CN115996710B - 用于治疗组织缺氧和脓毒症的包含l-三碘甲腺原氨酸（t3）的药物组合物 - Google Patents
用于治疗组织缺氧和脓毒症的包含l-三碘甲腺原氨酸（t3）的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于下述用途的组合物，所述组合物包含L‑三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有脓毒症、冠状病毒感染、癌症、严重创伤的患者和/或心脏和/或其他器官移植物中的炎性应答和单器官或多器官功能障碍，包括肾、肝、脑、肺、心脏、胃肠、造血和/或凝血系统，所述炎性应答和单器官或多器官功能障碍由长期缺氧和微血管功能障碍引起。
Description
本发明涉及一种用于下述用途的组合物，所述组合物包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有脓毒症、冠状病毒感染、癌症、严重创伤的患者和/或心脏和/或其他器官移植物中的炎性应答和单器官或多器官功能障碍，包括肾、肝、脑、肺、心脏、胃肠、造血和/或凝血系统，所述炎性应答和单器官或多器官功能障碍由长期缺氧和微血管功能障碍引起。
微血管功能障碍是几种关键临床病症中在细胞水平发生组织缺氧的常见原因，并且具有导致一个或多个重要器官的功能障碍和机能不全的重大影响(Dekker NAM等人Microvascular Alterations During Cardiac Surgery Using a Heparin orPhosphorylcholine-Coated Circuit.J.Cardiothorac.Vasc.Anesth.2020,34(4):912-919)。尽管器官血流正常，但由于全身或局部的氧输送和组织需求之间的不匹配而发生了长时间缺氧(经常引起器官损坏)。即使心输出量和血液氧合两者已恢复至正常水平(大循环与微循环解偶联)，但此应答仍经常发生。
长时间的微血管功能障碍和组织缺氧(如通过血液乳酸盐水平升高记录的)导致脓毒症患者的多器官功能衰竭(肾脏、肝脏和心脏损坏)并与这些患者的死亡率上升有关(Sakr Y等人Persistent microcirculatory alterations are associated with organfailure and death in patients with septic shock.Crit.Care Med.2004,32(9):1825-31)。由缺氧引起的高水平乳酸盐还与其他危急病症(如心脏手术后(Maillet JM等人Frequency,risk factors,and outcome of hyperlactatemia after cardiacsurgery.Chest 2003,123:1361-6)和多发性创伤后的损伤(Abramson D等人Lactateclearance and survival following injury.J.Trauma.1993,35:584-8)的患者的不良结果有关。
组织缺氧在癌细胞的发展中也起关键作用。缺氧有助于肿瘤的细胞存活和增殖。缺氧的作用有两个：缺氧促进血管生成，以为快速生长的肿瘤提供氧气和营养，并且同时有助于癌细胞的存活和增殖。然而，归因于这样的血管生成的血管经常是异常和不成熟的，常常出现液体外渗，导致水肿并最终维持缺氧，从而形成缺氧和肿瘤生长之间的恶性循环(Muz等人The role of hypoxia in cancer progression,angiogenesis,metastasis,andresistance to therapy.Hypoxia 2015,3:83-92)。这些发现表明解决缺氧的新疗法可以打破这种靶向针对肿瘤生长以及癌细胞转移的恶性循环。
心脏手术(如冠状动脉搭桥术)通常与微血管灌注障碍(甚至持续手术后72小时)有关。此微血管功能障碍造成组织缺氧并且可在术后心力衰竭的发展中起重要作用，从而导致住院时间延长。搭桥手术的开始还与微血管灌注的立即减少有关，该立即减少是由于毛细血管密度急剧降低，主要由导致内皮功能障碍的血液透析以及全身炎性应答引起。此外，搭桥促进内皮激活，因此导致血管渗透性和漏泄增加，导致水肿形成、组织肿胀以及缺氧的进一步恶化(Dekker NAM等人Postoperative microcirculatory perfusion andendothelial glycocalyx shedding following cardiac surgery withcardiopulmonary bypass.Anesthesia 2019,74:609-618)。
旨在预防和治疗心脏手术期间的微血管功能障碍以及组织缺氧的新疗法在改善患者的预后中可能是重要的。
在需要体外维持重要器官的情况下(如在心脏移植的情况下)，微血管功能障碍和组织缺氧发展以及随之的长期组织损坏也起重要作用。通常，移植情况下的心脏保存可以通过特定营养液的温热灌注实现，而不是使用冷保存溶液。心脏温热灌注是新的、有前景的方法；然而，其经常导致长期微血管功能障碍和组织缺氧，尽管成功维持了冠状动脉灌注，以及左心室的舒张和收缩功能障碍。最近的技术进展已通过减少移植和植入手术以及心脏手术中对心肌缺血的需要而显著改善了离体连续温血灌注的效果。此开创性技术的临床试验表明了其安全性和有效性，然而由于微血管功能障碍、组织缺氧以及随之的长期组织损坏的发展，其仍然非常受限。
脓毒症是一种复杂的疾病，可以描述为身体对感染的极端应答并且经常与急性多器官功能障碍和高死亡率有关。脓毒症每年在全球造成超过280万人死亡，其占卫生系统总住院费用的5％-6％。世界卫生组织和世界卫生峰会(2017年)将脓毒症设为全球卫生优先事项，采取了一系列建议和措施来改善其的预防、诊断和治疗。
根据这些指南，脓毒症的治疗应在诊断后尽快开始。在第1小时内，应接受适当的抗生素并且同时应获得相关的血液培养样品。应在第1小时内通过施用类晶体溶液并且如果需要，使用正性肌力-血管活性剂(inotropic-vasoactive agent)(去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素)来实现血液动力学的稳定。然而，尽管大循环稳定并且血液中的氧气恢复，但由于微血管疾病和细胞水平的缺氧，脓毒症经常引起多器官功能衰竭。尽管大循环恢复，但乳酸盐的累积与死亡率高度有关并且具有高的预后值。乳酸盐水平代表细胞水平的组织缺血和微循环损坏两者的重要指标。皮质类固醇可以抑制与脓毒症有关的适应不良的炎性应答，然而最近的数据显示其对存活没有显著的影响。因此，只有当脓毒症引起的血液动力学不稳定不能用流体和血管活性剂适当治疗时才推荐氢化可的松。
脓毒症还可引起器官的继发性损坏。特别地，40％-50％的脓毒症患者出现肾衰竭，35％的脓毒症患者出现肝衰竭，6％-9％的脓毒症患者出现继发性呼吸衰竭，34％的脓毒症患者出现继发性白细胞减少和免疫抑制，而继发性心脏、脑和肠胃疾病的比率可能不同。还报道了凝血系统的继发性损伤，其造成血栓形成率提高。
脓毒症可由多种感染引起，所述感染例如细菌(例如，肺炎球菌(pneumococcus)、脑膜炎球菌(meningococcus)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、嗜血杆菌(haemophilus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)等)、病毒(例如，流感、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、SARS-Cov-2等)、寄生(例如，血吸虫属(Schistosoma)、变形虫等)和真菌(例如，曲霉属(aspergillus)、隐球菌属(cryptococcus)、组织胞浆菌属(histoplasma)等)(O'Brien J.M.等人Sepsis.Am.J.Med.2007,120:1012-1022)。呼吸和腹腔内感染是最常见的感染相关部位，其次是泌尿系统、中枢神经系统和软组织或骨。有时，感染可能只在血液中发现或涉及损伤或烧伤(Klouwenberg,PK.Classification of sepsis,severe sepsisand septic shock:the impact of minor variations in data capture anddefinition of SIRS criteria.Intensive Care Med 2012,38:811-819)。
涉及脓毒症引起的细胞损坏和器官功能障碍的机制还没有被完全理解并且仍是一个活跃的科学研究领域。组织缺血的发生是由于氧气运输和组织需求之间的平衡的全身紊乱或局部紊乱。因此，脓毒症引起的多器官功能衰竭的主要原因是器官的灌注和氧合的减少以及微血管功能障碍(导致细胞水平的缺氧)，即使在明显恢复稳定的全身血液动力学后也是如此。
值得一提的是，即使在通过实现正常或高的心输出量来强力恢复脓毒症患者的循环后，细胞水平的组织灌注仍有很大问题。这表明脓毒症引起的组织缺氧实质上是微循环的问题。实际上，小血管的灌注与脓毒症预后密切相关。
几项研究已显示，组织缺氧(记录为患者恢复的最初几小时中血液中的乳酸盐清除不充分)与多器官功能衰竭和死亡率升高有关(Nguyen,HB等人Early lactateclearance is associated with biomarkers of inflammation,coagulation,apoptosis,organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septicshock.J.Inflam.2010,7:6)。另一项研究显示，最初6小时内的乳酸盐水平的改善和随之的72小时期间的血液生物标志物的改善以及多器官功能障碍的改善之间有很强的相关性。应注意乳酸盐清除与改善的微循环密切相关。这些发现表明，组织缺氧是在多器官功能衰竭的脓毒症的病理生理机制中起关键作用的主要因素，并不是终末期现象。有趣的是，严重脓毒症中的组织缺氧也与凋亡增加有关。特别地，发现在72小时后，与乳酸盐清除增加的脓毒症患者相比，乳酸盐清除减少的脓毒症患者中的半胱天冬酶-3(凋亡途径的关键指标)高得多。此外，组织缺氧看起来是严重脓毒症的血栓前病症的前兆，因此对组织缺氧的任何治疗都可以逆转高凝状态。
此外，脓毒症使身体处于巨大压力下并导致具有显著生理结果的神经激素应答，如甲状腺激素代谢改变，其在不太严重的情况下导致低血清T3水平以及正常T4水平或在最严重的情况下导致低血清水平的T3和T4两者。此应答称为非甲状腺疾病综合征(NTIS)并且显示为脓毒症患者存活的重要预后因素。此失调在严重的急性病理病症(如脓毒症、心肌梗塞等)中是已知的并且与脓毒症的高死亡率有关(Padhi,R.等人Prognostic significanceof nonthyroidal disease syndrome in critically ill adult patients with sepsis.Int.J.Crit.Illn.Inj.Sci.2018,8:165-172)。此外，在实验性脓毒症模型中，经基因修饰以表达降低水平的脱碘酶2(DIO2)(调节生物活性T3的合成)的实验动物显示升高水平的呼吸衰竭(Ma,Shwu-Fan等人Type 2Deiodinase and Host Responses of Sepsis andAcute Lung Injury Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2011,45(6):1203-1211.)。在大鼠脓毒症模型中，发现T3施用能够维持肺功能和表面活性物质合成，减少细胞因子风暴并改善存活(Yokoe,T.等人Triiodothyronine(T3)ameliorates the cytokine storm in ratswith sepsis.Crit.Care 2000,4:59)。
到目前为止，没有目标是限制由脓毒症或其他病理病症引起的多器官损坏，针对微血管功能障碍和组织缺氧的有效治疗。
特别地，没有在脓毒症和其他病理病症中，以及特别地在由冠状病毒感染引起的脓毒症中，导致炎性应答调控以及心血管和凝血系统功能障碍改善的，针对微血管功能障碍和组织缺氧的有效治疗。
已将L-三碘甲腺原氨酸(T3)作为通过增加心输出量和支持血液动力学的危重患者的药物进行了测试。然而，由于普遍认为T3可导致耗氧量增加并恶化缺氧，其用途仅限于治疗甲状腺功能减退症。即使在这种情况下，它也很少被用作左甲状腺素后的第二选择(Kaptein,EM等人Thyroid hormone therapy for postoperative nonthyroidaldiseases:a systematic review and synthesis.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:4526-4534)。此外，应该提及的是，L-三碘甲腺原氨酸溶液的产品特性概述(SmPC)指出T3禁用于心血管疾病或心绞痛患者，并且可极其谨慎地用于冠心病患者(www.medicines.org.uk/emc/product/2805/smpc#gref)。
顺便说一句，已在使用分离的大鼠心脏制品的缺血再灌注实验模型中研究了在指示事件(index event)后早期施用高剂量TH(急性治疗)的潜在效果。因此，再灌注后高剂量施用T3改善了缺血后功能恢复同时限制凋亡[Pantos C等人Thyroid hormone improvespostischaemic recovery of function while limiting apoptosis:a new therapeuticapproach to support hemodynamics in the setting of ischaemia-reperfusion？Basic Res.Cardiol.(2009)104,69-77；doi:10.1007/s00395-008-0758-4]。在此研究中，研究了在使用或不使用T3(40μg/L)的情况下30min零流量灌注(模拟急性缺血)以及60min再灌注的Langendorff灌注大鼠心脏模型中T3对再灌注损伤的效果。此外，在再灌注5、15和60分钟的时间间隔时测量细胞内激酶的磷酸化水平。显示T3明显地改善了心脏功能的缺血后恢复，同时再灌注的最初几分钟期间急性p38 MAPK激活显著降低。特别地，发现与相应的对照大鼠相比，T3治疗的大鼠的磷酸p38 MAPK水平在5分钟后降低了2.3倍，并且在15分钟后降低了2.1倍，P<0.05。这可以构成适用于在缺血再灌注的临床环境中支持血液动力学的具有抗凋亡作用的正性肌力剂的范例。
此外，文件WO 2020/144073报道了在经受直接经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)的前部或前外侧ST段抬高心肌梗死(STEMI)的患者中再灌注后立即开始高剂量T3静脉内治疗并持续48小时的效果。此研究还通过对左心室(LV)容积和几何形状的变化进行评估而探究了T3治疗对梗死面积和心脏重构的潜在效果。
我们出乎意料地意识到施用高剂量的T3(高于任何已知的(above anyconsideration of)甲状腺替代疗法)抑制了由各种器官(包括肾、肝、心脏、肺、脑、胃肠道、造血和凝血系统)中微血管功能障碍引起的组织缺氧并降低了乳酸盐水平。这与由于耗氧量增加，甲状腺激素在缺氧时是有害的普遍观点相反。
在本发明中，我们提供了强有力的、前所未有的证据，显示高剂量的甲状腺激素的活性形式L-三碘甲腺原氨酸(T3)能够治疗重要器官以及系统中的各种关键病理病症(特别是与心血管系统、免疫系统以及凝血系统相关的那些，特别是由冠状病毒感染引起时)中发生的与微血管功能障碍相关的组织缺氧。
优先权文件GR 20200100200(通过援引并入本文)表明，向冠状病毒危重患者施用高剂量T3是减少缺氧组织损坏和维持患者重要器官的正常功能的有效疗法。
优先权文件GR 20200100695(通过援引并入本文)表明，施用高剂量的含有L-三碘甲腺原氨酸的药物组合物对治疗由脓毒症、冠状病毒感染、癌症、重度伤或重要器官移植引起的组织缺氧和微血管功能障碍的患者的单器官或多器官功能衰竭是有益的。
优先权文件GR 20210100216(通过援引并入本文)表明，施用高剂量的含有L-三碘甲腺原氨酸的药物组合物在治疗炎性应答和心血管衰竭(特别地，由于由脓毒症引起的长期缺氧和微血管功能障碍)中是有效的。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了脓毒症患者的一种或多种重要器官的功能障碍。本发明特别地涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物以共5μg/Kg体重至9μg/Kg体重，优选地6μg/Kg体重至8μg/Kg体重，最优选地7μg/Kg体重的剂量施用，该施用在24-72小时的初始时期期间，优选地持续48h。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了一种或多种器官中的癌症。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了开放性损伤或内部损伤患者的一种或多种重要器官的功能障碍。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了心脏和/或其他器官移植后的患者的一种或多种重要器官的功能障碍。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由脓毒症引起的微血管功能障碍和组织缺氧。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的肾衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的肝衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的脑损坏。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的造血系统衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的胃肠道衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的呼吸系统衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由于微血管功能障碍的组织缺氧引起的心力衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)在治疗暴露于压力的心脏中(如，在移植或心脏手术中)的由微血管功能障碍引起的组织缺氧中是有效的。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了由长期离体心脏或其他器官灌注引起的微血管功能障碍和组织缺氧。这允许长期保存体外器官，因此防止了转移期间的任何显著的组织损坏，此外，还允许对否则可能不适合移植的心脏移植物进行复苏。这也有利于移植物的总体可用性。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)在心脏手术期间的患者中以及连续温热灌注装置中的心脏移植物的体外长期维持中是有益的，从而避免了微血管功能障碍和心肌组织缺氧。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了脓毒症和/或冠状病毒感染的危重患者的炎性应答和多器官功能衰竭。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有效治疗了脓毒症和/或冠状病毒感染的危重患者的左心室功能和右心室功能的恶化。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)改善了脓毒症和/或冠状病毒感染的危重患者的右心室收缩功能。
本发明基于令人惊讶的观察，即在被诊断患有由冠状病毒感染引起的单器官或多器官功能障碍的危重患者中，施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有助于脱离心肺支持。成功脱离被定义为拔管后不需要通气支持(机械支持)或体外膜氧合(ECMO)支持持续48小时。
本发明进一步涉及向被诊断患有冠状病毒病的患者施用T3的高剂量方案与并行治疗性治疗的组合，该治疗性治疗包含选自氯喹(Chloroquine)和/或秋水仙碱(Colchicine)和/或瑞德西韦(Remdesivir)和/或雷利替尼(ralimetinib)和/或洛批莫德(Losmapimod)的其他活性剂。
到目前为止，没有现有技术建议对长时间连续缺氧病症引起的单器官或多器官损伤的治疗，即持续超过30分钟，优选地超过3小时直至几天，例如直到成功脱离或随访结束，并且持续最长为30天的时期。
此外，现有技术中没有单个概念建议以高剂量T3治疗患有冠状病毒感染引起的单器官或多器官功能障碍的重症监护室的患者。
同样，现有技术中没有参考文献建议以高剂量T3治疗患有COVID-19引起的单器官或多器官功能障碍的重症监护室的患者。
出乎意料的是，发现了冠状病毒感染的危重患者施用高剂量T3表现出是减少缺氧组织损伤和保护器官功能的有效治疗。
总体而言，本发明涉及令人惊讶的发现，即在长时间缺氧器官灌注条件下以高剂量施用T3保护了器官功能。
本发明的另一个目的是，降低冠状病毒感染危重患者的过度炎症的高剂量L-三碘甲腺原氨酸治疗。
本发明的另一个目的是，降低冠状病毒感染危重患者中由于病毒进入和复制的病毒引起的组织损伤的高剂量L-三碘甲腺原氨酸治疗。
本发明的一个目的是，高剂量L-三碘甲腺原氨酸治疗，以促进冠状病毒感染的危重患者更快地脱离心肺支持。
本发明的一个目的是，降低冠状病毒感染的危重患者的死亡率的高剂量L-三碘甲腺原氨酸的治疗。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸的药物，其被施用于由冠状病毒引起并需要机械呼吸支持或体外膜氧合(ECMO)的危重患者。
例如，一种具体的实施方式是心脏，其中高剂量T3施用预防舒张和微血管功能障碍并改善收缩压。此外，这些效果与抑制长时间的p38 MAPK激活有关，该抑制与抗凋亡作用以及保护组织免受损伤有关。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)改善了脓毒症和/或冠状病毒感染的危重患者的右心室收缩功能，使得三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)的参数优选地在16mm与30mm之间，更优选地在20mm与25mm之间。通过超声心动图从三尖瓣环状平面容易测量TAPSE，并沿着纵轴评估右心室功能。TAPSE与右心室的一般功能密切相关(Rudski LG等人Guidelines for theechocardiographic assessment of the right heart in adults:a report from theAmerican Society of Echocardiography endorsed by the European Association ofEchocardiography,a registered branch of the European Society of Cardiology,and the Canadian Society of Echocardiography.J.Am.Soc.Echocardiogr.2010,23:685-713)。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)改善了脓毒症和/或冠状病毒感染的危重患者的右心室收缩功能，使得测量的中心静脉压的值优选地在1mm Hg与10mm Hg之间，最优选地在3.7mm Hg与7.4mm Hg之间。中心静脉压反映心脏右心房的压力并且被认为是脓毒症患者右心室功能的有效指标(与体液状态结合)(Reems,M.M.等人Central venous pressure:principles,measurement,and interpretation.Compend.Contin.Educ.Vet.2012,34(1):E1)。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)改善了脓毒症和/或冠状病毒感染的危重患者的炎症和凝血系统衰竭，使得如通过国际血液学标准化委员会所述的参考方法(ICSH recommendationsfor measurement of erythrocyte sedimentation rate.J.Clin.Pathol.1993,46(3):198-203)计算的红细胞沉降率经48小时的时间段降低50％并且优选地在第一小时内测量的低于30mm。红细胞沉降率是一种简单的血液测试，其测量红细胞由于重力沉降至细长小瓶底部的速度。它通过测量1小时内红细胞覆盖的距离(以mm计)计算。它是炎症的一般指标并直接受凝血系统疾病的影响(Harisson,M.Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein.Aust.Prescr.2015,38(3):93-4)。
红细胞沉降率降低还与微循环功能有关。微血管中的血流量取决于由低流速引起的黏性剪切力。因此，当红细胞之间的吸引力(通过红细胞沉降率表示)大于微血管流产生的剪切力时，组织灌注本身不能维持，导致毛细血管损失。因此，升高的红细胞沉降率的降低指示改善的血液黏度以及更好的微血管流动(Cho YI等人Hemorheology andmicrovascular disorders.Korean Circ J.2011年6月；41(6):287-95)。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)不会升高或者甚至会降低冠状病毒感染的危重患者中的d-二聚体水平(代表诊断血管内凝血病和血栓形成的指标)。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)降低了组织缺氧和脓毒症危重患者的死亡率。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有助于组织缺氧和脓毒症危重患者更快的脱离心肺支持。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有助于由组织缺氧和脓毒症引起的危重患者提早离开重症监护室。
本发明基于令人惊讶的观察，即施用本发明中考虑的剂量方案(高剂量T3，高于任何已知的甲状腺替代疗法)有助于由组织缺氧和脓毒症引起的危重患者提早出院。
本发明涉及一种用于下述用途的组合物，所述组合物包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有脓毒症、冠状病毒感染、癌症、严重创伤的患者和/或心脏和/或其他器官移植物中的炎性应答和单器官或多器官功能障碍，包括肾、肝、脑、肺、心脏、胃肠、造血和/或凝血系统，所述炎性应答和单器官或多器官功能障碍由长期缺氧和微血管功能障碍引起。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物按照任何常用的施用途径(例如，经口、肠胃外、肌内、静脉内、直肠、通过吸入)施用，最优选地静脉内施用。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物被配制为用于立即施用的可注射溶液或配制为在使用前即刻重构的冻干粉末。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物作为浓度范围为2与20μg T3/mL之间，优选地5与15μg T3/mL之间，更优选地7与12μg T3/mL之间，最优选地浓度为10μg T3/mL的溶液静脉内施用。
在优选的实施方式中，包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物呈10μg/mL T3注射液的形式(在15mL总体积中含有150μg T3的小瓶中)。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物包含活性物质和药学上可接受的赋形剂(包括糖、pH调节剂以及溶剂)。
在优选的实施方式中，包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物包含碘塞罗宁钠、右旋糖酐、氢氧化钠1N溶液以及注射用水。
在优选的实施方式中，包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物呈冻干粉末的形式，该冻干粉末用于在使用前即刻用注射用水或0.9％氯化钠溶液重构。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物以远高于甲状腺功能不足的患者(例如，甲状腺功能减退症或黏液水肿患者)的正常治疗剂量施用。
本发明特别涉及包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物以共5μg/Kg体重至9μg/Kg体重，优选地6μg/Kg体重至8μg/Kg体重，最优选地7μg/Kg体重的剂量施用，该施用经24至72小时，任选地持续48小时。不受任何理论限制，24小时的时间段被认为是实现该治疗的有益效果的最小时间范围，而超过72小时的时间段不提供任何额外的有益效果。
根据本发明，60与80Kg之间的受试者可以静脉内接受共420μg至560μg T3。
在优选的实施方式中，75Kg的受试者静脉内接受共375μg至675μg T3，优选地450μg至600μg T3，最优选地共525μg T3。
根据本发明，通过速率为0.08至0.20μg/kg/h，优选地0.12至0.16μg/kg/h以及最优选地0.14μg/kg/h的连续输注来向受试者施用包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物持续48小时。
根据本发明，以范围为0.6μg/kg至1.0μg/kg体重的初始推注，优选地0.8μg/kg体重的初始推注，接着以速率为0.1至0.2μg/kg/h，优选地0.1至0.12μg/kg/h以及最优选地速率为0.112μg/kg/h的连续输注持续48小时来向受试者施用包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。
根据本发明，为了实现快速起效和治疗效果，优选地以初始推注随后连续输注(而不是以从开始时连续输注)来向受试者施用包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。未能及时达到高T3水平可抵消药物组合物的有利效果。
本发明特别涉及用于下述用途的药物组合物，所述药物组合物包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗由微血管功能障碍引起的组织缺氧，不仅用于短期缺氧，并且还用于长期缺氧，至少30分钟，或至少3小时，或至少4、6、12、18或24小时的缺氧。
通过以下说明性的非限制性实施例进一步解释本发明。
实施例1.T3与长时间缺氧引起的损伤的预防
分离的大鼠心脏模型被用来模拟离体组织缺氧的非缺血条件。在此研究中，仅将大鼠心脏在正常体温下用含有电解质和葡萄糖的含氧克雷布斯缓冲液(Krebs buffer)灌注。尽管正常灌注，但由于缺乏红细胞和血红蛋白(造成缺氧条件)，器官经几小时逐渐发展显著的功能障碍。因此，在长时间的4小时缺氧灌注期间，正常心脏(对照组)逐渐发展舒张功能障碍并且左心室舒张期末压(LVEDP)大幅升高，超过20mmHg(图1)。应注意，这样的LVEDP升高可导致体内肺水肿。此外，如通过对照心脏的左心室发展压(LVDP)降低25％(图2)所明显显示，收缩力下降。
有趣的是，缺氧灌注的前30min后用高剂量(40μg/L)的L-三碘甲腺原氨酸(T3组)治疗在4小时后减弱了舒张功能障碍，将LVEDP维持在了正常值并改善了收缩力。此外，缺氧灌注导致心脏微血管功能障碍，该心脏微血管功能障碍被监测为对照心脏中冠状血管的灌注压随时间的显著升高(图3)。然而，用三碘甲腺原氨酸治疗在4小时后显著抑制了微血管功能障碍并导致了更低的灌注压(图3)。最重要的是，细胞内激酶信号传导激活的分子分析显示，4小时的长时间缺氧灌注后，促凋亡的p38 MAPK被显著激活，并且T3施用防止了此激活(3倍)，p<0.05(图4)。
存在具体的p38 MAPK抑制剂并且已针对其他适应证进行了测试，但未针对长时间缺氧组织损伤进行测试。雷利替尼(Ralimetinib)是一种p38 MAPK的选择性小分子抑制剂。临床前研究已证明作为单一药剂以及与其他化学治疗剂的组合在异种移植模型(非小细胞肺、多发性骨髓瘤、乳房、胶质母细胞瘤和卵巢)中的抗肿瘤活性。[Vergote,I.等人,Arandomized,double-blind,placebo-controlled phase 1b/2study of ralimetinib,ap38MAPK inhibitor,plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine andcarboplatin for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer,Gynecologic Oncology,https://doi.org/10.1016/j.yqyno.2019.11.006]。洛批莫德(Losmapimod)是巨噬细胞、心肌和内皮细胞中的p38 MAPK的另一种潜在抑制剂，并且对非ST段抬高型心肌梗死患者有心肌保护作用(I.K.Newby等人Losmapimod,a novel p38mitogen-activated protein kinase inhibitor,in non-ST-segment elevationmyocardial infarction:a randomised phase 2trial,Lancet(2014)384,1187-95)。
参考图1至4可以更好地理解上述结果。
图1显示在4小时期间，缺氧器官灌注条件下的正常(对照)和T3治疗心脏(T3)的左心室舒张期末压(LVEDP)。*相对于对照，p<0.05
图2显示在4小时期间，缺氧器官灌注条件下的正常(对照)和T3治疗心脏(T3)的左心室发展压(LVDP)。*相对于对照，p<0.05
图3显示在4小时期间，缺氧器官灌注条件下的正常(对照)和T3治疗心脏(T3)的灌注压。*相对于对照，p<0.05
图4显示缺氧器官灌注条件下的正常(对照)和T3治疗心脏(T3)的p38 MAPK的激活。*相对于对照，p<0.05
实施例2.L-三碘甲腺原氨酸与心肌、肾以及肝中发生的脓毒症中的组织缺氧。
在使用10-12周龄的雄性C57BL/6N小鼠的脓毒症实验模型中评估高剂量T3施用在心肌、肾和肝中发生的微血管功能障碍引起的组织缺氧的治疗中的效果。动物研究遵循所有必要的现行法规进行。
按照最广泛使用的盲肠结扎穿孔术(CLP)临床模型实现了导致组织缺氧和微血管功能障碍的脓毒症期间的临床病症的模拟。在此实验模型中，在七氟醚麻醉下结扎回盲瓣的远端(总盲肠长度的25％)并通过单次21G穿刺进行穿孔，导致排泄物内容物渗漏进腹膜，随后出现多微生物菌血症和脓毒症。盲肠穿孔使粪便物质释放至腹膜腔，以产生由多微生物感染诱导的恶化的免疫应答。在此模型中，脓毒症引起炎性应答的全身激活、微血管功能障碍、组织缺氧、多器官功能衰竭、以及血液动力学疾病，其在临床实践中导致死亡。
通过每8小时的皮下流体施用以及丁丙诺啡0.1mg/kg和对乙酰氨基酚300mg/kg的施用来支持动物，这与重症监护室(ICU)中的脓毒症患者的情况相同。基于称为脂多糖(LPS)评分表的修改评分量表密切监测所有动物的临床状态。
将动物分成2组：第一组接受安慰剂(安慰剂组)并且第二组在手术后立即腹膜内接受0.3μg T3/g体重的剂量(T3组)。基于将实验动物的剂量转换为人类的等效剂量的指南(Nair,AB和Jacob S.A simple practice guide for dose conversion between animalsand humans.2016,7:27-31)，0.3μg T3/g体重的剂量大约对应于静脉内施用7μg T3/Kg体重，即重60-80Kg的患者为400至600μg T3。该剂量非常高并且超过了甲状腺功能减退患者中的任何T3治疗。在两个分开的实验中进行该研究。在第一种实验方案中，检查72小时后的死亡率和动物的临床病症，而在第二种实验方案中，研究了在18小时安乐死后细胞水平的组织缺氧。
最初，测量血液样品中的乳酸盐水平(使用西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)的L-乳酸盐测定试剂盒，MAK329)作为缺氧的一般指标，其还常用于脓毒症患者的临床实践中。此外，测量血液中的肌酸酐水平作为肾脏功能的指标(使用小鼠肌酸酐试剂盒，目录号80350，Crystal Chem公司)。最后，进行超声心动图分析以根据辛普森法则(Simpson rule)评估舒张期末体积和收缩期末体积、射血分数和脉量。在用七氟醚(0.8％)轻度麻醉并将动物置于加热毯中后，进行超声心动图分析。然后用配备14.0-MHz探头(i13L)的Vivid 7版Pro超声系统(通用健康医疗集团(GE Healthcare)，沃瓦托萨，威斯康星州)沿着纵向和横向胸骨轴拍摄超声心动图。
使用HypoxyprobeTMPlus试剂盒，基于哌莫硝唑施用的标准方法在4％多聚甲醛中的冷冻固定组织中确定细胞水平的组织缺氧。在安乐死前2小时，将哌莫硝唑溶解并以60mg/kg的剂量静脉内施用至小鼠。在心内输注多聚甲醛后，将器官固定、取出并在30％蔗糖溶液中脱水5天。然后，将器官浸入置于低温恒温器中的OCT(最佳切片温度化合物(Optimal cutting temperature compound))中并且切成20μm厚的切片。哌莫硝唑扩散入细胞并在缺氧细胞(pO2<10mm Hg)中被还原激活，与蛋白、肽和氨基酸的巯基基团形成稳定的复合物。然后通过使用特异性抗体和染料DAB(3,3D-二氨基联苯胺)(提供特征性的棕色)的免疫组织化学方法检测这些复合物。在显微镜(Zeiss Axiovert)下拍摄图像并用ImageJ软件进行自动化图像分析以定量缺氧面积。
脓毒症导致安慰剂组动物的临床病症的显著恶化。观察到死亡率升高，特别是在最初的24小时后，而到72小时，所有动物死亡。然而，在T3组中，死亡率显著改善，其中在72小时时高达20％的动物存活(图5)。
在18小时和24小时时，安慰剂组中脓毒症进一步造成血液中乳酸盐水平升高。乳酸盐是已知的无氧代谢产物，因此被认为是缺氧的重要一般指标。出乎意料的是，T3施用导致18和24小时时的乳酸水平降低(图6)。
值得一提的是，尽管超声心动描记术显示心脏功能正常，但观察到了乳酸盐水平升高。发现射血分数、脉量和心率在正常范围内，研究的两个组之间没有任何显著差异，表明大循环水平的心输出量和灌注两者均是正常的(图7)。
心肌组织缺氧的研究显示，在脓毒症安慰剂组中，阳性组织平均达到左心室总组织的4％±0.5，而T3施用导致组织缺氧统计学显著性减少，达到1.5％±0.5，p＝0.028(图8)。
关于肾脏组织缺氧，观察到在脓毒症后仅18小时，安慰剂组的组织缺氧显著增加，特别是在肾小管区域(外髓质外纹-OSOM，以及外髓质内纹-ISOM)而在皮层中较少，而T3施用使得显著减少了这些区域(OSOM和ISOM)中的组织缺氧(图9)。
此外，在18小时时，任何组的肌酸酐水平都没有提高，因为需要发生超过50％的肾脏块(renal mass)损坏才能观察到血清肌酸酐增加(图10)。
关于肝组织缺氧的研究观察到了意外的结果。特别地，在脓毒症后18小时，安慰剂组的组织缺氧显著增加，并且选择性地主要位于肝静脉区域周围，而根据本发明的T3施用导致肝缺氧在统计学上显著减少(图11)。
以上结果表明，高剂量T3治疗能够防止实验性脓毒症早期(18h内)在心输出量受损前发生的心脏、肝和肾样品中的组织缺氧。哌莫硝唑染色被用于检测组织，pO2<10mmHg。低于此水平的氧气导致缺氧诱导因子(HIF1a)依赖性调控机制的激活，其促进病理性的血管生成，改变免疫应答并决定脓毒症诱导的损伤进展。因此，T3治疗能够经由恢复组织中的正常氧气水平来调节HIF1a依赖性途径。T3治疗还显示显著降低循环乳酸盐水平，这可能是由于预防了组织缺氧和微血管功能障碍。然而，T3对细胞代谢的有利作用也可以解释该效果。T3能够经由其对丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的作用来改善糖酵解与葡萄糖氧化的偶联并减少H+产生。发现PDH在脓毒症期间被抑制(Nuzzo E等人Pyruvate dehydrogenase levelsare low in sepsis.Crit Care 2015,19:P33)。
参考图5至11可以更好地理解上述结果。
图5显示安慰剂组和T3组中的(a)体重改变；(b)临床病症的改变(LPS量表)以及(c)脓毒症后的动物存活。
图6显示手术前(对照)以及安慰剂组和T3组中脓毒症后在(a)18小时和(b)24小时时的乳酸水平。
图7图示了如超声心动图分析所示的，在脓毒症诱导后18小时时，安慰剂组和T3组中的(a)左心室射血分数以及(b)脉量。
图8显示：(a)代表性显微图像，这些显微图像显示用哌莫硝唑标记的组织缺氧后的心肌组织(棕色，强烈成像)。它呈现为：正常组织(对照-左)以及接受安慰剂(中)和T3(右)的实验动物的组织；(b)用特定软件处理图像后的组织缺氧的定量。
图9显示(a)代表性显微图像，这些显微图像显示在肾的不同区域(皮层、OSOM、ISOM)用哌莫硝唑标记组织缺氧后的肾脏组织(棕色，强烈成像)。它显示了正常组织(对照-左)以及接受安慰剂(中)和T3(右)的实验动物的组织，(b)图示了用特定软件处理图像后的组织缺氧的定量的图。
图10显示手术前(正常)以及安慰剂组和T3组中脓毒症后18小时和24小时的血清肌酸酐水平。
图11显示(a)显示用哌莫硝唑标记组织缺氧后的肝组织的代表性显微图像(棕色，明亮成像)。正常组织：对照-左；接受安慰剂(中)和T3(右)的实验动物的组织。(b)用特定软件处理图像后的组织缺氧的定量。
实施例3：高剂量L-三碘甲腺原氨酸施用在COVID-19感染的危重患者中的效果
此研究(ThySupport，EudraCT：2020-001623-13)是II期、平行组、前瞻性、随机、双盲安慰剂对照的研究，旨在研究静脉内T3对于治疗由于COVID-19感染进入重症监护室(ICU)的危重患者的效果。
特别地，它涉及由于COVID-19被诊断为肺部感染并且需要机械呼吸支持或ECMO的ICU患者。实施例3涉及此研究的最初结果。
在患者插管后立即以相对高的剂量开始治疗。此单剂量(推注)的范围可以是0.6μg/kg至1.0μg/kg体重并且最优选地是0.8μg/kg体重。因此，患者可以在2-3分钟的时期内接受4.0到8.0mL的每1mL含有10μg L-三碘甲腺原氨酸的T3溶液的剂量。可以静脉内给予此剂量(推注)。
随后，在推注施用后患者接受连续输注24-72小时，优选地48小时。典型地，患者以0.1至0.2μg/kg/h，优选地0.10至0.12μg/Kg/h的速率接受连续输注T3，并且最优选地以0.112μg/kg/h接受，持续48小时。
在第一次连续输注后，如果需要，患者可以接受范围为0.025至0.08μg/kg/h，优选地0.056μg/kg/h的T3的第二次连续输注，直到与机械支持成功断开或结束监测，并且最长时间段为30天。
如图12所示，基于剂量方案和药代动力学数据，血液中的T3水平按预期升高。
然而，根据本发明施用的高剂量T3水平不会引起患者的副作用，如例如通过d-二聚体水平所示的，其在高剂量T3施用后的最初48小时内保持不变(图13)。D-二聚体代表凝血系统激活的指标并且与脓毒症患者的炎性应答有关。
高剂量T3施用对心脏的效果
高剂量T3施用不会引起显著的心动过速、心房颤动、或室性心律失常(图14)。高水平甲状腺激素与增加的心率以及引起某些心律失常(如心房颤动)有关。然而，ThySupport研究的初步结果不支持在严重COVID-19患者中的所述效果。
如通过肌钙蛋白水平评估的，高剂量T3施用未伴随心肌损坏增加。与接受安慰剂的患者相比，向COVID-19患者施用高剂量T3倾向于减少肌钙蛋白(图15)。T3对脓毒症的心肌保护效果看起来是一项重要发现，对这些患者的结果具有重要的治疗价值，因为基于最近的研究，心肌损坏提高了COVID-19患者的死亡率。
高剂量T3施用与肌钙蛋白水平的改善以及左心室功能的维持(如通过左心室射血分数评估的)有关(图16)。这些患者的左心室功能对于维持稳定的血液动力学状态至关重要。
高剂量T3施用不会引起右心室(RV)功能恶化但出乎意料地改善了RV功能(图17)。维持血液流至肺的RV受脓毒症和COVID-19感染影响，这是由于发生在肺实质中并导致RV遇到的阻力增加的组织改变。此外，插管期间的机械通气可以进一步增加肺血管的阻力并损害右心室功能。脓毒症中产生的这些病症可导致右心室功能障碍(右心室-动脉解偶联)，这与RV不能应答于由于缺氧的增加的工作负荷有关。
根据这些数据，发现两个组之间的肺收缩压(PASP)(右心室负荷的指标)相似，而如通过测量三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)的移位所评估的，右心室的正性肌力病症在T3施用后在患者中显示上升趋势。此外，这些患者表现出低的中心静脉压。T3对脓毒症中的右心室功能的效果是重要的发现，因为右心力衰竭与前28天的高死亡率相关。
高剂量T3施用在前24小时期间不伴随中心静脉压增加，而中心静脉压还显示降低的趋势。(图18)。此发现与T3组患者的正常右心室功能直接相关。
高剂量T3施用对肾脏功能的效果
肌酸酐是肾功能的重要指标。COVID-19危重患者的肌酸酐增加表明了由于脓毒症的可能的缺氧肾损坏并且是不良预后的指标。实验室测试已显示，如肌酸酐水平所示的，高剂量T3施用在前24小时期间维持正常肾脏功能(图19)。
高剂量T3施用对肝功能的效果
天冬氨酸转氨酶(AST)是肝功能的重要指标。Covid-19危重患者中的AST升高表明了由脓毒症引起的可能的缺氧肝损坏并且是不良预后的指标。实验室测试显示，如前24小时期间的AST测量所示的，高剂量T3维持良好的患者肝功能(图20)。
高剂量T3施用对炎性应答的效果
如前48小时的红细胞沉降率所示的，根据本发明的高剂量T3的施用没有恶化，但出乎意料地改善了炎性应答(图21)。
红细胞沉降率仍是炎症和血液流变学异常的信息参数。红细胞沉降率反映免疫激活、血浆黏度改变、红细胞聚集增强以及微血管血流量受损。有趣的是，红细胞沉降率显示与COVID-19的严重性有关，其中血管炎是主要的病理生理潜在机制之一(I等人Erythrocyte sedimentation rate is associated with severe coronavirus disease2019(COVID-19):a pooled analysis.Clin Chem Lab Med.2020,58(7):1146-1148)。红细胞沉降率已经是临床实践中监测各种疾病的药物疗法的有用参数。在此，我们提供了显示在供氧的COVID-19患者中施用T3导致红细胞沉降率急剧下降的数据。此外，红细胞沉降率的数值与循环T3水平密切相关(图22)。先前未描述过T3施用急剧降低红细胞沉降率的潜力。这可以反映T3对炎症和血液流变异常的新颖作用。后者可能与组织缺氧生理相关。
参考图12至22可以更好地理解上述结果，其中：
图12显示在高剂量T3施用后的最初48小时中每位患者血液中的T3水平。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图13显示在高剂量T3施用后的最初48小时期间每位患者的d-二聚体水平。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图14显示在高剂量T3施用后的最初48小时期间每位患者的心率(脉搏数/分钟)。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)
图15显示在高剂量T3施用后的最初48小时中每位患者的肌钙蛋白I水平。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图16显示在高剂量T3施用后的最初48小时中每位患者的左心室射血分数。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图17显示高剂量T3施用后48小时的右心室收缩功能。
图18显示在高剂量T3施用后的最初24小时中每位患者的中心静脉压。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图19显示在高剂量T3施用后的最初24小时中每位患者的肌酸酐水平。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图20显示在高剂量T3施用后的最初24小时中每位患者的肝酶水平。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图21显示在高剂量T3施用后的最初48小时中每位患者的红细胞沉降率水平。(患者A3和A4接受T3，而A1、A2和A5接受安慰剂)。
图22显示接受高剂量T3的患者和接受安慰剂的患者之间的红细胞沉降率。
根据本发明，向插管COVID-19患者施用高剂量T3是安全的，没有严重副作用，如心率失常、肺栓塞等。
根据本发明，向由COVID-19引起的脓毒症患者施用高剂量T3改善了心肌损坏以及右心室功能，同时导致炎性应答减少。
实施例4
执业医生可以查阅以下说明和表格，其显示了根据受试者体重的T3施用剂量计划表的示例。
表1：根据患者体重的10μg/mL的T3注射溶液的剂量计划表
作为更具体的示例，执业医生可以考虑以下内容。
对于重量为77Kg的患者，在呼吸支持开始60min内，经2-3min以静脉内推注施用6mL(60μg)的剂量。然后，在接下来的24小时，患者接受21mL的产品(共210μg T3)，其在0.9％的NaCl中稀释并用泵以10.4mL/h的稳定流速施用，总持续时间为48小时。从第3天到成功脱离或随访结束，患者接受50％的此剂量，10.5mL的产品(共105μg T3)，该产品在0.9％的NaCl中稀释并且用泵以5.2mL/h的稳定流速施用。
在研究中，三碘甲腺原氨酸以10μg/mL T3注射溶液的形式使用，每小瓶15mL的总体积中含有150μg的L-三碘甲腺原氨酸。该药物是含有活性物质碘塞罗宁钠以及包括右旋糖酐70、1N NaOH以及注射用水的其他成分的溶液。碘塞罗宁钠是在体外合成的。药物也可以提供为冻干形式，并且在使用前即刻用注射用水或盐水重构。
T3注射溶液的示例
| 编号 | 成分名称 | 量/1mL |
| 活性成分： | ||
| 1. | 碘塞罗宁钠 | 10.0μg |
| 其他成分： | ||
| 1. | 右旋糖酐70 | 60.0mg |
| 2. | NaOH 1N | q.s.pH 10 |
| 3. | 注射用水 | qs 1.0 |
在呼吸支持开始后立即开始静脉内推注，施用剂量是0.8μg/kg，随后静脉内输注0.112μg/kg/h持续48小时。从第3天直到成功脱离或随访结束，如果需要，患者可以静脉内接受0.056μg/kg/h。
Claims (9)
1.药物组合物在制备用于下述用途的药品中的用途，所述药物组合物包含L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐，所述药品用于治疗患有由重度伤、癌症和/或体外器官保护引起的组织缺氧和微血管功能障碍的受试者的炎性应答或者单器官或多器官功能障碍，包括治疗肾、肝、脑、心脏、胃肠系统、造血系统或凝血系统，其中以5μg至9μg L-三碘甲腺原氨酸/kg体重的范围施用所述药物组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中以6μg至8μg L-三碘甲腺原氨酸/kg体重的范围施用所述药物组合物。
3.根据权利要求1所述的用途，其中以7μg L-三碘甲腺原氨酸/kg体重施用所述药物组合物。
4.根据权利要求1所述的用途，其中L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐被配制成注射溶液或用于重构的冻干粉末。
5.根据权利要求4所述的用途，其中L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐呈浓度为2μg/mL至20μg/mL的可注射溶液的形式。
6.根据权利要求4所述的用途，其中L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐呈浓度为5μg/mL至15μg/mL的可注射溶液的形式。
7.根据权利要求4所述的用途，其中L-三碘甲腺原氨酸或其药学上可接受的盐呈浓度为10μg/mL的可注射溶液的形式。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用途，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述药物组合物包含一种或多种另外的活性物质。
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