WO2007129618A1 - 好中球の活性化および遊走因子の抑制剤およびその利用 - Google Patents

Abstract

　リボースおよび２－デオキシリボースは、好中球の活性化および遊走因子を抑制し、虚血再灌流障害の予防または治療に有効である。さらに、臓器保存液中の好中球の接着因子を抑制することで、腎移植後の腎機能障害の改善促進または治療にも有効である。従って、好中球の活性化および遊走因子および接着を顕著に抑制する抑制剤等として利用できる。

Description

明 細 書

好中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制剤およびその利用

技術分野

[0001] 本発明は、リボースまたは 2—デォキシリボースを有効成分とする好中球の活性ィ匕 および遊走因子の抑制剤およびその利用方法に関するものである。

背景技術

[0002] 急性腎不全は、いまだ、死亡率の高い疾患である。このため、急性腎不全に進展 する腎の虚血再灌流障害を予防および治療し、死亡率を軽減することは、臨床上重 要な命題である。腎の虚血再灌流障害には、白血球，活性酸素， ATPの枯渴，細胞 内カルシウムの蓄積，細胞膜の障害など、さまざまな関与が報告されている。

[0003] 例えば、白血球が関与する腎の虚血再灌流障害は、好中球活性化および遊走因 子が原因である。好中球活性ィ匕および遊走因子は、ヒトではインターロイキン— 8 (IL - 8) ,ラットでは、 CXCケモカインの CINC— 1 (Cytokine- induced neutrophil chemo attractant - 1)である。ラット再灌流後に、マクロファージゃ単球から好中球活性化お よび遊走因子が組織に放出されると、その組織に白血球が集積し、さらに、血管内皮 細胞上に発現した各種接着因子に、その白血球が接着する。その結果、白血球が 血管内皮細胞間隙に移入し、組織内でエラスターゼなどの組織融解酵素を放出する 。組織障害の進展は、この組織融解酵素の放出が原因である。

[0004] これまでに、腎の虚血再灌流障害に対して有用な物質が、種々報告されている (非 特許文献 1〜5)。その方法としては、好中球の活性ィ匕の抑制，好中球の接着の抑制 ,エラスターゼなどの組織融解酵素阻害作用のある物質の投与などである。

[0005] 一方、高血糖時および糖尿病時に、各種臓器の虚血障害が増悪することも周知で ある。高血糖は、グルコースの血中濃度が高濃度になった状態となること、糖尿病は 、グルコース濃度を調節するインスリンが、脾臓力も分泌されなくなることが、各々の 病態である。

[0006] 高血糖および糖尿病を併発した虚血障害増悪は、過剰なアシドーシスが原因と言 われている。具体的には、細胞内に過剰のグルコースが入ると、細胞内の ATPは無 酸素下では、すぐに消費され、利用できなくなる。このため、嫌気的解糖系が作動す ることによって、グルコース力 乳酸が大量に産生される。この過剰に産生された乳 酸によって、過乗なアシドーシスとなる。

[0007] 高血糖時および糖尿病時のアシドーシスの増強によって、腎臓の虚血障害も、正 常血糖時よりも、さらに増悪する。そのため、周術期にはインスリンで高血糖を正常レ ベル（120mgZdL以下)まで低下させることぐらいしカゝ、高血糖および糖尿病時の虚 血障害の増悪に対する治療方法がないのが現状である。

[0008] ところで、特許文献 1には、心臓の虚血再灌流障害の治療のために、ホスホリボシ ルピロリン酸 (PRPP)を供給することの必要性， PPRP前駆体としてのリボースおよび アデ-ンヌクレオシドの回復力、リボースによって加速されることなどが記載されてい る。

[0009] 一方、移植後の臓器 (例えば腎臓)では、虚血再灌流障害が生じている。腎虚血時 、血管内皮では ATPが枯渴し、カルシウムや活性酸素（reactive oxygen species : RO S)が産生され、好中球活性化と ICAM- 1 (Intercellular adhesion molecule- 1)などの 接着因子が発現する。また血球系では、マクロファージが活性ィ匕され、 TNF(Tumor necrosis factor)や活性酸素が放出される結果、好中球が活性化される。そして、集積 した好中球が血管内皮細胞上に発現した各種の接着因子と接着し、血管内皮から 組織中に入り込み、エラスターゼなどの組織融解酵素が放出される。その結果、組織 障害へと進展する。

[0010] 臓器移植後の移植臓器の機能障害および拒絶反応の予防には、各種の抗サイト 力イン製剤、 ICAM- 1などの接着因子の阻害などが試みられている。その発症機序 として、移植後、好中球は IL-8などのサイト力インにより活性ィ匕され、臓器に集積され る。一方、臓器内では、血管内皮細胞上に発現した各種の細胞接着因子 (ICAM- 1 など）と好中球とが接着し、血管内皮細胞間隙力 迷入し、組織内で各種の蛋白分 解酵素を放出し、細胞障害へと進展する。細胞障害の程度が大きいと移植後の臓器 機能の回復は遅れ、そこへ免疫状態が変化することで急性拒絶反応へと進展する。 特許文献 1 :日本国公表特許公報「特表 2002— 519328 (2002年 7月 2日公表）」 非特許文献 1： Rare sugars Proceedings of the second symposium of International ¾o ciety of Rare sugars, pp 215—219, Takamatsu Kagawa Japan, May 27—29, 2004. 非特許文献 2 : BLOOD, 15 June 2000, Vol.95 No.12 pp 3781-3787.

非特許文献 3 : Free Radical Biology & Medicine, Vol.31 No.6, pp. 809—815, 2001. 非特許文献 4 : American Physiological Society, pp. F48-F54, 1996.

非特許文献 5 : J. Hepatobiliary Pancreat Surg (2003) 10:218-225.

非特許文献 6 : J. Surg. Res. 46:157-162, 1989

発明の開示

[0011] し力しながら、臨床応用できる程度に好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制する 物質は、未だ見出されていない。このため、好中球の活性化および遊走因子が原因 となる病態 (例えば、虚血再灌流障害）に対する有効な治療方法は確立されていな い。

[0012] また、特許文献 1は、心臓での虚血再灌流障害後の心機能の回復には、細胞内 A TP濃度の回復が必要であることに基づいている。そして、 PPRPを供給するための 前駆物質として、 IPGとリボースとを一緒に投与すれば、それぞれ単剤投与よりも、よ り ATP濃度の回復に効果的であることが記載されている。しかし、特許文献 1には、 好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制することについては、記載も示唆もされてい ない。

[0013] 一方、移植後の臓器の回復を促進するには、移植臓器における好中球の関与を減 じることがその方策のひとつであるといわれている。また、移植臓器にあっては、低温 保存が主流であり、約 4〜24時間が保存限界である。これは、移植までの時間が長く なると保存液中の臓器では、細胞膜が傷害され、組織細胞が蘇生できなくなるため である。

[0014] これまで、臓器を低温保存するための多種多様の臓器保存液が提案されてきた。

実用化されて ヽる臓器保存液としては、グルコースと諸種の電解質を含んでなるユー ロコリンズ液 (Euro— Collins液）と，不浸透成分、膠質浸透圧成分、エネルギー代 謝促進成分及びホルモンをそれぞれ含んでなるウィスコンシン液（UW液： University of Wisconsin保存液）がよく知られている。

[0015] し力しながら、ユーロコリンズ液は、生存能力の高い腎臓には有効であるが、腎臓 以外の臓器に対しては、組織 '細胞に対する保護効果が充分でない。また、 UW液 は、製剤として不安定であり、調製後は低温保存しなければならない欠点がある。

[0016] このため、長期間保存液中に臓器を保存しても、移植後の腎臓での障害性因子で ある好中球の活性化、接着因子の発現量の増加を抑制することができれば、臓器保 存液を改良できるだけでなぐ移植後の臓器障害や拒絶反応を予防することができる ものの、未だ実現されていない。

[0017] 本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、好中球の活性 化および遊走因子を顕著に抑制する抑制剤とその利用方法を提供することにある。

[0018] 本発明者は、リボースおよび 2—デォキシリボースに、好中球活性化および遊走因 子を抑制する効果があることを見出し、本発明を完成させるに至った。

[0019] 本発明の抑制剤は、好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制するための薬剤であ つて、リボースまたは 2—デォキシリボースを有効成分とすることを特徴としている。

[0020] 本発明の抑制剤は、虚血再灌流障害を処置するものであってもよい。

[0021] 本発明の抑制剤は、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全，低血圧 、梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（DIC) ,虚血を伴う手術及び人工 心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパ ス術，臓器移植，およびショック力もなる群より選ばれる少なくとも 1つにより発症したも のであることが好ましい。

[0022] 本発明の抑制剤は、虚血再灌流障害が、高血糖および糖尿病の少なくとも一方を 併発したものであることが好ま 、。

[0023] 本発明の抑制剤は、腎虚血を伴う腎機能障害であることが好ましい。

[0024] 本発明の抑制剤は、腎機能障害が、急性腎不全、慢性腎不全の急性増悪、急性 糸球体腎炎、腎移植、腎硬化症、腎梗塞、腎血栓症、糖尿病性腎症、中毒性腎疾 患、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、シクロスポリン中毒症、お よび腎移植後拒絶反応力 なる群より選ばれる少なくとも 1つであることが好ましい。

[0025] 本発明の抑制方法は、好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制する方法であって、 リボースまたは 2—デォキシリボースの有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とし ている。 [0026] 本発明の抑制剤は、食品または医薬として利用できる。つまり、本発明の食品およ び医薬は、本発明の抑制剤を含むことを特徴としている。本発明の医薬は、注射剤ま たは輸液製剤であることが好ま U、。

[0027] 本発明のキットは、好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制するためのキットであつ て、リボースまたは 2—デ才キシリボースを備えることを特徴としている。

[0028] 本発明の使用方法は、好中球の活性化および遊走因子の抑制剤を製造するため に、リボースまたは 2—デォキシリボースを使用することを特徴としている。

[0029] 本発明の臓器保存剤は、リボースを含有することを特徴としている。

[0030] 本発明の臓器保存剤は、リボースによる好中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制作 用、および、好中球の接着因子の抑制作用を利用するものであることを特徴としてい る。

[0031] 本発明の臓器保存剤は、リボースによって抑制される好中球の接着因子が、 ICA

M— 1であってもよい。

[0032] 本発明の臓器保存剤は、保存する臓器が移植臓器であってもよ!、。

[0033] 本発明の臓器保存剤は、臓器移植による拒絶反応を抑制するために用いることが できる。

[0034] 本発明の臓器保存剤は、腎臓移植の急性拒絶反応を抑制するために用いることが できる。

[0035] 本発明の臓器保存剤は、移植臓器に対し、移植前カゝら移植後まで持続的に用いる ことができる。

[0036] 本発明の臓器保存剤は、保存する臓器が腎臓であってもよい。

[0037] 本発明の臓器保存剤は、 UW液に溶解させて用いることもできる。

[0038] 本発明の別の使用方法は、臓器保存剤を製造するためにリボースを使用することを 特徴としている。

[0039] 本発明によれば、リボースまたは 2—デォキシリボースが有する、好中球の活性ィ匕 および遊走因子の抑制効果によって、好中球の活性化および遊走因子が原因とな る疾患 (例えば、虚血再灌流障害)を予防または治療することができる。本発明によ れば、好中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制効果を有する食品および医薬品を提 供することができる。それゆえ、本発明によれば、好中球の活性ィ匕および遊走因子が 原因となる疾患 (例えば、虚血再灌流障害）に対する有効な予防および Zまたは治 療方法を確立することができる。

[0040] さらに、本発明によれば、リボースまたは 2—デォキシリボースが有する、好中球の 接着因子の抑制効果によって、臓器保存液中の好中球の接着因子を抑制すること で、臓器移植 (例えば腎移植)後の臓器機能障害の改善の促進、臓器機能障害の 治療にも有効である。

[0041] このように、リボースおよび 2-デォキシリボースは、好中球の活性化および遊走因 子の抑制、および、好中球の接着を顕著に抑制する抑制剤等として利用できる。

[0042] 本発明のさらに他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって十 分わ力るであろう。また、本発明の利益は、添付図面を参照した次の説明で明白にな るであろう。

図面の簡単な説明

[0043] [図 1]図 1は、実施例 1における CINC—1の測定結果を示すグラフである。

[図 2]図 2は、実施例 1における BUNの測定結果を示すグラフである。

[図 3]図 3は、実施例 1におけるクレアチュンの測定結果を示すグラフである。

[図 4]図 4は、実施例 1における CT群の腎組織を示す図である。

[図 5]図 5は、実施例 1における D—リボース投与群の腎組織を示す図である。

[図 6]図 6は、実施例 2における D—リボース投与群の CINC—1の測定結果を示すグ ラフである。

[図 7]図 7は、実施例 2における D—リボース投与群の乳酸値の測定結果を示すダラ フである。

[図 8]図 8は、実施例 2における D—リボース投与群の BUNの測定結果を示すグラフ である。

[図 9]図 9は、実施例 2における D—リボース投与群のクレアチュンの測定結果を示す グラフである。

[図 10]図 10は、実施例 2における CT群の腎組織を示す図である。

[図 11]図 11は、実施例 2における D—リボース投与群の腎組織を示す図である。 [図 12]図 12は、実施例 2における 2 デォキシ D—リボース投与群の乳酸値の測 定結果を示すグラフである。

[図 13]図 13は、実施例 2における 2 デォキシ—D—リボース投与群の BUNの測定 結果を示すグラフである。

[図 14]図 14は、実施例 2における 2 デォキシ D—リボース投与群のクレアチュン の測定結果を示すグラフである。

[図 15]図 15は、実施例 3における D リボース投与群の BUNの測定結果を示すダラ フである。

[図 16]図 16は、実施例 3における D リボース投与群のクレアチュンの測定結果を示 すグラフである。

[図 17]図 17は、実施例 3における 2 デォキシ D リボース投与群の BUNの測定 結果を示すグラフである。

[図 18]図 18は、実施例 3における 2 デォキシ D—リボース投与群のクレアチュン の測定結果を示すグラフである。

[図 19]図 19は、実施例 4におけるリボース投与群の可溶性 ICAM— 1値の測定結果 を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0044] 本発明の一実施形態について図 1ないし図 19に基づいて説明すると以下の通りで ある。なお、本発明は、この実施形態に限定されるものではない。

[0045] リボースは RNA (リボ核酸）を、 2 デォキシリボースは DNA (デォキシリボ核酸）を 構成する 5炭糖 (ペントース)である。リボースおよび 2 デォキシリボースは、生体内 ではベントサンその他の多糖類として、またリン酸エステルとして存在する。

[0046] 本発明は、生体内にも存在するリボースおよび 2 デォキシリボース力 好中球の 活性化'遊走因子を抑制する作用により、虚血再灌流障害の処置に有効であること を見出したことに基づくものである。

[0047] 1.本発明の抑制剤

本発明の抑制剤は、少なくとも、リボースまたは 2—デォキシリボースを有効成分と する。本発明の抑制剤は、リボースまたは 2—デォキシリボースによる、好中球の活性 化および遊走因子を抑制する作用を示す。

[0048] リボースは、核酸である RNAを構成する、リボヌクレオチドの構成成分となる単糖類

(5炭糖)である。リボースは、アデニンと結合しアデノシンとなり、数個のリン酸と結合 して、 AMP (アデノシン一 1リン酸）、 ADP (アデノシン一 2リン酸）、 ATP (アデノシン 3リン酸)などを作る。

[0049] 2 デォキシリボースは、リボースの水酸基が水素に置換されたデォキシ糖である。

生体内では、リボースの水酸基がデォキシィ匕されることにより、 2—デォキシリボース が生合成される。 2—デォキシリボースは、 DNAの構成成分の 1つとなる。

[0050] 本発明では、リボースおよび 2 デォキシリボースは、 D 体または L一体のいずれ を用いてもよいが、天然に存在する D 体 (D リボースまたは 2—デォキシ— D リ ボース）であることが好まし!/、。

[0051] リボースおよび 2 デォキシリボースは、鎖状構造と環状構造とで存在し得る。鎖状 構造と環状構造とは、可逆的に存在する。本発明では、リボースおよび 2—デォキシ リボースは、これらいずれの構造であってもよい。

[0052] 鎖状構造のリボースおよび 2 デォキシリボースには、カルボ-ル基が存在する。

カルボニル基に、分子内の水酸基が付加すると、分子内にへミアセタールが形成さ れる。これにより、環状構造のリボースおよび 2—デォキシリボースとなる。分子内に へミアセタールが形成される際、分子内のァノマー炭素に結合する水酸基の配置に よって、リボースおよび 2—デォキシリボースは、 α型または |8型となる（ひ リボース , j8—リボースなど）。本発明では、リボースおよび 2—デォキシリボースは、 α型およ び j8型の 、ずれであってもよ！/、。

[0053] リボースおよび 2 デォキシリボースの環状構造は、へミアセタールの形成位置によ つて異なる。例えば、リボースおよび 2 デォキシリボース、 5員環構造のフラノース構 造， 6員環構造のビラノース構造をとる。本発明では、リボースおよび 2 デォキシリ ボースは、ビラノース構造またはフラノース構造の 、ずれであってもよ 、。

[0054] 通常、リボースおよび 2 デォキシリボースなどの糖は、このような構造 (型)または の混合物である。本発明においても、リボースおよび 2—デォキシリボースは、このよ うな構造 (型）の混合物力 なるものであっても、単一の構造 (型)からなるものであつ てもよい。

[0055] なお、本発明では、リボースおよび 2—デォキシリボースは、水和物等の溶媒和物 であってもよいし、非溶媒和物であってもよい。また、本発明では、リボースまたは 2— デォキシリボースは、放射性同位元素 (例えば、 ³H, ¹⁴C)等により、標識されていても よい。また、本発明では、リボースまたは 2—デォキシリボースは、上記のような構造の 違 、よって形成される異性体の混合物であってもよ 、。

[0056] リボースおよび 2—デォキシリボースは、市販されており、入手も容易な化合物であ る。リボースは、天然に大量に存在する単糖類であり、 lg当たり 100円程度で巿販さ れている。この価格は、好中球の活性ィ匕および遊走を抑制するリボース以外の物質 と比べると、顕著に低い。このため、医薬品として提供する場合には、特に、価格面 で有利となる。しカゝも、リボースは、食品添加物（甘味剤）としても利用されており、安 全性が確立されている。このため、リボースは、それ自身だけでも、医薬品として利用 可能な非常に有用な物質である。従って、本発明では、リボース、特に、 D—リボース を用いることが最も好ましい。

[0057] 本発明の抑制剤では、リボースおよび 2—デォキシリボースは、各々の塩またはプ ロドラッグの形態であってもよい。すなわち、本明細書において、「リボースまたは 2— デォキシリボースを有効成分とする」とは、「リボース、 2—デォキシリボース、それらの 塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分とする」と言い換えられる。

[0058] リボースおよび 2—デォキシリボースは、複数の水酸基を有するポリオール構造を 有する。リボースまたは 2—デォキシリボースの、塩あるいはプロドラッグは、例えば、 これら水酸基の 、ずれかが塩またはプロドラッグの構造となって 、るものを挙げられる

[0059] 具体的には、「リボースまたは 2—デォキシリボースの塩」とは、例えば、金属塩、無 機酸との塩，有機酸との塩などが挙げられる。

[0060] 金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、および、カルシウム 塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げら れる。

[0061] 無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙 げられる。

[0062] 有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸 、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

[0063] また、「リボースまたは 2—デォキシリボースのプロドラッグ」とは、生体内における生 理条件下で酵素や胃酸等による反応によりリボースまたは 2—デォキシリボースに変 換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてリボースまた は 2—デォキシリボースに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こしてリボ ースまたは 2—デォキシリボースに変化する化合物などをいう。

[0064] プロドラッグは、例えば、リボースまたは 2—デォキシリボースのいずれかの水酸基 力 ァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸ィ匕されたィ匕合物である。より詳細には、リ ボースまたは 2—デォキシリボースの水酸基力 例えば、ァセチル化、パルミトイルイ匕 、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミ ノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物等を挙げることができる。このようなプロドラッグは 、公知の方法によって、リボースまたは 2—デォキシリボース力も製造することができる

[0065] また、プロドラッグは、生体内で酵素的または化学的に、リボースまたは 2—デォキ シリボースに変換される範囲で、リボースまたは 2—デォキシリボースのデォキシ糖， アミノ糖，チォ糖， C—置換単糖などの形態をとつていてもよい。

[0066] また、プロドラッグは、リボースまたは 2—デォキシリボースが複数重合した、オリゴマ 一やポリマーであってもよい。これにより、このプロドラッグは、生体内で酵素的または 化学的に分解され、リボースまたは 2—デォキシリボースとなる。

[0067] 前述のように、リボースおよび 2—デォキシリボースは、容易に入手できる。このため 、リボースまたは 2—デォキシリボース自体を用いれば、塩またはプロドラッグィ匕する 場合よりも、製造コストを格段に抑制することができる。特に、 D—リボースは、安価で ある。

[0068] 一方、リボースまたは 2—デォキシリボースの塩またはプロドラッグ (特にプロドラッグ )は、作用の持続性，消化管内安定性、経口吸収性，副作用の軽減に優れ、またバ ィォアベイラビリティの向上による低用量ィ匕なども実現できる。

[0069] 本発明の抑制剤は、リボースまたは 2—デォキシリボースを有効成分とするものであ ればよい。つまり、本発明の抑制剤は、リボースまたは 2—デォキシリボース力 なる ものであってもよい。

[0070] 本発明の抑制剤は、固体形態，液体形態，半固形形態のいずれであってもよい。

例えば、本発明の抑制剤力 リボースまたは 2—デォキシリボースの単一成分の場合 、固体形態となる。本発明の抑制剤は、経口投与に好ましい錠剤、カプセルなどの形 態として調製され得る。また、リボースまたは 2—デォキシリボースを適当な溶媒に溶 解させれば、液体形態、一部を溶解させれば半固形態 (クリームなど）となる。例えば 、本発明の抑制剤は、注射用蒸留水または生理食塩水に、リボースを溶解または懸 濁させた液剤または懸濁剤であってもよ 、。

[0071] 本発明の抑制剤は、リボースまたは 2—デォキシリボースの他に、水、生理食塩水、 グリセロール、またはエタノールのような 1つ以上の成分を含んでいてもよい。さらに、 本発明の抑制剤は、湿潤剤または乳化剤、 pH緩衝化物質、安定化剤、抗酸化剤な どの補助物質を含んで 、てもよ 、。

[0072] 本発明の抑制剤の直接送達は、一般に、注射 (皮下、皮内、腹腔内、管腔内、胃 内、腸内、静脈内または筋肉内）または点滴 (輸液）により達成される。

[0073] 本発明の抑制剤は、糖であるリボースおよび 2—デォキシリボースを有効成分とす るため、注射または輸液 (点滴）により、患部に送達されることが好ましい。

[0074] また、本発明の抑制剤は、好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制する作用を有し ている。このため、リボースまたは 2—デォキシリボースの有効量 (本発明の抑制剤の 有効量)を、哺乳動物に投与することにより、好中球の活性化および遊走因子の抑制 が可能となる。哺乳動物としては、例えば、マウス，ラット，ノ、ムスター，ゥサギ，ネコ， ィヌ，ゥシ，ヒッジ，サル，ヒトなどが挙げられる。

[0075] 2.本発明の抑制剤の利用

本発明の抑制剤は、リボースまたは 2—デォキシリボースの好中球の活性ィ匕および 遊走因子を抑制する作用を示す。従って、本発明の抑制剤は、好中球の活性化およ び遊走因子が関与する疾患を処置するために利用することができる。本発明の抑制 剤は、例えば、虚血再灌流障害を処置するために利用することができる。

[0076] 従って、本発明の抑制剤は、この抑制作用を利用した食品または医薬の形態として 利用することが好ましい。

[0077] なお、「疾患を処置」とは、予防的 (発症前)または治療的 (発症後）に、虚血再灌流 障害の症状を軽減または排除することを意味する。また、「治療」には、疾患の病態を 治癒の方向へ導く一般的な治療の意味はもちろん、病態の悪化を抑制する意味 (病 態の進行をとどめる進展防止剤の意味)も含まれる。

[0078] また、リボースが接着因子の抑制作用を有することが明ら力となっため、リボースは 臓器保存剤としても利用できる。

[0079] (1)本発明の食品

本発明の食品は、本発明の抑制剤が含有，添加，または希釈されてなるもの (食用 組成物)である。本発明の食品には、飲料および飼料も含まれる。本発明の食品は、 好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制する。

[0080] 本発明の食品の製造法は特に限定されるものではなぐ調理、加工および一般に 用いられている食品の製造法による製造を挙げることができ、製造された食品または 飲料に本発明の抑制剤（リボースまたは 2—デォキシリボース）が含有、添加および ,または希釈されて 、ればよ!/、。

[0081] 本発明の食品としては特に限定されるものではないが、リボースまたは 2—デォキシ リボースを含有する公知の食品と同様の食品が挙げられる。具体的には、本発明の 食品としては、菓子類、乳製品（例えば、ヨーグルト）、健康食品（例えば、カプセル、 タブレット、粉末)、飲料 (例えば、清涼飲料、乳飲料、野菜飲料など)、ドリンク剤など が挙げられるがこれらに限定されない。菓子類は、携行利便性の観点力 好ましぐ 乳製品は、菓子類と比較すると 1回当たりの摂取量が多ぐ毎日摂取しやすいという 観点からより好ましい。

[0082] 本発明の食品中のリボースまたは 2—デォキシリボースの含有量は特に限定されず

、その官能と作用発現の観点力 適宜選択できる。

[0083] 本発明の食品は、リボースまたは 2—デォキシリボースが含有、添加および/また は希釈されており、その生理作用を発現させるための有効量が含有されていれば特 にその形状が限定されることはない。本発明の食品は、液状または固形の任意の形 態とすることができる。例えば、本発明の食品は、タブレット状、顆粒状、カプセル状、 液状などの経口的に摂取可能な形状であってもよ 、。本発明の食品がカプセル状の 場合は、ゼラチンなどで外包してカプセルィ匕した軟カプセル剤とすることができる。力 プセルは、例えば、原料ゼラチンに水を加えて溶解し、これに可塑剤 (グリセリン、 D ソルビトールなど)を加えることにより調製したゼラチン皮膜で作られる。

[0084] 本発明の食品は、リボースまたは 2 デォキシリボースを含むため、好中球の活性 化および遊走因子の抑制作用を有する。このため、本発明の食品は、機能性食品（ 特定保健用食品）、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患を予防する健 康食品として好適である。特に、本発明の機能性食品 (特定保健用食品など）は、好 中球の活性ィ匕および遊走因子が関与する疾患を予防する健康食品、予防医学の分 野での利用に適している。好中球の活性ィ匕および遊走因子が関与する疾患につい ては、後述する。

[0085] 本発明の食品には、必須成分であるリボースまたは 2 デォキシリボースの他に、 任意的成分として、通常食品に添加されるビタミン類、炭水化物、色素、香料など適 宜配合することができる。

[0086] (2)本発明の医薬

本発明の医薬は、リボースまたは 2—デォキシリボースを有効成分とし、好中球の活 性ィ匕および遊走因子が関与する疾患を処置するものである。本発明の医薬は、 DN Aまたは RNAを構成する生体分子（2—デォキシリボースまたはリボース）を有効成 分としている。それゆえ、低毒性でし力も安全性の高い医薬を提供できる。なお、本 発明の医薬は、リボースまたは 2—デォキシリボース力 塩またはプロドラッグの形態 となっていてもよい。

[0087] ここで、「好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患」とは、例えば、虚血再 灌流障害などを挙げることができる。

[0088] 虚血再灌流障害は、虚血に陥った臓器への血流再開に伴う再酸素化により、細胞 や組織の障害が生じることを示す。虚血再灌流障害は、脳，心臓 (心筋)，脊髄，肺， 肝臓，腎臓，脾臓，消化管 (小腸，大腸など)など、あらゆる臓器で起こり得る。 [0089] 虚血再灌流障害は、例えば、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全 ,低血圧，梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（DIC) ,虚血を伴う手術及 び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管 バイパス術，臓器移植，および各種ショック（出血性ショック、敗血症性ショック，神経 原性ショック，心原性ショック，アナフィラキシー性ショックなど）などのいずれかによつ て発症する。低血圧は、例えば、大量の嘔吐、うつ血性心不全、出血，薬剤、動脈の 血栓または閉塞、あるいは動脈硬化などにより生じる。中毒及び薬剤性は、抗癌剤， 造影剤，抗生物質，免疫抑制剤，非ステロイド性抗炎症剤 (NSAIDs)によって起こ る。

[0090] より詳細には、例えば、脳の虚血再灌流障害は、脳梗塞、脳塞栓、脳出血、くも膜 下出血、脳虚血、脳血管障害、頭部外傷などにより発症する。

[0091] 脊髄の虚血再灌流障害は、例えば、脊髄梗塞，脊髄出血などにより発症する。

[0092] 心臓および血管系の虚血再灌流障害は、例えば、狭心症，急性心筋梗塞，動脈硬 ィ匕，大動脈瘤，急性動脈閉塞，心不全、心移植などにより発症する。

[0093] 肺の虚血再灌流障害は、肺塞栓，肺梗塞，肺移植などにより発症する。

[0094] 消化管および脾臓の虚血再灌流障害は、消化管出血，急性胃粘膜病変，腸潰瘍

,腸管膜動脈塞栓症，小腸大腸虚血性疾患，腸管移植，脾移植，糖尿病，糖原病な どにより発症する。

[0095] 肝臓の虚血再灌流障害は、薬剤性肝障害，肝静脈閉塞症，門脈閉塞症，肝移植 などにより発症する。

[0096] 腎臓の虚血再灌流障害は、急性腎不全，慢性腎不全の急性増悪，急性糸球体腎 炎，腎移植，腎硬化症，腎梗塞，腎血栓症，糖尿病性腎症，中毒性腎疾患，溶血性 尿毒症症候群，血栓性血小板減少性紫斑病，シクロスポリン中毒症，腎移植後拒絶 反応などにより発症する。

[0097] 全身の虚血再灌流障害は、急性循環不全，出血、低血圧、播種性血管内凝固（DI C)、虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術及び大血管の人工血管置換手術 ,各種ショック（出血性ショック，敗血症性ショック，神経原性ショック，心原性ショック， アナフィラキシー性ショックなど)などにより発症する。 [0098] これらの臓器で起こった虚血再灌流障害によって、上記の疾患が発症する場合も ある。つまり、上記の各疾患は、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患の 例である。本発明は、このような好中球の活性ィ匕および遊走因子が関与する疾患に 対しても、有用である。なお、本発明の医薬により、アナフィラキシー性ショックを処置 すれば、アナフィラキシー性ショックによるアレルギーにも効果がある。

[0099] 好中球の活性ィ匕および遊走因子が関与する虚血再灌流障害であれば、その主な 作用機序は同じである。このため、本発明の医薬の投与対象となる虚血臓器は、特 に限定されるものではない。なお、非特許文献 1には、ァロースが、腎臓，肝臓および その他の臓器の虚血再灌流障害に対して有用性があることが記載されている。従つ て、この見解からも、ァロースと同じ糖類であるリボースおよび 2—デォキシリボースも 、虚血臓器は腎臓に限定されず、肝臓や脳など他の臓器でも有用性があることは、 支持される。

[0100] なお、後述の実施例では、腎の虚血再灌流障害に対する効果が確認されている。

このため、本発明の医薬は、腎虚血を伴う腎機能障害を発症した虚血再灌流障害に 対して投与することが好ましい。例えば、このような腎機能障害は、急性腎不全，慢性 腎不全の急性増悪，急性糸球体腎炎，腎移植，腎硬化症，腎梗塞，腎血栓症，糖尿 病性腎症，中毒性腎疾患，溶血性尿毒症症候群，血栓性血小板減少性紫斑病，シ クロスポリン中毒症，腎移植後拒絶反応，急性循環不全，出血、低血圧，播種性血 管内凝固（DIC) ,虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血 管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパス術，各種ショック（出血性ショック、敗血 症性ショック，神経原性ショック，心原性ショック，アナフィラキシー性ショックなど） ,心 停止後などにより発症する。

[0101] また、糖尿病の 3大合併症は、腎症，網膜症，および神経障害である。このため、糖 尿病患者は、腎機能障害を呈する。このため、糖尿病を併発した腎虚血障害の患者 (または腎虚血障害を併発した糖尿病患者)は、腎機能障害が増悪する。

[0102] また、高血糖は、細胞内で多量に産生された乳酸により、細胞内が過剰なァシドー シスとなることによって、組織の虚血障害を起こすといわれている。このため、高血糖 を併発した腎虚血障害の患者 (または腎虚血障害を併発した高血糖患者)は、腎機 能障害が増悪する。

[0103] 本発明の医薬は、このような疾患を発症した患者、好ましくは高血糖および糖尿病 の少なくとも一方を併発した患者、または、腎虚血を伴う腎機能障害を発症した患者 に対して投与することが好ましい。これにより、虚血再灌流障害の予防または治療効 果が得られる。なお、腎臓で生じた虚血再灌流障害は、急性腎不全に進展する。本 発明の医薬は、腎不全の予防および Zまたは治療にも有効である。なお、これまで、 腎虚血再灌流障害の治療薬は、臨床応用されていない。

[0104] 本発明の医薬は、毒性が低ぐ医薬製剤の製造法として一般的に用いられている 自体公知の手段に従って、本発明の医薬をそのままあるいは薬理学的に許容される 担体と混合して、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒 剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製 剤とした後、経口的又は非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与する ことができる。

[0105] 本発明の医薬中に存在する有効成分の含有量は、投与形態、投与方法などを考 慮し、当該医薬を用いて後述の投与量範囲でリボースまたは 2—デォキシリボースを 投与できるような量であれば特に限定されない。例えば、この含有量は、医薬製剤全 体の約 0.01ないし約 100重量％とすることができる。

[0106] 本発明の医薬の投与量は、その製剤形態、投与対象、投与ルート、疾患、投与対 象である患者の年齢、体重、症状等により適宜設定され一定ではない。一般には、 製剤中に含有される有効成分の投与量で、好ましくは成人 1日当り 0. l〜2000mg Zkgである。もちろん投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より 少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。投与は、 所望の投与量範囲内において、 1日内において単回で、または数回に分けて行って もよい。また、本発明の医薬を輸液製剤として適用する場合は、例えば、連続的に静 脈内投与することもできる。この場合、例えば、有効成分の数百 mg〜数百 gを 500m Lの溶液に添加してもよい。また、本発明の医薬はそのまま経口的または非経口的に 投与するほか、任意の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。

[0107] 本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製 剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤 における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶 解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤及び無痛化剤等が挙げられる。 さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等 の添加物を適宜、適量用いることもできる。

[0108] 賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、コーンスターチ、 結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

[0109] 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク

、コロイドシリカ等が挙げられる。

[0110] 結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニノレピロリドン

、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム等が挙げられる。

[0111] 崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル セルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセ ルロース等が挙げられる。

[0112] 溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、 ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、生理食塩水、およびブドウ糖液等が挙げられる

[0113] 溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マ ン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエ タノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

[0114] 懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ ゥリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モ ノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビュルピ 口リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル セルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性 高分子等が挙げられる。 [0115] 等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、

D マン-トール等が挙げられる。

[0116] 緩衝剤としては、例えばリン酸塩 (リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム等

)、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

[0117] 安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。

[0118] 無痛化剤としては、例えば、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバ力イン、 塩酸キシロカイン、塩酸プロ力イン、塩酸カルボ力イン等が挙げられる。

[0119] 防腐剤としては、例えば、ノラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる

[0120] 抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 _α—トコフエロール等が挙げ られる。

[0121] 本発明の医薬は、糖であるリボースおよび 2 デォキシリボースを有効成分とするた め、注射剤または輸液製剤（点滴）により、患部に送達されることが好ましい。つまり、 本発明の医薬の剤型は、内服、注射剤のみならず、輸液製剤内に添加しておくことも 可能である。

[0122] 本発明の医薬を、特に、注射剤または輸液製剤とする場合、本発明のキットを用い ることが好ましい。本発明のキットは、好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑制するた めのものであって、リボースまたは 2—デォキシリボースを備えるものである。本発明 のキットは、特定の材料を内包する容器 (例えば、ボトル、プレート、チューブ、デイツ シュなど）を備えた包装を示し、注射剤に用いるバイアルも含まれる。

[0123] 本発明のキットを用いた医薬は、リボースおよび Ζまたは 2 デォキシリボースを封 入したノ ィアル製剤、または、リボースおよび Ζまたは 2—デォキシリボースと水性溶 媒とからなるキット製剤の形態であってもよい。

[0124] 本発明の医薬力バイアル製剤の場合、そのバイアルの大きさは、その使用目的に 応じて適宜選択される。例えば、当該バイアルに水性溶媒を注入し、リボースおよび /または 2—デォキシリボースを溶解させて調製された注射溶液を注射器に吸入し て使用する場合には、バイアルの大きさは約 1〜約 50mLである。また、例えば、より 多量の注射用溶液を一度に調製する必要のある点滴用として用いる場合には、ノ ィ アルの大きさは約 51〜約 300mLである。

[0125] 本発明の医薬がキット製剤の場合、そのキット製剤は、一体成型され、隔壁により仕 切られた複数の部屋力もなるバッグの 1室に、リボースまたは 2—デォキシリボースを 封入し、他の部屋に溶解液としての生理食塩液またはブドウ糖液を封入し、両部屋 の隔壁を用時容易に開通できるよう構成し、用時両者を混合'溶解して用いることの できる構成とすることができる。また、キット製剤は、前述のバイアル製剤と、水性溶媒 のハーフキットとを組み合わせた構成とすることもできる。キット製剤は、前述のような 複数の部屋に仕切られていない単一のバックに、最初力も本発明の医薬を添加した 構成であってもよい。

[0126] 本発明の医薬を投与する時期は、特に限定されるものではないが、予防効果を期 待する場合は、虚血前に投与することが好ましい。また、本発明の医薬は、治療効果 を期待する場合，臨床的に虚血前に投与できない場合は、その障害 (虚血)の発生 後〖こ投与することもよい。両方の効果を期待する場合は、虚血再灌流前から投与を はじめ、虚血再灌流後も投与を続ければよい。

[0127] 本発明の医薬は、本発明の医薬以外の薬物 (併用薬物）と併用して使用することも できる。また、リボースと 2—デォキシリボースとを併用して使用することもできる。

[0128] 本発明の医薬と併用し得る薬物としては、例えば、

他の虚血再灌流障害の治療剤，

糖尿病治療剤 (インスリン製剤、ひ—ダルコシダーゼ阻害剤（ボダリボース，ァカルボ ースなど）、スルフォ-ル尿素系製剤 (グリクラシドなど）、インスリン感受性増強剤 (ピ オダリタゾンなど）、ビグアナイド剤（フェンフオルミンなど) ) ,

吸入麻酔剤（イソフルレン、セボフルレンなど） ,

静脈麻酔剤 (イソゾール、ディプリバン、ケタラールなど），

筋弛緩剤（マスキュラックス、サクシンなど） ,

鎮痛剤（ペンタジン、レペタンなど）

非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) (インダシン、ボルタレンなど）

麻薬（フェンタ -ル、レミフェンタ -ル、モルヒネなど）， 催眠鎮静剤'抗不安剤（トリクロ、エスタレ、セルシン、ドルミカムなど），

自昝神経剤（ヮゴスチグミンなど），

鎮けい剤 (アト口ピンなど)，

局所麻酔剤（キシロカイン、アナペイン、マーカインなど），

強心剤 (ジギタリスなど），

抗不整脈剤 (キシロカインなど），

利尿剤 (ラシックスなど），

降圧剤 ( β遮断剤、カルシウム拮抗剤、神経節遮断剤、ヒドララジン製剤など）， 血管収縮剤 (エフヱドリン、メキサンなど），

カテコラミン剤（ェピネフリン、ノルェピネフリン、ドーノ ミンなど），

消化潰瘍用剤 (ガスターなど)，

ステロイド剤（ソル .メドロール、ソルコーテフなど） ,

ビタミン剤（ビタミン A, D, Βなど），

蛋白分解酵素阻害剤 (ミラクリツド、エラスポールなど），

無機質製剤 (カルシウム、 KC1、ナトリウムなど） ,

アミノ酸製剤（ァミゼットなど），

中心静脈栄養剤 (ハイカリックなど)，

輸液製剤 (ソリタ、ラタテックなど），

血液製剤（アルブミンなど），

輸血製剤 (濃厚赤血球など)，

血液代用剤（ヘスパンダーなど），

へパリン製剤，

血液凝固阻止剤 (オルガラン、 FOY、フサンなど），

抗生剤 (ペニシリン系など），

抗腫瘍剤 (エンドキサンなど)，

化学療法剤 (サルファ剤、抗結核剤など)，

ワクチン類，診断用剤 (造影剤など)などが挙げられる。

さらに、本発明の医薬は、動物モデルや臨床で、虚血再灌流障害の治療効果が認 められている薬剤、または、好中球の活性化'遊走の抑制効果が認められている薬 剤と併用することもできる。例えば、糖類の一種である D—ァロース (非特許文献 1) , 活性化プロテイン C (activated protein C) (非特許文献 2) ,ステロイドの一種であるデ キサメサゾン (非特許文献 3) ,および一酸ィ匕窒素 (NO) (非特許文献 4)は、それぞ れ、好中球の活性化'遊走の抑制効果による腎臓での有用性が確認されている。ま た、糖類の一種である D—ァロースは、好中球の活性化'遊走の抑制効果による肝 臓での有用性が確認されて!、る (非特許文献 5)。

従って、本発明の組成物は、これらの薬剤からなる群力も選択される少なくとも 1つの 薬剤と併用することもできる。

[0130] このように、本発明の組成物と併用薬物とを組み合わせることにより、以下のような 優れた効果が得られる。

(i)本発明の医薬または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽 減することができる。

(ii)患者の症状 (軽症、重症など）に応じて、本発明の医薬と併用する薬物を選択す ることがでさる。

(iii)本発明の医薬と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を 短く設定することができる、

(iv)本発明の医薬と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の 持続を図ることができる、

(V)本発明の医薬と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる。

[0131] 本発明の医薬と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明の医薬と併用薬物 の投与時期は限定されず、本発明の医薬と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に 投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用 いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等に より適宜選択することができる。

[0132] 本発明の医薬と併用薬物の投与形態としては、例えば、

•本発明の医薬と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与； •本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での同時投与；

•本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での時間差をお 1、ての投与

•本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与 経路での同時投与

•本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与 経路での時間差をおいての投与 (例えば、本発明の医薬，併用薬物の順序での投 与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。

[0133] 以上のように、本発明によれば、リボースまたは 2—デォキシリボースが有する、好 中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制効果によって、好中球の活性ィ匕および遊走因 子が原因となる疾患 (例えば、虚血再灌流障害)を予防または治療することができる。 本発明によれば、好中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制効果を有する食品および 医薬品を提供することができる。それゆえ、本発明によれば、好中球の活性ィ匕および 遊走因子が原因となる疾患 (例えば、虚血再灌流障害）に対する有効な予防および

Zまたは治療方法を確立することができる。

[0134] なお、特許文献 1には、心臓の虚血再灌流障害の治療のために、ホスホリボシルピ 口リン酸 (PRPP)を供給することの必要性， PPRP前駆体としてのリボースおよびアデ ニンヌクレオシドの回復力、リボースによって加速されることなどが記載されている。

[0135] しかし、特許文献 1の記載は、心臓での虚血再灌流障害後の心機能の回復には、 細胞内 ATP濃度を回復させることが必要であることに基づ 、て 、る。

[0136] 細胞エネルギー産生系の増大には、トリカルボン酸サイクルにピルビン酸を導入す るための鍵となる酵素（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ）の活性ィ匕が必要である。特許文 献 1には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性化に、イノシトールホスホグリカン (IPG) もしくは IPG合成類似体が有効であると記載されて 、る。

[0137] 特許文献 1には、 PPRPを供給するための前駆物質として、 IPGとリボースとを一緒 に投与すれば、それぞれ単剤投与よりも、より ATP濃度の回復に効果的であることが 記載されているにすぎない。つまり、特許文献 1には、リボース自体の心臓の虚血再 灌流障害に対する有用性にっ 、ては、記載も示唆もされて 、な 、。 [0138] これに対し、本発明は、虚血再灌流障害の原因の 1つである好中球に対するリボー スの効果を見出した。

[0139] 一般的に、腎臓の虚血再灌流障害の進展には、白血球または活性酸素など、種々 の要因が関与することが報告されている。再灌流後は、マクロファージゃ単球から、 好中球活性ィ匕および遊走因子 (CINC—1)が放出される。これにより、白血球が腎 臓に集積し、さらに、白血球が血管内皮細胞上に発現した各種接着因子に接着する 。その結果、白血球が血管内皮細胞間隙に移入し、組織内でエラスターゼなどの組 織融解酵素を放出する。組織障害の進展は、この組織融解酵素の放出が原因であ る。

[0140] 本発明者は、後述の実施例に示すように、リボースが、腎虚血再灌流後の好中球 の活性ィ匕および遊走 (集積)を抑制することによって、組織障害が軽減され、臨床的 腎機能の指標である BUN (血中尿素窒素） , Cr (クレアチン)の上昇を抑制した点で 異なる。

[0141] なお、非特許文献 6では、犬に人工心肺下で虚血再灌流がおこなわれて 、る。虚 血は、 20分間で再灌流直後にリボースが 80mMの濃度の溶液が lmLZminの速度 で投与が開始されている。そして、再灌流 24時間後まで、リボースが、持続投与され ている。

[0142] しかし、非特許文献 6も、リボースが ATP濃度の回復に効果的であることが記載さ れているにすぎず、好中球の活性ィヒおよび遊走因子を抑制効果について開示する ものではない。さらに、後述の実施例では、腎虚血 30分前に 400mgZkgを 1回だけ 静脈投与を行っており、投与形態も異なる。

[0143] (3)本発明の臓器保存剤

臓器保存液中の臓器は、好中球の接着因子 (例えば、 ICAM—1 (Intercellular ad hesion molecule-1)など）の発現量が増加する。このため、臓器移植後は好中球がよ り臓器に集積することになり、臓器障害 (機能障害)が悪化する。一方、移植時の臓 器は虚血状態となっており、その状態では、好中球が活性化されるとともに、さらに好 中球の接着因子が発現する。また、好中球が接着因子と接着し、好中球が血管内皮 細胞間隙カゝら組織内に迷入し、組織内で活性酸素や蛋白分解酵素などにより、組織 障害に進展する。この組織障害の程度が大きいと、移植後の臓器の回復が遅れ (機 能障害)、そこへ免疫状態が変化すると、急性拒絶反応に進展する。

[0144] 前述のように、リボースは、好中球の活性化'遊走因子および好中球の接着因子を 抑制する作用を有する。このため、リボースは、臓器保存剤として利用することができ る。この臓器保存剤は、公知の臓器保存液を改良するための臓器保存液改良剤とし て利用したり、移植臓器の機能障害および臓器移植による拒絶反応の予防剤として 禾 IJ用することがでさる。

[0145] 本発明の臓器保存剤は、リボースを含有するものであり、リボースによる好中球の活 性ィ匕および遊走因子の抑制作用、および、好中球の接着因子 (ICAM— 1など)の 抑制作用を、臓器保存のために (臓器保存効果として)利用するものである。

[0146] なお、好中球が臓器障害を引き起こすには、好中球が活性化され、その組織に集 積し、好中球の接着因子により、血管内皮細胞に接着して細胞間隙に迷入すること により、活性酸素や蛋白分解酵素を放出しなければならない。よって、リボースによる 好中球の活性化及び遊走因子抑制効果と、好中球の接着因子の抑制効果とは、互 いに独立するものではな！/、。

[0147] 本発明の臓器保存剤の剤型は、本発明の臓器保存剤を使用する態様によって適 宜選択することができる。例えば液剤、灌注用剤、用時溶解用固形剤等として製剤 化することができる。例えば、本発明の臓器保存剤を液剤として提供する場合、その 形態は、溶液状、凍結状、または凍結乾燥状のいずれであっても良い。本発明の臓 器保存剤は、ボトル等の適当な容器に充填'密封し、そのまま流通させあるいは保存 して使用することができる。

[0148] このように、本発明の臓器保存剤は、保存液の形態であっても、あるいは粉末、錠 剤または顆粒などの固体製剤の形態であって適当な溶液に溶解して使用する態様 であってもよいが、好ましくは保存液の形態である。保存液の形態の臓器保存剤は、 リボースを生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クェン酸緩衝液などの生理的に許 容される緩衝液や等張ィ匕液に溶解して調製することができる。

[0149] より好ましくは、本発明の臓器保存剤は、臓器保存液として臨床的に使用されてい る保存液にリボースを溶解することにより調製することができる。臨床的に使用されて いる臓器保存液としては、 UW液（商品名 ViaSpan)、 Euro— Collins液、 Histidine —Tryptophane— Ketoglutarate (HTK)揿、 Low potasssium dextran (LPD) 液、 EP— 4液、 St. Thomas液、 Collins液、 Sachs液、 Celsior液、 Belzer液などを 使用することができる。

[0150] 本発明の臓器保存剤中のリボースの配合量等は、本発明の臓器保存剤の使用方 法、保存対象となる臓器の種類、大きさ、状態、保存の時間等に応じて個別に決定さ れるべき事項であり、特に限定されない。例えば、臓器保存剤を UW液に添加して用 いる場合には、添加後の液剤とした状態で通常、 0. 1〜： L00mg/mL、好ましくは 1 〜10mgZmLである。もちろんリボースの配合量は、種々の条件によって変動する ので、上記配合量の範囲より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて 必要な場合もある

本発明の臓器保存剤の製剤化は、公知の方法を用いることができる。また製剤化 にあたり、リボースに悪影響を与えず、かつ本発明の効果に影響を与えない限りにお いて、他の薬効成分や、上述のような医薬品添加物 (賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊 剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗 酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤)を添加してもよい。なお、他の薬効成分 としては、へパリン、抗凝固剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫抑制剤、抗酸化剤、抗炎 症剤、抗生物質などが挙げられる。また、本発明の臓器保存剤が保存液の形態であ る場合、その保存液の pHは生理的に許容される範囲に調整すればよぐ通常、 pH2 〜8、好ましくは pH3〜7である。

[0151] 本発明の臓器保存剤が使用される臓器は、脊椎動物、特に哺乳動物のものが好ま しぐなかでもヒトの臓器が好ましい。本発明の臓器保存剤はこれら動物の臓器の保 存を目的として使用することができるが、特に臓器移植等の際の保存臓器の機能保 持に対して優れた効果を発揮する。通常の保存時間、具体的には 4時間〜 24時間 程度の臓器保存目的に用いることができる。

[0152] また、本発明の臓器保存剤は、臓器の機能障害の抑制 (臓器の機能維持)、臓器 移植の際の拒絶反応 (好ましくは急性拒絶反応)の抑制を目的として使用することが できる。臓器としては、脳，心臓 (心筋)，脊髄，肺，肝臓，腎臓，脾臓，消化管 (小腸 ,大腸など)、眼球等が例示されるが、腎臓が好ましい。すなわち、本発明の臓器保 存剤は、腎臓移植の際の腎機能改善および急性拒絶反応を抑制するために用いら れることが極めて好ましい。

[0153] ここで、「拒絶反応」とは、一般に、移植において移植片が移植免疫反応により機能 喪失と細胞死に陥ることを示し、急性拒絶反応および慢性拒絶反応を包含する意味 である。一方「急性拒絶反応」とは、移植直後（例えば、移植数時間から〜数日後）に 見られる拒絶反応であり、移植後数ケ月経過した後に見られる拒絶反応は含まない。

[0154] 本発明の臓器保存剤は、臓器移植用に摘出された臓器を灌流するためや、摘出さ れた臓器に接触させて保持'保存するため (摘出臓器の保存)等に用いることができ る。これにより、臓器の傷害を防止し、臓器の機能を良好に維持することができるだけ でなぐ移植時の炎症状態を抑制することで拒絶反応を抑制することもできる。なお、 摘出した臓器を保存する場合、臓器を臓器保存液に浸潰して保存する。

[0155] また、本発明の臓器保存剤は、移植用に既に摘出された臓器のみならず、これ力も 移植用に摘出する臓器に対しても用いることができる。例えば、これから摘出する臓 器周辺を本発明の臓器保存剤で満たしたり灌流して、本発明の臓器保存剤存在下 で臓器の摘出を行ってもよい。さらに、本発明の臓器保存剤は、移植後の臓器に対 しても用いることができる。つまり、本発明の臓器保存剤は、移植臓器に対し、移植前 から移植後まで持続的 (継続的）に用いることもできる。これにより、臓器の機能障害 を予防したり、拒絶反応 (好ましくは急性拒絶反応)を予防したり、移植臓器の生着率 を高めたりすることが可能となる。

[0156] このように、本発明の臓器保存剤は、移植手術において、ドナー、レシピエント、ま たはドナーとレシピエントの両方に投与することができる。例えば、臓器摘出手術前ま たは手術中にドナーに投与することができる。投与方法としては、静脈内に注射また は持続投与する方法、摘出する臓器に注入する方法などが挙げられる。本発明の臓 器保存剤は、臓器移植手術前、手術中または手術後にレシピエントに投与すること 力 Sできる。移植手術後にレシピエントに投与する場合、移植臓器の再灌流前、再灌 流と同時に、または再灌流後に投与することができる。投与方法としては、静脈内に 注射または持続投与する方法、移植した臓器に注入する方法などが挙げられる。臓 器保存剤の投与濃度は、種々の条件によって変動するので、種々の条件に応じて、 目的とする臓器保存効果の得られる範囲で設定すればよぐ特に限定されるもので はない。また、投与期間は、目的に応じて、移植前力も移植後 (例えば、急性拒絶反 応を起こす期間終了まで)の間、任意の期間を設定することができる。

[0157] 本発明の臓器保存剤の使用温度も、使用方法等に応じて個別に決定することがで きる。本発明の臓器保存剤を、臓器保存液、臓器洗浄液または臓器灌流液として使 用する場合、好ましくは 0°C〜25°C、より好ましくは 0°C〜5°Cに冷却した状態で使用 する。

[0158] なお、本発明の臓器保存剤としてリボースを用いる場合も、リボースの構造等は「1 .本発明の抑制剤」と同様であるので説明を省略する。また、 2—デォキシリボースに ついても本発明の臓器保存剤として適用し得る。

[0159] 本発明は上述した実施形態に限定されるものではなぐ請求項に示した範囲で種 々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段 を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

[0160] 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は、この実施例に限定され るものではない。以下の実施例では、実験前 12時間から 18時間までは絶食にし、水 分のみ自由に飲水させた体重 200〜250g前後の雄性ラットを用いた。なお、実施例 を説明する各図では、関連のない 2群間での統計学的検討を行った。また、図中の * *は、有意差検定において、 ρ< 0. 01と処理されたことを示している。図中の *は 、有意差検定において、 Ρく 0. 05と処理されたことを示している。

[0161] 〔実施例 1 D—リボースによるラット腎の虚血再灌流障害改善作用〕

ネンブタール (商品名， 50mgZkg,腹腔内投与)で麻酔したラットの背部を、イソジ ン (商品名）で消毒した。その後、背部から右腎臓を摘出した。さらに、左の腎臓を背 部から取り出し、腎血管周囲の脂肪層とともに、血管クランプを用いてクランプするこ とにより、腎虚血モデルラットを作製した。 45分間の虚血中、腎臓は背部力も外に出 したままにした。 45分間の虚血後、血管クランプの解除により再灌流をおこない、腎 臓を腹腔内に戻し、背部を縫合しイソジン (商品名）で消毒した。

[0162] 腎虚血モデルラットの作製中の腎虚血 30分前に、 D—リボース（400mgZkg, Flu ka社)を静脈内投与した。対照 (コントロール群)として、同量の生理的食塩水 (生食） を投与した。

[0163] D—リボースまたは生理食塩水の投与後、 CINC— 1 (Cytokine- induced neutrophil chemoattractant -1) ,血清 BUN (血中尿素窒素）および Cr (クレアチニン）の測定と 、腎組織変化の観察とを行った。

[0164] 腎臓組織中の CINC— 1の測定は、腎虚血再灌流 2時間後に、 ELISAキット（ラット CINC— 1測定キット、 PRI 121, パナフアーム'ラボラトリーズ、熊本、日本）を用いて 行った。なお、 CINC— 1は、好中球の活性化および遊走因子の指標である。 CINC 1の発現量のピークが、再灌流 2時間後であることは、本発明者によって確認され ている (非特許文献 1)。

[0165] また、臨床的腎機能の指標として、再灌流 24時間後の血清 BUNおよび Crを測定 した。さらに、再灌流 24時間後の腎組織変化を、へマトキシン 'ェォジン染色により確 した ₀

[0166] 図 1は、 CINC— 1の測定結果を示すグラフである。図 2は、 BUNの測定結果を示 すグラフである。図 3は、 Crの測定結果を示すグラフである。図 4は、生食投与群の 腎組織を示す図である。図 5は、 D リボース投与群の腎組織を示す図である。

[0167] 図 1に示すように、 D リボース投与群は、生食投与群 (CT群）に比べて再灌流 2 時間後の CINC— 1の上昇を抑制した。また、図 2および図 3に示すように、再灌流 2 4時間後の、 BUNおよび Crも抑制した。さらに、図 4および図 5に示すように、再灌流 24時間後の組織学的検討でも、生食投与群（図 4)では、所々、尿細管細胞の壊死 · 崩壊像が所々に確認されるが、 D—リボース投与群（図 5)では、壊死はほとんど確認 されなかった。

[0168] このように、 D—リボースは、腎虚血再灌流後に、ラットの好中球の活性化'遊走因 子である CINC— 1の腎産生量を減少させることが確認された。しかも、 D リボース は、再灌流 24時間後の BUNおよび Crの上昇を抑制することが確認された。なお、 図示しないが、 D—リボースの投与量は、 200mg/kg, lOOmgZkgでも同様の効 果があることも確認した。

[0169] 再灌流 24時間後の BUNおよび Crの上昇（臨床的腎機能の指標）を抑制せず、単 に CINC— 1の産生量を減少させるだけでは、医薬品として有用ではない。 D リボ ースは、虚血後に、 CINC— 1を抑制する効果に加え、再灌流 24時間後の BUNおよ び Crを改善する効果も奏する点で、画期的である。本実施例では、これらの効果に よって、 D—リボースによって、再灌流後の腎機能障害を軽減することが確認された。

[0170] なお、ヒトに D リボースを投与した場合（臨床応用した場合）、腎組織中の好中球 の活性ィ匕および遊走因子（ラットの CINC— 1はヒトでは IL— 8に相当），ならびに、腎 組織学的検討のために腎組織を採取することはできない。ただし、動物実験では可 能である。ヒトの臨床的腎機能は、血液学的検査である BUNおよび Crで代用される

[0171] 以上のように、 D リボースは、腎虚血再灌流後に、腎組織中の好中球の活性化お よび遊走因子である CINC— 1を減少させること、および再灌流 24時間後の BUN, Crの上昇を抑制することにより、虚血再灌流障害を軽減した。

[0172] 〔実施例 2 D リボースおよび 2 デォキシ D リボースによる高血糖時ラット腎 の虚血再灌流障害改善作用〕

ネンブタール (商品名、 50mgZkg,腹腔内投与)で麻酔したラットの背部を、イソジ ン (商品名）で消毒した。その後、背部から右腎臓を摘出した。さらに、左の腎臓を背 部から取り出し、腎血管周囲の脂肪層とともに、血管クランプを用いてクランプするこ とにより、腎虚血モデルラットを作製した。 45分間の虚血中、腎臓は背部力も外に出 したままにした。 45分間の虚血後、血管クランプの解除により再灌流をおこない、腎 臓を腹腔内に戻し、背部を縫合しイソジン (商品名）で消毒した。

[0173] ラットを高血糖状態にするため、腎虚血 30分前に、ブドウ糖 (3gZkg)腹腔内投与 した。腎虚血直前の血糖は平均 331mgZdLであった。

[0174] 高血糖腎虚血モデルラットの作製中の腎虚血 30分前に、 D リボース（400mgZk g, Fluka社）または 2—デォキシ— D リボース（50mgZkg, WAKO社）を静脈内 投与した。対照として、同量の生理的食塩水 (生食)を投与した (CT群)。

[0175] 実施例 1と同様に、 CINC— 1,血清 BUN (血中尿素窒素）および Cr (クレアチュン )の測定と、腎組織変化の観察とともに、組織アシドーシスの指標として、腎組織乳酸 値の測定も行った。 [0176] 腎組織乳酸値は、虚血 45分間後、 ELISAキット (南京建成生物工程研究所、中国 )を用いて測定した。

[0177] (1) D リボース

図 6は、 CINC— 1の測定結果を示すグラフである。図 7は、乳酸値の測定結果を示 すグラフである。図 8は、 BUNの測定結果を示すグラフである。図 9は、 Crの測定結 果を示すグラフである。図 10は、高血糖付加時の CT群の腎組織を示す図である。 図 11は、 D リボース投与群の腎組織を示す図である。

[0178] 図 6に示すように、高血糖モデル時、 D リボース投与群は、生食投与群 (CT群） に比べて再灌流 2時間後の CINC—1の上昇を抑制した。図 7に示すように、 D リボ ース投与群は、虚血 45分後の腎組織乳酸値も抑制した。図 8および図 9に示すよう に、 D リボース投与群は、再灌流 24時間後の、 BUNおよび Crも抑制した。

[0179] さらに、図 10および図 11に示すように、再灌流 24時間後の組織学的検討でも、 C T群（図 10)では、尿細管組織の壊死 ·崩壊像が多くの場所で確認される力 D リボ ース投与群（図 11)では、壊死は散在していた。

[0180]

(2) 2-デ才キシ D リボース

図 12は、乳酸値の測定結果を示すグラフである。図 13は、 BUNの測定結果を示 すグラフである。図 14は、 Crの測定結果を示すグラフである。

[0181] 図 12に示すように、 2 デォキシ—D—リボース投与群は、虚血 45分後の腎組織 乳酸値を抑制した。図 13および図 14に示すように、 2 デォキシー D リボース投与 群は、再灌流 24時間後の、 BUNおよび Crも抑制した。

[0182] このように、 D—リボースは、虚血 45分後の腎組織乳酸値の上昇を抑制し、再灌流 後に、腎組織中の好中球の活性ィ匕および遊走因子である CINC— 1を減少させるこ と、および、 BUN, Crの上昇を抑制した。そして、これらの作用により、高血糖時の腎 虚血再灌流障害 (高血糖を伴った虚血再灌流障害)を軽減した。

[0183] また、同様に、 2 デォキシ—D—リボースも、虚血 45分後の腎組織乳酸値の上昇 を抑制し、再灌流後の BUN, Crの上昇を抑制することによって、高血糖時の腎虚血 障害を軽減した。 [0184] なお、 D リボースおよび 2 デォキシ—D リボースによる乳酸値の抑制機序は、 以下のよう〖こ考えることもできる。

[0185] 血中の過剰なグルコースは、細胞表面のグルコーストランスポーターを介して、大 量に細胞内に入る。虚血時の無酸素状態では、 ATPがすぐに枯渴し、嫌気的解糖 系が作動することにより、細胞内の大量のグルコース力 乳酸が大量に産生される。 大量に産生された乳酸によって、アシドーシスになることが、虚血障害増悪の原因と 言われている。 D リボースおよび 2—デォキシー D リボースは、大量のグルコース を何らかの機序（例えば、細胞表面のグルコーストランスポーターをブロックする）で 細胞内に流入するのを抑制し、その結果として、虚血時の腎組織乳酸値が上昇しな 力つたと推測される。

[0186] 〔実施例 3 D リボースおよび 2 デォキシ D リボースによる糖尿病モデルラッ ト腎の虚血再灌流障害改善作用〕

ネンブタール (商品名、 50mgZkg,腹腔内投与)で麻酔したラットの背部を、イソジ ン (商品名）で消毒した。その後、背部から右腎臓を摘出した。さらに、左の腎臓を背 部から取り出し、腎血管周囲の脂肪層とともに、血管クランプを用いてクランプするこ とにより、腎虚血モデルラットを作製した。 45分間の虚血中、腎臓は背部力も外に出 したままにした。 45分間の虚血後、血管クランプの解除により再灌流をおこない、腎 臓を腹腔内に戻し、背部を縫合しイソジン (商品名）で消毒した。

[0187] 糖尿病モデルラットは腎虚血実験の 3週間前に、ストレプトゾシン（streptozosin, Sig ma社，米国) 65mgZkgを腹腔内投与することで作製した。

[0188] 糖尿病腎虚血モデルラットの作製中の腎虚血 30分前に、 D リボース (400mgZk g, Fluka社）または 2—デォキシ— D リボース（50mgZkg, WAKO社）を静脈内 投与した。対照 (CT群)として、糖尿病ラットに、同量の生理的食塩水 (生食)を投与 した。そして、実施例 1と同様に、 CINC- 1,血清 BUN (血中尿素窒素）および Cr ( クレアチュン)の測定を行った。

[0189] (1) D—リボース

図 15は、 BUNの測定結果を示すグラフである。図 16は、 Crの測定結果を示すグ ラフである。図 15および図 16に示すように、 D—リボース投与群は、対照（CT群）に 比べて、再灌流 24時間後の、 BUNおよび Crを抑制することによって、糖尿病時の 腎虚血障害を軽減することが確認された。

[0190] (2) 2—デォキシー D—リボース

図 17は、 BUNの測定結果を示すグラフである。図 18は、 Crの測定結果を示すグ ラフである。図 17および図 18に示すように、 D—リボース投与群は、対照（CT群）に 比べて、再灌流 24時間後の、 BUNおよび Crを抑制することによって、糖尿病時の 腎虚血障害 (糖尿病を伴った虚血再灌流障害)を軽減した。

[0191] なお、本実施例の糖尿病モデルは、ストレブトゾシン投与による糖尿病性腎症を発 症させて作製した。糖尿病性腎症は、糸球体を中心とする病態である。このため、高 濃度のブドウ糖投与による高血糖とは異なる。つまり、実施例 2の高血糖モデルの病 態と、実施例 3の糖尿病モデルの病態とは異なる。しかし、本実施例でも、腎虚血再 灌流後の腎機能障害を軽減することが確認された。

[0192] 〔実施例 4 D—リボースによる UW保存液の改良〕

腎移植後の腎の生着率は University of Wisconsin保存液 (UW液)の開発とともに、 飛躍的に改善した。しかし、移植腎の腎機能障害および急性拒絶反応には白血球 の関与が報告されている。その中で白血球の接着因子である ICAM- 1値の上昇で その障害の程度を指標としている。 Soluble ICAM- 1は、 ICAM- 1発現細胞か放 出され、腎機能障害および急性拒絶反応時に移植腎からの Soluble ICAM- 1値が 上昇する。

[0193] そこで、この実施例では、リボースの UW保存液への添カ卩による移植腎における Sol uble ICAM- 1値変化からリボースの UW液内の腎機能保持改善効果を検討した。 すなわち、この実施例では、リボースによる好中球の接着因子の抑制作用を検討す るため、移植臓器用の臓器保存液内にリボースを添加することで移植腎の接着因子 である ICAM— 1の発現量を抑制できるかどうかの実験を行った。

[0194] 具体的には、動物として C57BLZJ雄マウスを用い、 D—リボース投与群には UW 液にリボースを 5mgZmLの濃度になるよう添加、対照群には UW液にリボースを添 カロしな力つた。そして、保存 12時間後の可溶性 ICAM— 1を測定した。なお、可溶性 ICAM—1は、 ELISAキットを用いて測定した。 [0195] 図 19は、可溶性 ICAM—1値の測定結果を示すグラフである。図 19のように、 UW 液に D—リボースを投与することによって、対照（CT群）に比べて、可溶性 ICAM—1 値の上昇を抑制することが確認された。この結果は、 UW液へのリボースの投与によ つて、臓器保存液の保存能力（腎臓の機能保持)、移植後の臓器の生着率、および 移植後の腎機能障害が改善されることを示している。

[0196] このように、リボースには保存液中の臓器における ICAM—1の発現増加を抑制す る作用があることが証明された。従って、移植後の腎機能障害を軽減し、その回復を 促進する作用があることが予想される。また、リボースのこの作用により、低温保存が 主流であり、約 4〜24時間が保存限界であった保存液の腎保存時間を延長する可 能性が示唆された。つまり、リボースを臓器保存剤として利用することにより、公知の 臓器保存液中の腎機能保持効果を改良することができる。その結果、腎摘出から腎 移植までの時間が延長でき、今まで以上に移植までの時間的余裕が得られることに なる。このため、さらなる腎移植の拡大が見込まれる。また、リボースは、腎移植時の 臓器保存液のとしての利用のみでなぐ移植腎を取り出す前からリボースを投与し、 その後腎臓を取り出し、リボース添加保存液で腎臓を保存すること、つまり、移植臓 器に対し、移植前力も移植後まで継続的にリボースを投与することが考えられる。こ れにより、移植後の腎機能障害および拒絶反応を予防していくことが可能となり、リボ ースによる新しい腎移植システムを確立することができる。

産業上の利用可能性

[0197] 本発明によれば、核酸を構成するリボースまたは 2—デォキシリボースの投与により 、虚血再灌流障害を治療することができるため、特に医薬品産業に好適である。

Claims

請求の範囲

[I] リボースまたは 2—デォキシリボースを有効成分とする、好中球の活性化および遊 走因子の抑制剤。

[2] 虚血再灌流障害を処置するものである請求項 1に記載の抑制剤。

[3] 虚血再灌流障害が、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全，低血圧 、梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（DIC) ,虚血を伴う手術及び人工 心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパ ス術，臓器移植，およびショック力もなる群より選ばれる少なくとも 1つにより発症したも のである請求項 2に記載の抑制剤。

[4] 虚血再灌流障害が、高血糖および糖尿病の少なくとも一方を併発したものである請 求項 2に記載の抑制剤。

[5] 虚血再灌流障害が、腎虚血を伴う腎機能障害である請求項 2に記載の抑制剤。

[6] 腎機能障害が、急性腎不全、慢性腎不全の急性増悪、急性糸球体腎炎、腎移植、 腎硬化症、腎梗塞、腎血栓症、糖尿病性腎症、中毒性腎疾患、溶血性尿毒症症候 群、血栓性血小板減少性紫斑病、シクロスポリン中毒症、および腎移植後拒絶反応 力 なる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 5に記載の抑制剤。

[7] リボースまたは 2—デォキシリボースの有効量を、哺乳動物に投与することを特徴と する好中球の活性ィヒおよび遊走因子の抑制方法。

[8] 請求項 1に記載の抑制剤を含む食品。

[9] 請求項 1に記載の抑制剤を含む医薬。

[10] 注射剤または輸液製剤である請求項 9に記載の医薬。

[II] リボースまたは 2—デォキシリボースを備える好中球の活性ィ匕および遊走因子を抑 制するためのキット。

[12] 好中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制剤を製造するためのリボースまたは 2—デ ォキシリボースの使用。

[13] リボースを含有することを特徴とする臓器保存剤。

[14] リボースによる好中球の活性ィ匕および遊走因子の抑制作用、および、好中球の接 着因子の抑制作用を利用するものであることを特徴とする請求項 13に記載の臓器保 存剤。

[15] 好中球の接着因子が、 ICAM— 1である請求項 14に記載の臓器保存剤。

[16] 保存する臓器が移植臓器である請求項 13に記載の臓器保存剤。

[17] 臓器移植による拒絶反応を抑制するために用いられる請求項 16に記載の臓器保 存剤。

[18] 腎臓移植の急性拒絶反応を抑制するために用いられる請求項 17に記載の臓器保 存剤。

[19] 移植臓器に対し、移植前力 移植後まで持続的に用いられる請求項 16に記載の 臓器保存剤。

[20] 保存する臓器が腎臓である請求項 13に記載の臓器保存剤。

[21] UW液に溶解されることを特徴とする請求項 13に記載の臓器保存剤。

[22] 臓器保存剤を製造するためのリボースの使用。