Spirocyclische Azaindol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte spirocyclische Azaindol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten spirocyclische Azaindol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren, insbesondere der ORL-1 -Rezeptor, beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, K und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt (Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).
Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und
Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von CaIo et al. (BrJ. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1- Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ- Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-
Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.
Aus dem Stand der Technik (WO 04043967) sind strukturell verwandte Verbindungen bekannt, die eine hohe Affinität zum ORL-1 -Rezeptor und zum μ-Opioid-Rezeptor besitzen. Bei diesen Verbindungen ist jedoch der aromatische Heterocyclus ein Indolring, bei dem kein Kohlenstoff-Atom durch ein Stickstoff-Atom ersetzt sein kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den damit zusammenhängenden Indikationen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte spirocyclische Azaindol-Derivate der allgemeinen Formel I,
R5
I worin
A für N oder CR7"10 steht, wobei A mindestens einmal und höchstens zweimal für N steht
W für NR4 steht
X für NR17, O oder S steht
R1 und R2, unabhängig voneinander für H; d.5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-
β-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, Cß-β-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder
(CH2J3-6 stehen,
wobei R11 H; C1-5-AIKyI, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci.
3-Alkyl gebundenes Aryl,
oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)C
1-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R3 für d-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R4 für H; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12 ; SO2R12 steht,
wobei R
12 H; C
1-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci-
3-Alkyl gebundenes Aryl,
oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR
13; NR
14R
15 bedeutet;
R
5 für =0; H; COOR
13, CONR
13, OR
13; Ci
-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder
- A -
Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Ci
-3-Alkyl gebundenes Aryl,
oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R6 für H; F1 Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN1 COOR13, NR14R15; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3.8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
oder R5 und R6 gemeinsam (CH2)n mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne
Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN oder C1-5-Alkyl ersetzt sein können;
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für
H, F, Cl1 Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; d-j-Alkyl, C3.
8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, Cs-β-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R13 H; C1-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Cs-β-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder
Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, Ctä-β-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R14 und R15 unabhängig voneinander H; C1-5-Alkyl , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über d.3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten;
oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CHz)3-6 bilden,
wobei R16 H; d.5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R17 für H; Ci-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; COR12 oder SO2R12 steht
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Opioid-Rezeptor und den ORL-1 -Rezeptor.
Die Ausdrücke „Ci.β-Alkyl", „Ci.3-Alkyl"," und „Ci-5-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 8 bzw. 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1-5 C-Atomen, d.h. Ci-8-Alkanyle, C2-β-Alkenyle und C2-8-Alkinyle bzw. Ci-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw Ci-5-Alkanyle, C2-5-Alkenyle und C2-5- Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3-8-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die
Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3-8- Cycloalkyl aus der Gruppe, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält. Besonders bevorzugt ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein, sodass der Arylrest ein aromatisches Ringsystem von höchstens 20 C-Atomen bildet. Jeder dieser C^o-Aryl-Reste kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-
Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bicyclischen oder polycyclischen Systems mit insgesamt bis zu 20 Ringgliedern sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Triazolyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thienyl, Indolyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Triazolyl und Isoxazolyl, besonders bevorzugt Pyridyl, Thienyl, Benzothienyl und Triazolyl.
Der Ausdruck "über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß C1-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine d-3-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung sind Benzyl und Phenethyl.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" oder „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl1 Br1 1, -CN, NH2, NH-d-e-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C^-Alkyl, S-Benzyl, OCF3, O-Ci.6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =0, C1-6-Alkyl, Benzyl, O-Benzyl, O- Phenyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C- Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von - CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet " einfach oder mehrfach substituiert" im Zusammenhang mit Alkyl die Substitution mit COOCH3, OCH3, OH, COOC2H5, F oder Cl.
In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1. 6-Alkyl, NH- Ci.6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, 0-Ci-
6-Alkyl, O-Ci.
6Alkyl-OH, C(=O)C
1-6-Alkyl,
OCF3, Ci.6-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte
Substituenten -F, -Cl, -CF3, -0-CH3, OH1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, tert.-Butyl, l*~ \ und -CN. Besonders bevorzugt sind -F und -Cl.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Bevorzugt ist das Hydrochlorid, das Citrat, das Hemicitrat und das Methansulfonat. Besonders bevorzugt ist das Methansulfonat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6-benzo[cφsothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-
Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trϊmethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Bevorzugt sind Citronensäure, Methansulfonsäure und Salzsäure. Besonders bevorzugt ist die Methansulfonsäure.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 bzw (CHj)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- bzw. -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-Zu verstehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste A, W, X und R1"17 die oben angegebene Bedeutung haben
wobei
die vorstehend genannten Ci.8-Alkyle, d.5-Alkyle, Ci-3-Alkyle bzw. Ci_3-Alkylene bzw. C3.8-Cycloalkylreste jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl1 Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-
Alkyl, NH- d-e-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(Ci.6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d.6-Alkyl, OH, O- d-e-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, C1-6-Alkyl substituiert sein können,
die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2l N(d.6-Alkyl- OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H,
CO2-C1-6-Alkyl, CF3, OCF3, d-β-Alkyl, "^ ^- ; **? π oder Phenoxy substituiert sein können,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die nachfolgend als bevorzugt beschriebenen Reste und Gruppen bzw. Substituenten können in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der breitesten Bedeutung der übrigen Reste, aber auch mit bevorzugten Bedeutungen anderer Reste und Gruppen bzw. Substituenten kombiniert werden.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol- Derivate gilt, dass
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; Ci.5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
wobei R11 H; Ci.5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten
oder R1 und R2 für (CH2)3 stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R1 und R2 für CH3 stehen.
Weiterhin bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin
R3 für Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-j.ß-Alkyl-Gruppe gebundenen
C5- oder Ce-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Triazolyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
insbesondere
R3 Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazolyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte Ci.3-Alkyl-
Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R3 für Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl, Triazolyl,
Benzothiophenyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Propyl, 3-Methoxypropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl, 3- Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, Benzo[1 ,3]-dioxolyl, Thienyl, Benzothiophenyl, A- Chlorbenzyl, Benzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4- Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 1-
Methyl-1 ,2,4-triazotyl oder Phenethyl.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R3 Butyl, Ethyl, 3-Methoxypropyl, Benzothiophenyl, Phenyl, 3-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, Benzo[1 ,3]-dioxolyl, Benzyl, 1-Methyl-1 ,2,4-triazolyl, Thienyl oder Phenethyl bedeutet.
R4 steht vorzugsweise für H.
Außerdem bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R5 für H, Ci-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder COOR13 steht.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R5 für CH3, CH2OH, COOH oder COOCH3 steht.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R5 H bedeutet.
Bevorzugt sind auch spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R6 für H, C1-5-Alkyl, Aryl oder über eine Ci.3-Alkylgruppe verknüpftes Aryl steht.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R6 für H, CH3, Phenyl oder Benzyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R6 für H steht.
Darüber hinaus sind auch spirocyclische Azaindol-Derivate bevorzugt, worin R7 , Rβ t R9 und R10 unabhängig voneinander für H; Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl; Pyridyl, O-Benzyl, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH1 COOCH3, NHCH3 oder N(CH3J2 oder NO2 stehen.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R7 , R8 R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, OH, CH3, Cl, OCH3, Br oder NO2 stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Azaindol-Derivate, worin R7 R8 R9 und R10 für H stehen.
Bevorzugt sind auch substituierte Azaindol-Derivate der allgemeinen Formel I1 worin A einmal N bedeutet und die übrigen Reste A die Bedeutung CR7"9 oder CR8"10 oder CR7 und CR9"10 oder CR7"8 und CR10 annehmen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib:
Ia Ib
worin X, W und die Reste R1-R10 die in der breitesten Definition aufgeführten sowie die in den als bevorzugt bezeichneten Definitionen beschriebenen Bedeutungen annehmen können.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Azaindol-Derivate aus der Gruppe
(1 ) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]
(2) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Methansulfonat
(3) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5l6I8>9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)]
(^ ^(DimethylaminoH-thiophen-a-yl-spiroIcyclohexan-i .δ'^S.Θ.δ.θ-Tetrahydro-pyranoIS^- b]-7-aza-indol)]; Methansulfonat (5) 4-(Dimethylamino)-4-thiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4- b]-5-aza-indol)]
(6) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5l6l8,9-Tetrahydro-pyrano[3l4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (4:3)
(7) 4-(Methylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)]; Citrat (1 :1)
(8) 4-(Methylamino)-4-tiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5l6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (4:3)
(9) 4-(Dimethylamino)-4-benzo[1 ,3-dioxol]-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1) (10) 4-(Dimethylamino)-4-(Benzothiophen-2-yl)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(12) 4-(Dimethylamino)-4-(3-fluorophenyl)-spiro[cyclohexan-1 ,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (4:3)
(13) 4-(Dimethylamino)-4-(3-methylphenyl)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(14) 4-(Dimethylamino)-4-(but-1-yl)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]- 7-aza-indol)], Citrat (1 :1)
(15) 4-(Dimethylamino)-4-Phenylethyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(3-trifluoromethyl-5, 6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1) (17) 4-(Dimethylamino)-4-Ethyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (2:3)
(18) 4-(Dimethylamino)-4-Phenylethyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4- b]-7-aza-indol)]; Citrat (2:3)
(19) 4-Benzyl-4-morpholino-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)]; Citrat (1 :1)
(20) 4-(Dimethylamino)-4-(3-methoxypropyl)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(21 ) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (1 :1) (22) 4-(Dimethylamino)-4-thiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5)6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4- b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(∑aj ^DimethylaminoM-phenyl-spiroIcyclohexan-i .e'^S.β.δ.θ-Tetrahydro-pyranotSΛ-bl-S- aza-indol)], Citrat (1 :1)
(24) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6l-(5,6I8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)], Citrat (1 :1) (25) 4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1 ^'-(S.e.S.Θ-Tetrahydro-pyranoßΛ-bp- aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(26) 4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3l4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(27) 4-Benzyl-4-morpholino-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(3-trifluoromethyl-5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(28) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(3-trifluoromethyl-5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(29) 4-(Azetidin-1 -yl)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)], Citrat (1:1) (30) 4-Butyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-spiro[cyclohexan-1 ,8l-(5l6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)]; Citrat (2:1 )
(31 ) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4-b]- 7-aza-indol)]; Citrat (1 :1)
(32) 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4-b]- 5-aza-indol)], Citrat (1 :1)
(33) 4-(1-Methyl-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrat (1 :1)
(34) 4-(1 -Methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrat (1 :1)
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten μ-Opioid-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes spirocyclisches Azaindol-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße spirocyclische Azaindol-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen spirocyclische Azaindol-Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivats appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem spirocyclischen Azaindol-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes spirocyclisches Azaindol-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Der ORL-1 -Rezeptor und der μ-Opioid-Rezeptor wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße spirocyclische Azaindol-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven
Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes spirocyclisches Azaindol-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivats wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.
III
IV
In Stufe 1 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel A, worin X für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für lod, Brom oder Trifluormethansulfonat, steht, im Sinne einer Indolsynthese nach Larock mit Alkinen der allgemeinen Formel Il in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Diethylether, Wasser und entsprechenden Mischungen, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Wasser und entsprechenden Mischungen, vorzugsweise unter Zusatz wenigstens eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium(ll)-dichlorid [PdCI2], Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-acetat [Pd(PPh3)2(OAc)2], Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlohd [PdCI2(PPh3J2], Palladium(ll)-acetat [Pd(OAc)2; Ac = Acetat], Bis(acetonitril)-palladium(ll)-chlorid [(CH3CN)2)PdCI2], Bis(benzonitril)- palladium(ll)-chlorid [(PhCN)2PdCI2] und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [(PPh3J4Pd], besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pd(PPh3J2(OAc)2, (PPh3J4Pd und PdCI2(PPh3J2, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Phosphins, vorzugsweise eines Phosphins ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin, Tri-(tert- butylj-phosphin, Triphenylarsin und Tri-(ortho-toluyl)-phosphin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Triphenylphosphin, ggf. unter Zusatz wenigstens eines anorganischen
Salzes, bevorzugt unter Zusatz von Lithiumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid, ggf. unter Zusatz wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumacetat, Natriumhydrogencarbonat und Cäsiumcarbonat, und/oder Zusatz wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin und [1 ,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]octan bei Temperaturen von vorzugsweise -70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt von -700C bis 1500C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel A sind kommerziell erhältlich oder aus der Literatur bekannt. Exemplarisch sind Synthesen zu Verbindungen der allgemeinen Formel A im Beispielteil beschrieben.
In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Diethylether, Wasser und entsprechenden Mischungen, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Pyridin, Wasser und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart von Fluorid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetra-n-butylammoniumfluorid, Flusssäure (HF, HF-Pyridin), Kalium- und/oder Natriumfluorid, Cäsiumfluorid oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid bei Temperaturen von vorzugsweise -70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt von -700C bis 1500C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
Zur Herstellung der spirocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden Ketone der allgemeinen Formel VII mit Heteroaromaten der allgemeinen Formel IV unter
Zusatz wenigstens einer organischen Säure oder deren Trimethylsilylester vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder einer anorganischen Säure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bortrifluorid, lndium(lll)chlorid, Titantetrachlorid, Aluminium(lll)chlorid oder unter Zusatz wenigstens eines Übergangsmetallsalzes, vorzugsweise unter Zusatz wenigstens eines Übergangsmetalltriflats (Übergangsmetalltrifluormethansulfonats), besonders bevorzugt unter Zusatz wenigstens eines Übergangsmetalltrifluormethansulfonats ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Scandium(lll)trifluormethansulfonat, Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat und lndium(lll) trifluormethansulfonat, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitroethan, bei Temperaturen von 0 bis 150 0C ggf. unter Verwendung von Mikrowellen umgesetzt.
Die Synthesen der Cyclohexanonderivate mit der allgemeinen Formel VII sind in der Literatur bekannt (WO04043967, WO0290317, US 4065573, Lednicer et al., J.Med.Chem., 23, 1980, 424-430).
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert. Abkürzungen: d Tage
DCM Dichlormethan
DMF N,N-Dimethylformamid
Ether Diethylether
EtOAc Essigsäureethylester
H2O Wasser
MeOH Methanol
NEt3 Triethylamin
RT Raumtemperatur
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
THF Tetrahydrofuran
TMEDA N.N.N'.N'-Tetramethylethylendiamin
Bsp Beispiel
Mikrowelle: Biotage Initiator, 2,45 GHz.
Ketonbausteine
Allgemeine Bausteine
8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril:
Variante 1: 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (50 ml) und Methanol (30 ml) wurde unter Eiskühlung 40-proz. wäßrige Dimethylaminlösung (116 ml, 0,92 mol), Cyclohexan-1 ,4-dion- monoethylenketal (30 g, 0,192 mol) und Kaliumcyanid (30 g, 0,46 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 74 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach der Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen und mit Magnesiumsulfat über Nacht getrocknet. Die organische Phase wurde eingeengt und das Ketal als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 86-88 0C in einer Ausbeute von 97 % (40 g) erhalten.
Variante 2: 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (50 ml) und Methanol (30 ml) wurde unter Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylamin-Lösung (116 ml, 0.92 mol), Cyclohexan-1 ,4-dion- monoethylenketal (30.0 g, 0.192 mol) und Kaliumcyanid (30.0 g, 0.46 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach der Zugabe von Wasser (80 ml) mit Ether (4 x 100 ml) extrahiert. Nach dem Einengen der Lösung wurde der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen und mit Magnesiumsulfat über Nacht getrocknet. Die organische Phase wurde eingeengt und das Ketal als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute: 38.9 g (96 %) Schmelzpunkt: 86-88 0C 1H-NMR (DMSO-Cl6): 1.57 (2 H, m); 1.72 (2 H; m); 1.85 (2 H, m); 1.99 (2 H, m); 2.25 (6 H, s);
3.87 (4 H, m). 13C-NMR (DMSO-Ci6): 30.02; 31.32; 60.66; 63.77; 106.31; 118.40.
8-Methylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril
Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (12.5 ml) und Methanol (7.5 ml) wurde unter Eiskühlung 40%-ige wässrige Methylamin-Lösung (29.0 ml, 0.23 mol), Cyclohexan-1 ,4-dion- monoethylenketal (7.50 g, 0.048 mol) und Kaliumcyanid (7.50 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 7 d gerührt. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde mit Ether (4 x 25 ml) extrahiert. Nach dem Einengen der Lösung wurde der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit MgSO4 über Nacht getrocknet. Die organische Phase wurde eingeengt und das Ketal als Öl erhalten, welches durchkristallisierte. Ausbeute: 7.05 g (80 %)
1H-NMR (DMSO-de): 1.54 (2 H, m); 1.71 (4 H, m); 1.95 (2 H, m); 2.30 (3 H, d); 2.72 (1 H, q); 3.86 (4 H, s).
Baustein Ket-1 : Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid
Zu einer 1 ,82 M Phenylmagnesiumchlorid-Lösung in THF (109 ml, 0,198 mol) wurde unter Argon und Eiskühlung innerhalb von 15 min 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril (21 g, 0,1 mol), gelöst in THF (210 ml), hinzugefügt und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchloridlösung (150 ml) zugegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) ausgeschüttelt und eingeengt. Es blieb ein gelbes Öl (25,2 g) zurück. Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (280 ml ) gelöst und unter Eiskühlung mit CISiMe3 (18,8 ml, 0,15 mol) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 6 h konnte Dimethyl-(8-phenyl- 1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 35 % (10,5 g) als weißer Feststoff isoliert werden.
4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (KeM )
Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid (10,5 g, 35,2 mmol) wurde in 7,5N Salzsäure (36 ml) gelöst und 96 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter
Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gemacht, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (Ket-1) konnte so als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 104-108 0C in einer Ausbeute von 97 % (7,4 g) isoliert werden.
Baustein Ket-2:
Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid
2-lodthiophen (22,9 g, 109 mmol) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 0C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml, 72 mmol) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 1 h bei 3-5 0C wurde 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril (10 g, 47,6 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgte durch Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (85 ml) und Extraktion mit Diethylether (3x100 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) ausgeschüttelt und eingeengt. Es konnte ein dunkelbraunes öl (21 ,3 g) erhalten werden. Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (140 ml) gelöst und mit CISiMe3 (9,1 ml, 71 ,4 mmol) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 6 h wurde Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin- hydrochlorid als weiße, kristalline Verbindung in einer Ausbeute von 60 % (8,74 g) isoliert.
4-Dimethylamino-4-thiophen-2-ylcyclohexanon (Ket-2)
Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid (8,68 g, 28,6 h beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gemacht, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert und eingeengt. Ket-2 wurde so als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 108-110 0C in einer Ausbeute von 89 % (5,66 g) erhalten.
Baustein Ket-3: 4-Cyano-4-phenylheptandisäure-dimethylester Phenylacetonitril (11 ,7 g, 0,1 mol) und Methylacrylat (47 ml, 0,5 mol) wurden in fert-Butanol (60 ml) vorgelegt und bis zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde die Heizquelle entfernt. Das in tert-Butanol (23 ml) gelöste Triton B (Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 40-proz. in Methanol, 15,2 ml) wurde erst langsam, später zügig zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde der Ansatz 4 h unter Rückfluß gekocht. Über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Toluol (100 ml) und Wasser (70 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (1 x 70 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 x 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde das Lösungsmittel wegen der starken Geruchsbelästigung im Abzug destilliert. Die Reinigung erfolgte durch eine Kugelrohrdestillation bei einem Druck von 7,8x10"2 mbar und einer Temperatur von 235 0C. Der gewünschte 4-Cyano-4- phenylheptandisäure-dimethylester konnte in einer Ausbeute von 21 ,45 g (72 %) als farblose, zähflüssige Substanz isoliert werden.
5-Cyano-2-oxo-5-phenylcyclohexancarbonsäure-methylester
4-Cyano-4-phenylheptandisäure-dimethylester (14,45 g, 0,05 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst. Anschließend wurde portionsweise Natrium-fe/f-butylat (9,6 g, 0,1 mol) zugegeben. Bei dieser Zugabe verfärbte sich die Reaktionsmischung orange.
Danach wurde der Ansatz 5 h unter Rückfluß gekocht. Während des Kochens entstand eine beigefarbende, breiartige Suspension. Über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Unter Eiskühlung wurde 2,5N Essigsäure (170 ml) langsam zum Reaktionsgemisch zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz mit Toluol (100 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung (3 x 70 ml), Wasser (3 x 50 ml) und Natriumchloridlösung (1 x 70 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das gewünschte Produkt konnte in einer Ausbeute von 10,7 g (83 %) als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 75-80 0C gewonnen werden.
4-Cyano-4-phenylcyclohexanon
5-Cyano-2-oxo-5-phenylcyclohexancarbonsäure-methylester (7,71 g, 0,03 mol) wurde in 10- proz. H2SO4 und konzentrierter Essigsäure (240 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 100 0C gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC verfolgt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz unter Eiskühlung mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase gründlich mit Wasser (6 x 100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 x 100 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 x 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das gewünschte Produkt konnte in einer Ausbeute von 5,46 g (92 %) mit einem Schmelzpunkt von 106-107 0C isoliert werden.
8-Cyano-8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan
4-Cyano-4-phenylcyclohexanon (5,97 g, 30 mmol) wurde in Toluol (200 ml) aufgenommen und mit Ethylenglykol (4 ml, 71 ,6 mmol) versetzt. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (86 mg, 0,5 mmol) wurde der Ansatz am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Der Verlauf der Reaktion wurde DC-chromatographisch verfolgt. Nach 20 h war im DC kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar. Nach Abkühlung wurde die Toluol-Lösung mit Wasser (5 x 30 ml) und gesättigter wäßriger NaCI-Lösung (3 x 20 ml) ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer fällt das gewünschte Ketal in einer Ausbeute von 6,8 g (94 %) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 108-110 0C an.
8-Phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure
(Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 313; 6; 1980: 487-498) 8-Cyano-8-phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan (4,86 g, 20 mmol) wurde in Ethylenglykol (40 ml) gelöst, mit NaOH (4 g, 100 mmol) versetzt und anschließend unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels DC verfolgt. Nach 20 h war kein Nitril mehr nachweisbar. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Eis (ca. 100 g) versetzt, mit Ether (40 ml) überschichtet und durch langsame Zugabe von halbkonzentrierter HCl (50 ml) angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert (3 x 30 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NH4CI-Lösung gewaschen (2 x 30 ml), über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Durch Umkristallisation des anfallenden Feststoffs aus Toluol wurde die gewünschte Carbonsäure als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 134-139 0C in einer Ausbeute von 3,1 g (59 %) gewonnen.
8-lsocyanato-8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan
8-Phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure (3 g, 11 ,5 mmol) wurde in Anisol (30 ml) vorgelegt. Die erhaltene Suspension wurde im Eis-Kochsalzbad auf eine Temperatur von 0 0C gekühlt und mit Triethylamin (2,25 ml, 16 mmol) versetzt. Es entstand eine klare Lösung, die weitere 15 min bei 0 0C gerührt wurde. Anschließend wurde das Gemisch innerhalb von 5 min mit Phosphorsäurediphenylesterazid (2,5 ml, 11 ,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0 0C gerührt, innerhalb weiterer 20 min auf RT kommen gelassen und anschließend in einem Ölbad 2 h lang auf 100 0C (Badtemperatur) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Anisol im Ölpumpenvakuum abdestilliert. Die chromatographische Reinigung erfolgte an Kieselgel mit Toluol. Das gewünschte Produkt wurde als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 38-41 0C in einer Ausbeute von 2,7 g (91 %) erhalten.
Methyl-(8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)amin LiAIH4 (535 mg, 14,08 mmol) wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit in trockenem THF (4 ml) suspendiert. Das 8-lsocyanato-8-phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan (2,29 g, 8,8 mmol, gelöst in 40 ml trockenem THF) wurde innerhalb von 20 min zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung zunächst vorsichtig mit wäßrigem THF (1 ml H2O in 3 ml), dann mit 1 ,7 ml 15-proz. Natronlauge und schließlich mit 5 ml H2O versetzt. Der Ansatz wurde 20 min gerührt und anschließend über Kieselgur filtriert. Das nach mehrmaligen Waschen des Filterkuchens mit Ethylacetat erhaltene
Lösungsmittelgemisch wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 2,1 g (97 %) als viskoses öl erhalten.
4-Methylamino-4-phenylcyclohexanon (Ket-3) (Upjohn_Lednicer, US4065573A1, 1977)
Methyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yI)amin (2,1 g, 8,4 mmol) wurde mit einem Gemisch aus konz. HCl (15 ml) und Wasser (8 ml) übergössen und 5 Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die etherische Phase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit 2N NaOH basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Keton Ket-3 konnte durch chromatographische Reinigung an Kieselgel mit Ethylacetat/Ethanol (4 : 1) in einer Ausbeute von 1 ,38 g (81 %) als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 32-38°C erhalten werden.
Baustein Ket-4: 2-(Chlormethyl)thiophen
Thiophen (50 g) wurde mit conc. HCI-Lösung (25 ml) versetzt und das Gemisch auf 0-5 0C gekühlt. Unter einem ständigen HCI-Gasstrom wurde nun wässrige Formaldehyd-Lösung (54.8 ml, 40 %) tropfenweise über einen Zeitraum von 4 h bei 0-15 0C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min bei RT gerührt und dann mit Ethylacetat (500 ml) versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3x250 ml) und Wasser extrahiert (1 x250 ml) und über Na2SO4 getrocknet. Vakuumdestillation bei 100 0C- 110 0C (Ölbadtemperatur) lieferte (60 0C Kopftemperatur) das gewünschte Produt (8 mm Hg). Ausbeute: 24 g (30%), farbloses Öl. 2-(Thiophen-2-yl)acetonitril
Eine Lösung von 2-(Chlormethyl)thiophen22 g) in DCM (60 ml) wurde mit einer Mischung aus Wasser (90 ml) und NaCN (12.2 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 35-40 0C für 18 h refluxiert. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und die DCM-Phase abgetrennt. Es wurde mit DCM (2x100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand bei 140-150 0C (Ölbadtemperatur) destilliert (Kopftemperatur: 115-120 0C). Anschließende chromatographische Reinigung (SiO2, 5 % EtOAc/n-Hexan) lieferte das gewünschte Produkt. Ausbeute: 9.2 g(45 %), hellbraunes öl.
Ethyl 3-brompropionat
Eine Lösung von Ethylacrylat (200 g) in Ether (400 ml) wurde auf 0-5 0C gekühlt. In einem separaten Reaktionsgefäß wurde über einen Zeitraum von 3 h Brom (278 ml) zu Tetralin (213 ml) getropft und das sich entwickelnde HBr-Gas zur Ethylacrylatlösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 12 h gerührt. Der Ether wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand bei 70 0C destilliert (9 mm Hg). Ausbeute: 360 g (99 %), farbloses öl.
Ethyl 5-cyano-2-oxo-5-(thiophen-2-yl)cyclohenxancarboxylat Eine Lösung von 2-(Thiophen-2-yl)acetonitril (10 g) in Toluol (300 ml) wurde mit Ethyl-3- brompropionat (33.8 g) versetzt und die Mischung auf -10 0C gekühlt. NaNH2 (27 g) wurde über einen Zeitraumvon 1 h portionsweise hinzugefügt (die Temperatur wurde unter O0C gehalten). Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und für 1 h refluxiert (111 °C)Schliesslich wurde das Gemisch auf 0-5 "Cgekühlt und mit AcOH / water (50 ml/100 ml) versetzt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol extrahiert (3x200 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5 % Na2CO3-Lösung (1x150 ml) und Wasser (1 χOO ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ausbeute: 12 g(55 %), dunkelbraunes öl.
4-Cyano-4-(thiophen-2-yl)cyclohexanon Ethyl 5-cyano-2-oxo-5-(thiophen-2-yl)cyclohexancarboxylat (12 g) in Essigsäure (120 ml) wurde mit konz. HCl (60 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h refluxiert (110 0C-
120 0C). Das Gemisch wurde auf 0 0C gekühlt und mit 2N NaOH-Lösung (200 ml) neutral
(pH~7)gestellt.
Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3x150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (1 χ300 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (1 χ300 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, 15 % EtOAc/n-
Hexan).
Ausbeute: 37 g(43 %), hellgelber Feststoff. 8-Cyano-8-(thiophen-2-yl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan
Eine Lösung von 4-Cyano-4-(thiophen-2-yl)cyclohexanon (15 g) in Benzol (120 ml) wurde mit Ethylenglycol (9.08 g) und p-Toluolsulfonsäure (0.0139 g) versetzt und das Reaktionsgemisch für 4 h bei 110 0C am Wasserabscheider (Dean-Stark Apparatur) unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und die organische Phase mit wässriger Nathumbicarbonat-Lösung (1 χ150 ml), Wasser (1 χ150 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x150 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt.
Ausbeute: 16.5 g(90 %), hellgleber Feststoff. 8-(Thiophen-2-yl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure
8-Cyano-8-(thiophen-2-yl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan (20 g) in Ethylenglycol (240 ml) wurde mit KOH (22.48 g) versetzt und das Reaktionsgemisch für 16 h bei 140-150 0C am Rückfluß gekocht.Die Mischung wurde auf RT und dann bei 0-50C mit Ether überschichtet (500 ml). Eiswasser (250 ml) und HCl (30 ml) wurden hinzugefügt und der pH-Wert der wässrigen Phase auf pH~2 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (1 χ300 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x300 ml) gewaschen and über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ausbeute: 20.5 g(95 %), gelber Feststoff.
8-lsocyanato-8-(thiophen-2-yl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan
Zu einer Lösung von 8-(Thiophen-2-yl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure (26 g) in Toluol (221 ml) wurden TEA (14.1 ml) und DPPA (32.38 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 30 min auf 60-70 0C erhitzt. Toluol wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereingt (nasses SiO2, 1. Lauf : 10 %EtOAc/n-Hexan, 2. Lauf: 10% EtOAc/Hexan). Ausbeute: 14 g (54 %), hellgrünes öl.
N-Methyl-8-(thiophen-2-yl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin
8-lsocyanato-8-(thiophen-2-yl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (4 g) wurde in trockenem THF (140 ml) gelöst und die Lösung auf 0-100C gekühlt. LAH (4 g) wurde über einen Zeitraum von 30 min portionsweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch für weitere 30 min auf 60 0C erwärmt. Das Gemisch wurde auf 0-10 0C gekühlt und mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung (100 ml) versetzt. Das Gemisch wurde nun über Celite filtriert und mit Ethylacetat (3x150 ml) gewaschen. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde das Rohprodukt in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen und für 3 min bei 0-10 0C gerührt. Die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit gesättigter NaOH-Lösung basisch (pH~10-14) gestellt und mit Ethylacetat (3x200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ausbeute: 7.5 g(56 %), farbloser Feststoff.
4-Methylamino-4-thiophen-2-ylcyclohexanon (Ket-4)
N-Methyl-8-(thiophen-2-yl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin (2 g, 7,9 mmol) wurde mit einem Gemisch aus konz. HCl (15 ml) und Wasser (8 ml) versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ether
extrahiert. Die etherische Phase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit 2N NaOH basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g); 500 ml Ethylacetat/Ethanol (5 : 1)] gereinigt und Ket-4 in einer Ausbeute von 1 ,4 g (85 %) als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 72-740C erhalten.
Baustein Ket-5:
(8-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid Zu einer Lösung von 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (5.25 g,
25 mmol) in abs. THF (75 ml) wurde unter Argon und Eiskühlung innerhalb von 15 min 1 M 3,4-(Methylendioxy)phenyl-rnagnesiumbrornid-Lösung in Toluol/THF (1 :1) (62.5 ml, 62.5 mmol) bei 5-10 0C getropft und anschließend bei RT 20 h gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung 20 %-ige Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) und Wasser (25 ml) zugegeben und das Gemisch mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es verblieb ein farbloses Öl (11.26 g), welches iin Ethylmethylketon (35 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Trimethylchlorsilan (4.75 ml, 37.5 mmol) versetzt wurde. Es wurde im offenen Kolben 5 h bei RT gerührt. Dabei fiel ein farbloser Feststoff aus, der abgesaugt und an der Luft getrocknet wurde. Ausbeute : 2.7 g (32 %).
1 H-NMR (DMSO-d6): 1.71 (2 H, t); 1.72 (2 H; d); 2.09 (2 H, t); 2.43 (6 H1 s); 2.84 (2 H, d); 3.82 (4 H, m); 6.11 (2 H, s); 7.07 (1 H1 d); 7.15 (1 H, d); 7.32 (1 H, s); 10.74 (1 H, bs).
4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-dimethylamino-cyclohexanon (Ket-5)
(8-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid (2.70 g, 7.91 mmol) wurde mit 6N Salzsäure (10 ml) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert, die wässrige Lösung unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt, die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute (Ket-5): 1.99 g (96 %), farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 122-124 0C. 1 H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (6 H, s); 2.10 (4 H1 m); 2.43 (6 H, m); 6.01 (2 H1 s); 6.88 (2 H, m);
7.02 (1 H1 s).
13C-NMR (DMS0-d6): 32.39; 36.68; 38.88; 58.82; 100.76; 107.12; 107.67; 120.46; 131.34; 145.69; 147.03; 210.27.
Baustein Ket-6: 2-lod-benzo[b]thiophen
In einem 500 ml Dreihalskolben wurde unter Argonatmosphäre Butyllithium 1.6M in Hexan (112.5 ml, 180 mmol) und abs. Ether (70 ml) vorgelegt und im Eisbad auf 0 0C abgekühlt. Anschließend Benzothiophen (20.1 g, 150 mmol) in abs. Ether (40 ml) gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 2.5 h im Eisbad nachgerührt. Der Reaktionsansatz stand über Nacht im Kühlschrank. In einem 500 ml
Dreihalskolben wurden unter Argonatmosphäre lod (75.0 g) und abs. Ether (50 ml) vorgelegt und Die Kösung der Lithium-Verbindung unter Eiskühlung zugetropft. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser hydrolysiert, mit Natriumthiosulfat- Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Reaktionslösung i. Vak. eingeengt und mittels Flash-Chromatographie mit Cyclohexan gereinigt.
Ausbeute: 24.1 g (62 %), halbfeste, hellbraune Kristalle 1H-NMR (DMSO-d6): 7.32 (2 H, m); 7.75 (1 H, s); 7.81 (1 H, m); 7.93 (1 H, m).
(8-Benzo[b]thiophen-2-yl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid In einem 100 ml Dreihalskolben wurde Mg (238 mg) in abs. Ether (2 ml) unter Argon vorgelegt, dazu wurde langsam 2-lod-benzo[b]thiophen (2.51 g, 9.6 mmol) in abs. Ether (8 ml) zugetropft. Nach Zugabe von abs. Ether (10 ml) wurde der Ansatz 5 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde im Eisbad abgekühlt und bei 10 0C tropfenweise das 8- Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (1.03 g, 4.9 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Der Ansatz rührte bei Raumtemperatur über Nacht, das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit NH4CI-Lösung (5 ml) und Wasser (7 ml) versetzt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die org. Phase wurde mit Wasser (30 ml) und anschließend mit gesättigter NaCI-Lösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 1.99 g (66 %)
Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (19 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit Trimethylchlorsilan (1.63 ml, 12.8 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 600 mg (35 %)
1H-NMR (DMSO-CJ6): 1.46 (2 H, m); 1.79 (2 H, m); 2.37 (2 H, m); 2.63 (6 H1 s); 2.75 (2 H, m); 7.47 (2 H, m); 7.91 (1 H, s); 7.95 (1 H1 m); 8.06 (1 H1 m); 11.40 (1 H1 s). 13C-NMR (DMSO-Cl6): 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71 ; 128.99; 135.00; 138.91 ; 139.58.
4-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-dimethylamino-cyclohexanon (Ket-θ)Das (8- Benzo[b]thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid (0.60 g, 1.7 mmol) wurde in Wasser (0.8 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (1.04 ml, 151 mmol) versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether (2 x 25 ml) extrahiert und die wässrige Phase mit 5N Natronlauge alkalisch gemacht, mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute (Ket-6): 0.44 g (95 %) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.19 (10 H1 m); 2.52 (4 H1 m); 7.35 (3 H, m); 7.84 (1 H, m); 7.91 (1 H, m).
13C-NMR (DMSO-de): 33.74; 36.51 ; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50.
Baustein Ket-7:
Variante 1: [δ^S-FluorphenyO-i^-dioxaspiro^.δldec-δ-yπdimethylamin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (19,8 g,
94 mmol) in THF (100 ml) wurde unter Argon und Eiskühlung innerhalb von 15 min 0,5M 3- Fluorphenylmagnesiumbromid-Lösung in THF (3, 750 ml, 375 mmol) hinzugefügt und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchloridlösung (150 ml) und Wasser (60 ml) zugegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) ausgeschüttelt und eingeengt. Es blieb ein braunes öl (26,5 g) zurück, das außer der Phenylverbindung 4 noch das Ketal 2 enthielt. Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (156 ml ) gelöst und unter Eiskühlung mit CISiMe3 (17,8 ml, 141 mmol) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 6 h konnte das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 55 % (16,3 g) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 275-278 0C isoliert werden.
Variante 2: [8-(3-Fluor-phenyl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl]-dimethyl-amin Hydrochlorid
Eine Lösung von 1-Brom-3-fluorbenzol (5.00 g, 28.6 mmol) in abs. Ether (15 ml) wurde zu einer Suspension von Magnesium (694 mg, 28.6 mmol) in abs. Ether (10 ml) so getropft, dass der Ether siedete. Nach beendeter Zugabe wurde 10 min bei RT nachgerührt, das Magnesium war danach vollständig gelöst. Die Reaktionslösung wurde im Eisbad abgekühlt und bei 10 0C tropfenweise 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (3.00 g, 14.3 mmol) in abs. THF (30 ml) zugegeben. Der Ansatz rührte bei Raumtemperatur über Nacht, das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit 20 %iger NH4CI-Lösung (20 ml) und Wasser (30 ml) versetzt und mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die org. Phase wurde mit Wasser (50 ml) und anschließend mit gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (25 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit CISiMe3 (3.2 ml, 25 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 2.8 g (62 %) 1H-NMR (DMSO-d6): 1.91 (8 H, m); 2.54 (6 H, s); 3.91 (4 H, d); 7.37 (1 H, m); 7.61 (3 H, m).
Variante 1: 4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanon (Ket-7)
[8-(3-Fluor-phenyl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl]-dimethyl-amin Hydrochlorid (7,2 g, 22,75 mmol) wurde in Wasser (9,6 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (14 ml, 455 mmol) versetzt und 4 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml), die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gemacht, wobei das Produkt ausfiel. Das Keton Ket-7 konnte als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 83-88 0C und einer Ausbeute von 50 % (6,05 g) isoliert werden.
Variante 2:
4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanon (Ket-7)
[8-(3-Fluor-phenyl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl]-dimethyl-amin Hydrochlorid (2.80 g, 8.86 mmol) wurde in Wasser (3.7 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (5.5 ml) versetzt und bei RT 4 d gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Ether (2 x 10 ml) extrahiert, die wässrige Lösung unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt, die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie mit CHCI3/MeOH (20:1) gereinigt.
Ausbeute (Ket-7): 676 mg (32 %), farbloser Feststoff Schmelzpunkt: 62-67 0C
1H-NMR (DMSO-Cl6): 2.02 (6 H, s); 2.12 (5 H, m); 2.45 (3 H1 m); 7.24 (3 H1 m); 7.43 (1 H, m).
Baustein Ket-8: Dimethyl-(8-m-tolyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid In einem 500 ml Dreihalskolben wurde 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril (8.4 g, 40 mmol) in abs. THF (150 ml) unter Argon und Eiskühlung vorgelegt. Bei 0 0C wurde innerhalb von 15 min m-Tolylmagnesiumbromid, 1 M Lösung in THF (100 ml, 100 mmol) zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde unter Eiskühlung mit Ammoniumchlorid-Lösung (20 %ig, 37 ml) und Wasser (50 ml) versetzt und mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die Rohausbeute betrug 11.25 g (braunes Öl). Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (60 ml) gelöst und bei 0 0C mit
Trimethylchlorsilan (7.6 ml, 60 mmol) versetzt. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit wenig kaltem Ethylmethylketon nachgewaschen.
Ausbeute: 5.64 g (45 %), weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 230-234 0C.
1 H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (2 H, t); 1.67 (2 H; d); 2.13 (2 H, t); 2.44 (9 H, m); 2.89 (2 H, d); 3.87 (4 H, m); 7.43 (4 H, m); 10.82 (1 H, bs).
4-Dimethylamino-4-m-tolyl-cyclohexanon (Ket-8)
Dimethyl-(8-m-tolyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (2.76 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4.2 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (6.15 ml) versetzt und 76 h bei RT gerührt.
Die Lösung wurde mit Ether extrahiert (2 x 25 ml), die Etherphase wurde verworfen. Zu der wässrigen Lösung wurde 5N NaOH getropft bis sie alkalisch war. Anschließend wurde mit
Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser nachgewaschen
(25ml), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Ausbeute Ket-8: 1.69 g (73 %), gelbes Öl
1 H-NMR (DMSO-d6): 2.05 (10 H, m); 2.35 (3 H, s); 2.52 (2 H, m); 2.62 (2 H, m); 7.12 (1 H1 m); 7.23 (3 H, m).
Baustein Ket-9:
Variante 1: (8-Butyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid
8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (10.5 g, 50 mmol) wurde in THF
(150 ml) unter Eiskühlung und Argon vorgelegt. Innerhalb von 15 min wurde 2M Butyl- magnesiumchlorid in THF (62.5 ml, 125 mmol) zugetropft und 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde unter Eiskühlung mit 20 %-iger Ammoniumchlorid-Lösung (37 ml) und
Wasser (50 ml) versetzt und mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die org. Phase wurde mit
Wasser (1 x 50 ml) und gesättigte Natriumchlorid-Lösung (1 x 50 ml) gewaschen, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Das Rohprodukt (2.05 g) wurde in Ethylmethylketon (75 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit CISiMe3 (9.5 ml, 75 mmol) versetzt und 6 h bei RT gerührt. Der ausgefallene weiße
Niederschlag wurde abgesaugt und i. Vak. getrocknet.
Ausbeute: 3.1 g (22 %)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (3 H, t); 1.31 (4 H, m); 1.56 (2 H, m); 1.75 (8 H, m); 2.64 (6 H, s);
3.87 (4 H, s); 9.87 (1 H, s).
Variante 1:
4-Butyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (Ket-9)
8-Butyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid (3.10 g, 11.1 mmol) wurde in H2O (4.7 ml) und konz. HCl (7 ml) vorgelegt und 24 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Ether (1 x 15 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die org. Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 1.96 g (89 %), Öl
1H-NMR (DMSO-de): 0.88 (3 H, t); 1.23 (4 H, m); 1.40 (2 H, m); 1.68 (2 H, m); 1.91 (2 H, m); 2.31 (2 H, m); 2.22 (6 H, s); 2.42 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-dβ): 13.91 ; 23.21 ; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37.
Variante 2:
(8-Butyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid Zu einer Lösung von 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitήl (38,3 g, 0,182 mol) in abs. Tetra hydrofu ran (420 ml) wurde unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung langsam 2M n-Butylmagnesiumchlorid-Lösung in THF (228 ml, 0,456 mol) unter Argon hinzugefügt. Dabei sollte die Reaktionstemperatur nicht über 10 0C steigen. Anschließend wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es entstand eine braune klare Lösung. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung (0 bis 10 0C) gesättigte
Ammoniumchloridlösung (150 ml) zugetropft. Dabei entstand ein weißer Feststoff, der durch Zugabe von Wasser (ungefähr 250 ml) gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit
Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es blieb ein gelbes öl (44,5 g) zurück, das außer der gewünschten Butylverbindung noch das Edukt Nitril enthielt. Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (275 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit CISiMe3 (32 ml, 0,245 mol) versetzt und im offenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrochlorid wurde durch mehrmalige Filtration im Abstand von 2 h abgetrennt. Nach einer Reaktionszeit von 6-8 h konnte (8-Butyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid in einer Ausbeute von 82 % (41 ,8 g) als weißer Feststoff isoliert werden.
Variante 2:
4-Butyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (Ket-9)
(8-Butyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin Hydrochlorid (41 ,8 g, 0,15 mmol) wurde in Wasser (78 ml) gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 37-proz. Salzsäure (100 ml, 1 ,2 mol) versetzt. Die klare Reaktionsmischung wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert (2 x 70 ml). Die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gemacht (ungefähr 250 ml) und kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert (3 x 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 x 70 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. 4-Butyl-4-dimethylamino- cyclohexanon (Ket-9) wurde als hellbraunes Öl in einer Ausbeute von 96 % (28,4 g) gewonnen. Die Ausbeute an Keton -bezogen auf das in der ersten Stufe eingesetzte Ketal - betrug 75 %.
Baustein Ket-10: Dimethyl-(8-phenethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (39 g, 186 mmol) in THF (300 ml) wurde unter Argon und Eiskühlung innerhalb von 15 min 1 M 2- Phenylethylmagnesiumchlorid-Lösung in THF (550 ml, 550 mmol) hinzugefügt und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchloridlösung (295 ml) und Wasser (120 ml) zugegeben und mit Diethylether (3 x 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen und anschließend eingeengt. Es blieb ein braunes Öl (60,4 g) zurück. Das Rohprodukt wurde in Ethylmethylketon (310 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit CISiMe3 (35,6 ml, 282 mmol) versetzt. Nach 16 h bei RT wurde der entstandene Feststoff abgesaugt und mit Ethylmethylketon gewaschen. Ausbeute : 50 g (83 %). Schmelzpunkt: 275-278 0C.
Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanon (KeMO)
Dimethyl-(8-phenethyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)amin-hydrochlorid (50 g, 154 mmol) wurde in Wasser (60 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (97,2 ml, 3,16 mol) versetzt und 4 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert (2 x 100 ml) und die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abgesaugt, mit H2O (3 x 20 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Ausbeute KeMO: 25,3 g (67 %), gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 60 0C.
Baustein KeM 2:
Dieser Baustein wurde unter den angegebenen Reaktionsbedingungen anstatt des gewünschten Zielproduktes erhalten. Es ist offensichtlich, dass (8-Ethyl-1 ,4-dioxa- spiro[4. δjdec-δ-ylj-dimethyl-aminhydrochlorid auch gezielt aus Ethylmagnesiumbromid und 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril hergestellt werden kann.
(8-Ethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-aminhydrochlorid Eine Mischung von Ethylbromid (30.0 g, 0.3 mol) und 3-Brompyridin (16.0 g, 0.1 mol) wurde tropfenweise zu Magnesiumpulver (10.0 g) in Diethylether (50 ml) gegeben. Nach dem die Grignardbildung abgeschlossen war, wurde die graue Lösung bei 0 0C innerhalb von 15 min mit 8- Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (10.5 g, 47.6 mmol) in THF (80 ml) versetzt und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Eiskühlung mit 20 %iger Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt, die org. Phase abgetrennt und die wässr. Phase 2 x mit Et2O (100 ml) extrahiert. Die vereinten org. Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 2-Butanon (200 ml) aufgenommen und bei 0 0C mit Me3SiCI (10 ml) versetzt. Die Reaktionslösung wurde unter Luftfeuchtigkeit 5 h gerührt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 6.8 g (64 %), hellbrauner Feststoff
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (3 H, t); 1.51-1.60 (2 H1 m); 1.77-1.86 (8 H, m); 2.64 (6 H, 2 s); 3.83-3.89 (4 H, m).
4-Dimethylamino-4-ethyl-cyclohexanon (KeM 2) (8-Ethyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- dimethyl-amin hydrochlorid (6.67 g, 0.026 mmol) wurde in 6N HCl (40 ml) gelöst und bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Anschließend wurde unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt und erneut dreimal mit Et2O (100 ml) extrahiert. Die vereinten org. Phasen wurden über NaSO4 getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt.
Ausbeute: 4.16 g (92 %), braunes öl
1H-NMR (DMSO-(J6): 0.81 (3 H, t); 1.43-1.50 (2 H1 q); 1.67-1.89 (2 H, m); 1.83-1.89 (2 H, m);
1.99-2.06 (2 H, m); 2.22 (6 H, 2 s); 2.39-2.43 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-O6): 8.71 ; 21.99; 30.41 ; 36.17; 37.07; 38.66; 55.53; 210.57.
Baustein Ket-13:
4-(8-Benzyl-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)morpholin
In einem ausgeheizten Kolben wurde eine Lösung von Morpholin (958 mg, 0.96 ml, 11 mmol), 1 ,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-on (1.56 g, 10 mmol) und 1 ,2,3-Triazol (829 mg, 12 mmol) in Toluol (10 ml) 6 h unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Anschließend wurde diese Lösung unter Argon zu einer 2 M Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (20 ml, 40 mmol) so getropft, dass die Innentemperatur unter 24 0C blieb. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und danach unter Eis-Wasser-Kühlung zu 20 % Ammoniumchlorid-Lösung (25 ml) getropft. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (3 * 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 N Natronlauge (40 ml) und Wasser (40 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt (4 g) wurde durch Flashchromatographie (400 g, 20 * 7.5 cm) mit Ethylacetat / Cyclohexan (1 :3) gereinigt. Ausbeute: 2.87 g (90 %), weiße Kristalle Schmelzpunkt: 97-1010C
1H-NMR (CDCI3): 1.35-1.52 (m, 4H); 1.72-1.96 (m, 4H); 2.61-2.66 (m, 4H); 2.67 (s, 2H); 3.68-3.75 (m, 4H); 3.78-3.92 (m, 4H); 7.08-7.34 (m, 5H).
4-Benzyl-4-morpholin-4-ylcyclohexanon (Ket-13) Zu einer Lösung von 4-(8-Benzyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)morpholin (1.00 g, 3.15 mmol) in Aceton (5 ml) wurde 6 M Salzsäure (5 ml) gegeben. Nach 24 h wurde die Reaktionslösung mit weiterer 6 M Salzsäure (2.5 ml) versetzt, weitere 3 d bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 25 % Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch (pH~9) gestellt und mit Diethylether (3 * 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat ge- trocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 753 mg (87 %), weißer Feststoff (KeM 3)
Schmelzpunkt: 124-127 0C
1H-NMR (CDCI3): 1.47-1.72 (m,2 H); 1.98-2.14 (m, 4H); 2.48-2.68 (m, 2H); 2.70-2.77 (m,
2H); 2.78 (s, 4H); 3.72-3.81 (S1 4H); 7.12-7.36 (m, 5H).
Baustein Ket-14:
1 -Chlor-3-methoxy-propan
(Letsinger; Schnizer; J. Org. Chem.; 16; 1951 ; 704,706)
3-Methoxypropan-1-ol (47.1 g, 50 ml, 0.523 mol) wurde in Pyridin (41.3 g, 42.6 ml, 0.523 mol) gelöst, auf 10 0C abgekühlt und bei 10-30 0C unter kräftigem Rühren tropfenweise mit Thionylchlorid (93.3 g, 56.9 ml, 0.784 mol) versetzt. Dabei fiel ein fester Niederschlag aus, die Mischung wurde dann 3 h bei 65 ° C nachgerührt.
Der Ansatz wurde auf ein Gemisch aus Eis (130 g) und konz. HCl (26 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit K2CO3-Lösung gewaschen. Bei Zugabe des Trocknungsmittels K2CO3 war starke Gasbildung zu beobachten, daher wurde die Lösung über Nacht stehen gelassen.
Das Trockenmittel wurde abfiltriert und die organische Phase mit K2CO3-Lösung bis zur alkalischen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über K2CO3 getrocknet, filtriert und bei Normaldruck destilliert. Siedepunkt: 113 0C Ausbeute: 41.2 g (72 %), farblose Flüssigkeit
1H-NMR (DMSO-d6): 1.93 (2 H, m); 3.23 (3 H; s); 3.44 (2 H, t); 3.66 (2 H, t).
[8-(3-Methoxy-propyl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl]-dimethyl-amin
Magnesium (10.0 g, 92 mmol) und I2 in abs. Diethylether (30 ml) wurden unter Argonatmosphäre und zeitweiliger Erwärmung tropfenweise mit einer Lösung von 1-Chlor-3- methoxy-propan (10.0 g, 92 mmol) in abs. Ether (15 ml) versetzt. Anschließend wurde der
Ansatz unter Rückfluss 60 min nachgerührt, das Magnesium war danach nicht vollständig aufgelöst.
Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril (9.68 g, 46 mmol) in abs. THF (30 ml) zugetropft. Dabei fiel ein zäher
Niederschlag aus, zur besseren Durchmischung wurden 100 ml abs. THF nachgegeben. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt.
Der Ansatz wurde unter Eiskühlung mit 20%-iger NH4CI-Lösung (100 ml) und Wasser (120 ml) versetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether (3 x 120 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (120 ml) und
Wasser (120 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die
Rohausbeute betrug 10.8 g braunes öl.
9.8 g Rohprodukt wurden durch Flash-Chromatographie mit CHCI3ZMeOH (50:1 <=> 20:1 ■=> 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 8.11 g (75 %), gelbes öl
1H-NMR (DMSO-O6): λ A4 (8 H1 m); 1.62 (4 H; m); 2.25 (6 H, s); 3.21 (3 H1 s); 3.31 (2 H1 m);
3.82 (4 H1 s).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.99; 26.52; 28.87; 29.88; 36.97; 55.24: 57.67; 63.40; 72.62; 108.07.
4-Dimethylamino-4-(3-methoxy-propyl)-cyclohexanon (Ket-14)
[8-(3-Methoxy-propyl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl]-dimethyl-amin (8.11 g, 31.5 mmol) wurde in Wasser (12 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit konz. HCl (19.5 ml) versetzt und 3 d bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (2 x 75 ml) gewaschen. Anschließend wurde die Lösung mit 5N NaOH alkalisch gestellt und mit Dichlormethan (3 x
75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (75 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt.
Ausbeute: 6.03 g (90 %), gelbes Öl
1H-NMR (DMSO-O6): 1.44 (4 H, m); 1.68 (2 H; m); 1.88 (2 H, m); 2.00 (1 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.20 (6 H1 s); 2.41 (2 H1 m); 3.22 (3 H, s); 3.28 (2 H1 m).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.01 ; 26.34; 30.88; 36.15; 37.06; 55.26: 57.70; 72.55; 210.39.
Baustein Ket-15:
8-Azetidin-1 -yl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril Zu einer Mischung von 4 N Salzsäure (8.1 ml), Methanol (4.9 ml) und Azetidin (8.5 g, 10 ml, 149 mmol) wurde unter Eiskühlung zuerst 1 ,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-on (4.84 g, 31 mmol) und danach Kaliumcyanid (4.85 g, 74.4 mmol) in Wasser (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 d bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Diethylether (3 * 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 6.77 g (98 %), Öl
1H-NMR (DMSO-de): 1.45-1.63 (m, 4H); 1.67-1.82 (m, 4H); 1.99 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 3.21 (t, 4H1 J = 7.1 Hz); 3.86 (s, 4H).
1 -(8-Phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin
Eine 2 M Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (12 ml, 24 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des soeben hergestellten Nitrils (2.20 g, 9.9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt und danach bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (5 ml) und Wasser (5 ml) wurden die Phasen getrennt und die wässrige mit Diethylether (3 * 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (100 g, 20 * 4.0 cm) mit Ethylacetat / Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 670 mg (25 %), farbloses öl 1H-NMR (DMSOd6): 1.27-1.40 (m, 2H); 1.55-2.00 (m, 8H); 2.86 (t, 4H1 J = 6.8 Hz); 3.76- 3.89 (m, 4H); 7.24-7.45 (m, 5H).
4-Azetidin-1 -yl-4-phenylcyclohexanon (Ket-15)
Eine Lösung des soeben hergestellten Acetals (370 mg, 1.3 mmol) in Aceton (30 ml) wurde mit 6 Λ/ Salzsäure (2 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch
Zugabe von 5 N Natronlauge wurde pH 10 eingestellt und die wässrige Phase mit
Dichlormethan (3 * 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 274 mg (92 %), weißer Feststoff (KeM 5) Schmelzpunkt: nicht bestimmbar
1H-NMR (DMSOd6): 1.67 (td, 2H, J = 13.8, 6.9 Hz); 1.95-2.13 (m, 4H); 2.20-2.33 (m, 2H);
2.40-2.47 (m, 1 H); 2.52-2.57 (m, 1 H); 2.94 (t, 4H; J = 6.9 Hz); 7.28-7.47 (m, 5H).
Baustein KeM 6: i-tδ-Pyrrolidin-i-yl-i^-dioxaspiroμ.δldec-β-yO-IH-ti^.aitriazol
Zu einer Lösung von 1 ,4 Dioxaspiro[4,5]decan-8.on (3.9 g, 25 mmol) in Toluol (40 ml) wurden Pyrrolidin (1.95 g, 2.29 ml, 27.5 mmol), 1 ,2,3-Triazol (2.07 g, 30 mmol) und Molsieb 4 A (7.14 g) gegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei 90 0C gerührt. Anschließend wurde die Lösung dekantiert und sofort weiter umgesetzt.
1 -(8-ButyM ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)pyrrolidin
Zu einer 2 M Lösung von π-Butylmagnesiumchlorid (25 ml, 50 mmol) in Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung und Argon die Reaktionslösung soeben hergestellten Triazol Derivates (ca. 6.9 g, 25 mmol) in Toluol (38 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in gesättigte Ammoniumchloridlösung (60 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige mit Diethylether (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak.
eingeengt und der Rückstand (12 g) durch Flashchromatographie (400 g, 20 x 7.6 cm) mit Ethylacetat / Methanol (9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.70 g (40 % über zwei Stufen), braunes öl
1H-NMR (DMSO-dβ): 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.12-1-29 (m, 4H); 1.30-1.45 (m, 4H); 1.46- 1.60 (m, 4H); 1.61-1.75 (m, 6H); 1.93 (t, 1 H1 J = 7.1 Hz); 2.36 (t, 1 H1 J = 7.0 Hz), 2.58 (br s, 2H), 3.83 (S, 4H).
4-Butyl-4-pyrrolidin-1 -yl-cyclohexanon (KeM 6)
Eine Lösung des soeben erhaltenen Acetals (2.70 g, 10.1 mmol) in Aceton (100 ml) wurde mit Wasser (10.0 ml) und 37 % Salzsäure (14.0 ml) versetzt und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch wurde anschließend langsam 4 M Natronlauge getropft, bis pH 10 erreicht war. Das Gemisch wurde mit Diethylether (4 x 40 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt (2.6 g) wurde durch Flashchromatographie (260 g, 30 x 5.6 cm) mit Ethylacetat / Methanol (9:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.06 g (47 %), braunes Öl (KeM 6)
1H-NMR (DMSOd6): 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34 (m, 4H); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.62-
1.88 (m, 8H); 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz); 2.63 (t,
4H, J = 6.0 Hz).
Baustein KeM 7:
Methyl-[8-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl]-amin
Unter Argonatmosphäre wurde Butyllithium (2.5 M in Hexan, 9.2 ml, 23.0 mmol) vorgelegt und auf -78 0C abgekühlt. 1-Methyl-1 ,2,4-triazol (1.30 ml, 23 mmol) wurde in abs.
Tetrahydrofuran (60.0 ml) gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung bei -78 0C zugegeben.
Anschließend wurde bei dieserTemperatur 10 min nachgerührt. Zu der dargestellten Lösung wurde 8-Methylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (2.12 g, 10.8 mmol) in abs.
Tetrahydrofuran (15 ml) im Kältebad bei -78°C schnell zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionslösung 1 h im Kältebad nachgerührt und anschließend langsam auf 0 0C erwärmt. Bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt.
Anschließend wurde bei 0 0C mit Wasser (10 ml) hydrolysiert, die wässrige Phase mit
Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (50 ml) und gesättigter
NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie mit Chloroform/Methanol (15:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.93 g (71 %)
1H-NMR (DMSO-dg): 1.54 (2 H, m); 1.72 (2 H, m); 1.91 (5 H, m); 2.10 (2 H, m); 3.84 (4 H1 m); 4.01 (3 H, s); 7.74 (1 H1 s).
4-Methylamino-4-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-cyclohexanon (Ket-17) Methyl-[8-(2-methyl-2H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]-amin (4,2 g,
16,646 mmol) wurde bei Raumtemperatur mit 5-proz. Schwefelsäure (330 ml) versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit Ether (120 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 5N NaOH alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Produkt konnte als farbloser kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 83 % (2,89 g, 13,862 mmol) erhalten werden.
Indolbausteine
Bausteinsynthese:
Die Synthesen der lodopyridinamine sind literaturbekannt und durch Orthometallierung der entsprechenden Pivaloyl-geschützten Aminopyridine in einer dreistufigen Sequenz darstellbar: J. A. Turner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3401 ; L. Estel, F. Marsais, G. Quέguiner, J. Org. Chem. 1988, 53, 2740; J. Malm, B. Rehn, A.-B. Hörnfeldt, S. Gronowitz, J. Het. Chem. 1994, 37, 11.
Die Synthese von 4-(Triethylsilyl)but-3-in-1-ol ist in der Literatur beschrieben und analog der folgenden Vorschriften durchgeführt worden: B. C. Bishop, I. F. Cottrell, D. Hands Synthesis, 1997, 1315; C. Cheng, D. R. Lieberman, R. D. Larsen, R. A. Reamer, T. R. Verhoeven, P. J. Reider Tef. Leff., 1994, 6981.
Die Azatryptophole wurden durch Palladium-vermittelte Larock-Heteroannelierung hergestellt, die Triethylsilyl-geschützten Vorstufen sind literaturbekannt: F. Ujjainwalla, D. Warner Tel Lett., 1998, 5355.
Allgemeine Bausteine:
Triethyl(4-(triethylsilyl)but-3-inyloxy)silan
3-Butin-1-ol (34,99 g, 0,50 mol) wurde in THF (1 ,2 I) unter Stickstoff gelöst und auf -300C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 15 min n-BuLi (640 ml, 1 ,02 mol, 1 ,6 M Lösung in n-Hexan) so hinzugetropft, dass die Temperatur -200C nicht überstieg. Nach 1 h
bei -200C wurde eine Lösung von Triethylchlorsilan (171 ,4 ml, 1 ,02 mol) in THF (300 ml) innerhalb von 30 min tropfenweise zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionslösung für 15 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Na2CO3-Lösung (1%iger) gequenscht und mit Hexan (2x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (300 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand destillativ (p=0,05 mbar, Kopftemperatur=115-110°C) gereinigt und Triethyl(4-(triethylsilyl)but-3-inyloxy)silan (88,9 g, 60 %) erhalten.
4-(Triethylsilyl)but-3-in-1 -ol
Triethyl(4-(triethylsilyl)but-3-inyloxy)silan (32,99 g, 110,66 mmol) wurde in MeOH (336 ml) gelöst, mit 2N HCl (62 ml) versetzt und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde der Lösung Hexan (250 ml) und H2O (200 ml) hinzugefügt und die wässrige Phase mit Hexan (3x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (100 ml) und anschließend mit gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands (Hexan/ Ether=4:1 , dann Ether) lieferte 4-(Triethylsilyl)but-3-in-1-ol (19,6 g, 96 %) als farbloses öl.
Baustein lnd-1 N-(Pyridin-2-yl)pivalamid
Unter Stickstoff wurde 2-Aminopyridin (25,00 g, 265,6 mmol) in DCM (425 ml) aufgenommen und mit NEt3 (46,00 ml, 332 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf -5°C gekühlt, mit einer Lösung von Trimethylacetylchlorid (35,95 ml, 292,20 mmol) in DCM (50 ml) tropfenweise versetzt und weitere 15 min bei -50C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit H2O (200 ml), dann mit verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des
Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand (48,30 g) aus Hexan (100 ml) in der Siedehitze umkristallisiert. Es wurde N- (Pyridin-2-yl)pivalamid (42,80 g, 91 %) in Form von farblosen Kristallen erhalten.
N-(3-lodpyridin-2-yl)pivalamid
N-(Pyridin-2-yl)pivalamid (14,25 g, 80 mmol) und TMEDA (29,80 ml, 200 mmol) wurden in THF (400 ml) unter Stickstoff gelöst und bei -750C tropfenweise mit n-BuLi (125 ml, 200 mmol; 1 ,6 M Lösung in n-Hexan) versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei -75°C, anschließend 2 h bei -100C gerührt. Nach erneuter Kühlung auf -75°C wurde eine Lösung von lod (50,76 g, 200 mmol) in THF (200 ml) zugetropft und das Reaktionsgemisch für 2 h gerührt. Es wurde auf 00C erwärmt und mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung gequenscht. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2x 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Ether: Cyclohexan= 3:1) gereinigt und so N-(3-lodpyridin-2- yl)pivalamid (14,80 g, 61 %) erhalten.
3-lodpyridin-2-amin
N-(3-lodpyhdin-2-yl)pivalamid (13,80 g, 45,36 mmol) wurde in H2SO4 (24 gew%, 394 ml) aufgenommen und das Gemisch 60 min am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 4 N NaOH und festem NaHCO3 neutralisiert, die wässrige Phase mit DCM (3x 200 ml ) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es resultierte 3-lodpyridin-2- amin (9,70 g, 97 %) als cremefarbener Feststoff.
2-(2-(Triethylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol
Unter Stickstoff wurde eine Mischung aus 3-lodpyridin-2-amin (0,46 g, 2,09 mmol), 4- (Triethylsilyl)but-3-in-1-ol (0,58 g, 3,14 mmol), 1 ,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(ll)dichlorid-dichloromethan (0,083 g, 0,105 mmol), Lithiumchlorid (0,086 g, 2,09 mmol) und Natriumcarbonat (0,44 g, 4,18 mmol) in DMF (21 ml) 15 h bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, mit EtOAc/Ether (1 :1) versetzt und in H2O gegeben. Die zweiphasige Suspension wurde über Filtererde filtriert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit EtOAc (2x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit H2O und mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands (n-Hexan/EtOAc= 2:1 , dann π-Hexan/EtOAc= 1 :1) lieferte 2-(2-(Triethylsilyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl)ethanol (0,46 g, 80 %).
2-(1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (lnd-1 )
2-(2-(Triethylsilyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (1 ,00 g, 3,62 mmol) wurde mit TBAF (10,86 ml, 10,86 mmol; 1M-Lösung in THF) 6h bei 500C und anschließend 10h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (DCM/MeOH= 9:1 , dann 1 :1) gereinigt. Es resultierte 2-(1 H- Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (0,46 g, 79 %) als weißer Feststoff.
Baustein lnd-2
2-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethanol (lnd-2)
2-(2-(Triethylsilyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethanol (1 ,99 g, 7,24 mmol) wurde in THF (17 ml) gelöst und bei 00C mit TBAF (7,96 ml, 7,96 mmol; 1 M Lösung in THF) versetzt. Das Gemisch wurde für 1h bei 0 C gerührt und dann auf RT erwärmt. Es folgte eine erneute Zugabe von TBAF (7,96 ml, 7,96 mmol, 1 M Lösung in THF) und H2O (5 Tropfen). Nach 2 d bei RT wurden mit 20 ml H2O zugesetzt und die wässrige Phase DCM (3 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit gesättigter NaCI-Lösung (2x20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (DCM/ MeOH= 4:1) gereinigt. Es resultiert 2-(1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridin-3-yl)ethanol (0,60 g, 51 %) als farbloses Öl, das mit der Zeit erstarrte.
Baustein lnd-3 N-(5-(Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pivalamid
Unter Stickstoff wurde 5-(Trifluoromethyl)pyridin-2-amin (15 g, 92,5 mmol) in DCM (190 ml) aufgenommen und mit NEt3 (16 ml, 115,7 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf -5°C gekühlt, mit einer Lösung von Trimethylacetylchlorid (12,5 ml, 101 ,8 mmol) in DCM (65 ml) tropfenweise versetzt und weitere 15 min im Eisbad gerührt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit H2O (150 ml), dann mit verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach
Filtration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand kristallisiert. Es wurde N-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pivalamid (20,8 g, 91 ) erhalten.
N-(3-lodo-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pivalamid
N-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pivalamid (22 g, 89,4 mmol) und TMEDA (33,3 ml, 223,4 mmol) wurden in THF (400 ml) unter Stickstoff gelöst und bei -75°C tropfenweise mit n-BuLi (139,6 ml, 223,4 mmol; 1 ,6 M Lösung in π-Hexan) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei -75°C gerührt. Unter Beibehaltung der Temperatur wurde eine Lösung von lod (56,7 g, 223,4 mmol) in THF (280 ml) zugetropft und das Reaktionsgemisch für 2 h gerührt. Es wurde auf 00C erwärmt und mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung gequencht. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2x 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Ether: Cyclohexan= 1 :1) gereinigt und so N-(3-lodo-5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pivalamid (13 g, 39,1 %) erhalten.
3-lod-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amin
N-(3-lod-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pivalamid (16,8 g, 45,1 mmol) wurde in H2SO4 (24 gew%, 392 ml) aufgenommen und das Gemisch 60 min am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 4 N NaOH und festem NaHCÜ3 neutralisiert, die wässrige Phase mit DCM (3x 200 ml ) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es resultierte 3-lodo-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amin (13 g, 100 %) als cremefarbener Feststoff.
2-(2-(Triethylsilyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol
Unter Stickstoff wurde eine Mischung aus 3-lodo-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amin (13 g, 45,1 mmol), 4-(Triethylsilyl)but-3-in-1-ol (12,4 g, 67,7 mmol), 1 ,1'-
Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(ll)dichlorid-dichloromethan (1 ,78 g, 2,26 mmol), Lithiumchlorid (1 ,86 g, 45,1 mmol) und Natriumcarbonat (9,54 g, 90,3 mmol) in DMF (460 ml) 15 h bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, mit 2L EtOAc/Ether (1:1) versetzt und in 2 L H2O gegeben. Die zweiphasige Suspension wurde über Filtererde filtriert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit EtOAc (2 x 1 L) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit H2O und mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trocken mittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographie des Rückstands (tert.-Butylmethylether/n-Hexan = 2:3) Anschließend wurde die erhaltene Mischfraktion 4 x in jeweils 20 ml Dichlormethan aufgenommen und vom weißen kristallinen Feststoff abgesaugt. Die ersten 3 fraktionierten Niederschläge wurden vereinigt 2-(2-(Triethylsilyl)-5- (trifluoromethyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (3,8 g, 24,4 %).
2-(5-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (lnd-3)
2-(2-(Triethylsilyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (3,8 g, 11 ,0 mmol) wurde mit TBAF (33,1 ml, 33,1 mmol; 1M-Lösung in THF) 6h bei 500C und anschließend 10h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Es resultierte 2- (5-(Trifluoromethyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (2,4 g, 94,5 %).
Baustein lnd-4 S-2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl ethanthioat
Unter Schutzgas wurde Triphenylphosphin (3,56 g, 13,57 mmol) in absolutem THF (20 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde auf -5 0C abgekühlt. Unter Rühren wurde das in THF (20 ml) gelöste Diisopropyl-azodicarboxylat (2,75 g, 13,6 mmol) innerhalb von 15 min zugetropft. Dabei fiel ein weißer Niederschlag aus. Die Suspension wurde 30 min bei -5 0C gerührt. Danach wurde eine Mischung aus dem lnd-1 (1100 mg, 6,78 mmol) und Thioessigsäure (965 μl, 13,57 mmol), gelöst in THF (20 ml), innerhalb von 30 min zugetropft. Die Reaktion war leicht exotherm. Die Temperatur wurde anschließend noch eine Stunde bei -5 0C gehalten. Beim langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur wurde aus der Suspension eine klare Lösung. Nach 18 h Rühren bei 23 0C wurde THF weitgehend abdestilliert. Das erhaltene Substanzgemisch (8,5 g, braunes öl) wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit 1 N Salzäure (1 x 10 ml, 3 x 5 ml) extrahiert. Zu den vereinigten wässrigen Phasen wurde vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. S-2- (1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl ethanthioat wurde als fast weißer Feststoff (1 ,12 g, 75 %) erhalten.
2-(1W-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanthiol-Hydrochlorid (lnd-4)
Unter Argon wurde Methanol (20 ml) auf unter 0 0C abgekühlt. Dann wurde Acetylchlorid (3 ml, 42 mmol) langsam zugetropft. Die Reaktion war exotherm. Die Temperatur wurde beim Zutropfen unter 15 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. S-2-(1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl ethanthioat (600 mg, 2,724 mmol) wurde in Methanol/Dichlormethan 1 : 1 (10 ml) gelöst und dann innerhalb von 10 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei 23 0C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der orange Rückstand wurde in Cyclohexan (5 ml) suspendiert, filtriert und mit Cyclohexan (3 x 1
ml) gewaschen. Das beigefarbene lnd-4 wurde vermutlich als Hydrochlorid erhalten (578 mg, 99 %, Schmelzpunkt 138-150 0C).
Baustein lnd-5 S-2-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)ethyl ethanthioat
Unter Schutzgas wurde Triphenylphosphin (3,83 g, 14,6 mmol) in absolutem THF (20 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde auf -5 0C abgekühlt. Unter Rühren wurde das in THF (20 ml) gelöste Diisopropyl-azodicarboxylat (2,18 g, 10,78 mmol) innerhalb von 15 min zugetropft. Dabei fiel ein weißer Niederschlag aus. Die Suspension wurde 30 min bei -5 0C gerührt.
Danach wurde eine Mischung aus dem lnd-2 (1700 mg, 5,38 mmol, Reinheit ca. 51 % (g/g)) und Thioessigsäure (765 μl, 10,75 mmol), gelöst in THF (20 ml), innerhalb von 30 min zugetropft. Die Reaktion war leicht exotherm. Die Temperatur wurde anschließend noch eine Stunde bei -5 0C gehalten. Beim langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur wurde aus der Suspension eine klare Lösung. Nach 65 h Rühren bei 23 0C wurde THF weitgehend abdestilliert. Das erhaltene Substanzgemisch (7,3 g, braunes öl) wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit 1 N Salzäure (1 x 10 ml, 3 x 5 ml) extrahiert. Zu den vereinigten wäßrigen Phasen wurde vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. S-2-(1 H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)ethyl ethanthioat wurde als braunes öl (1 ,05 g, 82 %) erhalten.
2-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)ethanthiol-Hydrochlorid (lnd-5) Unter Argon wurde Methanol (30 ml) auf unter 0 0C abgekühlt. Dann wurde Acetylchlorid (3 ml, 42 mmol) langsam zugetropft. Die Reaktion war exotherm. Die Temperatur wurde beim Zutropfen unter 15 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. S-2-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)ethyl ethanthioat (1 ,05 g, 4,77 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und dann innerhalb von 10 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei 23 0C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der orange Rückstand wurde in Diethylether (10 ml) suspendiert, filtriert und mit Diethylether (3 x 1 ml) gewaschen. Das beigefarbene lnd-5 wurde vermutlich als Hydrochlorid erhalten (975 mg, 95 %, Schmelzpunkt 182-195 0C).
Beispiele
Beispiel 1:
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 l8l-(5,6,8l9-Tetrahydro-pyrano[3l4-b]-7-aza- indol)], 1 Diastereomer
Keton KeM (0,13 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,47 ml, 2,47 mmol). Das Gemisch wurde 2x20 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff (0,71 g) wurde mit Methanol (7 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute (Bsp. 1): 0,17 g (78 %) , cremefarbener Feststoff.
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ)O ppm: 1.65-2.8 (m, 16H), 3.17 (s, 1 H), 3.96 (m, 2H), 6.93-6.8
(m, 1 H), 7.40-7.70 (bm, 4H), 7.76 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 11.40 (s, 1 H)
Beispiel 2:
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)]; Methansulfonat, Diastereomerengemisch
Keton KeM (0,13 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) in Dichlormethan (4 ml, ultratrocken) vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,26 ml, 1 ,36 mmol). Das Gemisch wurde 2x10 min bei 9O0C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde erneut Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,26 ml, 1 ,36 mmol) hinzugefügt und das Gemisch 1x10 min, dann 1x20 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde schließlich mit 2N NaOH versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (7 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen, getrocknet (0,14 g, 63%).Zur Fällung des Methansulfonats
wurde der Feststoff (0,14 g, 0,39 mmol) in Dichlormethan (2 ml) aufgeschlämmt und mit Methansulfonsäure (0,028 ml) versetzt. Der nun klaren Lösung wurde nach 1 min Aceton (0,5 ml) und tropfenweise Ether hinzugefügt bis ein rührfähiges Gemisch resultierte. Es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag unter Luftausschluss abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 5O0C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 2): 0,16 g (90 %) , Diastereomerengemisch (ca. 6:1).
Beispiel 3: 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)], Diastereomerengemisch
Keton KeM (0,13 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-2 (0,10 g, 0,62 mmol) in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle
Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,47 ml, 2,47 mmol). Das Gemisch wurde 40 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des
Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (7 ml) versetzt und das Gemisch für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute (Bsp. 3): 0,06 g (28 %), cremefarbener Feststoff (Diastereomerengemisch: ca. 5:1).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: Diastereomer 1 :1.63 (t, 2H), 2.13 (bd, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.27 (s, 6H) 2.11 (bd, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.98 (m,2H), 7.26 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.5 (m, 1H) 7.56 (t, 2H), 7.63 (m. 2H), 8.12 (d,1H), 8.76 (s, 1H) 11.33 (bs, 1H), Zusätzliche Peaks Diastereomer 2: 1.74-1.80 (bt, 4H), 2.06 (s, 6H), 3.91 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1 H), 8,19 (d, 1H), 8.84 (s, 1 H), 11.8 (bs, 1 H)
Beispiel 4:
4-(Dimethylamino)-4-thiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Methansulfonat, 1 Diastereomer
Keton Ket-2 (0,13 g, 0,62 mmol) und 2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) wurden unter Stickstoff in Dichlormethan (4 ml, ultratrocken) vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,47 mmol). Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Tetrahydrofuran wurde das Gemisch mit 1M wässriger Na2CO3-Lösung basisch gestellt (pH= 11) und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgtrennt und die wässrige Phase mit Tetrahydrofuran (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (3 ml) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und am ölpumpenvakuum bei 5O0C getrocknet (0,09 g, 43% ).Zur Fällung des Methansulfonats wurde der Feststoff (0,07 g, 0,19 mmol) in Dichlormethan (2 ml) aufgeschlämmt und bei Raumtemperatur mit Methansulfonsäure (0,014 ml) versetzt. Die Suspension wurde nach 5 min mit Ether (10 ml) versetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff unter Luftausschluss abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei 500C am Ölpumpenvakuum getrocknet. Ausbeute (Bsp. 4): 0,07 g (79 %)
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.87-1.98 (m, 4H), 2.26-2.35 (m, 5H), 2.59-2.65 (m, 8H), 2.71 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.32 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 9.55 (bs, 1 H), 11.60 (s, 1 H)
Beispiel 5:
4-(Dimethylamino)-4-thiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-5-aza-indol)], 1 Diastereomer
Keton Ket-2 (0,13 g, 0,62 mmol) und lnd-2 (0,10 g, 0,62 mmol) wurden unter Stickstoff in Dichlormethan (4 ml, ultratrocken) vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,47 mmol). Das Gemisch wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Tetrahydrofuran wurde das Gemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung basisch gestellt (pH= 11) und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (Dichlormethan : MethanoN 19:1) lieferte Bsp. 5 (0,05 g, 22% ).
1H NMR (600 MHz1 D6-DMSQ) δ ppm: 1.84 (bt, 2H), 2.01 (bd, 2H), 2.29 (bt, 2H), 2.5 (s, 6H überlagert von DMSO), 2.60 (bd, 2H), 2.85 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H)1 7.63 (d, 1H), 7.86-7.91 (m,1 H), 8.29 (d, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 12.37 (bs, 1 H)
Beispiel 6:
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (4:3), 1 Diastereomer
Ket-1 (0,27 g, 1 ,23 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,20 g, 1 ,23 mmol) in Dichlormethan (4 ml, ultratrocken) vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ,1 ml, 4,9 mmol). Das Gemisch wurde 40 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich mit 1M Na2CO3- Lösung versetzt (pH = 11) und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (7 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen, getrocknet (0,257 g, 57%).
Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,1 g, 0,27 mmol) in heißem Ethanol (6 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,053 g) in Ethanol (1 ,4 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 6): 0,109 g (71 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.68-1.89 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 8H), 2.50-2.58 (q, 3H), 2.68 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 1 H), 7.43-7.64 (m, 5H), 7.75 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 11.40 (s, 1H)
Beispiel 7:
4-(Methylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,8l-(5I6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (1:1), 1 Diastereomer
Keton Ket-3 (0,125 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) in
Dichlormethan (4 ml, ultratrocken) vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle
Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde 30 min bei 12O0C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich mit 2N NaOH-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (Dichlormethan : Methanol = 4:1) lieferte 4-(Methylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)] (0,06 g, 28%). Zur Fällung des Citrates wurde 4-(Methylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 , 8'-(5, 6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (0,053 g, 0,15 mmol) in heißem Ethanol (4 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,032 g) in Ethanol (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 7): 0,07 g (85 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.76-1.83 (bt, 2H), 1.87-1.93 (bd, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.16-2.25 (bt, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.70 (bt, 2H), 3.98 (bt, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.49 (t, 1 H), 7.56 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.77 (d, 1 H) 8.08 (d, 1 H), 11.46 (s, 1 H) Breites Signal bei 8.5-12.0
Beispiel 8:
4-(Methylamino)-4-tiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (4:3), 1 Diastereomer
Keton Ket-4 (0,13 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) unter Stickstoff in Dichlormethan (4 ml, ultratrocken) vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde 15 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Tetra hydrofu ran wurde das Gemisch mit 1M Na2CO3-Lösung basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Tetra hydrofu ran (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen, im ölpumpenvakuum getrocknet (0,118 g, 54%). Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,112 g, 0,32 mmol) in heißem Ethanol (4 ml)
aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,066 g) in Ethanol (1 ,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 8): 0,117 g (68 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.86-1.99 (m, 4H), 2.14 (s, 3H) 2.18 (bd, 2H), 2.31 (bd, 2H), 2.47 (d, 1.4 H), 2.54 (d, 1.4 H), 2.69 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H)1 7.30 (m, 1 H)1 7.66 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H)1 8.09 (d, 1H)1 11.51 (s, 1 H)Breites Signal bei 8.0-12.0
Beispiel 9:
4-(Dimethylamino)-4-benzo[1,3-dioxol]-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Keton Ket-5 (0,16 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) unter
Stickstoff in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde 15 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Tetrahydrofuran wurde das Gemisch mit 1 M Na2CO3-Lösung basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Tetrahydrofuran (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und am Ölpumpenvakuum bei 5O0C getrocknet (0,052 g, 21%). Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,047 g, 0,11 mmol) in heißem Ethanol (4 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,024 g) in Ethanol (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 9): 0,061 g (88 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.7-1.78 (t, 2H)1 1.83-1.90 (d, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2,32-2.41 (m, 6H) 2.53 (d, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.68 (t, 4H), 3.96 (t, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 11.42 (bs, 1H)
Beispiel 10:
4-(Dimethylamino)-4-(Benzothiophen-2-yl)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Keton Ket-6 (0,17 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) unter Stickstoff in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Tetrahydrofuran wurde das Gemisch mit 1M Na2CO3-Lösung basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und am Ölpumpenvakuum bei 500C getrocknet (0,158 g, 61%). Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,154 g, 0,37 mmol) in heißem Ethanol (4 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,071 g) in Ethanol (2,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 10): 0,193 g (85 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.89-2.03 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.39 (bs, 6H), 2.56-2.62 (m, 3H), 2.65-2.71 (m, 5H); 3.96 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.63 (bs, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H), 8.05 (d, 1 H)1 11.43 (bs, 1 H)
Beispiel 12:
4-(Dimethylamino)-4-(3-fluorophenyl)-spiro[cyclohexan-1 ,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3l4- b]-7-aza-indol)]; Citrat (4:3), 1 Diastereomer
Keton Ket-7 (0,145 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) unter
Stickstoff in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde
7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch mit 1M Na2CO3-LoSUrIg basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und am ölpumpenvakuum bei 500C getrocknet (0,054 g, 23%). Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,054 g, 0,14 mmol) in heißem Ethanol (3 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,027 g) in
Ethanol (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Et her gewaschen und am Hochvakuum bei 6O0C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 12): 0,048 g (59 %). 1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.69 (bt, 2H), 1.85 (bd, 2H), 2.09 (bt, 2H), 2.20 (bs, 6H), 2.51-2.55 (d, 1.5H), 2.56-2.62 (d, 1.5H), 2.63 (m, 2H) 2.67 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.94- 6.97 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 11.37 (s, 1 H)
Beispiel 13:
4-(Dimethylamino)-4-(3-methylphenyl)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4- b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Keton Ket-8 (0,142 g, 0,62 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,10 g, 0,62 mmol) unter Stickstoff in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch mit 1M Na2CO3-Lösung basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und am ölpumpenvakuum bei 50°C getrocknet (0,117 g, 50%). Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,112 g, 0,30 mmol) in heißem Ethanol (4 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,057 g) in Ethanol (2 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 13): 0,118 g (70 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.73 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.3 (bs, 6 H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7. 32 (bm, 1), 7.42- 7.44 (m, 3H)1 7.77 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 11.41 (s, 1 H).
Beispiel 14: 4-(Dimethylamino)-4-(but-1-yl)-spiro[cydohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]- 7-aza-indol)], Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Keton Ket-9 (0,3 g, 0,1 ,85 mmol) wurde zusammen mit lnd-1(0,10 g, 0,62 mmol) unter Stickstoff in Dichlormethan (4 ml) ultratrocken vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,48 ml, 2,5 mmol). Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch mit 1 M Na2CO3-Lösung basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (Dichlormethan : Methanol = 4:1) lieferte 4-(Dimethylamino)-4-(but-1-yl)-spiro[cyclohexan- 1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (0,026 g, 12%). Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,02 g, 0,06 mmol) in heißem Ethanol (2 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,012 g) in Ethanol (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 14): 0,021 g (67 %).
Beispiel 15: 4-(Dimethylamino)-4-Phenylethyl-spiro[cyclohexan-1,8'-(3-trifluoromethyl-5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Keton Ket-10 (0,319 g, 1 ,30 mmol) wurde zusammen mit lnd-3 (0,3 g, 1 ,30 mmol) in Dichlormethan (3,4 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle
Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ,01 ml, 5,2 mmol). Der Ansatz wurde 10 min bei 12O0C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde
abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene schaumige Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel KG 60; Dichlormethan : Methanol 9:1) gereinigt. Es resultierte ^(DimethylaminoH-Phenylethyl-spirolcyclohexan-i.δXS-trifluoromethyl-δ.θ.δ, 9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (0,14 g, 23,5 %).
Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,140 g, 0,306 mmol) in heißem Ethanol (2 ml) gelöst und mit Citronensäure (0,058 g) und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum bei
600C getrocknet.
Ausbeute (Bsp. 15): 0,173 g (87 %).
Beispiel 17:
4-(Dimethylamino)-4-Ethyl-spiro[cyclohexan-1)8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (2:3), Diastereomerengemisch
Ket-12 (0,25 g, 1 ,48 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,24 g, 1 ,48 mmol) in Dichlormethan (3,3 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ,14 ml, 5,92 mmol). Der Ansatz wird bei 1200C 20 min in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und im Hochvakuum bei 5O0C getrocknet. Es resultierte ein cremefarbener Feststoff (0,07 g, 15,1 %).
Der Feststoff (0,07 g, 0,22 mmol) wurde in heißem Ethanol (2 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,043 g) in Ethanol (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wurde zur Trockne eingeengt und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 17): 0,083 g (62 %).
Beispiel 18:
^(DimethylaminoH-Phenylethyl-spiroIcyclohexan-i.δ'^δ.β.δ^-Tetrahydro-pyranoIS^- b]-7-aza-indol)]; Citrat (2:3), 1 Diastereomer
Ket-10 (0,227 g, 0,925 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,15 g, 0,925 mmol) in Dichlormethan (3,6 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,715 ml, 3,70 mmol). Der Ansatz wird 10 d bei RT gerührt. Wegen unvollständiger Umsetzung wird das Gemisch wurde 2 x 15 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (7 ml) versetzt und das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und getrocknet. Es resultierte ein cremefarbener Feststoff (0,15 g, 41 ,4 %). Der Feststoff (0,144 g, 0,37 mmol) wurde in heißem Ethanol (3 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,071 g) in Ethanol (2 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Ethanol und 2x mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet.
Ausbeute (Bsp. 18): 0,184 g (73 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.74-1.83 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.52-2.58 (d, 3H), 2.58-2.65 (d, 3H), 2.65-2.75 (m, 5H), 2.79 (bs, 5H), 3.94 (t, 2H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.82 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 11.70 (s, 1H)
Beispiel 19:
4-Benzyl-4-morpholino-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Ket-13 (0,252 g, 0,925 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,15 g, 0,925 mmol) in Dichlormethan (3,6 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,715 ml, 3,70 mmol). Der Ansatz wurde 10 d bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3- Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die
wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (7 ml) versetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und im Hochvakuum bei 500C getrocknet (0,248 g, 64,2 %, cremefarbener Feststoff). Der Feststoff (0,234 g, 0,56 mmol) wurde in heißem Ethanol (5 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,108 g) in Ethanol (3 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Ethanol und 2x mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 19): 0,280 g (82 %).
1H NMR (600 MHz, D6-DMSQ) δ ppm: 1.35-1.55 (bs, 2H), 1.87 (bm, 4 H), 2. 20 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 10 H), 3.13 (bm, 2 H), 3.58 (bm, 4H), 3.92 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1 H)1 7.46 (d, 1 H)1 7.80 (d, 1 H), 8.16 (d, 1H)1 11.66 (s, 1 H).
Beispiel 20:
4-(Dimethylamino)-4-(3-methoxypropyl)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Ket-14 (0,197 g, 0,925 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (0,15 g, 0,925 mmol) in Dichlormethan (3,6 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,715 ml, 3,70 mmol). Der Ansatz wurde 13 d bei RT gerührt. Der Ansatz wurde 2 x 15 min bei 12O0C in der Mikrowelle erhitzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene öl wurde mittels
Säulenchromatographie (Kieselgel KG 60; Dichlormethan : Methanol 4:1) gereinigt (0,1 g, 30,2 %, cremefarbener Feststoff).
Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,095 g, 0,27 mmol) in heißem Ethanol (2 ml) suspendiert und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,051 g) in Ethanol (2 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Ethanol und 2x mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 600C getrocknet.
Ausbeute (Bsp. 20): 0,111 g (76 %).
Beispiel 21 :
^(DimethylaminoH-phenyl-spirotcyclohexan-i.δ'-tδ.θ.δ.θ-Tetrahydro-pyranotS^-b]-?- aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Das Keton Ket-1 (247 mg, 1,1 mmol) wurde zusammen mit lnd-1 (184 mg, 1 ,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure (363 mg, 0,215 ml, 2,42 mmol), wobei sich der Ansatz dunkel färbte. Es wurde 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1N NaOH (8 ml) versetzt und 10 min gerührt. Die Farbe wechselte dabei von dunkelrot nach hellbraun. Es fiel ein farbloser Feststoff aus. Der Feststoff (126 mg) wurde abgesaugt und mit Dichlormethan (5 ml) gewaschen. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (491 mg) erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (10 ml) versetzt, dabei fiel ein farbloser Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt (119 mg) und mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen. Die beiden Feststoffe waren identisch und wurden vereinigt (245 mg, 62 %) mit einem Schmelzpunkt von 266-274 0C erhalten. Der Feststoff (215 mg, 0,59 mmol) wurde in Ethanol (70 ml) zum Sieden erhitzt. Zu der trüben Lösung wurde Citronensäure (274 mg, 1 ,43 mmol), gelöst in heißem Ethanol (5 ml), gegeben. Die Lösung wurde klar. Der nach 20-stündigem Rühren bei RT ausgefallene farblose Niederschlag wurde abgesaugt und mit Ethanol (10 ml) gewaschen. Bsp. 21 wurde so in einer Ausbeute von 88 % (288 mg)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1.01 (t, J = 7.01 Hz, 1.5H), 1.53-1.78 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.00-2.41 (m, 8H), 2.42-2.61 (m, 5H), 2.61-2.82 (m, 3H), 3.40 (d, J = 6.83 Hz, 1 H),
3.85-4.02 (m, 2H), 6.87-7.02 (m, 1 H), 7.41-7.58 (m, 3H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.74 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 4.57 Hz, 1 H), 11.40 (s, 1 H)
13C NMR (101 MHz1 CD3OD) δ ppm: 18.5, 21.6, 26.2, 31.1 , 37.4, 44.0, 56.0, 59.0, 70.8, 71.3, 104.3, 114.9, 118.6, 125.5, 128.6, 128.8, 129.1 , 138.7, 141.8, 148.5, 171.1, 176.4
Beispiel 22: 4-(Dimethylamino)-4-thiophen-2-yl-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer Das Keton Ket-2 (268 mg, 1 ,2 mmol) wurde zusammen mit dem Azatryptophol lnd-1
(195 mg, 1,2 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure (397 mg, 0,235 ml, 2,64 mmol), wobei sich der Ansatz dunkellila färbte. Es wurde insgesamt 40 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das
Reaktionsgemisch mit 1N NaOH (8 ml) auf pH 11 eingestellt und 15 min gerührt. Die Farbe wechselte dabei nach hellbraun, und es fiel ein hellbrauner Feststoff aus. Der Feststoff (140 mg) wurde abgesaugt und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Dabei entfärbte sich das Produkt. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der feste braune Rückstand wurde mit Methanol (10 ml) 10 min gerührt, dann abgesaugt (58 mg) und mit Methanol (10 ml) gewaschen. Die beiden Feststoffe waren identisch und wurden vereinigt (198 mg, 45 %).
Der Feststoff (123 mg, 0,33 mmol) wurde in Ethanol (90 ml) zum Sieden erhitzt. Zu der trüben Lösung wurde Citronensäure (152 mg, 0,79 mmol), gelöst in heißem Ethanol (5 ml), gegeben. Die Lösung wurde klar. Sie wurde weitere 5 min gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum auf ca. die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Anschließend wurde die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein farbloser Niederschlag ausfiel. Er wurde abgesaugt und mit Ethanol (10 ml) gewaschen. Bsp. 22 wurde in einer Ausbeute von 54 % (100 mg) mit einem Schmelzpunkt von 278-283 CC gewonnen.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1.75-1.99 (m, 4H), 2.03-2.36 (m, 8H), 2.36-2.78 (m, 8H)1 3.85-4.05 (m, 2H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1 H), 8.04-8.15 (m, 1 H), 11.51 (s, 1 H)
Beispiel 23: 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)], Citrat (1 :1), unpolares Diastereoemer
Beispiel 24:
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)], Citrat (1 :1), polares Diastereomer 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)] (unpolares und polares Diastereomer)
Das Keton KeM (267 mg, 1 ,23 mmol) und das 5-Azatryptophol (lnd-2) (200 mg, 1 ,23 mmol) wurden in abs. 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst, mit Trifluormethansulfonsäure (0,12 ml, 204 mg, 1 ,36 mmol) versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Im Reaktionskolben setzte sich ein helles öl ab. Es wurde nochmals Trifluormethansulfonsäure (0,12 ml, 204 mg, 1 ,36 mmol) hinzugefügt und 5 h unter Rückfluß erwärmt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur
mit Wasser (30 ml) und 1 N Natronlauge (10 ml) versetzt und 30 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand war ein beigefarbener Feststoff (455 mg), der chromatographisch aufgetrennt wurde [Kieselgel 60 (120 g); Ethylacetat/Methanol 4 : 1 (500 ml), Ethylacetat/Methanol 1 : 1 (500 ml), Methanol (300 ml)]. 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5,6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5-aza-indol)] (unpolareres Diastereomer) wurde als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 30 % (133 mg) gewonnen. Das polarere Diastereomer war verunreinigt (158 mg, 35 %).
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)], Citrat (1 :1), unpolares Diastereoemer (Bsp. 23)
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5-aza- indol)] (unpolareres Diastereomer) (120 mg, 0,332 mmol) wurde bei 60 0C in Ethanol (15 ml) gelöst und mit einer ethanolischen Lösung (2 ml) von Citronensäure (140 mg, 0,73 mmol) versetzt. Nach 22 h wurde Diethylether (20 ml) hinzugegeben. Nach 30 min wurde der farblose Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol/Ethylacetat 1 : 1 (3 ml) und Diethylether (2 ml) gewaschen. Bsp. 23 wurde in einer Ausbeute von 56 % (102 mg) mit einem Schmelzpunkt von 273-277 0C erhalten.
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1.80-2.04 (m, 2H), 2.18-2.4 (m,4H), 2.48 (s, 6H), 2.57
(dd, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 7.15-7.3 (m, 6H), 8.24 (d, 1 H), 8.94 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5- aza-indol)], Citrat (1 :1), polares Diastereomer (Bsp. 24)
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-5-aza- indol)] (polareres Diastereomer, verunreinigt (140 mg, 0,38 mmol) wurde in Ethanol (7 ml) gelöst und mit Citronensäure (163 mg, 0,85 mmol), gelöst in Ethanol (2 ml), versetzt. Eine Fällung setzte sofort ein. Nach 2 h wurde ein farbloser Feststoff (103 mg) durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol (2 x 2 ml) und Diethylether (2 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diethylether (10 ml) versetzt, der entstandene Niederschlag abgetrennt und mit Diethylether (2 x 2 ml) gewaschen (38 mg). Die zwei Feststoffraktionen wurden vereinigt und mit Natronlauge und Trichlormethan versetzt (107 mg) Der resultierende Feststoff wurde in Ethanol (30 ml) mit Citronensäure (124 mg, 0,65 mmol), gelöst in Ethanol (3 ml), versetzt. Nach 20 min wurde ein Feststoff abgetrennt und mit Ethanol (2 x 3 ml) und Diethylether (2 x 2 ml) gewaschen (59 mg). Das Filtrat wurde mit Diethylether (30 ml) versetzt und 16 h bei
Raumtemperatur gerührt. Durch Filtration und Waschen mit Diethylether (2 x 2 ml) wurde ein farbloser Feststoff isoliert.
Ausbeute (Bsp. 24): 0,040 g (25 %), Schmelzpunkt von 122-127 0C. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm: 1.63 (t, 2H), 1.92 (d, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H)1 2.36 (S1 6H)1 2.57 (dd, 4H)1 2.68-2.83 (m, 4H)1 3.99 (t, 2H)1 7.32 (d, 1 H)1 7.49-7.63 (m, 3H)1 7.66-
7.73 (m, 2H)1 8.15 (d, 1 H)1 8.83 (s, 1H), 11.50 (S1 1H)
Beispiel 25:
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Ci trat (1:1), unpolares Diastereomer Beispiel 26:
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (1:1), polares Diastereomer
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)] (unpolares und polares Diastereomer)
Das Keton Ket-9 (462 mg, 2,34 mmol) wurde zusammen mit dem Azatryptophol lnd-1 (380 mg, 2,34 mmol) in 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure (773 mg, 0,457 ml, 5,15 mmol), wobei sich der Ansatz verfärbte. Es wurde insgesamt 4 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) versetzt, mit 1 N NaOH (10 ml) auf pH 11 eingestellt und 15 min gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der braune ölige Rückstand wurde mit Methanol (10 ml) versetzt, wobei ein farbloser Feststoff ausfiel. Dieser wurde abgesaugt und mit Methanol (10 ml) gewaschen. Es handelte sich hierbei um 4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan- 1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (unpolareres Diastereoisomer) (39 mg, 5 %, geringfügig verunreinigt). Die Mutterlauge wurde eingeengt und chromatographisch aufgetrennt [Kieselgel 60 (50 g); Ethylacetat (1200 ml), Ethylacetat/Methanol 4 : 1 (500 ml), 1 : 1 (500 ml)]. Es wurde ein gelber Feststoff (239 mg) erhalten, der mit Chloroform (25 ml), 1 N NaOH (5 ml) und Wasser (10 ml) 30 min kräftig gerührt wurde. Anschließend wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der gelbe halbfeste Rückstand (230 mg, 30 %) war das polarere
Diastereoisomer, das ca. 24 % des unpolareren Produktes enthielt. Die Trennung sollte über die Citratbildung erfolgen.
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (1 :1), unpolares Diastereomer (Bsp. 25)
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)] (unpolareres Diastereoisomer) (27 mg, 0,08 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst und mit Citronensäure (37 mg, 0,192 mmol), gelöst in heißem Ethanol (5 ml), versetzt. Nach 20-stündigem Rühren bei RT wurde die klare Lösung fast vollständig eingeengt und mit Diethylether (5 ml) versetzt. Es begann ein farbloser Feststoff auszufallen. Dieser wurde abgesaugt. Ausbeute (Bsp. 25): 38 mg (88 %). Schmelzpunkt: 86-92 0C.
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (1 :1), polares Diastereomer (Bsp. 26)
4-Butyl-4-(dimethylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza- indol)] (unpolareres Diastereoisomer) (verunreinigt mit unpolareren Diastereomer, 230 mg,
0,67 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst und mit Citronensäure (310 mg, 1 ,62 mmol), gelöst in heißem Ethanol (5 ml), versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde die klare Lösung auf ca. ein Drittel ihres Volumens eingeengt und mit
Diethylether (10 ml) versetzt. Es begann ein farbloser Feststoff auszufallen. Dieser wurde abgesaugt.
Ausbeute (Bsp. 26): 91 mg, (25 %) Schmelzpunkt: 95-103 0C.
Beispiel 27:
4-Benzyl-4-morpholino-spiro[cyclohexan-1,8'-(3-trifluoromethyl-5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7 -aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
KeM 3 (0,593 g, 2,17 mmol) wurde zusammen mit lnd-3 (0,5 g, 2,17 mmol) in
Dichlormethan (11 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ,68 ml, 8,69 mmol). Der Ansatz wurde 10 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene schaumige Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel KG 60; Dichlormethan : Essigester 9:1) gereinigt. Es resultierte ^BenzyM-morpholino-spirotcyclohexan-i .δ'-tS-trifluoromethyl-S.e.δ.θ-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (0,12 g, 8,2 %) als cremefarbener Feststoff.
Der Feststoff (0,120 g, 0,25 mmol) wurde in heißem Ethanol (15 ml) gelöst und mit Citronensäure (0,051 g) und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit n-Hexan / Ethanol (10 ml; 9,5 : 0,5) kristallisiert. Der Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 27): 0,173 g (100 %).
Beispiel 28:
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(3-trifluoromethyl-5, 6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Ket-1 (0,283 g, 1 ,30 mmol) wurde zusammen mit lnd-3 (0,3 g, 1 ,30 mmol) in Dichlormethan (3,4 ml) ultratrocken vorgelegt. Das Mikrowellengefäß wurde mittels eines Septums verschlossen und mit Stickstoff gespült. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ,01 ml, 5,2 mmol). Der Ansatz wurde 10 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Na2CO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene schaumige Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel KG 60; Dichlormethan : Methanol 9:1) gereinigt (0,116 g, 20,7 %).
Zur Fällung des Citrates wurde der Feststoff (0,100 g, 0,23 mmol) in heißem Ethanol (2 ml) gelöst und mit Citronensäure (0,058 g) und Diethylether (45 ml) versetzt. Die wurde bei Raumtemperatur 1 nachgerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und 5 h am Hochvakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute (Bsp. 28): 0,108 g (75 %).
Beispiel 29: 4-(Azetidin-1-yl)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,8l-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)], Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
Das Keton Ket-15 (275 mg, 1 ,2 mmol) wurde zusammen mit dem Azatryptophol lnd-1 (195 mg, 1 ,2 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure (397 mg, 0,235 ml, 2,64 mmol), wobei sich der Ansatz dunkel färbte. Es wurde 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N NaOH (10 ml) und Wasser (10 ml) versetzt und 10 min gerührt. Die Farbe wechselte dabei von dunkelrot nach hellbraun. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurde ein gelber Feststoff erhalten, der mit Dichlormethan (5 ml) 10 min gerührt, dann abgesaugt und mit Dichlormethan (5 ml) gewaschen wurde(116 mg, 26 %, diastereoisomerenrein, Schmelzpunkt: 269-274 0C).
Der Feststoff (101 mg, 0,27 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) zum Sieden erhitzt. Zu der trüben Lösung wurde Citronensäure (125 mg, 0,65 mmol), gelöst in heißem Ethanol (5 ml), gegeben. Die Lösung wurde klar. Nach 20-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung auf ca. 3 ml eingeengt und mit Diethylether (5 ml) bis zur Kristallisation versetzt. Der ausgefallene farblose Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether (5 ml) gewaschen. Ausbeute (Bsp. 29): 80 mg, (53 %) Schmelzpunkt. 208-212 0C.
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1.50-1.81 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 4H), 2.04-2.25 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 26.01 , 15.16 Hz, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.47-3.77 (m, 4H), 3.97 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 6.89-7.07 (m, 1 H), 7.46-7.89 (m, 6H), 8.00-8.16 (m, 1 H), 11.44 (s, 1 H) 13C NMR (101 MHz, DMSOd6) δ ppm: 15.3, 21.6, 24.2, 30.6, 44.0, 47.6, 59.0, 62.8, 71.1 , 71.3, 104.2, 114.9, 118.6, 125.5, 128.5, 128.9, 132.3, 138.8, 141.8, 148.5, 171.1 , 176.5 Beispiel 30:
4-Butyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7- aza-indol)]; Citrat (2:1), 1 Diastereomer Das Keton KeM 6 (268 mg, 1 ,2 mmol) und das 7-Azatryptophol (lnd-1, 195 mg, 1,2 mmol) wurden in abs. 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,117 ml, 198 mg, 1 ,32 mmol) versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 7 h auf 80 0C (Badtemeperatur) erhitzt, dann Trifluormethansulfonsäure (0,117 ml, 198 mg, 1 ,32 mmol) hinzugefügt und 8 h bei 80 0C gerührt. Das Gemisch wurde weitere 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser (15 ml) und 1 N Natronlauge (5 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand war ein beigefarbener Feststoff (424
mg), der in Ethylacetat/Methanol 4 : 1 (3 ml) aufgenommen wurde. Dabei begann ein farbloser Feststoff auszufallen. Es wurde Ethylacetat (5 ml) zugestzt und der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Er wurde 4-Butyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5, 6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (diastereoisomerenrein) in einer Ausbeute von 12 % (52 mg) mit einem Schmelzpunkt von 246-250 0C erhalten.
Das Filtrat wurde eingeengt und chromatographisch aufgetrennt [Kieselgel 60 (50 g); Ethylacetat/Methanol 4 : 1 (500 ml), Methanol (200 ml)] und auf diese Weise weiteres Produkt gewonnen (107 mg, 24 %).
Der Feststoff (91 mg, 0,247 mmol) wurde bei 30 0C in Ethanol (7 ml) gelöst und mit einer ethanolische Lösung von Citronensäure (105 mg, 0,545 mmol, 3 ml) versetzt. Nach 2 h wurde die Lösung mit Ethylether (50 ml) versetzt und 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entstand ein hellbrauner Niederschlag, der durch Filtration abgetrennt wurde (50 mg). Das Filtrat wurde eingeengt, in Ethanol (1 ml) aufgenommen, mit Diethylether (20 ml) versetzt und 30 min gerührt. Dabei fiel ein farbloser Feststoff aus, der filtriert und mit Diethylether ( 2 x 2 ml) gewaschen wurde (50 mg). Beide Feststoffe waren identisch. Ausbeute (Bsp. 30): 0,100 g (54 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02 (t 3H), 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.79-2.08 (m 15H), 2.58-2.74 (m 6H), 3.93 (t 2H), 6.99-7.07 (m 1 H), 7.79-7.86 (m 1 H), 8.13-8.18 (m 1 H).
Beispiel 31 :
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4- b]-7-aza-indol)]; Citrat (1 :1), 1 Diastereomer
lnd-4 (258 mg, 1 ,2 mmol) wurde zusammen mit dem Keton Ket-1 (261 mg, 1 ,2 mmol) in abs. 1 ,2-Dichlorethan (24 ml) unter Argon gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,44 ml, 4,96 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h bei 150 °C in der Mikrowelle gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (346 mg, gelber Schaum) wurde säulenchromatographisch gereinigt [Kieselgel 60 (20 g); Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1 (500 ml), Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 (1000 ml)]. 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4-b]-7- aza-indol)] wurde als beigefarbener Feststoff (87 mg, 19 %, Schmp.: 246-253 0C, diastereoisorenrein) erhalten Aus der wäßrigen Phase war über Nacht weiteres Produkt
ausgefallen. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (3 x 0,5 ml) und mit Methanol (2 x 0,5 ml) gewaschen (51 mg, 11 % beigefarbener Feststoff, , Schmelzpunkt 262-267 0C).
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8χ5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4-b]-7- aza-indol)] (135 mg, 0,358 mmol, diastereoisomerenrein) wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst und mit Citronensäure (78 mg, 0,406 mmol), gelöst in Ethylacetat (12 ml), versetzt. Während der Zugabe der Säure fiel ein Niederschlag aus. Anschließend wurde die Mischung 17 h bei 23 0C gerührt, dann filtriert und der Niederschlag mit Ethylacetat (3 x 0,5 ml) gewaschen. Ausbeute (Bsp. 31 ): 188 mg (92 %), weißer Feststof. Schmelzpunkt: 130-136 0C.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.01-2.15 (m, 4H), 2.52-2.71 (m, 7H), 2.71-2.90 (m, 5H), 2.90-3.05 (m, 6H), 7.02 (dd, J = 7.79, 4.86 Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.40 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ ppm: 24.4, 25.2, 28.4, 34.9, 38.4, 44.7, 45.4, 70.5, 74.2, 110.0, 116.4, 121.9, 127.9, 130.7, 130.8, 130.9, 131.5, 138.8, 143.1, 148.6, 174.7, 179.0
Beispiel 32:
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4- b]-5-aza-indol)], Citrat (1 :1), 1 Diastereomer lnd-5 (430 mg, 2,0 mmol) wurde zusammen mit Keton Ket-1 (435 mg, 2,0 mmol) in abs. 1 ,2- Dichlorethan (25 ml) unter Argon gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,533 ml, 6,0 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h bei 150 0C in der Mikrowelle gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 1N Natriumhydroxyd-Lösung (20 ml) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (715 mg, brauner Feststoff) wurde säulenchromatographisch gereinigt [Kieselgel 60 (30 g); Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1 (500 ml), Cyclohexan/Ethylacetat 2 : 1 (600 ml), Ethylacetat/Methanol 100 : 1 (1000 ml), Ethylacetat/Methanol 5 : 1 (600 ml)]. 4- (Dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,6'-(5,6,8,9-Tetrahydro-thiopyrano[3,4-b]-5-aza- indol)] wurde als fast weißer Feststoff (320 mg, 42 %, Schmp.: 163-168 0C, diastereoisomerenrein) erhalten.
Der Feststoff (233 mg, 0,617 mmol) wurde in heißem Isopropanol (10 ml) gelöst und mit Citronensäure (130 mg, 0,677 mmol), gelöst in heißem Isopropanol (10 ml), versetzt. Während der Zugabe der Säure fiel ein Niederschlag aus. Anschließend wurde die Mischung 2 h bei 5 0C gerührt, dann filtriert und der Niederschlag mit Isopropanol (2 x 0,5 ml) und Aceton (3 x 0,5 ml) gewaschen.
Ausbeute (Bsp. 32): 350 mg (97%), weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 132-140 0C.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1.04 (d, J = 5.87 Hz, 1.5H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.16-2.39 (m, 7H), 2.49-2.70 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 2H), 2.91-3.14 (m, 4H), 3.68-3.86 (m,
0.25H), 7.24-7.44 (m, 1 H), 7.44-7.84 (m, 5H), 8.07-8.27 (m, 1 H), 8.74-8.94 (m, 1 H), 11.47 (s, broad, 1 H)
13C NMR (101 MHz, DMSOd6) δ ppm: 23.3, 23.5, 25.4, 27.4, 33.4, 37.5, 44.0, 44.6, 62.0, 65.3, 71.5, 107.1 , 109.8, 123.8, 126.6, 127.5, 128.6, 128.7,131.9, 136.7, 138.1 , 139.3,140.4, 171.3, 176.5
Beispiel 33:
4-(1 -Methyl-1 H-1 I2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrat (1 :1), polares Diastereomer Beispiel 34:
4-(1 -Methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5, 6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrat (1 :1), unpolares Diastereomer 4-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (unpolares und polares Diastereomer)
Das Keton KeM 7 (250 mg, 1 ,2 mmol) und das 7-Azatryptophol (lnd-1, 195 mg, 1 ,2 mmol) wurden in abs.1 ,2-Dichlorethan (30 ml) gelöst und unter Argon mit Methansulfonsäure (0,467 ml, 692 mg, 7,2 mmol) versetzt. Nach 17 h wurde der Ansatz 7 h bei einer Badtemperatur von 90 0C und 15 h bei 75 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Natronlauge (15 ml) und Wasser (10 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand war ein beigefarbener Feststoff, der in Ethylacetat (5 ml) aufgenommen wurde. Dabei begann ein farbloser Feststoff auszufallen, der durch Filtration und Waschen mit Ethylacetat (2 ml) abgetrennt wurde.
Erhalten wurde 4-(1-Methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'- (5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] als Diastereoisomerengemisch (130 mg). Das Filtrat wurde eingeengt und chromatographisch aufgetrennt [Kieselgel 60 (30 g); Ethylacetat/Methanol 6 : 1 (700 ml)] (220 mg, farbloser Feststoff, Diastereoisomerengemisch).
Die beiden Fraktionen wurden erneut chromatographiert [Kieselgel 60 (20 g); Chloroform/Methanol 30 : 1 (500 ml)] und dabei 4-(1-Methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4- (methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8I-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3l4-b]-7-aza-indol)] (unpolareres Diastereoisomer) in einer Ausbeute von 40 % (164 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 282-287 0C gewonnen. Das polarere Diastereoisomer wurde in einer Ausbeute von 11 % (48 mg) mit einem Schmelzpunkt von 285-289 0C erhalten.
4-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1,8'-(5,6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrat (1 :1), polares Diastereomer (Bsp. 33) 4-(1 -Methyl- 1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (polares Diastereomer) (48 mg, 0,136 mmol) wurde unter Erwärmen in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Citronensäure (58 mg, 0,3 mmol), gelöst in Ethanol (2 ml), versetzt. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die klare Lösung fast vollständig eingeengt und der Rückstand mit Diethylether (5 ml) bis zur Kristallisation versetzt.
Ausbeute (Bsp. 33): 71 mg (96 %), farbloser Feststoff. Schmelzpunkt: 90-93 0C.
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1.72-1.92 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.56-2.83 (m, 10H), 3.91 (t, J = 5.17 Hz, 2H)1 4.10 (s, 3H), 6.94-7.09 (m,
1 H)1 7.78 (s, 1 H), 7.79-7.86 (m, 1 H)1 8.10-8.22 (m, 1 H), 11.35 (s, 1 H)
13C NMR (101 MHz, DMSOd6) δ ppm: 21.7, 27.0, 28.9, 29.0, 37.2, 42.8, 55.4, 59.1 , 70.7, 72.3, 104.1 , 115.0, 118.7, 125.7, 139.8, 141.8, 148.2, 148.9, 158.1 , 171.2, 174.7
4-(1 -Methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5, 6,8,9- Tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)], unpolares Diastereomer (Bsp. 34) 4-(1 -Methyl- 1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)-4-(methylamino)-spiro[cyclohexan-1 ^'-(S.e.δ.θ-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (unpolares Diastereomer) (149 mg, 0,423 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Citronensäure (179 mg, 0,93 mmol), gelöst in Ethanol (2 ml), versetzt. Nach 3 d Rühren bei Raumtemperatur konnte das Citrat 8K/9K als farbloser Feststoff abgesäugt werden.
Ausbeute (Bsp. 34): 74 mg, (91 %).
Schmelzpunkt: 192-193 0C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.80-2.10 (m, 6H), 2.11 (s, 3H)1 2.52-2.77 (m, 8H),
3.95 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.08 (S1 3H)1 6.93-7.04 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H)1 8.06-8.16 (m, 1 H)1 11.41 (S1 1 H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm: 21.7, 27.7, 29.0, 31.2, 38.0, 38.9, 43.4, 57.0, 59.0, 71.2, 71.8, 104.1 , 114.9, 118.6, 125.5, 139.2, 141.8, 148.5, 149.3, 152.4, 171.2, 175.7
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Messung der 0RL1 -Bindung
Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H- Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.
Messung der u-Bindung
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1- Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-
Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA- SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung
der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Analqesieprϋfunq im Tail-Flick-Test an der Maus
Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.
Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
[(T1-To)Z(T2-To)] X i OO
Hierbei ist die Zeit T0 die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T1 die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).
Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Ratte
Die analgetische Wirksamkeit der Testverbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick)-Test an der Ratte nach der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)
untersucht. Dazu wurden weibliche Sprague Dawley mit einem Gewicht zwischen 134 und 189 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis einem focussierten Wärmestrahl einer Lampe (Tail-flick Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 2,5-5 Sekunden betrug. Vor Gabe einer Testverbindung wurden die Tiere innerhalb von 30 Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Schmerzmessung wurde 20, 40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) bestimmt nach folgender Formel: [(Ti - To)/(T2 - T0)] x 100
Dabei ist die T0 die Latenzzeit vor und Ti die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec).
Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurde die jeweilige Testverbindung in 3 - 5 logarithmisch ansteigenden Dosen, die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis einschlössen, appliziert und die ED50-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse bestimmt. Die ED50-Berechnung erfolgte im Wirkmaximum, 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe.
Die folgende Tabelle bildet die Beispielverbindungen als Basen ohne Angabe, um welches Diastereomer es sich handelt, ab; in den Fällen, in denen die Beispielverbindung als Salz dargestellt wurde oder ein polareres und unpolareres Diasteremer isoliert wurde, kann dies der jeweiligen Synthesebeschreibung entnommen werden.
Die bestimmten Ki-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Es wurden nicht für alle Verbindungen Ki-Werte bestimmt. Beispielhaft wurden zwei Verbindungen im Tail-flick-Test untersucht.
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen-Derivats
3 g eines der erfindungsgemäßen spirocyclischen Azaindol-Derivate, hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.