WO2008001859A1 - AGONISTE DES RÉCEPTEURS δ DES OPIOÏDES - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Definitions
- the present invention relates to a compound having an opioid ⁇ receptor agonist action and a pharmaceutical composition containing the compound.
- Morphine having a morphinan skeleton has long been known as a powerful analgesic and is still widely used today, but has serious side effects that cause clinical problems such as dependence formation, respiratory depression, and constipation. Strict management is required for use.
- Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 45-25300 includes an indolomorphinan compound from which a 4,5-epoxy moiety has been removed. It has been disclosed, and it is suggested that it exhibits central nervous system inhibitory action such as analgesic action and antitussive action. However, it does not describe the action on opioid ⁇ receptors.
- Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 45-25300
- Non-Patent Document 1 J. Med. Chem. 1999, 42, 1673-1679
- Non-Patent Document 2 Tetrahedoron, 56 (2000) 7399-7402
- An object of the present invention is to provide a novel compound having strong agonist activity against an opioid ⁇ receptor.
- the present inventors have found that the morphinan derivative represented by the formula (I) has a strong agonist activity, particularly a high binding affinity for the ovoid ⁇ receptor. As a result, the present invention has been completed.
- R la is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl, cycloalkenyl lower alkyl or aryl alkyl;
- R lb is absent or lower alkyl
- R 2 is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyloxy, aryl lower alkoxy, aryl lower alkenyloxy, acyloxy or lower alkoxy lower alkoxy;
- R 3 and R 4 is hydrogen and the other is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy or acyloxy;
- R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, nitro, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogeno lower alkyl, hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, -R, isothiocyanate, SR 9 , SOR 9 , SO R 9 , (CH) OR 9 , (CH) COOR 9 , SO NR 1Q R U , CONR 1Q R U , (CH)
- R 5 and R 6 may be bonded to adjacent carbon atoms on the ring and have a substituent together with these carbon atoms to form a ring.
- r is an integer from 0 to 5
- R X is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, aryl lower alkyl, aryl lower alkyl, asil, lower alkyl sulfole, aryl reel, aryl lower alkyl sulfole or acyl.
- R 9 is hydrogen or lower alkyl
- R 1Q and R 11 are each independently hydrogen, lower alkyl or cycloalkyl lower alkynole.
- R LA is isobutyl, cyclopropylmethyl, phenethyl or benzyl, R LB is absent or methyl, R 2 is hydrogen or hydroxy, and one of R 3 and R 4 is hydrogen The other is hydroxy,
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (5) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
- An analgesic comprising the compound according to any one of (1) to (5) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
- the compound of the present invention exhibits strong agonistic activity for opioid ⁇ receptors and has a higher affinity for opioid ⁇ receptors than other opioid receptors.
- halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- halogen part of “halogeno lower alkyl” and “norogeno lower alkoxy” is the same as above.
- “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, Examples include isooctyl, n-nor and n-decyl.
- Cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Include. The cycloalkyl part of “cycloalkyl lower alkyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
- the "lower alcohol” is a straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at an arbitrary position. Includes branched alkenyl. Specifically, Bull, Probe, Isoprobe, Butur, Isobutenore-Pleninole, Butageninore, Penteninore, Isopenteninore, Pentageninore Including xenenole, isohexenyl, hexadenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, and desale.
- the lower alkyl portion of the “aryl reel”, the “lower reel” and the “lower alkyl” are the same as the above “lower alkyl”.
- Cycloalkenyl in “cycloalkenyl lower alkyl” includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically Examples include cyclopropenol, cyclobutenol, cyclopentenol, cyclohexenol, cycloheptynol, cyclooctyl and cyclohexagel.
- the "aryl” includes a file, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and a file is particularly preferable.
- “Aryl alkyl”, “Aryl sulfole”, “Aryl lower alkyl”, “Aryl lower alkoxy”, “Aryl lower alkyl”, “Aryl lower alkyl sulfole”, “Aryl lower alkyloxy” The part is also the same as the above “real”.
- Acyl is a straight chain or branched chain aliphatic acyl having 1 to 10, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms, preferably 4 to 9 carbon atoms, preferably Includes cycloaliphatic asilyl and aroyl having 4 to 7 carbon atoms.
- Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivalol, hexanol, attalyloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonol, cyclopropylcarbonyl, cyclohexyl carboyl, cyclooctyl carboyl and benzoyl.
- the chain aliphatic acyl may be substituted with aryl or lower alkyl aryl. Cycloaliphatic asil and aroyl may be substituted with lower alkyl.
- the acyl part of “acyloxy” is the same as the above “acyl”.
- R 5 and R 6 may be bonded to adjacent carbon atoms on the ring, and together with those carbon atoms may form a ring that may have a substituent"
- R 5 and R 6 may be bonded to adjacent carbon atoms on the ring, and together with those carbon atoms may form a ring that may have a substituent
- R is lower alkyl, lower alkoxy, acyl, hydroxy lower alkyl, SR U , SOR 11 , SO R U , (CH) rOR U , (CH) rCOOR U , SO NR 12 R 13 , CONR 12 R 13 , (CH
- each R may be the same or different.
- a compound (1) means any compound represented by the formula (I) in the present specification, and can be produced as a pharmaceutical product of each compound.
- acceptable salts include, for example, salts with alkaline earth metals (magnesium or calcium, etc.); organic bases (ammonium, trimethylammonium, triethylammonium, etc.) Salts with amino acids; salts with inorganic acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, or hydroiodic acid); and organic acids (formic acid, acetic acid, Taenoic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluen
- the compound of the present invention includes a solvate (preferably a hydrate) thereof.
- Solvates include organic solvents and solvates with Z or water. When forming hydrates, you can coordinate with any number of water molecules.
- the compound (I) is not limited to a specific isomer, and includes all possible isomers (ketoeenol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.).
- Compound (I) has a high affinity for the ⁇ receptor, has an affinity, and has a ⁇ receptor agonist action.
- compound (I) has a higher affinity for the ⁇ receptor compared to opioid receptors such as the ⁇ receptor and ⁇ receptor (for example, the affinity for the ⁇ receptor has a higher affinity for other opioid receptors).
- affinity it has 50 times or more, preferably 200 times or more, more preferably 500 times or more), and has a ⁇ receptor agonist action.
- R la is lower alkyl or cycloalkyl lower alkyl, R lb is absent or methyl, R 2 is hydroxy, one of R 3 and R 4 is hydrogen, and the other is hydroxy And
- R la is methyl, isobutyl, or cyclopropylmethyl, R lb is absent or methyl, R 2 is hydroxy, one of R 3 and R 4 is hydrogen, and the other is hydroxy And
- R la is isobutyl or cyclopropylmethyl, R lb is absent or methyl, R 2 is hydroxy, one of R 3 and R 4 is hydrogen and the other is hydroxy
- Compound (I) is a painful disease (for example, chronic pain (bone metastasis, nerve compression, increased intracranial pressure, soft tissue infiltration, constipation or pain due to muscle spasm, viscera, muscle 'fascia, waist or It can be administered as an analgesic to patients with pain around the shoulder joint, chronic pain after surgery), AIDS, etc.
- Compound (I) can also be administered as an immunopotentiator, antihypertensive agent, antitussive, antidepressant, overactive bladder therapeutic agent, or urinary incontinence therapeutic agent.
- the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is administered to a human as a pharmaceutical composition, it is orally administered as a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid or the like, or an injection, suppository, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like.
- pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of this compound as necessary to form a pharmaceutical preparation. it can.
- the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, it is usually: g to 10 gZ days, preferably 0.1 to 2000 mg gZ days. In the case of parenteral administration, it is usually 0.1 / zg to: LgZ days, preferably 0.0 l to 200 mgZ days.
- the starting materials used in the synthesis of the compounds of the invention can be prepared by methods known to those skilled in the art.
- the compounds used as starting materials in the synthesis of the compounds of the invention are well known and can be readily synthesized by standard methods commonly used by those skilled in the art if they are not commercially available. More specifically, for example, in the method disclosed in JP-A-4-275288, a ketone body (Ila) or a diketone body (lib) is used as a raw material in an appropriate solvent in the presence of an acid catalyst, for example, It can be obtained by condensation with benzene derivatives represented by 1), (III 2), (III 3) and (III 4). If an optically active substance is used as a raw material, an optically active compound can be obtained.
- an optically active substance of ketone body can be obtained by the method shown in WO 91Z18901. These reactions can be carried out according to a method known per se or a method analogous thereto. Examples of such publicly known methods include methods described in general reference texts in this field and references cited therein. For example, J. Med. Chem. 1991, 34 , 1 715-1720, J. Med. Chem. 1988, 31, 281-282, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46 (11), 16 95-1702, etc.
- Benzaldehyde L (3.51 mmol) was added to 200 mg (0.59 mmol) of IN-sodium hydroxide aqueous solution (7 mL) and heated to reflux at 90 ° C. for 8.5 hours. 1 N hydrochloric acid (70 mL) was added to the reaction solution, and 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (70 mL) was added (pH 9). After extraction with black mouth form (40, 40, 40 mL), the organic layer was dried (Na 2 SO 4) and concentrated under reduced pressure.
- Hydrochloric acid saturated methanol solution was added to a black mouth form solution of 50 mg (0.126 mmol) of 14H-morphinan skeleton quinoline (47) to give 30 mg of hydrochloride.
- N-isobutyl-3-OMe-morphinan (13) 221 mg (0.643 mmol) in acetic acid (4.4 mL) was charged with 140 mg (0.96 mmol) of hydrhydrazine hydrochloride and heated to reflux for 1.5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, black mouth form (85 mL) was added and dissolved. Organic layer with 10% sodium bicarbonate (O HS'I'I one ⁇ ⁇ ONH)) ⁇
- N-isobutyl 3-OMe-morphinan (13) 280 mg (0.816 mmol) in absolute ethanol solution (15 mL) in 0-phenylhydroxylamine hydrochloride 238 mg (1.63 mmol), methanesulfonic acid 212 L (3.26 mmol) was heated and refluxed under an argon stream for 18 hours.
- a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution 50 mL was added to the reaction solution (pH 9), followed by extraction with black mouth form (50, 30, 20 mL). The organic layer was washed with saturated brine (70 mL), dried (Na 2 SO 4), and concentrated under reduced pressure.
- N-isobutyl-3-OMe-morphinane skeleton NTB 15
- 1.87 mL (1.87 mmol) of 1M boron tribromide dichloromethane solution in 130 mg (0.312 mmol) of anhydrous dichloromethane solution (6 mL) at 0 ° C under an argon stream The mixture was stirred and stirred at room temperature in the dark for 1.5 hours.
- 6% ammonia at 0 ° C in the reaction solution Water (10 mL) was stirred vigorously (pH 9) and extracted with black mouth form (30, 10, 10 mL). The organic layer was washed with saturated brine (30 mL), dried (Na 2 SO 4), and concentrated under reduced pressure. Residue (
- Hydrochloric acid saturated methanol solution was added to 25 mg (0.062 mmol) of an N-isobutylmorphinane skeleton NTB (50) ether solution to obtain 23 mg of hydrochloride.
- Hydrochloric acid saturated methanol solution was added to 45 mg (0.109 mmol) of an N-isobutyl morphinan skeleton quinoline (51) ether solution to obtain hydrochloride 45 mg.
- Morphinan (18) was obtained in 920 mg (82%). Part of the obtained 18 was recrystallized with methanol.
- N isobutyl 4 OH-3 deoxymorphinane skeleton BNTX (56) was converted to 178mg (70%) as white amorphous state. Obtained. The white amorphous was recrystallized from ether to obtain 78 mg (31%) of N-isobutyl-4-OH-3-deoxymorphinan skeleton BNTX (56) as white crystals.
- N-isobutyl-4-OH-3-deoxynal morphinan (21)
- acetic acid 1.6 mL
- 49 mg (0.341 mmol) of hydrhydrazine hydrochloride for 1 hour. Heated to reflux. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, black mouth form (lOOmL) was added and dissolved. The organic layer was washed successively with 10% sodium hydrogen carbonate (50 mL) and water (50 mL) and then dried (Na 2 SO 4). Remaining
- N-isobutyl-4-OH-3-deoxymorphinane skeleton NTI (57) 63 mg (0.156 mmol) ⁇ / —, ⁇ e ⁇ ⁇ o) o. rau3 ⁇ 49ro) Su 3 ⁇ 4s (zz) ⁇ - ⁇ -oz- ⁇ - ⁇ yH ⁇ : ⁇ _ ⁇ . ⁇ ( ⁇ ) ⁇
- Morphinan (26) was obtained as light yellow amorphous in lOOmg (quantitative).
- hydrochloric acid saturated methanol solution was added to the black mouth form solution to obtain hydrochloride 16 mg.
- su3 ⁇ 4i Difficulty ⁇ su3 ⁇ 4i Difficulty ⁇ :
- Compound 64 was obtained in the same manner as in Example 20 except that 14H-3-OMe-N-H-morphinan (35) was used as a starting material.
- a granule containing the following ingredients is produced.
- a capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
- a tablet containing the following ingredients is produced.
- Test Example 1 Opioid receptor binding test
- ⁇ receptor rat cerebral membrane fraction
- Rat cerebrum and guinea pig cerebral membrane fraction were prepared according to the previous report (J. Med. Chem. 1999, 42, 3527-3538). [] DAMG O (opioid receptor), [ 3 H] DADLE (S opioid receptor), [ 3 H] U69, 593 ( ⁇ opioid receptor) were used as ligands for each opioid receptor. Rat cerebral membrane fraction was used for receptor assembly. ⁇ Receptor activity was determined using 100 nM DAMGO, 3 mM MnCl and
- the known ⁇ opioid receptor antagonist TAN-67 (described in, for example, JP-A No. 42755288), naltrindole for ⁇ and ⁇ receptors, and naloxone for ⁇ receptors were used. Each receptor membrane fraction, ligand, and sample were reacted for a predetermined time, and after ⁇ / F separation, the binding inhibition rate (IC value) of the sample was calculated. Ki value is calculated from the obtained IC value by
- Ki IC / (1 + L / Kd)
- Kd Kd value of radioligand
- the agonist activity of the compounds of the present invention against the opioid ⁇ receptor was examined by [ 35 S] GTP y S binding test.
- the opioid ⁇ receptor-expressing cell membrane fraction was purchased from PerkinElmer. Receptor Membrane fractions and specimens with 0.5 mL buffer (50 mM Tris, ImM EDTA, 12.5 mM MgCl, lOOmM NaCl, 0.5% BSA, 3 M GDP, 0. InM [ 35 S] GTP ⁇ S
- reaction was carried out for a predetermined time, and BZF separation was performed.
- Steady activity was measured under the condition of 3 / z M GDP (in the absence of agonist), and nonspecific binding was measured under the condition of 10 M GTP y S.
- the analyte activity of the specimen was expressed as the maximum activity (Emax value;%) and the EC value when the activity of [Met5] -enkephalin was taken as 100%. Table 2 shows the experimental results.
- the compound according to the present invention has potent antagonist activity against an opioid ⁇ receptor, and can be an effective drug as an analgesic.
Description
明 細 書
ォピ才イド δ受容体ァゴニスト
技術分野
[0001] 本発明は、ォピオイド δ受容体ァゴニスト作用を有する化合物、および該化合物を 含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] モルヒナン骨格を有するモルヒネは、強力な鎮痛薬として古くから知られ、現在でも 多用されているが、依存形成、呼吸抑制作用、便秘等、臨床上問題となる重篤な副 作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする。
[0003] 近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体として 、 δ、 κの 3つのタイプのォピオ イド受容体の存在が明らかにされている。モルヒネにみられるこれらの副作用は 受 容体ァゴ-スト特有のものであり、 δ、 κ受容体ァゴ-ストには見られないことが分か つている。
[0004] モルヒネにみられる上記のような副作用を発現しない鎮痛薬を志向して、これまで 数々のモルヒネ同族体が合成された。例えば、本発明の式 (I)と構造的に関連する 化合物として、特公昭 45— 25300号 (特許文献 1)には、 4,5—エポキシ部位が除去 されたインドロモルヒナンィ匕合物が開示されており、鎮痛作用、鎮咳作用等の中枢神 経抑制作用を示すことが示唆されている。し力しながら、ォピオイド δ受容体に対す る作用については記載されていない。一方、他の文献において、 4,5—エポキシ部位 が除去されたこのようなインドロモルヒナンィ匕合物がォピオイド δ受容体に選択的に 結合することが報告されているものの（非特許文献 1および 2)、これらの化合物は、ォ ピオイド δ受容体に対するアンタゴニストであり、ォピオイド δ受容体に対するァゴニ スト活性は非常に弱い。
特許文献 1：特公昭 45 - 25300号公報
非特許文献 1 :J. Med. Chem. 1999, 42, 1673-1679
非特許文献 2 : Tetrahedoron, 56(2000)7399-7402
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、ォピオイド δ受容体に対して強!、ァゴ二スト活性を有する新規な 化合物を提供することにある。本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討し た結果、式 (I)に示されるモルヒナン誘導体が、強いァゴニスト活性を有し、特にオビ ォイド δ受容体に対して高い結合親和性を示すことを見出し、本発明を完成するに 至った。
課題を解決するための手段
[0006] (1)式（1)：
[化 1]
(式中、 Rlaは水素、低級アルキル、低級アルケ-ル、シクロアルキル低級アルキル、 シクロアルケ-ル低級アルキルまたはァリールアルキルであり、
Rlbは不存在または低級アルキルであり、
R2は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシ、ァリール低級アルコ キシ、ァリール低級アルケニルォキシ、ァシルォキシまたは低級アルコキシ低級アル コキシであり、
R3および R4は一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはァ シルォキシであり、
R5、 R6、 R7および R8は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキ シ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級 アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シァ入フエ-ル、イソチオシアナート、 SR9、 SOR9、 SO R9、 (CH ) OR9、 (CH ) COOR9、 SO NR1QRU、 CONR1QRU、 (CH )
2 2 r 2 r 2 2 r
NR R11または（CH ) N O^^ COR11であり、
2 r
R5および R6が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になつて 置換基を有して 、てもよ 、環を形成してもよぐ
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、 R5およ び R6は一緒になつて = 0を形成してもよぐ
rは 0〜5の整数であり、
RXは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、ァリール低級アルキル、ァ リール低級ァルケ-ル、ァシル、低級アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ -ル、ァリ ール低級アルキルスルホ-ルまたはァシルであり、
Yは N =または CH =であり、
R9は水素または低級アルキルであり、
R1Qおよび R11は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキ ノレである。ただし、
[化 3]
であり、 RLAがメチルである化合物を除く）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
(2) RLAがイソブチル、シクロプロピルメチル、フエネチルまたはべンジルであり、 RLBが 不存在またはメチルであり、 R2が水素またはヒドロキシであり、 R3および R4の一方が水 素であり、他方がヒドロキシであり、
(式中、 R5、
R7および R8は、 (1)と同意義）
である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物;
(3)
[化 5]
である、上記（1)または（2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物；
(4)
[化 6]
A が
である、上記（1)〜（3)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物；
(5) R3がヒドロキシであり、 R4が水素である、上記（1)〜（4)のいずれかに記載の化合 物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
(6)上記（1)〜（5)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物を含有する医薬組成物；
(7)上記（1)〜（5)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ
れらの溶媒和物を含有するォピオイド δ受容体作動薬；
(8)上記（1)〜（5)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物を含有する鎮痛剤；
(9)上記（1)〜（5)の ヽずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする痛みを緩 和する方法;および
(10)痛みを緩和するための医薬を製造するための上記（1)〜（5)の 、ずれかに記 載の化合物の使用
を提供するものである。
発明の効果
[0007] 本発明化合物は、ォピオイド δ受容体に対して強!ヽァゴ二スト活性を示し、他のォ ピオイド受容体と比較してォピオイド δ受容体に対して高い親和性を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ノヽロゲノ低級アルコキシ」のハロゲン部分も上記と 同様である。
[0009] 「低級アルキル」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭 素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 η—プロ ピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソへ プチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノ-ルおよび n—デシル等が挙げられる。
[0010] 「シクロアルキル」とは炭素数 3〜8、好ましくは炭素数 3〜6の炭素環式基であり、例 えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル およびシクロォクチル等を包含する。「シクロアルキル低級アルキル」のシクロアルキ ル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
[0011] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブ テニノレ-プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へ
キセニノレ、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよ びデセ-ル等を包含する。 「ァリール低級ァルケ-ル」、 「ァリール低級ァルケ-ルォ キシ」および「低級ァルケ-ルォキシ」の低級ァルケ-ル部分も、上記「低級ァルケ- ル」と同様である。
[0012] 「シクロアルケ-ル低級アルキル」の「シクロアルケ-ル」とは、上記シクロアルキルの 環中の任意の位置に 1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシク 口プロぺニノレ、シクロブテニノレ、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シクロへプチ二 ル、シクロォクチ-ルおよびシクロへキサジェ-ル等が挙げられる。
[0013] 「低級アルキルスルホ二ル」、 「ヒドロキシ低級アルキル」、 「ハロゲノ低級アルキル」、 「シクロアルケ-ル低級アルキル」、 「シクロアルキル低級アルキル」、 「ァリール低級ァ ルキルスルホニル」、 「ァリール低級アルキル」および「低級アルコキシ」の低級アルキ ル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
[0014] 「低級アルコキシ低級アルコキシ」、 「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級ァ ルコキシ」、 「ァリール低級アルコキシ」の低級アルコキシ部分は、上記「低級アルコキ シ」と同様である。
[0015] 「ァリール」とは、フエ-ル、ナフチル、アントリルおよびフエナントリル等を包含し、特 にフエ-ルが好ましい。「ァリールアルキル」、 「ァリールスルホ-ル」、 「ァリール低級 アルキル」、 「ァリール低級アルコキシ」、 「ァリール低級アルケ-ル」、 「ァリール低級 アルキルスルホ -ル」、「ァリール低級ァルケ-ルォキシ」のァリール部分も上記「ァリ ール」と同様である。
[0016] 「ァシル」とは炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭素数 1〜4 の直鎖または分枝の鎖状脂肪族ァシル、炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7の環 状脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシ ルカルボ-ル、シクロォクチルカルボ-ルおよびベンゾィル等を包含する。
鎖状脂肪族ァシルはァリールまたは低級アルキルァリール等で置換されていてもよ い。また、環状脂肪族ァシルおよびァロイルは低級アルキルで置換されていてもよい
「ァシルォキシ」のァシル部分も上記「ァシル」と同様である。
[0017] 「R5および R6が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒にな つて置換基を有していてもよい環を形成してもよく」とは、例えば
[化 7]
(ここで Rは低級アルキル、低級アルコキシ、ァシル、ヒドロキシ低級アルキル、 SRU、 SOR11, SO RU、 (CH )rORU、 (CH )rCOORU、 SO NR12R13、 CONR12R13、 (CH
2 2 2 2
)rNR12R13または（CH )rN (R12) COR13であり、 pは 0〜3の整数であり、 qは 0〜2の
2 2
整数であり、 sは 0〜4の整数であり、その他の各記号は前記と同義である。 p、 qおよ び rが 2以上である場合、 Rはそれぞれ同一または異なっていてもよい。 )
等を形成することを意味する。
[0018] 本明細書中において「ィ匕合物 (1)」という場合には、本明細書中の式 (I)で示される 任意の化合物を意味し、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含 する。「製薬上許容される塩」としては、例えば、アルカリ土類金属（マグネシウムまた はカルシウム等）との塩;有機塩基 (アンモ-ゥム、トリメチルアンモ-ゥム、トリェチル アンモ-ゥム等）との塩;アミノ酸との塩;無機酸 (塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水 素酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸等）との塩;および有機酸 (ギ酸、酢酸、タエ ン酸、乳酸、酒石酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、グルタ ル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、
酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によ つて形成させることができる。
[0019] 本発明化合物はその溶媒和物 (好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては 有機溶媒および Zまたは水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、 任意の数の水分子と配位して 、てもよ 、。
[0020] また、化合物 (I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ ケトーエノール異性体、ジァステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)を包含す る。
[0021] 化合物 (I)は、 δ受容体に対して高!、親和性を有し、かつ δ受容体ァゴニスト作用 を有する。また、化合物 (I)は、 μ受容体や κ受容体などのォピオイド受容体と比較 して、 δ受容体に対して高い親和性 (例えば δ受容体に対する親和性が他のォピオ イド受容体に対する親和性と比較して 50倍以上、好ましくは 200倍以上、さらに好ま しくは 500倍以上）を有し、かつ δ受容体ァゴニスト作用を有する。
[0022] 一般式 (I)で示される化合物としては、以下に示す化合物が好ま ヽ。
(A) Rlaが低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルであり、 Rlbが不存在また はメチルであり、 R2がヒドロキシであり、 R3および R4の一方が水素であり、他方がヒドロ キシであり、
[化 8]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(B)Rlaがメチル、イソブチル、またはシクロプロピルメチルであり、 Rlbが不存在または メチルであり、 R2がヒドロキシであり、 R3および R4の一方が水素であり、他方がヒドロキ シであり、
(C) Rlaがイソブチルまたはシクロプロピルメチルであり、 Rlbが不存在またはメチルで あり、 R2がヒドロキシであり、 R3および R4の一方が水素であり、他方がヒドロキシであり
[化 10]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(D) R3が水素であり、 R4力ヒドロキシである上記の (A)〜（C)のいずれかに記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(E) R3がヒドロキシであり、 R4が水素である上記の (A)〜（C)のいずれかに記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0023] 化合物 (I)は、疼痛を伴う疾患 (例えば慢性疼痛 (骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢 進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋'筋膜、腰または肩関 節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み)、 AIDS等)を有する患者に鎮痛剤として投与 することができる。また、化合物 (I)は、免疫増強剤、血圧降下剤、鎮咳剤、抗うつ剤 、過活動膀胱治療剤、尿失禁治療剤としても投与することができる。
[0024] 本発明に係る化合物を、医薬組成物としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、 錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤 、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその 剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要 に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
[0025] 投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常: g〜10gZ日であり、好ましくは 0. l〜2000m gZ日であり、非経口投与の場合には通常 0. l /z g〜： LgZ日であり、好ましくは 0. 0 l〜200mgZ日である。
[0026] 本発明の化合物 (I)は、以下のスキーム 1および実施例に記載のとおりに製造する ことができる。
スキーム 1
[0027] 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例
[0028] 実施例 1
41および 42の合成
2
42
2の合成
3-OMeモルヒナン（1) 1.5 g(4.39mmol)の酢酸溶液（30mL)に、塩酸フエ-ルヒドラジ ン 1.27 g (8.78mmol)を加え、 1時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、クロ 口ホルム（300mL)をカ卩ぇ溶解した。有機層を 10%炭酸水素ナトリウム（250mL)、水（2 50mL)で順次洗浄した後、乾燥 (Na SO )した。残渣 (2.37 g)をシリカゲルカラムクロ
2 4
マトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール 100:2→100:8)で分離精製し、 3-OMe-モルヒ ナン骨格 NTI (2)を淡黄色無定形として 1.61 g (88%)で得た。
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.20 (2Η, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (IH, m), 1.15 (IH,
3
d), 2.10 (2H, m). 2.40 (2H, m), 2.65 (IH, dd), 2.70 (2H, m), 3.00 (IH, dd), 3.20 (3H , m), 3.30 (IH, d), 3.80 (3H, s), 6.20 (IH, dd), 6.75 (IH, dd), 6.95 (IH, d), 7.00 (1 H, d), 7.05 (IH, dd), 7.20 (IH, dd), 7.25 (IH, d), 7.70 (IH, broad).
MS(FAB) m/z 415 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3285.
max
41の合成
3-OMe-モルヒナン骨格 NTI (2) 1.2 g (2.894mmol)の無水ジクロロメタン溶液（50mL) に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 17.4 mL (17.4mmol)を 加え、室温で暗所 1.5時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア（50mL)を加え
激しく攪拌した後、クロ口ホルム (200, 100, lOOmL)で抽出した。有機層を飽和食塩 水（200mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣（1.21 g)をシリカゲ
2 4
ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール 100:5→100： 10)で分離精製し、 モルヒナン骨格 NTI (41)を淡黄色油状物として 1.23 gで得た。酢酸ェチルーメタノー ル (2:1)力 再結晶を行い、モルヒナン骨格 NTI (41)を白色結晶として 648mg(56%) で得た。
mp:259-264°C
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.20 (2Η, m), 0.60 (2H, m), 0.90 (IH, m), 1.35 (IH,
3
d), 2.20 (2H, m). 2.45 (2H, m), 2.70 (IH, dd), 2.80 (2H, m), 3.00 (IH, dd), 3.10 (IH , m), 3.20 (2H, m), 3.30 (IH, d), 6.50 (IH, dd), 6.70 (IH, d), 6.90 (IH, dd), 7.00 (1 H, d), 7.10 (IH, dd), 7.25 (IH, dd), 7.30 (IH, d), 7.75 (IH, broad).
MS(FAB) m/z 401 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3855.
max
[0030] 41の塩酸塩
モルヒナン骨格 NTI (41) 60mg(0.15mmol)のエーテル溶液に、塩酸飽和メタノール溶 液を加え、塩酸塩 55 mgを得た。
mp:250-255°C(dec).
元素分析（C H N O -HC1-0.67H 0)計算値： C, 69.54; H, 6.76; N, 6.24.実測値：
26 28 2 2 2
C. 69.41; H, 6.98; N, 6.22.
[0031] 42の合成
モルヒナン骨格 NTI (41) 210mg(0.525mmol)の酢酸ェチル溶液（7mL)をボンベン口 ール（而圧ガラス）に入れ、メタノール 0.7 mL、ヨウ化メチル 160 ^ L (2.57mmol)をカロ え、アルゴン気流下 100°Cで封管し、終夜攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロ 口ホルム (6 X 20mL)で抽出した。水層を減圧濃縮した後、残渣をメタノール力 再結 晶を行い、モルヒナン骨格 NTI-メチオダイド (42)を白色結晶として 32mg(15%)で得 た。
mp:240-243°C
JH NMR (DMSO, 300MHz) δ： 0.10 (2H, m), 0.15 (2H, m), 0.35 (IH, m), 0.85 (IH,
m), 1.15 (IH, d), 2.20 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.75 (IH, d), 3.05 (2H, m), 3.2 (3H, s)
, 3.60 (2H, m), 6.15 (IH, dd), 6.35 (IH, d), 6.45 (IH, dd), 6.50 (IH, dd), 6.55 (IH, dd), 6.75 (IH, d), 6.80 (IH, d).
MS(FAB) m/z 415 (M)+.
元素分析（C H N O I -0.33H O)
27 31 2 2 2
計算値： C, 59.11; H, 5.82; N, 5.11.
実測値： C. 59.20; H, 5.72; N, 5.23.
実施例 2
43および 44の合成
[化 13]
3の合成
3- OMe-モルヒナン（1) l.llg (3.25mmol)の無水エタノール溶液（60mL)にメタンスル ホン酸 850 L (13.0mmol)、 O-フエ-ルヒドロキシルァミン塩酸塩 950mg(6.51mmol)を 加え、アルゴン気流下 16.5時間加熱還流した。反応溶液に 10%炭酸水素ナトリウム 水溶液 (80mL)をカ卩えた後（pH9)、酢酸ェチル（100, 80, 70mL)で抽出した。有機層 を飽和食塩水（70mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣 (2.22 g)
2 4
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 10:1)で分離精製し、 3
-OMe-モルヒナン骨格 NTB (3)を無色無定形として 785mg(58%)で得た。
1H NMR (CDC1 ,300ΜΗζ) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.75 (IH, m), 1.30 (IH,
3
d), 2.10 (IH, m). 2.20 (IH, m), 2.30 (2H, d), 2.50 (IH, d), 2.60 (2H, m), 2.90 (IH, dd), 3.10 (IH, m), 3.20 (IH, d), 3.40 (IH, d), 3.55 (3H, s), 6.50 (IH, dd),6.60 (IH, d), 6.80 (IH, d), 6.90 (IH, d), 7.00 (IH, d), 7.10 (IH, dd), 7.3 (IH, dd).
MS(FAB) m/z 416 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3401.
max
[0033] 43の合成
3-OMe-モルヒナン骨格 NTB (3) 792mg(1.90mmol)の無水ジクロロメタン溶液（40mL) に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 12 mL (12mmol)を加 え、室温で暗所 1時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア水 (40mL)を加え激 しく攪拌した後（pH9)、クロ口ホルム（150, 100, 50mL)で抽出した。有機層を飽和食 塩水（lOOmL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣 (791mg)をシリカ
2 4
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 10:0.5)で分離精製し、モルヒ ナン骨格 NTB (43)を無色無定形として 263mg(34%)で得た。
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.85 (IH, m), 1.30 (IH,
3
d), 2.10 (IH, dd). 2.20 (IH, td), 2.40 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.90 (IH, dd), 3.10 (2 H, m), 3.30 (2H, m), 6.50 (IH, dd), 6.70 (IH, d), 6.90 (IH, d), 7.05 (IH, d), 7.10 (1 H, dd), 7.20 (IH, dd), 7.3 (IH, d).
MS(EI) m/z 401 (M)+.
IR(KBr) v cm"1: 3357
max
[0034] 43の塩酸塩
モルヒナン骨格 NTB (43) 61mg(0.15mmol)の酢酸ェチル溶液に、塩酸飽和メタノー ル溶液を加え、塩酸塩 57 mgを得た。
mp: 219-220°C(dec).
元素分析（C H NO -HCM/3H O)
26 27 3 2
計算値： C, 70.34; H, 6.51; N, 3.15.
実測値： C. 70.54; H, 6.36; N, 3.33.
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元素分析（C H N O -0.25H O)
27 28 2 2 2
計算値： C, 77.76; H, 6.89; N, 6.72.
実測値： C. 78.04; H, 6.94; N, 6.83.
[0038] 45の塩酸塩
モルヒナン骨格キノリン体 (45)に塩酸飽和メタノール溶液をカ卩えて、塩酸塩とした。 mp:250-255°C(dec).
元素分析（C H N 0 -2HC1-H 0)
27 28 2 2 2
計算値： C, 64.41; H, 6.41; N, 5.56.
実測値： C， 64.07; H, 6.56; N, 5.58.
[0039] 実施例 4
46の合成
[化 15]
46
5の合成
3- OMeモルヒナン（1) 200mg (0.59mmol)の IN水酸化ナトリウム水溶液 (7mL)にベン ズアルデヒド L (3.51mmol)を加え、 90°Cで 8.5時間加熱還流した。反応溶液に 1 N塩酸 (70mL)をカ卩えた後、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (70mL)を加えた (pH9)。 クロ口ホルム (40, 40, 40mL)で抽出した後、有機層を乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した
2 4
。残渣（321mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 5:2) で分離精製し、 3-OMe-モルヒナン骨格 BNTX (5)を淡褐色油状物として 175mg(69%
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[0043] 47の合成
14H- 3-OMeモルヒナン骨格キノリン体（9) 120mg (0.292mmol)の無水ジクロロメタン溶 液（6mL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 2.0 mL (2.0m mol)を加え、室温で暗所 4時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア水（15mL )を加え激しく攪拌した後、クロ口ホルム（15, 10, lOmL)で抽出した。有機層を飽和食 塩水（lOmL)で洗浄した後、乾燥し (Na SO )、減圧濃縮した。残渣（137mg)をシリカ
2 4
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール 10:1)で分離精製し、 14H-モ ルヒナン骨格キノリン体 (47)を白色無定形として 112mg(96%)で得た。メタノールから 再結晶を行 、、 14H-モルヒナン骨格キノリン体 (47)を白色結晶として 82mg(71%)で 得た。
mp:252°C
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 0.15 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.90 (IH, m), 1.60 (IH,
3
d), 2.00 (IH, dd), 2.25 (IH, dd), 2.50 (3H, m), 2.80 (3H, m), 2.95 (IH, dd), 3.05 (1 H, m), 3.10 (IH, m), 3.50 (IH, d), 3.90 (IH, d), 6.60 (IH, dd), 6.90 (IH, d), 6.95 (1 H, dd), 7.30 (IH, d), 7.35 (2H, m), 7.50 (IH, dd), 7.55 (IH, d).
MS(EI) m/z 396 (M)+.
IR(KBr) v cm"1: 3368.
max
元素分析（C H N O -0.25H O)
27 28 2 2
計算値： C, 80.86; H, 7.16; N, 6.99.
実測値： C. 81.15; H, 7.04; N, 7.06.
[0044] 47の塩酸塩
14H-モルヒナン骨格キノリン体（47) 50mg (0.126mmol)のクロ口ホルム溶液に塩酸飽 和メタノール溶液をカ卩えて、塩酸塩 30mgを得た。
mp:253-254°C(dec).
元素分析（C H N 0 -3HCM.6H 0)
27 28 2 2
計算値： C, 60.64; H, 6.44; N, 5.23.
実測値： C, 60.29; H, 6.47; N, 5.32.
[0045] 実施例 6
48の合成
[化 17]
8 10 48
10の合成
14H- 3- OMe-モルヒナン（8) 250mg (0.77mmol)の IN水酸化ナトリウム（6.5mL)—メタ ノール溶液（6.5mL)にべンズアルデヒド 650 L (5.83mmol)を加え、室温で 23.5時間 攪拌した。反応溶液に 2N塩酸を加えた後、エーテルで抽出した。水層に 10%炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩えた後（pH9)、酢酸ェチル (50, 30, 20mL)で抽出した。有機 層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、乾燥 (Na SO )した後、減圧濃縮した。残渣 (445
2 4
mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→アンモニア飽和クロ口ホルム )で分離精製し、 14H- 3-OMe-モルヒナン骨格 BNTX (10)を白色無定形として 319mg (定量的)で得た。
1H NMR (CDC1 ,300ΜΗζ) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (IH, m), 1.50 (IH,
3
d), 1.80 (IH, m), 1.90 (IH, td), 2.10 (IH, td), 2.30 (2H, m). 2.40 (2H, m), 2.50 (IH, d), 2.70 (IH, dd), 2.75 (IH, dd), 2.90 (IH, m), 3.30 (IH, m), 3.50 (IH, m), 3.75 (3 H, s), 6.70 (IH, dd), 6.80 (IH, d), 7.10 (IH, dd), 7.25-7.40 (5H, m), 7.35 (IH, s). MS(EI) m/z 413 (M)+.
IR(KBr) v cm"1: 1683, 1608, 1500.
max
48の合成
14H- 3-OMe-モルヒナン骨格 BNTX (10) 250 mg (0.6mmol)の無水ジクロロメタン溶液 (12mL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 3.60 mL (3.60 mmol)をカ卩え、室温で暗所 1.5時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア水（12 mL)をカ卩ぇ激しく攪拌した後、クロ口ホルム (30, 30, 30mL)で抽出した。有機層を飽
和食塩水（15mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣（189mg)をシ
2 4
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→アンモニア飽和クロ口ホルム）で分離 精製し、 14H-モルヒナン骨格 BNTX (48)を白色無定形として 148mg(62%)で得た。 1H NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.90 (IH, m), 1.30 (IH,
3
m), 1.45 (IH, m), 1.80 (IH, td), 2.10 (IH, td), 2.35 (2H, m). 2.45 (2H, m), 2.70 (1 H, d), 2.80 (IH, dd), 3.00 (2H, m), 3.30 (IH, d), 3.40 (IH, m), 6.65 (IH, dd), 6.75 ( IH, d), 7.00 (IH, dd), 7.20-7.40 (5H, m), 7.35 (IH, s).
MS(EI) m/z 399 (M)+.
IR(KBr) v cm"1: 3409, 1680, 1610.
max
[0047] 48の塩酸塩
14H-モルヒナン骨格 BNTX (48) 70mg(0.175mmol)の酢酸ェチル溶液に塩酸飽和メ タノール溶液を加え、塩酸塩 34mg(45 %)を得た。
mp 203-208 °C(dec).
元素分析（C H NO -HC1-H O)
27 29 2 2
計算値： C, 71.43; H, 7.10; N, 3.09.
実測値： C, 71.64; H, 7.04; N, 3.20.
[0048] 実施例 7
49の合成
[化 18]
13 14 49
14の合成
N-イソブチル -3- OMe-モルヒナン（13) 221mg(0.643mmol)の酢酸溶液 (4.4mL)に、 塩酸フエ-ルヒドラジン 140mg(0.96mmol)をカ卩え、 1.5時間加熱還流した。反応溶液を 減圧濃縮した後、クロ口ホルム (85mL)を加え溶解した。有機層を 10%炭酸水素ナト
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実測値： C, 67.01; H, 6.95; N, 6.09.
[0051] 実施例 8
50の合成
[化 19]
13 15 50
15の合成
N-イソブチル 3-OMe-モルヒナン（13) 280mg(0.816mmol)の無水エタノール溶液（15 mL)に 0-フエ-ルヒドロキシルァミン塩酸塩 238mg(1.63mmol)、メタンスルホン酸 212 L (3.26mmol)をカ卩え、アルゴン気流下 18時間加熱還流した。反応溶液に 10%炭酸 水素ナトリウム水溶液（50mL)を加えた後（pH9)、クロ口ホルム（50, 30, 20mL)で抽出 した。有機層を飽和食塩水（70mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。
2 4
残渣（401mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 100: 1→ 100:3)で分離精製し、 N-イソブチル -3-OMe-モルヒナン骨格 NTB (15)を無色無定 形として 132mg(39%)で得た。
1H NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 1.00 (6Η, t), 1.40 (IH, dd), 1.80 (IH, m), 2.25 (IH,
3
m). 2.30 (3H, m),2.35 (IH, d), 2.50 (IH, m), 2.65 (2H, m), 3.10 (IH, m), 3.20 (IH, m), 3.25 (IH, m),3.39 (IH, d), 3.80 (3H, s), 6.65 (IH, dd), 6.80 (IH, d), 7.00 (IH, d ), 7.10 (2H, m), 7.25 (IH, d), 7.35 (IH, d).
MS(FAB) m/z 418 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3389.
max
[0052] 50の合成
N-イソブチル -3- OMe-モルヒナン骨格 NTB (15) 130mg(0.312mmol)の無水ジクロロメ タン溶液（6mL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 1.87 m L (1.87mmol)をカ卩え、室温で暗所 1.5時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア
水（lOmL)をカ卩ぇ激しく攪拌した後（pH9)、クロ口ホルム（30, 10, 10mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (30mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣（
2 4
115mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 100:3)で分離 精製し、 N-イソブチル-モルヒナン骨格 NTB (50)を淡褐色無定形として 90mg(72%) で得た。エーテル力も再結晶を行い、 50を黄土色結晶として 36mg(29%)で得た。 mp:236-241°C.
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.95 (6Η, t), 1.35 (IH, dd), 1.80 (IH, m), 2.20 (IH,
3
m). 2.25 (IH, m), 2.30 (IH, m), 2.35 (IH, m), 2.50 (IH, m), 2.65 (IH, m), 2.70 (IH, m), 3.00 (IH, m), 3.05 (IH, m), 3.15 (2H, m), 3.30 (IH, d), 6.65 (IH, dd), 6.75 (IH , d), 6.95 (IH, d), 7.10 (2H, m), 7.20 (IH, d), 7.35 (IH, d).
MS(EI) m/z 403 (M)+.
IR(KBr) v cm"1: 3373
max
[0053] 50の塩酸塩
N-イソブチルモルヒナン骨格 NTB (50) 25mg(0.062mmol)のエーテル溶液に塩酸飽 和メタノール溶液を加え、塩酸塩 23 mgを得た。
mp:225-230°C(dec).
元素分析（C H NO -HCM.1H 0)
26 29 3 2
計算値： C, 67.91; H, 7.06; N, 3.04.
実測値： C, 67.86; H, 6.85; N, 3.15.
[0054] 実施例 9
51の合成
[化 20]
16の合成
N-イソブチル - 3-OMe-モルヒナン（13) 250mg(0.728mmol)の無水エタノール溶液（4
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IR(KBr) v cm : 3378.
max
[0056] 51の塩酸塩
N-イソブチルモルヒナン骨格キノリン体（51) 45mg (0.109mmol)のエーテル溶液に塩 酸飽和メタノール溶液を加えて、塩酸塩 45mgを得た。
mp:226-231°C.
元素分析（C H N 0 -2HC1-2/3H 0)
27 30 2 2 2
計算値： C, 64.92; H, 6.72; N, 5.60.
実測値： C, 65.22; H, 6.86; N, 5.43.
[0057] 実施例 10
52の合成
[化 21]
17 1 8 19 52
18の合成
4-OH- 3-デォキシモルヒナン（17) 1.08g (3.29mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液 (12mL)に、炭酸カリウム 1.15 g (8.31mmol)、ヨウ化メチル 0.35 mL (5.62mmol)をカロえ 、遮光下 17時間攪拌した。反応溶液を水（lOOmL)に注いだ後、エーテル（150mL) で抽出した。有機層を 10%炭酸水素ナトリウム水溶液（lOOmL)、飽和食塩水（50mL )で順次洗浄した後、乾燥 (Na SO )した。有機層を減圧濃縮し、 4-OMe-3-デォキシ
2 4
モルヒナン（18)を 920mg(82%)で得た。得られた 18の一部をメタノール力 再結晶を 行った。
mp:137-138°C.
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.60 (1H,
3
d), 1.80 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.05 (3H, m), 2.10 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.60 (1H, m). 2.70 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 3.80 (3
H, s), 6.65 (1H, d), 6.70 (1H, d), 7.10 (1H, d).
MS(FAB) m/z 432 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3433,1711,
max
元素分析（C H NO )
21 27 3
計算値： C, 73.87; H, 7.97; N, 4.10.
実測値： C, 73.63; H, 7.85; N, 4.09.
[0058] 19の合成
4-OMe-3-デォキシモルヒナン（18) 250mg(0.73mmol)の 1N水酸化ナトリウム（lmL) メタノール（4mL)溶液にベンズアルデヒド 0.45 mL (4.45mmol)をカ卩え、室温で 55.5 時間攪拌した。反応溶液に 2N塩酸を加えた後、酢酸ェチル (50, 30, 20mL)で抽出し た。有機層を 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (80mL)および飽和食塩水（50mL)で順 次洗浄し、乾燥 (Na SO )した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ
2 4
フィー（クロ口ホルム→アンモニア飽和クロ口ホルム）で分離精製し、 4-OMe-3-デォキ シモルヒナン骨格 BNTX (19)を白色無定形として 294mg(94%)で得た。
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.60 (1H,
3
d), 2.05 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.10 (2H, m). 3.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.9 (1H, d), 6.70 (2H, m), 7.10 (1H, dd), 7.30-7.39 (5H, m), 7.40 (1H, d).
MS(FAB) m/z 430 (M+H)+.
IR(NaCl) v cm"1: 3407. 1684.
max
[0059] 52の合成
4- OMe- 3-デォキシモルヒナン骨格 BNTX ( 19) 236mg (0.55mmol)の無水ジクロロメタ ン溶液（llmL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 3.3 mL (3.3mmol)を加え、室温で暗所 2時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア（11 mL)を加え、激しく攪拌した後、クロ口ホルム (50, 20, lOmL)で抽出した。有機層を 飽和食塩水（80mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣 (245mg)
2 4
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロ口ホルム）で分離精製し、 4- 0 H- 3-デォキシモルヒナン骨格 BNTX体（ 52)を白色無定形として 160mg ( 71 % )で得
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4- OMe-3-デォキシモルヒナン（18) 400mg(l.lmmol)の無水エタノール溶液（5mL)に メタンスルホン酸 325 ί (4.4πιπιο1)、 0-フエ-ルヒドロキシルァミン塩酸塩 320mg(2.2 mmol)を加え、アルゴン気流下 17時間加熱還流した。反応溶液に 10%炭酸水素ナト リウム水溶液 (20mL)を加えた後（pH9)、酢酸ェチル (20, 10, 10mL)で抽出した。有 機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣 (25
2 4
Omg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—酢酸ェチル 5:1)で分離精 製し、 4-OMe-3-デォキシモルヒナン骨格 NTB (20)を無色無定形として 195mg(43%) で得た。
[0064] 54の合成
4- OMe- 3-デォキシモルヒナン骨格 NTB (20) 194mg (0.45mmol)の無水ジクロロメタン 溶液 (5mL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 2.7 mL (2. 7mmol)をカ卩え、室温で暗所 1時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6%アンモニア（llmL )を加え激しく攪拌した後、クロ口ホルム (30, 10, lOmL)で抽出した。有機層を飽和食 塩水（20mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣（180mg)をシリカ
2 4
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール 100: 1→50:1)で分離精製し、 4 - OH- 3-デォキシモルヒナン骨格 NTB (54)を白色無定形として 66mg (37%)で得た。 JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.15 (2Η, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (IH, m), 1.75 (IH,
3
d), 2.10 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.70 (2H, m), 2.85 (IH, dd), 3.05 (IH, dd), 3.10 (2H , m), 3.28 (IH, d), 4.65 (IH, d), 6.28 (IH, dd), 6.63 (IH, dd), 6.83 (IH, dd), 7.09 (2 H, dd), 7.24 (IH, dd), 7.33 (IH, dd).
MS(EI) m/z 401 (M)+.
[0065] 54の塩酸塩
mp:222-224°C(dec).
元素分析（C H NO -HC1-2/3H O)
26 27 3 2
計算値： C, 69.40; H, 6.57; N, 3.11.
実測値： C, 69.27; H, 6.57; N, 3.28.
[0066] 実施例 13
55の合成
[化 24]
17 55
55の合成
4-OH- 3-デォキシモルヒナン（17) 250mg(0.764mmol)の酢酸溶液（5.2mL)に、塩酸 フエ-ルヒドラジン 166mg(1.15mmol)をカ卩え、 1.5時間加熱還流した。反応溶液を減圧 濃縮した後、クロ口ホルム（120mL)を加え溶解した。有機層を 10%炭酸水素ナトリウ ム（90mL)、水（90mL)で順次洗浄した後、乾燥 (Na SO )した。残渣 (312mg)をクロ口
2 4
ホルムから沈殿させ、 4-OH- 3-デォキシモルヒナン骨格 NTI (55) 35mg(12 %)を得た JH NMR (CDC1 ,300ΜΗζ) δ ： 0.10 (2Η, m), 0.50 (2H, m), 0.85 (2H, m), 1.85 (IH,
3
d), 2.10 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.65 (IH, m), 2.85 (IH, m), 2.95 (IH, m), 3.05 (IH, m), 3.10 (IH, m), 3.25 (IH, broad), 4.35 (IH, d), 6.20 (IH, d), 6.50 (IH, d), 6.75 (1 H, dd), 6.95 (2H, m), 7.15 (IH, dd), 7.20 (IH, m), 7.55 (IH, broad).
MS(EI) m/z 400 (M)+.
[0067] 55の塩酸塩
4- OH- 3-デォキシモルヒナン骨格 NTI (55) 35mg(0.088mmol)のクロ口ホルム一メタノ ール溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩 26mgを得た。
mp:244-246°C(dec).
元素分析（C H N 0 -HCM.5H 0)
26 28 2 2 2
計算値： C, 67.30; H, 6.95; N, 6.03.
実測値： C, 66.92; H, 6.80; N, 6.21.
[0068] 実施例 14
56の合成
[化 25]
21 56
56の合成
N-イソブチル -4-OH- 3-デォキシナルモルヒナン（21) 200mg (0.607mmol)の IN水酸 化ナトリウム（5mL)—メタノール（2mL)溶液にベンズアルデヒド 500 μ L (4.92mmol)を 加え、室温で 8.5時間攪拌した。反応溶液に 2N塩酸を加えた後、酢酸ェチル (30, 20, lOmL)で抽出した。反応溶液を 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (40mL)および飽和 食塩水 (40mL)で順次洗浄し、乾燥 (Na SO )した後、減圧濃縮した。残渣 (445mg)を
2 4
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→アンモニア飽和クロ口ホルム）で分 離精製し、 N イソブチル 4 OH— 3 デォキシモルヒナン骨格 BNTX ( 56)を白 色無定形状態として 178mg(70%)で得た。白色無定形をエーテルから再結晶を行い 、 N-イソブチル - 4-OH- 3-デォキシナルモルヒナン骨格 BNTX (56)を白色結晶として 78mg(31%)で得た。
mp: 225-227°C
1H NMR (CDC1 ,300MHz) δ ： 0.90 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.10 (1H,
3
m), 2.20 (2H, m). 2.30 (1H, m), 2.50 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.90 (1H, m), 3.05 (1 H, m), 3.10 (1H, m), 4.3 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.25-7. 40 (5H, m), 7.50 (1H, m).
MS(FAB) m/z 418 (M+H)+.
元素分析（C H NO )
27 31 3
計算値： C, 77.67; H, 7.48; N, 3.35.
実測値： C, 77.51; H, 7.60; N, 3.50.
56塩酸塩
N-イソブチル -4-OH- 3-デォキシナルモルヒナン骨格 BNTX (56)の酢酸ェチルーメ
タノール溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩 41mgを得た。
mp:205-210°C(dec).
元素分析（C H NO -HC1-3/4H 0)
27 31 3 2
計算値： C, 69.36; H, 7.22; N, 2.99.
実測値： C, 69.28; H, 7.24; N, 3.12.
[0070] 実施例 15
57の合成
[化 26]
21 57
57の合成
N-イソブチル -4-OH- 3-デォキシナルモルヒナン（21) 75mg(0.23mmol)の酢酸溶液 ( 1.6mL)に、塩酸フエ-ルヒドラジン 49mg(0.341mmol)をカ卩え、 1時間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮した後、クロ口ホルム（lOOmL)を加え溶解した。有機層を 10% 炭酸水素ナトリウム (50mL)、水（50mL)で順次洗浄した後、乾燥 (Na SO )した。残
2 4 渣（312mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 100:8)で 分離精製し、 N-イソブチル 4-OH- 3_デォキシモルヒナン骨格 NTI (57)を油状物とし て 63mg(69%)で得た。
JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ ： 0.98 (6Η, t), 1.70 (IH, m), 1.80 (2H, m), 2.10 (IH,
3
m), 2.30 (2H, m), 2.50 (IH, m), 2.70 (IH, m), 2.85 (IH, m), 2.90 (IH, m), 3.05 (IH, m), 3.20 (2H, m), 4.35 (IH, d), 6.2 (IH, d), 6.58 (IH, d), 6.70 (IH, dd), 7.00 (2H, m), 7.10 (IH, dd), 7.30 (IH, d), 7.50 (IH, broad).
MS(EI) m/z 402 (M)+.
[0071] 57塩酸塩
N-イソブチル -4-OH- 3-デォキシモルヒナン骨格 NTI (57) 63mg(0.156mmol)のクロ口
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液（l.OmL)にアルゴン気流下、 2-ァミノべンズアルデヒド（60mg, 0.494mmol)、メタン スルホン酸 (27 /z l, 0.411mmol)を順次カ卩えた後、加熱還流下 4.5時間反応させた。反 応溶液に 10%炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL)をカ卩えた後、酢酸ェチル（10, 8, 5m L)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧
2 4 濃縮した。残渣（105mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノー ル 98:2→10:1)で分離精製し、 N-イソブチル - 3-OMe-14H-モルヒナン骨格キノリン体 (23)を無色油状物として 51mg (76%)で得た。
JH NMR (CDC1 ,300ΜΗζ) δ ： 0.95 (6Η, m), 1.65 (1H, d), 1.80 (1H, broad). 2.00 (1
3
H, broad), 2.20-2.40 (3H, broad), 2.50 (2H, broad), 2.70 (1H, dd), 2.75 (1H, broad) , 2.90 (1H, dd), 3.05 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.60 (3H, s), 3.95 (1H, d), 6.60 (1H, dd) , 6.90 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.60 (2H, m), 8.00 (1H, d). MS(FAB) m/z 413 (M+H)+.
[0074] 58の合成
N-イソブチル - 3-OMe-14H-モルヒナン骨格キノリン体（23) 20mg(0.0485mmol)の無 水ジクロロメタン溶液（l.OmL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロ口メタ ン溶液 0.299mL (0.299mmol)をカ卩え、室温で暗所 2時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 25%アンモニア水（lOmL)を加えた後、クロ口ホルム（10, 8, 5mL)で抽出した。有機 層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣 (20mg
2 4
)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 98:2→10:1)で分離 精製し、 N-イソブチル -14H-モルヒナン骨格キノリン体（58)を無色油状物として 19mg (定量的)で得た。
1H NMR (CDC1 ,300ΜΗζ) δ ： 0.90 (6Η, m), 1.53 (1H, d), 1.80 (2H, m). 2.21 (3H,
3
m), 2.49 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.91 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 7.21 (2 H, m), 7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d).
MS(EI) m/z 398 (M)+.
[0075] N-イソブチル -14H-モルヒナン骨格キノリン体（58) 24mg(0.0592mmol)のクロ口ホルム 溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩 24mgを得た。
mp:241-243°C(dec).
元素分析（C H N 0 -2HC1-H O)
27 30 2 2
計算値： C, 66.25; H, 7.00; N, 5.72.
実測値： C, 66.25; H, 7.07; N, 6.07.
[0076] 実施例 17
59の合成
[化 28]
24 25 26 59
25の合成
14H- 3-デォキシナルトレキソン- 6-ケタール体（24) 20mg (0.0566mmol)の 2N塩酸溶 液 (0.25mL)に酸ィ匕白金 lOmgを加えた後、水素下室温で 16時間攪拌した。反応溶液 をセライトを用いて濾過した後、減圧濃縮した。残渣に 10%炭酸水素ナトリウム水溶 液（15mL)をカ卩えた後（pH9)、クロ口ホルム（15, 8, 5mL)で抽出した。有機層を飽和 食塩水（12mL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮した。残渣 (20mg)をシリカ
2 4
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 95:5)で分離精製し、 14H-3- デォキシ -N-イソブチルナルトレキソン (25)を無色油状物として 10mg(54%)で得た。 JH NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.95 (6Η, t), 1.20 (1H, m), 1.70 (1H, m). 1.73 (1H,
3
m), 1.80 (1H, m), 2.01 (1H, d), 2.10 (1H, d), 2.15 (1H, d), 2.23 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.95 (1H, d), 3.15 (1H, m), 4.60 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.03 (1H, dd).
MS(EI) m/z 311 (M)+.
IR(NaCl) v cm"1: 1722.
max
[0077] 26の合成
14H- 3-デォキシ- N-イソブチルナルトレキソン（25) lOOmg (0.321mmol)の酢酸溶液 ( 3mL)に亜鉛末 420mg(6.42mmol)をカ卩え、加熱還流下 24時間攪拌した。反応溶液を
濾過した後、減圧濃縮した。残渣に 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL)を加えた 後（pH9)、クロ口ホルム（30, 20, 10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL)で 洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧濃縮し、 14H- N-イソブチル - 4- OH- 3-デォキシ
2 4
モルヒナン (26)を淡黄色無定形として lOOmg (定量的）で得た。
1H NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.97 (6Η, t), 1.72 (IH, m), 1.77 (IH, m). 1.79 (IH,
3
m), 1.87 (IH, m), 1.90 (IH, m), 2.05 (IH, d), 2.26 (4H, m), 2.30 (IH, m), 2.45 (IH, m), 2.50 (IH, m), 2.70 (IH, dd), 2.95 (2H, m), 4.42 (IH, d), 6.60 (IH, d), 6.72 (IH, d), 6.90 (IH, dd).
MS(FAB) m/z 314 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3296, 1701.
max
[0078] 59の合成
14H-N-イソブチル -4-OH- 3-デォキシモルヒナン（26) 70mg(0.223mmol)の無水エタ ノール溶液（2mL)にアルゴン気流下、 2-ァミノべンズアルデヒド 83mg(0.680mmol)、メ タンスルホン酸 40 L (0.566mmol)をカ卩えた後、加熱還流下 3時間攪拌した。反応溶 液を濃縮した後、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9)、酢酸ェチル（15, 10, 5mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し
2 4
、減圧濃縮した。残渣（127mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メ タノール 95:5→10:1)で分離精製し、 14H- N-イソブチル - 4-OH- 3-デォキシモルヒナ ン骨格キノリン体（59)を淡黄色固体として 65mg (73%)で得た。
1H NMR (CDC1 , 300MHz) δ： 0.97 (6Η, t), 1.82 (IH, m), 1.98 (IH, dd). 2.13 (IH,
3
m), 2.33 (3H, m), 2.48 (IH, dd), 2.60 (IH, d), 2.82 (IH, dd), 2.92 (IH, m), 3.00 (IH , m), 3.05 (IH, m), 3.13 (3H, m), 5.27 (IH, s), 6.45 (IH, d), 6.56 (IH, d), 6.64 (2H, m), 6.80 (IH, dd), 7.00 (IH, dd), 7.38 (IH, d), 7.61 (IH, d).
MS(FAB) m/z 399 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3284.
max
[0079] 59の塩酸塩
14H-N-イソブチル -4-OH- 3-デォキシモルヒナン骨格キノリン体（59) 35mg (0.0866m mol)に塩酸飽和メタノール溶液を加え、減圧濃縮し塩酸塩 3 lmgを得た。
mp:228-230°C.
元素分析 (C H N 0 - 2HC1-H O)
27 30 2 2
計算値： C, 66.25 ;H, 7.00 ;N, 5.72
実測値； C, 66.50 ;H， 7.08 ;N, 5.87
[0080] 実施例 18
60の合成
[化 29]
28の合成
14H- 4- OH- 3-デォキシ -N- H-モルヒナン（27) 77mg(0.299mmol)の 2N酢酸（12mL) 溶液に酢酸ナトリウム 129mg(1.49mmol)、 37%ホルムアルデヒド液（O.lmL)および 10 %パラジウムカーボン 30mgを順次加えた後、水素下室温で 9時間攪拌した。反応溶 液をセライトを用いて濾過した後、アンモニア水（15mL)をカ卩ぇ（pH8)、クロ口ホルム（3 0, 20, 20mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水 U5mL)で洗浄した。有機層を乾燥 (Na SO )した後、減圧濃縮し、 14H- 4-OH- 3-デォキシ- N-メチルモルヒナン（28)を 58mg
2 4
(75%)で褐色固体として得た。
JH NMR (CDCl , 300MHz) δ： 1.75 (IH, m), 1.90 (3H, m), 2.15 (IH, td), 2.30 (3H,
3
m), 2.50 (3H, s), 2.59 (1H， m), 2.75 (IH, d), 3.05 (1H， d), 3.10 (IH, m), 4.35 (IH, d )' .70 (IH, s)， 6.65 (2H, d), 6.95 (IH, dd).
S(FAB) m/z 272 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3504, 1692(KBr).
[0081] 60の合成
14H- 4- OH- 3-デォキシ- N-メチルモルヒナン（28) 52mg (0.193mol)の無水エタノー ル溶液（1.3mL)にアルゴン気流下、 2-ァミノべンズアルデヒド 66mg(0.543mmol)、メタ ンスルホン酸 26 μ L (0.266mmol)をカ卩えた後、加熱還流下 4時間攪拌した。反応溶液
に 10%炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL)をカ卩えた後（pH9)、クロ口ホルム（10, 10, 7m L)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減圧
2 4 濃縮した。残渣（134mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノー ル 10: 1)で分離精製し、 14H- 4-OH- 3-デォキシ- N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（ 60)を淡黄色無定形として 20mg (29%)で得た。
mp:232°C.
JH NMR (CDCl , 300MHz) δ： 1.20 (IH, m), 1.95 (IH, dd), 2.20 (IH, d), 2.35 (IH,
3
m), 2.50 (3H, s), 2.65 (IH, dd), 2.90 (IH, d), 2.95 (IH, d), 3.05 (2H, m), 3.10 (IH, m), 3.20 (IH, m), 3.45 (IH, s), 5.30 (IH, d), 6.45 (IH, d), 6.65 (IH, d), 6.75 (2H, m ), 6.80 (IH, d), 7.10 (IH, dd), 7.45 (IH, d), 7.60 (IH, d).
MS(FAB) m/z 357 (M+H)+.
IR(KBr) v cm"1: 3407.
max
[0082] 60の塩酸塩
14H- 4-OH- 3-デォキシ- N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（60) 20mg (0.0555mmol
)のクロ口ホルム溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩 16mgを得た。
[0083] 実施例 19
61の合成
[化 30]
29 30 61
30の合成
14H- 3-デォキシナルトレキソン（29) 150mg (0.485mmol)の酢酸溶液（1.5mL)に亜鉛 末 300mg(4.59mmol)をカ卩え、加熱還流下 2時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、 減圧濃縮した。残渣に 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL)を加えた後（pH9)、ク
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元素分析 (C H N 0 - 2HC1- 5/3H O)
27 28 2 2
計算値： C, 64.93 ;H, 6.73 ;N, 5.61
実測値； C, 64.69 ;H, 6.68 ;N, 5.58
実施例 20
62の合成
[化 31]
31 32 62
32の合成
14H- 3-OMe-N-メチルモルヒナン（31) 67mg(0.234mmol)の無水エタノール溶液（2m L)にアルゴン気流下、 2-ァミノべンズアルデヒド 87mg (0.715mmol)、メタンスルホン酸 40 L (0.595mmol)を加えた後、加熱還流下 17時間攪拌した。反応溶液を濃縮した 後、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液（12mL)をカ卩えた後（pH9)、クロ口ホルム（20, 10, lOmL)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、乾燥 (Na SO )し、減
2 4 圧濃縮した。残渣（152mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノ ール 10:1)で分離精製し、 14H- 3-OMe- N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（32)を 無色油状物として 43mg(50%)で得た。
JH NMR (CDCl , 300MHz) δ： 1.70 (IH, d), 1.97 (3H, m), 2.24 (IH, dd). 2.48 (3H,
3
s), 2.75 (IH, dd), 2.81 (IH, dd), 2.95 (IH, dd), 3.12 (3H, m), 3.65 (3H, s), 3.98 (IH , d), 6.20 (IH, d), 6.91 (IH, d), 7.00 (IH, d), 7.38 (IH, d), 7.57 (IH, d), 7.60 (IH, dd), 7.65 (IH, d), 7.95 (IH, d).
MS(FAB) m/z 371 (M+H)+.
62の合成
14H- 3-OMe- N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（32) 43mg (0.116mmol)の無水ジク ロロメタン溶液（2.4mL)に、アルゴン気流下 0°Cで 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶 液 0.716 mL (0.716mmol)をカ卩え、室温で暗所 0.5時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 6
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64の合成
[化 33]
35 36 64
出発物質として 14H- 3-OMe-N- H-モルヒナン（35)を用いることを除!、ては、実施 例 20と同様にして化合物 64を得た。
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 化合物 (I) 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
lOOOmg
化合物（I)と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メッシュのふる いに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC- L (低粘度ヒドロキシプ 口ピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒 (押し出し造粒孔径 0.5〜lmm)、乾 燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふる ヽ（12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 化合物 (I) 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
化合物（I)、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メッシュのふる
いに通す。これらを混合し、混合末に HPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。 得られた乾燥顆粒を整粒後、その 150mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
[0093] 製剤例 3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 化合物 (I) 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
化合物（I)、乳糖、微結晶セルロース、 CMC-Na (カルボキシメチルセルロース ナト リウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム 混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠剤を得る。
[0094] 製剤例 4
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
化合物 (I) 3mg
非イオン界面活性剤 15mg
注射用精製水 1ml
[0095] 試験例 1：ォピオイド受容体結合試験
本発明化合物の μ、 δおよび Κォピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。 実験材料
受容体:ラット大脳膜画分
δ受容体:ラット大脳膜画分
κ受容体：モルモット大脳画分
方法：既報（J. Med. Chem. 1999, 42, 3527- 3538)に準じてラット大脳およびモルモ ット大脳膜画分を調製した。各ォピオイド受容体に対するリガンドとして [ ] DAMG O ( オピオイド受容体）、 [3H]DADLE ( Sォピオイド受容体）、 [3H]U69, 593 ( κ ォピオイド受容体)を用いた。 受容体のアツセィは、ラット大脳膜画分を用いた。 δ
受容体のアツセィは、ラット大脳膜画分を用いて 100nM DAMGO、 3mM MnClおよび
2 lOOmM塩ィ匕コリンを添加した。 κ受容体のアツセィは、モルモット大脳膜画分を用い て 1 μ g/mlカプトプリルを添加した。非特異的結合は、 μおよび δ受容体では 20 Μ レバロルフアン、また κ受容体では 1 μ M U69,593を用いた。対照化合物として、次式 [化 34]
で示される公知の δォピオイド受容体ァゴニスト TAN— 67 (例えば、特開平 4 2752 88号に記載）、さらに、 μおよび δ受容体にはナルトリンドール、また κ受容体にはナ ロキソンを用いた。各受容体膜画分、リガンドおよび検体を所定の時間反応させ、 Β/ F分離後、検体の結合阻害率 (IC 値)を算出した。 Ki値は、得られた IC 値から下式
50 50 を用いて算出した。
Ki=IC / (1 +L/Kd)
50
L：用いた放射性リガンドの濃度
Kd：放射性リガンドの Kd値
実験結果を表 1に示す。
[表 1]
ォピオイド δ受容体に対する本発明化合物のァゴ-スト活性を [35S]GTP y S結合 試験により調べた。
実験材料:ォピオイド δ受容体発現細胞膜画分
方法:ォピオイド δ受容体発現細胞膜画分は PerkinElmer社より購入した。受容体 膜画分および検体を 0. 5mLの緩衝液（50mM Tris、 ImM EDTA、 12. 5mM M gCl、 lOOmM NaCl、 0. 5%BSA、 3 M GDP、 0. lnM[35S]GTP γ S
2 、 pH7.
4)中、所定の時間反応させ、 BZF分離を行った。定常活性は、 3 /z M GDP (ァゴ二 スト非存在下）添加条件下にて、また非特異的結合は 10 M GTP y S添加条件下 にて測定した。対照ァゴ-ストとして、丁八?^ー67ぉょび[1^^ 5]—エンケフアリンを用 いた。検体のァゴ-スト活性は [Met5]—エンケフアリンの活性を 100%としたときの 最大活性 (Emax値；％)並びに EC 値で表した。実験結果を表 2に示す。
50
[表 2]
ァゴ:八卜； 性
化合物
fcmax (%) EC^o値（nM)
41 72.7 ―
42 53.2 ―
43 80.4 ―
44 51.6 ―
45 52.8
46 60.2 ―
47 111.5 0.01 7
48 90,1 ―
49 92.7 0.078
50 78.4 ―
51 99.1 0,055
52 97.8 ―
54 61.0 ―
55 52.8 ―
56 95.6 ―
57 89.2
58 ― 0.06
62 ― 0047
TAN-67 108.2 0 65
tMetS]―エンケファリン 100 1,10
[0097] 表 1および表 2に示すとおり、本発明の化合物は、ォピオイド δ受容体に対して強 いァゴニスト活性を有することがわかる。また、本発明の化合物は、ォピオイド δ受容 体に対して特異的な親和性を有する。特に化合物 47は、対照化合物 (ΤΑΝ-67)と比 較して、 38倍もの高いァゴ-スト活性を示した。
産業上の利用可能性
[0098] 本発明に係る化合物は、ォピオイド δ受容体に対して強 ヽァゴ二スト活性を有し、 鎮痛剤として有効な医薬となり得る。
Claims
[化 1]
(式中、 Rlaは水素、低級アルキル、低級アルケ-ル、シクロアルキル低級アルキル、 シクロアルケ-ル低級アルキルまたはァリールアルキルであり、
Rlbは不存在または低級アルキルであり、
R2は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシ、ァリール低級アルコ キシ、ァリール低級アルケニルォキシ、ァシルォキシまたは低級アルコキシ低級アル コキシであり、
R3および R4は一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはァ シルォキシであり、
[化 2]
(ここで Xは O S C H = C H または N (Rx ) 一であり、
R5、 R6、 R7および R8は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキ シ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級 アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シァ入フエ-ル、イソチオシアナート、 SR9、 SOR9、 SO R9、 (CH ) OR9、 (CH ) COOR9、 SO NR1QRU、 CONR1QRU、 (CH )
2 2 r 2 r 2 2 r
NR1QRUまたは（CH ) N d^^ COR11であり、
2 r
R5および R6が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になつて 置換基を有して 、てもよ 、環を形成してもよぐ
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、 R5およ び R6は一緒になつて =0を形成してもよぐ
rは 0〜5の整数であり、
Rxは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルケ-ル、ァリール低級アルキル、ァ リール低級ァルケ-ル、ァシル、低級アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ -ル、ァリ ール低級アルキルスルホ-ルまたはァシルであり、
Yは N =または CH =であり、
R9は水素または低級アルキルであり、
R1Qおよび R11は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキ ノレである。ただし、
[化 3]
であり、 Rlaがメチルである化合物を除く）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Rlaがイソブチル、シクロプロピルメチル、フエネチルまたはべンジルであり、 Rlbが不 存在またはメチルであり、 R2が水素またはヒドロキシであり、 R3および R4の一方が水素 であり、他方がヒドロキシであり、
[化 4]
(式中、 R5、
R7および R8は、請求項 1と同意義）
である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] [化 5]
A が
である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[4] R3がヒドロキシであり、 R4が水素である、請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[6] 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有するォピオイド δ受容体作動薬。
[7] 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有する鎮痛剤。
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