GR1010261B - Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της φλεγμονωδους αντιδρασης και της δυσλειτουργιας του καρδιαγγειακου συστηματος λογω σηψης - Google Patents
Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της φλεγμονωδους αντιδρασης και της δυσλειτουργιας του καρδιαγγειακου συστηματος λογω σηψης Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010261B GR1010261B GR20210100216A GR20210100216A GR1010261B GR 1010261 B GR1010261 B GR 1010261B GR 20210100216 A GR20210100216 A GR 20210100216A GR 20210100216 A GR20210100216 A GR 20210100216A GR 1010261 B GR1010261 B GR 1010261B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- triiodothyronine
- pharmaceutical composition
- patients
- sepsis
- administration
- Prior art date
Links
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 14
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 title description 3
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 10
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 9
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 claims description 3
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002018 liothyronine sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 77
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 70
- 230000010060 microvascular dysfunction Effects 0.000 abstract description 31
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 23
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 abstract description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 71
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 26
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 14
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 13
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 9
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 6
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 6
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 5
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010015549 Euthyroid sick syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 3
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- KTTCLOUATPWTNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butylcarbamoyl]-4-methylphenoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCCNC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OCCOS(C)(=O)=O KTTCLOUATPWTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 101001053754 Homo sapiens Type II iodothyronine deiodinase Proteins 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100024060 Type II iodothyronine deiodinase Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006148 High Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 206010020660 Hyperlactacidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005018 Hyperlactatemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000011845 Iodide peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062104 Renal mass Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000008166 Right Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940100084 cardioplegia solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000008571 general function Effects 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000011316 hemodynamic instability Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 210000003767 ileocecal valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012308 immunohistochemistry method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036313 post-ischemic recovery Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000006814 right ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 210000000591 tricuspid valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση της φλεγμονώδους αντίδρασης και της δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται νεφρά, ήπαρ, εγκέφαλος, πνεύμονας, καρδιά, γαστρεντερικό σύστημα ή / και αιμοποιητικό σύστημα, ειδικά λόγω μακροχρόνιας υποξίας και μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, όπως συμβαίνει σε ασθενείς με σήψη, με λοίμωξη από κορωνοϊό, με καρκίνο, με σοβαρό τραύμα, ή /και σε μεταμόσχευση καρδιάς ή/και άλλων οργάνων.
Description
Φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) για χρήση στην αντιμετώπιση της φλεγμονώδους αντίδρασης και της δυσλειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος λόγω σήψης.
Περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση της φλεγμονώδους αντίδρασης και της δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται νεφρά, ήπαρ, εγκέφαλος, πνεύμονας, καρδιά, γαστρεντερικό σύστημα ή / και αιμοποιητικό σύστημα, ειδικά λόγω μακροχρόνιας υποξίας και μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, όπως συμβαίνει σε ασθενείς με σήψη, με λοίμωξη από κορωνοϊό, με καρκίνο, με σοβαρό τραύμα, ή / και σε μεταμόσχευση καρδιάς ή / και άλλων οργάνων.
Η μικροαγγειακή δυσλειτουργία αποτελεί την κοινή αιτία ιστικής υποξίας που αναπτύσσεται σε κυτταρικό επίπεδο σε διαφορετικές κρίσιμες κλινικές καταστάσεις και έχει σημαντικές επιπτώσεις καθώς καταλήγει συχνά σε δυσλειτουργία και ανεπάρκεια ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων (Dekker NAM, etal. Microvascular Alterations During Cardiac Surgery Using a Heparin or Phosphorylcholine-Coated Circuit. J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2020, 34(4):912-919). Η ιστική υποξία που καταλήγει σε βλάβη οφείλεται σε δυσαναλογία μεταξύ της προσφοράς και της ζήτησης οξυγόνου είτε σε επίπεδο συστηματικό είτε τοπικό. Αυτή η απάντηση συμβαίνει συχνά παρόλο που η καρδιακή παροχή και τα επίπεδα οξυγόνωσης του αίματος έχουν αποκατασταθεί στα φυσιολογικά επίπεδα (αποσύζευξη μεταξύ μακρο-κυκλοφορίας και μικροκυκλοφορίας).
Η παρατεταμένη μικροαγγειακή δυσλειτουργία και η ιστική υποξία που καταγράφεται με τις αυξημένες μετρήσεις του γαλακτικού οξέος στο αίμα οδηγεί σε πολυοργανική ανεπάρκεια σε ασθενείς με σήψη (νεφρική, ηπατική, και καρδιακή βλάβη) και σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα στους ασθενείς αυτούς (Sakr Υ, etal. Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock. Crit. Care Med. 2004, 32(9):1825-31). Παρόμοια αποτελέσματα που συνδέουν το αυξημένο γαλακτικό οξύ (υποξία) με κακή έκβαση των ασθενών έχουν αναφερθεί και σε άλλες κρίσιμες καταστάσεις, όπως οι καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις (Maillet JM etal. Frequency, risk factors, and outcome of hyperlactatemia after cardiac surgery. Chest 2003, 123: 1361-6) και το τραύμα (Abramson D etal. Lactate clearance and survival following injury. J. Trauma. 1993, 35: 584-8).
Η ιστική υποξία είναι ένα φαινόμενο που παίζει πολύ σημαντικό ρόλο και στην ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Υποξία αναφέρεται στους περισσότερους κακοήθεις όγκους και οδηγεί από τη μία στη διέγερση της αγγειογέννεσης προκειμένου να εξασφαλίσει οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά στον ταχέως αναπτυσσόμενο όγκο και από την άλλη σε μεγαλύτερη διέγερση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Εντούτοις, τα αγγεία αυτά δεν είναι φυσιολογικά καθώς είναι μη ώριμα και παρουσιάζουν εξαγγείωση υγρού με αποτέλεσμα να δημιουργείται οίδημα και να διατηρείται η υποξία φτιάχνοντας ένα φαύλο κύκλο ανάμεσα στην υποξία και την ανάπτυξη του όγκου (Muz et at. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy. Hypoxia 2015, 3:83-92). Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι βάζοντας τέλος σε αυτό το φαύλο κύκλο με νέες θεραπείες που λύνουν την υποξία μπορεί να μπει φρένο στην αύξηση του όγκου καθώς και στη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων.
Οι καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις που περιλαμβάνουν τη χρήση εξωσωματικής κυκλοφορίας σχετίζονται επίσης με διαταραχές της μικροαγγειακής αιμάτωσης που δεν υποχωρούν μετά την επέμβαση και διατηρούνται ακόμα και 72 ώρες μετά. Οι διαταραχές αυτές της μικροκυκλοφορίας δημιουργούν ιστική υποξία και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη μετεγχειρητική καρδιακή δυσλειτουργία με αποτέλεσμα παρατεταμένη παραμονή του ασθενή στο νοσοκομείο. Η έναρξη της εξωσωματικής κυκλοφορίας σχετίζεται με άμεση μείωση της μικροαγγειακής αιμάτωσης λόγω συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης και αιμοδιάλυσης που καταλήγουν σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Επιπρόσθετα έχει παρατηρηθεί αυξημένη διαπερατότητα των αγγείων και διαρροή που δημιουργεί ιστικό οίδημα και περαιτέρω επιδείνωση της υποξίας (Dekker NAM, et al. Postoperative microcirculatory perfusion and endothelial glycocalyx shedding following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Anaesthesia 2019, 74:609-618). Νέες θεραπείες που στοχεύουν στην πρόληψη και διόρθωση της μικροαγγειακής δυσλειτουργίας και της ιστικής υποξίας κατά τις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να είναι σημαντικές για τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών.
Η ανάπτυξη μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, ιστικής υποξίας και κατά συνέπεια μακροχρόνιας ιστικής βλάβης παίζει σημαντικό ρόλο και στις περιπτώσεις όπου απαιτείται η εξωσωματική διατήρηση ζωτικών οργάνων όπως για παράδειγμα σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης. Γενικά, η διατήρηση της καρδιάς του δότη στις περιπτώσεις μεταμόσχευσης μπορεί να επιτευχθεί με θερμή διαπότιση μέσω ειδικών θρεπτικών διαλυμάτων αντί για τη διατήρηση μετά από ψύξη σε διάλυμα καρδιοπληγίας. Η θερμή διαπότιση της καρδιάς αποτελεί μια νεότερη και πολλά υποσχόμενη προσέγγιση που όμως καταλήγει μακροχρόνια σε μικροαγγειακή δυσλειτουργία, ιστική υποξία παρά τη διατήρηση της αιμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων, διαστολική και συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Η τεχνολογική πρόοδος και η έρευνα έχει βελτιώσει σημαντικά τα αποτελέσματα της συνεχούς θερμής αιμάτωσης της καρδιάς ex vivo μειώνοντας την αναγκαιότητα ισχαιμίας του μυοκαρδίου στις χειρουργικές επεμβάσεις λήψης και εμφύτευσης του μοσχεύματος και στις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις. Κλινικές δοκιμές με αυτή την πρωτοπόρα τεχνολογία υποδεικνύουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της η οποία όμως περιορίζεται σημαντικά από την ανάπτυξη μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, ιστικής υποξίας και κατά συνέπεια ιστικής βλάβης μακροχρόνια.
Η σήψη είναι μια πολύπλοκη διαταραχή που αναπτύσσεται ως μια απορυθμισμένη απάντηση του ξενιστή στη λοίμωξη και σχετίζεται με οξεία οργανική δυσλειτουργία και υψηλό κίνδυνο θανάτου. Περισσότερα από 2.8 εκατομμύρια θάνατοι κάθε χρόνο οφείλονται στη σήψη, η οποία σχετίζεται με το 5-6% του συνολικού νοσοκομειακού κόστους ενός συστήματος υγείας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας και η Σύνοδος για την παγκόσμια υγεία το 2017 έθεσαν τη σήψη ως μια παγκόσμια προτεραιότητα στην υγεία, υιοθετώντας μία σειρά από προτάσεις και μέτρα για τη βελτίωση της πρόληψης, της διάγνωσης και της θεραπείας αυτής.
Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, η θεραπεία της σήψης πρέπει να ξεκινάει νωρίς μέσα στην πρώτη ώρα από τη διάγνωση. Τα κατάλληλα αντιβιοτικά πρέπει να ξεκινούν να χορηγούνται μέσα στην πρώτη ώρα από την διαπίστωση της σήψης και αφού ληφθούν τα σχετικά δείγματα για καλλιέργειες. Η σταθεροποίηση του κυκλοφορικού συστήματος πρέπει να επιτυγχάνεται μέσα στην πρώτη ώρα μέσω χορήγησης κρυσταλλοειδών υγρών και αν είναι απαραίτητο τη χρήση ινοτρόπων-αγγειοδραστικών (νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη, αδρεναλίνη). Ωστόσο, παρά τη σταθεροποίηση της μακροκυκλοφορίας και τη ρύθμιση του οξυγόνου στο αίμα, η σήψη συχνά εξελίσσεται σε πολυοργανική ανεπάρκεια λόγω διαταραχών στη μικροκυκλοφορία και υποξίας σε κυτταρικό επίπεδο. Η συσσώρευση του γαλακτικού οξέος παρά τη διόρθωση της μακροκυκλοφορίας σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη θνησιμότητα και έχει υψηλή προγνωστική αξία. Το γαλακτικό οξύ αποτελεί σημαντικό δείκτη ιστικής ισχαιμίας σε κυτταρικό επίπεδο και βλάβης της μικροκυκλοφορίας. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να αναστείλει την δυσπροσαρμοστική φλεγμονώδη απάντηση που παρατηρείται στη σήψη, ωστόσο, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στην επιβίωση. Έτσι, η υδροκορτιζόνη συνιστάται μόνο όταν η αιμοδυναμική αστάθεια που επάγεται από τη σήψη δεν μπορεί επαρκώς να αντιμετωπιστεί με χορήγηση υγρών και αγγειοδραστικών παραγόντων.
Η σήψη προκαλεί δευτερογενείς οργανικές βλάβες. Συγκεκριμένα, ένα ποσοστό 40-50% των ασθενών παρουσιάζουν νεφρική ανεπάρκεια, 35% ηπατική ανεπάρκεια, 6-9% δευτερογενή αναπνευστική ανεπάρκεια, 34% δευτερογενή λευκοπενία και ανοσοκαταστολή, ενώ ποικίλουν τα ποσοστά δευτερογενούς καρδιακής, εγκεφαλικής και γαστρεντερικής βλάβης. Σημαντικές είναι και οι δευτερογενείς βλάβες στη λειτουργία του συστήματος της πήξης που προκαλούν αυξημένες θρομβώσεις.
Η σήψη μπορεί να προκληθεί από βακτηριακές λοιμώξεις (π.χ. πνευμονιόκοκκος, μηνιγγιτιδόκοκκος, χρυσίζων σταφυλόκοκκος, αιμόφιλος, ψευδομονάδα αεριογόνος, κτλ) από ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. γρίπη, Ebola, coxsackie, Covid-19, ιός έρπητα κτλ), από παρασιτικές λοιμώξεις (π.χ. σχιστόσωμα, αμοιβάδα κτλ), καθώς και από μυκητιασικές λοιμώξεις (π.χ. ασπέργιλλος, κρυπτόκοκκος, ιστόπλασμα κτλ) (O'Brien J.M. et al. Sepsis. Am. J. Med. 2007, 120:1012-1022). Οι μολύνσεις αυτές μπορεί να ξεκινούν από διάφορα συστήματα και συγκεκριμένα από το αναπνευστικό σύστημα, από τα όργανα της κοιλιάς, από το ουροποιητικό σύστημα, το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα και τα μαλακά μόρια ή τα οστά. Επίσης, μερικές φορές μπορεί απλά η μόλυνση να εντοπίζεται στο αίμα ή να αφορά τραύματα ή εγκαύματα (Klouwenberg, Ρ.Κ. Classification of sepsis, severe sepsis and septic shock: the impact of minor variations in data capture and definition of SIRS criteria. Intensive Care Med 2012, 38:811-819). Οι ακριβείς μηχανισμοί της προκαλούμενης από τη σήψη κυτταρικής βλάβης και οργανικής δυσλειτουργίας δεν είναι πλήρως κατανοητοί και συνεχίζουν να αποτελούν ένα ενεργό πεδίο επιστημονικής έρευνας. Η ιστική ισχαιμία συμβαίνει είτε λόγω συστηματικής ή τοπικής διαταραχής στην ισορροπία ανάμεσα στην μεταφορά οξυγόνου και τη ζήτηση από τους ιστούς. Επομένως, οι βασικοί μεσολαβητές της προκαλούμενης από τη σήψη πολυοργανικής δυσλειτουργίας είναι, από τη μια πλευρά, η μείωση τηςαιμάτωσης και οξυγόνωσης των οργάνων και από την άλλη πλευρά, η μικροαγγειακή δυσλειτουργία που καταλήγει σε υποξία σε κυτταρικό επίπεδο ακόμη και μετά τη διόρθωση της ιστικής αιμάτωσης και οξυγόνωσης.
Είναι όμως ενδιαφέρον ότι ακόμα και μετά από επιθετική ανάταξη της κυκλοφορίας του σηπτικού ασθενή, με επίτευξη φυσιολογικής ή και υψηλής καρδιακής παροχής, η ιστική αιμάτωση σε κυτταρικό επίπεδο παραμένει προβληματική σε μεγάλο βαθμό. Αυτό δείχνει ότι η επαγόμενη από τη σήψη ιστική υποξία είναι κατά βάση μια διαταραχή της μικροκυκλοφορίας. Πράγματι, η αιμάτωση των μικρών αγγείων σχετίζεται ισχυρά με την πρόγνωση της σήψης. Μελέτες έχουν δείξει ότι η ιστική υποξία που καταγράφεται ως ανεπαρκής μείωση του γαλακτικού οξέος στο αίμα τις πρώτες ώρες της προσπάθειας ανάταξης του ασθενή, σχετίζεται με την ανάπτυξη πολυοργανικής ανεπάρκειας και αυξημένης θνησιμότητας (Nguyen, Η.Β. et at. Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation, coagulation, apoptosis, organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. J. Inflam. 2010, 7:6). Μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της βελτίωσης του γαλακτικού οξέος τις πρώτες 6 ώρες και μιας επακόλουθης βελτίωσης των βιοδεικτών του αίματος σε διάρκεια 72 ωρών καθώς και βελτίωσης της οργανικής δυσλειτουργίας. Πρέπει να σημειωθεί ότι η κάθαρση του γαλακτικού οξέος έχει συσχετιστεί ισχυρά με βελτίωση της μικροκυκλοφορίας. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν ότι η ιστική υποξία δεν αποτελεί ένα καταληκτικό σημείο αλλά ένα πρόδρομο φαινόμενο που παίζει ένα κρίσιμο ρόλο στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς εξέλιξης της σήψης σε πολυοργανική ανεπάρκεια. Είναι ενδιαφέρον ότι η ιστική υποξία στη σοβαρή σήψη σχετίζεται και με αυξημένη απόπτωση. Συγκεκριμένα, έχει βρεθεί ότι η κασπάση-3 ένας κομβικός δείκτης του μονοπατιού της απόπτωσης είναι πολύ υψηλότερη μετά από 72 ώρες σε σηπτικούς ασθενείς με μειωμένη κάθαρση του γαλακτικού σε σύγκριση με ασθενείς με αυξημένη κάθαρση του γαλακτικού. Επιπρόσθετα, η ιστική υποξία ενδέχεται να είναι ένα πρόδρομο γεγονός της προ-θρομβωτικής κατάστασης στη σοβαρή σήψη και θεραπείες που διορθώνουν την ιστική υποξία μπορεί να αντιστρέφουν την κατάσταση της υπερπηκτικότητας.
Επιπρόσθετα, η σήψη υποβάλλει τον οργανισμό σε ένα σοβαρό στρες και οδηγεί σε μια νευρο-ορμονική απάντηση με σημαντικές φυσιολογικές επιπτώσεις όπως οι αλλαγές στο μεταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών που καταλήγει σε χαμηλά επίπεδα Τ3 στον ορό με φυσιολογικά επίπεδα Τ4 στις λιγότερο σοβαρές περιπτώσεις και με χαμηλά επίπεδα τόσο Τ3 όσο και Τ4 στις πιο σοβαρές περιπτώσεις. Αυτή η απάντηση είναι γνωστή ως το σύνδρομο μη-θυρεοειδικής νόσου (Non-thyroidal Illness Syndrome, NTIS) και φαίνεται να είναι σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των σηπτικών ασθενών. Η απορρύθμιση αυτή είναι γνωστή σε σοβαρές οξείες παθολογικές καταστάσεις όπως η σήψη, το έμφραγμα του μυοκαρδίου κ. και σχετίζεται με υψηλή θνησιμότητα στη σήψη (Padhi, R. etal. Prognostic significance of nonthyroidal illness syndrome in critically ill adult patients with sepsis Int. J. Crit. Illn. Inj. Sci. 2018, 8:165-172). Επιπρόσθετα, ζώα εργαστηρίου που τροποποιήθηκαν γενετικά για να εκφράζουν μειωμένα επίπεδα της αποϊωδινάσης 2 (DI02), που ρυθμίζει τη σύνθεση της βιολογικά δραστικής Τ3, έδειξαν αυξημένα επίπεδα αναπνευστικής βλάβης σε πειραματικό μοντέλο σήψης (Ma, Shwu-Fan et at. Type 2 Deiodinase and Host Responses of Sepsis and Acute Lung Injury Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 45(6): 1203-1211.). Σε μοντέλα σήψης σε επίμυες, η χορήγηση Τ3 έχει δείξει ότι διατηρεί την ελαστικότητα του πνεύμονα και τη σύνθεση επιφανειοδραστικού παράγοντα, μειώνει την καταιγίδα των κυτταροκινών και βελτιώνει την επιβίωση (Yokoe, Τ. etal. Triiodothyronine (Τ3) ameliorates the cytokine storm in rats with sepsis Crit. Care 2000, 4:59).
Παρά τις προσπάθειες δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα, αποτελεσματικές θεραπείες που να μπορούν να αντιμετωπίσουν τη μικροαγγειακή δυσλειτουργία και την ιστική υποξία, περιορίζοντας την πολυοργανική βλάβη στη σήψη και στις άλλες παθολογικές καταστάσεις.
Ειδικότερα, δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα, αποτελεσματικές θεραπείες που να μπορούν να αντιμετωπίσουν τη μικροαγγειακή δυσλειτουργία και την ιστική υποξία, περιορίζοντας τη φλεγμονώδη απάντηση, τη δυσλειτουργία του καρδιαγγειακού και του συστήματος της πήξης, στη σήψη και στις άλλες παθολογικές καταστάσεις και ειδικότερα στη σήψη που προέρχεται από λοίμωξη από κορωνοϊό.
Η L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) μέχρι σήμερα έχει δοκιμαστεί ως ένα φάρμακο που μπορεί να βοηθήσει ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση αυξάνοντας την καρδιακή παροχή και υποστηρίζοντας την κυκλοφορία. Ωστόσο, η χρήση της έχει περιοριστεί στην πράξη μόνο στην αντιμετώπιση του υποθυρεοειδισμού εξαιτίας της εδραιωμένης πεποίθησης ότι η Τ3 μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου και να επιδεινώσει καταστάσεις υποξίας. Ακόμα και στη θεραπεία υποκατάστασης των υποθυρεοειδικών ασθενών χρησιμοποιείται περιορισμένα ως δεύτερης επιλογής σε σχέση με τη θυροξίνη (Kaptein, Ε.Μ. et al. Thyroid hormone therapy for postoperative nonthyroidal illnesses: a systematic review and synthesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95:4526-4534). Πρέπει να σημειωθεί ότι στη σύνοψη των χαρακτηριστικών προϊόντος (SmPC) που κυκλοφορεί για διαλύματα L-τριιωδοθυρωνίνης αναφέρεται ότι η Τ3 αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαταραχές του καρδιαγγειακού ή στηθάγχη, ενώ μπορεί να χορηγείται για υποκατάσταση υποθυρεοειδισμού με εξαιρετική προσοχή στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο fwww.medicines.ora.uk/emc/product/2805/smpc#aref)·
Σε αντίθεση με τα παραπάνω, πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι η χορήγηση Τ3 σε υψηλές δόσεις μετά από επαναιμάτωση βελτιώνει τη μεταισχαιμική ανάκαμψη της καρδιακής λειτουργίας ενώ παράλληλα περιορίζει την απόπτωση σε μοντέλα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης χρησιμοποιώντας απομονωθείσες καρδιές επίμυων (Pantos C, et al. Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of ischaemia-reperfusion? Basic Res. Cardiol. 2009, 104, 69-77). To έγγραφο WO 2020/144073 αναφέρεται στη χρήση της Τ3 στη μείωση της μικροαγγειακής απόφραξης μετά από την επιτυχή πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση ST-διαστήματος.
Διαπιστώσαμε με έκπληξη τη δυνατότητα της Τ3 να αναστέλλει την προκαλούμενη από μικροαγγειακή δυσλειτουργία ιστική υποξία σε διάφορα όργανα, μεταξύ των οποίων, νεφροί, ήπαρ, καρδιά, πνεύμονα, εγκέφαλο, γαστρεντερικό σύστημα και αιμοποιητικό σύστημα και να μειώνει τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Αυτό είναι σε αντίθεση με την επικρατούσα αντίληψη ότι η θυρεοειδική ορμόνη είναι καταστροφική σε συνθήκες υποξίας λόγω αύξησης της κατανάλωσης οξυγόνου.
Στην παρούσα εφεύρεση παρέχουμε ισχυρά και πρωτόγνωρα δεδομένα που δείχνουν ότι η ενεργός μορφή της θυρεοειδικής ορμόνης, η L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3), σε υψηλές δόσεις μπορεί να διορθώσει την ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας που παρουσιάζεται σε διάφορες κρίσιμες παθολογικές καταστάσεις ζωτικών οργάνων, ειδικότερα σε αυτές που αφορούν το καρδιαγγειακό σύστημα, το ανοσοποιητικό σύστημα και το σύστημα πήξης και οφείλονται σε λοίμωξη από κορωνοϊό.
Το έγγραφο GR 20200100200, το οποίο ενσωματώνεται αυτούσιο στην παρούσα εφεύρεση, αναφέρει ότι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση που έχουν προσβληθεί από κορωνοϊό, αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για τη μείωση της βλάβης του υποξικού ιστού και για τη διατήρηση της ομαλής λειτουργίας των ζωτικών οργάνων του ασθενούς.
Το έγγραφο GR 20200100695, το οποίο ενσωματώνεται αυτούσιο στην παρούσα εφεύρεση, αναφέρει ότι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας φαρμακευτικής σύνθεσης που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, είναι ευεργετική στην αντιμετώπιση της δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων σε ασθενείς με σήψη, εξαιτίας ιστικής υποξίας και μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων σε ασθενείς με σήψη. Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τον καρκίνο ενός ή περισσοτέρων οργάνων.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων σε ασθενείς με ανοικτό ή εσωτερικό τραύμα.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων σε ασθενείς σε μεταμόσχευση καρδιάς ή / και άλλων οργάνων.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη σήψη που οφείλεται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη νεφρική βλάβη που οφείλεται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας. Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την ηπατική βλάβη που οφείλεται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας. Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την εγκεφαλική βλάβη που οφείλεται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά βλάβες του αιμοποιητικού συστήματος που οφείλονται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά βλάβες του γαστρεντερικού συστήματος που οφείλονται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την βλάβη του αναπνευστικού συστήματος που οφείλεται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την καρδιακή βλάβη που οφείλεται στην ιστική υποξία λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 δρα αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση ιστικής υποξίας λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας σε καρδιά που υποβάλλεται σε συνθήκες ελεγχόμενου στρες όπως συμβαίνει στις μεταμοσχεύσεις ή στις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις.
Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 μπορεί να αντιμετωπίσει αποτελεσματικά τη μικροαγγειακή δυσλειτουργία και την ιστική υποξία που προκαλείται κατά τη μακροχρόνια ex vivo διαπότιση της καρδιάς σε αντίθεση με την επικρατούσα πεποίθηση ότι η Τ3 είναι βλαπτική σε καταστάσεις υποξίας. Αυτό συνεπάγεται την ικανότητα διατήρησης του οργάνου σε καλή κατάσταση για μεγάλα χρονικά διαστήματα εξωσωματικά και επιτρέπει την αύξηση του χρόνου μεταφοράς χωρίς σημαντική αύξηση της ιστικής βλάβης καθώς και την αναζωογόνηση οριακών καρδιακών μοσχευμάτων που θα μπορούσαν διαφορετικά να είναι ακατάλληλα για μεταμόσχευση. Λόγω της επέκτασης της ακτίνας μεταφοράς, θα μπορούσε επίσης να αυξηθεί η συνολική διαθεσιμότητα μοσχευμάτων. Η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 είναι ευεργετική στην εξωσωματική μακροχρόνια διατήρηση των καρδιακών μοσχευμάτων σε συσκευές συνεχούς θερμής διαπότισης καθώς και σε ασθενείς κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων με σκοπό την αποφυγή της μικροαγγειακής δυσλειτουργίας και της ιστικής υποξίας του μυοκαρδίου και τη διατήρηση της καρδιακής λειτουργίας.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη φλεγμονώδη αντίδραση και τη δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την επιδείνωση της λειτουργίας της αριστερής και της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 βελτιώνει τη συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 βελτιώνει τη συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό, ώστε η μέτρηση της συστολικής μετατόπισης του πλάγιου τριγλωχινικού δακτυλίου (TAPSE) είναι κατά προτίμηση μεταξύ 16 και 30 mm, κατά προτίμηση μεταξύ 20 και 25 mm. Η μέτρηση της TAPSE γίνεται εύκολα με το υπερηχοκαρδιογράφημα από το δακτύλιο της τριγλώχινας βαλβίδος και εκτιμά τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας κατά τον επιμήκη άξονα. Η μέτρηση της TAPSE παρουσιάζει καλή συσχέτιση με τη γενικότερη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας (Rudski L.G. et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography J. Am. Soc. Echocardiogr. 2010, 23:685-713).
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 βελτιώνει τη συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό, ώστε η μέτρηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης να διατηρείται κατά προτίμηση μεταξύ 1 και 10 mm Hg, κατά ιδιαίτερη προτίμηση μεταξύ 3,7 και 7,4 mm Hg. Η κεντρική φλεβική πίεση αντανακλά την πίεση του δεξιού κόλπου της καρδιάς και θεωρείται ένας καλός δείκτης της λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας σε συνδιασμό με την κατάσταση των υγρών στους ασθενείς με σήψη (Reems ΜM et al. Central venous pressure: principles, measurement, and interpretation. Compend. Contin. Educ. Vet 2012, 34(1):E1).
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη φλεγμονή και τη δυσλειτουργία του πηκτικού συστήματος σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό, ώστε η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών να ελαττωθεί κατά 50% σε διάστημα 48 ωρών και κατά προτίμηση να είναι κάτω από 30 mm μέσα στην πρώτη ώρα μέτρησης όπως υπολογίζεται με τη μέθοδο αναφοράς που περιγράφεται από την Διεθνή Επιτροπή Τυποποίησης στην Αιματολογία (International Committee for Standardization in Haematology - ICSH) και στηρίζεται στη μέθοδο του Westergren που περιεγράφηκε στις αρχές του περασμένου αιώνα (ICSH recommendations for measurement of erythrocyte sedimentation rate. J. Clin. Pathol. 1993, 46(3): 198-203). H ταχύτητα καθίζησης ερυθρών είναι ένα απλό αιματολογικό τεστ που μετράει πόσο γρήγορα καθιζάνουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια στον πάτο ενός μακρόσθενου φιαλιδίου εξαιτίας της βαρύτητας. Υπολογίζεται με βάση τα mm που έχουν διανύσει τα ερυθρά αιμοσφαίρια μέσα σε 1 ώρα. Αποτελεί γενικευμένο δείκτη της φλεγμονής εξαιτίας διαφόρων αιτιών και επηρεάζεται από τις διαταραχές και του συστήματος πήξης (Harisson, Μ. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein. Aust. Prescr. 2015, 38(3):93-4).
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3, δεν προκαλεί μεταβολή των επιπέδων δ-διμερών που επηρεάζουν την ενδοαγγειακή θρόμβωση σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό.
Με την ευρύτερη έννοια, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, είναι κατάλληλη για χρήση στην αντιμετώπιση δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων, μεταξύ των οποίων πνεύμονα, εγκεφάλου, καρδιάς, ήπατος, νεφρών, του αιμοποιητικού και του γαστρεντερικού συστήματος, λόγω μακροχρόνιας ιστικής υποξίας που προκαλείται από μικροαγγειακή δυσλειτουργία σε ασθενείς με σήψη, λοίμωξη από κορωνοϊό, μεταμόσχευση καρδιάς ή / και άλλων οργάνων, καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις ή / και με σοβαρό τραύμα.
Η παρούσα εφεύρεση αφορά μία φαρμακευτική σύνθεση L-τριιωδοθυρονίνης, για χρήση όπως περιγράφεται στις συνημμένες αξιώσεις. Ειδικότερα, η εφεύρεση αφορά μία φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση της φλεγμονώδους δραστηριότητας και της δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό, εξαιτίας ιστικής υποξίας και μικροαγγειακής δυσλειτουργίας.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικό άλας αυτής μορφοποιείται είτε ως ενέσιμο διάλυμα για άμεση χορήγηση είτε ως λυοφιλοποιημένη σκόνη για επανασύσταση.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικό άλας αυτής αφορά τη χρήση ενός διαλύματος Τ3 το οποίο χορηγείται ενδοφλεβίως ως διάλυμα και έχει συγκέντρωση σε Τ3 που κυμαίνεται από 2 έως 20 μg / mL, κατά προτίμηση έχει συγκέντρωση σε Τ3 που κυμαίνεται από 5 έως 15 μg / mL, κατά ιδιαίτερη προτίμηση έχει συγκέντρωση σε Τ3 που κυμαίνεται από 7 έως 12 μg / mL, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 10 μg / mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, χρησιμοποιείται με τη μορφή ενέσιμου διαλύματος Τ3 περιεκτικότητας 10 μg / mL σε φιαλίδιο που περιέχει 150 μg L-τριιωδοθυρονίνης σε συνολικό όγκο 15 ml.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα που περιέχει τη δραστική ουσία νατριούχο λιοθυρονίνη και φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται σάκχαρα, ρυθμιστές οξύτητας και διαλύτες.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα που περιέχει τη δραστική ουσία νατριούχο λιοθυρονίνη, δεξτράνη, διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου 1Ν και ύδωρ για ενέσιμα.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, μπορεί να μορφοποιηθεί ως στερεή σκόνη σε λυοφιλοποιημένη μορφή και να ανασυσταθεί με νερό για ενέσιμα ή αλατούχο διάλυμα αμέσως πριν τη χρήση της.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικό άλας αυτής χορηγείται σε δόσεις πολύ υψηλότερες από τις αντίστοιχες δόσεις που χρησιμοποιούνται στην κανονική θεραπεία υποκατάστασης ασθενών με ανεπαρκή λειτουργία του θυρεοειδούς (π.χ. ασθενείς με υποθυρεοειδισμό ή μυξοίδημα).
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικό άλας αυτής χορηγείται σε δόσεις που αντιστοιχούν από 5 μg ανά Kg βάρους σώματος έως 9 μg ανά Kg βάρους σώματος, κατά προτίμηση από 6 μρ ανά Kg βάρους σώματος έως 8 μρ ανά Kg βάρους σώματος, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 7 μρ ανά Kg βάρους σώματος.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ασθενείς με βάρος μεταξύ 60 και 80 Kg μπορούν να λάβουν ενδοφλέβια από 420 μg έως 560 μg Τ3 συνολικά.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ένας ασθενής βάρους 75 Kg λαμβάνει ενδοφλεβίως συνολικά από 375 μg έως 675 μg Τ3, κατά προτίμηση από 450 μρ έως 600 μρ Τ3, κατά ιδιαίτερη προτίμηση λαμβάνει 525 μρ Τ3.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 στον ασθενή πραγματοποιείται με συνεχιζόμενη έγχυση σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.8 έως 0.20 μg / kg / h, κατά προτίμηση από 0.12 έως 0.16 μg / kg / h και κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0.14 μg / kg / h για 48 ώρες.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 στον ασθενή πραγματοποιείται με μία αρχική εφάπαξ υψηλή δόση η οποία κυμαίνεται από 0,6 μg / kg έως 1,0 μg / kg, κατά προτίμηση είναι 0,8 μg / kg ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.1 έως 0.2 μg / kg / h, κατά προτίμηση από 0.1 έως 0.12 μg / kg / h και κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0.122 μg / kg / h για 48 ώρες.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 δρα αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση ιστικής υποξίας λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, όχι μόνο μικρής διάρκειας αλλά και μεγάλης διάρκειας, τουλάχιστον 30 λεπτών, ή τουλάχιστον 3 ώρες, ή τουλάχιστον 4, 6, 12, 18, ή 24 ώρες.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται από τα παρακάτω ενδεικτικά, μη περιοριστικά, παραδείγματα.
Παράδειγμα 1: L-Τριιωδοθυρονίνη και ιστική υποξία στη σήψη που συμβαίνει στο μυοκάρδιο, στους νεφρούς και το ήπαρ
Η επίδραση της χορήγησης υψηλής δοσολογίας Τ3 στην αντιμετώπιση της ιστικής υποξίας λόγω μικροαγγειακής δυσλειτουργίας που συμβαίνει στο μυοκάρδιο, στους νεφρούς και στο ήπαρ αξιολογήθηκε σε ένα πειραματικό μοντέλο σήψης, όπου χρησιμοποιήθηκαν αρσενικοί C57BL/6N μύες ηλικίας 10-12 εβδομάδων. Οι μελέτες με πειραματόζωα πραγματοποιήθηκαν τηρώντας όλους τους απαραίτητους ισχύοντες κανονισμούς.
Η προσομοίωση των κλινικών συνθηκών σήψης με πρόκληση ιστικής υποξίας και μικροαγγειακής δυσλειτουργίας επιτεύχθηκε με χρήση του καθιερωμένου χειρουργικού μοντέλου της ισχαιμικής περίδεσης πέρα από την ειλεοτυφλική βαλβίδα, με ταυτόχρονη παρακέντηση του εντερικού αυλού (model of cecal ligation puncture, CLP). Στο πειραματικό αυτό μοντέλο μετά από αναισθησία με σεβοφλουράνιο προκαλείται ισχαιμική περίδεση με ράμμα πέρα από την ειλεοτυφλική βαλβίδα και στη συνέχεια ακολουθεί παρακέντηση στο έντερο με βελόνα 21G προκαλώντας διαρροή εντερικού περιεχομένου στο περιτόναιο με συνέπεια πολυμικροβιακή βακτηριαιμία και σήψη. Στο μοντέλο αυτό η σήψη προκαλεί συστηματική ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απάντησης, μικροαγγειακή δυσλειτουργία, ιστική υποξία, πολυοργανική ανεπάρκεια και αιμοδυναμική διαταραχή που καταλήγει στο θάνατο όπως συμβαίνει και στην κλινική πράξη.
Τα πειραματόζωα υποστηρίζονται με τη χορήγηση υγρών υποδόρια ανά 8 ώρες καθώς και με χορήγηση βουπρενορφίνης 0,1 mg/kg και παρακεταμόλης 300 mg/kg, όπως συμβαίνει και με τους σηπτικούς ασθενείς στις μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Όλα τα πειραματόζωα βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση της κλινικής τους κατάστασης με βάση μια τροποποιημένη βαθμολογική κλίμακα γνωστή ως Lipopolysaccharide (LPS) Score Sheet.
Τα πειραματόζωα χωρίζονται σε 2 ομάδες: η πρώτη ομάδα λαμβάνει εικονικό φάρμακο (ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου) και η δεύτερη ομάδα λαμβάνει Τ3 σε δόση 0.3 μg/g ενδοπεριτοναϊκά αμέσως μετά την επέμβαση (ομάδα Τ3). Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη μετατροπή των δόσεων σε πειραματόζωα σε ισοδύναμες δόσεις στον άνθρωπο (Nair, Α.Β. and Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharma 2016, 7:27-31), η δόση αυτή αντιστοιχεί αδρά σε ενδοφλέβια χορήγηση Τ3 7 μg/Kg δηλαδή από 400 έως 600 μg Τ3 σε ασθενή βάρους 60-80 Kg. Αυτή η δόση είναι πολύ υψηλή και πέρα από κάθε έννοια θεραπείας υποκατάστασης της Τ3 σε υποθυρεοειδικούς ασθενείς. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με δύο σειρές πειραμάτων. Στην πρώτη σειρά πειραμάτων παρατηρήθηκε η κλινική κατάσταση των πειραματόζωων και η θνησιμότητα για 72 ώρες ενώ στη δεύτερη σειρά πειραμάτων μελετήθηκε η ιστική υποξία σε κυτταρικό επίπεδο μετά από ευθανασία στις 18 ώρες.
Αρχικά, μετρήθηκαν τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος σε δείγματα αίματος (με χρήση του αντιδραστήριο L-lactate assay kit από Sigma-Aldrich, ΜΑΚ329) ως ένας γενικός δείκτης υποξίας, ο οποίος χρησιμοποιείται και στην κλινική πράξη στους ασθενείς με σήψη. Επίσης, μετρήθηκαν τα επίπεδα κρεατινίνης στο αίμα ως δείκτης της νεφρικής λειτουργίας (με χρήση του Mouse Creatinine Kit Cat.80350, Crystal Chem). Τέλος, πραγματοποιήθηκε υπερηχοκαρδιογραφική ανάλυση κατά την οποία έγινε εκτίμηση του τελο-διαστολικού και τελοσυστολικού όγκου, του κλάσματος εξωθήσεως και του όγκου παλμού με βάση τον κανόνα κατά Simpson. Η υπερηχογραφική ανάλυση πραγματοποιήθηκε μετά από ήπια αναισθησία με σεβοφλουράνιο (0.8%) και τοποθέτηση του πειραματόζωου σε θερμαινόμενη κουβέρτα. Στη συνέχεια ελήφθησαν υπερηχογραφικές εικόνες κατά τον επιμήκη και εγκάρσιο παραστερνικό άξονα με το σύστημα υπερήχων Vivid 7 version Pro ultrasound system (GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin), εξοπλισμένο με κεφαλή 14.0-MHz (i13L).
Η ιστική υποξία στο κυτταρικό επίπεδο προσδιορίστηκε σε μονιμοποιημένους με 4% παραφορμαλδεϋδη και παγωμένους ιστούς, με την γνωστή μέθοδο που στηρίζεται στη χορήγηση πιμονιδαζόλης με βάση το Hypoxyprobe™ Plus kit. Η πιμονιδαζόλη διαλύθηκε και χορηγήθηκε ενδοφλέβια στους μύες σε δόση 60 mg/kg, 2 ώρες πριν την ευθανασία. Μετά από διακαρδιακή διήθηση με παραφορμαλδεϋδη τα όργανα μονιμοποιήθηκαν, αφαιρέθηκαν και υποβλήθηκαν σε αφυδάτωση για 5 ημέρες σε διάλυμα σουκρόζης 30% πριν εμβαπτιστούν σε ειδικό υλικό OCT (Optimal cutting temperature compound) και πραγματοποιηθούν πολλαπλές τομές πάχους 20 μm σε κρυοστάτη. Η πιμονιδαζόλη διαχέεται στους ιστούς και ανάγεται όταν υπάρχει κυτταρική υποξία (ρ02 <10 mm Hg) σχηματίζοντας σταθερά σύμπλοκα με τις σουλφυδρυλικές ομάδες των πρωτεϊνών, πεπτιδίων και αμινοξέων. Στη συνέχεια, τα σύμπλοκα αυτά ανιχνεύονται με μεθόδους ανοσοϊστοχημείας με τη βοήθεια ειδικών αντισωμάτων και της χρωστικής DAB (3,3'-Diaminobenzidine) που παρέχει ένα χαρακτηριστικό καφέ χρώμα. Οι εικόνες φωτογραφήθηκαν σε μικροσκόπιο (Zeiss Axiovert) και πραγματοποιήθηκε αυτοματοποιημένη ανάλυση των εικόνων με το λογισμικό ImageJ προκειμένου να γίνει ποσοτικοποίηση της υποξικής περιοχής.
Η σήψη προκάλεσε σημαντική επιδείνωση της κλινικής εικόνας των πειραματόζωων στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου και εμφάνιση θνησιμότητας ειδικά μετά τις πρώτες 24 ώρες, ενώ μέχρι τις 72 ώρες είχαν καταλήξει όλα τα πειραματόζωα. Στην ομάδα Τ3, ωστόσο, υπήρχε σημαντική τάση βελτίωσης της θνησιμότητας με χαρακτηριστικό την επιβίωση έως και 20% των πειραματόζωων στις 72 ώρες (Σχήμα 1).
Η σήψη προκάλεσε αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στο αίμα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου τόσο στις 18 ώρες όσο και στις 24 ώρες μετά. Το γαλακτικό οξύ είναι γνωστό προϊόν αναερόβιου μεταβολισμού και επομένως θεωρείται σημαντικός γενικός δείκτης υποξίας. Είναι εντυπωσιακό ότι η χορήγηση Τ3 στη σήψη οδήγησε αναπάντεχα σε μείωση των επιπέδων του γαλακτικού οξέος τόσο στις 18 όσο και στις 24 ώρες (Σχήμα 2).
Είναι χαρακτηριστικό ότι η άνοδος του γαλακτικού οξέος παρατηρήθηκε παρά την καλή καρδιακή λειτουργία που εκτιμήθηκε υπερηχοκαρδιογραφικά.
Συγκεκριμένα, τόσο το κλάσμα εξωθήσεως όσο και ο όγκος παλμού και η καρδιακή συχνότητα βρέθηκαν εντός φυσιολογικών ορίων και χωρίς διαφορά ανάμεσα στις δυο ομάδες υποδεικνύοντας ότι η καρδιακή παροχή και η αιμάτωση σε επίπεδο μακροκυκλοφορίας ήταν φυσιολογική (Σχήμα 3).
Η μελέτη της ιστικής υποξίας του μυοκαρδίου έδειξε ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου της σήψης ο ιστός που ήταν θετικός έφτασε κατά μέσο όρο το 4% ± 0.5 του συνολικού ιστού της αριστερής κοιλίας ενώ η χορήγηση Τ3 οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της ιστικής υποξίας στο επίπεδο του 1.5% ± 0.5, ρ=0.028 (Σχήμα 4).
Ιδιαίτερα ενδιαφέροντα ήταν τα ευρήματα και από τη μελέτη της ιστικής υποξίας των νεφρών. Συγκεκριμένα στις 18 ώρες από τη σήψη, φάνηκε σημαντική αύξηση της ιστικής υποξίας στην ομάδα εικονικού φαρμάκου εκλεκτικά στις περιοχές των νεφρικών σωληνάριων (outer stripe of the outer medulla - OSOM, και inner stripe of the outer medulla - ISOM) και λιγότερο στο φλοιό (Cortex) ενώ η χορήγηση Τ3 οδήγησε σε σημαντική τάση μείωσης της ιστικής υποξίας στις συγκεκριμένες περιοχές (OSOM και ISOM) (Σχήμα 5). Επιπρόσθετα τα επίπεδα της κρεατινίνης δεν παρουσίασαν αύξηση σε καμία από τις ομάδες στις 18 ώρες, καθώς για να παρατηρηθεί αύξηση της κρεατινίνης στον ορό είναι απαραίτητο να υποστεί βλάβη πάνω από το 50% της νεφρικής μάζας (Σχήμα 6).
Ιδιαίτερα ενδιαφέροντα και αναπάντεχα ήταν τα ευρήματα και από τη μελέτη της ιστικής υποξίας του ήπατος. Συγκεκριμένα στις 18 ώρες από τη σήψη, φάνηκε σημαντική αύξηση της ιστικής υποξίας στην ομάδα εικονικού φαρμάκου που εντοπίστηκε εκλεκτικά κυρίως γύρω από τις περιοχές των ηπατικών φλεβών ενώ η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωσης της ιστικής υποξίας του ήπατος (Σχήμα 7).
Τα παραπάνω αποτελέσματα γίνονται καλύτερα κατανοητά με αναφορά στα συνημμένα Σχήματα 1 έως 7 όπου:
Στο Σχήμα 1, το διάγραμμα (α) απεικονίζει τις μεταβολές στο βάρος σώματος, το διάγραμμα (β) απεικονίζει τις μεταβολές στην κλινική κατάσταση (κλίμακα LPS) και το διάγραμμα (γ) απεικονίζει τις μεταβολές στην επιβίωση των ζώων μετά την πρόκληση σήψης, στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και στην ομάδα Τ3.
Στο Σχήμα 2 τα διαγράμματα απεικονίζουν τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος πριν το χειρουργείο (Φυσιολογικό) καθώς και 18 ώρες και 24 ώρες μετά την πρόκληση σήψης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και στην ομάδα Τ3.
Στο Σχήμα 3 τα διαγράμματα απεικονίζουν (α) το κλάσμα εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας και (β) τον όγκο παλμού, στις 18 ώρες μετά την πρόκληση σήψης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και στην ομάδα Τ3 όπως υπολογίστηκαν από την υπερηχογραφική ανάλυση.
Στο Σχήμα 4 παρουσιάζονται (α) αντιπροσωπευτικές εικόνες μικροσκοπίου που απεικονίζουν μυοκαρδιακό ιστό μετά από σήμανση της ιστικής υποξίας με πιμονιδαζόλη (καφέ χρώμα, έντονη απεικόνιση). Απεικονίζεται φυσιολογικός ιστός (Control - αριστερά) καθώς και ιστός από πειραματόζωα με σήψη που έλαβαν εικονικό φάρμακο (κέντρο) και Τ3 (δεξιά), (β) Διάγραμμα που απεικονίζει την ποσοτικοποίηση της ιστικής υποξίας μετά από επεξεργασία των εικόνων με ειδικό λογισμικό.
Στο Σχήμα 5 παρουσιάζονται (α) αντιπροσωπευτικές εικόνες μικροσκοπίου που απεικονίζουν νεφρικό ιστό μετά από σήμανση της ιστικής υποξίας με πιμονιδαζόλη (καφέ χρώμα, έντονη απεικόνιση) σε διαφορετικές περιοχές του νεφρού (Cortex, OSOM, ISOM). Απεικονίζεται φυσιολογικός ιστός (Control -αριστερά) καθώς και ιστός από πειραματόζωα με σήψη που έλαβαν εικονικό φάρμακο (κέντρο) και Τ3 (δεξιά), (β) Διάγραμμα που απεικονίζει την ποσοτικοποίηση της ιστικής υποξίας μετά από επεξεργασία των εικόνων με ειδικό λογισμικό.
Στο Σχήμα 6 παρουσιάζεται διάγραμμα που απεικονίζει τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό πριν το χειρουργείο (Φυσιολογικό) καθώς και 18 ώρες και 24 ώρες μετά την πρόκληση σήψης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και στην ομάδα Τ3.
Στο Σχήμα 7 παρουσιάζονται (α) αντιπροσωπευτικές εικόνες μικροσκοπίου που απεικονίζουν ηπατικό ιστό μετά από σήμανση της ιστικής υποξίας με πιμονιδαζόλη (καφέ χρώμα, έντονη απεικόνιση). Απεικονίζεται φυσιολογικός ιστός (Control - αριστερά) καθώς και ιστός από πειραματόζωα με σήψη που έλαβαν εικονικό φάρμακο (κέντρο) και Τ3 (δεξιά), (β) Διάγραμμα που απεικονίζει την ποσοτικοποίηση της ιστικής υποξίας μετά από επεξεργασία των εικόνων με ειδικό λογισμικό.
Παράδειγμα 2: Επίδραση χορήγησης υψηλής δόσης L-Τριιωδοθυρονίνης σε ασθενείς με λοίμωξη από Covid-19
Η μελέτη αυτή (ThySupport, EudraCT: 2020-001623-13) αποτελεί μια φάση II, παράλληλων ομάδων, προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που στοχεύει στη διερεύνηση του αποτελέσματος της ενδοφλέβιας Τ3 στην ανάκαμψη των βαρέως πασχόντων ασθενών που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ λόγω λοίμωξης από Covid-19.
Συγκεκριμένα, μελετήθηκε η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 στην ανάκαμψη των βαρέως πασχόντων ασθενών που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ λόγω λοίμωξης από Covid-19 και χρειάζονται μηχανική αναπνευστική υποστήριξη. Το Παράδειγμα 2 αφορά τα πρώτα αποτελέσματα της εν λόγω μελέτης.
Τυπικά, η θεραπεία ξεκινά με τη χορήγηση μιας σχετικά υψηλής δόσης αμέσως μετά τη διασωλήνωση του ασθενούς. Αυτή η εφάπαξ δόση (Bolus) μπορεί να κυμαίνεται από 0,6 μg / kg έως 1,0 μg / kg, κατά προτίμηση είναι 0,8 μg / kg. Έτσι, ένα διάλυμα Τ3 που περιέχει 10 μg L-τριϊωδοθυρονίνης ανά 1 mL, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν μία δόση σε χρονική περίοδο 2-3 λεπτών μεταξύ 4.0 και 8.0 mL. Αυτή η δόση (bolus) μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως.
Ακολούθως της υψηλής εφάπαξ δόσης, οι ασθενείς λαμβάνουν μια συνεχή έγχυση για 24-72 ώρες, κατά προτίμηση για 48 ώρες. Τυπικά, οι ασθενείς λαμβάνουν Τ3 υπό συνεχή έγχυση σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.1 έως 0.2 μg / kg / h, κατά προτίμηση από 0.1 έως 0.12 μg / kg / h και κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0.122 μg / kg / h για 48 ώρες.
Μετά την πρώτη συνεχή έγχυση, οι ασθενείς λαμβάνουν μια δεύτερη συνεχιζόμενη έγχυση Τ3 σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.025 έως 0.08 μg / kg / h, κατά προτίμηση είναι 0,056 μg / kg / h, έως την επιτυχή αποσύνδεση από την μηχανική αναπνευστική υποστήριξη ή το τέλος της παρακολούθησης και για χρονικό διάστημα 30 ημερών κατ' ανώτατο όριο.
Τα επίπεδα της Τ3 στο αίμα παρουσίασαν αύξηση όπως ήταν αναμενόμενο με βάση το δοσολογικό σχήμα και τα δεδομένα φαρμακοκινητικής όπως φαίνεται στο Σχήμα 8.
Ωστόσο, τα αυξημένα επίπεδα Τ3 που χορηγήθηκαν σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση δεν προκαλούν ανεπιθύμητα αποτελέσματα στους ασθενείς όπως για παράδειγμα φαίνεται από τα επίπεδα των δ-διμερών, τα οποία παραμένουν αμετάβλητα τις πρώτες 48 μετά τη χορήγηση της υψηλής δόσης Τ3 (Σχήμα 9). Τα δ-διμερή αποτελούν ένα δείκτη της ενεργοποίησης του συστήματος πήξης και σχετίζονται με φλεγμονώδη απάντηση στους ασθενείς με σήψη.
Επίδραση χορήγησης υψηλής δόσης Τ3 στην καρδιά
Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 δεν συνοδεύτηκε από εκσεσημασμένη ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, ή εκτακτο-συστολική αρρυθμία (Σχήμα 10). Τα υψηλά επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών έχουν συσχετιστεί με αύξηση της καρδιακής συχνότητα καθώς και με πρόκληση ορισμένων αρρυθμιών όπως κολπικής μαρμαρυγής. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα όμως της μελέτης ThySupport δεν υποστηρίζουν μια τέτοια δράση σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με Covid-19.
Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 δεν συνοδεύτηκε από αύξηση της μυοκαρδιακής βλάβης όπως εκτιμήθηκε από τα επίπεδα τροπονίνης. Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 στους ασθενείς με Covid-19 φαίνεται να έχει τάση μείωσης της τροπονίνης σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Σχήμα 11). Η καρδιοπροστατευτική δράση της Τ3 στη σήψη φαίνεται να είναι σημαντικό εύρημα με ιδιαίτερη θεραπευτική αξία όσο αφορά την έκβαση των ασθενών αυτών δεδομένου ότι η μυοκαρδιακή βλάβη αυξάνει τη θνητότητα όπως δείχνουν πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς με Covid-19.
Σε συνδυασμό με τη βελτίωση της τροπονίνης, η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 διατήρησε την καλή λειτουργία της αριστερής κοιλίας όπως καταδεικνύεται από τις τιμές στο κλάσμα εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας (Σχήμα 12). Η λειτουργία της αριστερής κοιλίας στους ασθενείς αυτούς είναι καθοριστικής σημασίας για τη διατήρηση της σταθερής αιμοδυναμικής κατάστασης.
Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 δεν συνοδεύτηκε από επιδείνωση της λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας όπως καταδεικνύεται από τη συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας (Σχήμα 13). Η δεξιά κοιλία (RV), που διατηρεί την κυκλοφορία του αίματος στους πνεύμονες, επιβαρύνεται στη σήψη και στη λοίμωξη από Covid-19 λόγω των ιστικών αλλαγών που συμβαίνουν στο πνευμονικό παρέγχυμα και καταλήγουν στη αύξηση των αντιστάσεων που συναντά η RV. Επίσης, ο μηχανικός αερισμός κατά τη διάρκεια της διασωλήνωσης, μπορεί περαιτέρω να αυξήσει τις αντιστάσεις των πνευμονικών αγγείων και να επιβαρύνει τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας. Οι συνθήκες αυτές που δημιουργούνται στη σήψη μπορεί να οδηγήσουν σε δυσλειτουργία της δεξιάς κοιλίας που οφείλεται στην ανεπάρκεια να ανταποκριθεί σε αυξημένη παραγωγή έργου λόγω υποξίας (Right ventricular-arterial uncoupling).
Σύμφωνα με τα δεδομένα αυτά η συστολική πνευμονική πίεση (PASP) που αποτελεί δείκτη φόρτισης της δεξιάς κοιλίας βρέθηκε να είναι παρόμοια στους ασθενείς της μελέτης ενώ η ινότροπη κατάσταση της δεξιάς κοιλίας, όπως εκτιμήθηκε με μέτρηση της συστολικής μετατόπισης του πλάγιου τριγλωχινικού δακτυλίου (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion-TAPSE), παρουσιάζει τάση ανόδου στους ασθενείς μετά τη χορήγηση Τ3. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς αυτοί εμφάνισαν χαμηλή κεντρική φλεβική πίεση. Η δράση της Τ3 στη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας στη σήψη αποτελεί σημαντικό εύρημα καθώς η δεξιά καρδιακή δυσλειτουργία συσχετίζεται με υψηλή θνητότητα στις πρώτες 28 ημέρες.
Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 δεν συνοδεύτηκε από αύξηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης κατά το πρώτο 24ωρο, ενώ παρουσίασε και τάση μείωσης. (Σχήμα 14). Αυτό το εύρημα σχετίζεται άμεσα με την καλή λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας στους ασθενείς με Τ3.
Επίδραση χορήγησης υψηλής δόσης Τ3 στη νεφρική λειτουργία
Η κρεατινίνη αποτελεί σημαντικό δείκτη της νεφρικής λειτουργίας. Άνοδος της κρεατινίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με Covid-19 δείχνει πιθανή υποξική βλάβη των νεφρών λόγω σήψης και αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη. Από τις εργαστηριακές εξετάσεις αποδεικνύεται ότι η χορήγησης υψηλής δόσης Τ3 διατηρεί καλή τη νεφρική λειτουργία κατά το πρώτο 24ωρο όπως φαίνεται από τα επίπεδα κρεατινίνης (Σχήμα 15).
Επίδραση χορήγησης υψηλής δόσης Τ3 στη ηπατική λειτουργία
Η οξαλοξική τρανσαμινάση (AST) αποτελεί σημαντικό δείκτη της ηπατικής λειτουργίας. Άνοδος της AST σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με Covid-19 δείχνει πιθανή υποξική βλάβη του ήπατος λόγω σήψης και αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη. Από τις εργαστηριακές εξετάσεις αποδεικνύεται ότι η χορήγησης υψηλής δόσης Τ3 διατηρεί καλή την ηπατική λειτουργία του ασθενούς όπως δείχνουν οι μετρήσεις της AST κατά το πρώτο 24ωρο (Σχήμα 16).
Επίδραση χορήγησης υψηλής δόσης Τ3 στη φλεγμονώδη δραστηριότητα Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση δεν επιδείνωσε αλλά βελτίωσε τη φλεγμονώδη δραστηριότητα όπως φαίνεται από την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών τις πρώτες 48 ώρες (Σχήμα 17).
Η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) αποτελεί έναν εργαστηριακό δείκτη που χρησιμοποιείται ευρύτατα στην κλινική πράξη και αντανακλά τη φλεγμονή και τη δραστηριότητα του πηκτικού συστήματος στις οξείες και χρόνιες καταστάσεις φλεγμονής και λοίμωξης. Στη παρούσα μελέτη, από τα πρώιμα δεδομένα, καταγράφεται μία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων Τ3 στο αίμα και ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (Σχήμα 18).
Τα παραπάνω αποτελέσματα γίνονται καλύτερα κατανοητά με αναφορά στα συνημμένα Σχήματα 8 έως 18 όπου:
Στο Σχήμα 8 παρουσιάζονται τα επίπεδα της Τ3 στο αίμα για κάθε ασθενή τις πρώτες 48 ώρες μετά τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 9 παρουσιάζονται τα επίπεδα δ-διμερών για κάθε ασθενή τις πρώτες 48 ώρες από τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 10 παρουσιάζεται η καρδιακή συχνότητα (σφυγμοί ανά λεπτό) για κάθε ασθενή τις πρώτες 48 ώρες από τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο)
Στο Σχήμα 11 παρουσιάζονται τα επίπεδα τροπονίνης I για κάθε ασθενή τις πρώτες 48 ώρες μετά τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 12 παρουσιάζεται το κλάσμα εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας για κάθε ασθενή τις πρώτες 48 ώρες από την χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 13 παρουσιάζεται η συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας στις 48 ώρες από τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3.
Στο Σχήμα 14 παρουσιάζεται η κεντρική φλεβική πίεση για κάθε ασθενή τις πρώτες 24 ώρες από τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 15 παρουσιάζονται α επίπεδα κρεατινίνης για κάθε ασθενή τις πρώτες 24 ώρες μετά τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 16 παρουσιάζονται τα επίπεδα ηπατικών ενζύμων για κάθε ασθενή τις πρώτες 24 ώρες μετά τη χορήγηση υψηλής δόσης Τ3. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 17 παρουσιάζονται τα επίπεδα ταχύτητας καθίζησης ερυθρών για κάθε ασθενή τις πρώτες 48 ώρες από τη χορήγηση. (Οι ασθενείς A3 και Α4 έλαβαν Τ3, ενώ A1, Α2 και Α5 το εικονικό φάρμακο).
Στο Σχήμα 18 παρουσιάζεται η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών μεταξύ ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση Τ3 και ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo).
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 σε διασωληνωμένους ασθενείς Covid-19 είναι ασφαλής, χωρίς σοβαρές παρενέργειες, όπως πχ αρρυθμίες, πνευμονική εμβολή κλπ.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 σε ασθενείς με σήψη λόγω Covid-19 βελτιώνει τη μυοκαρδιακή βλάβη και τη λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας ενώ συγχρόνως προκαλεί μείωση της φλεγμονώδους δραστηριότητας.
Claims (11)
1. Φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση φλεγμονώδους αντίδρασης και της δυσλειτουργίας
α) της δεξιάς κοιλίας, ώστε η μέτρηση της συστολικής μετατόπισης του πλάγιου τριγλωχινικού δακτυλίου (TAPSE) να είναι μεταξύ 16 και 30 mm και η μέτρηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης να διατηρείται μεταξύ 1 και 10 mm Hg σε ασθενείς με σήψη ή/και λοίμωξη από κορωνοϊό
ή/ και
β) του πηκτικού συστήματος σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό, ώστε η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών να ελαττωθεί κατά 50% σε διάστημα 48 ωρών και κατά προτίμηση να είναι κάτω από 30 mm μέσα στην πρώτη ώρα μέτρησης.
2. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 1, για χρήση στη βελτίωση της συστολικής λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό.
3. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 2, για χρήση στη βελτίωση της συστολικής λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό, ώστε η μέτρηση της συστολικής μετατόπισης του πλάγιου τριγλωχινικού δακτυλίου (TAPSE) να είναι κατά προτίμηση μεταξύ 20 και 25 mm.
4. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 2 ή 3, για χρήση στη βελτίωση της συστολικής λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό, ώστε η μέτρηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης να διατηρείται κατά προτίμηση μεταξύ 3,7 και 7,4 mm Hg.
5. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου η L-τριιωδοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, μορφοποιείται είτε ως ενέσιμο διάλυμα για άμεση χορήγηση ή ως λυοφιλοποιημένη σκόνη για επανασύσταση.
6. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, όπου η L-τριιωδοθυρονίνη χορηγείται ενδοφλεβίως ως διάλυμα με συγκέντρωση L-τριιωδοθυρονίνης στην περιοχή από 2 έως 20 μg/mL, κατά προτίμηση στην περιοχή από 5 έως 15 μg/mL, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 10 μg/mL.
7. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου η L-τριιωδοθυρονίνη χορηγείται σε δόσεις που αντιστοιχούν από 5 μg ανά Kg βάρους σώματος έως 9 μg ανά Kg βάρους σώματος, κατά προτίμηση από 6 pg ανά Kg βάρους σώματος έως 8 μg ανά Kg βάρους σώματος, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 7 μg ανά Kg βάρους σώματος.
8. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 6 ή 7, όπου η L-τριιωδοθυρονίνη χορηγείται με συνεχόμενη ενδοφλέβια έγχυση σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.8 έως 0.20 μg / kg / h, κατά προτίμηση από 0.12 έως 0.16 μg / kg / h και κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0.14 μg / kg / h για 48 ώρες.
9. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 6 ή 7, όπου η L-τριιωδοθυρονίνη χορηγείται σε μία αρχική εφάπαξ δόση η οποία κυμαίνεται από 0,6 μg / kg βάρους σώματος έως 1,0 μg / kg βάρους σώματος, κατά προτίμηση είναι 0,8 μg / kg βάρους σώματος, ακολουθούμενη από μία συνεχόμενη ενδοφλέβια έγχυση από 0.10 έως 0.20 μg/kg/h, κατά προτίμηση 0.112 μg/kg/h L-τριιωδοθυρονίνης, μετά τη χορήγηση της αρχικής εφάπαξ δόσης.
10. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 6 έως 9, όπου η L-τριιωδοθυρονίνη χορηγείται ενδοφλεβίως σε ένα υποκείμενο βάρους σώματος 75 Kg, συνολικά από 375 μg έως 675 μg, κατά προτίμηση από 450 μg έως 600 μg, κατά ιδιαίτερη προτίμηση χορηγούνται 525 μg L-τριιωδοθυρονίνης συνολικά.
11. Η φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10, η οποία είναι σε μορφή διαλύματος και περιέχει νατριούχο λιοθυρονίνη και φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται σάκχαρα, ρυθμιστές οξύτητας και διαλύτες.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100216A GR1010261B (el) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της φλεγμονωδους αντιδρασης και της δυσλειτουργιας του καρδιαγγειακου συστηματος λογω σηψης |
| JP2022563957A JP2023538984A (ja) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | 組織低酸素症及び敗血症の治療に使用するためのｌ－トリヨードチロニン（ｔ３）を含む医薬組成物 |
| MX2022013228A MX2022013228A (es) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Composicion farmaceutica que comprende l-triyodotironina (t3) para usarse en el tratamiento de hipoxia tisular y sepsis. |
| KR1020227039203A KR20230022839A (ko) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | 조직 저산소증 및 패혈증의 치료에 사용하기 위한 l-트리요오도티로닌(t3)을 포함하는 약학 조성물 (pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis) |
| US17/920,171 US20230157982A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| IL297398A IL297398A (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | A pharmaceutical preparation containing l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis |
| AU2021258544A AU2021258544A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising L-triiodothyronine (T3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| PCT/GR2021/000019 WO2021214497A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis |
| EP21728969.3A EP4138810A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis |
| BR112022021250A BR112022021250A2 (pt) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Composição farmacêutica compreendendo l-tri-iodotironina (t3) para o uso no tratamento de hipoxia de tecido e septicemia |
| CN202180029865.9A CN115996710B (zh) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | 用于治疗组织缺氧和脓毒症的包含l-三碘甲腺原氨酸（t3）的药物组合物 |
| CA3176106A CA3176106A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| ZA2022/12502A ZA202212502B (en) | 2020-04-21 | 2022-11-16 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100216A GR1010261B (el) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της φλεγμονωδους αντιδρασης και της δυσλειτουργιας του καρδιαγγειακου συστηματος λογω σηψης |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010261B true GR1010261B (el) | 2022-06-30 |
Family
ID=82848648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100216A GR1010261B (el) | 2020-04-21 | 2021-03-29 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της φλεγμονωδους αντιδρασης και της δυσλειτουργιας του καρδιαγγειακου συστηματος λογω σηψης |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010261B (el) |
-
2021
- 2021-03-29 GR GR20210100216A patent/GR1010261B/el active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GORE DENNIS C, DYKE CORNELIUS, DALTON JOSEPH, DEMARIA ERIC J: "Triiodothyronine Administration in Patients with Sepsis Induced Euthyroid Sick Syndrome: Hemodynamic and Metabolic Effects", SEPSIS, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, DORDRECHT, NL, vol. 2, no. 2, 1 October 1998 (1998-10-01), NL , pages 163 - 169, XP009533941, ISSN: 1385-0229, DOI: 10.1023/A:1009738411467 * |
| VISVESWARAN GAUTAM K.; GIDEA CLAUDIA; BARAN DAVID; COHEN MARC; ZUCKER MARK J.: "Acute left ventricular dysfunction complicating pregnancy on ECMO: Tri-iodothyronine to the rescue with real time transesophageal echocardiography", JOURNAL OF CARDIOLOGY CASES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 13, no. 1, 3 November 2015 (2015-11-03), AMSTERDAM, NL , pages 33 - 36, XP029379207, ISSN: 1878-5409, DOI: 10.1016/j.jccase.2015.09.005 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Heather et al. | Isoproterenol induces in vivo functional and metabolic abnormalities; similar to those found in the infarcted rat heart | |
| JPH06504286A (ja) | 人ｉｇｆ−ｉの利用方法 | |
| JP2011507844A (ja) | 蘇生液 | |
| JP2014533697A (ja) | デフェリプロンを用いた処置方法 | |
| Lee et al. | Retrograde infusion of lidocaine or L-arginine before reperfusion reduces myocardial infarct size | |
| Zayat et al. | Sildenafil reduces the risk of thromboembolic events in heartmate ii patients with low-level hemolysis and significantly improves the pulmonary circulation | |
| Bacaksiz et al. | Does pantoprazole protect against reperfusion injury following myocardial ischemia in rats? | |
| Bartoli et al. | Bovine model of chronic ischemic cardiomyopathy: implications for ventricular assist device research | |
| ES2942441T3 (es) | L-triyodotironina (T3) para el uso en la limitación de la obstrucción microvascular | |
| GR1010261B (el) | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της φλεγμονωδους αντιδρασης και της δυσλειτουργιας του καρδιαγγειακου συστηματος λογω σηψης | |
| JPWO2008129851A1 (ja) | 一酸化窒素合成酵素活性化剤 | |
| Mercanti et al. | Ibubrofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: what we know, what we still do not know | |
| US7053049B2 (en) | Method for treating unstable angina pectoris | |
| WO2012006585A2 (en) | Use of interleukin-15 to treat cardiovascular diseases | |
| GR1010182B (el) | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει l-τριιωδοθυρονινη (τ3) για χρηση στην αντιμετωπιση της ιστικης υποξιας | |
| CN115996710B (zh) | 用于治疗组织缺氧和脓毒症的包含l-三碘甲腺原氨酸（t3）的药物组合物 | |
| WO2007102562A1 (ja) | 新規抗血栓薬 | |
| Jolley et al. | Terlipressin infusion in catecholamine-resistant shock | |
| Barcellos et al. | Clinical and hemodynamic outcome following coronary artery bypass surgery in diabetic patients using glucose-insulin-potassium (GIK) solution: a randomized clinical trial | |
| JPWO2007129618A1 (ja) | 好中球の活性化および遊走因子の抑制剤およびその利用 | |
| US8252281B2 (en) | Methods for the treatment of sepsis and sepsis-associated cardiac dysfunction | |
| Kaur et al. | Povidone-iodine toxicity in a child posted for laparoscopic removal of hepatic and renal hydatid cysts | |
| US20170319656A1 (en) | Heart failure treatment | |
| Shi et al. | The histone deacetylase inhibitor SAHA exerts a protective effect against myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting sodium-calcium exchanger | |
| US20230355561A1 (en) | N-acetylcysteine attenuates aortic stenosis progression by inhibiting shear-mediated tgf-beta activation and fibrosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20220707 |