KR20140043141A - 항암제 내성 극복제 - Google Patents

항암제 내성 극복제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140043141A
KR20140043141A KR1020147003962A KR20147003962A KR20140043141A KR 20140043141 A KR20140043141 A KR 20140043141A KR 1020147003962 A KR1020147003962 A KR 1020147003962A KR 20147003962 A KR20147003962 A KR 20147003962A KR 20140043141 A KR20140043141 A KR 20140043141A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
cyano
carbon atoms
pyrimidine
Prior art date
Application number
KR1020147003962A
Other languages
English (en)
Inventor
마스하루 히라노
도미오 야마카와
도시히사 이시카와
히카루 사이토
Original Assignee
닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 filed Critical 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Publication of KR20140043141A publication Critical patent/KR20140043141A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염, 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘, TMX-67 및 FYX-051 등의 크산틴옥사다아제 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 약제를 항암제 내성 극복제로서 사용한다.

Description

항암제 내성 극복제{AGENT FOR OVERCOMING RESISTANCE TO ANTI-CANCER AGENT}
본 발명은 크산틴옥시다아제 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 항암제 내성 극복제에 관한 것이다.
암의 화학 요법은 암 치료에 있어서 불가결한 것으로 되어 있지만, 내성이 생기는 경우도 적지 않다. 내성을 획득한 암 세포에서는, 치료에는 이용하고 있지 않은 항암제, 혹은 작용 기구나 구조가 상이한 복수의 약제에 대해서도 내성을 나타내는, 이른바 다제(多劑) 내성을 나타내는 경우가 많다. 내성은 치료상의 큰 문제이지만 그 중에서도 다제 내성은 심각하여, 그 극복약의 개발이 절실히 요망되고 있다. 이 다제 내성의 메커니즘의 하나로서 세포막에 국재하는 P-당단백 (ABCB1) 및 MRP1 (ABCC1) 등의 ABC 트랜스포터의 과잉 발현이 있다. 이들 ABC 트랜스포터는 ATP 의존적으로 여러가지 구조의 기질 (약물, 생리 활성 물질 등) 을 세포내로부터 세포외로 배출하므로, 그 과잉 발현은 세포내 약물 농도를 감소시켜, 항암제 등의 여러가지 약물에 대하여 내성을 일으킨다.
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) 는 비교적 최근에 동정된 ABC 트랜스포터이다. (비특허 문헌 1: Doyle LA et al.: Proc Natl Acad Sci USA., 95:15665-15670 (1998), 비특허 문헌 2: Allikmets R et al.: Cancer Res., 58:5337-5339 (1998) 및 비특허 문헌 3: Miyake K et al.: Cancer Res., 59:8-13 (1999))
BCRP 는 이리노테칸의 활성 대사물인 SN-38, 미톡산트론 및 토포테칸 등의 항암제를 세포외로 배출하므로, 이들 항암제의 내성 극복에 대한 분자 표적으로서 주목받고 있다. (특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 2003-63989호)
한편, 하기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 2 고리형의 헤테로 축합 고리를 갖는 화합물이 크산틴옥시다아제 (XOD) 저해 작용을 갖는 것은 알려져 있다. (특허 문헌 2: WO 2005/121153, 특허 문헌 3: WO 03/042185, 특허 문헌 4: WO 2007/4688)
또한 페북소스타트 febuxostat (TMX-67), 4-[5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴 (FYX-051) 은 크산틴옥시다아제 (XOD) 저해 작용을 가져, 고요산혈증 치료제로서 유용하다.
그러나, 하기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물, 그리고 TMX-67 등이 BCRP 에 대하여 저해 작용을 나타내는 것은 알려져 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 약제 내성 극복제 및 항암제 내성 극복제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 하기 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 에 기재된 화합물이나, TMX-67 등의 크산틴옥시다아제 저해 작용을 갖는 화합물이 BCRP 에 대하여 저해 작용을 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 다음의 일반식 (Ⅰ)
Figure pat00001
(식 중, R1 은 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내고,
R2 는 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 카르복실기, 카르바모일기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기를 나타내고,
X 는 산소 원자, -N(R3)- 또는 -S(O)n- 를 나타내고, 여기서 R3 은 수소 원자 혹은 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, R1 과 R3 이 하나가 되어 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 혹은 피페라지닐기를 나타내거나, 또는 상기의 R1 과 동일한 것을 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
그리고 Y 는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제 내성 극복제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음의 일반식 (Ⅱ)
Figure pat00002
(식 중, R1 은, 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내고,
R2 는, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 카르복실기, 카르바모일기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기를 나타내고,
R3 은, 수산기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, OR4 또는 NHR5 를 나타내고, 여기서 R4 및 R5 는 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
X 는, 산소 원자, -N(R6)- 또는 -S(O)n- 를 나타내고, 여기서 R6 은, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 상기의 R1 과 동일한 것을 나타내고,
n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
그리고 Y 는, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제 내성 극복제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 페북소스타트 또는 4-[5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴을 유효 성분으로서 함유하는 약제 내성 극복제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 항암제 내성 극복제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 항암제 내성 극복제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 페북소스타트 또는 4-[5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴을 유효 성분으로서 함유하는 항암제 내성 극복제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘,
2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘,
2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘,
2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염 및
2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염, 페북소스타트 또는 4-[5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴에서 선택되는 화합물과 항암제로 이루어지는 다제 내성을 나타내는 암 세포에 대한 치료용 약제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
더욱 상세하게 본 발명을 설명한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 기재된 화합물은 특허 문헌 2 ∼ 4 및 하기의 참고예에 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 기재된 화합물 중, 다음에 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(1-1)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 푸릴기, 피롤기, 티에닐기, 피페리디닐기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 인돌릴기 혹은 퀴놀릴기인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
(1-2)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기 혹은 피리딜기인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
(1-3)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 혹은 아미노기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기 혹은 피리딜기인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
(1-4)
R2 가 시아노기 또는 니트로기인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 상기 (1-1) ∼ (1-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1-5)
R2 가 시아노기인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 상기 (1-1) ∼ (1-3) 의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1-6)
X 가 산소 원자, NH 또는 황 원자인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 상기 (1-1) ∼ (1-5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1-7)
X 가 산소 원자 또는 황 원자인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 상기 (1-1) ∼ (1-5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1-8)
Y 가 황 원자 또는 NH 인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 상기 (1-1) ∼ (1-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1-9)
Y 가 황 원자인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 상기 (1-1) ∼ (1-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1-10)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기 혹은 피리딜기이고,
R2 가 시아노기 또는 니트로기이고,
X 가 산소 원자 또는 황 원자이고,
Y 가 황 원자 또는 NH 인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
(1-11)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기 혹은 피리딜기이고,
R2 가 시아노기 또는 니트로기이고,
X 가 산소 원자 또는 황 원자이고,
Y 가 황 원자인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
(1-12)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기 혹은 피리딜기이고,
R2 가 시아노기 또는 니트로기이고,
X 가 산소 원자이고,
Y 가 황 원자인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
(1-13)
특히 바람직하게는, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘 및2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘을 들 수 있다.
상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물의 합성 방법은 특허 문헌 2 에 기재되어 있다.
상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 중, 다음에 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(2-1)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 푸릴기, 피롤기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 피리딜기, 인돌릴기 혹은 퀴놀릴기인인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-2)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 혹은 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴옥시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-3)
R1 이 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 혹은 페녹시기에서 선택되는 기 또는 원자를 갖고 있어도 되는 페닐기인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-4)
R2 가 시아노기 또는 니트로기인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-5)
R2 가 시아노기인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-6)
R3 이 수산기인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-7)
R3 의 치환 위치가 (2 고리형의) 헤테로 축합 고리의 4 위치인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-8)
X 가 산소 원자, NH 또는 황 원자인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-9)
X 가 산소 원자인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-10)
Y 가 황 원자인 상기 일반식 (Ⅱ) 에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 상기 (2-1) ∼ (2-9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(2-12)
특히 바람직한 유효성 성분으로서는, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염 및 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염을 들 수 있다.
본 발명의 항암제 내성 극복제가 대상으로 하는 항암제로서는, 이리노테칸, 이리노테칸의 활성 대사물인 SN-38, 미톡산트론, 토포테칸, 메소트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 게피티니브, 이마티니브 등을 들 수 있다.
본 발명의 항암제 내성 극복제가 대상으로 하는 암의 종류는, BCRP 가 과잉 발현되어 있으면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 내성을 획득하고 있는 혈액암 (조혈기 종양), 간암, 대장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 골육종, 뇌종양, 췌장암, 전립선암 등을 들 수 있다.
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대하여 설명한다.
하기 실시예 1 은 BCRP 에 의한 메소트렉세이트 수송에 대한 작용을 확인한 시험이다.
표 1 에서 명백하듯이, 화합물 1 (2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염), 화합물 2 (2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘), 화합물 3 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염), 화합물 4 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘), TMX-67 및 FYX-051 은 모두 BCRP 에 의한 메소트렉세이트의 수송을 강력하게 저해하는 것이 확인되었다.
또한, 하기 실시예 2 는 BCRP 과잉 발현 세포 (Flp-In-293/BCRP) 에 의한 항암제 내성에 미치는 영향을 확인한 시험이다.
화합물 1 및 화합물 2 는 모두 Flp-In-293/ABCG2 세포의 SN-38 에 대한 내성을 농도 의존적으로 해제하여, 5μmol/ℓ 에 있어서 화합물 1 은 약 96%, 화합물 2 는 약 90% 내성을 해제하였다. 또한, 양 화합물은 검토한 10μmol/ℓ 까지의 범위에 있어서, Flp-In-293/ABCG2 세포의 생존률에 영향을 주지 않았다. 즉, 화합물 1 및 화합물 2 는 세포 독성을 나타내지 않고, BCRP 과잉 발현 세포에 있어서의 항암제의 내성에 대하여 극복 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 또한, 실시예 2 와 동일한 시험에 있어서, 화합물 5 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘), TMX-67 및 FYX-051 은 10μmol/ℓ 에서 세포 독성을 나타내지 않고, 또한 5μmol/ℓ 에서, 화합물 5 는 96%, TMX-67 은 82%, FYX-051 은 39% 내성을 해제하였다.
한편, 공지된 크산틴옥시다아제 (XOD) 저해 작용을 갖는 약물 중, 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀은 BCRP 에 의한 메소트렉세이트의 수송의 저해 작용이 없고, 또한 SN-38 에 대한 내성 극복 작용을 나타내지 않았다. 또한 Y-700 (1-[3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산) 도 SN-38 에 대한 내성 극복 작용을 나타내지 않았다. (비교예 1, 2)
따라서, 크산틴옥시다아제 (XOD) 저해 작용을 갖는 약물, 특히 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 에 기재된 화합물, TMX-67, FYX-051 은 약제 내성 극복제, 특히 항암제 내성 극복제의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 약제 내성 극복제 및 항암제 내성 극복제는, 사람에 대하여 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들 조제에는, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기서, 부형제로서는 락토오스, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등, 붕괴제로서는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등, 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 탤크 등, 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상 성인에 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1㎎ ∼ 100㎎, 경구 투여로 1 일 1㎎ ∼ 2000㎎ 이지만, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.
항암제 내성 극복제와 공지된 항암제로 이루어지는 약제 (배합제) 는, 통상적인 배합제의 제조 방법에 의해 얻을 수도 있지만, 따로 따로 제조된 약제를 환자가 동시에, 또는 시간을 두고 투여할 수도 있다.
혈액 종양 및 전신성의 전이를 갖는 고형 종양 등에 있어서는, 항암제 투여로 급격히 종양이 괴사하면, 종양 세포 내의 성분이 대량으로 혈중에 방출되어, 고요산혈증, 고 K 혈증, 저 Ca 혈증 등을 발생시켜, 신부전, 심정지가 야기되는 경우가 있다 (종양 붕괴 증후군).
본 발명의 유효 성분은, 항암제의 내성 극복에 추가하여 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지므로, 종양 붕괴에 수반하는 고요산혈증 발증에 대한 치료라는 면에서도 유용하다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
참고예 1
(1) 4- 클로로 -N-(4- 클로로 -5- 피리미디닐 )-3- 시아노벤즈아미드
4-클로로-3-시아노벤조산 (7.01g, 38.6mmol) 을 벤젠 (70㎖) 에 현탁하고, 염화티오닐 (3.6㎖, 49.6mmol) 을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 이 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 산클로라이드에 5-아미노-4-클로로피리미딘 (5.00g, 38.6mmol), 디클로로메탄 (70㎖) 및 피리딘 (3.6㎖, 44.5mmol) 을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 (50㎖) 및 물 (50㎖) 을 첨가하고, 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 클로로포름 (20㎖) 및 물 (20㎖) 로 세정 후, 바람 건조시켜 7.35g (수율 65%) 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 또한, 모액 및 세정액의 혼합 용액으로부터 2 차 결정으로서 0.62g (수율 8%) 의 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 얻었다. (합계 수율 73%)
mp: 189-190℃
Figure pat00003
Figure pat00004
(2) 2-(4- 클로로 -3- 시아노페닐 )티아졸로[5,4-d]피리미딘
상기의 방법으로 얻은 4-클로로-N-(4-클로로-5-피리미디닐)-3-시아노벤즈아미드 (7.98g, 27.2mmol), 로손 시약 (8.25g, 20.4mmol) 및 톨루엔 (150㎖) 의 현탁액을 8 시간 가열 환류 후, 실온까지 냉각시키고, 석출한 결정을 여과 채취하였다. 클로로포름 (75×2) 으로 세정 후, 바람 건조시켜 7.25g (수율 98%) 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00005
(3) 2-[3- 시아노 -4-(4- 플루오노페녹시 ) 페닐 ]티아졸로[5,4-d]피리미딘
55% 수소화나트륨 (150㎎, 3.44mmol) 과 건조 DMSO (7㎖) 의 현탁액에 4-플루오로페놀 (383㎎, 3.42mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 30 분간 가열 교반하였다. 이 반응액에 상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘 (776㎎, 2.85mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물 (35㎖) 을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 채취하고, 물 (20㎖) 로 세정하였다. 바람 건조 후, 얻어진 결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 으로 정제하고, 에테르 (15㎖) 로 세정 후, 건조시켜 701㎎ (수율 71%) 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00006
Figure pat00007
참고예 2
2-(3- 시아노 -4- 페녹시페닐 )티아졸로[5,4-d]피리미딘
55% 수소화나트륨 (23㎎, 0.53mmol) 과 건조 DMSO (1㎖) 의 현탁액에 페놀 (45㎎, 0.48mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응액에 상기 서술한 2-(4-클로로-3-시아노페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘 (120㎎, 0.44mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물 (5㎖) 을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 채취하였다. 물 (5㎖), 에탄올 (1㎖), 및 에테르 (2㎖) 로 순차적으로 세정 후, 감압하 실온에서 건조시켜 100㎎ (수율 69%) 의 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00008
실시예 1
BCRP 에 의한 메소트렉세이트 수송에 대한 작용
(시험 방법)
실험에는, BCRP 를 발현시킨 Sf9 곤충 세포로부터 형질막을 조제하고, 그 막 베시클을 사용하였다 (Ishikawa et al.: Methods of Enzymol., 400:485-510 (2005)).
메소트렉세이트 수송 활성의 측정은 96 웰 플레이트를 사용한 이하의 방법에 의해 행하였다.
반응 용액의 조제와 조성:
50㎕ 250mmol/ℓ 자당·10mmol/ℓ Tris/Hepes (pH 7.4) 용액
30㎕ 3.33mmol/ℓ ATP·33.3mmol/ℓ 크레아틴인산·33.3mmol/ℓ MgCl2 용액
(또는, 33.3mmol/ℓ 크레아틴인산·33.3mmol/ℓ MgCl2 용액)
5㎕ 2㎎/㎖ 크레아틴키나아제
2㎕ 10mmol/ℓ [3H] 메소트렉세이트 (최종 농도 200μmol/ℓ)
3㎕ 시험 화합물
10㎕ ABCG2 발현 Sf9 세포막 샘플 (합계 50㎍ 단백질)
합계 100㎕
반응 용액의 인큐베이션을 37℃ 에서 20 분간 행하였다. 그 후, 빙랭시킨 250mmol/ℓ 자당·2mmol/ℓ EDTA·10mmol/ℓ Tris/Hepes (pH 7.4) 용액 1㎖ 를 반응 용액에 신속하게 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 그 혼액을 270㎕ 씩 밀리포어사 제조 MultiScreenTM 의 각 웰에 분주하여 흡인하였다. 그리고 빙랭시킨 250mmol/ℓ 자당·10mmol/ℓ Tris/Hepes (pH 7.4) 용액 200㎕ 로 각 웰을 4 회 세정하였다. 각 웰의 필터에 트랩된 방사 활성을 측정하였다. 그 방사 활성값에 기초하여, 세포막 베시클에 도입된 메소트렉세이트의 수송량을 산출하였다.
또한, 이상의 방법을 이용하여 시험 화합물의 IC50 값 [메소트렉세이트의 수송을 50% 저해하는 농도, inhibitory concentration (μmol/ℓ)] 을 구하였다.
(결과)
표 1 에 나타내는 바와 같이, 화합물 1 ∼ 4, TMX-67 및 FYX-051 은 모두 BCRP 에 의한 메소트렉세이트의 수송을 강력하게 저해하는 것이 확인되었다.
BCRP 에 의한 메소트렉세이트의 수송에 대한 작용
피험 화합물 IC50(μmol/ℓ)
화합물 1 0.46
화합물 2 1.1
화합물 3 0.23
화합물 4 0.66
TMX-67 0.25
FYX-051 0.77
화합물 1: 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염
화합물 2: 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
화합물 3: 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염
화합물 4: 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)티아졸로[5,4-d]피리미딘
비교예 1
BCRP 에 의한 메소트렉세이트의 수송에 대한 작용
(시험 방법)
실시예 1 과 동일한 방법으로, 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀에 대하여 BCRP 에 의한 메소트렉세이트 수송에 대한 작용을 시험하였다.
(결과)
알로퓨리놀, 옥시퓨리놀은 100μmol/ℓ 에서도 저해 작용을 나타내지 않았다.
실시예 2
BCRP 과잉 발현 세포 ( Flp - In -293/ BCRP ) 에 있어서의 항암제 내성에 미치는 영향
(시험 방법)
실험에는, Flp-In-293/ABCG2 세포 및 Flp-In-293/Mock 세포를 사용하였다 (Wakabayashi et al.: J. Exp. Ther. Oncol., 5:205-222 (2006)).
세포는 10% FCS, 100U/㎖ penicillin, 100㎍/㎖ streptomycin, 250ng/㎖ amphotericin B, 100㎍/㎖ hygromycin B, 2mmol/ℓ L-glutamine 함유의 DMEM 을 이용하여, 5% CO2 하에서 배양하였다.
Flp-In-293 세포의 약제 내성의 프로파일링은 MTT 어세이에 의해 생존 세포를 측정함으로써 행하였다. 즉, 세포를 2×103cells/well 의 농도로 96 웰 배양 플레이트에 파종하고, 24 시간 배양하였다. 그 후, SN-38 과 화합물 1 (2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨염) 또는 화합물 2 (2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘) 을 첨가하고, 72 시간 배양한 후, 500㎍/㎖ MTT 를 첨가하고 다시 4 시간 배양하였다. 그리고 100㎕ 의 10% SDS 를 첨가한 후, 오버나이트로 인큐베이트하고, 생성된 MTT-formazan (MTT 의 대사물로 생존 세포에 의해 생성된다) 을 570㎚ 와 630㎚ 에서 측정하였다.
(결과)
화합물 1 및 화합물 2 는 모두 Flp-In-293/ABCG2 세포의 SN-38 에 대한 내성을 농도 의존적으로 해제하여, 5μmol/ℓ 에 있어서 화합물 1 은 약 96%, 화합물 2 는 약 90% 내성을 해제하였다. 또한, 양 화합물은 검토한 10μmol/ℓ 까지의 범위에 있어서, Flp-In-293/ABCG2 세포의 생존률에 영향을 주지 않았다.
따라서, 화합물 1 및 화합물 2 는 세포 독성을 나타내지 않고, BCRP 과잉 발현 세포에 있어서의 항암제의 내성에 대하여 극복 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
(실시예 3 및 비교예 2)
BCRP 과잉 발현 세포 ( Flp - In -293/ BCRP ) 에 있어서의 항암제 내성에 미치는 영향
(시험 방법)
실시예 2 와 동일한 방법으로, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (화합물 5), TMX-67, FYX-051, 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, Y-700 에 대하여, BCRP 과잉 발현 세포 (Flp-In-293/BCRP) 에 있어서의 항암제 내성에 미치는 영향을 시험하였다.
(결과)
(ⅰ) SN-38 에 대한 내성 극복도
5μmol/ℓ 에서, 화합물 5 는 96%, TMX-67은 82%, FYX-051 은 39% 내성을 해제하였지만, 알로퓨리놀 및 옥시퓨리놀에서는 극복 작용을 나타내지 않았다. 또한, Y-700 은 세포 독성을 나타내지 않는 농도에서는 극복 작용을 나타내지 않았다.
(ⅱ) 세포 독성 작용
화합물 5, TMX-67, FYX-051, 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀은 10μmol/ℓ 의 농도 범위에서 독성 작용을 나타내지 않았다. Y-700 은 5μmol/ℓ 부터 세포 독성을 나타내었다.

Claims (2)

  1. 페북소스타트를 유효 성분으로서 함유하는, BCRP(Breast Cancer Resistance Protein) 를 과잉 발현하는 암 세포에 대한 항암제 내성 극복제.
  2. 페북소스타트와 항암제로 이루어지는, BCRP(Breast Cancer Resistance Protein) 를 과잉 발현하는 암 세포에 대한 항암제 내성 극복제.
KR1020147003962A 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제 KR20140043141A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2006-172290 2006-06-22
JP2006172290 2006-06-22
PCT/JP2007/063062 WO2007148835A1 (ja) 2006-06-22 2007-06-22 抗ガン剤耐性克服剤

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001225A Division KR20090031744A (ko) 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140043141A true KR20140043141A (ko) 2014-04-08

Family

ID=38833563

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147003963A KR20140037954A (ko) 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제
KR1020147003962A KR20140043141A (ko) 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제
KR1020097001225A KR20090031744A (ko) 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147003963A KR20140037954A (ko) 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001225A KR20090031744A (ko) 2006-06-22 2007-06-22 항암제 내성 극복제

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20100234399A1 (ko)
EP (2) EP2036561B1 (ko)
JP (1) JP5259398B2 (ko)
KR (3) KR20140037954A (ko)
CN (3) CN103494815A (ko)
AU (1) AU2007261923B2 (ko)
CA (1) CA2655895A1 (ko)
TW (1) TWI415613B (ko)
WO (1) WO2007148835A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019066469A1 (ko) * 2017-09-27 2019-04-04 경북대학교 산학협력단 페북소스타트 또는 토피록소스타트의 암 전이의 예방 및 치료제로서의 용도

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2941456B1 (fr) * 2009-01-26 2011-03-04 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux composes de type azapeptide ou azapeptidomimetrique inhibiteurs de bcrp et/ou p-gp.
KR101991454B1 (ko) 2017-05-23 2019-06-20 차의과학대학교 산학협력단 크로메논 유도체를 유효성분으로 포함하는 폐섬유화 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR102036355B1 (ko) * 2017-09-27 2019-10-24 경북대학교병원 페북소스타트 또는 토피록소스타트의 암 전이의 예방 및 치료제로서의 용도
TWI780270B (zh) * 2017-11-28 2022-10-11 靜岡縣公立大學法人 固體分散體
WO2020119784A1 (zh) * 2018-12-14 2020-06-18 广州君赫生物科技有限公司 Febuxostat及其衍生物的新应用
WO2021033773A1 (ja) * 2019-08-21 2021-02-25 国立大学法人東京大学 Ａｂｃｃ１１阻害剤
CN113995754B (zh) * 2021-11-03 2023-03-21 山东师范大学 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用
CN115160313B (zh) * 2022-07-15 2023-09-05 中国药科大学 一种2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶类化合物、包含其的组合物及两者的用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4194690B2 (ja) * 1998-09-16 2008-12-10 帝人株式会社 フェニルチアゾール骨格を有するプリンまたはピリミジンヌクレオシド取り込み阻害剤
ATE319718T1 (de) * 2001-05-14 2006-03-15 Novartis Pharma Gmbh Oxazolo- und furopyrimidine und deren verwendung als medikamente gegen tumore
JP4824223B2 (ja) * 2001-08-23 2011-11-30 公益財団法人がん研究会 抗癌剤耐性克服剤
CN100338040C (zh) * 2001-11-16 2007-09-19 日本化学医药株式会社 黄嘌呤氧化酶抑制化合物
EP1471065B1 (en) * 2002-01-28 2008-02-27 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Novel 1,2,4-triazole compound
US7879868B2 (en) * 2002-10-11 2011-02-01 Novartis Ag Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents
WO2004080586A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-23 Hamamatsu Photonics K.K. 微粒子、その製造方法及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法
WO2004080486A1 (ja) * 2003-03-13 2004-09-23 Mitsubishi Pharma Corporation 腫瘍形成抑制剤
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US7598254B2 (en) * 2004-06-14 2009-10-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Substituted 1,3-thiazolo[5,4-d]pyrimidines as xanthine oxidase inhibitors
KR20080035594A (ko) * 2005-07-01 2008-04-23 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 크산틴옥시다아제 저해제

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019066469A1 (ko) * 2017-09-27 2019-04-04 경북대학교 산학협력단 페북소스타트 또는 토피록소스타트의 암 전이의 예방 및 치료제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN101505755B (zh) 2011-12-14
CN102429907B (zh) 2013-08-21
US20100234399A1 (en) 2010-09-16
CN102429907A (zh) 2012-05-02
CN101505755A (zh) 2009-08-12
JPWO2007148835A1 (ja) 2009-11-19
EP3219319A1 (en) 2017-09-20
CN103494815A (zh) 2014-01-08
KR20140037954A (ko) 2014-03-27
EP2036561B1 (en) 2017-05-10
AU2007261923A1 (en) 2007-12-27
EP2036561A4 (en) 2014-01-29
TW200927127A (en) 2009-07-01
CA2655895A1 (en) 2007-12-27
US20110257201A1 (en) 2011-10-20
US8314085B2 (en) 2012-11-20
JP5259398B2 (ja) 2013-08-07
WO2007148835A1 (ja) 2007-12-27
AU2007261923B2 (en) 2013-10-31
EP2036561A1 (en) 2009-03-18
TWI415613B (zh) 2013-11-21
KR20090031744A (ko) 2009-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140043141A (ko) 항암제 내성 극복제
RU2537945C2 (ru) Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб
KR101342014B1 (ko) 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물
US10189797B2 (en) Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use
KR20190099209A (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
JP2003522793A (ja) 製薬におけるパウロン誘導体の使用
CN114728945B (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2014001464A1 (en) Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders
EP3858833A1 (en) Aminonordecane derivative, and preparation method therefor and application thereof
TW202115082A (zh) 作為ａ２ａ／ａ２ｂ抑制劑之三唑并嘧啶
EP3731845A1 (en) Heterocycle compounds as tyro3, axl and mertk (tam) family of receptor tyrosine kinase inhibitors
CA3214900A1 (en) Carboxamide pyrolopyrazine and pyridine compounds useful as inhibitors of myt1 and use thereof in the treatment of cancer
TW201406377A (zh) 抗癌劑之抗性克服劑
KR101995533B1 (ko) [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2016227883A1 (en) 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments
EP4286376A1 (en) Pyrimidine derivative having protein kinase inhibitory activity, and therapeutic pharmaceutical composition comprising same
CN116354964A (zh) 作为btk抑制剂的7（8h）-喋啶酮衍生物及其应用
AU2014200458A1 (en) Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right