WO2007148835A1 - 抗ガン剤耐性克服剤 - Google Patents

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WO2007148835A1
WO2007148835A1 PCT/JP2007/063062 JP2007063062W WO2007148835A1 WO 2007148835 A1 WO2007148835 A1 WO 2007148835A1 JP 2007063062 W JP2007063062 W JP 2007063062W WO 2007148835 A1 WO2007148835 A1 WO 2007148835A1
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carbon atoms
atom
pyrimidine
cyanol
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PCT/JP2007/063062
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Masuharu Hirano
Tomio Yamakawa
Toshihisa Ishikawa
Hikaru Saito
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an anti-cancer drug resistance overcomer containing a xanthine oxidase inhibitor as an active ingredient.
  • Cancer chemotherapy has become an integral part of cancer treatment, but resistance often occurs. Cancer cells that have acquired resistance are not used for treatment.
  • the drug is resistant to multiple drugs or drugs with different mechanisms of action and structures. Resistance is a major therapeutic problem, but multidrug resistance is a serious problem, and the development of a drug to overcome it is eagerly desired.
  • One of the mechanisms of multidrug resistance is the overexpression of AB C transporters such as P-glycoprotein (AB CB 1) and MRP 1 (A B CC 1) that are localized in the cell membrane.
  • AB CB 1 P-glycoprotein
  • a B CC 1 MRP 1
  • Non-Patent Document 1 D o y 1 e LA e t a 1.: P ro c N at l
  • Non-Patent Document 2 A 1 1 ikmets Reta 1.: Cancer Res., 5 8 : 5 3 3 7-5 3 3 9 (1 9 9 8) and non-patent literature 3: M iyake K eta 1.: Cancer R es., 5 9: 8-1 3 (1 9 9 9))
  • B CRP is an active metabolite of irinotecan that excretes anti-cancer drugs such as SN-38, mitoxantrone and topotecan, and has attracted attention as a molecular target for overcoming the resistance of these anti-cancer drugs.
  • Patent Document 1 JP-A-2003- 6 3 9 8 9)
  • Patent Document 2 WO 2 00 5/1 2 1 1 5 3; Patent Document 3: WO 0 3/042 1 8 5; Patent Document 4: WO 20 0 7/46 8 8 ⁇
  • An object of the present invention is to provide a drug resistance overcomer and an anticancer drug resistance overcomer.
  • the present inventors have found that compounds having the following general formulas (I) and (II) and compounds having xanthine oxidase inhibitory activity such as TMX-6 7 exhibit inhibitory action against BCRP.
  • the present invention has been completed.
  • R 1 is an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • An alkoxy group an alkoxy group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an ananoloxy carbonyl repoel group having 2 to 8 carbon atoms, a forminole group, a canolepoxyl group, a neurologue A group or an atom which may have an atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms.
  • 10 represents an aryl group or heteroaryl group
  • R 2 represents a cyano group, a nitro group, a formyl group, a strong lpoxyl group, a strong rubamoyl group, or an alkoxycarbo group having 2 to 8 carbon atoms,
  • X represents an oxygen atom, 1 N (R 3 ) 1 or 1 S (O) n , where R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R 1 and R 3 together Represents a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group or a piperazinyl group, or the same as R 1 above, n represents an integer of 0 to 2,
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NH.
  • the drug resistance overcoming agent which contains the compound represented by these, or its salt as an active ingredient.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 8 carbon atoms.
  • R 2 represents a cyano group, a utro group, a formyl group, a carboxyl group, a rubamoyl group or an alkoxy group having 2 to 8 carbon atoms
  • R 3 represents a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a mercapto group, OR 4 or an NHR S, wherein, R 4 and R 5 are a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, an amino group, Represents a group selected from an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, or an anolequinol group having 1 to 8 carbon atoms which may have an atom;
  • X represents an oxygen atom, 1 N (R 6 ) — or 1 S (O) n , wherein R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or the aforementioned R 1 Represents the same thing as
  • n an integer from 0 to 2
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the drug resistance overcoming agent which contains the compound represented by these, or its salt as an active ingredient.
  • the present invention contains, as an active ingredient, febuxostat or 4- [5-pyridine-1-4-lru 1 H- [1,2,4] triazol-3-inole] pyridine-2-force / repo-tolyl. It relates to a drug resistance overcomer.
  • the present invention also relates to an anti-cancer drug resistance overcomer comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also relates to an anticancer drug resistance overcomer comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (I I) or a salt thereof. '
  • the present invention provides an antibacterial agent containing febuxostat or 4- [5-pyridine-1-4-lru 1 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine-l-2-carbitolyl as an active ingredient. It relates to a cancer drug resistance overcomer.
  • the present invention provides 2- (3-cyanol 4-monophenphenyl) thiazolo [5,4-d] pyrimidine,
  • R 1 is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 1 is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a carboxyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, or a nitro group.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a carboxyl group, a halogen A phenyl group or a pyridyl group, which may have a group selected from an atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, or an atom,
  • R 2 is a cyano group or a ditro group
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a strong lpoxyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, nitro A group selected from a group, a cyano group, an amino group or a phenyl group or a pyridyl group optionally having an atom,
  • R 2 is a cyano group or a ditro group
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a carboxyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, or nitrogen.
  • R 2 is a cyano group or a ditro group
  • X is an oxygen atom
  • R 1 force
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms
  • a group or atom selected from a group, a formyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 1 force As a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarboninole group having 2 to 8 carbon atoms And a group or atom selected from a foraminole group, a strong lpoxyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a cyano group, an amino group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms.
  • the compound or its salt of the said general formula (II) which is a phenyl group which may be carried out. '
  • R 1 force S an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms Group, a formyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a phenyl group or a phenyl group which may have a group selected from a phenyl group or a phenoxy group, or a salt thereof, or a salt thereof .
  • R 2 force A compound or a salt thereof according to the above general formula (II), which is a cyano group or a nitro group, or a compound or a salt thereof according to any one of the above (2-1) to (2-3).
  • R 3 is substituted at the 4-position of the (bicyclic) hetero-fused ring or a compound of the above general formula (II) or a salt thereof, or any of the above (2-1) to (2-6) Or a salt thereof.
  • X is an oxygen atom, NH or a sulfur atom, a compound of the above general formula (II) or a salt thereof, or a compound of any of the above (2-1) to (2-7) or a salt thereof salt.
  • active ingredients are 2— (3-cyanol 4 -monophenyl) 1-hydroxythiazolo [5,4 1-d] pyrimidine, 2- (3-cyanol 4-monophenoxyphenyl) 1 4 -Hydroxythiazolo [5, 4-d] pyrimidine potassium salt and 2- [3-Cyanol 4- (4-fluorophenoxy) phenyl] 4-Hydroxythiazolo [5, 4-d] pyrimidine potassium salt
  • Anticancer agents targeted by the anticancer drug resistance overcomer of the present invention include irinotecan, SN-38, which is an active metabolite of irinotecan, mitoxantrone, topotecan, methotrexate, doxorubicin, daunorubicin, etoposide, gefiti -Pu, imatinib and the like.
  • the type of cancer targeted by the anticancer drug resistance overcoming agent of the present invention is not particularly limited as long as BCRP is overexpressed.
  • hematological cancer that has acquired resistance hematopoietic tumor
  • liver cancer Colorectal cancer lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, osteosarcoma, brain tumor, sputum cancer, prostate cancer and the like.
  • Example 1 described later is a test for confirming the effect on transport of methotrexate by BCRP.
  • Both Compound 1 and Compound 2 release the resistance of F 1 p-I n-2 9 3 / AB CG 2 cells to SN- 3 8 in a concentration-dependent manner, and Compound 1 is about 9 6 at ⁇ ⁇ 1 / L. %, Compound 2 released about 90% resistance.
  • both compounds did not affect the viability of F 1 p—In—29 3 / AB CG 2 cells in the range up to 10 ⁇ m ⁇ 1 ZL examined. That is, it was confirmed that Compound 1 and Compound 2 did not exhibit cytotoxicity, but exhibited an effect of overcoming the resistance of anticancer drugs in BCRP overexpressing cells.
  • Y-700 (1- [3-Cyanol-4 (2,2-dimethylpropoxy) phenol] — 1 H-pyrazole-4-carboxylic acid) did not show any resistance overcoming resistance to SN-38.
  • drugs having xanthine oxidase (XOD) inhibitory action particularly compounds represented by the above general formula (I) or (II), TMX-6 67, FYX-0 5 1 are drugs It is useful as an active ingredient of an anti-resistance agent, particularly an anti-cancer drug anti-resistance agent.
  • the drug resistance overcoming agent and anticancer drug resistance overcoming agent of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • it can be produced into a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of preparations.
  • usual excipients, disintegrating agents, binders, lubricants, dyes, diluents, etc. are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, pudou sugar, etc. as excipients, starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC—Ca), etc.
  • lubricants are used as lubricants.
  • examples include magnesium stearate and talc
  • binders include hydroxypropylcellulose (HP C), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • the dose is usually about 0.1 mg to 100 mg / day of the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, and 1 mg to 2000 mg / day by oral administration in adults, but may vary depending on age, symptoms, etc. be able to.
  • Drugs consisting of anti-cancer drug resistance overcoming agents and known anti-cancer drugs can be obtained by the usual method of manufacturing combination drugs, but patients can simultaneously manufacture separately manufactured drugs. Or can be administered at intervals.
  • tumor collapse disease In blood tumors and solid tumors with systemic metastases, when tumors suddenly die due to administration of anticancer drugs, a large amount of components in the tumor cells are released into the blood, resulting in hyperuricemia, high K blood, hypocaemia, etc. may occur, causing renal failure and cardiac arrest (tumor collapse disease).
  • the active ingredient of the present invention has a xanthine oxidase inhibitory action in addition to overcoming the resistance of anticancer agents, and is therefore useful in the treatment of the onset of hyperuricemia associated with tumor collapse.
  • Methotrexate transport activity was measured by the following method using 96 well plates. Preparation and composition of reaction solution:
  • IC 5 of the test compound using the above method was determined value [concentration 5 0 0 / oP ⁇ transport of main bets Torekiseto, inhibitoryconcentrati on (/ imo 1 / L)].
  • Cells are 10% FCS, 1 00 U / m L penicillin, 1 00 / zg / ml L strept omy cin ⁇ 2 5 0 ng mL amp hotericin B, l OO ⁇ g / mL hygr omy cin B, 2 mm o 1 /
  • LL-g 1 utamine-containing DMEM the cells were cultured under 5% CO 2 .
  • Both compound 1 and compound 2 release the resistance of F 1 -I n -293 / AB CG 2 cells to SN 1 38 in a concentration-dependent manner, and at 1 ZL, compound 1 is about 96% and compound 2 is about 9 0% resistance removed. In addition, both compounds did not affect the viability of Flp-In-2-93 / ABCG2 cells in the range up to 10 ⁇ 1 ZL examined.
  • Compound 1 and Compound 2 exhibited an action to overcome the resistance of anticancer drugs in BCRP overexpressing cells without showing cytotoxicity.

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Abstract

２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン　カリウム塩、２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン　カリウム塩、２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、ＴＭＸ−６７及びＦＹＸ−０５１等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤を抗ガン剤耐性克服剤として使用する。

Description

抗ガン剤耐性克服剤 技術分野
本発明はキサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ガン剤耐 性克服剤に関する。 背景技術 明
ガンの化学療法はガン治療において不可欠なものとなっているが、 耐性が生じ ることも少なくない。 耐性を獲得したガン細胞では、 治療には用いていない抗ガ 書
ン剤、 あるいは作用機構や構造が異なる複数の薬剤に対しても耐性を示す、 いわ ゆる多剤耐性を示すことが多い。 耐性は治療上の大きな問題であるが中でも多剤 耐性は深刻であり、 その克服薬の開発が切望されている。 この多剤耐性のメカ二 ズムの一つとして細胞膜に局在する P—糖蛋白 （AB CB 1) 及び MRP 1 (A B CC 1) 等の AB C トランスポーターの過剰発現がある。 これらの AB Cトラ ンスポーターは、 AT P依存的に様々な構造の基質 (薬物、 生理活性物質等） を 細胞内から細胞外に排出することから、 その過剰発現は細胞内薬物濃度を減少さ せ、 抗ガン剤等の種々の薬物に対して耐性を引き起こす。
B r e a s t C a n c e r R e s i s t a n c e P r o t e i n i,B C R P/AB CG 2) は比較的最近になって同定された AB Cトランスポーターで ある。 （非特許文献 1 ： D o y 1 e LA e t a 1 . ： P r o c N a t l
A c a d S c i U SA. ， 9 5 : 1 5 6 6 5— 1 5 6 70 (1 9 9 8) 、 非特許文献 2 ： A 1 1 i k m e t s R e t a 1. ： C a n c e r R e s . ， 5 8 : 5 3 3 7 - 5 3 3 9 ( 1 9 9 8) 及び非特許文献 3 ： M i y a k e K e t a 1. ： C a n c e r R e s . , 5 9 : 8 - 1 3 (1 9 9 9) )
B CRPはイリノテカンの活性代謝物である SN— 3 8、 ミ トキサントロン及 ぴトポテカン等の抗ガン剤を細胞外に排出することから、 これらの抗ガン剤の耐 性克服に対する分子標的として注目されている。 （特許文献 1 ：特開 200 3— 6 3 9 8 9)
一方、 後記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で表される二環性のへテロ縮合環を有す る化合物がキサンチンォキシダーゼ （XOD) 阻害作用を有することは知られて いる。 （特許文献 2 ： WO 2 00 5/1 2 1 1 5 3、 特許文献 3 ： WO 0 3/ 042 1 8 5、 特許文献 4 : WO 20 0 7/46 8 8}
またフエブキソスタット f e b u x o s t a t (TMX— 6 7) 、 4一 [5— ピリジン一 4ーィルー 1 H— [1， 2， 4] ト リァゾールー 3—ィル] ピリジン 一 2—力ルボニト リル （FYX— 0 5 1 ) はキサンチンォキシダーゼ （XOD) 阻害作用を有し、 高尿酸血症治療剤として有用である。
しかしながら、 後記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で表される化合物、 並びに TM X— 6 7等が B CR Pに対して阻害作用を示すことは、 知られていない。 発明の開示
本発明の目的は、 薬剤耐性克服剤及ぴ抗ガン剤耐性克服剤を提供することにあ る。
本発明者らは、 後記一般式 （ I ) 及び （ I I ) 記載の化合物や、 TMX— 6 7 等のキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する化合物が B CR Pに対して阻害作 用を示すことを見いだし、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1 は炭素数 2〜 8のアルケニル基、 又は置換基として炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1 〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァノレコキシカノレポエル基、 ホルミノレ基、 カノレポキシル基、 ノヽロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基 若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有してい ても良い炭素数 6 ~1 0のァリール基若しくはへテロァリール基を表し、
R 2 はシァノ基、 ニトロ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基又 は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ-ル基を表し、
Xは酸素原子、 一 N (R3 ) 一又は一 S (O) n 一を表し、 ここで R3 は水素 原子若しくは炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか、 R1 と R3 が一緒になつてモ ルホリニル基、 チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、 又は前記 の R1 と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、
そして Yは酸素原子、 硫黄原子又は NHを表す。 ）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する薬剤耐性克服剤に関す る。
また、 本発明は、 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 は、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1 ~8のハロ ゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアル コキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはへテロァリール基を表し、
R2 は、 シァノ基、 ュトロ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基 又は炭素数 2〜 8のアルコキシ力ルポ二ル基を表し、 R3 は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 OR4 、 または NHRS を表し、 ここで、 R4 及び R5 は置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6 〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 1 〜 8のァノレキノレ基を表し、
Xは、 酸素原子、 一 N (R6 ) —又は一 S (O) n 一を表し、 ここで R6 は、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか、 又は前記の R1 と同じものを表 し、
nは 0〜2の整数を表し、
そして Yは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。 ）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する薬剤耐性克服剤に関す る。 また、 本発明はフエブキソスタツト又は 4一 [5 _ピリジン一 4ーィルー 1 H 一 [1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィノレ] ピリジン一 2—力/レポ-トリルを有 効成分として含有する薬剤耐性克服剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分とし て含有する抗ガン剤耐性克服剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （ I I ) で表される化合物又はその塩を有効成分と して含有する抗ガン剤耐性克服剤に関する。 '
また、 本発明は、 フエブキソスタツト又は 4一 [ 5—ピリジン一 4ーィルー 1 H— [1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2—カルボ二トリルを 有効成分として含有する抗ガン剤耐性克服剤に関する。
さらにまた、 本発明は 2— （ 3—シァノー 4一フエノキシフエニル） チアゾロ [5 , 4 - d] ピリ ミジン、
2— [3—シァノ一4一 （4一フルオロフエノキシ） フエニル] チアゾロ [5 ， 4一 d] ピリ ミジン、
2— （ 3—シァノー 4一フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 ， 4一 d] ピリ ミジン、 2— ( 3—シァノー 4一フエノキシフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 , 4一 d] ピリ ミジン カリ ウム塩及び
2— [ 3ーシァノー 4一 (4一フルオロフエノキシ) フエニル] — 4ーヒ ドロ キシチアゾロ [ 5， 4 - d] ピリ ミジン カリ ウム塩、 フエプキソスタツト又は 4— [ 5—ピリジン一 4—ィルー 1 H— [1， 2， 4] ト リァゾールー 3—ィル ] ピリジン一 2—力ルポュトリルから選択される化合物と抗ガン剤とからなる多 剤耐性を示すガン細胞に対する治療用薬剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
更に詳細に本発明を説明する。
上記一般式 （ I ) 記載の化合物は特許文献 2〜 4及び後記の参考例に記載され ている方法を使用して合成できる。
上記一般式 （ I ) 記載の化合物のうち、 次に示す化合物又はその塩が好ましい。
(1 - 1 )
R1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8のハロゲン 原子で置換されたアルコキシ基、 炭素数2〜 8のアルコキシカルボ二ル基、 ホル ミル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜1 0のァリールォキシ基か ら選ばれる基又は原子を有していても良いフエエル基、 ナフチル基、 フリル基、 ピロール基、 チェニル基、 ピペリジエル基、 ピリ ミジニル基、 ビラ二ル基、 ピリ ジル基、 チアゾリル基、 ィミダゾリル基、 インドリル基若しくはキノ リル基であ る上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩。
(1 - 2)
R1 が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 1〜 8のハロゲン 原子で置換されたアルコキシ基、 炭素数2〜 8のアルコキシカルボ-ル基、 ホル ミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリ一ルォキシ基か ら選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基である 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩。
( 1 - 3)
R1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1~8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 若しくはァミノ基から選ばれる基又は原 子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基である上記一般式 （ I ) で 表される化合物又はその塩。
(1 -4)
R2 がシァノ基又はニトロ基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上 記 （ 1一 1) 〜 （ 1一 3) の何れかに記載の化合物又はその塩。
( 1 - 5)
R2 がシァノ基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （ 1一 1) ~ ( 1 - 3) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 - 6)
Xが酸素原子、 NH又は硫黄原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又 は上記 （1一 1) 〜 （1— 5) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 - 7)
Xが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 ( 1 - 1 ) 〜 （ 1一 5) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 - 8)
Yが硫黄原子又は NHである上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （ 1 一 1) 〜 （1— 7) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 - 9)
Yが硫黄原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （ 1— 1) 〜 (1 - 7) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 - 1 0)
R 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエニル基若しくはピリジル基で、
R2 がシァノ基又は二トロ基で、
Xが酸素原子又は硫黄原子で、
Yが硫黄原子又は NHである上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩。
( 1 - 1 1)
R1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 力ルポキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエ-ル基若しくはピリジル基で、
R2 がシァノ基又は二トロ基で、
Xが酸素原子又は硫黄原子で、
Yが硫黄原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩。
( 1 - 1 2)
R1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ァミノ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエ-ル基若しくはピリジル基で、
R2 がシァノ基又は二トロ基で、
Xが酸素原子で、
Yが硫黄原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩。
(1 - 1 3)
特に好ましくは、 2— ( 3—シァノー 4一フエノキシフエニル） チアゾロ [5, 4一 d] ピリ ミジン及び 2— [ 3一シァノ一 4一 (4一フルオロフエノキシ) フ 'ェュル] チアゾロ [5， 4 - d] ピリ ミジンが挙げられる。 上記一般式 （ I I ) 記載の化合物の合成方法は特許文献 2に記載されている。 上記一般式 （ I I ) 記載の化合物のうち、 次に示す化合物又はその塩が好まし PC蘭 007/063062
(2- 1)
R1 力 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原 子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数2〜 8のアル コキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基 、 ナフチル基、 フリル基、 ピロール基、 チェエル基、 イミダゾリル基、 ピリ ミジ ニル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 インドリル基若しくはキノリル基であるで ある上記一般式 （ I I ) 記載の化合物又はその塩。
(2- 2)
R 1 力 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子 で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数2〜 8のアルコ キシカルボ二ノレ基、 ホルミノレ基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 エト 口基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基で ある上記一般式 （ I I ) 記載の化合物又はその塩。 '
(2— 3)
R1 力 S、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子 で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルコ キシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 フエ-ル基若 しくはフエノキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基であ る上記一般式 （ I I ) 記載の化合物又はその塩。
(2 -4)
R2 力 シァノ基又はニトロ基である上記一般式 （ I I ) 記載の化合物若しくは その塩、 又は上記 （2— 1) 〜 （2— 3) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(2 - 5)
R2 1 シァノ基である上記一般式 （ I I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は 上記 （2— 1) 〜 （2— 3) の何れかに記載の化合物又はその塩。 (2 - 6)
R3 力 水酸基である上記一般式 （ I I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は上 記 （2— 1) 〜 （2— 5) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(2 - 7)
R3 の置換位置が （二環性の） ヘテロ縮合環の 4位である上記一般式 （ I I ) 記 載の化合物若しくはその塩、 又は上記 （2— 1) ~ (2— 6) の何れかに記載の 化合物又はその塩。
(2 - 8)
Xが、 酸素原子、 NH又は硫黄原子である上記一般式 （ I I ) 記載の化合物若し くはその塩、 又は上記 （2— 1) 〜 （2— 7) の何れかに記載の化合物又はその 塩。
(2 - 9)
Xが、 酸素原子である上記一般式 （ I I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は上 記 （2— 1) 〜 （2— 7) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(2 - 1 0)
Yが、 硫黄原子である上記一般式 （ I I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は上 記 （2— 1) 〜 （2— 9) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(2 - 1 2)
特に好ましい有効性成分としては、 2— （ 3—シァノー4一フエノキシフエ-ル ) 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4一 d] ピリ ミジン、 2― (3—シァノー 4 一フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン カリ ウム塩及び 2— [3—シァノー 4一 （4—フルオロフエノキシ） フエニル] 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5, 4 - d] ピリミジン カリウム塩が挙げられる
本発明の抗ガン剤耐性克服剤が対象とする抗ガン剤としては、 イリノテカン、 ィ リノテカンの活性代謝物である SN— 3 8、 ミ トキサントロン、 トポテカン、 メ ト トレキセート、 ドキソルビシン、 ダウノルビシン、 エトポシド、 ゲフイチ-プ 、 イマチニブ等が挙げられる。 本発明の抗ガン剤耐性克服剤が対象とするガンの種類は、 B C R Pが過剰発現 していれば特に制限はなく、 たとえば、 耐性を獲得している血液ガン （造血器腫 瘍） 、 肝ガン、 大腸ガン、 肺ガン、 乳ガン、 卵巣ガン、 子宮頸ガン、 骨肉腫、 脳 腫瘍、 腠ガン、 前立腺ガン等が挙げられる。 次に本発明の薬理効果について述べる。
後記実施例 1は B CRPによるメ ト トレキセ一ト輸送に対する作用を確認した 試験である。
表 1から明らかなように、 化合物 1 (2— [3—シァノー 4一 （4一フルォロ フエノキシ） フエエル] 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 , 4 - d] ピリミジン カリウム塩） 、 化合物 2 (2— [3—シァノー 4一 （4—フルオロフエノキシ） フエニル] チアゾロ [5 , 4— d] ピリ ミジン） 、 化合物 3 (2— （3—シァノ 一 4一フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5， 4 - d ] ピリ ミジ ン カリウム塩） 、 化合物 4 (2— ( 3—シァノー 4一フエノキシフエニル） チ ァゾロ [5， 4一 d] ピリミジン） 、 TMX— 6 7及び F YX— 0 5 1はいずれ も B CR Pによるメ トトレキセートの輸送を強力に阻害することが確認された。 また、 後記実施例 2は B CR P過剰発現細胞 （F l p— I n— 2 9 3ZB CR P) による抗ガン剤耐性に及ぼす影響を確認した試験である。
化合物 1及び化合物 2はいずれも F 1 p - I n - 2 9 3 /AB C G 2細胞の S N— 3 8に対する耐性を濃度依存的に解除し、 δ μπιο 1 / Lにおいて化合物 1 は約 9 6 %、 化合物 2は約 9 0%耐性を解除した。 また、 両化合物は検討した 1 0 μ m ο 1 ZLまでの範囲において、 F 1 p— I n— 2 9 3/AB C G 2細胞の 生存率に影響を与えなかった。 即ち、 化合物 1及び化合物 2は細胞毒性を示すこ となく、 B CR P過剰発現細胞における抗ガン剤の耐性に対して克服作用を示す ことが確認された。 また、 実施例 2と同様な試験において、 化合物 5 (2 - (3 ーシァノー 4一フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 , 4 - d ピリミジン） 、 TMX— 6 7及び F YX— 0 5 1は l O / mo l /Lで細胞毒性 を示さず、 また 5 m o 1 ZLで、 化合物 5は、 9 6 %、 TMX— 6 7は、 8 2 %、 F Y X— 0 5 1は 3 9 %耐性を解除した。 一方、 公知のキサンチンォキシダーゼ （XOD) 阻害作用を有する薬物のうち 、 ァロプリノール、 ォキシプリノールは B CRPによるメ ト トレキセ一トの輸送 の阻害作用がなく、 また SN— 3 8に対する耐性克服作用を示さなかった。 さら に Y— 700 ( 1— [3—シァノー 4一 （2, 2—ジメチルプロポキシ） フエ- ル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸） も S N— 3 8に対する耐性克服作用 を示さなかった。 （比較例 1， 2) 従って、 キサンチンォキシダーゼ （XOD) 阻害作用を有する薬物、 特に上記 一般式 （ I ) 又は （ I I ) 記載の化合物、 TMX— 6 7、 FYX— 0 5 1は、 薬 剤耐性克服剤、 特に抗ガン剤耐性克服剤の有効成分として有用である。 本発明の薬剤耐性克服剤及び抗ガン剤耐性克服剤は、 ヒ トに対して一般的な経 口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。 製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。 これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 プドウ糖などが、 崩壌剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム （CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビエルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1日約 0. l mg〜1 00mg、 経口投与で 1 日 lmg〜20 00mgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。
抗ガン剤耐性克服剤と公知の抗ガン剤からなる薬剤 （配合剤） は、 通常の配合 剤の製造方法により得ることもできるが、 別々に製造された薬剤を患者が同時に 、 又は時間をおいて投与することもできる。
血液腫瘍及ぴ全身性の転移を有する固形腫瘍等においては、 抗ガン剤投与で急 激に腫瘍が壌死すると、 腫瘍細胞内の成分が大量に血中に放出され、 高尿酸血症 、 高 K血症、 低 C a血症等を発生し、 腎不全， 心停止が惹起されるヒとがある （ 腫瘍崩壌症候群） 。
本発明の有効成分は、 抗ガン剤の耐性克服に加え、 キサンチンォキシダーゼ阻害 作用を持つことから、 腫瘍崩壌にともなう高尿酸血症発症に対する治療という面 でも有用である。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例
参考例 1
( 1 ) 4一クロ口— N一—— ( 4—クロロー 5—ピリ ミジニノレ） 一 3—シァノベンズ アミ ド
4一クロロー 3—シァノ安息香酸 ( 7. 0 1 g , 3 8. 6 mm o 1 ) をベンゼン (7 OmL) に懸濁し、 塩化チォニル （ 3. 6 mL, 4 9. 6 mm o l ) を加え 4時間加熱還流した。 この反応液を減圧下濃縮し、 得られた酸クロリ ドに 5—ァ ミノー 4一クロ口ピリ ミジン （ 5. 0 0 g , 3 8. 6 mm o 1 ) 、 ジクロロメタ ン （7 OmL) 及びピリジン （3. 6 mL, 4 4. 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム （5 OmL) 及び水 （5 OmL) を加え 結晶を濾取した。 得られた結晶をクロ口ホルム （2 OmL) 及び水 （2 O mL) で洗浄後、 風乾して 7. 3 5 g (収率 6 5 %) の標題化合物を白色結晶として得 た。 また、 母液及び洗浄液の混合溶液から 2次晶として 0. 6 2 g (収率 8 %) の標題化合物を淡茶色結晶として得た。 （合計収率 7 3 %)
m p ： 1 8 9 - 1 9 0 °C.
1 H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 7 4 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) , 8. 0 7 ( 1 Η， d d , J = 2 H z , 8 H z) ， 8. 1 3 ( 1 H, s ) . 2 3 ( 1 H, 8. 8 3 ( 1 H, s) ， 9. 7 9 ( 1 H
， s ) ·
( 2 ) 2— （4一クロ口 一 3—シァノフエニル） チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリ ミ ジン
上記の方法で得た 4—クロロー N— （4一クロ口 一 5—ピリミジ -ル） 一 3—シ ァノベンズァミ ド （7. 9 8 g , 2 7. 2 mm o 1 ) 、 ローソン試薬 （ 8. 2 5 g , 2 0. 4 mm o 1 ) 及びトルエン （ 1 5 0 m L ) の懸濁液を 8時間加熱還流 後、 室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取した。 クロ口ホルム （7 5 X 2) で洗 浄後、 風乾して 7. 2 5 g (収率 9 8 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た m p ： 2 7 8 - 2 8 0 °C (分解） .
1 H-NMR (DMS 0- d 6 , 4 0 OMH z ) δ = 7. 9 9 ( 1 H， d , J = 9 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9Ή z ) ， 8. 7 0 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 2 0 ( 1 H, s ) ， 9. 5 4 ( 1 H, s ) .
( 3 ) 2— [ 3 —シァノー 4一 ( 4—フノレオロフエノキシ) フエ二ノレ] チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム （1 5 0 m g， 3. 4 4 mm o 1 ) と乾燥 DMS O ( 7 m L) の懸濁液に 4ーフノレオ口フエノ一/レ ( 3 8 3 m g , 3. 4 2 mm o 1 ) を加え、 5 0°Cで 3 0分間加熱撹拌した。 この反応液に上記 2— （4一クロロー 3—シァノフエニル） チアゾロ [ 5， 4一 d ] ピリ ミジン （7 7 6 m g， 2. 8 5 mm o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 （ 3 5 mL) を加え、 析出した結晶を濾取し、 水 （2 0 m L) で洗浄した。 風乾後 。 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製 し、 エーテル （ 1 5 mL) で洗诤後、 乾燥して 7 0 1 m g (収率 7 1 %) の標題 化合物を淡黄色結晶として得た。
m p ： 1 7 5 - 1 7 7 °C.
1 H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ = 6. 9 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1一 7 2 (4 H , m) , 8• 1 8 ( 1 H， d d, J = 2 H z , 9
H z) , 8. 4 4 ( 1 H, d , J = 2 H z ) 9 . 1 3 ( 1 H， s ) , 9. 3 5
( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m一 1 : 2 2 3 3 , 1 6 0 6 1 5 6 4 , 1 4 1 9 ， 1 3 0 0
， 1 1 1 9 , 1 0 1 1 , 9 1 6 , 8 9 3 , 8 4 7 , 8 2 9 , 7 7 7 , 7 6 0 , 7
5 8 , 7 2 3 , 7 0 2 ， 7 0 0 , 6 5 0 , 6 4 8 ， 5 9 7 , 5 2 6 , 4 9 6 , 4
9 0.
FAB-MS (m/ e ) ： 3 4 9 (M + 参考例 2
2—丄 3—シァノー 4一フエノキシフエニル） チアゾロ Γ 5 4 - d Lピリ ミ 2
5 5 %水素化ナトリウム （2 3 m g， 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM S O ( 1 m L) の懸濁液にフエノール （4 5 m g , 0. 4 8 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 0 分間撹拌した。 この反応液に上述の 2— （4 _クロロー 3—シァノフエニル） チ ァゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン （1 2 0m g， 0. 4 4 mm o 1 ) を加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 （5 mL) を加え、 析出し た結晶を濾取した。 水 （5 mL) 、 エタノール （l mL) 、 及ぴエーテル （ 2m L) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 1 0 O m g (収率 6 9 °/。） の標題化合 物を淡茶色結晶として得た。
m p ： 1 5 4— 1 5 6°し.
1 H-NMR (DMS O - d 6 , 4 0 0 MH z ) ： δ = 7. 0 8 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 2— 7. 4 ( 3 H, m) , 7. 5 - 7. 6 ( 2 H, m) ， 8. 4 2 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 6 9 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 9. 1 8 ( 1 H， s ) , 9. 5 2 ( 1 H， s )
I R (KB r ) c m— 1 ： 3 0 3 7 , 2 2 2 7 , 1 6 0 5 1 5 8 7 , 1 5 6 0 ， 1 5 2 5 , 1 5 0 4, 1 4 7 0 , 1 3 6 9 , 1 3 6 5 , 2 5 7 , 1 2 3 8 , 1 1 9 0 , 1 1 7 1.
FAB -MS (m/ e ) : 3 3 1 (M+ 1 ) . TJP2007/063062 実施例 1
BCRPによるメ ト トレキセ一ト輸送に対する作用
(試験方法）
実験には、 B CR Pを発現させた S f 9昆虫細胞から形質膜を調製し、 その膜べ シクノレを用いた （ I s h i k a w a e t a 1. ： Me t h o d s o f E n z y m o 1. ， 40 0 : 4 8 5— 5 1 0 (200 5) ) 。
メ トトレキセート輸送活性の測定は、 9 6ゥエルプレートを用いた以下の方法に より行った。 反応溶液の調製と組成：
5 0 μ L 2 5 0 mm o 1 / L ショ糖 · 1 0 mm o 1 / L T r i s /H e e s (p H 7. 4) 溶液
30 μ L 3. 3 3 mm o 1 /L AT P · 3 3. 3 mm o 1 / L クレアチ ンリン酸 · 3 3. 3 mm o 1 /L M g C 1 2 溶液
(または、 3 3. 3 mm o 1 / L クレアチンリン酸 · 3 3. 3 mm o 1 /L Mg C 12溶液）
5 μ L 2 m g /m L クレアチンキナーゼ
2 μ L 1 0mm o 1 /L [3 H] メ ト トレキセート （最終濃度 200 μ m o 1 /L)
3 L 試験化合物
1 0 u L AB CG 2発現 S f 9細胞膜サンプル （計 5 0 g タンパク質） 計 1 00 μ L 反応溶液のインキュベーションを 3 7°Cで 20分間行った。 その後、 氷冷した2 50 mm o 1 /L ショ糖 · 2ιηπιο ΐ Ζΐ^ EDT Α - 1 0mm o 1 / L T r i s/H e p e s (p H 7. 4 ) 溶液 1 m Lを反応溶液に速やかに加えて、 反応を停止させた。 その混液を 2 70 μ Lずつミリポア社製 Mu 1 t i S c r e e n™の各ゥエルに分注して吸引した。 そして氷冷した 2 5 0 mm o 1 / L P T/JP2007/063062 ショ糖• l O mm o l /L T r i s /H e p e s ( p H 7. 4) 溶液 2 0 0 μ Lで各ゥエルを 4回洗浄した。 各ゥエルのフィルターにトラップされた放射活性 を測定した。 その放射活性値に基づいて、 細胞膜べシクルに取り込まれたメ ト ト レキセ一トの輸送量を算出した。
また、 以上の方法を用いて試験化合物の I C 5 。 値 [メ ト トレキセートの輸送 を 5 00/oP且害する濃度、 i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n (/i m o 1 /L) ] を求めた。
(結果）
表 1に示すように、 化合物 1〜4、 TMX— 6 7及び F YX— 0 5 1はいずれも B C R Pによるメ ト トレキセ一トの輸送を強力に阻害することが確認された。
B C R Pによるメ ト トレキセートの ϋ送に対する^ ffl
【表 1】
Figure imgf000017_0001
化合物 1 ： 2— [ 3一シァノ _ 4一 (4一フルォロフエノキシ) フエ-ル]. - 4 ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d] ピリ ミジン カリ ウム塩
化合物 2 ： 2— [ 3—シァノ一 4一 (4一フルォロフエノキシ) フエニル] チア ゾロ [ 5， 4一 d ] ピリ ミジン 化合物 3 : 2— (3—シァノ一 4ーフエノキシフエ-/レ） 一 4ーヒ ドロキシチア ゾロ [5， 4 - d] ピリ ミジン カリウム塩
化合物 4 ： 2— ( 3一シァノ一 4一フエノキシフエ-ル) チアゾロ [5, 4— d ] ピリミジン 比較例 1
B CR Pによるメ トトレキセ一ト輸送に対する作用
(試験方法）
実施例 1と同様な方法で、 ァロプリノール、 ォキシプリノールについて、 B C R Pによるメ ト トレキセ一ト輸送に対する作用を試験した。
(結果）
ァロプリノール、 ォキシプリノールは 1 00 μ ΐη ο 1 ZLでも阻害作用を示さな かった。 実施例 2
B CRP過剰発現細胞 （F 1 ΐ>— I 11一 2 9 3 ZB C R P) における抗ガン剤 耐性に及ぼす影響
(試験方法）
実験には、 F 1 ρ— I η— 29 3/AB CG 2細胞及び F 1 - I η - 2 9 3 /M o c k細月包を用いた （Wa k a b a y a s h i e t a 1. : J . E . T h e r . O n c o l . ， 5 : 205— 2 2 2 (2 0 0 6) ) 。
細胞は 1 0% F C S、 1 00 U/m L p e n i c i l l i n、 1 00 /z g/ m L s t r e p t omy c i n^ 2 5 0 n g mL amp h o t e r i c i n B、 l O O ^ g/mL h y g r omy c i n B、 2 mm o 1 / L L― g 1 u t a m i n e含有の D M E Mを用いて、 5%C02 下で培養した。
F 1 - I n ~ 2 9 3細胞の薬剤耐性のプロファイリングは MTTアツセィに より生存細胞を測定することにより行った。 すなわち、 細胞を 2 X 1 03 e e l 1 s /w e 1 1の濃度で 9 6ゥエル培養プレートに播種し、 24時間培養した。 その後、 SN— 3 8と化合物 1 (2— [3—シァノー 4一 （4一フルオロフエノ 2 キシ） フエニル] — 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4一 d] ピリ ミジン 力リ ウ ム塩） または化合物 2 ( 2— [ 3—シァノー 4一 （4一フルオロフエノキシ） フ ェ -ル] チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン） を添加し、 7 2時間培養した後、 5 0 0 /1 g /m L MT Tを加えさらに 4時間培養した。 そして 1 0 0 Lの 1 0 % S D Sを加えた後、 オーバーナイ トでインキュベートし、 生成した MT T - f o r m a z a n (M T Tの代謝物で生存細胞により生成される） を 5 7 0 η mと 6 3 0 nmで測定した。
(結果）
化合物 1及び化合物 2はいずれも F 1 - I n - 29 3 /AB C G 2細胞の S N 一 38に対する耐性を濃度依存的に解除し、 1 ZLにおいて化合物 1は 約 9 6 %、 化合物 2は約 9 0 %耐性を解除した。 また、 両化合物は検討した 1 0 μ χη ο 1 ZLまでの範囲において、 F l p— I n— 2 9 3 /AB C G 2細胞の生 存率に影響を与えなかった。
従って、 化合物 1及び化合物 2は細胞毒性を示すことなく、 B C R P過剰発現 細胞における抗ガン剤の耐性に対して克服作用を示すことが確認された。
(実施例 3及び比較例 2 )
B C R P過剰発現細胞 （F 1 一 I n— 29 3 /B C R P) における抗ガン剤 耐性に及ぼす影響
(試験方法）
実施例 2と同様な方法で、 2— ( 3—シァノ一 4一フエノキシフエニル） 一 4一 ヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d] ピリ ミジン （化合物 5 ) 、 TMX— 6 7、 F YX _ 0 5 1、 ァロプリノール、 ォキシプリノーノレ、 Υ— 7 0 0について、 B C R P過剰発現細胞 （F 1 ρ— I η— 2 9 3ΖΒ C R Ρ) における抗ガン剤耐性に 及ぼす影響を試験した。
(結果）
( i ) S N— 38に対する耐性克服度
5 μ m o 1 /Lで、 化合物 5は、 9 6 %、 TMX— 6 7は、 8 2 %、 F YX— 051は 3 9%耐性を解除したが、 ァロプリノール及びォキシプリノールでは克 服作用を示さなかった。 また、 Y_ 700は細胞毒性を示さない濃度では克服作 用を示さなかった。
( i i ) 細胞毒性作用
化合物 5、 TMX- 6 7 , FYX— 05 1， ァロプリノール、 ォキシプリノー ルは 10 μΐηο 1 ZLの濃度範囲で毒性作用を示さなかった。 Υ— 700は 5 μ mo 1 /Lより細胞毒性を示した。

Claims

求 の 範
1 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1 は炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、 又は置換基として炭素数 1〜 8の アルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、 炭 素数 2〜 8のアルコキシ力ルポエル基、 ホノレミル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基若 しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していて も良い炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはへテロァリ一ル基を表し、
R 2 はシァノ基、 ニトロ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基又 は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基を表し、
Xは酸素原子、 一 N (R3 ) —又は一 S (O) n 一を表し、 ここで R3 は水素 原子若しくは炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか、 R1 と R3 が一緒になってモ ルホリニル基、 チオモルホリニル基若しくはピぺラジュル基を表すか、 又は前記 の R1 と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、
そして Yは酸素原子、 硫黄原子又は NHを表す。 ）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する薬剤耐性克服剤。 2 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 1 は、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロ ゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアル コキシカルボ-ル基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはへテロァリ一ル基を表し、
R 2 は、 シァノ基、 エ トロ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基 又は炭素数 2〜 8のアルコキシ力ルポ二ル基を表し、
R 3 は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 O R 4 又は N H R 5 を表し、 ここで、 R 4 及び R 5 は置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 -ト 口基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 1 ~ 8 のアルキル基を表し、
は、 酸素原子、 一 N ( R 6 ) —又は一 S ( O ) n —を表し、 ここで R 6 は、 水素原子、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基を表すか又は前記の R 1 と同じものを表し nは 0〜 2の整数を表し、
そして Yは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。 ）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する薬剤耐性克服剤。 3 2— （ 3—シァノー 4一フエノキシフエニル） チアゾロ [5， 4— d] ピリ ミジン、
2— [3—シァノー 4— (4—フルオロフエノキシ） フエニル] チアゾロ [5 , 4一 d] ピリ ミジン、
2 - (3—シァノー 4 _フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 ， 4 - d] ピリ ミジン、
2— ( 3—シァノー 4一フエノキシフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 ， 4 - d] ピリ ミジン カリ ウム塩及び
2― [3—シァノー 4— ( 4—フノレオロフエノキシ) フエ二ノレ] —4—ヒ ドロ キシチアゾロ [5， 4一 d] ピリ ミジン カリウム塩から選択される化合物を有 効成分として含有する薬剤耐性克服剤。
4 フエプキソスタツ ト又は 4一 [ 5 _ピリジン一 4—ィルー 1 H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィル] ピリジン一 2 _カルボ二トリルを有効成分として 含有する薬剤耐性克服剤。
5 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1 は炭素数 2〜 8のアルケニル基、 又は置換基として炭素数 1〜8の アルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、 炭 素数 2〜 8のアルコキシカルポニル基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基若 しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していて も良い炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはへテロァリ一ル基を表し、
R 2 はシァノ基、 ニトロ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基又 は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基を表し、
Xは酸素原子、 一 N ( R 3 ) 一又は一 S ( O ) n 一を表し、 ここで R 3 は水素 原子若しくは炭素数 1〜8のアルキル基を表すか、 R 1 と R 3 が一緒になつてモ ルホリニル基、 チオモルホリニル基若しくはピペラジ-ル基を表すか、 又は前記 の R 1 と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、
そして Yは酸素原子、 硫黄原子又は N Hを表す。 ）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する抗ガン剤耐性克服剤。
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 1 は、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロ ゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアル コキシカルポニル基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基若しくはへテロアリ一ル基を表し、 R2 は、 シァノ基、 ニトロ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基 又は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基を表し、
R3 は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 OR4 又は NH R5 を表し、 ここで、 R4 及び R5 は置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニト 口基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 1〜 8 のアルキル基を表し、
は、 酸素原子、 一 N (R6 ) 一又は一 S (O) n 一を表し、 ここで R6 は、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか又は前記の R 1 と同じものを表し nは 0〜 2の整数を表し、
そして Yは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。 ）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する抗ガン剤耐性克服剤。
7 2 - ( 3—シァノ一 4ーフエノキシフエニル) チアゾロ [5， 4 - d] ピリ ミジン、
2 - [3—シァノー 4— ( 4ーフノレオロフエノキシ) フエ二ノレ] チアゾロ [ 5 , 4 _ d] ピリ ミジン、 .
2 - ( 3—シァノー 4一フエノキシフエエル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 , 4 - d] ピリ ミジン、
2— ( 3—シァノー 4一フエノキシフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 ， 4 - d] ピリ ミジン カリ ウム塩及び
2 - [3—シァノ一4— (4—フノレオロフエノキシ） フエ二ノレ] —4ーヒ ドロキ シチアゾロ [5， 4一 d] ピリ ミジン カリウム塩から選択される化合物を有効 成分として含有する抗ガン剤耐性克服剤。
8 フエプキソスタツ ト又は 4一 [ 5 _ピリジン一 4一イノレー 1 H— [1， 2， 4] トリァゾール— 3—ィル] ピリジン一 2—カルボ二トリルを有効成分として 含有する抗ガン剤耐性克服剤。 9 ガン細胞の抗ガン剤に対する耐性獲得に B CR Pの過剰発現が関与している ことを特徴する請求項 5〜 8記載の抗ガン剤耐性克服剤。
1 0 2 - ( 3—シァノー 4—フエノキシフエニル） チアゾロ [5, 4 - d] ピ リ ミジン、
2 - [3—シァノー 4一 （4ーフノレオロフエノキシ） フエ二ノレ] チアゾロ [ 5 ， 4 - d] ピリ ミジン、
2— (3—シァノ一 4一フエノキシフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 ， 4一 d] ピリ ミジン、
2— ( 3—シァノ一 4一フエノキシフエ二/レ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 ， 4 - d] ピリ ミジン カリ ウム塩及び
2— [ 3—シァノー 4一 ( 4—フノレオ口フエノキシ) フエ二ノレ] 一 4—ヒ ドロキ シチアゾロ [5 , 4— d] ピリ ミジン カリ ウム塩、 フエプキソスタツ ト又は 4 一 [ 5—ピリジン _ 4ーィルー 1 H— [1， 2， 4] ト リァゾール一 3—ィル] ピリジン一 2—力ルポ- トリルから選択される化合物と抗ガン剤とからなる多剤 耐性を示すガン細胞に対する治療用薬剤。
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