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液の溶媒を減圧下留去後、 NHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ノレ)で精製し、 目的物 (697 mg)を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.29 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2
.51 (1H， d， J = 17.1 Hz), 2.76 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 2.93 (2H， q， J = 7.3 Hz), 3.40-3.42 (1H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.09 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.09 (1H， s)， 7.38 (1H， d， J = 7.9 Hz), 8.59 (1H， s).
[0400] <実施例 10〉 3—ァセチルー 2—ェチルー 4ーメトキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
[0401] [化 118]
Figure imgf000062_0001
[0402] O—メシチルスルホニルァセトヒドロキサム酸ェチル (39.1 g)を 1,4-ジォキサン (20 m L)に溶解し、氷冷撹拌下 70%過塩素酸 (10 mL)を滴下した。同温にて 20分撹拌後、 氷水を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、水 層を除去した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液 を 3-メトキシピリジン (10.0 g)のジクロロメタン (20 mL)溶液に氷冷撹拌下加え、常温に て 1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた固体を DMF(100 mL)に溶 解し、 3—へキシン一 2—オン (10.0 mU及び炭酸カリウム (37.9 g)を加え、常温にて 24 時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、抽出層を水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10 : 1〜5： 1)で精製し、 目 的物 (8.02 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.32 (3Η， t, J = 7.6 Hz), 2.63 (3H， s)， 2.98 (2H， q, J
= 7.6 Hz), 3.97 (3H， s)， 6.61 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.76 (1H， t， J = 7.3 Hz), 8.11 (1H， d， J = 7.3 Hz).
[0403] <実施例 11〉
3—ァセチルー 2—ェチルー 4ーヒドロキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
[0404] [化 119]
Figure imgf000062_0002
[0405] アルゴンガス雰囲気下、実施例 10の化合物 (4.00 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解 し、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素 (1 mol/Lジクロロメタン溶液、 27.5 mL)を加え、同温に て 30分撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、抽出層を水及び飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10： 1→5： 1)で精製し、 目的物 (1.85 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.44 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H， s)， 3.08 (2H， q, J
= 7.3 Hz), 6.81 (1H， dd， J = 7.6, 0.9 Hz), 6.90 (1H， dd， J = 7.6, 6.4 Hz), 8.00 (1H， dd， J = 6.4, 0.9 Hz), 12.98 (1H， s).
[0406] <実施例 12〉
2ーェチノレ 4ーヒドロキシピラゾロ [1 , 5 a]ピリジン
[0407] [化 120]
Figure imgf000063_0001
[0408] 実施例 11の化合物 (1.85 g)を 50%硫酸 (70 mL)に懸濁し、 150°Cにて 10時間撹拌し た。反応液を放冷後、水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸ェチルにて抽出した 。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を 減圧留去して、 目的物 (1.42 g)を褐色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.36 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.87 (2H， q, J = 7.6 Hz), 5.
68 (1H， brs), 6.41-6.43 (2H， m)， 6.54 (1H， t， J = 7.0 Hz), 8.06 (1H， d， J = 7.0 Hz).
[0409] <実施例 13〉
2 ェチル 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシピラゾロ [1 , 5 a]ピリジン
[0410] [化 121]
Figure imgf000063_0002
[0411] アルゴンガス雰囲気下、実施例 12の化合物 (1.42 g)をジクロロメタン (30 mL)に懸濁 し、氷冷撹拌下、トリェチルァミン (2.2 mL)及びトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (1. 77 mL)を加え、同温にて 1時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、ジクロロメタン層を分 取し、水層を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン：酢酸ェチル =20 : 1)で精製し、 目的物 (2.58 g)を黄色油状物とし て得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.89 (2H， q, J = 7.6 Hz), 6.
49 (1H， s)， 6.68 (1H， dd， J = 7.6, 7.0 Hz), 7.07 (1H， d， J = 7.6 Hz), 8.39 (1H， d， J = 7.0 Hz).
[0412] <実施例 14〉
4 ァセチルー 2 ェチルピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン
[0413] [化 122]
Figure imgf000064_0001
[0414] アルゴンガス雰囲気下、酢酸パラジウム (11X65.6 mg)の DMF(10 mL)溶液に 1，3_ビ ス (ジフエニルホスフイノ)プロパン (241 mg)を加え、常温にて 15分撹拌した。これに実 施例 13の化合物（2.58 g)、 n ブチルビュルエーテル (5.62 mU及びトリェチルァミン (2.44 mL)の DMF(30 mL)溶液を加え、 80°Cにて一終夜撹拌した。反応液を放冷後、 氷水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン：酢酸ェチル =5 : 1)で精製し、得られた黄色油状物を THF(15 mL )に溶解し、 6 mol/L塩酸 (15 mL)を加え、 50°Cにて 2時間撹拌した。反応液を放冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルにて抽出した。抽出層を 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =5 : 1)で精製し、 目 的物 (1.38 g)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.67 (3H， s)， 2.90 (2H， q, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H， t， J = 7.0 Hz), 7.78 (1H， dd， J = 7.0, 0.9 Hz), 8.55 (1H， td， J = 7.0, 0.9 Hz).
[0415] <実施例 15〉
2 ェチルー 4— (2 メチルー [1 , 3]ジォキソランー2 ィル）ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリ
[0416] [化 123]
Figure imgf000065_0001
[0417] アルゴンガス雰囲気下、実施例 14の化合物 (3.35 g)のベンゼン (150 mL)溶液にェ チレングリコール (8.00 mL)及びパラトルエンスルホン酸一水和物 (170 mg)を加え、 De an-Stark装置を装着して 6時間加熱還流した。反応液にトリェチルァミン (4.00 mL)を 加え、溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸ェチルにて抽出した。抽出層を水 及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した残 渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10 : 1)で精製し、 目 的物 (4.16 g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 1.77 (3H， s)， 2.87 (2H， q, J
= 7.6 Hz), 3.79-3.83 (2H， m)， 4.07-4.10 (2H， m)， 6.56 (1H， s)， 6.65 (1H， t， J = 6.7 Hz), 7.18 (1H， d， J = 6.7 Hz), 8.35 (1H， d， J = 6.7 Hz).
[0418] <実施例 16〉
2 ェチル 7 ョード 4— (2 メチル [1 , 3]ジォキソラン一 2 ィル）ピラゾ口 [1
， 5— a]ピリジン
[0419] [化 124]
Figure imgf000066_0001
[0420] アルゴンガス雰囲気下、実施例 15の化合物（4.16 g)の THF(80 mL)溶液に、 78 °Cにて n ブチルリチウム (1.58 mol/L、へキサン溶液、 14.5 mL)を滴下し、同温で 30 分撹拌した。これに 78°Cにて 1,2 ジョードエタン (7.70 g)の THF(80 mL)溶液を加 え、常温で 2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチ ル= 10： 1)で精製し、 目的物 (5.80 g)を赤色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 1.76 (3H， s)， 2.93 (2H， q, J
= 7.6 Hz), 3.77-3.81 (2H， m)， 4.06-4.13 (2H， m)， 6.83 (1H， s)， 6.92 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.21 (1H， d， J = 7.3 Hz).
[0421] <実施例 17〉
4 ァセチルー 2 ェチルー 7 ョードピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン
[0422] [化 125]
Figure imgf000066_0002
実施例 16の化合物（5.80 g)のアセトン (100 mL)溶液に水 (50 mL)及びパラトルエン スルホン酸 (580 mg)を加え、 60°Cにて 3時間撹拌した。アセトンを減圧留去後、残渣を 酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 目的物 (4.82 g)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.39 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.66 (3H， s)， 2.95 (2H， q, J
= 7.6 Hz), 7.35 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.40 (1H， s)， 7.46 (1H， d， J = 7.6 Hz). [0424] <実施例 18〉
4 ァセチルー 2 ェチルー 7 メトキシピラゾロ [1 , 5 a]ピリジン
[0425] [化 126]
Figure imgf000067_0001
[0426] アルゴンガス雰囲気下、実施例 17の化合物 (900 mg)のメタノール (40 mL)溶液にナ トリウムメトキシド (465 mg)を加え、 3時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去後、 残渣に水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、抽出を水及び飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2： 3)で精製し、 目的物 (646 mg)を淡黄色粉末として 得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.62 (3H， s)， 2.93 (2H， q, J
= 7.6 Hz), 4.23 (3H， s)， 6.09 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.19 (1H， s)， 7.86 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0427] <実施例 19〉
4— (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン一 4 ィル） 4 ォキソブタ ン酸
[0428] [化 127]
Figure imgf000067_0002
[0429] アルゴンガス雰囲気下、実施例 18の化合物（200 mg)の THF(10 mL)溶液に、 78 °Cにてリチウムビス (トリメチルシリル)アミド (1.0 mol/L、 THF溶液、 0.962 mL)を滴下し 、 _50°Cまでゆっくりと昇温させた。再び- 78°Cに冷却後、ブロモ酢酸 t-ブチル (197 mg )の THF(0.5 mL)溶液を滴下し、徐々に常温まで昇温させた。反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =1： 1)で精製した。得られた化合物のジクロロメタン (3 mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (0.611 mL)を加え、常温にて 1時間撹拌した後、トリフ ルォロ酢酸 (1.21 mL)を追加して、常温にて 2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留 去後、残渣に水を加え、 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジェチノレ エーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にした後、析出晶を濾取し、水洗後、乾 燥し、 目的物 (162 mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (400M Hz、 CDC1 ) δ 1.37 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.85 (2H， t， J = 6.4 Hz), 2.
93 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.34 (2H， t， J = 6.4 Hz), 4.24 (3H， s)， 6.11 (1H， d， J = 7.9 H z)， 7.19 (1H， s)， 7.94 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0430] <実施例 20〉
6— (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 4, 5 ジヒド ロー 3—（2H) ピリダジノン
[0431] [化 128]
Figure imgf000068_0001
実施例 19の化合物（162 mg)のエタノール (6 mL)溶液にヒドラジン一水和物 (88.1 m g)を加え、 1.5時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (149 mg)を淡橙色粉末として得た 元素分析： C H Ν Ο ，1/5Η Οとして 計算ィ直： C 60.95% H 5.99% N 20.31%実測ィ直： C 60.80% H 5.86% N 20.08%.
HRMS (EI+): 272.1242 (-3.1 mmu) [M+].
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.63—2.67 (2H， m)， 2.93 (2
H， q， J = 7.6 Hz), 3.03-3.07 (2H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.08 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.04 (1
H， s)， 7.35 (1H， d， J = 7.9 Hz), 8.56 (1H， brs).
[0433] <実施例 21〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 3— (2H) - ピリダジノン
[0434] [化 129]
Figure imgf000069_0001
[0435] 実施例 20の化合物 (60.0 mg)及びメタニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (49.5 mg) を 0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL)に懸濁し、 8時間加熱還流した。反応液を 希塩酸で酸性にした後、クロ口ホルムで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した残渣を、薄層クロマトグラフィー (酢酸ェ チル:メタノール =10 : 1)で精製し、 目的物 (28.9 mg)を淡褐色粉末として得た。
HRMS (EI+): 270.1109 (-0.7 mmu) [M+].
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3H， t， J = 7.6 Hz), 2.94 (2H， q， J = 7.6 Hz), 4.
20 (3H， s)， 6.14 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.91 (1H， s)， 7.08 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.42 (1
H， d， J = 7.9 Hz), 7.79 (1H， d， J = 9.8 Hz), 10.69 (1H， brs).
[0436] <実施例 22〉
4 ヒドロキシメチル一 7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 a]ピリジ ン 3—力ルボン酸 ェチルエステル
[0437] [化 130]
Figure imgf000070_0001
[0438] 実施例 2の化合物と 4, 4, 4 トリフルオロー 2 ブチン酸ェチルエステルから、実 施例 3と同様にして、 目的化合物（収率 30%)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) : δ 1.42 (3Η， t, J = 7.0 Hz), 4.20 (3H， s)， 4.43 (2H， q
J = 7.0 Hz), 4.62 (1H， t， J = 7.6 Hz), 4.83 (2H， d， J = 7.6 Hz), 6.36 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.44 (1H， d， J = 7.6 Hz).
[0439] <実施例 23〉
4 ヒドロキシメチル一 7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 a]ピリジン [0440] [化 131]
Figure imgf000070_0002
[0441] 実施例 22の化合物を用いて、実施例 4及び実施例 5と同様の方法により、 目的化合 物（収率 73%)を白色固体として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) : δ 1.56 (1Η， brs), 4.18 (3Η， s)， 4.87 (2Η， d, J = 0.9 Hz
)， 6.22 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.92 (1H， s)， 7.24-7.27 (1H， m).
[0442] <実施例 24〉
7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 a]ピリジン一 4 カルボアルデヒド [0443] [化 132]
Figure imgf000070_0003
[0444] 実施例 23の化合物を用いて、実施例 6と同様の方法により、 目的化合物（収率 99% )を白色固体として得た。
LRMS (ΕΓ): 244 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 )： δ 4.31 (3Η， s)， 6.43 (1Η， d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H， s)，
7.87 (1H， d， J = 7.9 Hz), 9.98 (1H， s).
[0445] <実施例 25〉
4— (1—ヒドロキシプロピル）一 7—メトキシ一 2—トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 - a]ピリジン
[0446] [化 133]
Figure imgf000071_0001
[0447] 実施例 7と同様にして実施例 24の化合物とェチルマグネシウムプロミドを反応させ 目的物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.96 (3Η， t, J = 7.6 Hz), 1.88—1.96 (3H， m)， 4.17 (3
H， s)， 4.87 (1H， t， J = 6.4 Hz), 6.23 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.93 (1H， s)， 7.25 (1H， d， J = 7.6 Hz).
[0448] <実施例 26〉
7—メトキシ一 4—プロピオニル一 2—トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン [0449] [化 134]
Figure imgf000071_0002
実施例 25の化合物を用い、実施例 8と同様にして目的物を無色粉末として得た。 H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (3H， t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4. 27 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.70 (1H， s)， 8.01 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0451] <実施例 27〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 4,5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0452] [化 135]
Figure imgf000072_0001
[0453] 実施例 26の化合物を用い、実施例 9と同様にして目的物を無色粉末として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.
78 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36— 3.46 (1H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.30 (1H， d, J = 7.
9 Hz), 7.51 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.60 (1H， s)， 8.65 (1H， brs).
LRMS (EI+): 326 [M+].
HRMS (EI+): 326.0991 (+3.5 mmu) [M+].
元素分析： C14H13F3N402 - 3/8H20として
計算値: C 50.49% H 4.16% N 16.82%実測値: C 50.33% H 3.98% N 17.05%.
[0454] <実施例 28〉
2 トリフルォロメチルー 4一（1ーヒドロキシェチル）ー7 メトキシピラゾロ [1 , 5-a] ピリジン
[0455] [化 136]
Figure imgf000072_0002
0
[0456] アルゴン雰囲気下にて、実施例 24の化合物（1.63 g)を THF (70.0 mL)に溶解し、 — 78°Cにて臭化メチルマグネシウム（0.90 mol/L、 THF溶液、 8.90 mL)を滴下し、 40°Cまで徐々に昇温させながら 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（1.64 g)を白色粉末とし て得た。
LRMS (EI+): 260 [M+]
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.62 (3H， d, J = 6.1 Hz), 1.92 (1H， d, J = 3.7 Hz), 4
.17 (3H， s)， 5.15-5.17 (1H， m)， 6.22 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.93 (1H， s)， 7.28 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0457] <実施例 29〉
4 -ァセチル 2 トリフルォロメチル 7 メトキシピラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン
[0458] [化 137]
Figure imgf000073_0001
[0459] 実施例 28の化合物（1.64 g)をジクロロメタン（30.0 mL)に溶解し、活性二酸化マン ガン（5.48 g)を加え、常温にて 16時間攪拌した後、反応液に活性二酸化マンガン（5. 48 g)を追加し、常温にて 10時間攪拌した。その後さらに活性二酸化マンガン (5.48 g )を加え、常温にて 10.5時間攪拌後、再度活性二酸化マンガン（2.74 g)を追加し、 13 .5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留 去し、 目的物（1.08 g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 258[M+]
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.65 (3H， s)， 4.28 (3H， s)， 6.32 (1H， d， J = 8.0 Hz),
7.68 (1H， s)， 7.99 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0460] <実施例 30〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 4, 5 ジヒドロー 3— (2H) ピリダジノン
[0461] [化 138]
Figure imgf000074_0001
[0462] 実施例 29の化合物を用いて、実施例 19及び実施例 20と同様の方法により、 目的物 を黄色粉末として得た。 元素分析： C H F N 0 - 1/5 H 0として
13 11 3 4 2 2
計算ィ直 C 49.44% H 3.64% N 17.94% 実測ィ直 C 49.52% H 3.63% N 17.82%.
HRMS (ΕΓ): 312.0817 (-1.7 mmu) [M+]
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.68 (2H， t， J = 8.0 Hz), 3.06 (2H， t， J = 8.0 Hz), 4.
3
23 (3H， s)， 6.30 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.47 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.56 (1H， s)， 8.63 (1 H, brs).
[0463] <実施例 31〉
6 - (2 トリフルォロメチル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 3 (2H) - [0464] [化 139]
Figure imgf000074_0002
[0465] 実施例 30の化合物（79.8 mg)及びメタニトロスルホン酸ナトリウム（57.6 mg)を 0.5 m ol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00 mL)に懸濁し、加熱還流下にて 8時間攪拌した。 反応液を希塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣を NHタイプシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（23.1 mg)を黄色粉末 として得た。
HRMS (ΕΓ): 310.0681 (+0.3 mmu) [M+]
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 4.25 (3H， s)， 6.36 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H， d， J
= 9.8 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.58 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.79 (1H， d， J = 9.8 Hz), 10.8 (1 H, brs).
[0466] <実施例 32〉
4ーヒドロキシメチルー 7 メトキシ 2—(テトラヒドロピラン 2 ィルォキシメチル）ピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジンー3—力ルボン酸 ェチルエステル
[0467] [化 140]
Figure imgf000075_0001
[0468] 実施例 2の化合物 (44.9 g)を DMF(500 mL)に溶解し、 4 （テトラヒドロピラン 2— ィルォキシ） 2—ブチン酸ェチルエステル（17.8 g)及び炭酸カリウム (34.8 g)を加え 、常温で 17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出後、抽出層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シ リカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル)にて精製し、 目的物 (17.4 g)を白色固体として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 )： δ 1.44 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.51-1.73 (6H， m)， 3.54-3
.58 (1H， m)， 3.93-3.99 (1H， m)， 4.16 (3H， s)， 4.42 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4.78-4.85 (3 H， m)， 4.92 (1H， d， J = 12.2 Hz), 5.19 (1H， d， J = 12.2 Hz), 6.24 (1H， d， J = 8.0 Hz) ， 7.33 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0469] <実施例 33〉
4ーヒドロキシメチルー 7 メトキシ 2—(テトラヒドロピラン 2 ィルォキシメチル）ピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 3—カルボン酸
[0470] [化 141]
Figure imgf000076_0001
[0471] 実施例 32の化合物（4.64 g)をエタノール (60 mL)に溶解し、常温にて水酸化力リウ ム（2.51 g)と水 (19.2 mL)を加え、加熱還流下にて 1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を 減圧留去し、水 (70 mL)で希釈し、希塩酸 (35 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、 目的物 (3.60 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl )： δ 1.57-1.81 (6H， m)， 3.61—3.64 (1Η， m)， 3.88—3.93 (1
Η， m)， 4.18 (3Η， s)， 4.81-4.86 (2Η， m)， 4.81-4.86 (2Η， m)， 4.92-4.94 (1Η， m)， 4.99 (1Η， d， J = 12.2 Hz), 5.24 (1H， d， J = 12.2 Hz), 6.32 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.41 (1H， d， J = 7.3 Hz).
[0472] <実施例 34〉
4ーヒドロキシメチルー 7 メトキシ 2—(テトラヒドロピラン 2 ィルォキシメチル）ピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
[0473] [化 142]
Figure imgf000076_0002
実施例 33の化合物 (15.9 g)を 0-ジクロロベンゼン（480 mL)に懸濁し、 150°Cで 13時 間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸 ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、 目的物（3.83 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl )： δ 1.53-1.80 (6H， m)， 3.56-3.58 (1Η， m)， 3.93-3.99 (1
Η， m)， 4.13 (3Η， s)， 4.81 (1Η， d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H， m)， 5.02 (1H， d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H， d， J = 7.4 Hz), 6.61 (1H， s)， 7.12 (1H， d， J = 7.4 Hz).
[0475] <実施例 35〉
7 メトキシ一 2— (テトラヒドロピラン一 2 ィルォキシメチル）ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジ ン 4 カルボアルデヒド
[0476] [化 143]
Figure imgf000077_0001
[0477] 実施例 34の化合物（1.02 g)をクロ口ホルム（35 mL)に溶解し、常温にて活性二酸化 マンガン（1.51 g)を加え、 50°Cで 4.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後 、濾液の溶媒を減圧留去し、 目的化合物 (876 mg)を黄色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.53-1.80 (6Η， m)， 3.56-3.58 (1Η， m)， 3.93-3.99 (1
Η， m)， 4.13 (3Η， s)， 4.81 (1Η， d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H， m)， 5.02 (1H， d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H， d， J = 7.4 Hz), 6.61 (1H， s)， 7.12 (1H， d， J = 7.4 Hz).
[0478] <実施例 36〉
7 メトキシー 4 プロピオニル 2—(テトラヒドロビラニノレー 2 ィルォキシメチル） ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン
[0479] [化 144]
Figure imgf000077_0002
実施例 35の化合物を用い、実施例 7及び実施例 8と同様な方法により、 目的物を淡 黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl，） δ 1.26 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.48— 1.80 (5H， m)， 1.81
- 1.95 (1H， m)， 3.02 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3.53— 3.61 (1H， m)， 3.91— 4.00 (1H， m)， 4.23 (3H， s)， 4.80 (1H， d, J = 12.8 Hz), 4.81— 4.84 (1H， m)， 5.03 (1H， d, J = 12.8 H z)， 6.13 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.42 (1H， s)， 7.91 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0481] <実施例 37〉
6 - (2 ヒドロキシメチル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メ チルー 4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0482] [化 145]
Figure imgf000078_0001
[0483] 実施例 36の化合物を用い、実施例 9と同様な方法により、 目的化合物を無色粉末と して得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.29 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.00—2.11 (1H， m)， 2.52 (1
H， d， J = 17.1 Hz), 2.77 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.46 (1H， m),4.21 (3H， s)，
4.96 (2H， d， J = 3.7 Hz), 6.16 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.30 (1H， s),7.42 (1H， d， J = 7.9
Hz), 8.62 (1H， s).
[0484] <実施例 38〉
6— (2 ホルミル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 4, 5 ジヒ ドロー 5 メチルー 3— (2H) ピリダジノン
[0485] [化 146]
Figure imgf000078_0002
実施例 37の化合物 (150 mg)のクロ口ホルム (10 mL)溶液に活性二酸化マンガン (226 mg)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧 下に濃縮し、 目的物 (90.6 mg)を黄色粉末として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H， d, J = 17.1 Hz), 2
.78 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35— 3.46 (1H， m)， 4.27 (3H， s)， 6.32 (1H， d， J= 7.
9 Hz), 7.48 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.82 (1H， s)， 8.63 (1H， s)， 10.32 (1H， s).
[0487] <実施例 39〉
6— [2—（ 1ーヒドロキシェチノレ） 7 メトキシピラゾロ [1， 5 a]ピリジン 4ーィノレ]
—5 メチノレ一 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0488] [化 147]
Figure imgf000079_0001
[0489] 実施例 38の化合物（90.6 mg)の THF(15 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cで メチルマグネシウムブロマイド（0.90 mol/L、 THF溶液、 0.878 mUを滴下し、徐々に 常温に戻した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 THF(100 mL)で抽 出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出 液を減圧下に濃縮後、残渣を再結晶 (メタノール 酢酸ェチルーへキサン)により精 製し、 目的物を（38.0 mg)淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 302 [Μ+コ.
HRMS (EI+): 302.1362 (-1.7 mmu) [M+].
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3H， dd， J = 7.3, 1.8 Hz), 1.67 (3H， d, J = 6.7 H z)， 2.35 (1H， brs), 2.52 (1H， d， J = 16.5 Hz), 2.76 (1H， dd， J = 17.1 , 6.7 Hz), 3.34 - 3.47 (1H， m)， 4.21 (3H， s)， 5.24 (1H， q, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.2 7 (1H， s)， 7.42 (1H， d， J = 8.6 Hz), 8.62 (1H， s).
[0490] <実施例 40〉 6 - (2 ァセチル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル -4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0491] [化 148]
Figure imgf000080_0001
[0492] 実施例 39の化合物 (315 mg)の DMSO(10 mL)溶液にトリェチルァミン (1.46 mL)をカロ え、常温攪拌下、三酸化硫黄 ピリジン錯体 (829 mg)を加え、常温で 1時間攪拌した 。水 (100 mL)を加えて、析出結晶を濾取し、 目的物（187 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 300 [Μ+コ.
HRMS (EI+): 300.1193 (-2.9 mmu) [M+].
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H， d, J = 17.1 Hz), 2
.77 (1H， dd， J = 17.1 , 6.7 Hz), 2.79 (3H， s)， 3.33— 3.45 (1H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.27 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.44 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.79 (1H， s)， 8.60 (1H， s).
[0493] <実施例 41〉
2 ブロモ 6 メトキシピリジン
[0494] [化 149]
Figure imgf000080_0002
窒素雰囲気下、市販の 2, 6 ジブロモピリジン（93.0g)のメタノール（200 mL)溶液 に氷冷下、ナトリウムメトキシド（36.6 g)を加えた。その後、 5時間加熱還流し、冷後析 出した結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、抽 出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 目的物（69.5 g)を黄色油 状物として得た。 H NMR (200 MHz, CDCl ) δ 3.89 (3H， s)， 6.64 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.00 (1H， d， J
= 7.5 Hz), 7.37 (1H， t， J = 7.8 Hz).
13C NMR (50 MHz, CDCl ) δ 53.91, 109.29, 120.04， 138.48, 140.22, 163.59.
[0496] <実施例 42〉
2, 3 ジブ口モー 6 メトキシピリジン
[0497] [化 150]
Figure imgf000081_0001
[0498] 実施例 41の化合物（295 g)のァセトニトリル（575 mL)溶液に NBS (302 g)を加え、 窒素雰囲気下、 80〜90°Cにて 1日撹拌した。冷後、析出した固体を濾去し、濾液を 減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル:石油エーテ ル= 1： 1)で精製後、冷却した石油エーテルで結晶化して、 目的物（223g)を無色粉 末として得た。
LRMS (EI+): 264 [Μ+コ.
:H NMR (200 MHz, CDCl ) δ 3·91(3Η， s)， 6.60 (1Η， d， J = 8.7 Hz), 6.68 (1H， d， J
= 8.7 Hz).
13C NMR (50 MHz, CDCl ) δ 54.40, 111.10, 113.69, 139.68, 143.29, 162.01.
[0499] <実施例 43〉
3 ブロモー 6 メトキシ 2—（3 メチル 1 ブチュル）ピリジン
[0500] [化 151]
Figure imgf000081_0002
0
[0501] 実施例 42の化合物（131 g)の THF (150 mL)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリ フエニルフォスフィンパラジウム（5· 15 g)、ヨウ化銅（5.95 g)、ジイソプロピルアミン（15 mL)及び 3 メチルー 2 ブチン（38.1 g)を加え、密封し 70°Cにて 21時間撹拌した。 析出した固体を濾去し、濾液にシリカゲルをまぶして濃縮後、このシリカゲルをそのま ま利用して溶出（エーテル：石油エーテル = 5： 95)し、溶出部分を集め再蒸留し (93 °C、 0.1 mmHg)目的物（121 g)を淡黄色油状物として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (6H， d， J = 6.9 Hz), 2.83 (1H， septet, J = 6.9 H z)， 3.88 (3H， s)， 6.51 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.63 (1H， d， J = 8.7 Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 21.29, 22.42， 53.73, 78.60, 100.84, 111.73, 115.06,
140.23, 141.72, 162.37.
[0502] <実施例 44〉
4ーブロモー 2 イソプロピノレー 7 メトキシピラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン
[0503] [化 152]
Figure imgf000082_0001
MSH (26.1 g)の塩化メチレン（250 mL)溶液に、実施例 43の化合物（28.9 g)を常 温にて加え同温で 4時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣に DMF (250 mL) 及び炭酸カリウム (65.1 g)を加え、常温にて 2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を 加えた後、エーテルで抽出し、抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去した残渣を、
Figure imgf000082_0002
(10〜30%塩化メチレン/石油 エーテル）にて精製後、石油エーテルにて固化し、 目的物（5.14 g)を無色粉末として 得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (6H， d, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H， septet, J = 7.1 H z)， 4.11 (3H， s)， 5.90 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.43 (1H， s)， 7.23 (1H， d， J = 7.9 Hz). 13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 23.09, 28.36, 56.81, 87.87, 95.20, 100.99, 126.55, 1
42.20， 150.61, 163.15.
[0505] <実施例 45 >
2 イソプロピル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン 4 ホウ酸 [0506] [化 153]
Figure imgf000083_0001
[0507] アルゴン雰囲気下、実施例 44の化合物（1.60 g)を THF (60 mL)に溶解し、—78。C にて、 n—ブチルリチウム（2.5 mol/Lへキサン溶液、 2.62 mL)を加えた。同温で 15分 攪拌後、トリメチルボーレイト（1.7 mL)を加え、同温にて 1時間、常温にて 15分間撹拌 した後、エタノール (5 mL)を加えた。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10： 0.3)にて精製し、 目的物（899 mg) を無色粉末として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 1.15-1.65 (2Η， brs), 1.46 (6Η， d, J = 7.1 Hz), 3.34 (
1H， septet, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H， s)， 6.05 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.03 (1H， s)， 7.99 (1
H， d， J = 7.5 Hz).
[0508] <実施例 46 >
4— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィノレ）一 7—メトキシ一 2—イソプロピノレビラゾロ [1 , 5- a]ピリジン
[0509] [化 154]
Figure imgf000083_0002
0
[0510] アルゴンガス雰囲気下、実施例 45の化合物（213 mg)、 3, 6—ジクロ口ピリダジン（2 17 mg)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（53.0 mg) , 2 mol/L炭酸ナトリ ゥム水溶液（1.4 mL)及び THF(9 ml)の混合物を 18時間加熱還流した。反応液を冷 却後、減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた抽出層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2%メタノール/酢酸ェチル）で精製し、 目 的物（197 mg)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (6H， d, J = 7.1 Hz), 3.30 (1H， septet, J = 7.1 H z)， 4.20 (3H， s)， 6.17 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.04 (1H， s)， 7.56 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.6 4 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.87 (1H， d， J = 9.1 Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 23.14, 28.49, 56.96, 87.78, 95.58, 117.16, 126.07, 12
6.56, 128.16, 140.40, 152.28, 154.85, 157.33, 164.41.
[0511] <実施例 47〉
6 - (7 メトキシー2 イソプロピルピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー4 ィル）ー3— (2 H) ピリダジノン
[0512] [化 155]
Figure imgf000084_0001
[0513] 実施例 46の化合物（50 mg)を酢酸（2 mL)に溶解し、 90°Cにて 3時間撹拌した。溶 媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:酢酸ェチル = 1 : 9)にて精製し、 目的物（26.0 mg)を淡黄色粉末として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1—CD OD) δ 1.31 (6H， d, J = 7.1 Hz), 3.21 (1H， septet, J
= 7.1 Hz), 4.13 (3H， s)， 6.09 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.85 (1H， s)， 7.00 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.38 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.76 (1H， d， J = 9.6 Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1—CD OD) δ 22.90， 28.24, 56.75, 87.45, 95.70, 116.34, 1
24.53, 129.79, 131.97, 139.72, 144.10, 151.54, 161.19, 163.89.
[0514] <実施例 48〉
6 - (4 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2Η ピリダジン一 3 ォ ン
[0515] [化 156]
Figure imgf000085_0001
[0516] アルゴンガス雰囲気下にて、市販の 4ーメトキシプロピオフエノン（25.0 g)を THF (7 50 mL)に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L THF溶 液、 153 mL)を滴下し、同温で 30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸 tert- ブチル（33.7 mL)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をァセ トニトリル（250 mL)に溶解し、モンモリロナイト KSF (30.0 g)を加え、加熱還流下にて 7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た 。これをエタノール（300 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL)を加え、加熱還 流下にて 2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾 取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、 目 的物 (26.7 g)を無色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H， d, J = 17.1 Hz),
2.71 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H， m)， 3.85 (3H， s)， 6.93-6.95 (2H， m)
， 7.69-7.72 (2H， m)， 8.44 (1H， brs).
[0517] <実施例 49〉
6 - (4 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3— オン
[0518] [化 157]
Figure imgf000086_0001
[0519] 実施例 48の化合物（26.3 g)をジクロロメタン（500 mL)に溶解し、氷冷下にて塩化ァ ノレミニゥム（323 g)を加え、常温にて 40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、 THFにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去 後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、 目的物 (20.9 g) を淡黄色粉末として得た。
:H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.04 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H， d, J = 15.9 H
6
z)， 2.63 (1H， dd， J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H， m)， 6.78-6.80 (2H， m)， 7.59-7.6
3 (2H， m)， 9.78 (1H， s)， 10.8 (1H， s).
[0520] <実施例 50〉
6 - (4 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 2H ピリダジン一 3 オン
[0521] [化 158]
Figure imgf000086_0002
実施例 49の化合物（6.50 g)を 0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (350 mL)に溶解し 、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (6.70 g)を加え、加熱還流条件下 4時間攪拌 した。反応液を 6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、 目的物 (3.90 g)を 白色固体として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 2.20 (3H， s)， 3.86 (3H， s)， 6.83 (1H， s)， 6.97 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.35 (2H， d， J = 8.6 Hz).
[0523] <実施例 51〉
6 - (4 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 2H ピリダジン一 3 オン
[0524] [化 159]
Figure imgf000087_0001
[0525] 実施例 50の化合物 (3.90 g)をジクロロメタン (180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (24.
1 g)を加え、常温にて 8時間攪拌した。反応液に水を加えて THFで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目 的物 (2.40 g)を黄色固体として得た。
LRMS (ΕΓ)： m/z 202 [M+].
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ 1.89 (3H， s)， 6.56 (1H， s)， 6.60 (2H， d, J = 8.6 H
6
z)， 7.05 (2H， d， J = 8.6 Hz).
[0526] <実施例 52〉
6 - (4— tーブチルジメチルシリルォキシフエニル）ー5 メチルー 2H—ピリダジン
[0527] [化 160]
Figure imgf000087_0002
[0528] 実施例 51の化合物（300 mg)を DMF(8.0 mUに溶解し、 0°Cにてイミダゾール (111 mg)、 塩化 t プチルジメチルシリル (246 mg)を加え、常温にて 4時間攪拌した。反応 液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカ ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 (208 mg)を白 色固体として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 0.21 (6H， s)， 0.95 (9H， s)， 2.10 (3H， d, J = 1.2 Hz),
3
6.79 (1H， d， J = 1.2 Hz), 6.91 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.36 (2H， d， J = 8.6 Hz), 13.08 ( 1H， s).
[0529] <実施例 53〉
2— t—ブトキシカルボ二ルー 6—（4— tーブチルジメチルシリルォキシフエニル） 5
—メチノレ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0530] [化 161]
Figure imgf000088_0001
[0531] アルゴン雰囲気下、実施例 52の化合物 (207 mg)をァセトニトリル (6.5 mL)に溶解し、 ジ -t-ブチルジカーボネート (170 mg)及び、 N， N-ジメチルァミノピリジン (9.50 mg)をカロ え、常温にて 3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、 目的物 (159 mg)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 0.22 (6H， s)， 0.99 (9H， s)， 1.63 (9H， s)， 2.15 (3H， d
3
, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H， d， J = 1.2 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.31 (2H， d, J = 8. 6 Hz). [0532] <実施例 54〉
2— t—ブトキシカルボ二ルー 6—（4ーヒドロキシフエニル）ー5 メチルー 2H ピリダ ジン 3—オン
[0533] [化 162]
Figure imgf000089_0001
[0534] アルゴン雰囲気下、実施例 53の化合物 (159 mg)を THF(4.0 mL)に溶解し、 0°Cにて テトラプチルアンモニゥムフルオリド（1.0 mol/L THF溶液、 0.763 mL)を加え、常温 にて 40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで 抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル， 2-1 →1_1)で精製し、 目的物 (32.2 mg)を白色固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 1.53 (9H， s)， 2.11 (3H， s)， 6.83 (2H， d, J = 8.6
6
Hz), 6.92 (1H， s)， 7.30 (2H， d， J = 8.6 Hz).
[0535] <実施例 55〉
4一（4ーメトキシフエニル）ー4 ォキソブタン酸 t ブチルエステル
[0536] [化 163]
Figure imgf000089_0002
[0537] アルゴン雰囲気下、 4 メトキシァセトフエノン (15.0 g)を THF(500 mL)に溶解し、 0 °Cにてリチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L、 THF溶液、 119.9 mUを加え、 常温にて 30分攪拌した。反応液に 0°Cにてブロモ酢酸 t-ブチル (16.2 mL)を加え、常 温にて 3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出 した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 することで目的物 (27.4 g)を赤色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.45 (9H， s)， 2.67 (2H， t, J = 6.7 Hz), 3.21 (2H， t，
J = 6.7 Hz), 3.87 (3H， s)， 6.93(2H, d， J = 8.9 Hz), 7.96 (2H， d， J = 8.9 Hz).
[0538] <実施例 56〉
6 - (4 メトキシフエニル） 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0539] [化 164]
Figure imgf000090_0001
[0540] 実施例 55の化合物 (27.4 g)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (30 mL)を加え、 16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノー ノレ (200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (14.5 mL)を加え、加熱還流条件下 2.5時間 攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジェチルエーテルで洗浄し、固体を濾 取することで目的物 (18.9 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)： m/z 204 [M+].
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ ： 2.60 (2H， t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H， t, J = 8.3 Hz),
3.85 (3H， s)， 6.93 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.67 (2H， d， J = 9.2 Hz), 8.47 (1H， brs).
[0541] <実施例 57〉
6 - (4 ヒドロキシフエニル） 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0542] [化 165]
Figure imgf000091_0001
[0543] 実施例 56の化合物 (6.00 g)をジクロロメタン (300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (78.
4 g)を加え、常温にて 16時間攪拌した。反応液に水を加えて THFで抽出し、抽出層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで 目的物 (4.50 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)： m/z 190 [M+].
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 2.38 (2H， t， J = 8.3 Hz), 2.86 (2H， t， J = 8.3 H
6
z)， 6.77 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.57 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.77 (1H， s)， 10.73 (1H， s).
[0544] <実施例 58 >
6 - (4 ヒドロキシフエニル） 2H ピリダジン一 3 オン
[0545] [化 166]
Figure imgf000091_0002
[0546] 実施例 57の化合物 (8.50 g)を 0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (500 mUに溶解し 、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (10.3 g)を加え、加熱還流条件下 1.5時間攪 拌した。反応液を 6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体を ジクロロメタン (400 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (108 g)を加え、常温にて 19時間攪 拌した。反応液に水を加えて THFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジェチルエーテルで洗浄 して、 目的物 (3.29 g)を黄色固体として得た。
LRMS (ΕΓ)： m/z 188 [M+].
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 6.82 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H， d, J = 9.8 H z)， 7.66 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.92 (1H， d， J = 9.8 Hz), 9.79 (1H， brs).
[0547] <実施例 59〉
6 - (4— tーブチルジメチルシリルォキシフエニル）—2H—ピリダジンー3 オン [0548] [化 167]
Figure imgf000092_0001
[0549] 実施例 58の化合物を用いて、実施例 52と同様な方法により、 目的物（収率 65%)を 黄色固体として得た。
:H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 0.24 (6H， s)， 1.02 (9H， s)， 6.93 (2H， d， J = 8.6 Hz)
7.05 (1H， d， J = 10.0 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.72 (1H， d， J = 10.0 Hz).
[0550] <実施例 60〉
2— t—ブトキシカルボ二ルー 6—（4— tーブチルジメチルシリルォキシフエニル） 2
H ピリダジン 3—オン
[0551] [化 168]
Figure imgf000092_0002
[0552] 実施例 59の化合物を用いて、実施例 53と同様な方法により、 目的物（収率 41%)を 白色固体として得た。
:H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 0.22 (6H， s)， 0.99 (9H， s)， 1.66 (9H， s)， 6.91 (2H， d
, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.62 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8. 6 Hz).
[0553] <実施例 61〉
2— t—ブトキシカルボ二ルー 6—（4ーヒドロキシフエニル） 2H—ピリダジンー3 ォ ン
[0554] [化 169]
Figure imgf000093_0001
[0555] 実施例 60の化合物を用いて、実施例 54と同様な方法により、 目的物（収率 38%)を 白色固体として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 1.55 (9H， s)， 6.84 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H， d
J = 10.4 Hz), 7.70 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.01 (1H， d， J = 10.4 Hz), 9.93 (1H， s).
[0556] <実施例 62 >
3—（4ーメトキシフエニル） ォキソプロピオン酸メチルエステル
[0557] [化 170]
Figure imgf000093_0002
4ーメトキシァセトフエノン (7.00 g)を炭酸ジメチル (100 mL)に溶解し、 60%水素化ナト リウム (5.60 g)及びメタノールを数滴加えた後、加熱還流条件下 1.5時間攪拌した。反 応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物 (9.70 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 3.75 (3Η，s)， 3.88 (3H， s)， 3.97 (2H， s)， 6.95 (2H， d
, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H， d， J = 8.9 Hz).
[0559] <実施例 63〉
5— (4 メトキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾールー 3 オン [0560] [化 171]
Figure imgf000094_0001
[0561] アルゴン雰囲気下、実施例 62の化合物 (9.70 g)を DMF(150 mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (2.50 g)を加え、常温にて 30分攪拌した。反応液に 0°Cにてョード メタン (3.9 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した後、再度 0°Cにて 60%水素化ナトリウム ( 2.50 g)を加え、常温にて 30分攪拌した後、 0°Cにてョードメタン (3.9 mL)を加え、常温 にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチル で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール (100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水 和物 (6.70 mL)を加え、加熱還流条件下 9時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に 留去後、残渣をへキサンにて洗浄し、 目的物 (6.60 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.51 (6H， s)， 3.86 (3H， s)， 6.95 (2H， d, J = 9.2 Hz),
7.74 (2H， d， J = 9.2 Hz).
[0562] <実施例 64〉
5— (4 ヒドロキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾールー 3 ォ ン [0563] [化 172]
Figure imgf000095_0001
[0564] 実施例 63の化合物 (6.60 g)をジクロロメタン (300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (80.
6 g)を加え、常温にて 22時間攪拌した。反応液に水を加えて THFで抽出し、抽出層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をジェチルエーテルで洗浄して目的物 (5.10 g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ： 6.93 (6Η， s)， 6.42 (2Η， d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.6 Hz), 9.48 (1H， s)， 10.91 (1H， s).
[0565] <実施例 65 >
3、 N—ジメトキシー N—メチルベンズアミド
[0566] [化 173]
Figure imgf000095_0002
[0567] 3—メトキシ安息香酸 (10.0 g)をジクロロメタン (300 mL)に溶解し、 0°Cにて N，0_ジメ チルヒドロキシルァミン塩酸塩 (7.00 g)、トリェチルァミン (11.9 mU及び N- (3-ジメチル ァミノプロピル） -Ν' -ェチルカルポジイミド塩酸塩 (18.9 g)を加え、常温にて 18時間攪 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽 出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する ことで目的物 (14.5 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 3.36 (3H， s)， 3.58 (3H， s)， 3.83 (3H， s)， 6.98—7.01 (
1H， m)， 7.20-7.25 (2H， m)， 7.31 (1H， t， J = 7.9 Hz).
[0568] <実施例 66 > 3—メトキシプロピオフエノン
[0569] [化 174]
Figure imgf000096_0001
[0570] アルゴン雰囲気下、実施例 65の化合物 (5.86 g)を THF(150 mL)に溶解し、 0°Cにて ェチルマグネシウムブロミド (0.96 mol/L、 THF溶液、 100 mL)を加え、常温にて 3.5時 間攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物 (5.00 g)を黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.23 (3H， t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H， q, J = 7.3 Hz),3.
86 (3H， s)， 7.10 (1H， dd， J = 2.4, 7.9 Hz), 7.37 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.50 (1H， t， J = 2.4 Hz), 7.54 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0571] <実施例 67〉
6 - (3 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 ォ ン
[0572] [化 175]
Figure imgf000096_0002
実施例 66の化合物 (3.00 g)を酢酸 (35 mL)に溶解し、臭素 (0.938 mL)を加え、常温 にて 1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を 1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。アルゴン雰囲気下マロン 酸ジェチル (3.1 mUを DMF(20 mUに溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (752 mg) を加え、常温にて 3時間攪拌した後、先に得られた残渣を DMF(10 mL)に溶解して加 え、 110°Cにて 2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢 酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1)にて精製した。得られた油状物を 6.0mol/L塩酸に溶解し、加熱還流条件下 8時間 攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール (75 mL)に溶 解し、ヒドラジン一水和物 (1.93 mL)を加え、加熱還流条件下 5時間攪拌した。反応液 の溶媒を減圧下に留 して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチノレ =
1： 1)で精製し、 目的物 (1.44 g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz) δ： 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H， d, J = 17.7 Hz),
2.72 (1H， dd， J = 17.7, 7.0 Hz), 3.33-3.37 (1H， m)， 3.85 (3H， s)， 6.96-6.98 (1H， m
)， 7.30-7.35 (3H， m)， 8.53 (1H， brs).
[0574] <実施例 68〉
6 - (3 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3— オン
[0575] [化 176]
Figure imgf000097_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 67の化合物 (1.44 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 0 °Cにて三臭化ボラン（1.0 mol/Lジクロロメタン溶液、 13.2 mL)を加え、常温にて 5.5時 間攪拌した。反応液に水を加えて THFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジェチルエーテルで 洗浄することで目的物 (630 mg)を黄色固体として得た。また、ジェチルエーテル洗浄 液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェ チル =4 : 1→1： 1)で精製し、 目的物 (508 mg)を黄色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 0.68 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H， d, J = 15.9
Hz), 2.30 (1H， dd， J = 15.9, 6.7 Hz), 2.33-2.95 (1H， m)， 6.41-6.44 (1H， m)， 6.80-6
.87 (3H， m)， 9.16 (1H， s)， 10.55 (1H， s).
[0577] <実施例 69〉
3—（3—メトキシフエニル） 2—メチルー 3 ォキソプロピオン酸メチルエステル
[0578] [化 177]
Figure imgf000098_0001
[0579] 実施例 66の化合物 (2.00 g)を炭酸ジメチル (20 ml)に溶解し、 60%水素化ナトリウム (1.
50 及び、メタノールを触媒量加え、加熱還流条件下 2.5時間攪拌した。反応液に飽 和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 (2.00 g)を黄色油状物とし て得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.50 (3H， d， J = 6.7 Hz), 3.70 (3H， s)， 3.86 (3H， s)，
4.39 (1H， q, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H， t， J = 8.6 Hz), 7 .51 (1H， t， J = 2.4 Hz), 7.55 (1H， d， J = 8.6 Hz).
[0580] <実施例 70〉
3—（3 メトキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 3 ォキソプロピオン酸メチルエステ ノレ
[0581] [化 178]
Figure imgf000099_0001
[0582] アルゴン雰囲気下、実施例 69の化合物（2.00 g)を DMF(45 mL)に溶解し、 0°Cにて
60%水素化ナトリウム (432 mg)を加え、常温にて 30分攪拌した後、 0°Cにてョードメタン ( 0.673 mL)を加え、常温にて 7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 (1.84 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 1.56 (6H， s)， 3.65 (3H， s)， 3.84 (3H，s)， 7.06-7.09 (
1H， m)， 7.26-7.42 (3H， m).
[0583] <実施例 71〉
5— (3 メトキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾールー 3 オン [0584] [化 179]
Figure imgf000099_0002
[0585] 実施例 70の化合物（1.84 g)をエタノール (50 mUに溶解し、ヒドラジン一水和物 (1.51 mL)を加え、加熱還流条件下 6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去すること で目的物 (1.84 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 1.53 (6H， s)， 3.87 (3H， s)， 6.98—7.02 (1H， m)， 7.34
-7.38 (3H， m)， 8.56 (1H， brs).
[0586] <実施例 72〉
5— (3 ヒドロキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾールー 3 ォ ン [0587] [化 180]
Figure imgf000100_0001
[0588] アルゴン雰囲気下、実施例 71の化合物 (1.84 g)をジクロロメタン (80 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム（22.7 g)を加え、加熱還流条件下にて 26時間攪拌した。反応液に 水を加えて THFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (825 mg)を黄色固体とし て得た。また、ジェチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (290 mg)を黄色 固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 1.05 (6H， s)， 6.52—6.55 (1H， m)， 6.92-6.97 (3H，
6
m)， 9.31 (1H， s)， 11.20 (1H， s).
[0589] <実施例 73〉
3—フノレオ口一 4—メトキシプロピオフエノン
[0590] [化 181]
Figure imgf000100_0002
3 フルオロー 4 メトキシベンズアルデヒド（5.00 g)を THF(150 mL)に溶解し、 7 8°Cにてェチルマグネシムブロミド（0.96 mol/L THF溶液 40.6 mUを加え、常温にて 5時間攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物 を得た。アルゴン雰囲気下、 DMSO(7.6 mUをジクロロメタン (40 mL)に溶解し、ジクロ ロメタン (20 mL)に溶解した塩化オギザリル (6.2 mL)を 78°Cにて滴下し、同温で 15分 攪拌した。この反応液に、先に得られた油状物のジクロロメタン (40 mL)溶液を、 - 78 °Cにて滴下し、同温で 30分攪拌した後、同温でトリェチルァミン (18 mL)を滴下し、ゆ つくりと常温まで昇温した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1)で精製し、 目的物 (3.88 g) を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3
.96 (3H， s)， 7.00 (1H， t， J = 8.6 Hz), 7.69—7.77 (2H， m).
[0592] <実施例 74〉
4— (3—フノレオロー 4—メトキシフエ二ノレ） 3—メチノレ一 4—ォキソブタン酸
[0593] [化 182]
Figure imgf000101_0001
[0594] アルゴン雰囲気下、実施例 73の化合物 (1.90 g)を THF(75 mL)に溶解し、 78°Cに てリチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L THF溶液、 11.5 mUを加え、常温にて 30分攪拌した。反応液に 78°Cにてブロモ酢酸メチル (0.825 mL)を加え、常温にて 5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し 、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (1.98 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.22 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H， dd， J = 16.5, 5.
5 Hz), 2.95 (1H， dd， J = 16.5, 8.6 Hz), 3.65 (3H， s)， 3.83-3.89 (1H， m)， 3.96 (3H， s )， 7.02 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.73 (1H， dd， J = 11.9, 2.1 Hz), 7.79 (1H， m).
[0595] <実施例 75〉 6 - (3—フノレオ口一 4- -メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリ ダジン 3—オン
[0596] [化 183]
Figure imgf000102_0001
[0597] 実施例 74の化合物 (1.98 g)をエタノール (50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (2.26 mL)及び酢酸 (2.68 mL)を加え、加熱還流条件下 7.5時間攪拌した。反応液に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸 ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (1.70 g)を黄色固体として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.24 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H， d, J = 17.1 Hz),
2.71 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.26-3.33 (1H， m)， 3.94 (3H， s)， 6.98 (1H， t， J = 8 .6 Hz), 7.44 (1H， dd， J = 8.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 11.6, 1.2 Hz), 8.52 (1H， br s).
[0598] <実施例 76〉
6 - (3 フルォロ一 4 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピ リダジン 3—オン
[0599] [化 184]
Figure imgf000102_0002
[0600] アルゴン雰囲気下、実施例 75の化合物 (1.70 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム（19.2 g)を加え、常温にて 6時間攪拌した。反応液に水を加えて TH Fで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧下に留去し、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (1.33 g)を黄色 固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 0.68 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H， d, J = 16.5
Hz), 2.28 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2.92-3.00 (1H， m)， 6.63 (1H， t， J = 8.6 Hz), 7. 07 (1H， dd， J = 8.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H， dd， J = 13.1, 2.1 Hz), 9.91 (1H， s)， 10.51 (1 H， s).
[0601] <実施例 77〉
2 フノレオ口一 4 メトキシプロピオフエノン
[0602] [化 185]
Figure imgf000103_0001
[0603] 市販の 2 フルオロー 4 メトキシベンズアルデヒド (5.00 g)を THF(150 mL)に溶解 し、 78°Cにてェチルマグネシムブロミド（0.96 mol/L THF溶液、 40.6 mUを加え、 常温にて 4時間攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽 出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製して油状 物を得た。得られた油状物をジメチルスルフォキシド (50 mL)に溶解し、トリェチルアミ ン (12.0 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体 (6.80 g)を加え、常温にて 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチル：へキサン (1 : 4)で抽出し、抽出層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルク 口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 (1.27 g)を白色固体と して得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.19 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.92—2.99 (2H， m)， 3.86 (3 H， s)， 6.61 (1H， dd， J = 13.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.90 (1H， t， J = 8.6 Hz).
[0604] <実施例 78〉
6 - (2 フルォロ一 4 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリ ダジン 3—オン
[0605] [化 186]
Figure imgf000104_0001
[0606] アルゴン雰囲気下、実施例 77の化合物 (670 mg)を THF(35 mL)に溶解し、 0°Cにて リチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L、 THF溶液、 4.0 mL)を加え、常温にて 30 分攪拌した後、 0°Cにてブロモ酢酸 t_ブチル (0.591 mL)を加え、常温にて 3時間攪拌 した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残 渣をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (5 mUを加え、常温にて 16時間 攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール (35 mL)に溶解し、酢 酸 (1.85 mL)及びヒドラジン一水和物 (0.714 mL)を加え、加熱還流条件下 6時間攪拌 した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、 NHタイプシリカゲルク 口マトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル， 1-1)で精製し、 目的物 (585 mg)を黄色固体と して得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.20 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H， dd， J = 17.1, 3.
0 Hz), 2.73 (1H， dd， J = 17.1, 6.4 Hz), 3.27-3.31 (1H， m)， 3.84 (3H， s)， 6.64 (1H， d d， J = 13.4, 2.4 Hz), 6.74 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (1H， t， J = 8.6 Hz), 8.48 ( 1H， brs). [0607] <実施例 79〉
6 - (2 フルォロ一 4 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピ
[0608] [化 187]
Figure imgf000105_0001
[0609] アルゴン雰囲気下、実施例 78の化合物 (584 mg)をジクロロメタン (25 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム（7.20 g)を加え、常温にて 15時間攪拌した。反応液に水を加えて T HFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下に留去した残渣を、ジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (430 mg)を黄色 固体として得た。
LRMS (ΕΓ)： m/z 222 [M+].
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 1.02 (3H， d, J = 6.7 Hz), 2.20 (1H， dd， J = 16.5
3.0 Hz), 2.63 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08-3.13 (1H， m)， 6.59 (1H， dd， J = 13.4 ， 2.4 Hz), 6.65 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H， t， J = 9.2 Hz), 10.23 (1H， s)， 10 .89 (1H， s).
[0610] <実施例 80〉
4一（t
Figure imgf000105_0002
3—メトキシベンズアルデヒド
[0611] [化 188]
Figure imgf000105_0003
[0612] アルゴン雰囲気下、バニリン (5.00 g)を DMF(150 mUに溶解し、 0°Cにてイミダゾー ル (3.36 g)及び、クロ口 t-ブチルジメチルシラン (5.45 g)を加え、常温にて 2.5時間攪 拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去 後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 18： 1)で精製し、 目 的物 (8.30 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 0.21 (6H， s)， 1.02 (9H， s)， 3.89 (3H， s)， 6.98 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.38 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1H， d， J = 1.8 Hz), 9.86 (1H， s)
[0613] <実施例 81〉
4一（tーブチノレジメチノレシリノレオキシ）ー3—メトキシプロピオフエノン
[0614] [化 189]
Figure imgf000106_0001
[0615] アルゴン雰囲気下、実施例 80の化合物 (8.30 g)を THF(200 mL)に溶解し、 78°C
Figure imgf000106_0002
mol/L, THF溶液、 35.3 mL)を加え、常温にて
3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去後、残渣を DMSO(150 mL)に溶解し、トリェチルァミン (43.6 mL)及び三酸化硫黄 ピリジン錯体 (24.8 g)を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に 1 mol/L塩酸を酸 性になるまで加えた後、へキサン：酢酸ェチル (1 : 4)で 3回抽出し、合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9： 1→2： 1)で精製し、 目的物（ 4.32 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 0.19 (6H， s)， 1.01 (9H， s)， 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H， s)， 6.88 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.49 (1H， dd， J = 7 .9， 1.8 Hz), 7.54 (1H， d， J = 1.8 Hz).
[0616] <実施例 82〉
4— [4— (t ブチルジメチルシリルォキシ） 3—メトキシフエ二ル]— 3—メチル 4 ォキソブタン酸 メチルエステル
[0617] [化 190]
Figure imgf000107_0001
[0618] アルゴン雰囲気下、実施例 81の化合物 (4.32 g)を THF(100 mL)に溶解し、—78。C にてリチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L、 THF溶液、 16.9 mUを加え、 0°Cに て 30分攪拌した後、 78°Cにてブロモ酢酸メチル (1.81 mL)を加え、常温にて 2時間 攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽 出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下 留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =8 : 1→2： 1)で精 製し、 目的物 (3.27 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 0.18 (3H， s)， 0.19 (3H， s)， 1.00 (9H， s)， 1.23 (3H， d， J = 7.3 Hz), 2.45 (1H， dd， J = 16.5, 5.8 Hz), 2.94 (1H， dd， J = 16.5, 7.9 Hz), 3.6 5 (3H， s)， 3.86 (3H， s)， 3.90-3.92 (1H， m)， 6.89 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (2H， m).
[0619] <実施例 83〉
6 - (4 ヒドロキシ一 3 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリ ダジン 3—オン [0620] [化 191]
Figure imgf000108_0001
[0621] 実施例 82の化合物（1.50 g)をエタノール (40 mUに溶解し、酢酸 (0.718 mU及びヒド ラジン一水和物 (0.609 mL)を加え、加熱還流条件下 2.5時間攪拌した。反応液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をテトラヒドロフラン (40 mL)に溶解し、テトラブ チルアンモニゥムフルオライド（1.0 mol/L THF溶液、 5.43 mL)を加え、常温にて 2時 間攪拌した。反応液に 1 mol/L塩酸を酸性になるまで加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 3)で精製し、 目的物 ( 691 mg)を黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.23 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.38 (1H， d, J = 16.5 Hz)
， 2.82 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.53-3.54 (1H， m)， 3.97 (3H， s)， 6.99 (1H， d， J =
8.6 Hz), 7.37 (1H， dd， J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 (1H， d， J = 1.8 Hz), 9.60 (1H， s)， 10.9
7 (1H， s).
[0622] <実施例 84〉
6 - (3 フノレオロー 4ーメトキシフエ二ノレ） 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3— オン
[0623] [化 192]
Figure imgf000109_0001
[0624] アルゴン雰囲気下、 3 フルオロー 4 メトキシァセトフエノン (5.00 g)を THF(150 m L)に溶解し、 0°Cにてリチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L THF溶液、 31.2 m L)を加え、常温にて 30分攪拌した後、 0°Cにてブロモ酢酸 t-ブチル (4.61 mL)を加え、 常温にて 3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸 ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (10 mL) を加え、常温にて 7時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をエタノール (150 m L)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (4.33 mL)を加え、加熱還流条件下 3時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1→酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (3.88 g， 57%)を黄色固体として得 た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz) δ ： 2.61 (2H， t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H， t, J = 7.9 Hz),
3.93 (3H， s)， 6.97 (1H， dd， J = 8.6, 8.6 Hz), 7.41 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1
H， dd， J = 12.8, 2.4 Hz), 8.57 (1H， brs).
[0625] <実施例 85〉
6 - (3 フルォロ一 4 ヒドロキシフエニル） 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0626] [化 193]
Figure imgf000110_0001
[0627] アルゴン雰囲気下、 実施例 84の化合物 (3.88 g)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム (45.3 g)を加え、常温にて 15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた 後、 THFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 目的物 (3.42 )を黄色固体 として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 2.39 (2H， t， J = 8.3 Hz), 2.87 (2H， t， J = 8.3 H z)， 6.96 (1H， dd， J = 8.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H， dd， J =
12.8, 2.4 Hz), 10.24 (1H， brs), 10.81 (1H， brs).
[0628] <実施例 86〉
2, 4, 5 トリフルォロ安息香酸 t ブチルエステル
[0629] [化 194]
Figure imgf000110_0002
2, 4, 5 トリフルォロ安息香酸 (5.00 g)を t-ブタノール (140 mUに溶解し、ジ t_ブチ ルジカーボネート (12.4 g)及び、 N，N-ジメチルァミノピリジン (347 mg)を加え、常温に て 19時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を 1 mol/L塩酸で 2回、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 99 : 1)で 精製し、 目的物 (6.04 g)を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.59 (9H， s)， 6.96 (1H， ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz), 7.71 (1H， ddd, J = 12.8, 6.4, 4.0 Hz).
[0631] <実施例 87〉
2, 5 ジフルオロー 4ーメトキシ安息香酸 t ブチルエステル
[0632] [化 195]
Figure imgf000111_0001
[0633] メタノール (0.996 mL)を 50%水酸化ナトリウム水溶液 (70 mL)に溶解し、硫酸テトラブ チルアンモニゥム (2.78 g)及び、実施例 86の化合物 (5.72 g)のトルエン (170 mL)溶液 を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、 目的物 (3.43 g)を 白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.58 (9H， s)， 3.92 (3H， s)， 6.68 (1H， dd， J = 11.6,
6.7 Hz), 7.59 (1H， dd， J = 11.6, 6.7 Hz).
[0634] <実施例 88〉
2, 5 ジフルオロー 4、 N ジメトキシー N メチルベンズアミド
[0635] [化 196]
Figure imgf000111_0002
[0636] 実施例 87の化合物（3.43 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (20 mL)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をジクロ口メタ ン (70 mUに溶解し、 0°Cにて Ν,Ο -ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 (1.76 g)、トリェチ ルァミン (3.14 mL)及び、 N-(3-ジメチルァミノプロピル) -N，-ェチルカルポジイミド塩酸 塩 (16.6 g)を加え、常温にて 8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (3.15 g)を黄色 油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 3.34 (3H， s)， 3.59 (3H， s)， 3.91 (3H， s)， 6.71 (1H， dd， J = 10.4, 7.5 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 10.4, 6.1 Hz).
[0637] <実施例 89〉
2, 5—ジフルオロー 4ーメトキシァセトフエノン
[0638] [化 197]
Figure imgf000112_0001
[0639] アルゴン雰囲気下、実施例 88の化合物 (1.50 g)を THF(30 mL)に溶解し、 0°Cにてメ チルマグネシウムブロミド（0.84 mol/L THF溶液、 17.0 mUを加え、常温にて 1.5時 間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、 抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 4 : 1)で精製し、 目的物 ( 1.12 g)を白色固体として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 2.60 (3H， d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H， s)， 6.70 (1H， d d， J = 11.6, 6.7 Hz), 7.64 (1H， dd， J = 11.6, 6.7 Hz).
[0640] <実施例 90 >
6 - (2, 5—ジフルォロ一 4—メトキシフエ二ル）一 4, 5—ジヒドロ一 2H—ピリダジン一
[0641] [化 198]
Figure imgf000113_0001
[0642] アルゴン雰囲気下、実施例 89の化合物 (1.12 g)を THF(30 mL)に溶解し、 0°Cにてリ チウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L THF溶液， 6.32 mUを加えて常温にて 30 分攪拌した後、 0°Cにてブロモ酢酸 t_ブチル (1.16 mL)を加えて常温にて 5時間攪拌し た。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を ジクロロメタン (30 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (10 mL)を加え、常温にて 2.5時間攪 拌した。反応液に炭酸カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで洗浄後、水層を 1.0 mol/L塩酸にて酸性とし、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わ せた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に 留去した。残渣をエタノール (20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.564 mL)及び酢 酸 (1.46 mL)を加え、加熱還流条件下 10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で 精製し、 目的物 (78
mg)を白色固体として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 2.57-2.59 (2H， m)， 2.98—3.03 (2H， m)， 3.91 (3H， s
)， 6.70 (1H， dd， J = 12.2, 7.3 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 12.2, 7.3 Hz), 8.50 (1H， s).
[0643] <実施例 91〉
6 - (2, 5—ジフルォロ一 4—ヒドロキシフエ二ル）一 4, 5—ジヒドロ一 2H—ピリダジン
[0644] [化 199]
Figure imgf000114_0001
[0645] アルゴン雰囲気下、実施例 90の化合物 (478 mg)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム (5.31 g)を加え、常温にて 17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 T HFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、残渣をジェチルエーテルで洗浄することで目的物 (391 mg)を白色固 体として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 2.39 (2H， t， J = 8.3 Hz), 2.83—2.85 (2H， m)， 6.
79 (1H， dd， J = 12.2, 7.3 Hz), 7.39 (1H， dd， J = 12.2, 7.3 Hz), 10.76 (1H， s)， 10.94 (1H， s).
[0646] <実施例 92 >
(2, 3
Figure imgf000114_0002
[0647] [化 200]
Figure imgf000114_0003
2, 3—ジフルオロフェノール (10.0 g)を DMF(40 mL)に溶解し、トリイソプロピルシリ ルクロリド (16.5 mL)及びイミダゾール (5.24 g)を加え、常温にて 18時間攪拌した。反 応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル = 99 : 1)で精製し、 目的物 (21.0 g)を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.12 (18H, t, J = 3.7 Hz), 1.27-1.32 (3H， m)， 6.72
-6.75 (2H， m)， 6.88—6.90 (1H， m). [0649] <実施例 93〉
2, 3 ジフノレオロー 4ー
Figure imgf000115_0001
[0650] [化 201]
Figure imgf000115_0002
[0651] アルゴン雰囲気下、実施例 92の化合物 (4.00 g)を THF(20 mL)に溶解し、 2,2,6,6- テトラメチルピペリジン (2.60 mUを加えた後、 78°Cにて n-ブチルリチウム (2.71 mol/ Lへキサン溶液、 5.41 mL)を加えて同温で 2時間攪拌した。反応液に 78°Cにて二 酸化炭素を吹き込みながら 30分攪拌した後、常温で lmol/L塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 (3.94 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.26—1.35 (3H， m)， 6.77
(1H， ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.68—7.69 (1H， m).
[0652] <実施例 94〉
2, 3 ジフルオロー 4 トリイソプロビルシリルォキシァセトフエノン
[0653] [化 202]
Figure imgf000115_0003
実施例 93の化合物（3.11 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 0°Cにて N，0_ジメチ ルヒドロキシルァミン塩酸塩 (1.10 g)、トリェチルァミン (1.97 mU及び、 N-(3-ジメチル ァミノプロピル) -Ν' -ェチルカルポジイミド塩酸塩 (2.71 g)を加え、常温にて 4時間攪拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、テト ラヒドロフラン (50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 0°Cにてメチルマグネシウムブロミ ド（0.84 mol/L THF溶液、 25.7 mL)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1)で精製し、 目的物 (1.80 g)を 無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (3H， m)， 2.61
(3H， d， J = 4.9 Hz), 6.76 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.56-7.57 (1H， m).
[0655] <実施例 95 >
6 - (2, 3—ジフルォロ一 4—ヒドロキシフエ二ル）一 4, 5—ジヒドロ一 2H—ピリダジン
[0656] [化 203]
Figure imgf000116_0001
[0657] アルゴン雰囲気下、実施例 94の化合物 (1.80 g)を THF(30 mL)に溶解し、 0°Cにてリ チウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/L THF溶液、 6.30 mL)を加え常温にて 30分 攪拌した後、 0°Cにてブロモ酢酸 t_ブチル (1.05 mL)を加え常温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロ ロメタン (30 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (10 mL)を加え、常温にて 16時間攪拌した 。反応液に炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで洗浄 し、水層を 1.0 mol/L塩酸にて酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノー ノレ (40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.799 mL)及び酢酸 (2.07 mL)を加え、加熱 還流条件下 5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下 留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、 目的物 (432 mg)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 2.40 (2H， t, J = 8.3 Hz), 2.85 (2H， td， J = 8.3, 1.6
Hz), 6.80 (1H， ddd, J = 8.6, 8.6, 1.8 Hz), 7.24 (1H， ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 10.7 3 (1H， s)， 10.94 (1H， s).
[0658] <実施例 96 >
3 - (3 フルオロー 4—メトキシフエニル） 2—メチル 3—ォキソプロピオン酸 メ チノレエステノレ
[0659] [化 204]
Figure imgf000117_0001
[0660] 実施例 73の化合物（1.95 g)を炭酸ジメチル (50 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（ 1.28 g)及びメタノールを触媒量加え、加熱還流条件下 4時間攪拌した。反応液に飽 和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =9 : 1→4 : 1)で精製し、 目的物 (2.20 g)を黄色油状 物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.48 (3H， d， J = 7.3 Hz), 3.69 (3H， s)， 3.96 (3H， s)，
4.32 (1H， q, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.72 (1H， dd， J = 12.2, 2.1 Hz), 7.76-7.79 (1H， m).
[0661] <実施例 97〉 3 - (3 フルオロー 4 メトキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 3 ォキソプロピオン 酸 メチルエステル
[0662] [化 205]
Figure imgf000118_0001
[0663] アルゴン雰囲気下、実施例 96の化合物 (2.20 g)を DMF (50 mL)に溶解し、 0°Cにて
60%水素化ナトリウム (440 mg)を加え、常温にて 30分攪拌した後、 0°Cにてョードメタン ( 0.685 mL)を加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 (2.10 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz) δ： 1.53 (6H， s)， 3.66 (3H， s)， 3.94 (3H， s)， 6.95 (1H， t
, J = 8.6 Hz), 7.58-7.65 (2H， m).
[0664] <実施例 98 >
5— (3 フルオロー 4ーメトキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾー ノレ一 3—オン
[0665] [化 206]
Figure imgf000118_0002
実施例 97の化合物（2.10 g)をエタノール (40 mUに溶解し、ヒドラジン一水和物 (1.20 mL)を加え、加熱還流条件下 8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 (1.59 g) を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ： 1.50 (6H， s)， 3.94 (3H， s)， 6.99 (1H， t， J = 8.6 Hz),
7.49 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 12.2, 1.8 Hz), 8.49 (1H， brs).
[0667] <実施例 99 >
5— (3 フルオロー 4ーヒドロキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾ 一ルー 3—オン
[0668] [化 207]
Figure imgf000119_0001
[0669] アルゴン雰囲気下、実施例 98の化合物 (1.59 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム（17.9 g)を加え、常温にて 6時間攪拌した。反応液に水を加えて、 T HFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去した残渣を、ジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (1.30 g)を黄色固体と して得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 1.32 (6H， s)， 7.00 (1H， t, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H， dd， J = 7.9, 2.1 Hz), 7.52 (1H， dd， J = 12.5, 2.1 Hz), 10.37 (1H， s)， 11.41 (1H， s).
[0670] <実施例 100〉
3- (2 フルオロー 4 メトキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 3 ォキソプロピオン 酸メチルエステル
[0671] [化 208]
Figure imgf000119_0002
[0672] アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン (1.48 mL)を THF(20 mL)に溶解し、 78 °Cにて n-ブチルリチウム（2.71 mol/Lへキサン溶液、 3.87 mL)を加え、 0°Cにて 25分 攪拌した後、 78°Cにてメチルイソプチレート (1.12 mL)を加え、常温にて 30分攪拌し た。反応液に 78°Cにて市販の 2 フルオロー 4ーメトキシベンズアルデヒド (1.25 g) の THF(20 mL)溶液を加え、 0°Cにて 4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル = 4 : 1)で精製した。得られた化合物を DMSO(40 mL)に溶解し、トリ ェチルァミン (11.2 mL)及び三酸化硫黄.ピリジン錯体 (6.40 g)を加え、常温にて 1時間 攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル：へキサン (1 : 4)で 3回抽出し、合わせた抽 出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 (1 .23 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 1.49 (6H， s)， 3.68 (3H， s)， 3.85 (3H， s)， 6.57 (1H， d d， J = 13.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H， dd， J = 9.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H， t， J = 9.2 Hz).
[0673] <実施例 101〉
5— (2 フルオロー 4ーヒドロキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾ 一ルー 3—オン
[0674] [化 209]
Figure imgf000120_0001
[0675] 実施例 100の化合物（1.23 g)をエタノール (25 mUに溶解し、酢酸 (2.43 mU及び、ヒ ドラジン一水和物 (940 mL)を加え、加熱還流条件下 8時間攪拌した。反応液を減圧 下に濃縮した残渣を、
Figure imgf000120_0002
酢酸ェチル
4 : 1)で精製した。得られた固体をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、塩化アル (10.9 g)を加え、常温にて 10時間攪拌した。反応液に水を加えて THFで抽出し、抽 出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した 残渣を、ジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (295 mg)を白色固体として得た。 :H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ： 1.19 (6H， s)， 6.61 (1H， dd， J = 13.1, 2.4 Hz), 6.
66 (1H， dd， J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (1H， t， J = 8.6 Hz), 10.32 (1H， s)， 11.42 (1H， s).
[0676] <実施例 102〉
2, 5 ジフルォロ 4 メトキシベンジルアルコール
[0677] [化 210]
Figure imgf000121_0001
[0678] 実施例 87化合物（8.10 g)をジクロロメタン (100 mUに溶解し、トリフルォロ酢酸 (20m L)を加え、常温にて 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアルゴン雰囲気 下、 THF(250 mL)に溶解し、 0°Cにてボラン 'テトラヒドロフラン錯体（1.0 mol/L THF 溶液、 42.6 mL)を加え、常温にて 8時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチル で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去することで、 目的物 (5.74 g， 93%)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 3.88 (3H， s)， 4.67 (2H， s)， 6.70 (1H， dd， J = 11.0,
6.7 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 11.3, 6.7 Hz).
[0679] <実施例 103〉
2, 5 ジフルオロー 4ーメトキシベンズアルデヒド
[0680] [化 211]
Figure imgf000121_0002
[0681] 実施例 102の化合物（5.74 g)をジクロロメタン (300 mL)に溶解し、活性二酸化マンガ ン (28.7 g)を加え、 60°Cにて 3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾 液の溶媒を減圧留去することで目的物 (5.48 g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 3.97 (3H， s)， 6.74 (1H， dd， J = 11.0, 6.7 Hz), 7.57
(1H， dd， J = 11.0, 6.7 Hz), 10.21 (1H， d， J = 3.1 Hz).
[0682] <実施例 104〉
3 - (2, 5 ジフルオロー 4ーメトキシフエニル）ー3 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロ ピオン酸 メチルエステル
[0683] [化 212]
Figure imgf000122_0001
[0684] アルゴン雰囲気下、実施例 103の化合物 (2.94 g)をジェチルエーテル (150 mL)に溶
Figure imgf000122_0002
22 mL)及び三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体 (3.26 mL)を常温で加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液 に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 6 : 1)で精製し、 目的物 (4.24 g)を黄色固体とし て得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.14 (6H， s)， 3.36 (1H， brs), 3.74 (3H， s)， 3.87 (3H
， s)， 5.19 (1H， s)， 6.64 (1H， dd， J = 11.3, 7.0 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 12.2, 7.0 Hz).
[0685] <実施例 105〉
5— (2, 5 ジフルオロー 4 メトキシフエ二ル）一 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピ ラゾールー 3—オン
[0686] [化 213]
Figure imgf000123_0001
[0687] アルゴン雰囲気下、実施例 104の化合物 (4.24 g)を DMSO(100 mL)に溶解し、トリ ェチルァミン (22.9 mL)、及び三酸化硫黄ピリジン錯体 (13.1 g)を加え、常温にて 1時 間攪拌した。反応液に 1 mol/L塩酸を加え、へキサン-酢酸ェチル (4-1)で 3回抽出し 、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 7 : 1)で精製し 、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール (100 mL)に溶解し、酢酸 (10.3 mL )、及びヒドラジン一水和物 (0.399 mL)を加え、加熱還流条件下 8時間攪拌した。反応 液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン: 酢酸ェチル = 3 : 1→2 : 1)で精製し、 目的物 (1.01 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.42 (6H， s)， 3.93 (3H， s)， 6.74 (1H， dd， J = 12.2,
7.3 Hz), 7.51 (1H， dd， J = 11.6, 6.7 Hz), 8.66 (1H， s).
[0688] <実施例 106〉
5— (2, 5—ジフルオロー 4—ヒドロキシフエ二ル）一 4, 4—ジメチルー 2, 4—ジヒドロ ピラゾールー 3—オン
[0689] [化 214]
Figure imgf000123_0002
[0690] アルゴン雰囲気下、実施例 105の化合物 (1.01 g)をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム (11.9 g)を加え、常温にて 7時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 T HFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、残渣を再度ジクロロメタン (40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (11.9 g) を加え、常温にて 22時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 THFで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を ジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (430 mg)を白色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 1.21 (3H， s)， 1.21 (3H， s)， 6.84 (1H， dd， J = 7.
3， 12.2 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 7.3, 12.2 Hz), 10.92 (1H， brs), 11.54 (1H， s).
[0691] <実施例 107〉
2, 3 ジフルオロー 4 トリイソプロビルシリルォキシベンズアルデヒド
[0692] [化 215]
Figure imgf000124_0001
[0693] アルゴン雰囲気下、実施例 93の化合物 (3.31 g)を THF(75 mL)に溶解し、 0°Cにて ボラン 'テトラヒドロフラン錯体（1.0 mol/L THF溶液、 12.0 mL)を加え、常温にて 24時 間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロ口ホルム (75 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン (8.70 g)を加え、 60°Cにて 6時間攪拌した。セライト を用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで、 目的物 (3.09 g)を黄色 油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.29—1.32 (3H， m)， 6.80
(1H， ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H， ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz), 10.19 (1H， s).
[0694] <実施例 108〉
2, 3 ジフルオロー 4ーメトキシベンズアルデヒド
[0695] [化 216]
Figure imgf000125_0001
[0696] アルゴン雰囲気下、実施例 107の化合物 (3.09 g)を THF(50 mL)に溶解し、テトラブ チルアンモニゥムフルオライド（1.0 mol/L THF溶液、 12.8 mL)を加え、常温にて 20 分攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をァセト ン (50 mU及び DMF(20 mUに溶解し、炭酸カリウム (2.72 g)及びョードメタン (0.918 m L)を加え、常温にて 5.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧 濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 目的物 (1.30 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 4.00 (3H， s)， 6.86 (1H， ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz),
7.64 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 10.20 (1H， s).
[0697] <実施例 109〉
3- (2, 3 ジフルオロー 4ーメトキシフエニル）ー3 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロ ピオン酸メチルエステル
[0698] [化 217]
Figure imgf000125_0002
[0699] アルゴン雰囲気下、実施例 108の化合物 (1.30 g)をジェチルエーテル (70 mL)に溶
Figure imgf000125_0003
mL)及び三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体 (1.44 mL)を常温で加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマ トグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 目的物 (1.98 g)を白色固体として 得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.15 (3H， s)， 1.16 (3H， d, J = 2.4 Hz), 3.37 (1H， d，
J = 4.9 Hz), 3.75 (1H， s)， 3.91 (3H， s)， 5.20 (1H， d， J = 4.9 Hz), 6.79 (1H， ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1H， ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz).
[0700] <実施例 110〉
3 - (2, 3 ジフルオロー 4ーメトキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 3 ォキソプロピ オン酸 メチルエステル
[0701] [化 218]
Figure imgf000126_0001
[0702] アルゴン雰囲気下、実施例 109の化合物（1.98 g)を DMSO(50 mUに溶解し、トリエ チノレアミン (10.1 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体 (5.75 g)を加え、常温にて 1時間攪 拌した。反応液に 1 mol/L塩酸を加え、へキサン：酢酸ェチル (4 : 1)で 3回抽出し、合 わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =6 : 1)で精製し、 目的物 (1.24 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.50 (6H， s)， 3.70 (3H， s)， 3.96 (3H， s)， 6.82 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz).
[0703] <実施例 111〉
5— (2, 3 ジフルオロー 4 メトキシフエ二ル）一 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピ ラゾールー 3—オン
[0704] [化 219]
Figure imgf000127_0001
[0705] 実施例 110の化合物 (1.12 g)をエタノール (20 mL)に溶解し、酢酸 (1.55 mL)、及びヒド ラジン一水和物 (0.60 mL)を加え、加熱還流条件下 10時間攪拌した。反応液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェ チル = 2 : 1)で精製し、 目的物 (425 mg)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ： 1·42(3Η， s)， 1·43(3Η， s)， 3·97(3Η， s)， 6·82(1Η， ddd,
J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.40(1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz), 8.64(1H, s)
[0706] <実施例 112〉
5— (2, 3—ジフルオロー 4—ヒドロキシフエ二ル）一 4, 4—ジメチルー 2, 4—ジヒドロ ピラゾールー 3—オン
[0707] [化 220]
Figure imgf000127_0002
[0708] アルゴン雰囲気下、実施例 111の化合物 (425 mg)をジクロロメタン (15 mL)に溶解し、 塩化アルミニウム (4.45 g)を加え、常温にて 15時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 T HFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、残渣をジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 (210 mg)を白色固体と して得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 1.21 (6H， s)， 6.83-6.84 (1H， m)， 7.31 (1H， dd d， J = 9.2, 8.6, 1.8 Hz), 10.87 (1H， s)， 11.53 (1H， s).
[0709] <実施例 113〉
3- (4 フルオロー 3 メトキシフエニル） 3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロピオ ン酸 メチルエステル
[0710] [化 221]
Figure imgf000128_0001
[0711] アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン (2.96 mL)を THF(40 mL)に溶解し、—78 °Cにて n-ブチルリチウム（2.71 mol/Lへキサン溶液、 7.79 mL)を加え、 0°Cにて 30分 攪拌した後、 78°Cにてイソ酪酸メチルエステル (2.33 mL)を加え、常温にて 1時間攪 拌した。反応液に 78°Cにて 4 フルオロー 3 メトキシベンズアルデヒド (2.50 g)の T HF溶液 (40 mL)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 4 : 1)で精製し、 目的物 (4.26 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.11 (3H， s)， 1.15 (3H， s)， 3.15 (1H， d, J = 3.1 Hz)
， 3.73 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.86 (1H， d， J = 3.1 Hz), 6.78—6.81 (1H， m)， 6.95—7.03 (2H， m).
[0712] <実施例 114〉
3- (4 フルオロー 3 メトキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 3 ォキソプロピオン 酸 メチルエステル
[0713] [化 222]
Figure imgf000128_0002
アルゴン雰囲気下、実施例 113の化合物 (4.26 g)を DMSO(80 mL)に溶解し、トリエ チルァミン (23.2 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体 (13.2 g)を加え、常温にて 1時間 攪拌した。反応液に水を加え、へキサン：酢酸ェチル (4: 1)で 3回抽出し、合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
Figure imgf000129_0001
酢酸ェチル = 30： 1→4： 1)で精 製し、 目的物 (2.50 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.55 (6H， s)， 3.65 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 7.08 (1H， dd， J = 10.4, 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H， m)， 7.57 (1H， dd， J = 2.4, 8.6 Hz).
[0715] <実施例 115〉
5— (4 フルオロー 3 メトキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾー ノレ一 3—オン
[0716] [化 223]
Figure imgf000129_0002
[0717] 実施例 114の化合物（2.50 g)をエタノール (50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (1.2 8mL)を加え、加熱還流条件下 5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで 目的物 (2.23 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.52 (6H， s)， 3.94 (3H， s)， 7.11 (1H， dd， J = 11.0,
8.6 Hz), 7.21-7.25 (1H， m)， 7.52 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 8.95 (1H， brs).
[0718] <実施例 116〉
5— (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾ 一ルー 3—オン
[0719] [化 224]
Figure imgf000130_0001
[0720] アルゴン雰囲気下、実施例 115の化合物 (2.23 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 0 °Cにて三臭化ホウ素（1.0 mol/Lジクロロメタン溶液、 14.2 mL)を加え、 0°Cにて 1時 間攪拌した後、常温にて 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル: THF(1 : 1 )で 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄することで、 目的 物 (1.91 g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 1.32 (6H， s)， 7.12-7.21 (2H， m)， 7.43(1H, dd， J
= 8.9, 2.1Hz), 10.09 (1H， s)， 11.48 (1H， s).
[0721] <実施例 117〉
2—フルォロ 3 メトキシベンズアルデヒド
[0722] [化 225]
Figure imgf000130_0002
[0723] アルゴン雰囲気下、 2—フルォロア二ソール (2.24 mL)を THF(25 mL)に溶解し、ー7 8°Cにて n-ブチルリチウム（2.71 mol/Lへキサン溶液、 7.38 mL)、及び Ν,Ν,Ν'，N"，N" -ペンタメチルジェチレントリァミン (4.20 mL)を加え、 78°Cにて 2時間攪拌した後、 78°Cにて DMF(2.01 mL)を加え常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 15 : 1)で精製し、 目的物 (2.36 g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 3.94 (3H， s)， 7.16—7.44 (3H， m)， 10.39 (1H， s).
[0724] <実施例 118〉 3- (2 フルオロー 3 メトキシフエニル） 3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロピオ ン酸 メチルエステル
[0725] [化 226]
Figure imgf000131_0001
[0726] アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン (2.48 mL)を THF(40 mL)に溶解し、 78 °Cにて n-ブチルリチウム（2.71 mol/Lへキサン溶液、 6.52 mL)を加え、 0°Cにて 30分 攪拌した後、 78°Cにてイソ酪酸メチルエステル (1.87 mL)を加え、常温にて 1時間攪 拌した。反応液に 78°Cにて実施例 117の化合物 (2.50 g)の THF溶液 (40 mL)を加え 、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→5： 1)で精製し、 目的物 (1.73 g)を黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.16 (3H， s)， 1.17 (3H， d, J = 2.4 Hz), 3.33 (1H， d，
J = 3.7 Hz), 3.74 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 5.30 (1H， d， J = 3.7 Hz), 6.89 (1H， td， J = 7 .9， 1.8 Hz), 7.00-7.07 (2H， m).
[0727] <実施例 119〉
3- (2 フルオロー 3 メトキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 3 ォキソプロピオン 酸 メチルエステル
[0728] [化 227]
Figure imgf000131_0002
0
[0729] アルゴン雰囲気下、実施例 118の化合物 (1.73 g)を DMSO(35 mL)に溶解し、トリエ チルァミン (9.43 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体 (5.40 g)を加え、常温にて 1時間 攪拌した。反応液に水を加え、へキサン：酢酸ェチル (4: 1)で 3回抽出し、合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
Figure imgf000132_0001
酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目 的物 (970 mg)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ ： 1.50 (6H， s)， 3.71 (3H， s)， 3.90 (3H， s)， 7.08-7.15
(2H， m)， 7.19-7.23 (1H， m).
[0730] <実施例 120〉
5— (2 フルオロー 3 ヒドロキシフエニル） 4, 4 ジメチルー 2, 4 ジヒドロピラゾ 一ルー 3—オン
[0731] [化 228]
Figure imgf000132_0002
[0732] 実施例 119の化合物 (970 mg)をエタノール (30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.
552 mL)を加え、加熱還流条件下 11時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後 、残渣をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 0°Cにて三臭化ホウ素（
I.0 mol/Lジクロロメタン溶液、 8.40 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に 水を加え、 THFで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄することで、 目 的物 (601 mg)を黄色固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz) δ ： 1.24 (6H， s)， 7.01—7.09 (3H， m)， 10.09 (1H， s)，
I I.61 (1H， s).
[0733] <実施例 121〉
[0734] [化 229]
Figure imgf000133_0001
[0735] アルゴンガス雰囲気下にて、 2 ブロモエタノール（3.00 mL)を DMF (40.0 mL)に 溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g)及び tert-ブチルジフエニルシリルクロリド (1 1.6 mL)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで 抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 1)にて精製し、 目的物（15.1 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.07 (9Η， s)， 3.42 (2Η， t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H， t， J
= 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H， m)， 7.66—7.68 (4H， m).
[0736] <実施例 122〉
6— [4 [2—（t ブチルジフエニルシリルォキシ）エトキシ]フエニル] 5 メチル 4
, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[0737] [化 230]
Figure imgf000133_0002
[0738] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 49の化合物（3.00 g)を DMF (50.0 mL)に溶解 し、実施例 121の化合物（5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g)を加え、常温にて 1.5時間 、 60°Cにて 6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層 を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、 目的物（5.73 g)を無色粉末として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.69 (9Η， s)， 1.25 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H， d， J
= 17.1 Hz), 2.71 (1H， dd， J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H， m)， 4.01 (2H， t， J = 5.5 Hz), 4.12 (2H， t, J = 5.5 Hz), 6.89—6.91 (2H， m)， 7.37-7.44 (6H， m)， 7.66—7.72 (6 H， m)， 8.48 (1H， brs).
[0739] <実施例 123〉
2— t ブトキシカルボニル 6— [4 [2—（t ブチルジフエニルシリルォキシ）ェトキ シ]フエニル] 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0740] [化 231]
Figure imgf000134_0001
[0741] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 122の化合物 (5.73 g)をァセトニトリル（100 mL) に溶解し、ジ -tert-ブチル-ジ -カーボネート（3.08 g)及び触媒量の 4-ジメチルァミノ ピリジンを加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽 出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去後、
Figure imgf000134_0002
(へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) にて精製し、 目的物（6.90 g)を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.07 (9Η， s)， 1.25 (3Η， d， J = 6.7 Hz), 1.66 (9H， s)，
2.57 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.38 (1H， m)， 4.01 (2H， t， J = 5.5 Hz), 4.12 (2H， t， J = 5.5 Hz), 6.89—6.91 (2H， m)， 7.37-7.44 (6 H， m)， 7.69-7.72 (4H， m)， 7.75—7.78 (2H， m).
[0742] <実施例 124〉
2— t ブトキシカルボ二ルー 6— [4— (2 ヒドロキシエトキシ）フエニル] - 5 メチノレ 4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0743] [化 232]
Figure imgf000135_0001
[0744] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 123の化合物（6.90 g)を THF (60.0 mL)に溶 解し、氷冷下にてテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1.00 mol/L THF溶液、 14.0 mL)を加え、常温にて 4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し 、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去後、
Figure imgf000135_0002
(へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)にて 精製し、 目的物 (3.33 g)を無色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3Η， d， J = 7.3 Hz), 1.62 (9H， s)， 2.57 (1H， dd，
J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40 (1H， m)， 3.98-4.01 (2
H， m)， 4.11-4.15 (2H， m)， 6.95-6.97 (2H， m)， 7.78—7.81 (2H， m).
[0745] <実施例 125〉
2— t ブトキシカルボニル 6— [4一（2 ョードエトキシ）フエニル] 5 メチルー 4
, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[0746] [化 233]
Figure imgf000135_0003
[0747] 実施例 124の化合物（500 mg)を THF (10.0 mL)に溶解し、イミダゾーノレ（147 mg)、 トリフエニルホスフィン（567 mg)及びヨウ素（402 mg)を加え、常温にて 1時間攪拌した 。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層 を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 後、
Figure imgf000136_0001
(へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて 精製し、 目的物（645 mg)を無色粉末として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H， s)， 2.57 (1H， dd
J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H， dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H， m)， 3.44 (2H， t， J = 6.1 Hz), 4.30 (2H， t， J = 6.1 Hz), 6.92—6.95 (2H， m)， 7.78-7.81 (2H， m).
[0748] <実施例 126〉
(2—ブロモブトキシ） t ブチノレジメチノレシラン
[0749] [化 234]
Figure imgf000136_0002
[0750] 4ーブロモブタノール (4.00 g)を DMF(130 mL)に溶解し、 0°Cにて t_ブチルジメチル シリルクロリド (5.12 g)及び、イミダゾール (2.67g)を加え、常温にて 2時間攪拌した。反 応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル = 35 : 1)で精製し、 目的物 (5.33 g)を無色油状物として得 た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 0.06 (6Η， s)， 0.90 (9Η， s)， 1.65—1.68 (2Η， m)， 1.91-
1.99 (2Η， m)， 3.46 (2Η， t， J = 6.7 Hz), 3.65 (2H， t， J = 6.1 Hz).
[0751] <実施例 127〉
2 ョードー 5 ヒドロキシピリジン
[0752] [化 235]
Figure imgf000136_0003
[0753] 3 ヒドロキシピリジン (5.00 g)をメタノール (140 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム (7.88 g )及び水酸化ナトリウム (2.10 g)を加え、 0°Cにて 5%過塩素酸ナトリウム水溶液 (78.3 g) を 1時間で滴下した後、 0°Cにて 2時間攪拌した。反応液に 10 %チォ硫酸ナトリウム水 溶液を加えた後、 1 mol/L塩酸を加え pH 6〜7とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、 目的物 (2· 1 2 g)を褐色油状物として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 7.13 (1Η， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 7.9
， 4.3 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 4.3, 1.8 Hz), 10.82 (1H， s).
[0754] <実施例 128〉
[0755] [化 236]
Figure imgf000137_0001
[0756] 実施例 127の化合物 (2.06 g)を DMF(80 mUに溶解し、実施例 126の化合物 (2.99 g) 及び炭酸カリウム (2.58 g)を加え、常温にて 3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を 留去後、残渣に酢酸ェチルを加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加えた後、酢酸 ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 45 : 1→25 : 1)で精製し、 目的物 (3.27 g)を無色油状物として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 0.06 (6Η， s)， 0.90 (9Η， s)， 1.73—1.80 (2Η， m)， 1.92-
1.94 (2Η， m)， 3.70-3.72 (2Η， m)， 4.06-4.08 (2Η， m)， 6.97 (1Η， dd， J = 8.3, 1.8 Hz), 7.17 (1H， dd， J = 8.3, 4.9 Hz), 7.99 (1H， dd， J = 4.9, 1.8 Hz).
[0757] <実施例 129〉
5— [4 （t ブチルジメチルシリルォキシ）ブトキシ] 2 プロピオ二ルビリジン [0758] [化 237]
Figure imgf000138_0001
[0759] アルゴン雰囲気下、実施例 128の化合物 (3.18 g)を THF(60 mL)に溶解し、 0°Cにて イソプロピルマグネシウムクロリド（2.0 mol/LTHF溶液、 4.48 mUを加え、 0°Cにて 1時 間攪拌した後、 0°Cにて N，N-ジメチルプロピオンアミド (3.58 mL)を加え、 0°Cにて 1.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで 3 回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1 →10 : 1)で精製し、 目的物 (2.02 g)を無色油状物として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 0.05 (6Η， s)， 0.89 (9Η， s)， 1.19 (3Η， t， J = 7.3 Hz),
1.67-1.74 (2H， m)， 1.88—1.93 (2H， m)， 3.08 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3.68 (2H， t， J = 6.1 Hz), 4.07 (2H， t， J = 6.4 Hz), 7.31 (1H， dd， J = 8.6, 1.8 Hz), 7.35 (1H， dd， J = 8.6, 4.3 Hz), 8.22 (1H， dd， J = 4.3, 1.8 Hz).
[0760] <実施例 130〉 チルー 4, 5—ジヒドロー 2H—ピリダジンー3—オン
[0761] [化 238]
Figure imgf000138_0002
[0762] アルゴン雰囲気下、実施例 129の化合物 (2.02 g)を THF(30 mL)に溶解し、 0°Cにて リチウムへキサメチルジシラザン（1.0 mol/LTHF溶液、 6.79 mL)を加え、 0°Cにて 30 分攪拌した後、 0°Cにてブロモ酢酸メチル (0.724 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた 黄色油状物 (2.49 g)をメタノール (20 mL)に溶解し、 10%水酸化ナトリウム水溶液 (10 m L)を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に 0°Cにて 1 mol/L塩酸を加え pH 4とし た後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去して得られた黄色油状物（2.25 g)をエタノール（ 40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (1.14 mL)を加え、加熱還流下 4.5時間攪拌した 。減圧下反応液の溶媒を留去後、残渣を NHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3)で精製し、 目的物 (1.49 g)を黄色油状物として得た。 :H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 0.05 (6Η， s)， 0.89 (9Η， s)， 1.18 (3Η， d， J = 7.3 Hz),
1.65-1.70 (2H， m)， 1.87—1.89 (2H， m)， 2.45 (1H，dd， J = 16.8, 4.3 Hz), 2.77 (1H， d d, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.43-3.47 (1H， m)， 3.67 (2H， t, J = 6.1 Hz), 4.04-4.10 (2H， m) ， 7.28 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.28 (1H， d， J = 3.7 Hz), 8.25 (1H， dd， J = 3.7, 2.4 Hz), 8.52 (1H， s).
[0763] <実施例 131〉
2— t ブトキシカルボニル 6— [5— [4一（t ブチルジメチルシリルォキシ）ブトキシ ]ピリジン 2 ィル]—5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0764] [化 239]
Figure imgf000139_0001
実施例 130の化合物 (1.49 g)をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、 0°Cにてジ -tert-ブ チル-ジ -カーボネート（1.08 g)及び 4-ジメチルァミノピリジン (60.6 mg)を加え、常温に て 1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、抽出層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 (1.49 g)を 黄色油状物として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 0.05 (6Η， s)， 0.89 (9Η， s)， 1.16 (3Η， d， J = 7.3 Hz),
1.58 (9H， s)， 1.65-1.70 (2H， m)， 1.86-1.93 (2H， m)， 2.54 (1H， dd， J = 16.2, 5.2 Hz) ， 2.83 (1H， dd， J = 16.2, 6.4 Hz), 3.43-3.45 (1H， m)， 3.67 (2H， t, J = 6.1 Hz), 4.03- 4.08 (2H， m)， 7.28-7.30 (2H， m)， 8.23 (1H， dd， J = 4.3, 1.8 Hz).
[0766] <実施例 132〉
2— t ブトキシカルボ二ルー 6— [5—（4ーヒドロキシブトキシ）ピリジン 2 ィル] 5 メチノレー 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0767] [化 240]
Figure imgf000140_0001
[0768] 実施例 131の化合物 (1.49 g)を THF(15 mL)に溶解し、テトラプチルアンモニゥムフ ノレオリド（1.0 mol/L THF溶液、 3.95 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液 に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、抽出層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール = 20 : 1)で精製し、 目的物 (779 mg )を無色油状物として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 1.18 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H， s)， 1.79—1.81 (3
H， m)， 1.92-1.97 (2H， m)， 2.55 (1H， dd， J = 16.2, 4.3 Hz), 2.85 (1H， dd， J = 16.2, 6 • 4 Hz), 3.59-3.61 (1H， m)， 3.70 (2H， t， J = 6.1 Hz), 4.11 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.28 ( 2H， d， J = 3.1 Hz), 8.23 (1H， t， J = 3.1 Hz). [0769] <実施例 133〉
6— [5—（4 ブロモブトキシ）ピリジン 2 ィノレ 2— t ブトキシカルボニル 5— メチル 4 , 5 ジヒドロー 2H—ピリダジン 3 オン
[0770] [化 241]
Figure imgf000141_0001
[0771] アルゴン雰囲気下、実施例 132の化合物 (779 mg)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、 四臭化炭素 (1.03 g)及びトリフエニルホスフィン (648 mg)を加え、常温にて 5時間攪拌 した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (4 60 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.17 (3H， d， J = 7.3 Hz), 1.58 (9H， s)， 1.99—2.11 (4
H， m)， 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 4.3 Hz), 2.85 (1H， dd， J = 16.5, 6.4 Hz), 3.48-3.54 ( 3H， m)， 4.03-4.11 (2H， m)， 7.27-7.28 (2H， m)， 8.24 (1H， dd， J = 3.7, 1.8 Hz).
[0772] <実施例 134〉
4- ([l , 3]ジォキソラン一 2 ィル）プロピオフエノン
[0773] [化 242]
Figure imgf000141_0002
ブロモフエ二ノレ） [1 , 3]ジォキソラン (500 mg)を THF (20.0 mL)に溶解し、 78。Cにて n-ブチルリチウム（1.58 mol/Lへ キサン溶液、 1.50 mL)を滴下し、同温で 1時間攪拌した。その後、同温度にて N， N- ジメチルプロピオンアミド（0.720 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に飽 和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)にて精製し、 目的物（346 mg)を無色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.23 (3Η， t， J = 7.3 Hz), 3.01 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4.
06-4.13 (4H，， m)， 5.86 (1H， s)， 7.57 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.98 (2H， d， J = 8.0 Hz).
[0775] <実施例 135〉
4 (4 - [l , 3]ジォキソランー2 ィルフエニル）ー3 メチルー 4 ォキソブタン酸 ェチノレエステノレ
[0776] [化 243]
Figure imgf000142_0001
[0777] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 134の化合物（9.34 g)を THF (500 mL)に溶解 し、 78°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L THF溶液、 50.0 mL)を 滴下し、—20°Cまで徐々に昇温させながら 3時間攪拌した。その後、 78°Cにてプロ モ酢酸ェチル（7.50 mL)を加え、常温にて 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4： 1)にて精製し、 目的物（10.7 g)を黄色 油状物として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.21 (3Η， t， J = 6.7 Hz), 1.21 (3H， d， J = 7.3 Hz), 2. 45 (1H， dd， J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H， dd， J = 16.5, 8.0 Hz), 3.91-3.97 (1H， m)， 4
.07-4.13 (6H， m)， 5.88 (1H， s)， 7.59 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.0 Hz).
[0778] <実施例 136〉
6 - (4 - [l , 3]ジォキソラン一 2 ィルフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3—才ン
[0779] [化 244]
Figure imgf000143_0001
[0780] 実施例 135の化合物（2.91 g)をエタノール（50.0 mL)に溶解し、 1.00 mol/L水酸化 ナトリウム水溶液 (20.0 mL)を加え、常温にて 17時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、 残渣を水で希釈し、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸にて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去して得られた無色油状物（2.86 g)をエタノール（90.0 mL)に溶解 し、ヒドラジン一水和物（1.40 mL)を加え、加熱還流下にて 4時間攪拌した。反応液の 溶媒を減圧留去後、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、 目的物（2.31 g)を 無色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.12 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H， dd， J = 17.1, 1.8
Hz), 2.73 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H， m)， 4.06-4.14 (4H， m)， 5.85 ( 1H， s)， 7.53-7.55 (2H， m)， 7.76-7.78 (2H， m)， 8.49 (1H， brs).
[0781] <実施例 137〉
6 - (4 ホルミノレフェニル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 ォ ン
[0782] [化 245]
Figure imgf000144_0001
[0783] 実施例 136の化合物（6.19 g)をアセトン（240 mL)及び水（120 mL)に溶解し、パラト ルエンスルホン酸ピリジニゥム（619 mg)を加え、 60°Cにて 1.5時間攪拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈 した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 目 的物 (4.61 g)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H， dd， J = 17.1, 1.2
Hz), 2.76 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.38-3.42 (1H， m)， 7.93 (4H， s)， 8.62 (1H， brs )， 10.1 (1H， s).
[0784] <実施例 138〉
6 - (4ーヒドロキシメチルフエニル）ー5—メチルー 4, 5—ジヒドロー 2H—ピリダジン
[0785] [化 246]
Figure imgf000144_0002
実施例 137の化合物（100 mg)をメタノール（10.0 mL)に溶解し、氷冷下にて水素化 ホウ素ナトリウム（19.2 mg)を加え、同温で 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モユウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル = 1： 2)にて精製し、 目的物（97.8 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 218 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H， d, J = 17.1 Hz),
2.73 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.34-3.39 (1H， m)， 4.75 (2H， s)， 7.43 (2H， d, J = 8.
6 Hz), 7.76 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.53 (1H， brs).
[0787] <実施例 139〉
6 - (4 ブロモメチルフエニル）ー5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0788] [化 247]
Figure imgf000145_0001
[0789] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 138の化合物（83.0 mg)をジクロロメタン（5.00 m L)に溶解し、トリフエニルホスフィン（199 mg)及び四臭化炭素（378 mg)を加え、常温 にて 2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（98.5 mg)を無色粉末 として得た。
LRMS (ΕΓ)： 280 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H， d, J = 17.1 Hz),
2.72 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.37 (1H， m)， 4.51 (2H， s)， 7.44-7.46 (2H， m) ， 7.73-7.75 (2H， m)， 8.54 (1H， brs).
[0790] <実施例 140〉
6 - [4- (2 メトキシビュル）フエ二ノレ]— 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン
[0791] [化 248]
Figure imgf000146_0001
[0792] アルゴンガス雰囲気下にて、メトキシメチルトリフエニルホスホニゥムクロリド（1.20g) を THF (10.0 mL)に溶解し、氷冷下にてカリウム t ブトキシド（392 mg)を加え、同温 で 15分間攪拌した。その後、氷冷下にて実施例 137の化合物（500 mg)の THF溶液（ 10.0 mL)を滴下し、常温にて 3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチル で抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（483 mg、 E： Z = 1： 0.6)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+)： 244 [Μ+コ.
(E)体 H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.45—2.50 (1H， m)，
2.68-2.74 (1H， m)， 3.33-3.36 (1H， m)， 3.71 (3H， s)， 5.82 (1H， d， J = 12.8 Hz), 7.14 (1H， d， J = 12.8 Hz), 7.26-7.29 (2H， m)， 7.64-7.67 (2H， m)， 8.50 (1H， brs).
(Z)体： :H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.45-2.50 (1H， m)，
2.68-2.74 (1H， m)， 3.33-3.36 (1H， m)， 3.71 (3H， s)， 5.25 (1H， d， J = 6.7 Hz), 6.21 ( 1H， d， J = 6.7 Hz), 7.60-7.72 (2H， m)， 7.67—7.69 (2H， m)， 8.50 (1H， brs).
[0793] <実施例 141〉
6 - (4 ホルミノレメチノレ）フエ二ルー 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
[0794] [化 249]
Figure imgf000147_0001
[0795] 実施例 140の化合物（35.0 mg)を THF (1.50 mL)に溶解し、 3.00 mol/L塩酸を加え 、常温にて 3.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層 を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残 渣を分取薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 3)にて精製し、 目的 物（9.70 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (EI+)： 230 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.27 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H， d, J = 17.1 Hz),
2.73 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.39 (1H， m)， 3.75 (2H， d， J = 1.8 Hz), 7.28 ( 2H， d， J = 8.0 Hz), 7.77 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.72 (1H， brs), 9.78 (1H， t， J = 1.8 Hz)
[0796] <実施例 142〉
6— [4一（2- 'ェニル] 5 メチル 4 , 5 ジヒドロー 2H—ピリダジ ンー 3—
[0797] [化 250]
Figure imgf000147_0002
実施例 141の化合物（40.0 mg)をメタノール（2.00 mL)に溶解し、氷冷下にて水素 化ホウ素ナトリウム（7.20 mg)を加え、同温で 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後に酢酸ェ チルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られた黄色粉末（35.0 mg)をジクロロメタン (3.00 mL)に溶解し、 アルゴンガス雰囲気下にて、トリフエニルホスフィン（91.3 mg)及び四臭化炭素（173 m g)を加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（28.5 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (EI+)： 294 [Μ+コ.
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.27 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H， dd， J = 17.1, 1.2
Hz), 2.72 (1H， dd， J = 17.1, 7.3 Hz), 3.21 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.31-3.38 (1H， m)， 3 .59 (2H， t， J = 7.3 Hz), 7.26-7.29 (2H， m)， 7.71—7.74 (2H， m)， 8.49 (1H， brs).
[0799] <実施例 143〉
3— [4— (4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フ ェニル]アクリル酸 ェチルエステル
[0800] [化 251]
Figure imgf000148_0001
[0801] アルゴンガス雰囲気下にて、 60%水素化ナトリウム（184 mg)を THF (15.0 mL)に懸 濁し、そこへ氷冷下にてジェチルホスホノ酢酸ェチル（0.910 mL)を滴下後、同温で 1 5分間攪拌した。反応液に氷冷下にて実施例 137の化合物（830 mg)の THF (25.0 m L)溶液を滴下し、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶 液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで 洗浄し、 目的物（1.02 g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 286 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.27 (3Η， d， J = 7.3 Hz), 1.35 (3H， t， J = 7.3 Hz), 2.
50 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 16.5, 6.5 Hz), 3.23-3.41 (1H， m)， 4.28 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H， d， J = 16.5 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.69 (1H， d， J = 16.5 Hz), 7.75 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.59 (1H， brs).
[0802] <実施例 144 >
3— [4— (4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フ ェニノレ]プロピオン酸ェチノレエステノレ
[0803] [化 252]
Figure imgf000149_0001
[0804] 実施例 143の化合物（1.02 g)を酢酸ェチル（40.0 mL)に溶解し、 10%パラジウム- 炭素（102 mg)を加え、水素雰囲気下（1 atm)常温にて 11時間攪拌した。セライトを用 いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、 目的物（1.02 g)を無色 粉末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 288 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.24 (3Η， t， J = 7.3 Hz), 1.27 (3H， d， J = 8.6 Hz), 2.
47 (1H， d， J = 17.1 Hz), 2.64 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.64 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 2. 99 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.31-3.36 (1H， m)， 4.13 (2H， q, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.48 (1H， brs).
[0805] <実施例 145〉
6 - [4- (3 ヒドロキシプロピノレ）フエ二ノレ]— 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリ ダジン 3—オン [0806] [化 253]
Figure imgf000150_0001
[0807] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 144の化合物（372 mg)を THF (8.00 mL)及び エタノール (2.00 mL)に溶解し、氷冷下にて臭化リチウム（337 mg)及び水素化ホウ素 ナトリウム（147 mg)を加え、同温で 8時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し、 目的物（154 mg)を無色粉末とし て得た。
LRMS (EI+)： 246 [Μ+コ.
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.88—1.95 (2H， m)， 2.47 (1
H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.71 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 2.76 (2H， t， J = 8.0 Hz), 3
.33-3.38 (1H， m)， 3.69 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.68 (2H， d， J
= 8.0 Hz), 8.49 (1H， brs).
[0808] <実施例 146〉
6— [4—（3 ブロモプロピノレ）フエ二ノレ ]ー5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダ ジン 3—オン
[0809] [化 254]
Figure imgf000150_0002
[0810] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 145の化合物（157 mg)をジクロロメタン（3.00 m L)に溶解し、トリフエニルホスフィン（91.3 mg)及び四臭化炭素（173 mg)を加え、常 温にて 2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（28.5 mg)を無色粉 末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 308 [Μ+コ.
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.15-2.22 (2H， m)， 2.48 (1
H， d， J = 17.1 Hz), 2.72 (1H， dd， J = 17.1, 7.3 Hz), 2.82 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.33-3 .37 (1H， m)， 3.40 (2H， t， J = 7.3 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.34 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.48 (1H， brs).
[0811] <実施例 147〉
[0812] [化 255]
Figure imgf000151_0001
[0813] アルゴンガス雰囲気下にて、 60%水素化ナトリウム（1.57 g)を THF (30.0 mL)に懸 濁し、常温にて 1 , 3—プロパンジオール（3.00 g)の THF (30.0 mL)溶液を滴下した 後、同温で 1時間攪拌した。その後、反応液に常温にて tert-プチルジフエニルシリル クロリド（10.2 mL)を滴下し、同温で 1.5時間攪拌した。反応液をジェチルエーテル中 に注ぎ、 10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢 酸ェチル = 4： 1)にて精製し、 目的物（10.3 g)を無色油状物として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.06 (9Η， s)， 1.81 (2Η， t， J = 5.5 Hz), 3.85 (2H， t， J
= 5.5 Hz), 3.85 (2H， t， J = 5.5 Hz), 7.38-7.44 (6H， m)， 7.67—7.69 (4H， m).
[0814] <実施例 148〉 [3—（tーブチルジフエニルシリルォキシ） プロピル]トリフエニルホスホニゥムョージ ド、
[0815] [化 256]
Figure imgf000152_0001
[0816] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 147の化合物（10.3 g)を THF (100 mL)に溶解 し、氷冷下にてイミダゾール（5.55 g)、トリフエニルホスフィン（21.4 g)及びヨウ素（8.28 g)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え た後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 9： 1)にて精製した。得られた化合物（20.3 g)をァセトニトリル (30.0 mL)に溶解し、トリフエニルホスフィン（7.70 g)を加え、加熱還流下にて 18時間攪拌し た。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を少量のクロ口ホルムに溶解し、ジイソプロピ ルエーテル（300 mL)中に注ぎ、生じた固体を濾取して、 目的物（20.6 g)を無色粉末 として得た。
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0.97 (9Η， s)， 1.70-1.81 (2Η， m)， 3.52-3.59 (2Η，
6
m)， 3.74 (2Η， t， J = 6.1 Hz), 7.38-7.57 (10H, m)， 7.72—7.92 (15H， m).
[0817] <実施例 149〉
6 - [4 - [4 - (tーブチルジフエニルシリルォキシ）ーブテン 1 ィル]フエニル ] 5
—メチノレ一 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0818] [化 257]
Figure imgf000153_0001
[0819] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 148の化合物（4.77 g)を THF (30.0 mL)に懸 濁し、氷冷下にて n-ブチルリチウム（1.58 mol/Lへキサン溶液、 4.40 mL)を滴下し、 同温で 30分間攪拌した。その後、氷冷下にて反応液に実施例 137の化合物（1.00 g) の THF (30.0 mL)溶液を滴下し、常温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、 目的物（1.02 g， E： Z = 1： 1)を無色アモルファスとして得た。
LRMS (FAB+)： 497 [M+H+].
(E： Z = 1： 1の混合物として）
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.06 (9Η， s， isomer), 1.06 (9Η， s， isomer), 1.25-1.2
8 (6H， m)， 2.46-2.51 (4H， m)， 2.58-2.63 (2H， m)， 2.69—2.76 (2H， m)， 3.35-3.38 (2 H， m)， 3.76-3.81 (4H， m)， 5.80 (1H， td， J = 11.6, 7.3 Hz, isomer), 6.34 (1H， td， J = 15.9, 7.3 Hz, isomer), 6.44 (1H， d， J = 15.9 Hz, isomer), 6.51 (1H， d， J = 11.6 Hz, i somer), 7.35-7.42 (16H， m)， 7.66—7.71 (12H， m)， 8.54 (1H， brs, isomer), 8.55 (1H， brs, isomer).
[0820] <実施例 150〉
6— [4 [4一（t ブチルジフエニルシリルォキシ）ブチル]フエニル] 5—メチル 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[0821] [化 258]
Figure imgf000154_0001
[0822] 実施例 149の化合物（1.02 g)を酢酸ェチル（20.0 mL)に溶解し、 10%パラジウム- 炭素（102 mg)を加え、水素雰囲気下（1 atm)常温にて 5時間攪拌した。セライトを用 いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、 目的物（981 mg)を無色 粉末として得た。
LRMS (FAB+)： 499 [M+H+].
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.02 (9H， s)， 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.56—1.63 (2
H， m)， 1.69-1.75 (2H， m)， 2.47 (1H， d， J = 17.1 Hz), 2.63 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.71 ( 1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33- 3·37(1Η， m)， 3.68 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.21 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.37-7.42 (6H， m)， 7.64—7.67 (6H， m)， 8.53 (1H， brs).
[0823] <実施例 151〉
6— [4—（4ーヒドロキシブチノレ）フエ二ノレ ]ー5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダ ジン 3—オン
[0824] [化 259]
Figure imgf000154_0002
[0825] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 150の化合物（981 mg)を THF (20.0 mL)に溶 解し、氷冷下にてテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1.00 mol/L THF溶液、 2.40 mL)を滴下し、常温にて 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) にて精製し、 目的物（505 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 260 [Μ+コ.
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d， J = 7.3 Ηζ)，1·57_1·73 (4Η， m)， 2.47 (1
Η， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.67—2.74 (3H， m)， 3.31-3.37 (1H， m)， 3.67 (2H， t， J = 6.1
Hz), 7.24 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.58 (1H， brs).
[0826] <実施例 152〉
6— [4一（4ーブロモブチノレ）フエ二ノレ] 5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジ ンー 3—才ン
[0827] [化 260]
Figure imgf000155_0001
[0828] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 151の化合物（505 mg)をジクロロメタン（10.0 m L)に溶解し、トリフエニルホスフィン（1.02 g)及び四臭化炭素（1.93 g)を加え、常温に て 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタ ンで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（437 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 322 [Μ+コ.
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (4H， m)， 2.47 (1
H， d， J = 17.1 Hz), 2.66-2.74 (3H， m)， 3.33- 3·38(1Η， m)， 3.43 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.24 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.57 (1H， brs). [0829] <実施例 153〉
4一（t
Figure imgf000156_0001
才ーノレ
[0830] [化 261]
Figure imgf000156_0002
[0831] アルゴンガス雰囲気下にて、 60%水素化ナトリウム（1.33 g)を THF (30.0 mL)に懸 濁し、常温にて 1 , 4—ブタンジオール（3.00 g)の THF (30.0 mL)溶液を滴下した後 、同温で 1時間攪拌した。その後、反応液に常温にて tert-プチルジフエニルシリル クロリド（8.60 mL)を滴下し、同温で 1.5時間攪拌した。反応液をジェチルエーテル中 に注ぎ、 10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル = 4： 1)にて精製し、 目的物（9.68 g)を無色油状物として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.05 (9Η， s)， 1.63-1.71 (4Η， m)， 3.67 (2Η， t, J = 6.1
Hz), 3.70 (2H， t, J = 6.1 Hz), 7.36-7.43 (6H， m)， 7.66—7.68 (4H， m).
[0832] <実施例 154〉
[4一（tーブチノレジフエニノレシリノレオキシ）ブチノレ]トリフエニノレホスホニゥムョージド [0833] [化 262]
Figure imgf000156_0003
[0834] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 153の化合物（9.68 g)を THF (100 mL)に溶解 し、氷冷下にてイミダゾール（5.02 g)、トリフエニルホスフィン（19.3)、及びヨウ素（7.49 g)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え た後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣 (へキサン ：酢酸ェチル = 9： 1)にて精製した。得られた化合物（16.7 g)をァセトニトリル (30.0 mL)に溶解し、トリフエニルホスフィン（6.98 g)を加え、加熱還流下にて 18時間攪拌し た。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を少量のクロ口ホルムに溶解し、ジイソプロピ ルエーテル（300 mL)中に注ぎ、生じた固体を濾取して、 目的物（17.7 g)を無色粉末 として得た。
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0.89 (9Η， s)， 1.58-1.72 (4Η， m)， 3.53-3.61 (2Η，
6
m)， 3.67 (2Η， t， J = 6.1 Hz), 7.35-7.51 (10H, m)， 7.72—7.91 (15H， m).
[0835] <実施例 155〉
6— [4 [5—（t ブチノレジフエニノレシリノレオキシ）ペンテン 1 ィノレ]フエ二ノレ] 5
—メチノレ一 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0836] [化 263]
Figure imgf000157_0001
[0837] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 154の化合物（4.87 g)を THF (30.0 mL)に懸 濁し、氷冷下にて n-ブチルリチウム（1.58 mol/Lへキサン溶液、 4.40 mL)を滴下し、 同温で 30分間攪拌した。その後、氷冷下にて反応液に実施例 137の化合物（1.00 g) の THF (30.0 mL)溶液を滴下し、常温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、 目的物（1.12 g， E： Z = 1： 1)を淡黄色アモルファスとして得た。
LRMS (FAB+)： 511 [M+H+].
(E： Z = 1： 1の混合物として） H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.02 (18H， s)， 1.25-1.27 (6H， m)， 1.69—1.78 (4H， m)
， 2.32-2.38 (2H， m)， 2.44-2.50 (4H， m)， 2.69—2.74 (2H， m)， 3.32- 3·38(2Η， m)， 3.68 -3.73 (4H， m)， 5.72 (1H， td， J = 11.6, 7.3 Hz, isomer), 6.31 (1H， td， J = 15.9, 6.7 H z, isomer), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz, isomer), 6.41 (1H, d, J = 11.6 Hz, isomer), 7.3 3-7.42 (16H， m)， 7.64-7.70 (12H， m)， 8.50 (2H， brs).
[0838] <実施例 156〉
6— [4 [5—（t ブチルジフエニルシリルォキシ）ペンチル]フエニル] 5—メチル 4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0839] [化 264]
Figure imgf000158_0001
[0840] 実施例 155の化合物（1.11 g)を酢酸ェチル（20.0 mL)に溶解し、 10%パラジウム- 炭素（111 mg)を加え、水素雰囲気下（1 atm)常温にて 5時間攪拌した。セライトを用 いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、 目的物（1.11 g)を無色 粉末として得た。
LRMS (FAB+)： 513 [M+H+].
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.03 (9H， s)， 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.38—1.44 (2
H， m)， 1.56-1.65 (4H， m)， 2.47 (1H， d， J = 17.1 Hz), 2.62 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.70 ( 1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.37 (1H， m)， 3.65 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.21 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.36-7.42 (6H， m)， 7.64—7.67 (6H， m)， 8.47 (1H， brs).
[0841] <実施例 157〉
6 - [4- (5 ヒドロキシペンチノレ）フエ二ノレ]— 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリ ダジン 3—オン [0842] [化 265]
Figure imgf000159_0001
[0843] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 156の化合物（1.11 g)を THF (20.0 mL)に溶 解し、氷冷下にてテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1.00 mol/L THF溶液、 2.60 mL)を滴下し、常温にて 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 2) にて精製し、 目的物（561 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (EI+)： 274 [Μ+コ.
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.39-1.45 (6H， m)， 2.47 (1
H， d， J = 16.5 Hz), 2.64-2.73 (3H， m)， 3.33- 3·37(1Η， m)， 3.64 (2H， t, J = 6.1 Hz),
7.23 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.49 (1H， brs).
[0844] <実施例 158〉
6— [4—（5 ブロモペンチノレ）フエ二ノレ ]ー5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダ ジン 3—オン
[0845] [化 266]
Figure imgf000159_0002
[0846] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 157の化合物（561 mg)をジクロロメタン（10.0 m L)に溶解し、トリフエニルホスフィン（1.07 g)及び四臭化炭素（2.03 g)を加え、常温に て 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタ ンで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（475 mg)を無色粉末として得た。
LRMS (ΕΓ)： 336 [Μ+コ.
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.45-1.53 (2H， m)， 1.61-1.
70 (2H， m)， 1.86-1.93 (2H， m)， 2.48 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.64—2.74 (3H， m)， 3.33- 3.37 (1H， m)， 3.41 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.23 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.55 (1H， brs).
[0847] <実施例 159〉
2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (2 ェチルー 7 メトキシーピラゾロ [1 , 5— a]ピリジ ン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0848] [化 267]
Figure imgf000160_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 9の化合物 (400 mg)を DMF(15 mL)に溶解し、 0°Cにて 6 0%水素化ナトリウム (68.2 mg)を加え、常温にて 30分攪拌した後、 0°Cにて 1，3_ジブ口 モプロパンを加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (319 mg)を黄色固体として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.
37-2.39 (2H， m)， 2.54 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2 .97 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.39-3.41 (1H， m)， 3.50-3.54 (2H， m)， 4.07-4.24 (2H， m)， 4.21 (3H， s)， 6.11 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.20 (1H， s)， 7.41 (1H， d， J = 7.9 Hz).
[0850] <実施例 160〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 2 [3 [4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジンー3—ィ ル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0851] [化 268]
Figure imgf000161_0001
[0852] 実施例 159の化合物（318 mg)を DMF(7.0 mL)に溶解し、実施例 49の化合物（159 mg)及び炭酸カリウム (216 mg)を加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メ タノール = 20 : 1)及び NHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタ ノール = 20 : 1)で精製し、 目的物 (154 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 531.2734
(+1.5 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.22-1.26 (6H， m)， 1.35 (3H， d, J = 7.6 Hz), 2.31—2·
32 (2H， m)， 2.45-2.52 (2H， m)， 2.69—2.75 (2H， m)， 2.89 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.30-3 .32 (1H， m)， 3.37-3.39 (1H， m)， 4.13-4.15 (4H， m)， 4.20 (3H， s)， 6.11 (1H， d, J = 7. 9 Hz), 6.91 (2H， dd， J = 9.2, 1.2 Hz), 7.15 (1H， s)， 7.40 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.65 (2 H， dd， J = 9.2, 1.2 Hz), 8.39 (1H， s).
[0853] <実施例 161〉
2—（4ーブロモブチル） - 6 - (2 ェチルー 7 メトキシーピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン —4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0854] [化 269]
Figure imgf000162_0001
[0855] アルゴン雰囲気下、実施例 9の化合物 (100 mg)を DMF(5.0 mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (16.8 mg)を加え、常温にて 1時間攪拌した後、 0°Cにて 1,4-ジブ ロモブタン (0.125 mL)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (110 mg)を淡黄色固体として得た
〇
LRMS(EI+): 420 [Μ+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.24 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.
97-1.99 (4H， m)， 2.51 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.73 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2 .94 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3.35-3.39 (1H， m)， 3.47-3.50 (2H， m)， 3.91-3.98 (1H， m)， 4.02-4.07 (1H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.09 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.13 (1H， s)， 7.39 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0856] <実施例 162〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 2— [4 [4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジンー3—ィ ノレ）フエノキシ]ブチノレ ]—4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0857] [化 270]
Figure imgf000163_0001
[0858] 実施例 161の化合物（110 mg)を DMF(5.0 mL)に溶解し、実施例 49の化合物（53.3 mg)、炭酸カリウム (72.2 mg)及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、 60°Cにて 8時間攪拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣を NHタイプシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル-メタノール）で精製し、 目的物 (89.4 mg)を黄色ァモ ルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 545.2890 (+1.4 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.24 (6H， d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.
89-1.94 (2H， m)， 1.98—2.04 (2H， m)， 2.43-2.54 (2H， m)， 2.67—2.74 (2H， m)， 2.91 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.37 (2H， m)， 3.97—4.02 (1H， m)， 4.07 (2H， t， J = 6.1 Hz), 4 .10-4.15 (1H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.10 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.91 (2H， m)， 7.14 (1 H， s)， 7.39 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.65—7.67 (2H， m)， 8.44 (1H， s).
[0859] <実施例 163〉
2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (2 ェチルー 7 メトキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 4 ィル） -4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0860] [化 271]
Figure imgf000163_0002
[0861] アルゴン雰囲気下、実施例 20の化合物 (100 mg)を DMF(2.5 mL)に溶解し、常温に て 60%水素化ナトリウム (16.2 mg)を加え、常温にて 30分攪拌した後、常温にて 1，3_ジ ブロモプロパンを加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)で精製し、 目的物 (121 mg)を黄色固体として得た。 LRMS (FAB+)： 393 [M+H]+.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.39 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.34-2.40 (2H， m)， 2.61—2·
65 (2H， m)， 2.95 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H， dd， J = 8.4, 8.0 Hz), 3.51 (2H， t， J = 6.4 Hz), 4.10 (2H， t， J = 6.8 Hz), 4.19 (3H， s)， 6.08 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.13 (1H， s)， 7.36 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0862] <実施例 164〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [3— [4— ( 4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フエノキシ]プ 口ピル ]ー4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0863] [化 272]
Figure imgf000164_0001
実施例 163の化合物（70.0 mg)及び実施例 49の化合物（36.4 mg)を用いて、実施例 160と同様の方法により目的物（41.1 mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 517.2584 (+2.0 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 8.0 Hz), 1.36 (3H， t, J = 8.0 Hz), 2.
28-2.34 (2H， m)， 2.45 (1H， d， J = 17.2 Hz), 2.63 (2H， dd， J = 9.2, 7.7 Hz), 2.70 (1 H， dd， J = 17.2, 6.8 Hz), 2.88 (2H， q, J = 8.0 Hz), 3.01 (2H， dd， J = 8.8, 8.0 Hz), 3. 26-3.34 (1H， m)， 4.11-4.19 (4H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.06 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2
H， d， J = 8.4 Hz), 7.08 (1H， s)， 7.35 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.64 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8
.50 (1H， brs).
[0865] <実施例 165〉
2—（4ーブロモブチル） - 6 - (2 ェチルー 7 メトキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
4ーィノレ） 4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0866] [化 273]
Figure imgf000165_0001
[0867] 実施例 20の化合物（150 mg)を用いて実施例 161と同様の方法により、 目的物（187 mg )を淡黄色固体として得た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.39 (3Η， t, J = 8.0 Hz), 1.94—1.99 (4H， m)， 2.63 (2
H， dd， J = 9.2, 8.0 Hz), 2.96 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H， dd， J = 9.2, 8.0 Hz), 3.4 7-3.50 (2H， m)， 3.96-3.99 (2H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.08 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.08 (1H ， s)， 7.35 (1H， d， J = 8.0 Hz).
FABMS (+)： 407 [M+H]+.
[0868] <実施例 166〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [4— [4— (
4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フエノキシ]ブ チル] 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[0869] [化 274]
Figure imgf000166_0001
[0870] 実施例 165の化合物（162 mg)及び実施例 49の化合物（81.2 mg)を用いて、実施例 162と同様の方法により目的物（194 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析： C H N 0として
29 34 6 4
計算値 C 65.64%, H 6.46%, N 15.84%実測値 C 65.27%, H 6.51%, N 15.48%.
HRMS (FAB+) m/z 531.2702 (-1.8 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H， t, J = 8.0 Hz), 1.8
3
7-1.94 (2H， m)， 1.97—2.03 (2H， m)， 2.45 (1H， d, J = 17.2 Hz), 2.63 (2H， dd， J = 9.2 ， 8.8 Hz), 2.70 (2H， dd， J = 17.2, 6.8 Hz), 2.92 (2H， q, J = 8.0 Hz), 2.99(2H, dd， J = 9.2, 8.8Hz), 3.27-3.36 (1H， m)， 4.01-4.08 (4H， m)， 4.19 (3H， s)， 6.08 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.08 (1H， s)， 7.35 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.66 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8.42 (1H， brs).
[0871] <実施例 167〉
2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (2 ェチルー 7 メトキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 4 ィル） 2H—ピリダジンー3 オン
[0872] [化 275]
Figure imgf000166_0002
[0873] 実施例 21の化合物（100 mg)を用いて実施例 163と同様の方法により、 目的物（127 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (ΕΓ)： 390 [Μ]+.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.40 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.47-2.54 (2H， m)， 2.96 (2
H, q, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H， t， J = 6.8 Hz), 4.20 (3H， s)， 4.47 (2H， t， J = 6.8 Hz), 6. 14 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.98 (1H， s)， 7.04 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.43 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.74 (1H， d， J = 9.6 Hz).
[0874] <実施例 168〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [3— [4— ( 4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フエノキシ]プ 口ピノレ]] 2H ピリダジン 3 オン
[0875] [化 276]
Figure imgf000167_0001
[0876] 実施例 167の化合物（124.0 mg)及び実施例 49の化合物（64.7 mg)を用いて、実施 例 160と同様の方法により目的物（47.0 mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 515.2416 (+0.9 mmu) [Μ+Η+コ.
'H-NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H， t, J = 8.0 Hz), 2.
41-2.49 (3H， m)， 2.70 (1H， dd， J = 17.2, 6.8 Hz), 2.88 (2H， q, J = 8.0 Hz), 3.27-3.3 4 (1H， m)， 4.16 (2H， t， J = 6.4 Hz), 4.20 (3H， s)， 4.53 (2H， t， J = 6.8 Hz), 6.12 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.89 (1H， s)， 6.91 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.04 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.3 9 (1H， d， J = 6.8 Hz), 7.65 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.73 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.41 (1H， brs).
[0877] <実施例 169〉
2—（4ーブロモブチル） - 6 - (2 ェチルー 7 メトキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 4 -ィル） 2H ピリダジン 3 オン
[0878] [化 277]
Figure imgf000168_0001
[0879] 実施例 21の化合物（137 mg)を用いて実施例 161と同様の方法により、 目的物（89.5 mg)を黄褐色固体として得た。
LRMS (FAB+)： 405 [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.40 (3H， t, J = 7.6 Hz), 1.97—2.04 (2H， m)， 2.08—2·
16 (2H， m)， 2.97 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.50 (2H， t， J = 6.0 Hz), 4.21 (3H， s)， 4.34 (2 H， t， J = 6.8 Hz), 6.16 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.90 (1H， s)， 7.03 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7. 43 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.71 (1H， d， J = 9.6 Hz).
[0880] <実施例 170〉
6 - (2 ェチル 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [4— [4— ( 4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フエノキシ]ブ チル ] 2H—ピリダジン 3 オン
[0881] [化 278]
Figure imgf000168_0002
実施例 169の化合物（76.0 mg)及び実施例 49の化合物（38.3 mg)を用いて、実施例 160と同様の方法により目的物（78.1 mg)を白色粉末として得た。 HRMS (FAB+) m/z 529.2581 (+1.8 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.24 (3H， d, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H， t, J = 7.6 Hz), 1.
19-1.98 (2H， m)， 2.12-2.17 (2H， m)， 2.44 (1H， d, J = 17.2 Hz), 2.70 (1H， dd， J = 17 .2， 7.6 Hz), 2.94 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.28-3.36 (1H， m)， 4.08 (2H， t， J = 6.0 Hz), 4 .21 (3H， s)， 4.39 (2H， t， J = 7.2 Hz), 6.16 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.89 (1H， s)， 6.90 (2 H， d， J = 9.2 Hz), 7.03 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.42 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.66 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.71 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.41 (1H， brs).
[0883] <実施例 171〉
2- (4ーブロモブチノレ）ー6 クロロー 2H—ピリダジンー3 オン
[0884] [化 279]
Figure imgf000169_0001
[0885] アルゴンガス雰囲気下、 6 クロ口一 2H—ピリダジン一 3 オン（352 mg)の DMF ( 5 mL)溶液に、 60%水素化ナトリウム（130 mg)を加えて常温で 50分攪拌した後、 1 , 4 ジブロモブタン（0.80 mL)の DMF (10 mL)溶液を加えて常温で 18時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテ ノレ：酢酸ェチル = 7 : 3)で精製し、 目的物（462 mg)を無色油状物として得た。
:H NMR (CDCl， 200 MHz) δ 1.83—2.04 (4Η， m)， 3.43 (2Η， t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2
H， t， J = 6.9 Hz), 6.89 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.17 (1H， d， J = 9.8 Hz).
13C NMR (CDCl， 50 MHz) δ 26.9, 29.4, 32.7, 50.7, 131.9, 133.4, 137.4, 158.8.
HRMS (EI+) m/z 263.9653 (-1.2 mmu) [M+].
[0886] <実施例 172〉
6 クロロー 2— [4— [4— (4 メチノレー 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ン 3 ィノレ）フエノキシ]ブチノレ] - 2H-ピリダジン 3 オン
[0887] [化 280]
Figure imgf000170_0001
[0888] アルゴンガス雰囲気下、実施例 49の化合物（1.02 g)及び炭酸セシウム（4.07 g)を D MF (40 mL)に懸濁し、常温で 5分攪拌後、実施例 171の化合物（1.33
g)の DMF (10 mL)溶液を加えて常温で 20時間攪拌した。反応液の不溶物を濾去し 、濾液を減圧留去した残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出層を水及び飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物（1· 12
g)を白色固体として得た。
融点： 120-121°C.
:H NMR (CDCl， 200 MHz) δ 1.23 (3 H， d， J = 7.2 Hz), 1.78—2.05 (4 H， m)， 2.44 (
1H， J = 16.9, 1.1 Hz), 2.70 (1H， J = 17.3, 6.8 Hz), 3.32 (1H， m)， 4.03 (2H， t, J = 6. 0 Hz), 4.18 (2H， t， J = 7.1 Hz), 6.88 (2H， dt， J = 8.8, 2.5 Hz), 6.91 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.17 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.68 (2H， dt， J = 9.1, 2.5 Hz), 8.67 (1H， brs).
13C NMR (CDCl， 50 MHz): δ 16.0, 24.8, 25.9, 27.8, 33.6, 51.2, 67.0, 114.3, 126.
7， 127.1, 131.7, 133.2, 137.1, 153.6, 158.7, 160.0， 166.4.
HRMS (EI+) m/z 388.1325 (+2.3 mmu) [M+].
[0889] <実施例 173〉
6 - (2 イソプロピル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [4— [
4— (4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フエノキ シ]ブチル] 2H—ピリダジン 3 オン
[0890] [化 281]
Figure imgf000171_0001
[0891] アルゴンガス雰囲気下、実施例 172の化合物（94.0 mg)、実施例 45の化合物（65.0 mg)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (14.0 mg)、 2 mol/L炭酸水素ナ トリウム水溶液（0.40 mL)及び THF (2.5 mL)を 18時間加熱還流した。反応液を放冷 後、飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： メタノール = 9 : 1)で精製し、 目的物（75.0 mg)を淡黄色粉末として得た。
:H NMR (CDC1， 200 MHz) δ 1.15 (3H， d, J = 7.5 Hz), 1.35 (6H， d, J = 6.9 Hz), 1.
80-2.20 (4H， m)， 2.40 (1H， dd， J = 16.7, 1.3 Hz), 2.65 (1H， dd， J = 16.7, 6.6 Hz), 3 .30 (2H， m)， 4.05 (2H， t， J = 6.1 Hz), 4.15 (3H， s)， 4.35 (2H， t， J = 7.2 Hz), 6.10 (1 H， d， J = 6.8 Hz), 6.90 (2H， d， J = 9.0 Hz), 6.93 (1H， s)， 7.05 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7 .35 (1H， d， J = 6.8 Hz), 7.60 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.65 (2H， d， J = 9.0 Hz), 8.95 (1H ， brs).
13C NMR (CDC1， 50 MHz) δ 16.1, 23.0, 25.0, 26.3, 27.9, 28.2, 33.7, 51.4, 56.8, 6
7.3, 87.3, 95.4, 114.4, 116.7， 124.0, 126.8, 127.2, 129.8, 130.1, 139.8, 142.8， 151. 5， 153.7, 159.4, 160.2, 163.8, 166.5.
LRMS (EI+): m/z 542 [M+].
[0892] <実施例 174〉
6 - (2 ァセチル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— (4 ブ 口モブチノレ） 5 メチノレー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[0893] [化 282]
Figure imgf000172_0001
[0894] 実施例 40の化合物（50.0 mg)を用い、実施例 161と同様な方法により、 目的物（55.
7 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (FAB+)： 435 [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.22 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.93—1.95 (4H， m)， 2.51 (1
H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.71 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2.77 (3H， s)， 3.30-3.36 (1 H， m)， 3.44-3.47 (2H， m)， 3.89-3.94 (1H， m)， 4.05-4.11 (1H， m)， 4.22 (3H， s)， 6.26 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.43 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.74 (1H， brs).
[0895] <実施例 175〉
6 - (2 ァセチル一 7 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル一 2— [4— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン一 3 ィル )フエノキシ]ブチル]] 4 , 5 ジヒドロー 2H—ピリダジン 3 オン
[0896] [化 283]
Figure imgf000172_0002
[0897] 実施例 174の化合物 (55.0 mg)及び実施例 49の化合物 (25.8 mg)を用い、実施例 162 と同様な方法により、 目的物 (31.1 mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS (FAB+)： 559.2629 (-4.0 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1. 88-2.01 (4H， m)， 2.45 (1H， d， J = 17.1 Hz), 2.53 (1H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.67-2· 77 (2H， m)， 2.79 (3H， s)， 3.23-3.38 (2H， m)， 3.96-4.16 (4H， m)， 4.25 (3H， s)， 6.28 ( 1H， d， J = 8.0 Hz), 6.92 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.45 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.65 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.78 (1H， s)， 8.45 0(1H， brs).
[0898] <実施例 176〉
3— [4— [2— [3— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ーィル）ー4ーメチノレー 6—ォキソ 5, 6—ジヒドロー 4H—ピリダジンー1 ィル]エト キシ]フエニル]— 4—メチル 6—ォキソ 5 , 6—ジヒドロ一 4H—ピリダジン 1—力 ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
[0899] [化 284]
Figure imgf000173_0001
[0900] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（50.0 mg)を DMF (2.00 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（6.70 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した 。その溶液を、氷冷下にて実施例 125の化合物（84.3 mg)の DMF溶液（1.00 mL)に 滴下し、 60°Cにて 1時間、 80°Cにて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（48.5 g)を無色粉末として得た。
LRMS (FAB+)： 657 [M+H+].
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.20—1.23 (12H, m)， 1.60 (18H, s)， 2.53 (2H， dd， J =
12.8, 1.8 Hz), 2.58 (2H， dd， J = 11.6, 1.8 Hz), 2.73—2.80 (4H， m)， 3.31-3.38 (4H， m)， 4.24 (6H， s)， 4.25-4.30 (2H， m)， 4.37 (4H， t， J =6.1 Hz), 4.50-4.55 (2H， m)， 6.3 1 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.92 (4H， d， J = 9.2 Hz), 7.50 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.68 (1H s, diastereomer), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.73 (4H， d, J = 9.2 Hz).
[0901] <実施例 177〉
6— (7 メトキシー2
Figure imgf000174_0001
5— a]ピリジンー4ーィル）ー5 メチル 2— [2— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]ェチノレ] -4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0902] [化 285]
Figure imgf000174_0002
[0903] 実施例 176の化合物（48.0 mg)をジクロロメタン（2.00 mL)に溶解し、トリフノレオ口酢 酸（1.00 mL)を加え、常温にて 30分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣 を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル層を分 取して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 30： 1)にて精製し、 目的物（19.4 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+)： 557.2164 (+4.0 mmu) [Μ+Η+コ·
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.21-1.24 (12Η， m)， 2.44 (2Η， d, J = 17.1 Hz), 2.57
(2H， dd， J = 16.5, 1.3 Hz), 2.69 (2H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 2.77 (2H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.27-3.39 (4H， m)， 4.24 (6H， s)， 4.24-4.31 (2H， m)， 4.37 (4H， t, J = 5.5 H z)， 4.49-4.54 (2H， m)， 6.31 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.92 (4H， d， J = 8.6 Hz), 7.50 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.64 (4H， d， J = 8.6 Hz), 7.68 (1H， s， diastereomer), 7.68 (1H， s， dia stereomer), 8.40 (2H, brs).
[0904] <実施例 178〉 2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (7 メトキシー2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3
[0905] [化 286]
Figure imgf000175_0001
0
[0906] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（800 mg)を DMF (20.0 mL)に溶 解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（108 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後、 0 °Cにて 1,3 ジブロモプロパン（1.30 mL)を加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液に 飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和 食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 9 → 酢酸ェチル）にて 精製し、 目的物（826 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 447 [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H， m)， 2.55 (1
H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.51 (3H， m)， 4.06-4 .24 (2H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.67 (1 H， s).
[0907] <実施例 179〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0908] [化 287]
Figure imgf000176_0001
[0909] アルゴン雰囲気下にて、実施例 178の化合物（826 mg)を DMF (20.0 mL)に溶解し 、実施例 49の化合物（378 mg)、炭酸カリウム（511 mg)、および触媒量のヨウ化力リウ ムを加え、 60°Cにて 6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた 後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（452 mg)を淡黄色固体として得た。
元素分析： C H F N Oとして
28 29 3 6 4
計算値： C 58.94% H 5.12% N 14.73% 実測値： C 58.54% H 5.07% N 14.40%.
HRMS (FAB+): 571.2308 (+2.7 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.21-1.26 (6H， m)， 2·26—2·33 (2H， m)， 2.45 (1H， d，
3
J = 16.5 Hz), 2.55 (1H， d， J = 16.5 Hz), 2.67—2.77 (2H， m)， 3.28-3.40 (4H， m)， 4.10 -4.16(2H, m)， 4.23 (3H， s)， 6.30 (1H， d, J = 9.2 Hz), 6.87—6.91 (2H， m)， 7.49-7.51 (1H， m)， 7.60-7.64 (3H， m)， 8.39 (1H， brs).
[0910] <実施例 180〉
2—（4ーブロモブチル） - 6 - (7 メトキシー2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 - a] ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0911] [化 288]
Figure imgf000176_0002
[0912] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（100 mg)を DMF (5.00 mL)に溶 解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（13.5 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後、 0°Cにて 1,4 ジブロモブタン（0.110 mL)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液に 飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和 食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 4)にて精製し、 目的物（ 84.6 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 461 [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.94-1.97 (4H， m)， 2.54 (1
H， dd， J = 17.1, 1.8 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H， m)， 3.45-3 • 49(2H， m)， 3.92-3.95 (1H， m)， 4.06-4.09 (1H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 8. 0 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.60 (1H， s).
[0913] <実施例 181〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [4— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ] -ブチル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0914] [化 289]
Figure imgf000177_0001
[0915] アルゴン雰囲気下にて、実施例 180の化合物（84.6 mg)を DMF (5.00 mL)に溶解 し、実施例 49の化合物（37.4 mg)、炭酸カリウム（50.6 mg)、及び触媒量のヨウ化カリ ゥムを加え、 60°Cにて 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え た後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（76.4 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 585.2462 (+2.4 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.23—1.26 (6H， m)， 1.88—2.01 (4H， m)， 2.43-2.57 (2
H， m)， 2.67-2.78 (2H， m)， 3.31-3.39 (2H， m)， 3.94-4.15 (4H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.32 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.90 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.61 (1H， s) ， 7.66 (2H， d， J = 9.2 Hz), 8.42 (1H， brs).
[0916] <実施例 182〉
2—（5 ブロモペンチル）ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 — a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0917] [化 290]
Figure imgf000178_0001
[0918] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（100 mg)を DMF (5.00 mL)に溶 解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（13.5 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後、 0°Cにて 1,5 ジブロモペンタン（0.126 mL)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液 に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽 和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 4)にて精製し、 目的 物（69.4 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 475 [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.51—1.61 (2H， m)， 1.78-1·
85 (2H， m)， 1.90-1.97 (2H， m)， 2.54 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 1 6.5, 6.7 Hz), 3.35-3.43 (3H， m)， 3.86—3.93 (1H， m)， 4.03-4.10 (1H， m)， 4.24 (3H， s )， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.59 (1H， s).
[0919] <実施例 183〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [5— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]ペンチノレ] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0920] [化 291]
Figure imgf000179_0001
0
[0921] アルゴン雰囲気下にて、実施例 182の化合物（69.4 mg)を DMF (5.00 mL)に溶解 し、実施例 49の化合物（29.8 mg)、炭酸カリウム（40.4 mg)、および触媒量のヨウ化力 リウムを加え、 60°Cにて 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカロ えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（59.6 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。 HRMS (FAB+): 599.2640 (+4.7 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.23—1.26 (6H， m)， 1.57-1.62 (2H， m)， 1.83—1.90 (4
H， m)， 2.45 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.70—2.77 (2H， m )， 3.30-3.38 (2H， m)， 3.90-3.96 (1H， m)， 4.00 (2H， t， J = 6.7 Hz), 4.06-4.09 (1H， m )， 4.23 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.84-6.87 (2H， m)， 7.50 (1H， d， J = 8.0 Hz )， 7.60 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.62—7.65 (2H， m)， 8.43 (1H， brs).
[0922] <実施例 184〉
2—（6 ブロモへキシル）ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0923] [化 292]
Figure imgf000180_0001
[0924] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（100 mg)を DMF (5.00 mL)に溶 解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（13.5 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後、 0°Cにて 1,6 ジブ口モへキサン（0.142 mL)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液 に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽 和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 4)にて精製し、 目的 物（80.0 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 489 [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.43—1.54 (4H， m)， 1.76-1·
89 (4H， m)， 2.53 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.34-3 .39 (1H， m)， 3.39 (2H， t, J = 6.7 Hz), 3.86-3.93 (1H， m)， 4.00-4.07 (1H， m)， 4.24 ( 3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.60 (1H， s).
[0925] <実施例 185〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [6— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン 3 ィル）フエノキシ]へキシノレ ]—4, 5 ジヒドロ 2H—ピリダジン 3 オン
[0926] [化 293]
Figure imgf000181_0001
[0927] アルゴン雰囲気下にて、実施例 184の化合物（80.0 mg)を DMF (5.00 mL)に溶解 し、実施例 49の化合物（33.5 mg)、炭酸カリウム（45.3 mg)及び触媒量のヨウ化力リウ ムを加え、 60°Cにて 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた 後、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
Figure imgf000181_0002
酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（39.5 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 613.2762 (+1.2 mmu) [Μ+Η+コ·
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.24 (6H， d， J = 7.3 Hz), 1.48—1.61 (4H， m)， 1.78-1·
86 (4H， m)， 2.43-2.56 (2H， m)， 2.67—2.73 (2H， m)， 3.30-3.38 (2H， m)， 3.90-4.06 (4 H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.88-6.90 (2H， m)， 7.50 (1H， d, J = 8. 0 Hz), 7.62 (1H， s)， 7.64—7.67 (2H， m)， 8.45 (1H， brs).
[0928] <実施例 186〉
2—（1ーョードメチルシクロプロピルメチル）ー6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチ ルビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダ ジン 3—オン
[0929] [化 294]
Figure imgf000181_0003
[0930] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（77.0 mg)を DMF (2.0 mL)に溶解 し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（10.4 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後、 0 °Cにて 1,1—ビスョードメチルシクロプロパン（190 mg)を加え、常温にて 1時間攪拌し た。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（81.5 mg)を淡黄緑色固体として得 た。
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 0.64—0.73 (2Η， m)， 1.07-1.11 (1Η， m)， 1.24-1.27 (1
Η， m)， 1.27 (3Η， d， J = 7.3 Hz), 2.56 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 1 6.5, 6.7 Hz), 3.15 (1H， d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1H， d, J = 10.4 Hz), 3.36-3.45 (1H， m )， 4.03 (1H， d， J = 14.1 Hz), 4.14 (1H， d， J = 14.1 Hz), 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.52 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.86 (1H， s).
[0931] <実施例 187〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [1— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン - 3 ィル）フエノキシメチノレ]シクロプロピルメチノレ]— 4, 5 ジヒドロ 2H ピリダジ ンー 3—才ン
[0932] [化 295]
Figure imgf000182_0001
[0933] アルゴン雰囲気下にて、実施例 186の化合物（22.0 mg)を DMF (0.4 mL)に溶解し 、実施例 49の化合物（8.64 mg)及び炭酸カリウム（11.7 mg)を加え、 55°Cにて 2時間 攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し 、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取用薄層シ リカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（8.4 mg)を白色固体とし て得た。
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+): 597.2471 (+3.4 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 0.69—0.76 (4H， m)， 0.83—0.87 (2H， m)， 0.90—0.97 (2
H， m)， 1.19 (3H， d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 1.21 (3H， d, J = 7.9 Hz, diastereomer )， 1.27 (3H， d, J = 7.4 Hz, diastereomer), 1.31 (3H， d, J = 7.4 Hz, diastereomer), 2. 43 (2H， dd， J = 16.5, 4.3 Hz), 2.52 (2H， d, J = 16.5 Hz), 2.65—2.76 (2H， m)， 2.79 (2 H， dd， J = 17.2, 7.4 Hz), 3.20-3.28 (2H， m)， 3.30-3.39 (2H， m)， 3.84 (1H， d, J = 9. 8 Hz, diastereomer), 3.87 (1H， d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 3.93 (2H， d, J = 9.8 Hz )， 4.05-4.17 (4H， m)， 4.19 (3H， s， diastereomer), 4.21 (3H， s， diastereomer), 6.26 ( 1H， d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 6.27 (1H， d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 6.70 (2H， d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 6.74 (2H， d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 7.41—7.52 (6H， m)， 7.56 (1H， s, diastereomer), 7.63 (1H， s, diastereomer), 8.35 (1H， brs, diastereo mer), 8.36 (1H, brs, diastereomer).
[0934] <実施例 188〉
2— [3—（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー2 メチルプロピル ]ー6—（7 メトキシ —2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5— ジヒドロー 2H—ピリダジン 3 オン
[0935] [化 296]
Figure imgf000183_0001
[0936] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（200 mg)を DMF (6.0 mL)に溶解 し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（27.0 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後、 0 °Cにて tーブチルー（3 ョードー 2 メチルプロポキシ）ジメチルシラン（231 mg)を加 え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢 酸ェチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 25: 1)にて精製し、 目的物（255 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
LRMS (FAB+): 513 [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 0.03 (12H, s)， 0.88 (9H， s， diastereomer), 0.89 (9H， s， diastereomer), 0.97 (6H， d, J = 6.7 Hz), 1.25(3H, d, J = 7.3Hz, diastereomer), 1.2 7(3H， d, J = 7.3Hz, diastereomer), 2.22-2.32 (2H， m)， 2.54 (1H， dd， J = 17.1, 1.8 H z， diastereomer), 2.55 (1H， dd， J = 17.1, 1.8 Hz, diastereomer), 2.74 (2H， dd， J = 1 7.1, 6.7 Hz), 3.32-3.43 (2H， m)， 3.54-3.64 (4H m)， 3.73-3.86 (2H， m)， 3.99-4.09 ( 2H， m)， 4.23 (6H， s)， 6.30 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.50 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.61 (1H， s ， diastereomer), 7.62 (1H, diastereomer).
[0937] <実施例 189〉
2—（3 ョードー 2 メチルプロピル）ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチルビラ ゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
[0938] [化 297]
Figure imgf000184_0001
実施例 188の化合物（250 mg)の THF (5.0 mL)溶液に、テトラプチルアンモニゥム フルオリド（1.0 mol/L THF溶液、 1.46 mL)を加えて常温で 19時間攪拌した。反応液 に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカケ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 9: 1)で精製した。得られた化合 物（80.0 mg)を塩化メチレン（2.0 mL)に溶解し、四臭化炭素（150 mg)及びトリフエ二 ルホスフィン（119 mg)を加えて常温で 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 19: 1)で精製し、 目的物（72.0 mg)を淡黄色 固体として得た。
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
LRMS (FAB+): 461 [M+H+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.12 (3H， d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 1.13 (3H， d，
J = 8.0 Hz, diastereomer), 1.257 (3H， d, J = 7.3 Hz, diastereomer), 1.261 (3H， d， J = 7.3 Hz, diastereomer), 2.42-2.51 (2H， m)， 2.56 (2H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.76 (2 H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.48 (6H， m)， 3.84-3.91 (2H， m)， 4.07-4.13 (2H， m)， 4.24 (3H， s， diastereomer), 4.25 (3H， s， diastereomer), 6.31 (2H， d, J = 7.4 Hz), 7. 65-7.70 (4H， m).
[0940] <実施例 190〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [2 メチル 3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒド 口ピリダジン 3 ィル）フエノキシ Ίプロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3
[0941] [化 298]
Figure imgf000185_0001
[0942] 実施例 189の化合物（67.4 mg)及び実施例 49の化合物（29.8 mg)を用いて実施例 1 79と同様な方法により、 目的物（9.30 mg)を淡褐色アモルファスとして得た。 (4種類のジァステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+): 585.2443 (+0.5 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.14-1.29 (36H ([3H+3H+3H]*4)， m)， 2.43-2.75 (20
H ([2H+2H+1H]*4)， m)， 3.28-3.40 (8H ([1H+1H]*4)， m)， 3.91-4.25 (28H ([3H+2H+ 2H]*4)， m)， 6.29-6.38 (4H ([1H]*4)， m)， 6.85—6.93 (8H ([2H]*4)， m)， 7.49-7.51 (4H ([1H]*4)， m)， 7.56-7.63 (12H ([2H+1H]*4)， m)， 8.43 (4H ([1H]*4)， brs).
[0943] <実施例 191〉
6— [4— [4— [3— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 -ィル） 4—メチル 6—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロ一 4H—ピリダジン 1—ィル]ブト キシ]フエニル] - 5 メチル 2H ピリダジン 3 オン
[0944] [化 299]
Figure imgf000186_0001
[0945] 実施例 180の化合物 (46.1 mg)を DMF(2.0 mL)に溶解し、実施例 54の化合物（32.2 mg)及び炭酸カリウム (27.6 mg)を加え、 60°Cにて 9時間攪拌した。反応液に水を加え て酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去した残渣を、 NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で 精製した。得られた油状物をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (5.0 m L)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下に溶媒を留去した残渣を、 NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチ ノレ-メタノール、 20-1)で精製し、 目的物 (27.0 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。 HRMS (FAB) m/z 583.2308 (+2.8 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.21 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.86-1.92 (4H， m)， 2.12 (3 H， s)， 2.50 (1H， d， J = 16.5 Hz), 2.73 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.32-3.37 (1H， m) ， 3.94-3.97 (1H， m)， 4.06-4.10 (1H， m)， 4.21-4.25 (2H， m)， 4.23 (3H， s)， 6.30 (1H， d， J = 8.6 Hz), 6.75 (1H， s)， 6.84 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.22 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.48 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.54 (1H， s).
[0946] <実施例 192〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [4— [4— (6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フ エノキシ]ブチノレ 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[0947] [化 300]
Figure imgf000187_0001
[0948] 実施例 180の化合物と実施例 57の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 48 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 585.2479 (+4.2 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.88—1.92 (2H， m)， 1.96—2·
05 (2H， m)， 2.53-2.61 (3H， m)， 2.74 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2.95 (2H， t, J = 7.9 Hz), 3.33-3.41 (1H， m)， 3.97-4.15 (4H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 8.6 Hz),
6.89 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.61 (1H， s)， 7.61 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.40 (1H， s).
[0949] <実施例 193〉
6— [4— [4— [3— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 -ィル） 4—メチル 6—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロ一 4H—ピリダジン 1—ィル]ブト キシ]フエ二ノレ] - 2H-ピリダジン 3 オン
[0950] [化 301]
Figure imgf000188_0001
[0951] 実施例 180の化合物と実施例 61の化合物から、実施例 191と同様の方法により目的 物（収率 32 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 569.2096 (-2.8 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.84—2.00 (4H， m)， 2.52 (1
H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.30-3.37 (1H， m)， 3.92-3 .99 (1H， m)， 4.10-4.16 (1H， m)， 4.23 (3H， s)， 4.23-4.29 (2H， m)， 6.28 (1H， d, J = 7. 9 Hz), 6.83 (2H， d， J = 9.2 Hz), 6.94 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.47 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.52 (1H， s)， 7.53 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.58 (2H， d， J = 9.2 Hz).
[0952] <実施例 194〉
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ ]ー6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 — a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0953] [化 302]
Figure imgf000188_0002
[0954] 実施例 180の化合物と実施例 64の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 58 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 571.2299 (+1.8 mmu) [Μ+Η+コ·
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.49 (6H， s)， 1.89-1.92 (2H ， m)， 1.98-2.00 (2H， m)， 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.4 Hz), 3.36-3.40 (1H， m)， 3.97-4.16 (4H， m)， 4.25 (3H， s)， 6.32 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.62 (1H， s)， 7.70 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.59 (1H， s).
[0955] <実施例 195〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [4— [3— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[0956] [化 303]
Figure imgf000189_0001
[0957] 実施例 180の化合物と実施例 68の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 47 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 585.2317 (-4.2 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1 ， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.
88-1.92 (2H， m)， 1.98—2.02 (2H， m)， 2.45 (1H， dd， J = 17.4, 1.2 Hz), 2.54 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 17.4, 6.7 Hz), 3.30-3.37 (2H， m)， 3.98-4.15 (4H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.6 Hz), 6.91- 6.94 (1H， m)， 7.26-7.31 (3H， m)， 7.50 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.62 (1H， s)， 8.43 (1H， s )·
[0958] <実施例 196〉
2— [4— [3— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ ]ー6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5 — a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン [0959] [化 304]
Figure imgf000190_0001
[0960] 実施例 180の化合物と実施例 72の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 15 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 585.2479 (+4.2 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.49 (6H， s)， 1.88—1.92 (2H
3
， m)， 1.97-2.02 (2H， m)， 2.55 (1H， dd， J = 16.8, 1.5 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 16.8, 6.7 Hz), 3.33-3.41 (1H， m)， 3.96-4.16 (4H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.92-6.95 (1H， m)， 7.27-7.32 (3H， m)， 7.51 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.62 (1H， s)， 8.85 ( 1H， s).
[0961] <実施例 197〉
2— [3— [2 フルオロー 4— (4ーメチノレー 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダ ジン一 3 ィル）フエノキシ]プロピノレ] 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルビラ ゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
[0962] [化 305]
Figure imgf000190_0002
[0963] 実施例 178の化合物 (120 mg)及び実施例 76の化合物 (63.9 mg)を使用し、実施例 1 79と同様な方法により、 目的物 (79.2 mg)を緑色粉末として得た。
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+) m/z 589.2184 (-0.2 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.21 (6H， d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.27 (6H， m)， 2.29—2·
36 (4H， m)， 2.45 (2H， d， J = 17.1 Hz), 2.54 (2H， d， J = 16.5 Hz), 2.72—2.78 (4H， m) ， 3.19-3.26 (2H， m)， 3.37-3.40 (2H， m)， 4.11-4.27 (8H， m)， 4.22 (6H， s)， 6.30 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.89 (2H， td， J = 8.6, 1.8 Hz), 7.28-7.31 (2H， m)， 7.40-7.43 (2H， m) ， 7.50 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H， s， diastereomer), 7.55 (1H， d， diastereomer), 8 • 41 (2H， brs)
[0964] <実施例 198〉
2— [3— [3 フルオロー 4— (4ーメチノレー 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダ ジン一 3 ィル）フエノキシ]プロピノレ] 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルビラ ゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
[0965] [化 306]
Figure imgf000191_0001
実施例 178の化合物（120 mg)及び実施例 79の化合物 (63.9 mg)を使用し、実施例 1 79と同様な方法により、 目的物 (90.0 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+) m/z 589.2183 (-0.3 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.19 (6H， d, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H， s, J = 7.3 Hz), 2.
25-2.32 (4H， m)， 2.42 (2H， dd， J = 16.8, 2.8 Hz), 2.55 (2H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2 .72-2.75 (4H， m)， 3.22-3.30 (2H， m)， 3.36-3.43 (2H， m)， 4.07-4.15 (6H， m)， 4.19—4 .23 (2H， m)， 4.24 (6H， s)， 6.31 (2H， d, J = 7.9 Hz), 6.59-6.62 (2H， m)， 6.70 (2H， dt ， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (2H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7.59 (1H ， s, diastereomer), 7.60 (1H, s, diastereomer), 8.44 (2H, brs).
[0967] <実施例 199〉
2— [3— [2 メトキシ一 4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダ ジン一 3 ィノレ）フエノキシ] -プロピノレ] 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジンー4ーィノレ） 5 メチノレー 4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジン [0968] [化 307]
Figure imgf000192_0001
[0969] 実施例 178の化合物 (150 mg)及び実施例 83の化合物 (78.6 mg)を使用し、実施例 1 79と同様な方法により、 目的物 (137 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(1： 1ジァステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+) m/z 615.2548 (-0.2 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.23—1.28 (12H, m)， 2.35—2.39 (4H， m)， 2.45—2.58 (4
H，m)， 2.70-2.80 (4H， m)， 3·31_3·41(4Η， m)， 3.87 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.17-4.22 ( 8H， m)， 4.25 (3H，s)， 4.25 (3H，s)， 6.32 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.83 (1H， d， J = 8.6 Hz, diastereomer), 6.84 (1H， d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.08—7.12 (2H， m)， 7.37 (1H， d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.58 (1H, s, diaste reomer), 7.59 (1H, s, diastereomer), 8.45 (2H, brs).
[0970] <実施例 200〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [4— [6— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン 3 ィル）ピリジン 3 ィルォキシ]ブチノレ] 4 , 5 ジヒドロー 2H—ピリダジン 3
[0971] [化 308]
Figure imgf000193_0001
[0972] アルゴン雰囲気下、実施例 27の化合物 (150 mg)を DMF(5.0 mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (20.2 mg)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した後、 0°Cにて実施 例 133の化合物 (223 mg)を加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ ユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン (5.0 mL)に溶解 し、トリフルォロ酢酸 (0.137 mL)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール = 20： 1〜； 10： 1)で精製し、 目的物 (1 03 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(1 : 1ジァステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+) m/z 586.2429 (+3.9 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.12 (6H， m)， 1.23—1.24 (6H， m)， 1.90—1.92 (4H， m)，
2.01-2.02 (4H， m)， 2.34-2.39 (2H， m)， 2.56-2.78 (6H， m)， 3.35-3.40 (2H， m)， 3.47 -3.55 (2H， m)， 3.96-4.00 (2H， m)， 4.09-4.13 (6H， m)， 4.24 (6H， s)， 6.32 (1H， d， J =
7.9 Hz, diastereomer), 6.33 (1H， d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 7.25-7.27 (2H， m)， 7.52 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.58 (2H， s)， 8.22-8.23 (2H， m)， 8.91 (1H， brs, diastereom er)， 8.93 (1H, brs, diastereomer). [0973] <実施例 201〉
2— [4 [2 フノレオロー 4 （4ーメチノレー 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダ ジン一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ]— 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾ 口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0974] [化 309]
Figure imgf000194_0001
[0975] 実施例 180の化合物と実施例 76の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 58 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2346 (+0.3 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.22 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.
93-2.00 (4H， m)， 2.45 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.44-2.78 (2 H， m)， 3.25-3.29 (1H， m)， 3.33-3.39 (1H， m)， 3.97-4.01 (1H， m)， 4.09-4.15 (3H， m )， 4.23 (3H， s)， 6.30 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.94 (1H， td， J = 8.6, 1.8 Hz), 7.36-7.39 ( 1H， m)， 7.48-7.52 (2H， m)， 7.59 (1H， s)， 8.41 (1H， s).
[0976] <実施例 202〉
2— [4— [3 フルオロー 4— (4ーメチノレー 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダ ジン一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ]— 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾ 口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0977] [化 310]
Figure imgf000195_0001
[0978] 実施例 180の化合物と実施例 79の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 49 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2362 (+1.9 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.19 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.
89-1.98 (4H， m)， 2.41 (1H， dd， J = 17.1, 3.1 Hz), 2.55 (1H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2 .69-2.73 (2H， m)， 3.26-3.29 (1H， m)， 3.36-3.37 (1H， m)， 3.98-4.10 (4H， m)， 4.24 ( 3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 13.1, 2.1 Hz), 6.69 (1H， dd， J = 9.2, 2.4 Hz), 7.42-7.52 (2H， m)， 7.60 (1H， s)， 8.42 (1H， s).
[0979] <実施例 203〉
2— [4— [2 メトキシ一 4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダ ジン一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ]— 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾ 口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0980] [化 311]
Figure imgf000195_0002
実施例 180の化合物 (150 mg)及び実施例 83の化合物 (87.6 mg)を DMF(3.0 mL)に 溶解し、炭酸カリウム (103 mg)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し 、 目的物 (122 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 615.2548 (+0.5 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.24 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.
3
94-2.01 (4H， m)， 2.48-2.52 (2H， m)， 2.69—2.75 (2H， m)， 3.33-3.38 (2H， m)， 3.86 (3 H， s)， 3.97-4.01 (1H， m)， 4.11-4.13 (3H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H， dd， J = 8.6, 1.2 Hz), 7.15 (1H， td， J = 8.6, 1.8 Hz), 7.41 (1H， dd， J = 1.8 ， 1.2 Hz), 7.51 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.60 (1H， s)， 8.42 (1H， s).
[0982] <実施例 204〉
2— [4— [2 フルオロー 4— (6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジンー3 ィ ル）フエノキシ]ブチノレ]— 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5-a] ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[0983] [化 312]
Figure imgf000196_0001
実施例 85の化合物 (67.7 mg)及び実施例 180の化合物 (150 mg)を DMF(3.0 mL)に 溶解し、炭酸カリウム (89.8 mg)を加え、 60°Cにて 4時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去後、残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精 製し、 目的物 (131 mg)を黄色アモルファスとして得た。
元素分析 （％) ： C H F N 0として
28 28 4 6 4
計算値： C 57.14% H 4.80% N 14.28% 実測値： C 56.91% H 4.8807% N 14.07%.
HRMS (FAB+) m/z 589.2196 (+1.0 mmu) [Μ+Η+コ· H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.27 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.02 (4H， m)， 2.56 (1H
， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.62 (2H， t， J = 8.6 Hz), 2.76 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2. 94 (2H， t, J = 8.6 Hz), 3.35-3.42 (1H， m)， 3.96-4.03 (1H， m)， 4.13-4.16 (3H， m)， 4. 25 (3H， s)， 6.33 (1H， d， J = 8.6 Hz), 6.95 (1H， dd， J = 8.6, 8.6 Hz), 7.35-7.37 (1H， m)， 7.48 (1H， dd， J = 12.5, 2.1 Hz), 7.53 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.60 (1H， s)， 8.44 (1H , s).
[0985] <実施例 205 >
Figure imgf000197_0001
— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H 3 -
[0986] [化 313]
Figure imgf000197_0002
[0987] 実施例 91の化合物 (73.5 mg)及び実施例 180の化合物 (150 mg)を DMF(3.0 mL)に 溶解し、炭酸カリウム (89.8 mg)を加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチ ノレ)で精製し、 目的物 (144 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 607.2127 (+3.5 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.93—2.00 (4H， m)， 2.56 (3
H， m)， 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 2.98-3.00 (2H， m)， 3.37-3.39 (1H， m)， 3.95 -4.02 (1H， m)， 4.08-4.15 (3H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H， dd， J = 12.2, 7.3 Hz), 7.37 (1H， dd， J = 11.6, 7.3 Hz), 7.52 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.5 8 (1H， s)， 8.47 (1H， s).
[0988] <実施例 206 >
2— [4— [2, 3—ジフルオロー 4— (6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン
3—ィノレ）フエノキシ]ブチノレ] 6—（7 メトキシー 2
Figure imgf000198_0001
— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3
[0989] [化 314]
Figure imgf000198_0002
[0990] 実施例 95の化合物（73.5 mg)及び実施例 180の化合物 (150 mg)を DMF(3.0 mL)に 溶解し、炭酸カリウム (89.8 mg)を加え、 60°Cにて 6時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し 、 目的物 (118 mg)を緑色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 607.2096 (+0.4 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.94—2.00 (4H， m)， 2.53—2·
61 (3H， m)， 2.75 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 2.97—2.99 (2H， m)， 3.34-3.41 (1H， m)， 3.95-4.01 (1H， m)， 4.13-4,.15 (3H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.32 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.30 (1H， ddd, J = 9.2, 7.9, 2.4 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.59 (1H， s)， 8.51 (1H， s).
[0991] <実施例 207〉
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル） 2 フルオロフエノキシ]ブチノレ ]ー 6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン
[0992] [化 315]
Figure imgf000199_0001
[0993] 実施例 180の化合物と実施例 99の化合物から、実施例 181と同様の方法により目的 物（収率 62 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2362 (+1.9 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.49 (6H， s)， 1.92—2.01 (4H
， m)， 2.55 (1H， dd， J = 17.1, 1.8 Hz), 2.74 (1H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36-3.40 (1 H， m)， 3.99-4.16 (4H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.96 (1H， t, J = 8. 6 Hz), 7.42-7.44 (1H， m)， 7.50-7.54 (2H， m)， 7.60 (1H， s)， 8.38 (1H， s).
[0994] <実施例 208 >
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル） 3 フルオロフエノキシ]ブチノレ ]ー 6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン
[0995] [化 316]
Figure imgf000199_0002
[0996] 実施例 180の化合物と実施例 101の化合物から、実施例 181と同様の方法により目 的物（収率 49 %)を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2367 (+2.4 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H， s)， 1.89—1.97 (4H
， m)， 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 1.5 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.6 Hz), 3.36-3.40 (1 H， m)， 3.97-4.12 (4H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H， dd， J = 12.8, 2.4 Hz), 6.71 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.57 (1H， t， J = 9.2 Hz), 7.60 (1H， s)， 8.40 (1H， s).
[0997] <実施例 209 >
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル） - 2, 5 ジフルオロフエノキシ]ブチノレ ]ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロ メチルピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピ リダジン 3—オン
[0998] [化 317]
Figure imgf000200_0001
[0999] 実施例 106の化合物 (78.1 mg)及び実施例 180の化合物 (150 mg)を DMF(3.0 mL)に 溶解し、炭酸カリウム (89.8 mg)を加え、 60°Cにて 5時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去後、残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精 製し、 目的物 (125 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 621.2227 (-2.2 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H， s)， 1.40 (3H， s)，
1.95-1.99(4H, m)， 2.56 (1H， dd， J = 16.8, 1.5 Hz), 2.76 (1H， dd， J = 16.8, 6.4 Hz), 3.37-3.39 (1H， m)， 3.96—4.02 (1H， m)， 4.10—4.16 (3H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d , J = 8.6 Hz), 6.71 (1H， dd， J = 12.2, 6.7 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 12.2, 6.7 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.59 (1H， s)， 8.57 (1H， s).
[1000] <実施例 210〉
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル） - 2, 3 ジフルオロフエノキシ]ブチノレ ]ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロ メチルピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピ リダジン 3—オン
[1001] [化 318]
Figure imgf000201_0001
[1002] 実施例 112の化合物 (78.1 mg)、実施例 180の化合物（150 mg)を DMF(3.0 mL)に溶 解し、炭酸カリウム (89.8 mg)を加え、 60°Cにて 3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し 、 目的物 (130 mg)を白色固体として得た。
元素分析 （％) ： C H F N 0として
29 29 5 6 4
計算値： C 56.13% H 4.71% N 13.54% 実測値： C 56.00% H 4.93% N 13.14%.
HRMS (FAB+) m/z 621.2241 (-0.7 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl ， 400 MHz) δ 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H， s)， 1.40 (3H， s)，
3
1.93-2.02 (4H， m)， 2.55 (1H， dd， J = 16.6, 1.2 Hz), 2.76 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.40 (1H， m)， 3.99-4.00 (1H， m)， 4.12-4.15 (3H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.32 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.78 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.33 (1H， ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz), 7.52 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.60 (1H， s)， 8.52 (1H， s).
[1003] <実施例 211〉 2— [4— [5— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル） 2 フルオロフエノキシ]ブチノレ ]ー 6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン
[1004] [化 319]
Figure imgf000202_0001
[1005] 実施例 180の化合物（200 mg)を DMF(4.3 mL)に溶解し、実施例 116の化合物（96.
4 mg)、炭酸カリウム (120 mg)、ヨウ化カリウム (触媒量)を加え、 60°Cにて 6時間攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物 (123 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2357 (+1.4 mmu) [M+H+].
:H NMR (CDCl ， 400 MHz) δ 1.05 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.29 (6H， s)， 1.78—1.82 (4H
， m)， 2.29-2.43 (1H， m)， 2.78 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.51-3.55 (1H， m)， 3.81-3 .85 (1H， m)， 3.97-4.01 (1H， m)， 4.10-4.12 (2H， m)， 4.18 (3H， s)， 6.67 (1H， d, J = 7. 9 Hz), 7.16 (1H， dd， J = 11.0, 8.6 Hz), 7.26-7.27 (1H， m)， 7.41 (1H， dd， J = 8.6, 1. 8 Hz), 7.55 (1H， s)， 7.86 (1H， d， J = 7.9 Hz), 11.5 (1H， brs).
[1006] <実施例 212〉
2— [4— [3— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ一 3 ィル） 2 フルオロフエノキシ]ブチノレ ]ー 6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン [1007] [化 320]
Figure imgf000203_0001
[1008] 実施例 180の化合物 (150 mg)を DMF(3.0 mL)に溶解し、実施例 120の化合物（72.3 mg)、炭酸カリウム (91.2 mg)、ヨウ化カリウム (触媒量)を加え、 60°Cにて 6時間攪拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物 (52.0 mg) を白色固体として得た。
HRMS (EI+) m/z 602.2287 (+2.2 mmu) [M+].
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.37 (6H， s)， 1.95—2.00 (4H
， m)， 2.54 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.4 Hz), 3.34-3.41 (1 H， m)， 3.95-4.02 (1H， m)， 4.11-4.13 (3H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d, J = 7.9 Hz) ， 7.00-7.14 (3H， m)， 7.51 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.60 (1H， s)， 8.42 (1H， s).
[1009] <実施例 213〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン一 3— ィル）ベンジル] 4 , 5 ジヒドロー 2H—ピリダジン 3 オン
[1010] [化 321]
Figure imgf000203_0002
[1011] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（103 mg)を DMF (2.00 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（15.2 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した 後、氷冷下にて実施例 139の化合物（98.0 mg)の DMF溶液（2.00 mL)を加え、常温 にて 14時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し 、 目的物（52.4 mg)を無色粉末として得た。
元素分析（％)： C H F N O - 1/5H Oとして
計算値： C 58.91% H 4.83% N 15.85% 実測値： C 58.85% H 4.85% N 15.73%.
LRMS (FAB+)： 527 [M+H+].
(1： 1のジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDCl ， 400 MHz) δ 1.23 (6Η， d, J = 8.0 Hz), 1.25 (6H， d, J = 7.3 Hz), 2.
47 (2H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.61 (2H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (2H， dd， J = 17. 1， 7.9 Hz), 2.80 (2H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.39 (4H， m)， 4.21 (6H， s)， 5.14-5 .16 (4H， m)， 6.27 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.22 (1H， s， diastereomer), 7.23 (1H， s， diast ereomer), 7.46-7.49 (6H， m)， 7.76 (4H， d, J = 8.6 Hz), 8.47 (2H， brs).
[1012] <実施例 214〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [2— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン —3 ィル）フエニル]ェチノレ]— 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
[1013] [化 322]
Figure imgf000204_0001
[1014] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（30.0 mg)を DMF (1.00 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（4.10 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した 後、氷冷下にて実施例 142の化合物（28.5 mg)の DMF溶液（1.00 mL)を加え、 60°C にて 20時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 50 ： 1)にて精製し、 目的物（2.40 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+)： 541.2203 (+2.8 mmu) [Μ+Η+コ.
(1： 1のジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.13—1.19 (12H, m)， 2.43-2.52 (4Η， m)， 2.66—2.71 (4
Η， m)， 3.09-3.17 (4Η， m)， 3.29-3.35 (4Η， m)， 4· 16-4.36 (4Η， m)， 4.24 (6Η， s)， 6.30 (2Η， d， J = 8.0 Hz), 7.32 (4H， d， J = 8.0 Hz), 7.48 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.53 (1H， s， diastereomer), 7.54 (1H, s, diastereomer), 7·りり (2H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 7.66 (2H， d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 8.43 (2H， brs).
[1015] <実施例 215〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン 3 ィノレ）フエ二ノレ]プロピノレ 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[1016] [化 323]
Figure imgf000205_0001
[1017] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（95.9 mg)を DMF (2.00 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（12.9 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した 後、氷冷下にて実施例 146の化合物（lOOmg)の DMF溶液（2.00 mL)を加え、常温下 にて 16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノ ール = 50： 1)にて精製し、 目的物（55.3 mg)を無色粉末として得た。
元素分析（％)： C H F N O - 1/5H Oとして
28 29 3 6 3 2
計算値： C 60.25% H 5.31% N 15.06% 実測値： C 60.02% H 5.36% N 14.86%.
LRMS (FAB+)： 555 [M+H+].
(1： 1のジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.24-1.28 (6Η， m)， 2.10—2.18 (2Η， m)， 2.46 (1Η， d，
3
J = 16.5 Hz), 2.54 (1H， d， J = 15.9 Hz), 2.67—2.78 (4H， m)， 3.32-3.38 (2H， m)， 3.90 -4.09 (2H， m)， 4.24 (3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.27 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.59 (1H， s)， 7.67 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.44 (1H， brs).
[1018] <実施例 216〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [4— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエニル]ブチル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[1019] [化 324]
Figure imgf000206_0001
[1020] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（367 mg)を DMF (5.00 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（45.2 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した 後、氷冷下にて実施例 152の化合物（435 mg)の DMF溶液（7.00 mL)を加え、常温 にて 16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、
Figure imgf000207_0001
：メタノーノレ
= 50： 1)にて精製し、 目的物（201 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+)： 569.2524 (+3.6 mmu) [M+H+].
(1： 1のジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.21-1.24 (12H， m)， 1.70-1.87 (8H， m)， 2.45 (2H， d，
J = 15.9 Hz), 2.53 (2H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.67—2.78 (8H， m)， 3.29-3.37 (4H， m )， 3.88-4.11 (4H， m)， 4.23 (3H， s， diastereomer), 4.24 (3H， s， diastereomer), 6.31 ( 2H， d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.23 (4H， m)， 7.49-7.63 (8H， m)， 8.44-8.47 (2H， m).
[1021] <実施例 217〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [5— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン 3 ィノレ）フエ二ノレ]ペンチノレ 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[1022] [化 325]
Figure imgf000207_0002
[1023] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 27の化合物（381 mg)を DMF (5.00 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（46.8 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した 後、氷冷下にて実施例 158の化合物（473 mg)の DMF溶液（7.00 mL)を加え、常温 にて 16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 50： 1)にて精製し、 目的物（194 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+)： 583.2654 (+0.0 mmu) [Μ+Η+コ. (1 ： 1のジァステレオマー混合物として）
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.20-1.25 (6Η， m)， 1.40—1.47 (2Η， m)， 1.67—1.83 (4
Η， m)， 2.44-2.54 (2Η， m)， 2.63—2.73 (4Η， m)， 3.30-3.37 (2Η， m)， 3.86-3.91 (1Η， m )， 4.01-4.05 (1Η， m)， 4.24 (3Η， s)， 6.31 (2Η， d， J = 8.0 Hz), 7.20 (2H， d， J = 7.3 Hz )， 7.50 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.60—7.63 (3H， m)， 8.46-8.49 (1H， m).
[1024] <実施例 218〉
2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (7 メトキシー2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 4ーィノレ） 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[1025] [化 326]
Figure imgf000208_0001
[1026] 実施例 30の化合物（244 mg)を用いて、実施例 178と同様の方法により、 目的物 (230 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (ΕΓ)： 432 [Μ+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 2.35 (2Η， quint, J = 6.7 Hz), 2.66 (2H， t，J = 8.6 Hz),
3.01 (2H， t， J = 8.6 Hz), 3.48 (2H， t， J = 6.7 Hz), 4.11 (2H， t， J = 6.7 Hz), 4.24 (3 H， s)， 6.29 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.48 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.62 (1H， s).
[1027] <実施例 219〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [3— [4— (4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）一 フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[1028] [化 327]
Figure imgf000209_0001
[1029] 実施例 218の化合物 (229 mg)及び実施例 49の化合物 (108 mg)を用いて、実施例 17 9と同様な方法により、 目的物 (47.9 mg)を灰白色固体として得た。
HRMS (FAB+): 557.2145 (+2.1 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.22 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H， quint, J = 6.7 Hz
)， 2.44 (1H， d， J = 15.8 Hz), 2.64—2.74 (3H， m)， 3.01 (2H， dd， J= 8.6, 7.3 Hz), 3.28 -3.31 (1H， m)， 4.10-4.22 (4H， m)， 4.23 (3H， s)， 6.28 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.46 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.57 (1H， s)， 7.61 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.38 (1H， brs).
[1030] <実施例 220〉
2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (7 メトキシー2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2H ピリダジン一 3 オン
[1031] [化 328]
Figure imgf000209_0002
[1032] 実施例 31の化合物（63.6 mg)を用いて、実施例 178と同様の方法により、 目的物 (69 .5 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (ΕΓ)： 430 [Μ+コ.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 2.49 (2Η， quint, J = 6.7 Hz), 3.50 (2H， t， J= 6.7 Hz), 4.25 (3H， s)， 4.48 (2H， t， J = 6.7 Hz), 6.36 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.07 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.51 (1H， s)， 7.57 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.74 (1H， d， J = 9.8 Hz).
[1033] <実施例 221〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 2— [3— [4— (4—メチル 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン一 3—ィル）フ エノキシ]プロピル] 2H ピリダジン一 3—オン
[1034] [化 329]
Figure imgf000210_0001
[1035] 実施例 220の化合物 (69.5 mg)及び実施例 49の化合物 (32.9 mg)を用いて、実施例 1 79と同様な方法により、 目的物 (47.9 mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB+): 555.1962 (-0.4 mmu) [Μ+Η+コ.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.22 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.42-2.47 (3H， m)， 2.72 (1
H， dd， J = 17.1, 6.7 Hz), 3.27-3.31 (1H， m)， 4.15 (2H， t， J = 6.1 Hz), 4.24 (3H， s)， 4.52-4.56 (2H， m)， 6.33 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.87 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.07 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.41 (1H， s)， 7.52 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.61 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.72 (1 H， d， J = 9.8 Hz), 8.37 (1H， brs).
[1036] <実施例 222〉
(+ ) - 6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル ) 5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[1037] [化 330]
Figure imgf000211_0001
[1038] 実施例 27の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IA column, elue nt: n-hexane / AcOEt = 40/60， flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 匪)により 光学分割を行い、前溶出分から（+ )体を無色粉末として得た。
[1039] 旋光度： [ α ] +414 (c 0.454, CHC1 ).
D 3
元素分析： C H F N Oとして
14 13 3 4 2
計算値： C 51.54% H 4.02% N 17.17%実測値： C 51.30% H 3.89% N 17.19%.
HRMS(EI+): 326.0982 (-0.8 mmu) [M+].
[1040] <実施例 223〉
( - ) - 6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル )一 5 メチルー 4, 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン
[1041] [化 331]
Figure imgf000211_0002
[1042] 実施例 27の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IA column, elue nt: n-hexane / AcOEt = 40/60， flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 匪)により 光学分割を行い、後溶出部分から（一）体を無色粉末として得た。
[1043] 旋光度： [ a ] —410 (c 0.432, CHC1 ).
D 3
元素分析： C H F N Oとして 計算値： C 51.54%, H 4.02%, N 17.17%実測値： C 51.48%, H 3.97%, N 17.12%. HRMS(EI+): 326.0982 (-0.8 mmu) [M+].
[1044] <実施例 224〉
(+ ) - 6 - (4 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
[1045] [化 332]
Figure imgf000212_0001
[1046] 実施例 48の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent:へキサン /エタノーノレ = 40 / 60， flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 n m)により光学分割を行い、前溶出部分から（+ )体を無色粉末として得た。
[1047] 旋光度： [ α ] 23 +449 (c0.53, DMSO).
D
[1048] <実施例 225〉
(-) - 6 - (4 メトキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
[1049] [化 333]
Figure imgf000212_0002
[1050] 実施例 48の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent:へキサン /エタノーノレ = 40 / 60， flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 n m)により光学分割を行い、後溶出部分から（一）体を無色粉末として得た。
[1051] 旋光度： [ α ] 23 -467 (c0.52, DMSO).
D
[1052] <実施例 226〉
(+ ) - 6 - (4 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン
[1053] [化 334]
Figure imgf000213_0001
[1054] 実施例 224の化合物 (150 mg)をジクロロメタン（5.00 mL)に溶解し、氷冷下にて塩化 アルミニウム（1.83 g)を加え、常温にて 22時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後 、 THFにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去 後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、 目的物 (117 mg) を白色固体として得た。
:H-NMR (400 MHz, DMSO— d )： δ 1.04 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H， d, J = 15.9
6
Hz), 2.63 (1H， dd， J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H， m)， 6.78-6.80 (2H， m)， 7.59-7 .63 (2H， m)， 9.78 (1H， s)， 10.8 (1H， s).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak AS column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：へ キサン /エタノーノレ = 40 / 60、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293 nm).
保持時間： 12.1 min. (98 %ee) .
[1055] <実施例 227〉
(-) - 6 - (4 ヒドロキシフエ二ル）一 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン
[1056] [化 335]
Figure imgf000214_0001
[1057] 実施例 225の化合物 (150 mg)を用いて、実施例 226と同様の方法により、 目的物（11 2 mg)を白色固体として得た。
:H-NMR (400 MHz, DMSO— d )： δ 1.04 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H， d, J = 15.9
6
Hz), 2.63 (1H， dd， J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H， m)， 6.78-6.80 (2H， m)， 7.59-7 .63 (2H， m)， 9.78 (1H， s)， 10.8 (1H， s).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak AS column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：へ キサン /エタノーノレ = 40 / 60、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293 nm).
保持時間： 21.5 min. (〉99 %ee).
[1058] <実施例 228〉
( + ) 2- (3 ブロモプロピル） - 6 - (7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 ォ ン
[1059] [化 336]
Figure imgf000214_0002
[1060] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 222の化合物（500 mg)を DMF (10.0 mL)に溶 解し、氷冷下にて 60%水素化ナトリウム（67.3 mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した後 、氷冷下にて 1,3-ジブロモプロパン (0.780 mL)を加え、常温にて 3時間攪拌した。反 応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、飽 和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（544 mg)を白色固 体として得た。
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H， m 2.55 (1
H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.41 (1H， m 3.45-3 .50 (2H， m 4.06-4.24 (2H， m 4.24 (3H， s 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.67 (1H， s).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak IA column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：へキ サン I酢酸ェチル = 70 / 30、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293
保持時間： 45.3 min. (97 %ee) .
[1061] <実施例 229〉
(一） 2—（3 ブロモプロピル） - 6 - (7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 ォ ン
[1062] [化 337]
Figure imgf000215_0001
[1063] 実施例 223の化合物 (500 mg)を用いて、実施例 228と同様の方法により、 目的物 (54 9 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.25 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H， m 2.55 (1
H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H， dd， J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.41 (1H， m 3.45-3 .50 (2H， m 4.06-4.24 (2H， m 4.24 (3H， s 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.67 (1H， s).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak IA column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：へキ サン I酢酸ェチル = 70 / 30、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293
保持時間 : 41.8 min. (98 %ee) .
[1064] <実施例 230〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[1065] [化 338]
Figure imgf000216_0001
[1066] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 228の化合物 (110 mg)及び実施例 226の化合 物 (50.0 mg)を DMF (3.00 mL)に溶解し、炭酸カリウム（68.0 mg)を加え、 60°Cにて 3. 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Iメタノーノレ = 50 / 1 → 20 / 1)にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取するこ とで、 目的物（76.4 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％)： C H F N O - 1/5H Oとして
28 29 3 6 4 2
計算ィ直： C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測ィ直： C 58.36% H 5.09% N 14.63%.
:H NMR (CDCl， 400 MHz) δ 1.23 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.
3
25-2.32 (2H， m 2.45 (1H， d, J = 15.9 Hz), 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70-2· 77 (2H， m 3.28-3.34 (2H， m 4.10—4.15 (3H， m 4.20—4.27 (1H， m 4.23 (3H， s 6.30 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.87-6.90 (2H， m)， 7.50 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.60 (1H， s)， 7.60-7.62 (2H， m)， 8.39 (1H， brs).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak IA column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：酢酸 ェチル、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293 匪).
保持時間： 19.6 min. (97 %ee) .
[1067] <実施例 231〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[1068] [化 339]
Figure imgf000217_0001
[1069] 実施例 228の化合物 (110 mg)及び実施例 227の化合物 (50.0 mg)を用いて、実施例 230と同様の方法により、 目的物（72.9 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％)： C H F N O - 1/5H Oとして
28 29 3 6 4 2
計算値： C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測値： C 58.51% H 5.17% N 14.38%.
:H NMR (CDCl ， 400 MHz) δ 1.23 (3Η， d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.
3
26-2.32 (2H， m)， 2.45 (1H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2 .67-2.78 (2H， m)， 3.29-3.40 (2H， m)， 4.10-4.16 (3H， m)， 4.20-4.25 (1H， m)， 4.23 ( 3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.88—6.91 (2H， m)， 7.50 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.62 ( 1H， s)， 7.62-7.65 (2H， m)， 8.42 (1H， brs).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak IA column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：酢酸 ェチル、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293 匪).
保持時間：41.1 min. (97 %ee) .
[1070] <実施例 232〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチル 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン — 3 ィル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
[1071] [化 340]
Figure imgf000218_0001
[1072] 実施例 229の化合物 (110 mg)及び実施例 226の化合物 (50.0 mg)を用いて、実施例 230と同様の方法により、 目的物（76.4 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％)： C H F N O - 1/5H Oとして
28 29 3 6 4 2
計算ィ直： C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測ィ直： C 58.36% H 5.09% N 14.63%.
:H NMR (CDC1 ， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.
3
26-2.32 (2H， m)， 2.45 (1H， dd， J = 17.1, 1.2 Hz), 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 1.8 Hz), 2 .67-2.78 (2H， m)， 3.29-3.40 (2H， m)， 4.10-4.16 (3H， m)， 4.20-4.25 (1H， m)， 4.23 ( 3H， s)， 6.31 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.88—6.91 (2H， m)， 7.50 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.62 ( 1H， s)， 7.62-7.65 (2H， m)， 8.42 (1H， brs).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak IA column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：酢酸 ェチル、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293 匪).
保持時間： 16.8 min. (92 %ee) .
[1073] <実施例 233〉
6 - (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5— メチルー 2— [3— [4一（4ーメチルー 6—ォキソ一
—3—ィノレ）フエノキシ]プロピノレ]— 4, 5—ジヒドロ
[1074] [化 341]
Figure imgf000219_0001
[1075] 実施例 229の化合物 (110 mg)及び実施例 227の化合物 (50.0 mg)を用いて、実施例 230と同様の方法により、 目的物（56.7 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％)： C H F N O - 1/5H Oとして
28 29 3 6 4 2
計算値： C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測値： C 58.60% H 5.06% N 14.71%.
:H NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.23 (3H， d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H， d, J = 7.3 Hz), 2.
3
25-2.32 (2H， m)， 2.45 (1H， d, J = 15.9 Hz), 2.55 (1H， dd， J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70-2· 77 (2H， m)， 3.28-3.34 (2H， m)， 4.10-4.15 (3H， m)， 4.20-4.27 (1H， m)， 4.23 (3H， s)，
6.30 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.87-6.90 (2H， m)， 7.50 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.60 (1H， s)，
7.60-7.62 (2H， m)， 8.39 (1H， brs).
光学純度は HPLCにより測定した。
分析条件：カラム； Daicel Chiralpak IA column (0.46 cm x 25 cm)、展開溶媒：酢酸 ェチル、流速： 0.5 ml/min.、検出： UV (293匪).
保持時間：31.0 min. (97 %ee) .
[1076] <実験例 1〉 ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下 Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来の RNAよりそ れぞれ RT-PCRを行い単離した。各単離した cDNA断片を Gateway system (Invitroge n社製)及び Bac- to- Bac (登參求商 fe) Baculovirus Expression system (Invitrogen社製) で昆虫細胞 Si9に導入し、 目的の各 PDEタンパクを発現させた。これら組み換え PDE3 Acat、 PDE4Bcat、 PDE5Acat及び PDE10A1はこれら PDEタンパクを高発現した Si9細 胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製 し、以下に示す実験に用いた。
[1077] 被験化合物は 4 mmol/L溶液を段階的に 15%DMSO溶液で 4倍希釈し、 15 nmol/L 力、ら 4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は 1.5 nmol/L力 40 0 μ mol/L)。これら被験化合物溶液 10 μ L、緩衝液 [40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol/L MgCl ]で希釈した [3H] cAMP及び 2 X 10— 6unit量（1 unitは pH 7.5、 30°C の条件下で 1 μ mol/Lの cAMPを 1分間に分解する PDE量を示す）の各ヒト由来組み 換え PDEタンパク 40 しを 96穴プレートに添加し、 30°Cで 20分間反応した。その後 65 しで 2分間反 J心させに後、 1 mg/mL 5 nucleotidase (Crotalus atrox venom, sigma社 製） 25 μ Lを添加し、 30°Cで 10分間反応した。反応終了後、 Dowex溶液 [300 mg/mL
Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製)， 33% Ethanol] 200 Lを添カロし、 4°Cで 20分間 振動混合した後 MicroScint 20 (Packard社製） 200 しを添カロし、シンチレーシヨン力 ゥンター（Topcount、 Packard社製）を用いて測定した。 IC 値の算出は GraphPad Pris m v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
[1078] なお、 IC ィ直≥ 10 mol/L (— )、 10 mol/L〉IC 値≥0· 1 mol/L ( + )、 0.1 mol/
L > IC 値≥0.001 0101/し（+ + )、 0.001 0101/し〉1じ 値 （+ + + )として表記した
。結果を表 1に示す。
[1079] [表 1]
表 1
IC50 μπιοΙ/L に (xmol/L μτηοΙ/L
実施例番号 PDE3 PDE4 実施例番号 PDE3 PDE4 実施例番号 PDE3 PDE4
160 ++ ++ 192 + +++ 208 ++ +++
162 ++ ++ 193 - ++ 209 + ++
164 ++ ++ 194 + ++ + 210 ++ ++
166 +++ ++ 195 + +++ 211 - ++
168 ++ + 196 + +++ 212 + ++
170 ++ ++ 197 ++ ++ 213 + +++
173 一 ++ 198 ++ ++ 215 ++ +++
175 ++ ++ 199 ++ ++ 216 ++
177 + +++ 200 + ++ 217 +++
179 + ++ 201 ++ ++ + 219 + +
181 ++ +++ 202 ++ ++ 221 + ++
183 ++■ +++ 203 + ++ 230 + ++
185 ++ +++ 204 + + 231 +++
187 ++ ++ 205 + + 232 + ++
190 ++ ++ 206 ++ ++ 233 ++ ++
191 ― ++ 207 + +十
[1080] <実験例 2〉モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール (30 mg/kg, i.p.)で麻酔し、 左外頸静脈に静脈投与 用力ニューレ、右内頸動脈に採血及び血圧測定用力ニューレ、 気管に気管力ニュー レを揷入した。 60 times/min、 10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管力ニュー レの側枝からオーバフローする空気（エアフロー)を bronchospasm transducer(Ugo-B asile)にて測定し、 Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録し た。ガラミン (10 mg/kg， ί.ν.)にて不動化した後、 10分おきにヒスタミン（12.5 μ g/kg, i. ν·)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、 DMSOに溶解した被検化合 物 (0.1 mg/kg, i.v. 又は 0.3 mg/kg, ί·ν·)を投与し、投与 30秒後のヒスタミンによる気 道収縮反応を測定し、 被検化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエア フロー値で記録し、結果は投与 30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与 前の最大値に対する割合で表した。なお、抑制率≥90%を（+ + + )、 90%〉抑制 率≥70%を（+ + )、 70% >抑制率≥30%を (+ )として表記した。また、 [ ]内表示は 0 .3 mg/kg投与、それ以外は 0.1 mg/kg投与の結果を表記した。結果を表 2に示す。
[1081] [表 2] 表 2 実施例番号 抑制率 実施例番号 抑制率 実施例番号 抑制率
160 + 192 + 206 ++
162 193 + 207 ++
170 ++ 195 ++ 208 +
173 + 197 [+++] 209 [+]
1 75 [+++] 198 210 [+]
1 77 [+] 199 [+++] 213
Π9 ++ 201 +++ 214 +
181 +++ 202 + 215
183 +++ 203 [+++] 216 [++]
185 + 204 + 217 [+]
190 [+] 205 [+++] 231 +++
[1082] <実験例 3〉ラットにおける LPS急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5 (LPS)吸入の 1時間前に化合物 3 m g/kg又は 10 mg/kgをラットに経口投与し、 50 mlの LPS溶液をネブライザ一で霧化して 30分間吸入させた。 LPS吸入 3時間後，ラットを 20% urethane (5 ml/rat, i.p.)で安楽死 させた。気道より 5 mlの気管支 ·肺胞洗浄用生理食塩液を気管支.肺胞内腔に注入 し、 5 ml注射筒で 3回洗浄し、この操作を 2回繰り返し気管支 ·肺胞洗浄液 (BALF)と して回収した。回収した BALFを 1200 rpm, 10 min, 4°C (Hirtachi; himac CR 5 DL)で 遠心し、沈查を 10mlの 0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等 量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算 出した。なお、抑制率≥60% ( + + )、 60%〉抑制率≥40% ( + )として表記した。 また、 [ ]内表示は 10 mg/kg投与、それ以外は 3 mg/kg投与の結果を表記した。結果 を表 3に示す。
[1083] [表 3]
表 3 実施例番号 抑制率 実施例番号 抑制率
179 215 ++
183 [++] 230 ++
199 [++] 231 ++
203 [+] 232 +
206 + 233 ++ [1084] 以上のように、一般式（1)で表される本発明化合物は PDE阻害活性を有し、各種 動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
産業上の利用可能性
[1085] 上述のように、本発明は、新規な 2—アルキル— 6— (ビラゾロピリジン— 4—ィル）ピ リダジノン誘導体とその付加塩が優れた PDE阻害作用を有することを見出したもので ある。このような PDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症など の治療薬や血小板凝集抑制薬あるレ、は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、 間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、 クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン 病、うつ病、精神分裂症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予 防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
般式 (1)
Figure imgf000224_0001
[式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有しても よい炭素数 1〜6のアルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、炭素数;!〜 6のァ ルキルスルファニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、炭素数 1〜6のアル キルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、フエニル アミノ基、；!〜 2個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環若しくは飽和複素環 、炭素数 1〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のァシルァミノ基、フエニル基、力ルバ モイル基、シァノ基、炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、 R2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜8のシ クロアルキル基、炭素数 2〜4のアルケニル基、炭素数 1〜6のアルカノィル基又は炭 素数 1〜6のアルキルスルファニル基を、
R3は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数 1〜6のアルコキシカルボ二 ル基又はヒドロキシ基を、
R4及び R5は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を、
Aは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 3〜8のシクロアルカンで置換されていて もよい炭素数 1〜6のメチレン鎖を、
Bは単結合又は酸素原子を、
Cは炭素数 1〜6のアルコキシ基及びノヽロゲン原子から選ばれる 1若しくは 2以上の 置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環又は;!〜 2個の複素原子を含んで!/、てもよ い芳香族複素環を、
Dは下記一般式、
[化 2]
Figure imgf000225_0001
[式中、 R4及び R5は前記定義に同じ、
[化 3]
は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は下記一般式
[化 4]
Figure imgf000225_0002
[式中、 R4及び R5は前記定義に同じ]で表される置換基を、
[化 5]
は単結合又は二重結合を示す。 ]
で表されることを特徴とする 2 アルキル 6 （ビラゾロピリジン 4 ィル）ピリダジ ノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。 前記一般式（1 )で表される化合物が、一般式（l a)
[化 6]
Figure imgf000225_0003
[式中、 R2、 R4、 A、 B、 C、 D及び
[化 7]
は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項 1記載の 2 アルキルー6—(ビラゾロピリジンー4 ィル)ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はそ の水和物。
前記一般式（ 1 )が下記一般式
[化 8]
Figure imgf000226_0001
[式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有しても よい炭素数 1〜6のアルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、置換基を有しても よい炭素数 1〜 6のアルキルアミノ基又は炭素数 1〜 6のアル力ノィル基を、
R2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜8のシ ク口アルキル基又は炭素数 1〜 6のアル力ノィル基を、
R4及び R5は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を、
Aは炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 1〜6のメチレン鎖を、
Bは単結合又は酸素原子を、
Cは炭素数 1〜6のアルコキシ基及びノヽロゲン原子から選ばれる 1若しくは 2以上の 置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環を示す]
で表されることを特徴とする請求項 1記載の 2 アルキルー6—(ビラゾロピリジンー4 ィル)ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はそ の水和物。
前記一般式（1)で示される化合物が、
6- (2 ェチル 7 メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 2— [4 [4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジンー3—ィ ル）フエノキシ]ブチノレ ]—4, 5 ジヒドロー 2H—ピリダジンー3 オン
6- (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ン一 3 ィル）フエノキシ]プロピル] 4 , 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン 3 オン
6- (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 2— [5— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ン 3 ィノレ）フエノキシ]ペンチノレ 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 才ン
2— [4— [4— (4, 4 ジメチル一 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1H—ピラゾール一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ ]ー6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1, 5 — a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 オン
2— [3— [2 メトキシー4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリ ダジンー3 ィル）フエノキシ] プロピル ]ー6—（7 メトキシー2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1, 5 a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジ ンー 3—才ン
2— [4 [2 メトキシー4ー（4ーメチノレー6—ォキソー1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリ ダジン一 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ]— 6— (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルビラ ゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一
2— [4 [2, 3 ジフルオロー 4 （6 ォキソ 1, 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジン 3 ィル）フエノキシ]ブチノレ 6—（7 メトキシ 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3 ォ ン
6- (7 メトキシ一 2 トリフルォロメチルピラゾロ [1， 5— a]ピリジン一 4 ィル） 5 —メチル一 2— [3— [4— (4 メチル 6 ォキソ 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロピリダジ ンー 3 ィル）フェニノレ]プロピノレ] 4 , 5 ジヒドロー 2H ピリダジン 3 オン である請求項 1記載の 2 -アルキル 6 (ビラゾロピリジン— 4 ィル）ピリダジノン誘 導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
[5] 請求項 1〜4の何れ力、 1項に記載の 2 アルキルー6 （ビラゾロピリジンー4ーィル
)ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和 物を有効成分とするホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤。
[6] 請求項 1〜4のいずれ力、 1項に記載の 2 アルキルー6 （ビラゾロピリジンー4ーィ ノレ)ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水 和物を有効成分として含有する医薬。
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