WO2008026381A1 - Nail patch - Google Patents

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WO2008026381A1
WO2008026381A1 PCT/JP2007/063564 JP2007063564W WO2008026381A1 WO 2008026381 A1 WO2008026381 A1 WO 2008026381A1 JP 2007063564 W JP2007063564 W JP 2007063564W WO 2008026381 A1 WO2008026381 A1 WO 2008026381A1
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WO
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nail
patch
terbinafine
sensitive adhesive
pressure
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PCT/JP2007/063564
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French (fr)
Inventor
Arata Toshimitsu
Naoko Matsuda
Toshihiro Kogure
Kazuya Ishida
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a nail patch, and particularly to a nail patch containing terbinafine as an antifungal agent.
  • Terbinafine is known as an effective antifungal agent and is used particularly for the treatment of onychomycosis.
  • Onychomycosis is an intractable disease characterized by symptoms such as cloudiness, thickening, and deformation of the nail surface due to the invasion of ringworm fungus into the nail.
  • the mainstream of treatment for onychomycosis is long-term oral administration of antifungal agents such as terbinafine and itraconazole, but serious side effects such as liver damage caused by long-term use of antifungal agents and other drugs There is a problem such as interaction.
  • Patent Document 1 As such an external preparation for nail, for example, there is an antifungal compound liquid (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 a nail lacquer agent containing an antifungal agent has also been proposed (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 a nail lacquer agent containing an antifungal agent has also been proposed (Patent Document 2).
  • this preparation enables continuous administration, the administration method is complicated and drug permeability is not necessarily high. Nail coloring or discoloration may occur.
  • Patent Documents 3 to 6 Furthermore, a patch containing an antifungal agent has also been proposed because of its convenient administration (Patent Documents 3 to 6). These nail patches have improved usability compared to non-patent external preparations such as liquids, and can be applied to the nail directly to allow the drug to act continuously. Although the drug permeability of this drug has been improved, it has not yet reached a sufficient drug permeability for the treatment of onychomycosis.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-68975
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 5-85929
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-330247
  • Patent Document 4 Special Table 2003-525641
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 9-504536
  • Patent Document 6 Special Publication 2005- 501885
  • the nail is an appendage of the skin formed by hardening the keratin of the epidermis at the back of the fingertip tip, and corresponds to the stratum corneum in the skin.
  • the stratum corneum of the skin is mainly composed of a low sulfur content protein called soft keratin, whereas the nail is composed mainly of hard keratin containing a large amount of sulfur, which is physically stable and poorly water-soluble. It has properties as a protein.
  • the amount of lipid in the nail is remarkably smaller than that in the stratum corneum, it behaves completely different from normal drug absorption.
  • the conventional nail patches improve the drug permeability to the nail and thus increase the permeability to the skin. Therefore, the antifungal drug is transferred into the blood, resulting in the result. There is concern that side effects such as liver damage that may be observed at the time of oral administration may occur.
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the conventional nail patch, focusing on the difference in drug absorption behavior between the nail and the skin. That is, the present invention, for terbinafine, which is expected to be effective against onychomycosis, sufficiently improves the permeability to the inside of the nail and reduces the permeability to the skin to an extremely low! / ⁇ level.
  • the purpose is to provide a patch for nail.
  • the present invention provides a support and an adhesive disposed on at least one side of the support
  • a nail patch comprising an adhesive base, terbinafine and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sodium acetate and Z or sorbitan monolaurate as a solubilizer.
  • the adhesive base is preferably composed of an acrylic adhesive.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive is preferably an acrylic copolymer having a hydroxyl group or a carboxylic acid group. According to such a nail patch, the permeability to the nail can be further increased, and the permeability to the skin can be more effectively reduced.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably contains 0.5 to 50% by mass of terbinafine and Z or a pharmacologically acceptable salt thereof based on the total mass of the layer.
  • the content concentration of 0.5 to 50% by mass is higher than that of a normal patch, and such a high concentration is usually preferable because of a decrease in adhesive strength accompanying crystallization of the drug.
  • terbinafine can be dissolved at a high concentration, such a phenomenon does not occur and the drug is continuously applied to the nail. It can be delivered by
  • the pharmacologically acceptable salt of terbinafine is terbinafine hydrochloride V.
  • Terbinafine hydrochloride is particularly effective as an antifungal agent in the nail patch of the present invention, particularly excellent in permeability to the nail.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains a plasticizer.
  • a plasticizer By including a plasticizer, the flexibility of the patch can be adjusted more easily, and the adhesiveness can be improved.
  • terbinafine which is expected to be effective against onychomycosis, can sufficiently improve the permeability to the inside of the nail, and the permeability to the skin is extremely high. It can be reduced to a few! / ⁇ levels.
  • the nail patch of the present invention to nail diseases such as onychomycosis, the therapeutic effect of nail diseases such as onychomycosis can be improved compared to the conventional case. It can be improved, and side effects such as liver damage caused by terbinafine can be minimized.
  • the nail patch of the present invention comprises at least a support and an adhesive layer disposed on at least one side of the support.
  • a release sheet that is peeled off during use may be further laminated on the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the support is not particularly limited, but a support that does not affect the release of terpinafine contained in the pressure-sensitive adhesive layer at a relatively high content is desirable.
  • films or sheets of polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester, nylon (registered trademark), polyurethane, etc., or a laminate or composite material thereof should be used.
  • polyethylene, ethylene acetate butyl copolymer, and polyester are preferably used from the viewpoints of adhesion to nails and influence on drug release.
  • the support can be either stretchable or non-stretchable, but the adhesive point is preferably stretchable.
  • the adhesive layer contains at least an adhesive base, terbinafine or a pharmacologically acceptable salt thereof as a drug, sodium acetate and Z or sorbitan monolaurate as a solubilizer.
  • a volatile solvent for the adhesive layer because it does not cause coloring / discoloration to the nails.
  • the drug at least terbinafine and Z or a pharmacologically acceptable salt thereof are contained in the adhesive layer.
  • the content concentration is preferably 0.5 to 50% by mass, more preferably 2.5 to 50% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. This concentration is higher than that of a normal patch, and such a high concentration usually causes an undesired phenomenon such as a decrease in adhesive strength accompanying crystallization of the drug.
  • terbinafine can be dissolved at a high concentration, so that such a phenomenon does not occur, and the drug can be continuously delivered to the nail at a high dose.
  • the concentration exceeds 50% by mass, the physical properties of the preparation tend to be adversely affected, and when it is less than 0.5% by mass, sufficient drug cannot be delivered to exert a therapeutic effect.
  • terbinafine hydrochloride sulfuric acid Salt
  • mesylate citrate, fumarate, tartrate, maleate, acetate, and the like are not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained. Is particularly preferably used.
  • Examples of the optional drug component include bifonazole, clotrimazole, chiconazonole, miconazonole, econazonole, isoconazonore, snoreconazonore, oxyconazonore, croconazonore, ketoconazonole, Azole antifungals such as omoconazole, itraconazole, fluconazole, ararylamine antifungals such as naphthifine, benzylamine antifungals such as butenafine, morpholine antifungals such as amorolphine, e.g. rilanaphthate, etc.
  • Naphthomate N Naphthomate N
  • thiocarbamine antifungals such as torsiclate, for example, undecylenic acid, undecylenic acid zinc, ferulic acid 11- Fatty acid antifungals such as sinoate, salicylic acid antifungals such as salicylic acid, for example antifungal antibiotics such as siccanin, tricomycin, pyrrole-torin, nystatin, pimaricin, griseofulvin, variotin, such as amphotericin B
  • Polyene antifungals such as benzamide antifungals such as exalamide, for example pyrimidine antifungals such as cyclopyrotasolamine, e.g.
  • pourgill antifungals such as neuroprodine, jetildithio It is possible to further contain zinc carbamate, thianthol, flucytosine, 2,4,6-tribromophenol caproate, trimethylcetyl ammonium pentachlorophenate, io and bark or their salts. .
  • Examples of the pressure-sensitive adhesive component in the pressure-sensitive adhesive base include acrylic pressure-sensitive adhesives, rubber-based pressure-sensitive adhesives, and silicone-based pressure-sensitive adhesives, among which acrylic pressure-sensitive adhesives are preferably used.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include (meth) acrylic represented by 2-ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, butyryl acrylate, hydroxyethyl acrylate, 2-ethyl hexyl methacrylate, and the like. There is no particular limitation as long as it contains at least one acid derivative and is polymerized or copolymerized. For example, acrylics listed as adhesives in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2005 (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association).
  • Acid 'octyl acrylate Ester copolymer 2-ethylhexyl acrylate-vinylpyrrolidone copolymer solution, acrylate ester-butyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate-methacrylate 2-ethylhexyl methacrylate-dodecyl methacrylate copolymer , Methyl acrylate, 2-ethyl hexyl acrylate copolymer, Acrylic polymer, Acrylic polymer adhesive, Eudragit series (Higuchi Shokai), DURO —TAK acrylic adhesive Series (National Starch and Chemical Co., Ltd.) can be used.
  • an adhesive that is an acrylic copolymer having a hydroxyl group or a carboxylic acid group can be preferably used because of its adhesiveness to nails and the ability to release drugs.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive having a hydroxyl group or a carboxylic acid group is a copolymer of two or more kinds of (meth) atallyloyl monomer (including a monomer containing (meth) atalyloyl group) and has a hydroxyl group or a carboxyl group.
  • a hydroxyl group or a carboxyl group which is a copolymer of a monomer having a (meth) atalyloyl monomer and an ethylenically unsaturated group (excluding a (meth) atalyloyl monomer).
  • the compound which shows this is preferably used.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may contain a rubber component of a rubber-based pressure-sensitive adhesive.
  • a rubber component include natural rubber, styrene-butadiene rubber, styrene isoprene, styrene block.
  • examples include copolymer (SIS), styrene butadiene styrene block copolymer, polyisobutylene (PIB), polyisoprene, and butyl rubber.
  • SIS copolymer
  • PIB polyisobutylene
  • the mass of the adhesive substrate is preferably 5 to 85 mass%, more preferably 10 to 80 mass%, based on the total mass of the adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may contain a plasticizer.
  • plasticizers that can be used include petroleum-based oils such as araffinic process oil, naphthenic process oil, and aromatic process oil, squalane and squalene, such as olive oil, camellia oil, castor oil, tonole oil, lacquer oil, and the like. Plant oils, silicone oils, dibasic acid esters such as dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc., liquids such as polybutene, liquid isoprene rubber, etc.
  • Liquid fatty acid esters such as rubber, isopropyl myristate, hexyl laurate, jetyl sebacate, diisopropyl sebacate, diethylene glycol, polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl taenoate, crotamiton, etc. Can be mentioned.
  • Liquid paraffin, liquid polybutene, isopropyl myristate, decyl sebacate, and hexyl laurate are particularly preferred.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains sodium acetate and Z or sorbitan monolaurate as a solubilizer.
  • solubilizers By containing these solubilizers, the permeability of drugs (especially terbinafine and Z or pharmacologically acceptable salts thereof) to nails is increased, while the permeability to skin is kept extremely low. Moreover, this effect becomes more effective when sodium acetate is contained in an amount of 0.5 to 30% by mass, preferably 1 to 20% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the mixing ratio of sodium acetate and sorbitan monolaurate is preferably 1:40 to 60: 1. More preferably, in order to increase the absorption to the nail, the combination ratio of “terbinafine and Z or a pharmacologically acceptable salt thereof (terbinafine hydrochloride etc.)”, “sodium acetate”, “sorbitan monolaurade” is used. 100: 100: 100 to 100: 60: 40. It is preferable to add “terbinafine and Z or a pharmacologically acceptable salt thereof” in the pressure-sensitive adhesive layer by using the above mixing ratio. Even if it is contained in an amount of 5% by mass or more, it can be sufficiently dissolved, and further, the permeability to the nail is improved. It is possible to reduce the level to a low level, and as a result, it is possible to prevent the drug from entering the systemic circulation system and to further reduce side effects. And infection Sufficient drug can be delivered to the site, and the therapeutic effect can be efficiently exhibited.
  • a tackifier In the adhesive layer of the nail patch, in addition to the above, a tackifier, optional absorption promoter, antioxidant, ultraviolet absorber, dye, crosslinking agent, filler, preservative Is contained as an optional component.
  • tackifier examples include rosin, glycerin ester of rosin, hydrogenated rosin, hydrogenated Rosin derivatives such as rosin glycerin ester, rosin pentaerythritol ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin such as Alcon P100 (Arakawa Chemical Industries), aliphatic hydrocarbon such as quinton B170 (Nippon Zeon)
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin such as Alcon P100 (Arakawa Chemical Industries), aliphatic hydrocarbon such as quinton B170 (Nippon Zeon)
  • the resin include terpene resins such as Clearon P-125 (Yasuhara Chemical), resin maleate, and the like.
  • the absorption promoter that is an optional component includes, for example, fatty acids having 6 to 20 carbon atoms, fatty alcohols, fatty acid esters, amides, or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatics.
  • Group organic acid esters or ethers (which may be saturated or unsaturated, and may be either cyclic or linear branched), lactic acid esters, acetate esters, monoterpene compounds Sesquiterpene compounds, Azone, Azone derivatives, pyrothiodecane, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (Span), polysorbate (Tween), polyethylene glycol Fatty acid esters, polyoxyethylene hardened castor oil (HCO), polyoxyethylene alkyl ethers, ® sugar fatty ester le acids, vegetable oils and the like.
  • the absorption accelerators are specifically, power prillic acid, power puric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl.
  • Alcohol myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate, hexyl laurate, diethanolamide laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, Methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, kainate, methyl kainate, cresol, cetyl lactate, lauryl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, gera-ol, thymol, eugenol, terpineol, 1-menthol , Borneolol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nero-monore, dl-forced-funole, glycerin monocaprylate, glycerin monoforce plate, g
  • antioxidants examples include tocopherol and their ester derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid stearate, nordihydroguaiaretic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxylazole and the like.
  • Examples of the filler include calcium carbonate, magnesium carbonate, for example, silicates such as aluminum silicate and magnesium silicate, silicate, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide. Etc. are desirable.
  • cross-linking agents include amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, thermosetting resins, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, Inorganic crosslinking agents such as organic crosslinking agents, metals or metal compounds are desirable.
  • Desirable examples of the preservative include ethyl paraoxybenzoate, propyl noxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate.
  • UV absorber p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives and the like are desirable.
  • the nail patch is preferably peeled off before use, with the adhesive layer protected by a release sheet before use, that is, during storage.
  • the release sheet is not particularly limited, but polyethylene, polypropylene, and polyester subjected to release treatment are preferably used.
  • the method for producing the nail patch is not particularly limited as long as it is a commonly used method.
  • a base composition containing a drug is melted by heat, applied to a release paper or support, and then supported The method of pasting with a body or a release paper is mentioned.
  • the base component containing the drug is dissolved in a solvent such as toluene, hexane, ethyl acetate, etc., stretched on the release paper or support, dried to remove the solvent, and then bonded to the support or release paper. It is also possible to obtain Example [0042]
  • the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention. However, the present invention is not limited to these examples and does not depart from the technical idea of the present invention. Various changes in range are possible. In the examples, “%” means “mass%”.
  • Nail patches containing the compositions shown in Table 1 below were produced. Specifically, terbinafine hydrochloride, sodium acetate, and isopropyl myristate were previously mixed in a mortar and then mixed with an acrylic pressure-sensitive adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl acetate was removed by drying and pasted with a PET film support to obtain a patch for nail of Example 1.
  • Example 1 except that an acrylic adhesive (DURO-TAK87-2516, National Starch & Chemical) was used in place of the acrylic adhesive (DURO-TAK87-2194, National Starch & Chemical). Similarly, the nail patch of Example 2 was obtained.
  • an acrylic adhesive DURO-TAK87-2516, National Starch & Chemical
  • DURO-TAK87-2194 National Starch & Chemical
  • a nail patch containing the composition shown in Table 2 below was produced. Specifically, terbinafine hydrochloride, sodium acetate, sorbitan monolaurate and isopropyl myristate were previously mixed in a mortar and then mixed with an acrylic adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl ester was removed by drying and pasted with a PET film support to obtain a patch for nail of Example 3. [0047] [Table 2]
  • Example 4 The nail patch of Example 4 was obtained in the same manner as Example 3 except that Tween 80 was used instead of sorbitan monolaurate.
  • Nail patches containing the compositions shown in Table 3 below were produced. Specifically, terbinafine hydrochloride and isopropyl myristate were previously mixed in a mortar and then mixed with an acrylic adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl acetate was removed by drying and pasted with a PET film support to obtain a patch for nail of Comparative Example 1.
  • Nail patches containing the compositions shown in Table 4 below were produced. Specifically, terbinafine hydrochloride, sodium acetate, sorbitan monolaurate and isopropyl myristate were previously mixed in a mortar and then mixed with an acrylic adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl ester was removed by drying, and the film was laminated with a PET film support to obtain a patch for nail of Example 5.
  • Example 8 As in Example 5, except that terbinafine hydrochloride was 10.0%, acrylic adhesive was 76.8%, isopropyl myristate was 7.7%, and sodium acetate was 2.5%. Thus, the nail patch of Example 8 was obtained.
  • Nail patches containing the compositions shown in Table 5 below were produced. Specifically, terbinafine hydrochloride, sodium acetate and sorbitan monolaurate were previously mixed in a mortar and then mixed with an acrylic adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl acetate was removed by drying and pasted with a PET film support to obtain a patch for nail of Example 9.
  • a nail patch containing the composition shown in Table 6 below was produced. Specifically, terbinafine hydrochloride, sodium acetate, sorbitan monolaurate and isopropyl myristate were previously mixed in a mortar and then mixed with an acrylic adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl acetate was removed by drying and pasted with a PET film support to obtain a patch for nail of Example 10.
  • Example 11 The nail patch of Example 11 was obtained in the same manner as Example 10 except that the acrylic adhesive was 86.4% and isopropyl myristate was 4.3%.
  • Example 12 The nail patch of Example 12 was obtained in the same manner as Example 10 except that the acrylic adhesive was 84.4% and isopropyl myristate was 6.3%.
  • a nail patch containing the composition shown in Table 7 below was produced. Specifically, terbinafine hydrochloride, sodium acetate and sorbitan monolaurate are placed in a mortar and mixed well. And mixed with an acrylic pressure-sensitive adhesive dissolved in ethyl acetate. After coating on the release paper, the solvent ethyl acetate was removed by drying and pasted with a PET film support to obtain a patch for nail of Example 13.
  • Example 14 The nail patch of Example 14 was prepared in the same manner as Example 13, except that terbinafine hydrochloride was 15.0%, acrylic adhesive was 74.5%, and sodium acetate was 7.5%. Obtained
  • the nail patch of Example 15 was prepared in the same manner as Example 13, except that terbinafine hydrochloride was 20.0%, acrylic adhesive was 67.0%, and sodium acetate was 10.0%. Obtained.
  • the nail patch of Example 16 was prepared in the same manner as Example 13, except that terbinafine hydrochloride was 25.0%, acrylic adhesive was 59.5%, and sodium acetate was 12.5%. Obtained.
  • the nail patch of Example 17 was prepared in the same manner as in Example 13 except that terbinafine hydrochloride was 30.0%, acrylic adhesive was 52.0%, and sodium acetate was 15.0%. Obtained.
  • ⁇ Release test> The nail patches obtained in Examples 1 to 17 and Comparative Example 1 were subjected to a release test using a dissolution tester NTR-6100 manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd. First, the nail patch was cut into a predetermined area, and the release sheet was peeled off and mounted on a rotating cylinder. Next, 37 ° C warm water was circulated around the outer periphery, and polyethylene glycol-containing phosphate buffered saline was used for the receptor layer, and sampling was performed every 2 hours for up to 8 hours. The drug concentration in the receptor solution obtained was measured by high performance liquid chromatography, and the release amount was calculated.
  • a nail device test was conducted on the nail patches obtained in Examples 1 to 17 and Comparative Example 1.
  • healthy human nails were cut into squares of several mm square, and the periphery was caulked with a silicon sheet and silicon bond.
  • the upper and lower sides of the caulked nail were sandwiched between silicon O-rings and the cryotube was assembled into a processed device body, and then the tube was filled with bovine serum albumin-containing phosphate buffered saline (receiver solution).
  • the nail patch obtained in Examples 1 to 17 and Comparative Example 1 was applied to the upper surface of the nail and left at 32 ° C. for 3.5 days ⁇ 2 sheets or for 5 days ⁇ 1 sheet.
  • the upper and middle layers of the nail are removed by grinding with a grinder, leaving only the lower layer, and the lower surface of the nail piece is inoculated with trichophyton mentagrophytes subconidia.
  • the cells were cultured at ° C for 7 days. By visually observing the growth of the fungus, the viability was determined by scoring (medicinal efficacy score) into 5 grades of 0 power (5, the higher the number, the higher the viability). After that, 5N NaO H aqueous solution was added to the nail piece to dissolve the nail, and the amount of the extracted drug was measured by LCZMSZMS to calculate the nail content. In addition, the amount of drug in the receiver solution was measured by LCZMSZMS, and the nail penetration amount was calculated.
  • the dorsal skin of the hairless mouse was peeled off, attached to a flow-through cell (5 cm 2 ) in which the dermis side was the receptor layer side and 37 ° C hot water was circulated around the outer periphery.
  • the nail patches obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 were applied to the stratum corneum side, and physiological saline was used for the receptor layer, 24 mL every 2 hours at a rate of 5 mLZ time. Sampling was done until time.
  • the flow rate of the receptor solution obtained at each time was accurately measured, and the drug concentration was measured by high performance liquid chromatography. Calculate the permeation rate per hour from the measured flow rate and drug concentration, The amount of skin permeation was determined.
  • Test conditions Two preparations were used and applied for 3.5 days each for a total of 1 week.
  • Test conditions Two preparations were used and applied for 3.5 days each for a total of 1 week.
  • Test conditions A single preparation was used and affixed for 5 days.
  • Test conditions A single preparation was used and affixed for 5 days.
  • Test conditions A single preparation was used and affixed for 5 days.

Description

明 細 書
爪用貼付剤
技術分野
[0001] 本発明は、爪用貼付剤に関し、特に抗真菌剤としてのテルビナフインを含有する爪 用貼付剤に関する。
背景技術
[0002] テルビナフインは、効果的な抗真菌剤として知られており、特に爪白癬の治療に用 いられている。爪白癬は、白癬菌の爪内への侵入に起因し、爪表面の白濁や肥厚、 変形などの症状を特徴とする難治性の疾患である。現在、爪白癬の治療はテルビナ フィンやイトラコナゾールなどの抗真菌剤を長期的に経口投与するのが主流であるが 、抗真菌剤の長期間服用による肝障害などの重篤な副作用や他剤との相互作用と いった問題点がある。
[0003] これに対して、血中への薬物透過の少ない爪用外用剤は、抗真菌剤の経口投与 による副作用を軽減できると考えられる。これまで、いくつかの抗真菌剤配合の爪用 外用剤が提案されているが、高いバリア能を有する爪への十分な薬物透過量を得ら れな 、ため、必ずしも高 、治療効果を有して 、な 、のが現状である。
[0004] このような爪用外用剤としては、例えば抗真菌剤配合液剤がある（特許文献 1)。し かし、液剤の場合、患部への投与量を調整することが難しぐ持続的な投与も困難で あることから、爪への薬物の十分な透過が得られないことが考えられる。また、抗真菌 剤配合のネイルラッカー剤も提案されており（特許文献 2)、この製剤は持続的な投与 を可能としているものの、投与方法が煩雑であり、薬物透過性が必ずしも高くはなぐ さらに爪への着色 ·変色などが生じるおそれがある。
[0005] さらに、投与が便利である点から抗真菌剤を含有する貼付剤も提案されている (特 許文献 3〜6)。これらの爪用貼付剤の場合、液剤などの貼付剤でない外用剤に比べ て使用感が改善され、また爪に直接貼付することで薬物を持続的に作用させることを 可能としているため、爪への薬物透過性が改善されているものの、未だに爪白癬治 療に十分な薬物透過量を達成するには至って 、な 、。 [0006] 特許文献 1 :特開 2002— 68975号公報
特許文献 2：特開平 5— 85929号公報
特許文献 3：特開平 10— 330247号公報
特許文献 4:特表 2003— 525641号公報
特許文献 5：特表平 9 - 504536号公報
特許文献 6：特表 2005— 501885号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 爪は指趾先端の背面にある表皮の角質が硬化して出来た皮膚の付属器官であり、 皮膚での角質層に相当する。皮膚の角質層が軟ケラチンと呼ばれる硫黄含量の低 いタンパク質を主成分としているのに対し、爪は硫黄を多く含む硬ケラチンを主成分 としており、物理ィ匕学的に安定で難水溶性のタンパク質としての性質を有している。 また、爪中の脂質量は皮膚角質層に比べて著しく少ないため、通常の皮膚への薬物 吸収とは全く異なる挙動を示す。
[0008] これまでの爪用貼付剤は、爪への薬物透過性を改善させるため、皮膚への透過性 も高くなることから、抗真菌薬が血中へと移行してしまい、結果的に経口投与時に認 められるような肝障害などの副作用の問題が生じる懸念がある。
[0009] 本発明は、爪と皮膚との薬物吸収挙動の相違に着目し、上述した従来の爪用貼付 剤の問題点に鑑みてなされたものである。即ち、本発明は、爪白癬に対して効果が 期待されるテルビナフインについて、爪の内部への透過性を十分に向上させると共 に、皮膚への透過性を極めて少な!/ヽレベルまで低減させた爪用貼付剤を提供するこ とを目的とする。
課題を解決するための手段
[ooio] 本願発明者らは、溶解剤としての酢酸ナトリウム及び Z又はソルビタンモノラウレー トを含有する爪用貼付剤によれば、テルビナフイン及び Z又はその薬理学的に許容 できる塩の爪への透過性が十分に認められる一方で、皮膚への透過性が極めて少 ないことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] すなわち、本発明は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤 層とからなり、該粘着剤層が粘着基剤、テルビナフイン及び Z又はその薬理学的に 許容できる塩、並びに溶解剤としての酢酸ナトリウム及び Z又はソルビタンモノラウレ ートを含有する爪用貼付剤を提供する。このような爪用貼付剤によれば、十分な爪へ の透過性が得られる一方で、皮膚への透過性を極めて少な ヽレベルまで低減させる ことが可能となる。また、溶解剤が含有されるため、テルビナフイン及び/又はその薬 理学的に許容できる塩を高含有量で含有することができ、薬物を爪へ継続的に高用 量で送達することが可能となる。
[0012] 粘着基剤はアクリル系粘着剤からなるものであることが好ましい。また、上記アクリル 系粘着剤は水酸基又はカルボン酸基を有するアクリル系共重合体であることが好ま しい。このような爪用貼付剤によれば、爪への透過性をより高めることができ、皮膚へ の透過性をより効果的に低減できる。
[0013] 粘着剤層は、該層の全質量基準でテルビナフイン及び Z又はその薬理学的に許 容できる塩を 0. 5〜50質量％含有することが好ましい。 0. 5〜50質量％との含有濃 度は、通常の貼付剤と比較すると高い含有濃度となっており、このような高濃度では 通常、薬物の結晶化に伴う粘着力の低下などの好ましくない現象が生じるのが一般 的であるが、本発明の貼付剤の場合、テルビナフインを高濃度に溶解させることがで きるため、そのような現象が生じず、薬物を爪へ継続的に高用量で送達することが可 能となる。
[0014] テルビナフインの薬理学的に許容できる塩は塩酸テルビナフインであることが好まし V、。塩酸テルビナフインは本発明の爪用貼付剤にぉ 、て爪への透過性に特に優れ、 抗真菌剤として有効である。
[0015] 粘着剤層はさらに可塑剤を含有することが好ましい。可塑剤の含有により、貼付剤 の柔軟性をより容易に調節でき、貼付性を向上させることができる。
発明の効果
[0016] 本発明の爪用貼付剤によれば、爪白癬に対して効果が期待されるテルビナフイン について、爪の内部への透過性を十分に向上させることができ、皮膚への透過性を 極めて少な!/ヽレベルまで低減させることができる。本発明の爪用貼付剤を爪白癬な どの爪疾患に適用することよって、爪白癬などの爪疾患の治療効果を従来に比べて 向上させることができ、テルビナフインによる肝障害などの副作用を最小限に抑えるこ とがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の爪用貼付剤は、少なくとも、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配 置された粘着剤層とからなる。また、使用時に剥離される剥離シートが粘着剤層上に さらに積層されてもよい。
[0018] 支持体は、特に限定されないが、粘着剤層中に比較的高含有量で含有させるテル ピナフィンの放出に影響しないものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロ ピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル 、ナイロン (登録商標）、ポリウレタン等のフィルム又はシート、或いはこれらの積層体 、複合素材等を用いることができる。中でも、ポリエチレン、エチレン酢酸ビュル共重 合体、ポリエステルが爪への貼付時の密着感及び薬物の放出性への影響の点から 好ましく用いられる。支持体は、伸縮性又は非伸縮性のもののいずれも使用できるが 、付着性の点力も伸縮性のものが好ましい。
[0019] 粘着剤層中には、少なくとも、粘着基剤、薬物としてテルビナフイン又はその薬理学 的に許容できる塩、溶解剤としての酢酸ナトリウム及び Z又はソルビタンモノラウレー ト等が含有される。なお、粘着剤層には、爪への着色 ·変色を引き起こさない点から、 揮発性溶媒を使用しな 、ことが好ま 、。
[0020] 薬物としては、少なくともテルビナフイン及び Z又はその薬理学的に許容できる塩 が粘着剤層中に含有される。含有濃度としては、粘着剤層全質量に対して、 0. 5〜5 0質量％が好ましぐ 2. 5〜50質量％がより好ましい。この含有濃度は、通常の貼付 剤と比較すると高いものとなっており、このような高濃度では通常、薬物の結晶化に 伴う粘着力が低下するなどの好ましくない現象が生じる。しかしながら、本発明の貼 付剤の場合、テルビナフインを高濃度に溶解させることができるため、そのような現象 が生じず、薬物を爪へ継続的に高用量で送達することが可能となる。含有濃度として は、 50質量％を超えると製剤の物性に悪影響を及ぼす傾向があり、 0. 5質量％未満 であると治療効果を発揮するに十分な薬物を送達できなくなる傾向がある。
[0021] テルビナフインの薬理学的に許容できる塩としては、テルビナフインの塩酸塩、硫酸 塩、メシル酸塩、クェン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩など本 発明の効果を得られる限りにお 、て特に限定されな 、が、塩酸塩である塩酸テルビ ナフインが特に好ましく用いられる。
[0022] また、任意成分である薬物成分としては、例えばビホナゾール、クロトリマゾール、チ ォコナゾーノレ、ミコナゾーノレ、ェコナゾーノレ、イソコナゾ一ノレ、スノレコナゾ一ノレ、ォキシ コナゾ一ノレ、クロコナゾ一ノレ、ケトコナゾーノレ、ネチコナゾーノレ、ラノコナゾーノレ、ォモ コナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール等のァゾール系抗真菌薬、例えばナ フチフィン等のァリルアミン系抗真菌薬、例えばブテナフィン等のベンジルアミン系抗 真菌薬、例えばァモロルフイン等のモルホリン系抗真菌薬、例えばリラナフタート、ナ フチォメート N、トルナフタート（ナフチォメート T)、トルシクラート等のチォカルバミン 系抗真菌薬、例えばゥンデシレン酸、ゥンデシレン酸亜鉛、フエ-ルー 11—ョードー 10—ゥンデシノエート等の脂肪酸系抗真菌薬、サリチル酸等のサリチル酸系抗真菌 薬、例えばシッカニン、トリコマイシン、ピロール-トリン、ナイスタチン、ピマリシン、グ リセオフルビン、バリオチン等の抗真菌抗生物質類抗真菌薬、例えばアンフォテリシ ン B等のポリェン系抗真菌薬、例えばェキサラミド等のベンズアミド系抗真菌薬、例え ばシクロピロタスオラミン等のピリミジン系抗真菌薬、例えばノヽロプロジン等のョードプ 口パルギル系抗真菌薬、ジェチルジチォカルバミン酸亜鉛、チアントール、フルシト シン、 2, 4, 6—トリブロムフエ-ルカプロン酸エステル、トリメチルセチルアンモ -ゥム ペンタクロロフエネート、ィォゥ及び木槿皮或いはこれらの塩等をさらに含有させるこ とも可能である。
[0023] 粘着基剤中の粘着剤成分としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコ ーン系粘着剤等が挙げられるが、その中でもアクリル系粘着剤が好ましく用いられる
[0024] アクリル系粘着剤としては、 2—ェチルへキシルアタリレート、メチルアタリレート、ブ チルアタリレート、ヒドロキシェチルアタリレート、 2—ェチルへキシルメタアタリレート等 に代表される (メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて重合又は共重合し たものであれば特にその限定はないが、例えば、医薬品添加物事典 2005 (日本医 薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸 'アクリル酸ォクチル エステル共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·ビニルピロリドン共重合体溶液、 アクリル酸エステル ·酢酸ビュルコポリマー、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル 酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル ·アクリル酸 2 ェチルへキシル共重合榭脂ェマルジヨン、アクリル榭脂アルカノールァミン液に 含有するアクリル系高分子等の粘着剤、オイドラギットシリーズ (樋口商会）、 DURO —TAKアクリル粘着剤シリーズ (ナショナルスターチアンドケミカル社製)を用いること が可能である。また、その中でも水酸基又はカルボン酸基を有するアクリル系共重合 体である粘着剤が、爪への粘着性、薬物放出性の面力 好ましく使用することができ る。ここで、水酸基又はカルボン酸基を有するアクリル粘着剤とは、（メタ)アタリロイル モノマー（ (メタ）アタリロイル基を含むモノマーを 、う）の 2種以上の共重合体で水酸 基若しくはカルボキシル基を有するもの、又は、（メタ）アタリロイルモノマーとエチレン 性不飽和基を有するモノマー（ (メタ)アタリロイルモノマーを除く）の共重合体で水酸 基若しくはカルボキシル基を有するもの、であって粘着性を示す化合物をいう。その 中でも、 DURO— TAKアクリル粘着剤シリーズが好ましく用 、られる。
[0025] 上記アクリル系粘着剤に対しては、ゴム系粘着剤のゴム成分を含有させることも可 能であり、このようなゴム成分としては、天然ゴム、スチレン 'ブタジエンゴム、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体（SIS)、スチレン ブタジエン スチレンブ ロック共重合体、ポリイソブチレン (PIB)、ポリイソプレン及びブチルゴム等を例示す ることができる。このうち品質設計の容易さやコストの点から、天然ゴム、スチレン一ィ ソプレン スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン及びポリイソプレンから選ばれ た少なくとも 1種を使用することが好ましい。
[0026] 粘着基材の質量は、粘着剤層全質量に対して 5〜85質量％とすることが好ましぐ 10〜80質量％がより好ましい。
[0027] 粘着剤層は可塑剤を含有してもよい。使用され得る可塑剤としては、例えばバラフ イン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等の石油 系オイル、スクヮラン、スクワレン、例えばォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トーノレ油、 ラッカセィ油等の植物系オイル、シリコンオイル、例えばジブチルフタレート、ジォクチ ルフタレート等の二塩基酸エステル、例えばポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状 ゴム、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、セバシン 酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、ジエチレングリコール、ポリエチレン グリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリ ァセチン、タエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状 ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸へキシルが好 ましい。
[0028] 粘着剤層は、溶解剤としての酢酸ナトリウム及び Z又はソルビタンモノラウレートを 含有する。これらの溶解剤を含有することにより、薬物（特に、テルビナフイン及び Z 又はその薬理学的に許容できる塩)の爪への透過性が高まり、一方で皮膚への透過 性は極めて低く抑えられる。また、この効果は、酢酸ナトリウムを粘着剤層全質量に対 して 0. 5〜30質量％、好ましくは 1〜20質量％含有させることでより効果的になる。 ソルビタンモノラウレートについては、粘着剤層全質量に対して、 0. 5〜20質量0 /0、 好ましくは 1〜10質量％含有させることが好ましい。
[0029] また、酢酸ナトリウムとソルビタンモノラウレートとの配合比は、 1 :40〜60： 1が好ま しい。さらに好ましくは、爪への吸収性を高めるために"テルビナフイン及び Z又はそ の薬理学的に許容できる塩 (塩酸テルビナフイン等）"、 "酢酸ナトリウム"、 "ソルビタン モノラウレード，の三者の配合比を 100： 100： 100〜100： 60： 40で配合することが好 ましい。上記の配合比にすることにより、粘着剤層中に"テルビナフイン及び Z又はそ の薬理学的に許容できる塩"を 0. 5質量％以上含有させても、十分に溶解させること が可能となり、さらには、爪への透過性が向上する。一方、このような配合にすること により、薬物の皮膚透過性を極めて低いレベルまで低減させることが可能となり、結 果的に薬物の全身循環系への移行を防ぎ、より副作用を低減することが可能となる。 さらに、爪への透過性のみを向上させることが可能となり、感染部位への十分な薬物 の送達が可能になり、効率的に治療効果を発揮させることができる。
[0030] 爪用貼付剤の粘着剤層中には、上記の他、粘着付与剤、任意成分である吸収促 進剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、色素、架橋剤、充填剤、防腐剤が任意成分として 含有される。
[0031] 粘着付与剤としては、例えばロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添 ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等のロジン誘導体、 例えばアルコン P100 (荒川化学工業)等の脂環族飽和炭化水素榭脂、例えばクイン トン B170 (日本ゼオン)等の脂肪族系炭化水素榭脂、例えばクリアロン P— 125 (ャ スハラケミカル)等のテルペン榭脂、マレイン酸レジン等が挙げられる。
[0032] 任意成分である吸収促進剤としては、例えば炭素数 6〜20の脂肪酸、脂肪アルコ ール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ ール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル (以上は飽和、不飽和のいずれでもよ ぐまた、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸ェ ステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Azone)、ェ ィゾン (Azone)誘導体、ピロチォデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレング リコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）、ポリソルベート 系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステ ル類、植物油等が挙げられる。
[0033] 吸収促進剤は、具体的には力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリス チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレ ン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリル アルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸へキシル、ラウリン酸ジ エタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチ ルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸ェチレ ングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢 酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラ-オール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 1—メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、 ネロ一ノレ、 dl—力ンフノレ、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセ リンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウ レート、ポリソノレべート 20、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、 ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオ キシエチレンラウリルエーテル、 HCO— 60、ピロチォデカン、ォリーブ油が好ましく、 特に、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、 グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノォレエート、ソルビ タンモノラウレート、プロピレングリコーノレモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリノレエ 一テル、ピロチォデカンがより好ましい。
[0034] 抗酸化剤としては、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキ シトルエン（BHT)、ブチルヒドロキシァ二ソール等が挙げられる。
[0035] 充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、例えばケィ酸アルミニウム、ケ ィ酸マグネシウム等のケィ酸塩、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カル シゥム、酸化亜鉛、酸ィ匕チタン等が望ましい。
[0036] 架橋剤としては、アミノ榭脂、フエノール榭脂、エポキシ榭脂、アルキド榭脂、不飽 和ポリエステル等の熱硬化性榭脂、イソシァネートイ匕合物、ブロックイソシァネートイ匕 合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。
[0037] 防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、ノ ォキシ安息香酸プロピル、パラ ォキシ安息香酸ブチル等が望まし 、。
[0038] 紫外線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチ ル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導 体、ジォキサン誘導体等が望ましい。
[0039] 爪用貼付剤は、好ましくは使用前、すなわち保管時等に粘着剤層が剥離シートで 保護され、使用前に剥離される。
[0040] 剥離シートとしては、特に限定はされな 、が、剥離処理を施したポリエチレン、ポリ プロピレン、ポリエステルが好ましく用いられる。
[0041] 爪用貼付剤の製造方法としては、通常用いられる方法であれば特に限定はされず 、一例として薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持 体又は離型紙と張り合わせる方法が挙げられる。また、薬物を含む基剤成分をトルェ ン、へキサン、酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶 剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得ることも可能である。 実施例 [0042] 以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこ れらの実施例に限定されるものではなぐ本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で の種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は全て「質量％」を意味する ものとする。
[0043] (実施例 1)
下記の表 1に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン、酢酸ナトリウム及びミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取りよく混合 した後、酢酸ェチルに溶解したアクリル系粘着剤と混合した。離型紙上に塗工後溶 剤の酢酸ェチルを乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り合わせて実施例 1の爪用 貼付剤を得た。
[0044] [表 1]
Figure imgf000011_0001
[0045] (実施例 2)
アクリル系粘着剤（DURO— TAK87— 2194、ナショナルスターチ &ケミカル社） の代わりに、アクリル系粘着剤（DURO—TAK87— 2516、ナショナルスターチ &ケ ミカル社)を使用したこと以外は、実施例 1と同様にして、実施例 2の爪用貼付剤を得 た。
[0046] (実施例 3)
下記の表 2に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート及びミリスチン酸イソプロ ピルを乳鉢に取りよく混合した後、酢酸ェチルに溶解したアクリル系粘着剤と混合し た。離型紙上に塗工後溶剤の酢酸ェチルを乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り 合わせて実施例 3の爪用貼付剤を得た。 [0047] [表 2]
Figure imgf000012_0001
[0048] (実施例 4)
ソルビタンモノラウレートの代わりに Tween80を使用したこと以外は、実施例 3と同 様にして、実施例 4の爪用貼付剤を得た。
[0049] (比較例 1)
下記の表 3に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン及びミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取りよく混合した後、酢酸ェ チルに溶解したアクリル系粘着剤と混合した。離型紙上に塗工後溶剤の酢酸ェチル を乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り合わせて比較例 1の爪用貼付剤を得た。
[0050] [表 3]
Figure imgf000012_0002
[0051] (実施例 5)
下記の表 4に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート及びミリスチン酸イソプロ ピルを乳鉢に取りよく混合した後、酢酸ェチルに溶解したアクリル系粘着剤と混合し た。離型紙上に塗工後溶剤の酢酸ェチルを乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り 合わせて実施例 5の爪用貼付剤を得た。
[0052] [表 4] 塩酸テルビナフイ ン 2 . 5 0 % ァク リル系粘着剤
( D U R O - T A K 8 7 - 2 5 1 6、 ナショナル 8 5 . 4 0 % スターチ &ケミカル社）
ミ リスチン酸イソプロ ピル 8 . 5 0 % 酢酸ナ ト リウム 0 . 6 0 % ソルビタンモノラウレー ト 3 . 0 0 % 全量 1 0 0 . 0 0 %
[0053] (実施例 6)
塩酸テルビナフインを 5. 0%とし、アクリル系粘着剤を 82. 5%とし、ミリスチン酸イソ プロピルを 8. 2%とし、酢酸ナトリウムを 1. 3%としたこと以外は、実施例 5と同様にし て、実施例 6の爪用貼付剤を得た。
[0054] (実施例 7)
塩酸テルビナフインを 7. 5%とし、アクリル系粘着剤を 79. 6%とし、ミリスチン酸イソ プロピルを 8. 0%とし、酢酸ナトリウムを 1. 9%としたこと以外は、実施例 5と同様にし て、実施例 7の爪用貼付剤を得た。
[0055] (実施例 8)
塩酸テルビナフインを 10. 0%とし、アクリル系粘着剤を 76. 8%とし、ミリスチン酸ィ ソプロピルを 7. 7%とし、酢酸ナトリウムを 2. 5%としたこと以外は、実施例 5と同様に して、実施例 8の爪用貼付剤を得た。
[0056] (実施例 9)
下記の表 5に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン、酢酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートを乳鉢に取りよく混合 した後、酢酸ェチルに溶解したアクリル系粘着剤と混合した。離型紙上に塗工後溶 剤の酢酸ェチルを乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り合わせて実施例 9の爪用 貼付剤を得た。
[0057] [表 5] 塩酸テルビナフィ ン 5. 0 0 % ァク リル系粘着剤
( D U R O - T A K 8 7 - 2 5 1 6、 ナショナル 9 0. 7 0 % スターチ &ケミカル社）
酢酸ナ トリゥム 1 . 3 0 % ソルビタンモノ ラウレ一 ト 3. 0 0 % 全量 1 0 0. 0 0 %
[0058] (実施例 10)
下記の表 6に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート及びミリスチン酸イソプロ ピルを乳鉢に取りよく混合した後、酢酸ェチルに溶解したアクリル系粘着剤と混合し た。離型紙上に塗工後溶剤の酢酸ェチルを乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り 合わせて実施例 10の爪用貼付剤を得た。
[0059] [表 6]
Figure imgf000014_0001
[0060] (実施例 11)
アクリル系粘着剤を 86.4%とし、ミリスチン酸イソプロピルを 4.3%としたこと以外は 、実施例 10と同様にして、実施例 11の爪用貼付剤を得た。
[0061] (実施例 12)
アクリル系粘着剤を 84.4%とし、ミリスチン酸イソプロピルを 6.3%としたこと以外は 、実施例 10と同様にして、実施例 12の爪用貼付剤を得た。
[0062] (実施例 13)
下記の表 7に示す組成を含有する爪用貼付剤を製造した。具体的には、予め、塩 酸テルビナフイン、酢酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートを乳鉢に取りよく混合 した後、酢酸ェチルに溶解したアクリル系粘着剤と混合した。離型紙上に塗工後溶 剤の酢酸ェチルを乾燥除去し、 PETフィルム支持体と張り合わせて実施例 13の爪 用貼付剤を得た。
[0063] [表 7]
Figure imgf000015_0001
[0064] (実施例 14)
塩酸テルビナフインを 15. 0%とし、アクリル系粘着剤を 74. 5%とし、酢酸ナトリウム を 7. 5%としたこと以外は、実施例 13と同様にして、実施例 14の爪用貼付剤を得た
[0065] (実施例 15)
塩酸テルビナフインを 20. 0%とし、アクリル系粘着剤を 67. 0%とし、酢酸ナトリウム を 10. 0%としたこと以外は、実施例 13と同様にして、実施例 15の爪用貼付剤を得 た。
[0066] (実施例 16)
塩酸テルビナフインを 25. 0%とし、アクリル系粘着剤を 59. 5%とし、酢酸ナトリウム を 12. 5%としたこと以外は、実施例 13と同様にして、実施例 16の爪用貼付剤を得 た。
[0067] (実施例 17)
塩酸テルビナフインを 30. 0%とし、アクリル系粘着剤を 52. 0%とし、酢酸ナトリウム を 15. 0%としたこと以外は、実施例 13と同様にして、実施例 17の爪用貼付剤を得 た。
[0068] (実施例 18 爪貼付剤の性能評価）
<放出試験 > 実施例 1〜 17及び比較例 1にお ヽて得られた爪用貼付剤を、富山産業株式会社 製、溶出試験器 NTR— 6100を用いて放出試験を行った。まず、爪用貼付剤を所定 の面積に裁断し、剥離シートを剥がして回転シリンダーに装着した。次に、外周部に 37°Cの温水を循環させ、レセプター層にポリエチレングリコール含有リン酸緩衝生理 食塩水を用い、 2時間毎に 8時間までサンプリングを行った。得られたレセプター溶 液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、放出量を算出した。
[0069] <爪デバイス試験 >
実施例 1〜 17及び比較例 1にお ヽて得られた爪用貼付剤につ ヽて爪デバイス試 験を行った。まず、健常ヒト爪を数 mm角の正方形に小片化し、周囲をシリコンシート 及びシリコンボンドにてコーキングした。コーキングされた爪の上下をシリコン製 O—リ ングではさみ、クライオチューブを加工したデバイス本体に組み込んだ後、チューブ 内を牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水（レシーバー液)で満たした。次に 、爪上面に実施例 1〜 17及び比較例 1において得られた爪用貼付剤を貼付し、 32 °Cで 3. 5日間 X 2枚、又は 5日間 X 1枚放置した。爪小片を取り出し乾燥後、グライン ダ一にて爪の上 ·中層を研磨して除去し下層のみとし、爪小片の下面に毛瘡白癬菌 (Trichophyton mentagrophytes)の小分生子を接種して、 35°Cで 7日間培養し た。菌の生育を視覚的に観察して生育度を 0力も 4の 5段階 (数字が大きいほど生育 度が高い）にスコア化 (薬効スコア）して判定を行った。その後、爪小片に 5Nの NaO H水溶液を加えて爪を溶解し、抽出した薬物量を LCZMSZMSにて測定し、爪中 量を算出した。また、レシーバー液中の薬物量を LCZMSZMSにて測定し、爪透 過量を算出した。
[0070] <へアレスマウス皮膚透過試験 >
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、 37°Cの温水を外 周部に循環させたフロースルーセル（5cm2)に装着した。角質層側に実施例 1〜4及 び比較例 1にお 、て得られた爪用貼付剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用 い、 5mLZ時間の速さで 2時間毎に 24時間までサンプリングを行った。各時間に得 られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃 度を測定した。流量及び薬物濃度の測定値より 1時間当たりの透過速度を算出し、 皮膚透過量を求めた。
[0071] <実施例 1及び 2の爪用貼付剤の性能評価 >
異なるアクリル系粘着剤からなる粘着基剤を含有する貼付剤 (実施例 1及び 2)にお いて、性能の相違を評価した。評価の結果は表 8に示した。表 8から、アクリル系粘着 剤の場合には、塩酸テルビナフインの放出量が多くて、爪透過性及び抗真菌効果が 高いにもかかわらず、皮膚透過性が殆どな力つたことが確認された。また、 DURO— TAK87— 2194よりは DURO— TAK87— 2516のほうがより高い爪透過性を示し たことも確認された。
[0072] [表 8]
Figure imgf000017_0001
※試験条件 ： 製剤 2枚を使用 し、 3 . 5 日間ずつ計 1 週間貼付した。
[0073] <実施例 3、 4及び比較例 1の爪用貼付剤の性能評価 >
溶解剤が添加され、又は添加せず、或いは添加された溶解剤の種類が異なる爪用 貼付剤（実施例 3、 4及び比較例 1)において、性能の相違を評価した。具体的には、 実施例 3の貼付剤は溶解剤としての酢酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートを含 有し、実施例 4の貼付剤は溶解剤としての酢酸ナトリウム、またソルビタンモノラウレー トの代わりに TWeen80を含有するが、比較例の貼付剤は溶解剤を含有して ヽな 、。 評価の結果は表 9に示した。表 9から、酢酸ナトリウムは爪透過性に大きく寄与してお り、またソルビタンモノラウレートも爪透過性を上昇させて ヽることが確認された。
[0074] [表 9]
Figure imgf000017_0002
※試験条件 ： 製剤 2枚を使用 し、 3 . 5 日間ずつ計 1 週間貼付した。
[0075] <実施例 5〜8の爪用貼付剤の性能評価 > 塩酸テルビナフインの含有量が異なる爪用貼付剤（実施例 5〜8)において、性能 の相違を評価した。評価の結果は、表 10に示した。表 10から、塩酸テルビナフイン 濃度の上昇に伴って、放出量や爪透過性が上昇し、抗真菌効果も高くなることが確 f*i¾ れ 。
[0076] [表 10]
Figure imgf000018_0001
※試験条件 ： 製剤 1 枚を使用 し、 5 日間貼付した。
[0077] <実施例 9〜12の爪用貼付剤の性能評価 >
可塑剤であるミリスチン酸イソプロピルが添加され、又は添加せず、或いは添加され る量が異なる爪用貼付剤（実施例 9〜12)において、性能の相違を評価した。評価の 結果は、表 11に示した。表 11から、ミリスチン酸イソプロピルが添加されていなくても 、また添加されて濃度が異なっても爪透過性に殆ど影響を与えなカゝつたことが確認さ れた。
[0078] [表 11]
Figure imgf000018_0002
※試験条件 ： 製剤 1 枚を使用 し、 5 日間貼付した。
[0079] <実施例 13〜 17の爪用貼付剤の性能評価〉
塩酸テルビナフインの含有量が異なる爪用貼付剤（実施例 13〜17)において、性 能の相違を評価した。評価の結果は、表 12に示した。表 12から、塩酸テルビナフィ ン濃度の上昇に伴って、放出量や爪透過性が上昇し、抗真菌効果も高くなることが 確認された。
[表 12]
Figure imgf000019_0001
※試験条件 ： 製剤 1 枚を使用 し、 5 日間貼付した。

Claims

請求の範囲
[1] 支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層とからなり、該粘着 剤層が粘着基剤、テルビナフイン及び/又はその薬理学的に許容できる塩、並びに 溶解剤としての酢酸ナトリウム及び Z又はソルビタンモノラウレートを含有する、爪用 貼付剤。
[2] 前記粘着基剤がアクリル系粘着剤からなる、請求項 1に記載の爪用貼付剤。
[3] 前記アクリル系粘着剤が水酸基又はカルボン酸基を有するアクリル系共重合体で ある、請求項 2に記載の爪用貼付剤。
[4] 前記粘着剤層が、該層の全質量基準でテルビナフイン及び Z又はその薬理学的 に許容できる塩を 0. 5〜50質量％含有する、請求項 1〜3のいずれか一項に記載の 爪用貼付剤。
[5] 前記テルビナフインの薬理学的に許容できる塩が塩酸テルビナフインである、請求 項 1〜4のいずれか一項に記載の爪用貼付剤。
[6] 前記粘着剤層がさらに可塑剤を含有する、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の 爪用貼付剤。
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