KR20230022839A - 조직 저산소증 및 패혈증의 치료에 사용하기 위한 l-트리요오도티로닌(t3)을 포함하는 약학 조성물 (pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis) - Google Patents
조직 저산소증 및 패혈증의 치료에 사용하기 위한 l-트리요오도티로닌(t3)을 포함하는 약학 조성물 (pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis) Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 패혈증, 코로나바이러스 감염, 암, 중증 외상 환자, 및/또는 심장 및/또는 기타 장기 이식 환자에서 장기간 지속되는 저산소증 및 미세혈관 기능장애로 인해, 염증반응 및 신장, 간, 뇌, 폐, 심장, 위장관 조혈, 및/또는 응고 체계를 비롯한, 하나 또는 다기관 기능장애의 치료에 사용하기 위한, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 패혈증, 코로나바이러스 감염, 암, 중증 외상이 있는 환자, 및/또는 심장 및/또는 기타 장기 이식 환자에서, 장기간 지속되는 저산소증 및 미세혈관 기능장애로 인한, 염증 반응 및 신장, 간, 뇌, 폐, 심장, 위장관 조혈, 및/또는 응고 체계를 비롯한, 하나 또는 다기관 기능장애의 치료에 사용하기 위한, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
미세혈관 기능장애는 여러 중요한 임상 조건에서 세포 수준에서 발생하는 조직 저산소증의 일반적인 원인이며 하나 이상의 중요한 장기의 기능장애 및 부전을 초래하는 중대한 의미를 갖는다(문헌[Dekker NAM, et al. Microvascular Alterations During Cardiac Surgery Using a Heparin or Phosphorylcholine-Coated Circuit. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2020, 34 (4): 912-919]). 종종 장기 손상을 초래하는 장기간의 저산소증은 정상적인 장기 혈류에도 불구하고 산소 전달과 조직 요구 사이의 전신적 또는 국소적 불일치로 인해 발생한다. 이러한 반응은 심박출량과 혈액 산소화가 정상 수준으로 회복된 경우에도 종종 발생한다(대순환-미세 순환 분리).
증가된 혈중 락테이트 수치로 기록된 바와 같이, 장기간의 미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증은 패혈증 환자에서 다발성 장기 부전을 유발하고(신장, 간 및 심장 손상) 이러한 환자의 사망률 증가와 관련이 있다(문헌[Sakr Y, et al. Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock. Crit. Care Med. 2004, 32 (9): 1825-31]). 저산소증으로 인한 높은 수준의 락테이트는 또한 심장 수술 후(문헌[Maillet JM et al. Frequency, risk factors, and outcome of hyperlactatemia after cardiac surgery. Chest 2003, 123: 1361-6]) 및 다중 외상 후 손상(문헌[Abramson D et al. Lactate clearance and survival following injury. J. Trauma. 1993, 35: 584-8])과 같은 다른 중요한 상태에 있는 환자의 좋지 않은 결과와 관련이 있다.
조직 저산소증은 또한 암세포의 발달에 중추적인 역할을 한다. 저산소증은 세포 생존과 종양의 증식을 촉진한다. 저산소증의 역할은 두 가지이다: 빠르게 성장하는 종양에 산소와 영양분을 제공하는 동시에 암세포의 생존과 증식을 촉진하기 위해 혈관신생을 촉진한다. 그러나, 이러한 혈관신생으로 인한 혈관은 종종 비정상적이고 미성숙하여, 부종과 결국 저산소증의 유지를 초래하는 체액 유출을 자주 나타내므로, 저산소증과 종양 성장 사이의 악순환을 만든다(문헌[Muz et al. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy. Hypoxia 2015, 3: 83-92]). 이러한 발견은 저산소증을 다루는 새로운 치료법이 종양 성장과 암세포 전이를 표적으로 하는 이러한 악순환을 끊을 수 있음을 시사한다.
관상 동맥 우회술과 같은 심장 수술은 종종 수술 후 72시간 동안까지도 지속되는 미세혈관 관류 장애와 관련이 있다. 이러한 미세혈관 기능장애는 조직 저산소증을 생성하고 장기 입원을 초래하는 수술 후 심부전의 발병에 중요한 역할을 할 수 있다. 우회 수술의 시작은 또한 주로 전신 염증 반응 및 내피 기능장애를 초래하는 혈액 투석에 의해 야기되는, 모세관 밀도의 급격한 감소로 인한 미세혈관 관류의 즉각적인 감소와 관련이 있다. 또한, 우회술은 내피 활성화를 촉진하여 혈관 투과성 및 누출을 증가시켜 부종 형성, 조직 부종 및 저산소증의 추가 악화로 이어진다(문헌[Dekker NAM, et al. Postoperative microcirculatory perfusion and endothelial glycocalyx shedding following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Anesthesia 2019, 74:609-618]). 심장 수술 동안 미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증을 예방하고 치료하는 것을 목표로 하는 새로운 치료법은 환자의 결과를 개선하는 데 중요할 수 있다.
미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증 발생에 따른 장기간 조직 손상은 또한 심장 이식의 경우와 같이, 중요한 장기의 체외 유지 관리가 필요한 경우에도 중요한 역할을 한다. 일반적으로, 이식 경우의 심장 보존은 저온 보존 용액을 사용하는 대신, 특수 영양 용액을 온열 관류하여 달성될 수 있다. 심장 온열 관류는 새롭고 유망한 접근 방식이다; 그러나, 관상동맥 관류의 성공적인 유지와 좌심실의 이완기 및 수축기 기능 장애에도 불구하고 장기간 미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증을 초래하는 경우가 흔하다. 최근의 기술 발전은 이식(graft) 및 이식(implant) 수술 및 심장 수술에서 심근 허혈의 필요성을 감소시켜 생체 외 지속적인 온혈 관류의 효과를 크게 향상시켰다. 이 선구적인 기술에 대한 임상 시험은 이의 안전성과 효능을 나타내지만 미세혈관 기능장애, 조직 저산소증 및 결과적인 장기간 조직 손상의 발달로 인해 여전히 상당히 제한적이다.
패혈증은 감염에 대한 신체의 극단적인 반응으로 설명될 수 있는 복합 장애이며 종종 급성 다기관 기능 장애 및 높은 사망률과 관련이 있다. 패혈증은 매년 전 세계적으로 280만 명 초과의 사망을 초래하며, 이는 의료 시스템의 총 입원 비용의 5 내지 6%를 차지한다. 2017년 세계보건기구(World Health Organization)와 세계보건정상회의(World Health Summit)에서는 패혈증을 예방, 진단 및 치료를 개선하기 위한 일련의 제안과 조치를 채택하여, 패혈증을 세계적인 건강 우선순위로 설정하였다.
지침에 따르면, 패혈증 치료는 진단 후 가능한 한 빨리 시작해야 한다. 첫 1시간 이내에, 적절한 항생제가 투여되어야 하는 동시에 적절한 혈액 배양 샘플이 채취되어야 한다. 혈역학의 안정화는 결정성 용액을 투여하고 필요한 경우 수축성-혈관 활성제(노르아드레날린, 도파민, 아드레날린)의 사용을 통해 첫 1시간 이내에 달성되어야 한다. 그러나, 대순환의 안정화와 혈액 내 산소의 회복에도 불구하고, 패혈증은 종종 미세혈관 장애 및 세포 수준의 저산소증으로 인한 다기관 부전을 초래한다. 대순환의 회복에도 불구하고 락테이트의 축적은 사망률과 높은 연관이 있고 높은 예후 가치를 갖는다. 락테이트 수준은 세포 수준에서의 조직 허혈과 미세 순환 손상 모두에 대한 중요한 지표를 나타낸다. 코르티코스테로이드는 패혈증과 관련된 부적응 염증 반응을 억제할 수 있지만, 최근 데이터에 따르면 생존에는 유의미한 영향이 없다. 따라서, 하이드로코르티손은 패혈증으로 인한 혈역학적 불안정이 수액 및 혈관 활성제로 적절하게 치료될 수 없는 경우에만 권장된다.
패혈증은 또한 장기에 2차 손상을 유발할 수 있다. 구체적으로, 패혈증 환자의 40 내지 50%는 신부전을 나타내고, 35%는 간부전을 나타내고, 6 내지 9%는 2차성 호흡 부전을 나타내고, 34%는 2차성 백혈구 감소증 및 면역억제를 나타내며, 2차성 심장, 뇌 및 위장관 장애의 비율은 다양할 수 있다. 혈전증의 비율 증가에 대한 책임이 있는 응고 체계의 2차 손상도 또한 보고된다.
패혈증은 박테리아(예컨대, 폐렴구균(pneumococcus), 수막구균(meningococcus), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헤모필러스(haemophilus), 슈도모나스 애루기노사(pseudomonas aeruginosa), 등), 바이러스(예컨대, 인플루엔자(influenza), 에볼라(Ebola), 콕사키(coxsackie), SARS-Cov-2, 등), 기생충(예컨대, 주혈흡충(Schistosoma), 아메바(amoeba), 등), 및 진균(예컨대, 아스퍼질러스(aspergillus), 크립토코커스(cryptococcus), 히스토플라즈마(histoplasma), 등)과 같은 다양한 감염에 의해 유발될 수 있다(문헌[O'Brien J.M. et al. Sepsis. Am. J. Med. 2007, 120:1012-1022]). 호흡기 및 복강 내 감염은 비뇨기계, 중추신경계, 및 연조직 또는 뼈 다음으로 가장 흔한 감염 관련 부위이다. 때때로, 감염은 단순히 혈액에서 발견되거나 손상 또는 화상을 수반할 수 있다(문헌[Klouwenberg, PK. Classification of sepsis, severe sepsis and septic shock: the impact of minor variations in data capture and definition of SIRS criteria. Intensive Care Med 2012, 38:811-819]).
패혈증-유도된 세포 손상 및 장기 기능 장애와 관련된 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며 계속해서 활발한 과학적 연구 분야이다. 조직 허혈은 산소 수송과 조직 요구 사이의 균형에서 전신적 또는 국소적 장애로 인해 발생한다. 따라서, 패혈증-유도된 다기관 부전의 주요 원인은 장기의 관류 및 산소공급 감소 및 안정적인 전신 혈역학의 명백한 회복 후에도 세포 수준에서 저산소증으로 이어지는 미세 혈관 기능장애이다.
패혈증 환자의 혈액 순환이 적극적으로 회복된 후에도 정상 또는 높은 심박출량을 달성함으로써 세포 수준에서의 조직 관류는 여전히 큰 문제가 있음을 언급하는 것이 중요하다. 이는 패혈증-유도된 조직 저산소증이 본질적으로 미세 순환의 문제임을 나타낸다. 실제로, 작은 혈관의 관류는 패혈증 예후와 강력하게 연관되어 있다.
여러 연구에 따르면 환자의 회복 첫 1시간에 혈액 내 불충분한 락테이트 제거율로 기록된 조직 저산소증은 다기관 부전 및 사망률 증가와 관련이 있다(문헌[Nguyen, HB et al. Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation, coagulation, apoptosis, organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. J. Inflam. 2010, 7:6]). 또 다른 연구는 처음 6시간 동안의 락테이트 수준 개선과 후속 72시간 동안의 혈액 바이오마커 개선 사이 및 다기관 기능장애 개선 사이에 강한 상관관계가 있음을 보여주었다. 락테이트 제거율은 개선된 미세 순환과 강력하게 관련이 있다는 점에 유의해야 한다. 이러한 발견은 조직 저산소증이 말기 현상이 아니라 다기관 부전에서 패혈증의 병태생리학적 기전에서 중요한 역할을 하는 주요 인자임을 시사한다. 흥미롭게도, 중증 패혈증에서 조직 저산소증은 또한 증가된 아폽토시스와 관련이 있다. 특히, 아폽토시스 경로의 핵심 지표인 카스파제-3은 락테이트 제거율이 증가한 환자에 비해 락테이트 제거율이 감소된 패혈증 환자에서 72시간 후 훨씬 더 높은 것으로 밝혀졌다. 또한, 조직 저산소증은 중증 패혈증에서 혈전 전 상태의 전조인 것으로 보이므로, 조직 저산소증에 대한 임의의 치료는 응고과다를 역전시킬 수 있다.
또한, 패혈증은 신체에 심각한 스트레스를 가하고 갑상선 호르몬 대사의 변화와 같은 유의미한 생리학적 결과로 신경 호르몬 반응을 일으켜 덜 심각한 경우에는 정상 T4 수준으로 낮은 혈청 T3 수준을 초래하거나 가장 심각한 경우에는 T3 및 T4 둘 모두에 대해 낮은 혈청 수준을 초래한다. 이러한 반응은 비갑상선 질환 증후군(NTIS: Non-thyroid Illness Syndrome)으로 알려져 있으며 패혈증 환자의 생존에 중요한 예후 인자인 것으로 보인다. 이러한 탈조절은 패혈증, 심근경색증 등과 같은 심각한 급성 병리학적 상태에서 알려져 있으며 패혈증의 높은 사망률과 관련이 있다(문헌[Padhi, R. et al. Prognostic significance of nonthyroidal disease syndrome in critically ill adult patients with sepsis. Int. J. Crit. Illn. Inj. Sci. 2018, 8:165-172]). 또한, 생물학적 활성 T3의 합성을 조절하는, 감소된 수준의 디이오디나제 2(DIO2: deiodinase 2)를 발현하도록 유전적으로 변형된 실험 동물은 실험적 패혈증 모델에서 호흡 부전 수준의 증가를 나타냈다(문헌[Ma, Shwu-Fan et al. Type 2 Deiodinase and Host Responses of Sepsis and Acute Lung Injury Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 45 (6):1203-1211.]). 랫트 패혈증 모델에서, T3 투여는 폐 기능과 계면활성제 합성을 유지하고, 사이토카인 폭풍을 감소시키며 생존을 향상시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Yokoe, T. et al. Triiodothyronine (T3) ameliorates the cytokine storm in rats with sepsis. Crit. Care 2000, 4:59]).
지금까지, 패혈증 또는 기타 병리학적 상태로 인한 다기관 손상을 제한하는 것을 목표로 하는, 미세혈관 기능 장애 및 조직 저산소증에 대한 효과적인 치료법이 없다.
특히, 패혈증 및 기타 병리학적 상태, 특히 코로나바이러스 감염으로 인한 패혈증에서 염증 반응의 조절 및 심혈관 및 응고 체계 기능장애의 개선을 초래하는 미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증에 대한 효과적인 치료법이 없다.
L-트리요오도티로닌(T3)은 심박출량을 증가시키고 혈역학을 지원함으로써 중환자를 위한 약물로 이미 시험되었다. 그러나, T3이 산소 소비를 증가시키고 저산소증을 악화시킬 수 있다는 널리 확립된 믿음 때문에, 이의 사용은 갑상선 기능저하증(hypothyroidism)의 치료에만 제한된다. 이러한 경우에도, 레보티록신에 이어 두 번째 선택으로 드물게 사용된다(문헌[Kaptein, EM et al. Thyroid hormone therapy for postoperative nonthyroidal diseases: a systematic review and synthesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95:4526-4534]). 또한, L-트리요오도티로닌 용액에 대한 제품 특성 요약(SmPC: Summary of Product Characteristics)은 T3이 심혈관 장애 또는 협심증 환자에게 금기이며, 관상동맥 심장 질환 환자에게 극도로 주의해서 사용할 수 있다고 명시해야 한다(www.medicines.org.uk/emc/product/2805/smpc#gref).
참고로, 지표 이벤트 후 고용량 TH(급성 치료)의 조기 투여의 잠재적 효과는 단리된 랫트 심장 제제를 사용한 허혈-재관류의 실험 모델에서 이미 조사되었다. 따라서, 재관류 후 고용량으로 투여된 T3은 기능의 허혈 후 회복을 개선하는 반면 아폽토시스는 제한한다(문헌[Pantos C, et al. Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of ischaemia-reperfusion? Basic Res. Cardiol. (2009) 104, 69-77; doi:10.1007/s00395-008-0758-4]). 이러한 연구에서, 30분 제로-흐름 관류(급성 허혈 시뮬레이션) 및 T3(40 μg/L)이 있거나 없는 재관류 60분의 랑겐도르프(Langendorff) 관류된 랫트 심장 모델에서 T3이 재관류 손상에 미치는 영향을 조사하였다. 또한, 세포내 키나제의 인산화된 수준은 재관류 5분, 15분 및 60분의 시간 간격으로 측정되었다. T3은 심장 기능의 허혈 후 회복을 현저하게 개선한 반면, 동시에 재관류 처음 1분 동안의 급성 p38 MAPK 활성화는 유의하게 낮추는 것으로 나타났다. 특히, 포스포-p38 MAPK 수준은 상응하는 대조군 랫트에 비해 5분 후에 T3 처리된 랫트에서 2.3배, 15분 후에는 2.1배 더 적은 것으로 밝혀졌다, P<0.05. 이는 허혈-재관류의 임상 환경에서 혈역학을 지원하기에 적합한 항-아폽토시스 작용을 갖는 양성 수축 촉진제의 패러다임을 구성할 수 있다.
또한, 문서 국제 공개 WO 2020/144073호는 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI: Primary Percutaneous Coronary Intervention)을 받고 있는 전방 또는 전외측 ST-분절 상승 심근 경색증(STEMI: ST-segment-elevation myocardial infarction) 환자에서 재관류 직후 시작하여 48시간 동안 계속되는 고용량 T3 치료의 정맥내 효과를 보고한다. 이러한 연구는 또한 좌심실(LV: left ventricular) 용적 및 기하학의 변화를 평가하여 경색 크기 및 심장 리모델링에 대한 T3 치료의 잠재적 효과를 조사한다.
발명자는 상기 임의의 갑상선 대체 요법을 고려하지 않고, 고용량으로 T3을 투여하면 신장, 간, 심장, 폐, 뇌, 위장관, 조혈 및 응고 체계를 비롯한 다양한 장기에서 미세혈관 기능장애에 의해 야기된 조직 저산소증을 억제하고, 락테이트 수준을 감소시킴을 놀랍게도 깨달았다. 이는 갑상선 호르몬이 산소 소비 증가로 인해 저산소증에 해롭다는 일반적인 믿음과는 대조적이다.
본 발명에서, 발명자는 활성 형태의 갑상선 호르몬인 L-트리요오도티로닌(T3)이 고용량에서 중요한 장기 및 시스템의 다양한 중요한 병리학적 상태에서 발생하는 미세혈관 기능 장애, 특히 심혈관계, 면역계 및 응고 체계에 관한 기능장애, 특히 코로나바이러스 감염에 인해 야기된 기능장애와 관련된 조직 저산소증을 치료할 수 있음을 보여주는 강력하고 전례 없는 증거를 제공한다.
본원에 인용되어 포함된, 우선권 문서 GR 20200100200호는 코로나바이러스에 감염된 중환자에게 고용량 T3을 투여하는 것이 저산소 조직 손상을 감소시키고 환자의 중요한 장기의 정상적인 기능을 유지하는 효과적인 치료법임을 나타낸다.
본원에 인용되어 포함된, 우선권 문서 GR 20200100695호는 L-트리요오도티로닌을 함유하는 고용량의 약학 조성물의 투여가 패혈증, 코로나 바이러스 감염, 암, 심각한 부상 또는 중요한 장기 이식으로 인한 조직 저산소증 및 미세혈관 기능장애가 있는 환자에서 하나 또는 다기관 부전의 치료에 유익함을 나타낸다.
본원에 인용되어 포함된, 우선권 문서 GR 20210100216호는 L-트리요오도티로닌을 함유하는 고용량의 약학 조성물의 투여가 특히 장기간 지속되는 저산소증 및 패혈증으로 인한 미세혈관 기능장애로 인한 염증 반응 및 심혈관 부전의 치료에 효과적임을 나타낸다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법에 대한 임의의 고려보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증이 있는 환자에서 하나 이상의 중요한 장기의 기능장애를 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다. 본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 체중 kg 당 5 μg 내지 체중 kg 당 9 μg, 바람직하게는 체중 kg 당 6 μg 내지 체중 kg 당 8 μg, 가장 바람직하게는 체중 kg 당 7 μg의 총 용량으로, 24시간 내지 72시간의 초기 기간 동안, 바람직하게는 48시간 동안 투여된다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 하나 이상의 장기에서 암을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 개방 또는 내부 손상이 있는 환자에서 하나 이상의 중요한 기관의 기능장애를 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 심장 및/또는 기타 장기 이식 후 환자에서 하나 이상의 중요한 장기의 기능장애를 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증으로 인한 미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 신부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 간부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 뇌 손상을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 조혈 시스템 부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 위장관 부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 호흡계 부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증에 의해 야기된 심부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 이식 또는 심장 수술에서와 같이 스트레스에 노출된 심장에서 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증의 치료에 효과적이라는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 장기간 생체 외 심장 또는 기타 장기 관류에 의해 야기된 미세혈관 기능장애 및 조직 저산소증을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다. 이를 통해 체외 장기를 장기간 보존할 수 있으므로, 이식 동안 임의의 심각한 조직 손상을 방지할 수 있으며, 또한, 이식에 적합하지 않을 수 있는 심장 이식을 소생시킬 수 있다. 이는 또한 이식의 전반적인 이용가능성에 유리하다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 지속적인 온열 관류 장치 및 심장 수술 동안의 환자에서 심장 이식의 체외 장기간 유지에 유익하여, 이에 따라 미세혈관 기능장애 및 심근 조직 저산소증을 방지한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증 및/또는 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 염증 반응 및 다기관 부전을 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증 및/또는 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 좌심실 및 우심실 기능의 저하를 효과적으로 치료한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증 및/또는 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 우심실 수축 기능을 개선한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 코로나바이러스 감염으로 인한 단일 또는 다기관 기능장애로 진단된 중환자에서 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 심폐 지원으로부터의 위닝(weaning)을 용이하게 한다는 놀라운 관찰에 기초한다. 성공적인 위닝은 발관 후 인공호흡 지원(기계적 지원) 또는 체외막 산소화(ECMO: extracorporeal membrane oxygenation) 지원이 48시간 동안 필요하지 않은 것으로 정의된다.
본 발명은 또한 클로로퀸(Chloroquine) 및/또는 콜히친(Colchicine) 및/또는 렘데시비르(Remdesivir) 및/또는 랄리메티닙(Ralimetinib) 및/또는 로스마피모드(Losmapimod) 중에서 선택되는 다른 활성제를 포함하는 병행 치료적 치료(parallel therapeutic treatment)와 병용하여 코로나 바이러스 질환으로 진단된 환자에게 T3의 고용량 투여 요법을 투여하는 것에 관한 것이다.
지금까지, 장기간 지속적인 저산소증 상태, 즉 30분 초과 동안, 바람직하게는 3시간 초과에서 수일 동안, 예를 들어, 성공적인 위닝 또는 추적 관찰이 끝날 때까지 최대 30일 동안 단일- 또는 다기관 손상의 치료를 제안하는 선행 기술은 없다.
또한, 선행 기술에는 코로나바이러스 감염에 의해 유발된 단일 또는 다기관 기능장애를 앓고 있는 중환자실 환자의 고용량 T3 치료를 제안하는 단일 개념이 없다.
마찬가지로, 선행 기술에는 COVID-19에 의해 유발된 단일 또는 다가관 기능장애로 고통받는 중환자실에서 환자의 고용량 T3 치료를 제안하는 참고문헌이 없다.
예기치 못하게, 코로나바이러스 감염 중환자에게 고용량 T3을 투여하면 저산소 조직 손상을 감소시키고 장기 기능을 보존하는 효과적인 치료를 나타냄을 발견하였다.
전반적으로, 본 발명은 장기간의 저산소 기관 관류 조건 하에 고용량의 T3 투여가 장기 기능을 보존한다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 코로나바이러스 감염이 있는 중환자의 과도한 염증을 감소시키는 고용량 L-트리요오도티로닌 치료이다.
본 발명의 또 다른 목적은 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 바이러스 진입 및 복제로 인한 바이러스 유도 조직 손상을 감소시키는 고용량 L-트리요오도티로닌 치료이다.
본 발명의 또 다른 목적은 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 심폐 지원으로부터 더 빠른 위닝을 용이하게 하기 위한 고용량 L-트리요오도티로닌 치료이다.
본 발명의 목적은 코로나바이러스 감염이 있는 중환자의 사망률을 감소시키는 고용량 L-트리요오도티로닌 치료이다.
본 발명은 특히 코로나바이러스로 인한 중환자에게 투여되고 기계적 호흡 지원 또는 체외막 산소화(ECMO)를 필요로 하는 L-트리요오도티로닌을 포함하는 약제에 관한 것이다.
예를 들어, 특정 실시형태는 심장이며, 여기서 고용량 T3 투여는 이완기 및 미세혈관 기능장애를 예방하고 수축력을 개선한다. 또한, 이러한 효과는 항아폽토시스 작용 및 손상으로부터 조직의 보존과 관련된, 연장된 p38 MAPK 활성화의 억제와 관련이 있다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증 및/또는 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 우심실 수축기 기능을 개선하여, 삼첨판륜 수축기 이동거리(TAPSE: Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion)의 매개변수가 바람직하게는 16 내지 30 mm, 보다 바람직하게는 20 내지 25 mm라는 놀라운 관찰에 기초한다. TAPSE는 삼첨판 환형 평면에서 심장초음파로 쉽게 측정되며 세로축을 따라 우심실 기능을 평가한다. TAPSE는 우심실의 일반적인 기능과 잘 연관되어 있다(문헌[Rudski LG et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2010, 23: 685-713]).
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증 및/또는 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 우심실 수축기 기능을 개선하여, 중심 정맥압(central venous pressure) 값이 바람직하게는 1 내지 10 mm Hg, 가장 바람직하게는 3.7 내지 7.4 mm Hg로 측정된다는 놀라운 관찰에 기초한다. 중심 정맥압은 심장의 우심방의 압력을 반영하며 패혈증 환자의 체액 상태와 함께 우심실 기능의 효율적인 지표로 간주된다(문헌[Reems, M.M. et al. Central venous pressure: principles, measurement, and interpretation. Compend. Contin. Educ. Vet. 2012, 34(1):E1]).
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 패혈증 및/또는 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서, 염증 및 응고 체계 부전을 개선하여, 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate)가 48시간 동안 50% 이상 감소되고, 혈액학 국제 표준화 위원회(문헌[(ICSH recommendations for measurement of erythrocyte sedimentation rate. J. Clin. Pathol. 1993, 46 (3): 198-203])에서 설명하는 참조 방법에 따라 계산된 바와 같이, 첫 1시간 이내에 바람직하게는 30 mm 미만으로 측정된다는 놀라운 관찰에 기초한다. 적혈구 침강 속도는 적혈구가 중력으로 인해 길쭉한 바이알 바닥에 얼마나 빨리 침강하는지 측정하는 간단한 혈액 검사이다. 1시간 이내에 적혈구가 덮인 거리(mm 단위)를 측정하여 계산된다. 이는 염증의 일반적인 지표이며 응고 체계 장애에 직접적으로 영향을 받는다(문헌[Harisson, M. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein. Aust. Prescr. 2015, 38 (3): 93-4]).
적혈구 침강 속도의 감소는 또한 미세순환의 기능과 관련이 있다. 미세혈관에서 혈액의 흐름은 낮은 유속으로 인한 점성 전단력에 의존한다. 따라서, 적혈구 사이의 인력(적혈구 침강 속도로 나타냄)이 미세혈관 흐름에 의해 생성되는 전단력보다 크면, 조직 관류 자체가 지속되지 않아 모세혈관 손실이 발생한다. 따라서, 증가된 적혈구 침강 속도의 감소는 혈액 점도가 개선되고 미세혈관 흐름이 개선됨을 나타낸다(문헌[Cho YI, et al. Hemorheology and microvascular disorders. Korean Circ J. 2011 Jun;41(6):287-95.]).
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 코로나바이러스 감염이 있는 중환자에서 혈관내 응고병증 및 혈전증을 진단하는 지표를 나타내는, d-이량체 수준을 증가시키지 않거나 심지어는 감소시킨다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 조직 저산소증 및 패혈증이 있는 중환자에서 사망률을 감소시킨다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 조직 저산소증 및 패혈증이 있는 중환자에서 심폐 지원으로부터 더 신속한 위닝을 촉진한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 조직 저산소증 및 패혈증으로 인한 중환자에서 중환자실에서의 조기 퇴원을 촉진한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 본 발명에서 고려되는 투여 요법(갑상선 대체 요법의 고려사항보다 높은 고용량의 T3)의 투여가 조직 저산소증 및 패혈증으로 인한 중환자의 조기 퇴원을 촉진한다는 놀라운 관찰에 기초한다.
본 발명은 패혈증, 코로나바이러스 감염, 암, 중증 외상이 있는 환자, 및/또는 심장 및/또는 기타 장기 이식 환자에서, 장기간 지속되는 조직 저산소증 및 미세혈관 기능장애로 인해, 염증 반응 및 신장, 간, 뇌, 폐, 심장, 위장관, 조혈 및/또는 응고 체계를 비롯한 하나 또는 다기관 기능장애의 치료에 사용하기 위한, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 일반적으로 사용되는 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구로, 비경구로, 근육 내로, 정맥 내로, 직장으로, 흡입을 통해 투여되며, 가장 바람직하게는 정맥 내로 투여된다.
본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 즉시 투여를 위한 주사 용액 또는 사용 직전 재구성을 위한 동결건조 분말로서 제형화된다.
본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 2 내지 20 μg T3 / mL, 바람직하게는 5 내지 15 μg T3 / mL, 보다 바람직하게는 7 내지 12 μg T3 / mL의 범위의 농도를 가진 용액으로서 정맥 내로 투여되고, 가장 바람직하게는 10 μg T3 / mL이다.
바람직한 실시형태에서, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 15 mL의 총 부피로 150 μg T3을 함유하는 바이알 내 주사용 10 μg/mL T3 용액의 형태이다.
본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 활성 물질 및 특히 당, pH 조절제 및 용매 중에서 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 소듐 리오티로닌, 덱스트란, 소듐 히드록시드 1N 용액 및 주사용수를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 사용 직전에 주사용수 또는 0.9% 염화 나트륨 용액으로 재구성하기 위한 동결건조 분말 형태이다.
본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 갑상선 기능이 부적절한 환자(예를 들어, 갑상선 기능저하증 또는 점액종 환자)의 정상 치료에서보다 훨씬 더 많은 용량으로 투여된다.
본 발명은 특히 L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 24 내지 72시간에 걸쳐, 최적으로는 48시간 동안 총 체중 Kg 당 5 μg 내지 체중 Kg 당 9 μg, 바람직하게는 체중 Kg 당 6 μg 내지 체중 Kg 당 8 μg, 가장 바람직하게는 체중 Kg 당 7 μg의 용량으로 투여된다. 임의의 이론에도 구속되지 않고, 24시간의 기간은 이러한 치료의 유익한 효과를 얻기 위한 최소 시간 프레임으로 간주되는 반면, 72시간 초과의 기간은 임의의 추가적인 유익한 효과를 제공하지 않는다.
본 발명에 따르면, 60 내지 80 Kg의 대상체는 총 420 μg 내지 560 μg의 T3을 정맥 내로 투여받을 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 75 Kg의 대상체는 총 375 μg 내지 675 μg의 T3, 바람직하게는 450 μg 내지 600 μg의 T3, 가장 바람직하게는 총 525 μg T3을 정맥 내로 투여받는다.
본 발명에 따르면, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 48시간 동안 0.08 내지 0.20 μg/kg/h, 바람직하게는 0.12 내지 0.16 μg/kg/h, 및 가장 바람직하게는 0.14 μg/kg/h의 속도로 연속 주입에 의해 대상체에 투여된다.
본 발명에 따르면, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 0.6 μg/kg 내지 1.0 μg/kg 체중 범위의 초기 볼루스로서, 바람직하게는 0.8 μg/kg 체중의 초기 볼루스로서 대상체에 투여되며, 이어서 0.1 내지 0.2 μg/kg/h, 바람직하게는 0.1 내지 0.12 μg/kg/h의 속도로, 및 가장 바람직하게는 0.112 μg/kg/h의 속도로 48시간 동안 연속 주입된다.
본 발명에 따르면, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 작용 및 치료 효과의 신속한 개시를 달성하기 위해, 바람직하게는 처음부터 연속 주입보다 연속 주입이 이어지는 초기 볼루스로서 대상체에 투여된다. 높은 T3 수준을 적시에 달성하지 못하면 약학 조성물의 유리한 효과를 상쇄할 수 있다.
본 발명은 특히 단기간 지속되는 저산소증뿐만 아니라, 장기간 지속되는 저산소증의 경우, 적어도 30분, 또는 적어도 3시간, 또는 적어도 4, 6, 12, 18 또는 24시간의 저산소증에서 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증의 치료에 사용하기 위한, L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 예시적이고 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1. T3 및 장기간 저산소증-유도된 손상 예방
단리된 랫트 심장 모델을 생체 외 조직 저산소증의 비-허혈성 상태를 시뮬레이션하는 데 사용하였다. 본 연구에서, 랫트의 심장을 정상체온 하에서 전해질과 글루코스를 함유하는 산소화된 Krebs 완충액으로만 관류하였다. 정상적인 관류에도 불구하고, 저산소 상태를 만드는 적혈구와 헤모글로빈의 부재로 인해 장기는 시간이 지남에 따라 점차 심각한 기능장애가 발생한다. 따라서, 4시간의 장기간 저산소 관류 동안, 정상 심장(대조군)은 점차 이완기 기능장애를 일으켰고 좌심실 이완기-말기 혈압(LVEDP)은 20 mmHg 초과로 상당히 증가하였다(도 1). LVEDP의 이러한 증가는 생체 내에서 폐부종을 유발할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 더욱이, 수축력은 대조군 심장에서 좌심실 발달 압력(LVDP)이 25% 감소함으로써 명백히 감소되었다(도 2).
흥미롭게도, 저산소 관류의 처음 30분 후 고용량(40 μg/L)에서 L-트리요오도티로닌(T3군)으로 처리하면, 이완기 기능장애를 약화시키고, LVEDP를 정상 값으로 유지하고 4시간 후 수축력을 개선하였다. 또한, 저산소 관류는 심장의 미세혈관 기능장애를 초래하였으며, 이는 대조군 심장에서 시간이 지남에 따라 관상 혈관의 관류 압력이 크게 증가하는 것으로 모니터링되었다(도 3). 그러나, 트리요오도티로닌으로 처리하면 미세혈관 기능장애를 유의하게 억제하고 4시간 후 관류 압력을 낮추었다(도 3). 가장 중요하게도, 세포 내 키나제 신호전달 활성화의 분자 분석이 연장된 저산소 관류 4시간 후에 전-아폽토틱(pro-apoptotic) p38 MAPK가 유의하게 활성화되었고 T3 투여가 이러한 활성화를 3배, p<0.05로 예방한다는 것을 보여주었다(도 4).
특정 p38 MAPK 억제제가 존재하며 다른 적응증에 대해 시험하였지만 장기간의 저산소 조직 손상에 대해서는 시험하지 않았다. 랄리메티닙은 p38 MAPK의 선택적인 소분자 억제제이다. 전임상 연구는 이종이식 모델에서 단일 제제(비-소세포성 폐, 다발성 골수종, 유방, 교모세포종 및 난소) 및 다른 화학요법제와의 병용으로 항종양 활성을 입증하였다(문헌[Vergote, I., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2 study of ralimetinib, a p38 MAPK inhibitor, plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer, Gynecologic Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2019.11.006]). 로스마피모드는 대식세포, 심근, 및 내피 세포에서 p38 MAPK의 또 다른 잠재적 억제제이며 비-ST분절 상승 심근경색증 환자에서 심근 보호 효과를 나타냈다(문헌[l. K. Newby et al. Losmapimod, a novel p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor, in non-ST-segment elevation myocardial infarction: a randomised phase 2 trial, Lancet (2014) 384, 1187-95]).
이상의 결과는 도 1 내지 4를 참조하면 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 4시간 동안 정상(대조군) 및 T3 처리된 심장(T3)에서 저산소 장기 관류 조건 하에서 좌심실 이완기-말기 압력(LVEDP)을 도시한다. *p<0.05 대 대조군
도 2는 4시간 동안 정상(대조군) 및 T3 처리된 심장(T3)에서 저산소 장기 관류 조건 하에서 좌심실 발달 압력(LVDP)의 감소를 도시한다. *p<0.05 대 대조군
도 3은 4시간 동안 정상(대조군) 및 T3 처리된 심장(T3)에서 저산소 장기 관류 조건 하에서의 관류 압력을 도시한다. *p<0.05 대 대조군
도 4는 정상(대조군) 및 T3 처리된 심장(T3)에서 저산소 장기 관류 조건 하에서 p38 MAPK의 활성화를 도시한다. *p<0.05 대 대조군
실시예 2. 심근, 신장 및 간에서 발생하는 패혈증에서 L-트리요오도티로닌 및 조직 저산소증.
심근, 신장 및 간에서 발생하는 미세혈관 기능장애로 인한 조직 저산소증의 치료에서 고용량 T3 투여의 효과를 10 내지 12주령의 수컷 C57BL/6N 마우스를 사용한 패혈증 실험 모델에서 평가하였다. 동물 연구를 시행 중인 모든 필요한 규정에 따라 수행하였다.
조직 저산소증 및 미세혈관 기능장애로 이어지는 패혈증 동안의 임상 조건의 시뮬레이션을 맹장 결찰 및 천공(CLP: cecal ligation and puncture)의 가장 널리 사용되는 임상 모델에 따라 달성하였다. 이 실험 모델에서, 회맹장 밸브(총 맹장 길이의 25%)에 대한 원위 결찰 및 단일 21G 천공에 의한 천공을 세보플루레인(sevoflurane) 마취 하에 수행되어 대변 내용물이 복막 내로 누출되고 후속적인 다균성 균혈증 및 패혈증이 발생한다. 맹장의 천공은 대변 물질이 복강 내로 방출되도록 하여 다균 감염에 의해 유도된 악화된 면역 반응을 생성한다. 이러한 모델에서, 패혈증은 염증 반응의 전신 활성화, 미세혈관 기능장애, 조직 저산소증, 다기관 부전 및 임상 실습에서와 같이 사망을 초래하는 혈역학적 장애를 유발한다.
동물은 중환자실(ICU: intensive care unit)의 패혈증 환자의 경우와 같이, 매 8시간 마다 피하 수액 투여 및 부프레노르핀 0.1 mg/kg 및 파라세타몰 300 mg/kg 투여로 지원하였다. 모든 동물을 지질다당류(LPS: Lipopolysaccharide) 점수 시트로 알려진 수정된 점수 척도를 기반으로 임상 상태에 대해 면밀히 모니터링 하였다.
동물을 2개의 군으로 나누었다: 첫 번째 군에 위약을 투여하고(위약군) 두 번째 군에는 수술 직후에 0.3 μg T3 /체중 kg의 용량을 복강 내로 투여하였다(T3군). 실험 동물의 용량을 사람에서의 등가 용량으로 변환하기 위한 지침(문헌[Nair, AB and Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and humans. J Basic Clin Pharma 2016, 7: 27-31])에 기초하여, 0.3 μg T3 / 체중 g의 용량은 대략 7 μg T3 / 체중 g, 즉 60 내지 80 Kg의 환자에 대해 400 내지 600 μg T3의 정맥내 투여에 상응한다. 이러한 용량은 갑상선 기능저하증 환자의 임의의 T3 치료를 능가하는 매우 높은 용량이다. 본 연구는 두 개의 개별 실험으로 수행하였다. 첫 번째 실험 프로토콜에서는, 동물의 임상 상태와 72시간 후 사망률을 조사하였으며, 두 번째 실험 프로토콜에서는, 18시간 후 안락사 후 세포 수준의 조직 저산소증을 연구하였다.
처음에, 혈액 샘플 중의 락테이트 수준을 패혈증 환자의 임상 실습에서도 일반적으로 사용되는 저산소증의 일반적인 지표로서 측정하였다(Sigma-Aldrich의 L-락테이트 분석 키트, MAK329 사용). 또한, 혈중 크레아티닌 수준을 신장 기능의 지표로서 측정하였다(마우스 크레아티닌 키트 Cat.80350, Crystal Chem 사용). 마지막으로, 심장초음파 분석을 수행하여 이완기-말기와 수축기-말기 부피, 박출량 및 맥박 부피를 심슨 규칙(Simpson rule)에 따라 평가하였다. 세보플루레인(0.8%)으로 약한 마취 후 가열된 담요에 동물을 넣은 후 심장초음파 분석을 수행하였다. 그런 다음 14.0-MHz 프로브(i13L)가 장착된 Vivid 7 버전 Pro 초음파 시스템(GE Healthcare, 미국 위스콘신주 워와토사 소재)을 사용하여 세로 및 가로 흉골 축을 따라 심장초음파 영상을 촬영하였다.
세포 수준의 조직 저산소증을 Hypoxyprobe™ Plus 키트를 사용하는 표준 피모니다졸 투여 방법을 기반으로 4% 파라포름알데히드에서 동결된 고정 조직에서 결정하였다. 피모니다졸을 용해시키고 안락사 2시간 전에 60 mg/kg의 용량으로 마우스에 정맥 내로 투여하였다. 파라포름알데히드를 심장 내 주입한 후, 장기를 고정하고, 제거하고 30% 수크로스 용액에서 5일 동안 탈수하였다. 그런 다음, 장기를 저온 유지 장치에 넣은 OCT(Optimal cutting temperature compound, 최적 절단 온도 화합물)에 침지하고 20-μm 두께의 섹션으로 절단하였다. 피모니다졸은 세포로 확산되고 저산소 세포(pO2 <10 mm Hg)에서 환원적으로 활성화되어 단백질, 펩티드 및 아미노산의 설프히드릴기와 안정한 복합체를 형성한다. 그런 다음 이러한 복합체를 특이적인 항체와 특징적인 갈색을 제공하는 염료 DAB(3,3D-디아미노벤지딘)를 사용하는 면역조직화학법에 의해 검출하였다. 영상을 현미경(Zeiss Axiovert)으로 촬영하였으며 ImageJ 소프트웨어로 자동 이미지 분석을 수행하여 저산소 영역을 정량화하였다.
패혈증은 위약군의 동물의 임상 상태를 상당히 악화시켰다. 증가된 사망률은 특히 처음 24시간 후에 관찰되었으며, 최대 72시간 동안 모든 동물이 사망하였다. 그러나 T3군에서는, 최대 20%의 동물이 72시간에서 생존하여 사망률 측면에서 상당한 개선이 있었다(도 5).
패혈증은 18시간과 24시간 모두에서 위약군의 혈중 락테이트 수준을 증가시켰다. 락테이트는 혐기성 대사의 알려진 산물이므로, 저산소증의 중요한 일반적인 지표로서 간주된다. 예기치 않게, T3 투여는 18시간과 24시간 모두에서 락트산 수준을 감소시켰다(도 6).
심장초음파 검사에서 볼 수 있는 정상적인 심장 기능에도 불구하고 락테이트 수준의 증가가 관찰된다는 점을 언급하는 것이 중요하다. 박출량, 맥박 부피 및 심박수는 연구한 두 군 간에 임의의 유의한 차이 없이 정상 범위 내에 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 대순환 수준에서 심박출량과 관류가 모두 정상임을 나타낸다(도 7).
심근 조직 저산소증에 대한 연구에 따르면 패혈증의 위약군에서 양성인 조직은 좌심실 전체 조직의 평균 4% ± 0.5에 도달한 반면, T3 투여는 조직 저산소증에서 최대 1.5% ± 0.5, p = 0.028까지 통계적으로 유의한 감소를 초래하였다(도 8).
신장 조직 저산소증과 관련하여, 패혈증 후 18시간 만에 위약군에서 특히 신세뇨관(외수질의 바깥쪽 줄무늬 -OSOM(outer stripe of the outer medulla), 및 외부 수질의 안쪽 줄무늬 - ISOM(inner stripe of the outer medulla))에서 조직 저산소증이 유의하게 증가하는 것으로 관찰되었으며, 피질에서 더 적은 반면, T3 투여는 이 영역(OSOM 및 ISOM)에서 조직 저산소증을 유의하게 감소시켰다(도 9).
또한, 혈청 크레아티닌의 증가를 관찰하려면 신장 질량의 50% 초과의 손상이 발생해야 하기 때문에, 18시간에 어떠한 군에서도 크레아티닌 수준이 증가하지 않았다(도 10).
간 조직 저산소증 연구와 관련하여 예기치 못한 결과가 관찰되었다. 구체적으로, 패혈증 후 18시간째에, 주로 간정맥 영역 부위에 선택적으로 위치하는 위약군에서 조직 저산소증의 유의한 증가가 있는 반면, 본 발명에 따른 T3 투여는 간 저산소증의 통계적으로 유의한 감소를 유도하였다(도 11).
상기 결과는 고용량 T3 처리가 심박출량이 손상되기 전에 실험적 패혈증 초기(18시간 이내)에서 발생하는 심장, 간 및 신장 샘플의 조직 저산소증을 예방할 수 있음을 나타낸다. 피모니다졸 염색을 조직 pO2 <10 mmHg를 검출하는 데 사용하였다. 이러한 수준 미만의 산소는 병리학적 혈관신생을 촉진하고, 면역 반응을 변화시키며 패혈증으로 인한 손상 진행을 결정하는 저산소증 유도 인자(HIF1α) 의존적 조절 기작의 활성화를 초래한다. 따라서, T3 처리는 조직에서 정상적인 산소 수준의 회복을 통해 HIF1α 의존적 경로를 조절할 수 있다. T3 처리는 또한 조직 저산소증 및 미세혈관 기능장애의 예방으로 인해 순환하는 락테이트 수준을 유의하게 낮추는 것으로 나타났다. 그러나, 세포 대사에 대한 T3의 유리한 작용도 또한 이러한 효과를 설명할 수 있다. T3은 해당 작용과 글루코스 산화의 결합을 개선하고 피루베이트 디히드로게나제 활성(PDH: pyruvate dehydrogenase activity)에 대한 작용을 통해 H+ 생성을 감소시킬 수 있다. PDH는 패혈증 동안 억제되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Nuzzo E, et al. Pyruvate dehydrogenase levels are low in sepsis. Crit Care 2015, 19:P33.]).
상기 결과는 도 5 내지 11을 참조하면 더 잘 이해될 것이다.
도 5는 위약군 및 T3군에서의 (a) 체중 변화; (b) 임상 상태의 변화(LPS 척도) 및 (c) 패혈증 후 동물 생존을 도시한다.
도 6은 (a) 18시간 및 (b) 24시간에 위약군과 T3군에서 수술 전(대조군) 및 패혈증 후 락트산 수준을 도시한다.
도 7은 위약군과 T3군에서 패혈증 유도 18시간 후 심장초음파 분석 결과에 의해 나타난 바와 같은 (a) 좌심실 박출량 및 (b) 맥박 부피를 도시한다.
도 8은 (a) 피모니다졸로 표지된(갈색, 강렬한 영상화) 조직 저산소증 후 심근 조직을 보여주는 대표적인 현미경 영상을 도시한다. 다음과 같이 표시된다: 정상 조직(대조군 - 왼쪽) 및 위약(중앙) 및 T3(오른쪽)을 받은 실험 동물의 조직; (b) 특수 소프트웨어로 영상 처리 후 조직 저산소증의 정량화.
도 9는 (a) 신장의 상이한 영역(피질, OSOM, ISOM)에서 조직 저산소증을 피모니다졸(갈색, 강렬한 영상화)로 표지한 후 신장 조직을 보여주는 대표적인 현미경 영상을 도시한다. 이는 정상 조직(대조군 - 왼쪽)과 위약(중앙) 및 T3(오른쪽)을 받은 실험 동물의 조직을 나타낸다. (b) 특수 소프트웨어로 영상 처리 후 조직 저산소증의 정량화를 보여주는 다이어그램.
도 10은 위약군 및 T3군에서 수술 전(정상) 및 패혈증 후 18시간 및 24시간의 혈청 크레아티닌 수준을 도시한다.
도 11은 (a) 조직 저산소증을 피모니다졸로 표지한 후(갈색, 밝은 영상) 간 조직을 보여주는 대표적인 현미경 영상을 나타낸다. 정상 조직: 대조군 - 왼쪽; 위약(중앙)과 T3(오른쪽)을 받은 실험 동물의 조직. (b) 특수 소프트웨어로 영상 처리 후 조직 저산소증의 정량화.
실시예 3: COVID-19 감염 중환자에서 고용량 L-트리요오도티로닌 투여의 효과
본 연구(ThySupport, EudraCT: 2020-001623-13)는 COVID-19 감염으로 인해 중환자실(ICU)에 입원한 중환자의 치료를 위한 정맥 내 T3의 효과를 조사하는 것을 목표로 하는 II상, 병렬군, 전향적, 무작위, 이중-맹검 위약-대조 연구이다.
특히, 이는 COVID-19로 인한 폐감염 진단을 받고 기계적 호흡기 지원 또는 ECMO를 필요로 하는 ICU 환자를 지칭한다. 실시예 3은 본 연구의 첫 번째 결과에 관한 것이다.
치료는 환자가 삽관된 직후 비교적 높은 용량으로 시작된다. 이러한 단일 용량(볼루스)은 0.6 μg/kg 내지 1.0 μg/kg 체중의 범위일 수 있고 가장 바람직하게는 0.8 μg/kg 체중이다. 따라서, 환자는 1 mL당 10 μg의 L-트리요오도티로닌을 함유하는 T3 용액의 4.0 내지 8.0 mL을 2 내지 3분의 기간 동안 투여받을 수 있다. 이러한 용량(볼루스)은 정맥 내로 주어질 수 있다.
이어서, 환자는 볼루스 투여 후 24 내지 72시간, 바람직하게는 48시간 동안 연속 주입을 받는다. 전형적으로, 환자는 48시간 동안 0.1 내지 0.2 μg/kg/h, 바람직하게는 0.10 내지 0.12 μg/Kg/h, 및 가장 바람직하게는 0.112 μg/kg/h의 속도로 연속 주입 하에 T3을 투여받는다.
첫 번째 연속 주입 후, 필요한 경우, 환자는 기계적 지원 또는 최종 모니터링에서 성공적으로 분리될 때까지 그리고 최대 30일 동안, 0.025 내지 0.08 μg/kg/h, 바람직하게는 0.056 μg/kg/h 범위에서 T3이 2차 연속 주입될 수 있다.
혈중 T3 수준은 도 12에 도시된 바와 같이 투여 요법 및 약동학 데이터를 기반으로 예상한 바와 같이 증가하였다.
그러나, 본 발명에 따라 투여된 고용량의 T3 수준은 예를 들어 고용량 T3 투여 후 처음 48시간 동안 변하지 않은 채로 유지되는 d-이량체의 수준에 의해 나타난 바와 같이 환자에게 부작용을 일으키지 않았다(도 13). D-이량체는 응고 체계 활성화의 지표이며 패혈증 환자의 염증 반응과 관련이 있다.
심장에 대한 고용량 T3 투여의 효과
고용량 T3 투여는 심각한 빈맥, 심방세동 또는 심실 부정맥을 유발하지 않았다(도 14). 높은 수준의 갑상선 호르몬은 심박수 증가와 관련이 있을 뿐만 아니라 심방세동과 같은 특정한 부정맥을 유발한다. 그러나 ThySupport 연구의 예비 결과는 중증 COVID-19 환자에 대한 그러한 효과를 뒷받침하지 않았다.
고용량 T3 투여는 트로포닌 수준에 의해 평가한 심근 손상의 증가를 동반하지 않았다. COVID-19 환자에게 고용량 T3를 투여하면 위약을 투여받은 환자에 비해 트로포닌이 감소하는 경향이 있다(도 15). 패혈증에 대한 T3의 심장 보호 효과는 최근 연구에 따르면 심근 손상이 COVID-19 환자의 사망률을 증가시키기 때문에 이러한 환자의 결과와 관련하여 상당한 치료 가치가 있는 중요한 발견인 것으로 보인다.
고용량 T3 투여는 좌심실 박출량에 의해 평가된 좌심실 기능의 유지뿐만 아니라 트로포닌 수준의 개선과 관련이 있다(도 16). 이러한 환자의 좌심실 기능은 안정적인 혈역학적 상태를 유지하는 데 중요하다.
고용량 T3 투여는 우심실(RV) 기능의 악화를 유도하지 않았지만 예기치 않게 RV 기능을 개선하였다(도 17). 폐로의 혈류를 유지하는 RV는 폐 실질에서 발생하는 조직 변화로 인해 패혈증 및 COVID-19 감염의 영향을 받으며 RV가 직면하는 저항 증가를 초래한다. 또한, 삽관 동안 기계적 환기는 폐혈관의 저항을 더욱 증가시킬 수 있고 우심실의 기능을 손상시킬 수 있다. 패혈증에서 생성된 이러한 상태는 RV가 저산소증(우심실 - 동맥 분리)으로 인한 증가된 작업 부하에 반응할 수 없는 것과 관련된 우심실 기능장애로 이어질 수 있다.
이러한 데이터에 따르면, 우심실 부하의 지표인 수축기 폐압(PASP: systolic pulmonary pressure)은 두 군 간에 유사한 것으로 나타난 반면, 삼첨판륜 수축기 이동거리(TAPSE)의 변위를 측정하여 평가한 우심실의 수축성 상태는 T3 투여 후 환자에서 상향 경향을 나타낸다. 또한, 이러한 환자는 낮은 중심 정맥압을 나타낸다. 패혈증에서 우심실 기능에 대한 T3의 영향은 우심부전이 처음 28일 동안 높은 사망률과 관련이 있기 때문에 중요한 발견이다.
고용량 T3 투여는 처음 24시간 동안 중심 정맥압의 증가를 동반하지 않은 반면, 이는 또한 감소하는 경향을 나타냈다. (도 18). 이러한 발견은 T3군의 환자에서 정상적인 우심실 기능과 직접적인 관련이 있다.
신장 기능에 대한 고용량 T3 투여의 효과
크레아티닌은 신장 기능의 중요한 지표이다. COVID-19 중환자의 크레아티닌 증가는 패혈증으로 인한 저산소성 신장 손상의 가능성을 나타내며 불량한 예후 지표이다. 실험실 시험에 따르면 고용량 T3 투여는 크레아티닌 수치에서 볼 수 있듯이 처음 24시간 동안 정상적인 신장 기능을 유지한다(도 19).
간 기능에 대한 고용량 T3 투여의 효과
아스파테이트 아미노트랜스아미나제(AST: Aspartate aminotransaminase)는 간 기능의 중요한 지표이다. Covid-19의 중환자에서 AST의 증가는 패혈증으로 인한 저산소 간 손상 가능성을 나타내며 불량한 예후 지표이다. 실험실 시험에 따르면 고용량 T3이 처음 24시간 동안 AST 측정에 의해 나타난 바와 같이 환자의 간 기능을 양호하게 유지한다(도 20).
염증 반응에 대한 고용량 T3 투여의 효과
본 발명에 따른 고용량 T3의 투여는 악화되지 않았지만, 처음 48시간에서 적혈구 침강 속도에 의해 나타난 바와 같이 염증 반응을 예기치 않게 개선하였다(도 21).
적혈구 침강 속도는 염증 및 혈액학적 이상에 대한 유익한 매개변수로 남아 있다. 적혈구 침강 속도는 면역 활성화, 혈장 점도 변경, 적혈구 응집 강화 및 미세혈관 혈류 장애를 반영한다. 흥미롭게도, 적혈구 침강 속도는 혈관염이 주요 병태생리학적 기본 기작 중 하나인 COVID-19의 심각성과 관련이 있는 것으로 나타났다(문헌[Lapic I, et al. Erythrocyte sedimentation rate is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pooled analysis. Clin Chem Lab Med. 2020, 58(7):1146-1148]). 적혈구 침강 속도는 다양한 질병에서 약물 요법을 모니터링하기 위한 임상 실습에서 유용한 매개변수였다. 본원에서, 발명자는 환기된 COVID-19 환자에게 T3을 투여한 결과 적혈구 침강 속도가 급격히 떨어졌음을 보여주는 데이터를 제공한다. 또한, 적혈구 침강 속도의 크기는 순환하는 T3 수준과 강력한 상관관계가 있었다(도 22). 적혈구 침강 속도를 급격히 감소시키는 T3 투여의 가능성은 이전에 설명되지 않았다. 이는 염증 및 혈액학적 이상에 대한 T3의 새로운 작용을 반영할 수 있다. 후자는 조직 저산소증과 관련하여 생리학적으로 관련이 있을 수 있다.
위에 표시된 결과는 다음과 같은 도 12 내지 22를 참조하면 더 잘 이해된다.
도 12는 고용량 T3 투여 후 처음 48시간에서 각 환자에 대한 혈중 T3 수준을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 13은 고용량 T3 투여 후 처음 48시간 동안 각 환자에 대한 d-이량체 수준을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 14는 고용량 T3 투여 후 처음 48시간 동안 각 환자의 심박수(분당 맥박수)를 도시한다. (환자 A3, A4는 T3을 받았고, A1, A2, A5는 위약을 받았다).
도 15는 고용량 T3 투여 후 처음 48시간에서 각 환자에 대한 트로포닌 I 수준을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 16은 고용량 T3 투여 후 처음 48시간 동안 각 환자에 대한 좌심실 박출량을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 17은 고용량 T3 투여 후 48시간에서의 우심실 수축기 기능을 도시한다.
도 18은 고용량 T3 투여 후 처음 24시간에서 각 환자에 대한 중심 정맥압을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 19는 고용량 T3 투여 후 처음 24시간에서 각 환자에 대한 크레아티닌 수준을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 20은 고용량 T3 투여 후 처음 24시간에서 각 환자에 대한 간 효소 수준을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 21은 고용량 T3 투여 후 처음 48시간에서 각 환자에 대한 적혈구 침강 속도 수준을 도시한다. (환자 A3 및 A4는 T3을 받았고 A1, A2 및 A5는 위약을 받았다).
도 22는 고용량의 T3를 투여받은 환자와 위약을 투여받은 환자 사이의 적혈구 침강 속도를 도시한다.
본 발명에 따르면, 삽관된 COVID-19 환자에게 고용량 T3을 투여하는 것은 부정맥, 폐색전증 등과 같은 심각한 부작용 없이 안전하다.
본 발명에 따르면, COVID-19로 인한 패혈증 환자에게 고용량의 T3을 투여하면 심근 손상 및 우심실 기능을 개선함과 동시에 염증 반응을 감소시킨다.
실시예 4
시술자는 다음의 설명과 표를 참고할 수 있으며, 이는 피험자의 체중에 따른 T3 투여 일정의 예를 나타낸다.
[표 1]
환자의 체중에 따른 10 μg/mL의 T3 주사 용액의 투여 일정
보다 구체적인 예로서, 시술자는 다음을 고려할 수 있다.
체중이 77 Kg인 환자의 경우, 호흡 지원 시작 후 60분 이내에 6 mL(60 μg)의 용량을 2 내지 3분에 걸쳐 정맥 내로 볼루스로서 투여한다. 그런 다음, 다음 24시간 동안 환자는 NaCl 0.9%로 희석되고 총 10.4 mL/h의 일정한 유속으로 48시간의 지속기간 동안 펌프로 투여되는 21 mL의 제품(총 210 μg의 T3)을 받게 된다. 3일차부터 성공적인 위닝 또는 추적 관찰이 끝날 때까지, 환자는 이러한 용량의 50%, NaCl 0.9%로 희석될 제품 10.5 mL(총 105 μg의 T3)를 받고 5.2 mL/h의 일정한 유속으로 펌프로 투여된다.
본 연구에서 트리요오도티로닌은 바이알 당 15 mL의 총 부피에 150 μg의 L-트리요오도티로닌을 함유하는 10 μg/mL 주사용 T3 용액의 형태로 사용된다. 의약은 활성 물질인 리오티로닌 나트륨과 덱스트란 70, NaOH 1 N 및 주사용수를 포함한 기타 성분을 함유하는 용액이다. 리오티로닌 나트륨은 시험관 내에서 합성된다. 약제는 또한 동결건조된 형태로 공급될 수 있고 사용 직전에 주사용수 또는 식염수로 재구성될 수 있다.
주사용 T3 용액의 예
투여되는 용량은 호흡 지원 개시 직후에 시작하여 0.8 μg/kg의 정맥 내 볼루스이며, 이어서 48시간 동안 정맥 내로 0.112 μg/kg/h로 주입된다. 3일차부터 성공적인 위닝 또는 추적 관찰이 끝날 때까지, 환자는 필요한 경우 0.056 μg/kg/h를 정맥 내로 받을 수 있다.
Claims (12)
- L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물로서,
패혈증, 심각한 부상, 암 또는 체외 장기 보호에 의해 유발된 조직 저산소증 및 미세혈관 기능장애가 있는 대상체에서 염증 반응 또는 하나- 또는 다기관- 기능장애의 치료에 사용하기 위한 용도이고,
상기 치료는 신장, 간, 뇌, 심장, 위장관계, 조혈계 또는 응고 체계의 치료를 포함하고,
상기 조성물은 kg 체중 당 5 내지 9 μg의 L-트리요오도티로닌이 투여되는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
적어도 30분의 패혈증으로 인한 장기 저산소증의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
삼첨판륜 수축기 이동거리(TAPSE: Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion)가 16 내지 30 mm 인 우심실 수축기 기능의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
중심 정맥압 값이 1 내지 10 mmHg로 측정되는 우심실 수축기 기능의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
적혈구 침강 속도가 48시간의 기간에 걸쳐 50% 감소하는 염증 반응 및 응고 체계 기능장애의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 주사용수로서 또는 재구성을 위한 동결건조된 분말로서 제형화되는, 약학 조성물. - 제6항에 있어서,
L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 2 내지 20 μg/mL의 농도로 주입 가능한 용액의 형태인, 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 48시간 동안 0.08 내지 0.20 μg/kg/h의 속도로 연속 주입으로 투여되는, 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
L-트리요오도티로닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 체중 kg 당 0.6 내지 1.0 μg의 L-트리요오도티로닌의 시작 볼루스로서 투여되고, 이어서 볼루스 투여 후 24 내지 72시간 동안 0.10 내지 0.20 μg/kg/h의 속도 로 연속 주입에 의해 투여되기 위한 것인, 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
75 Kg의 대상체가 총 375 μg 내지 675 μg의 T3을 정맥 내로 투여받기 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 추가 활성 물질을 포함하는, 약학 조성물.
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