KR101991454B1 - 크로메논 유도체를 유효성분으로 포함하는 폐섬유화 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
크로메논 유도체를 유효성분으로 포함하는 폐섬유화 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 변형된 열충격 단백질 (Heat Shock Protein, HSP) 27 이량체를 생성함으로써 정상적인 HSP27 비인산화 다량체가 샤페론으로 기능을 수행하지 못하게 하여 본래 샤페론이 수행하던 세포 보호 능력을 감소시킴으로써 폐섬유화, 특히 방사선 조사로 유발된 폐섬유화 현상을 억제하는 현저한 효과를 보인다.
Description
본 발명은 크로메논 유도체를 유효성분으로 포함하는 폐섬유화 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 열충격 단백질(Heat shock protein, HSP) 27 억제 활성을 갖는 크로메논 유도체 또는 이의 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 치료에 따른 폐섬유화 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
폐섬유화 (pulmonary fibrosis) 또는 특발성 폐섬유화 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)는 만성적으로 진행하는 폐 간질의 섬유화를 특징으로 하는 원인 불명의 질환이다. 상기 질환은 주로 폐에 국한되어 나타나며 조직학적으로 특징적인 통상형 간질성 폐렴 (usual interstitial pneumonia, UIP) 소견을 보인다. 폐섬유화의 유병률은 보고마다 차이가 있으나, 인구 10만 명 중 2-29명으로 알려져 있으며, 국내에서는 희귀 난치성 질환으로 지정되어 있다. IPF의 임상 결과는 다양하며 일반적으로 서서히 진행하는 폐 기능 저하로 인해 호흡부전으로 진행하여 진단 이후 평균 생존기간이 2-3년 이내인 치명적인 질환이다. 이 때문에 IPF의 정확한 원인과 병인을 밝히고 이에 따른 치료제를 개발하기 위한 노력이 많이 시도되고 있으나 아직까지 명확한 치료제가 없는 상태이다.
또한, 방사선 치료는 초기 폐암환자에게는 국소진행성병기에서 완치를 목적으로 사용되며, 말기 폐암환자에게는 증상완화요법으로 모든 병기에서 중요한 역할을 하고 있다. 그러나, 폐 장기에 방사선 치료를 받는 전체 환자들의 약 70 - 80% 정도가 경증 혹은 중증도의 폐 장기 부작용이 발생한다. 대표적인 부작용의 하나인 방사선 치료에 따른 폐섬유화는 기능성 폐 장기 소실을 가져와 환자의 폐활량을 감소시켜 삶의 질에 부정적 영향을 미치게며 심한 경우 사망에 이르게 한다. 하지만 이 질병 상태를 예방하거나, 개선할만한 효과적인 약제가 부재한 상태이기 때문에 폐에 방사선을 조사한 후 수반되는 방사선 폐렴과 방사선 폐섬유화는 시급히 극복해야 할 난제이다.
특히, 기존의 방사선 치료에 따른 폐섬유화는 그 전 단계인 방사선 폐렴 발생 시 스테로이드를 투여하여 추후 부작용을 경감하는 노력을 하고 있을 뿐, 방사선 유래 폐섬유화에 대한 실질적인 치료제가 없으며, 스테로이드 또한 부작용이 많아 장기간 투여가 불가능한 한계점을 가지고 있다.
열충격 단백질 27 (HSP27)은 원래는 저분자 샤페론 단백질로 발암을 촉진하고 암 내성을 유발하는 대표적인 샤페론 단백질로 알려져 있으나 최근에 와서는 조직 섬유화 과정에 관여함이 알려져 있다.
이러한 배경 하에, 폐섬유화의 치료제, 특히 방사선 유래 폐섬유에 대한 치료제의 발굴이 절실한 실정이다.
본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 열충격 단백질(Heat shock protein, HSP) 27 억제 활성을 통해 폐섬유화의 예방 또는 치료에 효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소; 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 1 내지 6의 탄소원자로 구성된 헤테로시클릴C1-4알킬이고,
R3는 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, C6-14아릴 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 1 내지 10의 탄소원자로 구성된 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 R4로 치환 또는 비치환되고,
R4는 F, Br, Cl, I, OH, OMe, OEt, NH2, NMe2, CN, COOH, COMe, COOMe, CONH2, 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소,
또는 
이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I에서, R3는 C1-10알킬 또는 C3-10시클로알킬이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I에서, R3는 메틸 또는 페닐이다.
또한, 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물을 하기 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
[표 1]
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 타르타르산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 폐섬유화는 특발성 폐섬유증, 항암 치료에 따른 폐섬유화, 메르스 또는 폐렴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 항암 치료에 따른 폐섬유화는 방사선 치료로 인해 유발되는 폐섬유화이다.
본 발명의 조성물은 변형된 HSP27 이량체의 생성을 유도하여 HSP27 거대 다량체의 생성을 억제함으로써, HSP27의 샤페론 기능을 억제하고, 세포 보호 기능을 감소시키는 효과가 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 99 중량% 함유할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 예를 들어, 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 100 중량부에 대해 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 20 내지 50 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calciumcarbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 본 발명의 조성물의 양을 기준으로 0.01 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/㎏이며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있고, 수 일에 걸쳐 1회 투여될 수도 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 변형된 열충격 단백질 (Heat shock protein, HSP) 27 이량체를 생성함으로써 정상적인 HSP27 비인산화 다량체가 샤페론으로 기능을 수행하지 못하게 하여 본래 샤페론이 수행하던 세포 보호 능력을 감소시킴으로써 폐섬유화, 특히 방사선 치료에 따른 폐섬유화 현상을 억제하는데 있어서 현저한 효과를 보인다.
도 1은 L132 세포에서 HSP27의 유무에 따른 폐섬유화의 과정인 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)의 정도 차이를 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 농도 의존적으로 HSP27 이량체 생성능이 증가함을 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 L132 세포에서 HSP27 이량체 생성에 따른 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition)의 정도 차이를 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 동물모델에서 HSP27 이량체 생성에 따른 폐섬유화 진행 정도를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 농도 의존적으로 HSP27 이량체 생성능이 증가함을 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 L132 세포에서 HSP27 이량체 생성에 따른 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition)의 정도 차이를 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 동물모델에서 HSP27 이량체 생성에 따른 폐섬유화 진행 정도를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 5
-히드록시-2-
메틸
-7-(티이란-2-
일메톡시
)-4H-
크로멘
-4-온(화학식 1) 및 2-
메틸
-5,7-
비스
(티이란-2-
일메톡시
)-4H-
크로멘
-4-온(화합물 2)의 제조
5,7-디히드록시-2-메틸-4H-크로멘-4-온 (0.50 g, 2.60 mmol)과 K2CO3 (0.72 g, 5.20 mmol)이 들어있는 DMF/아세톤 (20 mL/10 mL) 반응 혼합 용매에 에피티오클로로히드린 (1.13 g, 10.40 mmol)을 첨가하고 90℃ 에서 21 시간 교반 후 실온이 될 때까지 정치하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 모아 물과 브라인 (brine)으로 세척하였다. 유기용매에 무수 MgSO4로 수분을 제거하고, 용매는 감압 하에서 증류하였다. 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: CH2Cl2→에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1)로 분리 정제하여 화합물 1 (상아색 고체, 0.32 g, 46.8 %) 및 화합물 2 (오렌지색 고체, 0.08 g, 8.7 %)를 얻었다.
화합물 1: R f 0.36 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); mp: 152-153 ℃; HPLC: R T 5.91 min (purity: 99.39 %); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 6.4, 0.8 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.70 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 20.7, 24.0, 31.0, 73.1, 93.2, 98.6, 105.7, 109.1, 158.3, 162.5, 164.1, 167.1, 182.7 ppm
화합물 2: R f 0.14 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); mp: 95-96 ℃; HPLC: R T 4.77min (purity: 99.0 %); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 2.63-2.66 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 20.0, 23.9, 24.6, 30.9, 31.1, 73.1, 74.2, 94.5, 98.8, 109.9, 112.2, 159.9, 160.2, 162.4, 163.4, 177.4 ppm.
실시예 2: 5-히드록시-7-(옥시란-2-일메톡시)-2-페닐-4
H
-크로멘-4-온(화합물 3) 및 5,7-비스(옥시란-2-일메톡시)-2-페닐-4
H
-크로멘-4-온(화합물 4)의 제조
5,7-디히드록시플라본 (1.00 g, 3.93 mmol)과 K2CO3 (1.09 g, 7.86 mmol)이 들어있는 DMF/아세톤 (12 mL/4 mL) 반응 혼합 용매에 에피클로로히드린 (1.82 g, 19.65 mmol)을 첨가하고 90 ℃ 에서 20 시간 교반 후 실온이 될 때까지 정치하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모아 물과 브라인으로 세척하였다. 유기용매에 무수 MgSO4로 수분을 제거하고, 용매는 감압 하에서 증류하였다 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: MeOH:CHCl3=3:97→4:96)로 분리 정제하여 화합물 3 (상아색 고체, 0.07 g, 5.7%) 및 화합물 4 (상아색 고체, 0.30 g, 20.8 %)를 얻었다.
화합물 3: R f 0.24 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); HPLC: RT 5.67 min(purity: 100 %);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.79 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 4.4, 4.0 Hz, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.87-790 (m, 2H), 12.73 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100MHz) 44.6, 49.7, 69.2, 93.3, 98.6, 105.9, 106.0, 126.3, 129.1, 131.3, 131.9, 157.8, 162.3, 164.1, 164.3, 182.5 ppm; HRMS-ESI(m/z) [M-H]- C18H15O5 calcd 311.0914, found 311.0918.
화합물 4: R f 0.39 (MeOH:CHCl3=1:24); HPLC: RT 7.72 min (purity: 98.89 %); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.80 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.85-788 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100MHz) 44.6, 45.0, 49.8, 50.2, 69.2, 69.3, 94.5, 98.3, 109.1, 110.0, 126.0, 129.0, 131.3, 131.5, 159.7, 159.8, 160.8, 162.6, 177.2 ppm; HRMS-ESI(m/z) [M-H]- C21H19O6 calcd 367.1176, found 367.1183.
실시예 3: 5-히드록시-2-페닐-7-(티이란-2-일메톡시)-4H-크로멘-4-온(화합물 5) 및 2-페닐-5,7-비스(티이란-2-일메톡시)-4H-크로멘-4-온(화합물 6))의 제조
5,7-디히드록시플라본 (0.50 g, 1.97 mmol)와 Cs2CO3 (1.28 g, 3.93 mmol)이 들어있는 DMF/아세톤 (5 mL/15 mL) 반응 혼합 용매에 에피클로로히드린 (0.64 g, 5.91 mmol)을 첨가하고 80 ℃ 에서 20 시간 교반한 후 실온이 될 때까지 정치하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모아 물과 브라인으로 세척하였다. 유기용매에 무수 MgSO4로 수분을 제거하고, 용매는 감압 하에서 증류하였다 남은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: CH2Cl2→에틸 아세테이트:n-헥세인=2:1)로 분리 정제하여 화합물 5 (노란색 고체, 0.05 g, 8.0 %)와 화합물 6 (노란색 고체, 0.08 g, 8.9 %)을 얻었다.
화합물 5: R f 0.47 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); HPLC: RT 8.30 min (purity: 98.56 %); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.36 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.87-790 (m, 2H), 12.73 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 23.8, 30.7, 73.0, 93.2, 98.7, 106.0, 126.3, 129.1, 131.3, 131.9, 157.8, 162.3, 164.1, 164.2, 182.5 ppm; 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 44.9, 50.2, 69.3, 112.8, 113.2, 115.6, 121.7, 124.8, 129.6, 129.8, 130.8, 133.1, 145.0, 152.0, 157.2, 192.2 ppm; HRMS-ESI (m/z) [M-H]- C18H15O4S calcd 327.0686, found 327.0688.
화합물 6: R f 0.22 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); HPLC: RT 6.23 min (purity: 97.82 %); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 2.36 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.84-787 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 23.8, 30.7, 73.0, 93.2, 98.7, 106.0, 126.3, 129.1, 131.3, 131.9, 157.8, 162.3, 164.1, 164.2, 182.5 ppm; 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 23.7, 24.4, 30.7, 31.0, 73.0, 74.0, 94.5, 98.8, 109.1, 110.1, 126.0, 129.0, 131.3, 131.5, 159.7, 160.8, 162.5, 177.2 ppm; HRMS-ESI (m/z) [M-H]- C21H19O4S2 calcd 399.0719, found 399.0723.
<실험예>
실험예 1: HSP27 유무에 따른 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)의 정도 차이 확인
HSP27이 폐섬유화의 과정인 상피간엽이행이 필수 요소인지 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 진행하였다.
실험을 위하여 L132 세포는 10 % FBS와 1X Antibiotic-Antimycotic (GIBCO-Invitrogen, Paisley, Scotland, UK)가 포함된 RPMI 1640 (RPMI, GIBCO-Invitrogen, Paisley, Scotland, UK)배지를 사용하여 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 배양하였다.
상기 배양된 L132 세포에 HSP27의 small hairpin RNA을 이용하여 HSP27의 발현을 억제하였다. 상기 세포에 상피간엽이행을 유도한다고 알려져 있는 TGF-beta(Transforming Growth Factor-beta)를 5 ng/ml 처리한 후 48시간 뒤에 확인하였고 방사선은 5 Gy 및 10 Gy를 처리하고 24시간 및 48시간 뒤 웨스턴 블랏으로 확인하였다.
웨스턴 블랏을 수행하기 위해 각 처리한 세포를 1X PBS (0.14 M NaCl, 2.68 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.83 mM KH2PO4)로 2회 세척한 후 Protein lysis buffer (100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM NaCl, 5 mM EDTA (pH 8.0), 0.5 % NP-40, 0.5 % Sodium deoxycholate, 50 mM β-glycerophosphate, 0.1 mM Na3VO4, 50 mM NaF)에 용해시켰다. 세포 현탁액을 13000 rpm으로 30분간 원심분리를 수행하여 상층액만을 취하고 Bradford assay를 이용하여 Protein Dye 1 mL에 standard로는 1 % BSA 용액을 8, 6, 4, 2, 0 μL를 넣고 상층액 2 μL를 첨가하였다. 상기 용액을 96-well plate에 200 μL씩 분주하여 ELISA 리더기에 넣고 595 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 같은 양의 단백질을 함유하도록 6X 시료 버퍼 (0.35 M Tris (pH 6.8), 3 % 글리세롤, 1 % Sodium Dodecyl Sulfate, 6 mM Dithiothreitol)를 넣어 샘플을 만들어 5분간 100 ℃ 물에 담가 끓이고 SDS-PAGE를 이용하여 같은 양의 단백질을 분석했다. 웨스턴 블랏을 위한 일차 항체는 anti-HSP27와 β-actin (Santacruz, sc-13132 와 sc-47778)를 사용하였으며, anti-E-cadherin (BD, #610181), anti-Vimentin (BD, #550513), anti-Fibronectin (BD, #610077), anti-snail (Cell signaling, #3895S), anti-alpha-smooth muscle actin (Sigma, A5228), anti-Zo-1 (Life technologies, #402200)을 사용하였다. 이차항체는 Goat anti rabbit, Goat anti mouse (Santacruz, sc-2004와 sc-2005)를 사용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, HSP27의 발현이 억제된 세포에서 상피세포의 마커인 E-cadherin과 ZO-1의 발현이 대조군에 비해 억제되는 것을 확인하였으며, 간엽세포의 마커인 Snail, Twist, Fibronectin, Vimentin, alpha-smooth muscle actin의 발현이 대조군에 비해 감소되는 것을 확인하였다.
따라서, HSP27의 발현이 억제될 경우 전반적인 상피간엽이행 현상이 감소되는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 세포에서의 변형된 HSP27 이량체 생성능 확인
세포에서의 변형된 HSP27 이량체 생성능 정도를 확인하기 위하여 정상 폐세포인 L132에 본 발명의 화합물 1을 0.05, 0.1, 0.5 및 10 μM 농도로, 양성 대조군으로 SW15를 10 μM 농도로 24시간 동안 처리한 후, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 세포배양 및 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 경우 농도 의존적으로 HSP27 이량체가 증가하였고, HSP27 단량체의 감소는 비교적 고농도인 10 μM에서 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물이 HSP27의 활성 억제를 통해 폐섬유화의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있다.
실험예 3: HSP27 이량체 생성에 따른 상피간엽이행 정도 차이 확인
3-1. TGF-beta에 의한 상피간엽이행 정도 비교
세포에서 변형된 HSP27 이량체 생성에 따른 상피간엽이행 정도를 확인하기 위하여 본 발명의 화합물 1을 정상 폐 세포인 L132 세포에 0.1 μM 농도로 처리하고 1시간 후 TGF-beta를 5 ng/mL 농도로 48시간 동안 처리하고 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 세포배양 및 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과, 도 3(A)에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 화합물 1은 HSP27에 특이적으로 작용하여 농도 의존적으로 변형된 HSP27 이량체를 증가시켰으며, 상피세포의 표지인 E-cadherin의 발현 감소를 완화시켰고, 간엽세포의 표지인 Snail과 Fibronectin의 발현 증가를 억제시켰다.
따라서, 본 발명의 화합물이 폐섬유화의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있다.
3-2. 방사선에 의한 상피간엽이행 정도 비교
방사선에 의해 유도된 상피간엽이행 정도와 본 화합물사이의 관계를 확인하기 위하여 본 발명의 화합물 1을 정상 폐 세포인 L132 세포에 0.1 μM농도로 처리하고 1 시간 후에 방사선을 5 Gy 조사한 후 48 시간동안 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 세포배양 및 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과, 도 3(B)에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 화합물 1이 방사선에 의한 E-cadherin과 Zo-1의 발현 감소를 완화시켰으며, 간엽세포의 표지인 Twist의 발현 증가를 억제시켰다.
따라서, 본 발명의 화합물이 폐섬유화의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있다.
실험예 4: 임상유사방사선조사 소동물폐부작용 모델에서 HSP27 이량체 생성에 따른 항폐섬유화 효과 확인
4-1. 방사선에 의해 유도된 폐섬유화 확인
임상유사방사선조사 소동물폐부작용 모델에서 HSP27 이량체 생성에 따른 항폐섬유화 효과를 확인하기 위해 소동물모델에서 고선량 임상방사선치료 영역의 선량을 조사하여 폐섬유화 과정을 유도 하였다.
도 4(A)에 나타낸 것과 같이, 10주령 C57BL/6 수컷 마우스를 30 mg/kg Zoletil과 10 mg/kg Rompun을 혼합한 마취제로 마취시킨 후 X-Rad 320 (Precision, NorthBranford,CT,USA)을 이용하여 마우스의 왼쪽 폐에 75 Gy의 고선량방사선을 3 mm 범위로 조사하였다. 그 후 본 발명의 화합물 1을 13.6 mg/kg농도로 일주일에 3번씩 복강투여 하였으며 희생 시, 마우스를 마취하고 10 %의 포르말린을 기도로 주입하여 폐를 고정하였고 파라핀 포매를 이용하여 조직표본을 마련하였다.
그 결과, 도 4(B)에 나타낸 것과 같이, 국소적 방사선이 조사된 부위에 면역반응 병변이 일어나는 것을 확인한 반면, 본 발명의 화합물 1을 투여하여 변형된 HSP27 이량체를 생성한 군의 폐는 병변이 회복되는 것이 육안으로 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물이 폐섬유화의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있다.
4-2. 콜라겐 축적 정도 확인
조직학적으로 Masson's trichrome 염색을 통하여 콜라겐의 양을 확인하여 폐섬유화의 정도를 비교하였다.
그 결과, 도 4(C)에 나타낸 것과 같이, 국소적으로 방사선이 조사된 마우스에서는 조사받은 부위에 더 많은 콜라겐 축적이 관찰되었으며, 국소적으로 방사선을 조사하고 본 발명의 화합물을 투여한 마우스에서는 그 것이 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해서 본 발명의 화합물인 크로메논 유도체가 폐섬유화를 억제하는 효과가 있다는 것을 알 수 있다.
Claims (8)
- 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ식에서,
R1 은 수소,또는
이고,
R2는또는
이고,
R3는 메틸(methyl) 또는 페닐(phenyl)임.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체는 하기 화합물 1인 것인, 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화합물 1]
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폐섬유화는 특발성 폐섬유증, 항암 치료에 따른 폐섬유화, 메르스 또는 폐렴으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 항암 치료에 따른 폐섬유화는 방사선 치료에 따른 폐섬유화인 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폐섬유화의 예방 또는 치료는 열 충격 단백질27 (HSP27)의 이량화를 통한 샤페론 기능 억제에 의한 것인 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 크로메논 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 폐섬유화의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
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- 2018-05-22 US US15/986,033 patent/US10383844B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1493571A (zh) * | 2003-08-25 | 2004-05-05 | 杭州福斯特化学品有限公司 | 木犀草素金属盐及其制备方法和用途 |
| US20100093613A1 (en) | 2007-03-09 | 2010-04-15 | Kunkel Eric J | Methods for identifying agents and their use for the prevention or stabilization of fibrosis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| International Journal of Oncology, Volume44, Issue3, Pages943-949, 2013.12.23 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10383844B2 (en) | 2019-08-20 |
| KR20180128280A (ko) | 2018-12-03 |
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