JP2004505056A - 心血管の機能を向上する為の組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
栄養療法は一般に病気の人々において、体力を高め且つ病状によるストレスからの回復の為に適用されている。何度となく、全般的な食事においての炭水化物、タンパク質、及び脂肪に関する食事的な助言が単に挙げられている。更に進んだ方法は、各々の回復を助け且つ身体の状態を高めるだろう主要な栄養の補給を推すことである。係る栄養剤を「栄養補助食品」、「機能性食品」とか又は「医療食品」と呼んで良い。有効な栄養補助食品もしくは機能性もしくは医療食品を処方する為に、主要な成分の背景に存在する科学的根拠の理解は欠かせない。一度食習慣の改善に関する十分な根拠がある提言がなされれば、病弱である個体における回復の速度に対して強い影響を持つことができうる。
【0002】
往々にして自分で自分は栄養状態が良く健康であると考えている人々は、実際には、両方のパラメーターにおいては少々至適には至っておらず、係る病状を進行する危険にあると解される。心血管の機能を改善する為に開発された栄養補助、機能性か又は医療食品は又血管拡張薬として、係る人々にも有益である。
【0003】
医学上推薦された補助人工食の分野は長年に渡り主要な役割を果たしている。手術後、患者の胃腸管は通常は一般的には数日に渡り適切に食物を消化できない。係る場合においては、経静脈栄養法が欠かせず、ここにおいて前記患者はグルコースか又は慎重に処方された塩類、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸及びビタミンの混合物を与えられる。患者が経静脈栄養を離れた後でさえも、類似の組成物での経腸栄養法が経口的にかもしくは栄養管を介して施されて良く、又は経腸補給の医療食品を、患者が必要にし且つ受け入れる栄養の種類と量を至適化する為に、彼もしくは彼女の食事に加えて良い。
【0004】
予防法の向上、リハビリテーション及び投薬計画の管理に対する急務は、心疾患の分野にある。心疾患は世界的な死亡の原因をもたらしている。米国では5人に1人が心疾患を有すると考えられている。この分野内では、心筋梗塞が毎年100万以上の死亡の原因の半数以上を占める。更に生存者は、彼らの、医療的、社会的等の重要性経済状況に影響を与えレベルの病的状態及びその後の身体的な障害のレベルに直面する。従って、心筋梗塞の最初の急性の事象を切り抜けて生き残ったとしても、患者に様々な課題を与える。係る患者は慢性の心臓疾患、うっ血性心不全又は末梢の血流の低下のような不全性の心機能の状態にありうる。
【0005】
うっ血性心不全は、以下の心筋梗塞よりも、始まりが一層潜行性である。アテローム性の動脈硬化症は心臓への循環を徐々に下げるか又は未制御の高血圧は、心臓を弱くしうる。他の症状、心筋ミオパチーは、様々な原因、例えば虚血、高血圧又は慢性感染症より生じうる。原因はどうであれ、これらの心疾患は、同様の臨床像を表し且つ心筋梗塞と同様の治療及び管理の課題を課すことがある。末梢血管の疾患は、基礎となる原因、アテローム性動脈硬化症は、骨格筋、脳又は腎臓への循環を妨げ、それらの機能を干渉することが同じことにおいて、心筋梗塞に密接に関連している。心筋梗塞を患う患者に利する栄養補助食品は又これらの患者にも役立つ。
【0006】
過去20年間、心臓病のリハビリテーションは生存者に生活の質の向上を与えて来た。心臓病のリハビリテーションの計画はこれら苦しんでいる患者の要求と期待に見合うように変化して来た。功を奏するリハビリテーションの重要な局面は、現在する心臓病の危険因子に注意を払いながら、運動トレーニングを徐々に増やした計画がされている。いずれの心臓病のリハビリテーション計画の最終的な目的は身体機能状態の向上、活動が生み出す症状の自覚の軽減、障害の軽減及びその後の血管現象の予防の為の既知の心臓の危険因子の改変、即ち、心臓予防の提供にある。多くの患者は、良い生活の質は、可能ならば彼らの病気になる前の活力を回復する能力を含むことを強く感じる。
【0007】
病気の管理計画の一部として汎用の栄養補給が標準的な治療の方法である一方で、更に標を絞った栄養計画が一層の具体的且つ効果的な利点を持ちうる。例えば、グルタミンは、肝臓への血流を増やす能力により、肝臓の疾患の治療において有用である(米国特許第6,001,878号)。グルタミンは免疫系を維持するのにも有効である。これは骨髄移植を受けた患者においての非経口的な栄養計画にグルタミンを補足した時により低いレベルの感染が認められるという研究で示された。他の例は心臓に対する陽性変力作用を有し且つうっ血清性心不全の治療の時に用いることができうるタウリンである。タウリンを補給する4週間の臨床試験は、呼吸困難、動悸、クウックル、水腫及びNew York Heart Association functional classの極めて有意義な改善をもたらした(Azuma ら1983)。
【0008】
数種のビタミンは組織の損傷を回復させリハビリテーションを高めることにおいて有用であることが知られている。各患者の食事及び生理学的な要求は異なる故に補給の要求も異なる。理想的には、各患者について食事において最適に近い栄養補助食品を評価されるか又は期待する要件を超える評価されうる。しかし、各患者に対しての補給を微調整することは現実的ではないそれ故に、有用な栄養補助食品は、大部分の予測される患者の為の十分な日々の摂取を担う十分なビタミンを含んでいるだろう。
【0009】
心疾患の為の最適な治療法は予防である。高血圧症は心疾患の一般的な原因である。慢性の高血圧症は左心室肥大及び心筋の硬化により生じる。これらの因子は左心室拡張機能障害をもたらす。血圧を下げる多くの薬が市販されている。そして現在の考えでは、併用療法が単一の薬による治療より好まれていることを示唆する。血圧を低下させる栄養補給剤が望まれている。
【0010】
従って、心疾患からの回復及び心疾患の発症又は再発を予防する為の心臓の保護の両方の為の、大部分の患者が恩恵を被るような最良の栄養の選択及び係る栄養のバランスを選ぶ要請が残っている。
【0011】
発明の概要
本発明は、疾患もしくは医学的な傷害から回復するかもしくはそれらを有し生活している患者か、又は係る疾患の危険性があり心臓の保護の必要がある患者の食事を補う為の組成物及び方法に関連する。係る患者の例は、心疾患又は末梢血管の疾患をもたらすアテローム性動脈硬化症を有する患者、高血圧症、心筋梗塞を患う人々、手術、化学療法もしくは他の医学的な外傷から回復している人々、か又はこれらの症状の危険性がある人々が挙げられる。
【0012】
本発明の方法に従い、(以降「リボース」として言及されて良い)D−リボースは1日につき1回以上、2〜10gの単位投与量で患者に投与されている。好適な方法は、1日につき2又は3回のリボースの2〜8gの単位投与量の投与である。最も好適な方法は、1日につき3回のリボースの5gの単位投与量の投与である。単位投与量は適切な量の水に溶けて良いか又は粉末として摂取されて良い。
【0013】
血管拡張物質及びリボースを含んで成る組成物が提供されている。単位投与量で1〜20gのリボースが有効な量の血管拡張物質と共に投与される。リボースの一層好ましい投与量は2〜10gである。リボースの最も好ましい投与量は5gである。血管拡張物質はL−アルギニン、ニトログリセリン、硝酸塩、亜硝酸塩、パパベリン、イソプロテレノール、ナイリドリン、イソクスプリン、ニトロプルシド、アデノシン、キサンチン、エチルアルコール、ジピラミド(dipyramide)、ヒドラザリン(hydrazaline)、ミノキシジル、ジアゾキシドか又は前記の類似体である。最も好適な血管拡張物質はL−アルギニンである。成分は同時投与用に粉末中で一緒に混合されて良い。血管拡張物質がニトログリセリン、硝酸塩もしくは亜硝酸塩である時、リボースは、血管拡張物質が頬、舌下もしくは経皮的に投与される約15分前に経口的に投与されるのが好ましい。この組成物は毎日1〜4回投与される。
【0014】
リボース及びビタミンを含んで成る組成物が提供されている。単位投与量で1〜20gのリボースが、1又は複数のビタミンC、B6、B12及び/又は葉酸と共に投与されている。リボース及びビタミンを、粉砕した粉末として調製することが最も都合が良い。ビタミンと共に投与される一層好ましいリボースの単位投与量は、2〜10gのリボースである。ビタミンと共に投与される最も好ましいリボースの単位投与量は、5gのリボースである。
【0015】
リボース、血管拡張物質及びビタミンを含んで成る組成物が提供されている。単位投与量で1〜20gのリボースが、血管拡張物質及び1又は複数のビタミンC、B6、B12及び/又は葉酸と共に投与される。リボース、血管拡張物質及びビタミンを、粉砕した粉末として調製することが最も都合が良い。血管拡張物質及びビタミンと共に投与される一層好ましいリボースの単位投与量は、2〜10gのリボースである。ビタミンと共に投与される最も好ましいリボースの単位投与量は、5gのリボースである。最も好ましい組成物は、リボース、L−アルギニン、及び/又は葉酸を含んで成る。
【0016】
グルタミンは上記の各組成物に添加されて良い。もし潜在性の低血糖症を除くことが望まれているならば、デキストロースはリボースと同量で上記の各組成物に加えられて良い。L−カルニチンは上記の各組成物に加えられて良い。タウリンは上記の各組成物に加えられて良い。クレアチンは上記の各組成物に加えられて良い。ピルビン酸塩は上記の各組成物に加えられて良い。補酵素Qは上記の各組成物に加えられて良い。
【0017】
リボース、L−アルギニン、グルタミン、葉酸、グルコース、ビタミンB12、B6及びCを含んで成る最も好ましい組成物が提供されている。オルニチン、シトルリンかもしくは他の経口的に投与される血管拡張物質がL−アルギニンの代わりにかもしくは加えられて良い。L−カルニチン、タウリン、クレアチン、ピルビン酸塩のうちのいずれか1つか又は組み合わせは上記の組成物に加えられて良い。
【0018】
本発明の組成物のいずれか1つは、好適に約8OZの水に溶かされており、そして溶液として摂取される。香料及び他の添加剤が、溶液を一層口当りを良くするのに添加されて良い。本発明の各組成物において、単位投与量で1〜20gのD−リボースが1日につき2〜4回投与される。他の成分は、推奨された日々の支給量により変わりうる。
【0019】
発明の詳細な説明
本発明は、単独及び血管拡張物質との組み合わせにおいて、D−リボースを含む組成物を含んで成る。心血管の機能を向上する、治療する、か又は他の健康に良い特性を有する栄養剤も又提供されている。そのように選定された栄養剤は、リボースのとは異なる代謝経路か又は生理学的な機能に付する効果を有し、そして故にリボース単独の基本的な利益を上回る更なる利益を有するであろう。心血管の機能の向上は本質的に患者の体力の向上をもたらし、故に患者の生活の質を向上する。故に、本発明において、用語「心血管の機能」が用いられている時、体力の向上及び生活の質の向上を含むものと解される。本発明においてD−リボースとの組み合わせにおいて用いられる栄養剤は例えば、アスコルビン酸、L−アルギニン、オルニチン、シトルリン、グルタミン、葉酸、ビタミンB6及びB12等、一酸化窒素の放出に作用することによって内皮細胞依存性の血管拡張を高めうるものには限定されない。又含まれているのは、L−カルニチン、ピルビン酸、タウリン及び補酵素Q10のような他のエネルギー増強化合物である。
【0020】
D−リボース(さもなくばリボースとして言及する)は全ての体の細胞中で発見される天然の5炭糖である。遺伝物質のリボ核酸及びデオキシリボ核酸の骨格の一部並びに体の主たるエネルギー担持分子アデノシン三リン酸(ATP)の基本構造の一部を形成する。
【0021】
疾患又は浸襲の間は、体のエネルギー資源が消耗する。詳しくは、ATPの細胞内レベルが有意に低下しうる。完全性及び機能を維持する為に、細胞及び器官は適度なエネルギーを要するので、消費された後すぐに補充されるATPの供給は欠かせない。これは呼吸代謝経路を介した酸素の存在において短期間で可能である。しかし、一時的でさえも、循環が低下したことにより酸素の供給が不十分である時には、エネルギー代謝は損なわれ、そしてATP分子は、体のエネルギー要求量に見合う程十分に即座には再生されない。
【0022】
例えば心筋が、狭窄及び/もしくは動脈の閉塞、心臓発作、心臓手術、心臓移植、か又は他の全身麻酔が必要な手術によりもたらされる虚血(心臓への血流の制限)が理由で、酸素を消費しつくすようになる時、心筋のATPのレベルが激的に下がり、そして回復には最大で10日を要しうる(Wardら1984)。係るエネルギーを枯渇する条件下では、心筋の機能が低下しそして心筋組織の永久的な喪失の危険性が増える。
【0023】
ATPの回復及びリボースの合成を高める能力により、病気及び健常な人々の両方において運動能力を高めることができる。ある研究では、経口的に投与した多量のリボースは、狭心症患者の踏み車の動作を高めたことが分かり(Pliml ら1992)、競技者において、エクササイズバイク上での力の出力が補足的にリボースを取っていた群においてより大きかったことが他の研究で分かった(米国特許第6,159,942号)。
【0024】
リボースは本発明において記載した組成物における鍵となる成分である。リボースの作用を高める他のエネルギー増進剤を含ませて良い。他の機構により作用する栄養剤は、栄養組成物を至適化するだろうエネルギー増進剤であって良い。例えば、血管の直径を大きくすることは、離れた所にある筋組織に血液を届かせることができ、従ってその組織にリボース及び栄養を輸送できる。エネルギーに加えて他の生理学的機能の増進は栄養組成物の作用を増強するだろう。
【0025】
一酸化窒素(NO)は血管拡張の主要な誘導物質の1つであり且つ体の様々な組織において生じている。膜を介して急速に分散でき、従って生産部位からいくらか離れている部分に作用する。NOはNO合成酵素(NOS)の作用によりL−アルギニン(アルギニンとしても言及する)から合成され、L−シトルリンの生産につながる。次いで、L−シトルリンは、アルギニノスクシネート(argininosuccinate)合成酵素及びアルギニノスクシナーゼによりL−アルギニンへ再生される。オルニチンはL−アルギニンの前駆体として働くことができる。多くの生理学的な過程、例えば血圧の調節において必要な内皮血管拡張物質の状態、神経伝達物質として作用することによる記憶の形成、そしてある形態の神経性の血管拡張を介在することによる様々な胃腸の、呼吸器のそして尿生殖路の機能の調節、並びに心筋収縮能に対する寄与及び調節、はNO2 により調節されている。
【0026】
更に加えて、NOが関係している生理学的な過程の数は急速に増えつつある。上記のことより更に、NOは、グルコースの摂取、ミトコンドリアの酸素代謝、筋内への血液の供給及び収縮性を調節することによって、筋肉の機能に関連しうる。多くの場合、筋肉のNOは、筋肉の機能の陽性の調節物質として捉えることができうる。ここにおいて、血管拡張性の能力によりグルコースの輸送を促し且つ筋肉への血液の供給を推定上高めることが実験的に示されている。Tidball ら(1998)は、筋肉の機械的作用は、短期間ではNOの活性を調節すること、長期間ではNOの発現を調節することによって、筋肉によるNO生産に影響を与えることができうることを発見した。この研究から、グルコース輸送を高めること及び筋肉を供給する血管の拡張に貢献することにおいて、NOは有意な役割をすることが結論づけられた。
【0027】
いくつかの栄養はNO生産に対する肯定的な影響を有する。本明細書中で記載されているそれらは、本発明の組成物に関連し、そしてアスコルビン酸、L−アルギニン、オルニチン、グルタミン、及び葉酸が挙げられる。
【0028】
本来ビタミンCとして公知のアスコルビン酸は、必須栄養素であり水溶性のビタミンである。潜在的な傷害性の遊離基(potentially damaging free radical)の解毒において役割を果たし、そして体内の水分が多い細胞外環境における最も重要な抗酸化物質である(Kanterら、1995)。運動及び急性段階の炎症応答に伴う酸素消費、体温、及びカテコールアミンレベルの増加は、遊離基の生産の促進につながる。ビタミンCは、一重項酸素及びスーパーオキシド・アニオンを抑制し並びにヒドロキシ基を安定化するその能力によってこの酸化的ストレスを軽減できる。
【0029】
Cは、抗酸化ビタミンとしてのその作用により、2つの機構によってアテロームの発生を妨げ、そして血管の機能を向上しうる。1)LDL特異的抗酸化物質作用によるLDL酸化の阻害、及び2)血管の壁の細胞に存在する抗酸化物質が細胞による生産を減らしそして内皮由来の一酸化窒素を放出する。アスコルビン酸の最もありえる機構は、テトラヒドロビオプテリン(一酸化窒素合成反応の為の補因子)の可用性の増大か又は、内皮由来の一酸化窒素合成酵素に対するテトラヒドロビオプテリンの親和性の増加である。
【0030】
アスコルビン酸は、アテローム性動脈硬化症を伴う患者において、損なわれた内皮による血管拡張作用を高めることが分かっている。一酸化窒素はいくつかの血管保護作用を持つ。例えば、平滑筋の施緩、血小板作用の阻害、そして内皮細胞の透過性及び接着性の調節である。一酸化窒素の欠損は実際にはアテローム性動脈硬化症の進行を促しうる。アスコルビン酸による組織の飽和は、内皮細胞中での適度な一酸化窒素合成の為の条件を供する。細胞のアスコルビン酸の減少は、内皮細胞の機能障害の進行をもたらすか又は激化させる。臨床試験では、アスコルビン酸の食事による補給が、硝酸塩の寛容(nitrate tolerance)の進行を妨げ、故に血管拡張をする内皮の能力を保つのを妨げる(Watanabeら1998)。
【0031】
血しょうのアスコルビン酸レベルは、冠動脈疾患による死亡とは反比例することが考えられている。アスコルビン酸の多量の適用は、糖尿病による冠状動脈疾患、高血圧高コレステロール血症、高ホモシステイン血症か又は慢性の心機能不全を伴う患者、及び喫煙者において、内皮に依存する血管拡張を高めた(Frei, 1999 ; Heller 1999)。
【0032】
ビタミンCの1日あたりの推奨許容量(RDA)はたった60mgである一方、多くの上記の研究では、有意により高い日々のビタミンCの投与量が有利でありうることが示されている。現在の証拠は、心臓病の患者は500〜1,000mg/日が有利だろうと示唆する。
【0033】
L−アルギニン(アルギニン)は、そのアミンを含有する側鎖によりタンパク質及び酵素の活性(又は触媒)部位でしばしば発見される錯体のアミノ酸である。他のアミノ酸と比較した時、タンパク質中に、約4.7%/mol 塩基で組み込まれている。成人においては必須アミノ酸ではないが、子供では必須である。アルギニンの天然資源は、玄米、ナッツ、ポップコーン、レーズン、そして全粒小麦産物である。
【0034】
一酸化窒素生産の前駆体として、アルギニンは、内皮血管拡張作用等の多くの重要な生理学的な過程の為に重要である。臨床試験において、5.6〜12.6g/日のアルギニンの補充は、心機能不全を有する患者の為に有利であり、例えば血流が増加し、6分間の歩行試験において距離が増え、動脈のコンプライアンス(arterial compliance)が向上した(Rectorら、1996)。他ではアルギニンを高度血管障害(high vasular resistance disorders)、例えば高血圧症、狭心症、脳虚血及び喘息の治療の時に用いた(米国特許第5,217,997号)。例えばある研究では、3日間に渡る6g/日の経口のアルギニンでの治療は狭心症を伴う患者において運動能力を向上させたことが分かった(Ceremuzynskiら1997)。
【0035】
グルタミンはアルギニンに対する前駆体であり、従ってアルギニン作用を高める。グルタミンが、運動後及び臨床状態において、免疫系を強化する作用に加えて、一方でタウリンも又有利であることが示されている。
【0036】
L−カルニチンは、推定上、酸化的代謝の為の脂肪酸の可用性を高めることによって競技者と狭心症を伴う患者の両方で運動能力を高めることが示されている。ピルビン酸塩及びクレアチンも又運動能力を高める為の汎用に用いられている補助物質である。
【0037】
葉酸(又は葉酸塩)は、核酸の合成、(ホモシステインの再メチル化による)メチオニンの再生、及びシャトリング(shutling)、酸化、及び正常な代謝及び調節に必要な1つの炭素単位の還元における葉酸塩補酵素の不可欠な役割により、細胞分裂及び恒常性の為に不可欠である。葉酸塩の欠乏は一つの最一般的なビタミン欠乏症であると考えられている。血しょうの葉酸塩レベルの減少は、血管の疾患における原因となる因子として公知の血しょうのホモシステインのレベルの増加に結びつけられて来た。Brouwer ら(1999)は、500pg/日か又は250pg/日で食事を補給することによって、有意に血しょうのホモシステインのレベルが下がり、そして血しょう及び血液細胞の葉酸塩のレベルが有意に増えたことを発見した。血しょうのホモシステインのレベルは500pg/日の投与量で22%、そして250pg/日の投与量で11%減少したことが分かった。ビタミンB6及びB12との組み合わせにおける葉酸の補給は、葉酸単独での投与よりもホモシステインのレベルを下げることにて一層効果的であることが分かっている(Moonstarら、1996)。Moonstarは、5週に渡る健常な個体においての300pg/日の投与は血しょうのホモシステインのレベルを20%下げた一方で、300I〜pg/日+120mg/日のビタミンB6では血しょうのホモシステインのレベルを32%下げた。同様にビタミンB12も葉酸塩の効果を高めることが示されている。
【0038】
通常、健康的な食事は適切な量のこれら栄養成分を供給することであると考えられている。既製の総合ビタミン剤での補給が一般的である。しかし、心血管機能か又は末梢神経機能における改善を必要とする患者は往々にして、これら滋養分に対する彼らの高い要求に見合うだろう食事を、用意もしくは選ぶことをできないかもしくは取らないし、普通のビタミン投与はこの群の患者に対する十分なレベルを供さない。従って、本発明の組成物に少なくともこれらのビタミン類を加えることによる利益が増える。
【0039】
以下の例は説明の目的のみに供されており、そして本発明の範囲を限定しない。
【0040】
実施例1
従前、Pliml (1992)は、3日に渡り摂取される15gの投与を4回、毎日60gのD−リボースは心疾患を有する患者に有効であったことを報じている。リボースのこの投与量は目まい、吐き気及び発汗を同時に伴う低血糖症をもたらしうる。患者は往々にして、牛乳を摂取するラクトース不寛容の患者と同じように、腹部苦闘及び下痢を経験する。不都合なこれらの副作用により、患者は持続が基礎のリボースを続けようとしなくなる。従って、心血管及び末梢血管の機能を高めることに効果があり、そして持続及び心臓の保護の為に長期間摂取できる、より低量且つ安全なリボースの投与量を選択する研究を行った。
【0041】
A.患者の選択及びプロトコール
二重盲検、ランダム化、交差、臨床試験を、心疾患を有する患者が、より低い安全な量でのリボースの効果を気付くことが出来るかどうかを特定するのに開始した。公知の慢性の冠状動脈の疾患、安定した狭心症及び慢性の心機能不全、クラスII及び III(New York Classificaition,NYHA)を伴う患者を本研究の為に選んだ。全ての患者は病歴を持ち、そして狭心症の発症を継続している。2人以外全ての患者は心筋梗塞の病歴を従前有し、1/3は2つ以上の障害を予め有していた。31%の患者は予め、手術的な介在、冠状動脈バイパス移植(CABG)か又は血管形成術の経歴がある。全ての患者は、硝酸塩、モルシジム(molsidim)及びβ−遮断薬で処置されていた。3人の患者も又ジルチアゼムで処置されておりそして更なる3人もトラピジル(で処置されていた)。研究の間、投薬物は変わらなかった。除外基準は、例えば18歳未満の患者、危険な併存する疾患(腎不全、糖尿病、腫瘍形成)、甲状腺機能亢進症の形跡及び以下のプロトコールが不能なことを有する者である。
【0042】
研究は、期間において3週の2つの治療期間からなる。最初に、リボースか又は偽薬(デキストロース)を食事と共に1日につき3回与えた。5gのリボースか又は偽薬を約8OZの流体に投与の直前に溶かした。最初の治療期間に続いて、患者にはウォシュアウト期間として1週間リボースを与えないか又は偽薬を与えた。次いで患者には本研究の交差段階の為に3週に渡り代わりの治療を施した。
【0043】
心臓収縮及び心臓拡張機能の測定した客観的なパラメーターを経胸壁超音波心臓図検査で評価した。SF36形体を用いることでの生活の質、及び生理機能(運動負荷試験)を客観的に評価した。上記のパラメーターを全て本研究の治療の前後に両方の腕で評価した。
【0044】
B.超音波心臓検査による研究
各超音波心臓検査による評価を同じ臨床個体により行い、そして収集したデータを盲検法(合意が最終結果を証明する)により2人の心臓内科医が解析した。全ての研究を商業的に入手可能な装置(System V,GE,Nonway)で行った。超音波心臓検査データのオフラインでの定量解析をするのに、研究を選り抜きのシネループ(cine−loop)を伴うビデオテープにより記録し、そして速度の分布をデジタル式に以降の解析の為にMacintosh G4コンピューター(Apple Computers,CA)に転換した。製造者(Echopac(登録商標),GE,Nonway)により提供されたソフトウェアをデータの評価の為に用いた。
【0045】
各超音波心臓検査による評価を胸部を介してにより行い、そして1.7/3.4MHz のハーモニックトランスデューサー(harmonic transducer)を用いて、患者を左の側臥位で試験した。1導線心電図を超音波心臓検査評価の間に連続的に記録した。M−様式の左心房容容積を胸骨房の長軸ビューにおいて末期収縮で測定しそして左心室駆出分画をNorth American Society of Echocandiographyの推薦に従い特定した。加えて、左心房の容積を4チャンバービュー(chamber viuew)においてSimpsonの法則を用いて特定した。更に、左心室の容積を4チャンバービューにおいてSimpsonの法則を用いて特定した。伝達ドップラー流入速度を4チャンバービューから記録し、その際穏やかな呼吸の間、サンプル体積は僧帽弁の先端の間に配した。
【0046】
僧帽弁の速度分布によるパラメーターは:早期(E)及び心室充満(A)波の最高速度、対応する速度時間の積分(VTIE 及びVTIA )及び左心室充満の合計に対する心房の寄与の百分率であった。E波の減衰の傾きも又測定した。全左心室充満に対する心房の寄与の百分率をVTIA を、全心臓拡張速度時間の積分値により割ることにより決定した。5つの連続した心臓サイクルの結果を、正当な値を得るのに各患者において平均化した。
【0047】
C.生活の質及び生理機能の能力
生活の質をSF36形態を用いて各患者で評価した。これらの評価を、本研究の各場合における栄養補助食品の投与の基底状態及び完了時で行った。
【0048】
セミアップライト(Semi−upright)自動車試験を作業負荷の漸進的な増加(2分ごとに25W)による標準的な方法においてErgometer装置(Blitz,Germany)を用いて行った。最大運動能力を制限した症状に関連した全ての試験では、大部分の患者はb−遮断薬での治療中だが、年齢に対応した最大心拍数の80〜85%以上を運動で引き出した。上方の極端な血圧を2分ごとに得、そして又最大運動時にも(得た)。レートプレッシャープロダクト(Rate pressure product)(RPP)を、最大血圧時間の心拍数を用いて計算しそしてRPP単位で表わした。
【0049】
D.統計分析
反復測定の為の分散解析(ANOVA)を、ランダム化した、指定した治療の肢内及び間の連続するパラメーター即ちリボースに対する偽薬の連続的な変化の解析の為に用いた。更なる比較をBonferroni補正に従い行った。全ての場合において、p値≦0.05は統計的に有意だと考えられた。
【0050】
E.結論
12人の成人のCHF患者は、生活の質、生理的機能、E波の減衰速度、E及びA波の最大速度、E及びAの速度時間の積分の、左心室の充満の合計に対する心房の寄与の百分率、左心房の体積、(表1)、左心室の駆出画分、左心房の体積及び拍出量、に関する主観的及び客観的評価を受けた。全ての患者は研究を通して従順であり、そして当該研究を両方の腕で完了した。患者は有害な作用、例えば全身的且つ肺の心疾患事象がなく、両方の投与に耐えた。
【表1】
【0051】
ECHOで、リボースのE波の減衰時間(Edc、msec)、拍出量指数(SVI、 mol/体質量指数)、駆出画分(EF、%)、心房の寄与率(Ac、&)、左心室心臓収縮体積(LVV、ml)の有意義な向上が明らかになった。心臓拡張作用を反映するパラメーターの解析で有意な発見を示した。リボースは、偽薬で処置した患者に比べてE波の有意なより短かい減衰時間を示し、そして、有意により小さい左心房の体積、及び左心室の充満に対する心房のより高い寄与率をも示した。
【0052】
全ての患者は有害な作用がなく運動試験を修了した。平均的な最大の到達した運動レベルは治療、治療期間の開始と終わりで変化しなかった。一方で、生活の質及び生理学的機能の顕著な違いが両者の様相間で見られた。経口リボースを受けた患者は、生活の質の指数の総合的な点数における有意な改善が示された。この増加は生理的な機能における有意な向上と平行していた。
【0053】
比較的に短時間に渡り、経口D−リボースでの治療は、重度の冠状動脈疾患及びうっ血性の心機能不全を有する患者において心臓拡張の心臓機能を有意に向上させた。リボースの投与は生活の質の向上をもたらした。リボース投与による長期の研究及び重症ではない患者による研究では心臓拡張及び心臓収縮の機能におけるより素晴らしい向上が示されることが期待されている。有害な作用の不在において、患者は毎日、1投与量以上のリボースの継続方法を続けることが薦められている。
【0054】
実施例2.他の成分を有するリボースの組成物
他の研究において、リボースの有利な作用は、血管を施緩し、リボースの、組織に対するより良い、循環をさせ且つより良いアクセス性を可能にする血管拡張物質の同時投与による循環が乏しい患者においての議論がある。これら重症の患者は全員3つ以上の血管拡張物質を摂取していることを実施例1において注目できうる。硝酸塩、特にニトログリセリンは、その急速な作用開始により最も汎用に用いられている。狭心症を経験する患者は、頬に、舌下か又は経皮的に硝酸塩を自己投与する。その理由は、経口的に投与した硝酸塩は肝臓を通過することにより急速に消滅してしまうからである。この方法で投与した時でさえも、硝酸塩の体内での半減期はとても短い。硝酸塩は往々にして重い頭痛を生じ、治療には好ましくない。循環を改善しそしてリボースが一層組織で利用できうるようにする為にリボースと血管拡張物質を投与することは有利である。リボースは最も便利に経口的に投与されている。故に、血管拡張物質を経口的に投与できない患者において最大の利益を持つ為に、血管拡張物質の投与の約15分前に摂取することが提言されている。この些細な不都合は、選択した血管拡張物質が経口的に投与されて良い時に除かれて良い。従って、以下の組成物は血管拡張物質としてL−アルギニンか又はその同当物を組み込む。他の経口的に投与される有用な血管拡張物質は、L−アルギニン、ニトログリセリン、硝酸塩、亜硝酸塩、パパベリン、イソプロテレノール、ナイリドリン、イソクスプリン、ニトロプルシド、アデノシン、キサンチン、エチルアルコール、ジピラミド、ヒドラザリン、ミノキシジル、ジアゾキシドか又は前記の類似体が挙げられる。
【0055】
患者は改善の循環を有するか又は次善の栄養状態にありうる。従って以下の組成物は心臓病患者、特にリハビリテーションを受ける患者、及び心臓の保護を必要とする患者に更なる恩恵を供するのに作成されている。
【0056】
以下の組成物は1日につき1〜4回摂取される。
【表2】
【表3】
【0057】
成分を乾燥粉末として粉砕した。粉末は任意の担体、好ましくは、好ましい香料及び着色剤を含んで成るものに便利に溶かすことができうる。多くの患者はより甘い組成物を好むだろう。甘味料、例えばスクロースもしくはコーンシロップ等は容易に風味を加えることができる。患者によって、水又は他の液体で希釈される濃縮した液体溶液を調製することが最も便利である。
【0058】
実施例4.更なる有用な成分
上記組成物のいずれか又はリボース単独で、L−カルチニン、タウリン、クレアチン、補酵素Q10、及び/又はピルビン酸塩との1又はいずれかの組み合わせで補給できうる。これら化合物のいずれかもしくは全てでの補給は徐々に心血管もしくは末梢血管の機能を向上させそして心血管もしくは末梢血管の疾患の発症もしくは再発に対する心臓の保護を担うだろう。
【0059】
実施例5
以下の研究を基本的なリボース治療に加えての利点を確めるのに考え出した。
【0060】
最近の心筋梗塞から回復しつつある患者はこれら選定基準に従い選択されて良い。
・成人(男性/女性)≧21歳
・心臓のリハビリテーション計画≧8週に組み込まれているか又は医師の指導下にあること
・駆出画分≦30%か又はクラスIVの心機能不全を有する患者は除外されて良いこと
・慢性閉塞性肺疾患の症状がないこと
・末梢血管障害の症状がないこと
・制御不能な高血圧がないこと
・TIAか又はCVAの病歴がないこと
・トレッドミルか又は自転車こぎ運動を妨げる症状がないこと
・患者は2ベースライントレッドミル試験に失敗しなければならないこと
・II型の糖尿病患者が適格であること
【0061】
心臓のリハビリテーション計画≧8週に組み込まれた100人の患者(各場所20人)を研究に組み込んで良い。インフォームド・コンセントを一度得、患者を2ベースライン運動(トレッドミルか又は自転車こぎ)評価並びに生活の質についてのアンケートを受けさせるだろう。患者がどちらの運動評価を始めても、プロトコルの期間を通じてこの型の運動を続けなくてはならない。次いでブラインドランダム化(Blind randomization)が生じるだろう。
【0062】
ベースライン評価及びランダム化の後、予備実験として、4人の患者は各場所で組成物Bの経口補給が始まるだろう。4人の患者は各場所で5gのグルコースからなる偽薬を与えられるだろう。1日につき2回、食事の時間近くで補給が行われるだろう。全ての患者は8週間後補給が断たれるだろう。補給期間中、8週及び運動評価の遮断後の2週に渡り各週、患者は、運動評価及び生活の質についてのアンケートからなる評価を受けるだろう。更に、任意の非インスリン依存性の糖尿病は経口補給の開始後の第一週に渡り毎日血しょうのグルコースレベルを下げるだろう。
【0063】
運動評価は、運動試験(トレッドミルか又は自転車こぎ)運動の継続時間(時間)、運動の等級か又は水準(耐性)の型、及び各々の運動の間かもしくは直後の肉体的拘束かもしくは症状が挙げられる。EKG追跡は心血管か又は心筋症の変化を観るのに行われて良い。同じ型の運動試験は比較の目的で所定の患者において各評価用に用いられて良い。更に、心臓のリハビリテーションにおいて、各指定した時点に対する活性(運動)/時間の潜在的な増加率に関する評価が行われるだろう。
【0064】
本発明の組成物を与えられる患者は、高い水準でより長く運動をでき、そして偽薬を受ける患者よりも、拘束か又は心臓の症状を伴わないことが期待されている。更に、報告された生活の質は、偽薬を受ける患者よりも、本発明の組成物を受ける患者においてより好ましいであろうことが期待されている。
【0065】
実施例6.高血圧症の治療
実施例1に示したように、リボースでの治療は、心臓拡張性の心臓の機能を高める。高血圧症は左心室の機能障害を伴うので、リボースの、高血圧を経験する患者への投与は利益をもたらすことが期待されている。ある患者を試験して来た。彼女の血圧はボーダーラインの値の130/90で試験されて来た。1日につき5〜10gでのリボースの日々の投与の後、彼女の血圧は108/78と同程度へ下がった。リボース単独か又は組成物Aでの更なる試験ではリボース投与の血圧低下作用を確かめることが期待されている。
【0066】
引用文献は全て参照として組み込まれている。変形及び置き換えは、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく本発明中でなされて良いことは当業者により理解されるだろう。
Claims (17)
- 患者の心血管の機能を向上する為の方法であって、当該患者に対する、毎日2〜10gのD−リボースの1〜4回の投与を含んで成る方法。
- 前記患者に対して、毎日3〜5gのD−リボースを1〜4回投与する請求項1記載の方法。
- 1週間以上に渡り毎日D−リボースを1〜4回投与する請求項1又は2記載の方法。
- 患者の心血管の機能を向上する為の組成物であって、当該患者に対して、血管拡張物質との組み合わせにおいて、有効な量のD−リボースを投与することを含んで成る組成物。
- 前記D−リボースの有効な量は1〜30gであり、そして血管拡張物質はL−アルギニン、ニトログリセリン、硝酸塩、亜硝酸塩、パパベリン、イソプロテレノール、ナイリドリン、イソクスプリン、ニトロプルシド、アデノシン、キサンチン、エチルアルコール、ジピラミド(dipyramide)、ヒドラザリン(hydrazaline)、ミノキシジル又はジアゾキシドである、請求項4記載の組成物。
- 前記D−リボースの有効な量は2〜10gである、請求項4記載の組成物。
- 前記D−リボースの有効な量は3〜8gである、請求項4記載の組成物。
- グルコース、グルタミン,ビタミンC、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸のうち少なくとも1種を更に含んで成る、請求項4記載の組成物。
- L−カルニチン、タウリン、クレアチン、補酵素Q10か又はピルビン酸塩のうち少なくとも1種を更に含んで成る、請求項4又は8記載の組成物。
- 患者において心臓の機能を向上する為の方法であって、当該患者に対して、請求項4、5、6、7、8又は9のいずれか1項記載の組成物の、1日につき1〜4回の投与を含んで成る方法。
- 患者において心臓の機能を向上する為の組成物であって、1〜20gのD−リボース;0〜20gのグルコース;1〜8gのL−アルギニン;100〜1000mgのビタミンC;0.1〜1mgの葉酸;0.1〜1mgのビタミン;及び1〜50mgのビタミンB6、を含んで成る組成物。
- 患者において心臓の機能を向上する為の組成物であって、5gのD−リボース;5gのグルコース;2gのL−アルギニン;500mgのビタミンC;0.2mgの葉酸;0.25mgのビタミンB12;及び6mgのビタミンB6、を含んで成る組成物。
- 患者において心臓の機能を向上する為の方法であって、当該患者に対して請求項11及び12のいずれか1項記載の組成物を1日につき1〜4回投与することを含んで成る方法。
- 患者において末梢血管の疾患の症状を軽減する為の方法であって、当該患者に対して、請求項5、6、7、8、9、11又は12のいずれか1項記載の組成物を1日につき1〜4回投与することを含んで成る方法。
- 前記血管拡張物質がニトログリセリン、硝酸塩、亜硝酸塩もしくはニトロプルシドであり、そして当該血管拡張物質を舌下、頬にもしくは経皮的に投与する15分前にD−リボースを経口的に摂取する、請求項4、10又は13のいずれか1項記載の方法。
- 患者に対してD−リボースを投与することを含んで成る当該患者の血圧を下げる方法。
- D−リボースもしくは請求項5、6、7、8、9、10、11もしくは12のいずれか1項記載の組成物を前記患者に対して1日につき1〜4回投与する、請求項16記載の方法。
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