WO2007110068A2 - Neue isooxazol-derivate und deren verwendungen - Google Patents

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WO2007110068A2
WO2007110068A2 PCT/DE2007/000600 DE2007000600W WO2007110068A2 WO 2007110068 A2 WO2007110068 A2 WO 2007110068A2 DE 2007000600 W DE2007000600 W DE 2007000600W WO 2007110068 A2 WO2007110068 A2 WO 2007110068A2
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cyano
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    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the invention relates to novel isooxazole derivatives, to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to uses of such compounds, and to processes for preparing such compounds.
  • the invention teaches a compound according to formula I.
  • N- [[3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] oxy] -3,5-dimethyl-4-isoxazolecarboxamide is excluded from the invention.
  • R2 is substituted with the radical R3 in the 5-position and / or 3-position.
  • R3 may (except -H) a (C ⁇ -Cio) alkyl group or an optionally partially or fully halogenated, especially fluorinated, (C 1 -CiO) alkyl group, in particular -CH 3 , CF 3 , isopropyl, isobutyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, in particular cyclopropyl, for example, 1- to 4-fold substituted by methyl, cyclohexyl, (C2-C10) alkenyl, (C 2 -C 0) alkynyl group, (Ci-C 8) - Alkyl (C 3 -
  • R3 is preferably a (C 1 -C 4) alkyl group, an optionally partially or fully halogenated, especially fluorinated, (Ci-C 4) alkyl, (C 3 -C 5) - cycloalkyl, (C 2 -C ⁇ ) Alkenyl group, or (C 2 -C 8) alkynyl group.
  • a metabolite of a compound according to formula I is characterized in that 4-isooxazolyl or 5-substituted-4-isooxazolyl is converted in a cell or in an organism to a radical according to formula II.
  • the metabolite then has the structure
  • R 1 can also be arbitrary with such a metabolite as long as R 1 is physiologically tolerated.
  • R3 and R1 in formulas II and IIa have the same Meanings as explained for the formula I.
  • R 1 can be an aromatic ring (for example phenyl or benzyl) attached directly or indirectly via (C 1 -C 5) -alkyl, optionally substituted, for example with (C 1 -C 3) -alkyl, optionally one or more of the C atoms of the ring one or more different heteroatoms from the group consisting of S, O and N may be replaced, wherein the aromatic ring may be mono- or polysubstituted, identical or different, with R4.
  • aromatic ring for example phenyl or benzyl
  • R 1 can be an aromatic ring (for example phenyl or benzyl) attached directly or indirectly via (C 1 -C 5) -alkyl, optionally substituted, for example with (C 1 -C 3) -alkyl, optionally one or more of the C atoms of the ring one or more different heteroatoms from the group consisting of S, O and N may be replaced, wherein the aromatic ring may be mono- or polysub
  • R4 can be -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, -OH, -NO2, NR41R42, with R41 and R42, same or different, (C1-C10) alkyl, optionally with -F , -Cl, -Br, or -I monosubstituted or polysubstituted, -O-O-R41, a (Ci-Ci 0 ) alkyl group, an optionally partially or fully halogenated, in particular fluorinated, (Ci-Ci 0 ) alkyl group , (Ci-Cio) alkoxy, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 -C 10) alkenyl, (C 2 -C 0) alkynyl group, (Ci-C 8) - alkyl ( C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 -C
  • Rl may also be for example a (Ci-Ci 0) alkyl group, an optionally partially or fully halogenated, especially fluorinated, or -COOH or -CN substituted (Ci-Ci 0) alkyl, (C 1 -C 1 0) - alkoxy, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 -C 0) alkenyl, (C 2 -C 0) alkynyl, (Ci-C 8) -
  • Rl is phenyl, mono- or poly-halogenated phenyl, substituted by -CN or -COOH, phenyl, or (Ci-Ci 0) alkoxy substituted phenyl.
  • the C 1 -C 10 or C 1 -C 5 -alkyl groups for the radicals described, in particular R 3, may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or n-pentyl, 2, 2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl and their random branched derivatives.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • the alkyl groups mentioned may optionally be substituted by 1-5 halogen atoms.
  • the following partially or completely fluorinated groups are, for example: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1 , 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl.
  • trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group wherein the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl.
  • Ci-Cio or Ci-Cs-Alkoxy phenomenon can straight-chained or branched and for example for a Methoxy, Ethoxy, n-propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert. Butoxy- or n-pentoxy-, 2, 2-dimethylpropoxy-, 2- Methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • C 1 -C 5 alkoxy groups are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • the cycloalkyl group means an optionally substituted by one or more halogen atoms, (Ci-C 5 ) alkyl groups, (Ci-C 5 ) - alkoxy, NR 10 R 1: L groups, COOR 12 groups, CHO, cyano, substituted saturated cyclic Group having 3 to 7 ring carbon atoms, such as, for example, cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl,
  • a (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 5) -alkyl moiety.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline are also included in the heterocyclyl groups.
  • Aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which contain one ring, such as, for example, phenyl or phenylene or several condensed rings, such as, for example, naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl.
  • the aryl groups may be substituted at any convenient position resulting in a stable stereoisomer by one or more of hydroxy or halogen.
  • the optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • a (Ci-Cs) alkylaryl group is an aryl group, as described above, which is linked via a straight-chain or branched (Ci-C 8 ) -Alkyliata with the ring system.
  • a (C 2 -Ce) alkenylaryl group is an aryl group as • already described above, via a linear or branched (C 2 -Cs) alkenyl moiety is linked to the ring system.
  • a (C 2 -Cs) alkynylaryl group is an aryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -Cs) -alkynyl unit.
  • Monocyclic heteroaryl groups can be, for example, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, IH- and 4H-pyrazole, IH- and 2H-pyrrole, oxazole, Thiazole, furazane, IH and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups may include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, Dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1,7- or 1,8-naph
  • a (C 1 -C 5) -alkyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit.
  • a (C 2 -Cs) alkenyl heteroaryl group is one
  • Heteroaryl group as described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynyl heteroaryl group is one
  • Heteroaryl group as described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) - alkynyl moiety with the ring system.
  • a (C 1 -C 8 ) alkylheterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl moiety.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is one
  • Heterocyclyl group as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -Alkenyliata with the ring system.
  • R 10 to R 12 may independently of one another and the same or different be all groups according to the radicals R 3 or R 1,
  • compounds of the invention may be combined with other drugs known per se.
  • drugs known per se.
  • the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation.
  • the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation the compound according to the invention and in a second preparation of the active ingredient are included. In the context of the first preparation, it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.
  • Compounds of the invention can be prepared, for example, by optionally first a compound of formula III
  • R 1 is as defined in any one of the preceding claims and wherein the compound of formula III and its sulfinyl halide may be substituted in position 3.
  • an aminooxy compound of the formula IV is not available, it can be prepared by reacting a compound of the formula V
  • R 20 and R 21 can, in principle, be -H radicals according to R 1 or R 3, where R 20 is preferably -H and / or R 21 is preferably -H or Cl-8 alkoxy, in particular ethyloxy,
  • the invention further teaches a pharmaceutical composition containing a compound of the invention.
  • a pharmaceutical composition containing a compound of the invention.
  • Compounds are, for example, Ca ++ , CaCl + , Na + , K + , Li + or cyclohexylammonium, or Cl " , Br " , acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, maleinate, citrate, benzoate, salicylate etc. in question.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulisation
  • Sweeteners and solubilizers find use.
  • adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerol, called.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, Sodium bicarbonate, or sodium carbonate.
  • N, N'-dibenzylethylenediamine diethanolamine
  • ethylenediamine N-methylglucamine
  • N-benzylphenethylamine diethylamine
  • phosphate Sodium bicarbonate
  • sodium carbonate sodium bicarbonate
  • Physiologically acceptable salts are salts with inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid,
  • inorganic or organic bases such as NaOH, KOH, Mg (OH) 2 , diethanolamine, ethylenediamine, or with amino acids, such as arginine, lysine, glutamic acid, etc.
  • inorganic salts such as CaCl 2 , NaCl or their free ions, such as Ca 2+ , Na + , Cl " , S ⁇ 4 2 - or combinations thereof, are prepared by
  • the invention is based on the finding that, in addition to the classic metabolic diseases, such as diabetes mellitus, obesity, other diseases, such as cancer, autoimmune diseases and rheumatism are ultimately at least caused by metabolic imbalances.
  • Compounds according to the invention presumably inhibit dihydroorotate dehydrogenase, which is particularly effective in
  • Mitochondria finds and serves Pyrimidinnukleotidsynthese. Ultimately, inter alia, the proliferation of activated lymphocytes is inhibited.
  • a measurable biochemical parameter for these metabolic lapses is, for example, the increase in pyruvate kinase type M2 (M2-PK), which increases in the blood of patients of all the above and the following diseases.
  • M2-PK pyruvate kinase type M2
  • the M2-PK detectable in the blood of the patient comes from different cells: cancer from tumor cells, sepsis from immune cells, rheumatism from immune and / or sinovial cells.
  • the tetrameric form of M2-PK is highly ordered cytosolic complex, the glycolysis enzyme complex.
  • PGM phosphoglyceromutase
  • the invention intervenes here and inhibits disease-related metabolic lapses by competitive binding to suitable target molecules, in particular of the glycolysis enzyme complex, such as pyruvate kinase, asparaginase, serine dehydratases, transaminases, deaminases, and / or glutaminases.
  • suitable target molecules in particular of the glycolysis enzyme complex, such as pyruvate kinase, asparaginase, serine dehydratases, transaminases, deaminases, and / or glutaminases.
  • the transamination, the oxidative deamination, the hydrolytic deamination, the eliminating deamination and the reductive are blocked
  • Substances according to the invention can furthermore be used for the treatment of heart failure or Chronic Cardiac Failure (CCF).
  • CCF Chronic Cardiac Failure
  • These include the NYHA I to NYHA IV variants or grades defined in the New York Heart Association (NYHA) Classification. All of these diseases are acute and / or chronic inability of the heart muscle, during exercise or at rest to apply the necessary for the metabolism of the organism blood ejection or the required delivery rate.
  • causes are u.a. in complex coronary inflammatory processes (activation of cells of the immune system as well as complement).
  • the administration of anti-inflammatory substances according to the invention avoids the imminent life-threatening acidosis (by lactate formation) become.
  • the substances according to the invention intervene directly in the energy metabolism and improve it. Side effects are therefore comparatively low.
  • the invention therefore further provides the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for treating one or more diseases selected from the group consisting of "cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, Prostate cancer, skin cancer, chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis,
  • cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, Prostate cancer, skin cancer, chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis,
  • Uveitis urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowl disease, degenerative joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, hashimosis
  • Thyroiditis autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagenosis, goodpasture syndrome, disorders with impaired leukocyte adhesion, cachexia, diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial Infections, especially with resistant bacteria, heart failure and Chronic Cardiac Failure (CCF).
  • treatment also includes prophylaxis.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may comprise a plurality of different compounds covered by formula I above. Furthermore, a pharmaceutical composition according to the invention may additionally comprise one of the compound of the
  • Formula I contain different active ingredient. Then it is a combination preparation.
  • the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, ie. the active ingredients are mixed in the dosage form.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein at least one compound according to the invention is mixed with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients and brought into a suitable dosage form.
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg.
  • daily doses of 0.1 to 1000 mg of active ingredient, preferably 1 to 500 mg are indicated for the treatment of an adult patient weighing 50 to 100 kg, for example 70 kg.
  • higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be carried out by single administration in the form of a single unit dose or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.
  • AOA aminooxyacetate
  • NH 2 -O-CH 2 -COOH or its salts or esters, for example Cl-ClO alkyl or hydroxyalkyl esters.
  • AOA is particularly effective for small tumors ( ⁇ 0.1 to 1 cm 3 ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the invention is particularly effective against the large tumors. This is due to the different metabolic processes in small and large tumors.
  • the above statements on combinations apply analogously.
  • Ethyl acetohydroxamate (9.2 g, 89.22 mmol) is dissolved in 100 ml absolute DMF dissolved and added at 0 0 C KO 11 Bu (11.05 g, 98.5 mmol). After 30 min. Stirring at 20 0 C is added 2,5-Dibromophenylflourid (1.25 g, 98.5 mmol) and then stirred at 8O 0 C for a further 1.5 h. While cooling with ice, 600 ml of water are added, the mixture is extracted twice with 400 ml of ethyl acetate each time, washed with 400 ml of saturated NaCl solution, dried on sodium sulfate and concentrated in vacuo. Overnight, a crystalline mass is obtained, which is filtered off with suction and washed with a small amount of EA. Yield: 8.92 g, 27%.
  • the product from 1.1 (8.92 g, 26.5 mmol) is dissolved in dioxane (32 ml) and cooled to 0 ° C. with an ice-bath. Using a syringe, add 60% perchloric acid (22.3 ml) slowly. The ice bath is removed and after stirring for 1 h at 20 0 C, the reaction mixture is added to 500 ml of ice water and neutralized with a 40% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 600 ml of ethyl acetate, washed with 400 ml of saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield: 7 g, quantitative.
  • step 1.2 The intermediate from step 1.2 (4.98 g, 18.66 mmol) is dissolved under argon atmosphere in 100 mL of anhydrous pyridine.
  • the product from stage 1.3 (2.7 g, 18.65 mmol), dissolved in 10 ml of absolute dichloromethane, is then added dropwise slowly. After 16 h stirring, the reaction mixture is concentrated at 70 0 C in vacuo and coevaporated once with toluene.
  • the residue obtained is drawn onto silica gel and, after purification over bottle silica gel (Tol / EE 3: 1), the end product is obtained, which can be recrystallised from isopropanol.
  • Chloroacetic acid sodium salt (175.3 g, 1.51 mol) is dissolved in 300 ml of water and acetoxime (100 g, 1.37 mol) dissolved in 310 ml of water was added. Furthermore, 137 g of a 40% aqueous NaOH are added and the reaction mixture is heated to boiling for one hour. After cooling to 20 0 C, the reaction solution is extracted four times with 200 ml of ether and discarded the organic phase. The aqueous phase is brought to pH 3-4 with HCl, saturated with NaCl and extracted 6 times with 300 ml of ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The intermediate product is obtained as a yellowish solid. Yield: 65 g.
  • step 5.1 The product from step 5.1 (26 g, 198.3 mmol) is placed in a wide-mouth Erlenmeyer flask and mixed with 260 ml of water. To the resulting solution is added dropwise 16 ml of conc. HCl and heated with stirring to 90 0 C. After 3.5 h stirring at 90 0 C, the concentrated solution (50 ml) is cooled and with 390 ml of isopropanol / ether (1: 3). After 2 days in the refrigerator, the resulting precipitate is filtered off, washed and dried under high vacuum. This gives colorless crystals. Yield: 6 g.
  • 5-Methylisoxazole-4-carboxylic acid (2.37 g, 18.65 mmol) is placed under argon atom and treated with thionyl chloride (23.83 ml, 326.5 mmol). The mixture is then stirred for 1 h at 90 0 C, cooled and the thionyl chloride removed in vacuo. The product is used without further purification.
  • Step 5.2 The intermediate from Step 5.2 (8.3 g, 76 mmol) is dissolved in 50 mL of water and neutralized with 38.3 mL of 2N NaOH (76.6 mmol). Then, after cooling to 0 ° C., the product from stage 5.3 (11.45 g, 76 mmol), dissolved in 42 ml of absolute diethyl ether, is slowly added dropwise. Within 50 min. 37.5 ml of a 2 N NaOH solution are added dropwise and the reaction solution is brought to pH 3 with a 5 N HCl. Then it is stripped off via ether and the aqueous phase extracted four times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. A white solid is obtained. Yield: 5.2 g, 34%.
  • Example 6.1 The structure of Example 6.1 was tested in a colony assay.
  • tumor stem cells from various human tumor entities were cultured in soft agar and the formation of tumor colonies in and in the absence of the test substance was counted.
  • a total of 25 different tumor models were tested. These included colon, pancreatic and gastric carcinomas, small cell and non-small cell lung tumors, breast, ovarian and renal carcinomas as well as melanomas.
  • the use of these different types of tumors allows an assessment of whether the tested substance is only selective for certain tumor entities, or for a multitude or even a plurality of tumor entities.
  • FIG. 1 shows the effect of the structure of example 6.1. In all 25 models, this substance resulted in a dose-dependent inhibition of
  • the IC50 value (substance concentration at which a 50% reduction in colony count was observed compared to the control) was 160 ⁇ M; the IC70 value (70% reduction) was 220 ⁇ M.
  • the bars represent the IC70 concentrations in relation to the mean of all IC70 values Bar to the left, the IC70 value is lower than the mean of all IC70 values, ie these models are more sensitive compared to the average of all models. A bar to the right indicates higher IC70 values than the average of the models and indicates a lower sensitivity than the average.
  • the abbreviations stand for the following tumor models.
  • CXF Colon carcinoma
  • GXF Gastric carcinoma
  • LXFA Lung non-small cell adenocarcinoma
  • LXFE Lung squamous cell carcinoma
  • FXFL Large cell
  • LXFS small cell lung carcinoma
  • MAXF breast tumor
  • MEXF melanoma
  • OVXF ovarian carcinoma
  • PAXF pancreatic carcinoma
  • RXF renal carcinoma
  • tumor cell lines were used (a human colon carcinoma cell line, two human breast cancer cell lines, a human pancreatic tumor cell line, a multidrug resistant descendent of a human cervical carcinoma cell line, as well as a rat hepatoma cell line) and tested under different nutrient conditions (with and without pyruvate in the nutrient medium).
  • the mean IC50 in these cell culture assays was 150 ⁇ M and included a range of 30 to 280 ⁇ M.
  • IC50 was at 60 ⁇ M and IC70 at 100 ⁇ M.
  • the highest IC50 and IC70 values were 240 ⁇ M and 400 ⁇ M, respectively, and were determined for a renal tumor model.
  • Examples 6.2, 6.3 and 6.4 were obtained in cell culture experiments analogous to the above studies as mean IC50 values: 80 uM, 340 uM and 180 uM.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Isooxazolderivate, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind.

Description

Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen.
Die Erfindung betrifft neue Isooxazol-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Aus der Literaturstelle DE 198 57 009 A sind verschiedene Nukleotidsyntheseinhibitoren mit einer Isooxazolyl-Gruppe bekannt, welche u.a. zur Tumorbehandlung, immunologischer Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen und sonstigen Erkrankungen, die mit stark proliferierenden Zellen einhergehen .
Aus der Literaturstelle DE 101 12 926 A ist die Verwendung von Aminooxyacetat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung u.a. von Tumorerkrankungen bekannt .
Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen gehemmt werden. Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I
Rl-O-NH-(CO) -R2 Formel I
wobei (CO) durch (CS) ersetzt sein kann, wobei Rl ein beliebiger Rest ist, und wobei R2 4-Isooxazolyl oder - (CCN)=CH(OH), mit einem beliebigen Rest R3 substituiert oder nicht substituiert, ist, oder einen Metaboliten einer solchen Verbindung und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen oder Metaboliten.
Ausgeschlossen von der Erfindung ist jedoch N- [ [3-chloro-5- (triflourmethyl) -2-pyridinyl] oxy] -3, 5-Dimethyl-4- Isoxazolecarboxamide .
Vorzugsweise ist R2 mit dem Rest R3 in 5-Position und/oder 3-Position substituiert.
R3 kann (außer -H) eine (Cχ-Cio) -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-CiO) -Alkylgruppe, insbesondere -CH3, CF3, Isopropyl, Isobutyl, (C3-C7) -Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopropyl, beispielsweise 1- bis 4-fach mit Methyl substituiert, Cyclohexyl, (C2-C10) -Alkenylgruppe, (C2-Ci0) -Alkinyl-gruppe, (Ci-C8) -Alkyl (C3-
C7) cycloalkylgruppe, (C2-Cs) -Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (Ci-C8) -Alkylheterocyclylgruppe, (C2- C8) -Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, insbesondere Phenyl, 4-Fluorophenly, Pentafluorophenyl, Phenoxy- substituiertes Phenyl, (Ci-C8) -Alkylarylgruppe, insbesondere -CH(Phe)2, (C2-C8) -Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8) -Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5) -Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)- Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-
Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-C8)- Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8) - Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8) Alkinylheteroaryl- gruppe, -COOH, sein, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können. R3 ist vorzugsweise eine (C1-C4) -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (Ci-C4) -Alkylgruppe, (C3-C5)- Cycloalkylgruppe, (C2-Cδ) -Alkenylgruppe, oder (C2-Cδ) -Alkinylgruppe .
Ein Metabolit einer Verbindung gemäß Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass 4-Isooxazolyl oder 5-substituiertes 4- Isooxazolyl in einer Zelle oder in einem Organismus zu einem Rest gemäß der Formel II umgesetzt wird.
-C (CN)=C (OH) R3 Formel II
Der Metabolit hat dann die Struktur
Rl-O-NH- (CO) -C (CN)=C (OH) R3 Formel IIa
Rl kann auch bei einem solchen Metaboliten grundsätzlich beliebig sein, solange Rl physiologisch verträglich ist. R3 und Rl in den Formeln II und IIa haben die gleichen Bedeutungen, wie zur Formel I erläutert.
Rl kann beispielsweise ein direkt oder indirekt über (Cl- C5)Alkyl, ggf. substituiert, beispielsweise mit (Cl- C3)Alkyl, angebundener aromatischer Ring (beispielsweise Phenyl oder benzyl) , wobei optional eines oder mehrere der C-Atome des Ringes durch eines oder mehrere verschiedene Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus S, O und N ersetzt sein kann, sein, wobei der aromatische Ring einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit R4 substituiert sein kann. R4 kann -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, -OH, -N02, NR41R42, mit R41 und R42, gleich oder verschieden, (Cl- C10)Alkyl, optional mit -F, -Cl, -Br, oder -I einfach oder mehrfach substituiert, -0-0-R41, eine (Ci-Ci0) -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (Ci-Ci0) -Alkylgruppe, (Ci-Cio) -Alkoxygruppe, (C3-C7) -Cycloalkylgruppe, (C2-C10) -Alkenylgruppe, (C2-Ci0) -Alkinyl-gruppe, (Ci-C8)- Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl (C3-C7) cyclo- alkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (Ci-C8) -Alkylhetero- cyclylgruppe, (C2-Ce) -Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (Ci-C8) -Alkylarylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl- arylgruppe, oder (C2-C8) -Alkinylarylgruppe sein.
Rl kann weiterhin beispielsweise eine (Ci-Ci0) -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, oder mit -COOH oder -CN substituierte (Ci-Ci0) -Alkylgruppe, (C1-C10) -Alkoxygruppe, (C3-C7) -Cycloalkylgruppe, (C2-Ci0) -Alkenylgruppe, (C2-Ci0) -Alkinylgruppe, (Ci-C8)-
Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (Ci-C8) -Alkylhetero- cyclylgruppe, (C2-C8) -Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-Cs)-AIkIyIaTyIgXUpPe, (C2-Cs) -Alkenyl- arylgruppe, oder (C2-Cg) -Alkinylarylgruppe sein.
Vorzugsweise ist Rl Phenyl, einfach oder mehrfach halogeniertes Phenyl, mit -CN oder -COOH substituiertes Phenyl, oder mit (Ci-Ci0) -Alkoxy substituiertes Phenyl.
Die Ci-Cio- bzw. Ci-C5-Alkylgruppen für die beschriebenen Reste, insbesondere R3, können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- , iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n- Pentyl-, 2, 2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3- Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome. Für eine teilweise oder vollständig haolgenierte, insbesondere fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1, 2-Difluorethyl, 1, 1, 1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl . Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
Die Ci-Cio- bzw. Ci-Cs-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert . -Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2, 2-Dimethylproρoxy-, 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-Cs- Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (Ci-C5) -Alkylgruppen, (Ci-C5)- Alkoxygruppen, NR10R1:L-Gruppen, COOR12-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl,
Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl .
unter einer (Ci-C8) Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-Cs) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Unter einer (C2-C8) Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2~C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen .
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt .
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Eine (Ci-Cs) Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-Ce) Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie • oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Cs) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-Cs) Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Cs) -Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, IH- und 4H-Pyrazol, IH- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, IH- und 4H-Imidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1, 8-Naphthyridinyl- . Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-,
Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.
Eine (Ci-Cs) Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-Cs) Alkenylheteroarylgruppe ist eine
Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2~C8) -Alkenyl- einheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkinylheteroarylgruppe ist eine
Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Eine (C1-C8) Alkylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-Cs)- Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Eine (C2-C8) Alkenylheterocyclylgruppe ist eine
Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2~C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
RIO bis R12 können unabhängig voneinander und gleich oder verschiedenen alle Gruppen gemäß der Reste R3 oder Rl sein,
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
N- (4-Methylphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Ethylphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- ( 4-Trifluoromethylphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- ( 4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbon- säureamid,
N- (4-Ethoxyρhenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- ( 4-Cyanophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- ( 2 , 5-Dibromophenoxy) - ( 5-methylisoxazol ) carbonsäureamid, N- (2, 5-Difluorophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (3-Fluorophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, [ (5-Methylisooxazol-4-carbonyl) -aminooxy] essigsaure, N- (4-Methylphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Ethylphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Trifluoromethylphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbon- säureamid,
N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbon- säureamid,
N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid,
N- (4-Cyanophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid,
N- (2, 5-Dibromophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (2, 5-Difluorophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid,
N- (3-Fluorophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid,
[ (5-Ethylisooxazol-4-carbonyl) -aminooxy] essigsaure,
5-Methyl-N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide, 5-Methyl-N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide,
4- { [4- (triflouromethyl) phenoxy] carbamoyl }isoxazole-3- carboxylic acid,
4-{ [3- (triflouromethyl) phenoxy] carbamoyl }isoxazole-3- carboxylic acid,
3, 5-dimethyl-N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide,
3, 5-dimethyl-N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] but-2- enamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] but-2- enamide,
( 2E ) -2-cyano-3-hydroxy-N- ( 4-nitrophenoxy) but-2-enamide , ( 2E ) -2-cyano-3-hydroxy-N- ( 3-nitrophenoxy) but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- (4- nitrophenoxy) but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3-hydroxy-N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) ^-cyano-S-cyclohexyl-S-hydroxy-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3, 3-tetramethylcyclopropyl) - N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano~3-hydroxy-3- (2,2,3, 3-tetramethylcyclopropyl) -
N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (pentafluorophenyl) -N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (pentafluorophenyl) -N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-phenyl-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-phenyl-N- [3-
(triflouromethyl ) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-methyl-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] pent-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-methyl-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] pent-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4 , 4-diphenyl-N- [A- (triflouromethyl) phenoxy] but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4, 4-diphenyl-N- [3-
(triflouromethyl ) phenoxy] but-2-enamide,
(2Z)-2-cyano-4- (lH-indol-5-yl) -N- (1-phenylethoxy) but-2- enamide, N- [3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] thiophene-2-carboxamide,
3- [2-chlorophenyl) amino] -2-cyano-3-thioxo-N- [3-
(trifluoromethyl) phenoxy] propanamide, 5-Methyl-N- { [4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy}isoxazole-4- carboxamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-N-{ [4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy}but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-(3,5-dihydroxyphenyl) -N- { [4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy}but-2-enamide.
Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide,
Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein. Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise herstellbar, indem optional zunächst eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000014_0001
Formel III
mit Thionylhalogenid zu einem SuIfinylhalogenid umgesetzt wird (beispielsweise wenn das SuIfinylhalogenid nicht käuflich erhältlich ist) , und wobei das erhaltende SuIfinylhalogenid mit einer Aminooxyverbindung der Formel IV
NH2-O-R1 Formel IV
umgesetzt wird, wobei Rl die Bedeutung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche hat und wobei die Verbindung der Formel III und ihr SuIfinylhalogenid in Position 3 substituiert sein kann.
Sofern eine Äminooxyverbindung der Formel IV nicht erhältlich ist, kann diese hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel V
Rl-HaI Formel V ggf. hergestellt, und mit einer Verbindung der Formel VI
HO-N=CR20R21 Formel VI
zu einer Verbindung der Formel VII
Rl-O-N=CR20R21 Formel VII
umgesetzt wird, wobei R20 und R21 grundsätzlich außer -H Reste gemäß Rl oder R3 sein können, wobei R20 vorzugsweise -H und/oder R21 vorzugsweise -H oder Cl-8 Alkoxy, insbesondere Ethyloxy, ist,
wobei die Verbindung gemäß Formel VII mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Perchlorsäure, zur Verbindung gemäß Formel IV umgesetzt wird.
Mit Phenoxyamin Verbindungen erhältliche erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise wie folgt herstellbar:
Figure imgf000016_0001
Analog können anders substituierte Phenoxyamin Verbindungen zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen eingesetzt werden.
Ganz ähnlich sind über chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffderivate andere erfindungsgemäße Verbindungen herstellbar:
Figure imgf000017_0001
Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der
Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.V., i.m., intrakapsulär oder intralumbal), zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische
Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl", Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung
(Aerosole) , Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N, N'-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N- Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat . Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfon- säure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl", Sθ4 2~ oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß neben den klassischen Stoffwechselerkrankungen, wie Diabetes mellitus, Adipositas auch andere Erkrankungen, wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und Rheuma letztendlich durch StoffWechselentgleisungen zumindest mitverursacht werden. Erfindungsgemäße Verbindungen hemmen vermutlich besonders wirksam Dihydroorotatdehydrogenase, welche sich in
Mitochondrien findet und der Pyrimidinnukleotidsynthese dient. Letztendlich wird u.a. die Proliferation aktivierter Lymphozyten gehemmt. Ein messbarer biochemischer Parameter für diese Stoffwechselentgleisungen ist beispielsweise der Anstieg der Pyruvatkinase Typ M2 (M2-PK) , die im Blut von Patienten aller vorstehend und folgend genannter Erkrankungen ansteigt. In Abhängigkeit von der jeweiligen Erkrankung kommt die im Blut der Patienten nachweisbare M2- PK aus unterschiedlichen Zellen: bei Krebs aus Tumorzellen, bei Sepsis aus Immunzellen, bei Rheuma aus Immun- und/oder Sinovialzellen. In gesunden Zellen findet sich die tetramere Form der M2-PK in einem hoch geordneten cytosolischen Komplex, dem Glykolyse-Enzym-Komplex. Durch die Überaktivierung von Oncoproteinen kommt es zur Auswanderung der M2-PK aus dem Komplex und zu den typischen Veränderungen im Tumor-Stoffwechsel. Gleichzeitig verlässt die Phosphoglyceromutase (PGM) den Komplex und wandert in einen anderen Enzym-Komplex, in dem cytosolische Transaminasen assoziiert sind. Dieser Komplex wird daher als Transaminase-Komplex bezeichnet. Das Substrat der PGM, Glycerat-3-P, ist die Vorstufe für die Synthese der Aminosäuren Serin und Glycin. Beide Aminosäuren sind essentiell für die DNA- und Phospholipid-Synthese . Durch das Einwandern der PGM in den Transaminase-Komplex wird die Synthese von Serin aus Glutamat und damit die Glutaminolyse aktiviert. Die gleichen Veränderungen finden in Immunzellen statt, wenn das Immunsystem entgleist, wie beispielsweise bei Rheuma, Sepsis oder Polytrauma. Die Integration des Stoffwechsels von verschiedenen Zellen in multizellulären Organismen erfolgt durch Organ-spezifische Assoziation der Enzyme im Cytosol: im Muskel z.B. durch Assoziation mit Kontraktionsproteinen. Aus diesem Grund sind die verschiedenen Organe mit jeweils spezifischen Isoenzymen ausgestattet. Die Auflösung dieser Ordnung führt zwangsläufig zu Erkrankungen. Unizelluläre Organismen, wie Bakterien oder Hefen, die auf ausreichendes Nahrungsangebot mit ungezügelter Proliferation reagieren, besitzen keine komplexe Organisation des Cytosols. Folglich hemmen Substanzen, die den entgleisten Stoffwechsel von multizellulären Organismen hemmen, auch die Proliferation von solchen unizellulären Organismen. Die Erfindung greift hier ein und hemmt krankheitsbedingte Stoffwechselentgleisungen durch kompetitive Bindung an geeignete Targetmoleküle, insbesondere des Glykolyse-Enzymkomplexes, wie von Pyruvatkinase, Asparaginase, Serindehydratasen, Transaminasen, Desaminasen, und/oder Glutaminasen. Blockiert werden insbesondere die Transaminierung, die oxidative Desaminierung, die hydrolytische Desaminierung, die eliminierende Desaminierung und die reduktive
Desaminierung. Dabei ist grundsätzlich keine zytotoxische Wirkung zu erwarten, wodurch für andere bekannte Wirkstoffe typische Nebenwirkungen ausbleiben. Im Zusammenhang mit den Indikationen zur Entzündungshemmung bzw. antirheumatische Wirkung ist im übrigen von besonderer Relevanz, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Substanzen um nicht-steroidale Substanzen handelt.
Insbesondere wird mit erfindungsgemäßen Substanzen vermutlich die Bildung von Pyruvat aus Aminosäuren gehemmt.
Erfindungsgemäße Substanzen sind des weiteren verwendbar zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw. der Chronic Cardiac Failure (CCF) . Hierunter fallen die im Rahmen der New York Heart Association (NYHA) Classification definierten Varianten bzw. Grade von NYHA I bis NYHA IV. Bei allen diesen Erkrankungen handelt es sich um ein akutes und/oder chronisches Unvermögen des Herzmuskels, bei Belastung oder schon in Ruhe den für den Stoffwechsel des Organismus erforderlichen Blutauswurf bzw. die erforderliche Förderleistung aufzubringen. Ursachen hierfür liegen u.a. in komplexen koronaren Entzündungsprozessen (Aktivierung von Zellen des Immunsystems sowie Komplement) .
In diesem Zusammenhang kann die Gabe von erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Substanzen die drohende lebensgefährliche Acidose (durch Lactatbildung) vermieden werden. Gegenüber den bekannten Maßnahmen, wie Gabe von ACE-Hemmern, Diuretika, Digitalis, positiv inotropen Substanzen, oder Isosorbiddinitrat , wird mit erfindungsgemäßen Substanzen direkt in den Energiestoffwechsel eingegriffen und dieser verbessert. Nebenwirkungen sind folglich vergleichsweise gering.
Die Erfindung lehrt daher weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis,
Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-
Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe .
Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgeinäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehende Formel I fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der
Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeignete Darreichungsform gebracht wird.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen. Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2- O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise Cl -ClO Alkyl- oder Hydroxyalkylester) . AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm3) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschied- liehen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog.
Im Folgenden werden Synthesebeispiele für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben.
Beispiel 1: Synthese von 2, 5-Dibromophenoxy- (5- methylisooxazol) -4-carbonsäureamid
1.1: Synthese von Ethyl-2, 5-dibromophenoxy-acetohydramat .
Ethylacetohydroxamat (9,2 g, 89,22 mmol) wird in 100 ml absolutem DMF gelöst und bei 00C KO11Bu (11,05 g, 98,5 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei 200C wird 2,5- Dibromophenylflourid (1,25 g, 98,5 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 1,5 h bei 8O0C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 600 ml Wasser versetzt, 2-mal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Über Nacht erhält man eine kristalline Masse, die abgesaugt und mit etwas EE gewaschen wird. Ausbeute: 8,92 g, 27%.
1.2: Synthese von 2, 5-Dibromophenoxyamin
Das Produkt aus 1.1 (8,92 g, 26,5 mmol) wird in Dioxan (32 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 00C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60%ige Perchlorsäure (22,3 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach 1 h Rühren bei 200C gibt man das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 40%igen Natriumhydroxid-Lösung. Die wäßrige Phase wird 2-mal mit je 600 ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7 g, quantitativ.
1.3: Synthese von 5-Methylisooxazol-4-carbonsäurechlorid
5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (2,37 g, 18,65 mmol) wird unter Argonatmophäre vorgelegt und mit Thionylchlorid (23,83 ml, 326,5 mmol) versetzt. Anschließend wird 1 h bei 900C gerührt, abgekühlt und das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im Weiteren eingesetzt. 1.4: Synthese des Endproduktes
Das Zwischenprodukt aus Stufe 1.2 (4,98 g, 18,66 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Anschließend tropft man das Produkt aus Stufe 1.3 (2,7 g, 18,65 mmol), in 10 ml absolutem Dichlormethan gelöst, langsam zu. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsgemisch bei 700C im Vakuum eingeengt und nochmals mit Toluol koevaporiert . Der erhaltene Rückstand wird auf Kieselgel gezogen und nach Reinigung über Flasch-Kieselgel (Tol/EE 3:1) erhält man das Endprodukt, welches aus Isopropanol rekristallisiert werden kann.
Beispiel 2: Synthese von N- (4-Trifluormethoxyphenoxy) - (5- methylisoxazol) -4-carbonsäureamid
Es wird analog dem Beispiel 1 vorgangen, wobei jedoch in Stufe 1.1 an Stelle des 2, 5-Dibromophenylfluorids 2,5-4- Trifluormethoxyphenylfluorid eingesetzt wird.
Beispiel 3: Synthese von 4-Cyanophenoxy- (5- methylisooxazol) -4-carbonsäureamid
Es wird analog dem Beispiel 1 vorgangen, wobei jedoch in Stufe 1.1 an Stelle des 2, 5-Dibromophenylfluorids 4- Cyanophenylfluorid eingesetzt wird.
Beispiel 4: Synthese von N- (4-Trifluormethylphenoxy) - (5- methylisoxazol) carbonsäureamid
Es wird analog dem Beispiel 1 vorgangen, wobei jedoch in Stufe 1.1 an Stelle des 2, 5-Dibromophenylfluorids 4- Trifluormethylphenylfluorid eingesetzt wird.
Beispiel 5: Synthese von [ (5-Methylisoxazol-4-carbonyl) - aminooxy] essigsaure
5.1: Synthese von Acetoncarboxymethoxime
Chloressigsäure Natriumsalz (175,3 g, 1,51 mol) werden in 300 ml Wasser gelöst und Acetoxim (100 g, 1,37 mol), gelöst in 310 ml Wasser, zugesetzt. Weiterhin werden 137 g einer 40%igen wäßrigen NaOH zugegeben und die Reaktionsmischung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 200C wird die Reaktionslösung viermal mit je 200 ml Ether extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit HCl auf pH 3-4 gebracht, mit NaCl gesättigt und 6-mal mit 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält das Zwischenprodukt als gelblichen Feststoff. Ausbeute: 65 g.
5.2: Synthese von Carboxymethoxylamin-Hemihydrochlorid
Das Produkt aus Stufe 5.1 (26 g, 198,3 mmol) wird in einem Weithals-Erlenmeyerkolben vorgelegt und mit 260 ml Wasser versetzt. Zu der entstandenen Lösung tropft man 16 ml konz. HCl und erhitzt unter Rühren auf 900C. Nach 3,5 h Rühren bei 900C wird die eingeengte Lösung (50 ml) abgekühlt und mit 390 ml Isopropanol/Ether (1:3) versetzt. Nach 2 Tagen im Kühlschrank wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält farblose Kristalle. Ausbeute: 6 g.
5.3 Synthese von 5-Methylisooxazol-4-carbonsäurechlorid
5-Methylisoxazol-4-carbonsöure (2,37 g, 18,65 mmol) wird unter Argonatmophäre vorgelegt und mit Thionylchlorid (23,83 ml, 326,5 mmol) versetzt. Anschließend wird 1 h bei 900C gerührt, abgekühlt und das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im Weiteren eingesetzt.
5.4: Synthese des Endproduktes
Das Zwischenprodukt aus Stufe 5.2 (8,3 g, 76 mmol) wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 38,3 ml 2N NaOH (76,6 mmol) neutralisiert. Anschließend tropft man, nach Kühlung auf 0°C, das Produkt aus Stufe 5.3 (11,45 g, 76 mmol), in 42 ml absolutem Diethylether gelöst, langsam zu. Innerhalb von 50 min. werden 37,5 ml einer 2 N NaOH Lösung zugetropft und die Reaktionslösung mit einer 5 N HCL auf pH 3 gebracht. Anschließend wird über Ether abgezogen und die wäßrige Phase viermal mit je 50 ml Ethylacetat aextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält einen weißen Feststoff. Ausbeute: 5,2 g, 34%.
6: Strukturen und analytische Daten 6.1: 2, 5-Dibromophenoxy- (5-methylisooxazol) -A- carbonsäureamid
Figure imgf000029_0001
MW: 376,00 g/mol.
Schmelzpunkt: 165, 6°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min) .
IH-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,67 (s, 3H, Me), 7,23 (dd, IH, J=2,2Hz, J=8,4Hz, 4-Harom) , 7,46 (d, IH, J=I, 9Hz, 6-Harom) , 7,61 (d, IH, J=8,4Hz, 3-Harom) , 8,88 (s, IH, CH), 12,55 (bs, IH, NH) .
13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso- d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=12,10 (IC, Me), 106,48 (IC), 108,13 (IC), 116,47 (IC), 121,25 (IC, 4-Carom/ r 126,89 (IC, 6-Carom) , 134,58 (IC, 3-Carom) , 148,66 (IC, CH), 156,20 (IC), 160,99 (IC), 173,31 (IC). 6.2: N- (4-Trifluormethoxyphenoxy) - (5-methylisoxazol) -4- carbonsäureamid
Figure imgf000030_0001
MW: 303,21 g/mol.
Schmelzpunkt: (Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min) .
IH-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-dδ,
TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,66 (s, 3H, Me), 7,23
(d, 2H, J=9,2Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,8Hz), 8,86 (s, IH, NH). 13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso- d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=12,04 (IC, Me), 108,27 (IC), 114,49 (2C), 120,05 (q, IC, J=255,6 Hz, CF3) , 122,59 (2C), 143,06 (IC), 148,55 (IC), 158,11 (IC), 159,53
(IC), 173,06 (IC).
6.3: 4-Cyanophenoxy- (5-methylisooxazol) -4-carbonsäureamid.
Figure imgf000031_0001
MW: 243,22 g/mol .
Schmelzpunkt: 132, 1°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min) .
IH-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6,
TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,67 (s, 3H, Me), 7,32
(d, 2H, J=8,8Hz), 7,72 (m, 2H), 8,87 (s, IH, CH), 12,55
(bs, IH, NH) .
13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso- d5, TMS als internen Standard): δ (ppm) =12, 05 (IC, Me), 105,04 (IC), 108,16 (IC), 114,03 (IC), 118,62 (IC), 134,28
(2C), 148,57 (IC), 159,69 (IC), 162,70 (IC), 173,17 (IC).
6.4: N- ( 4-Trifluormethylphenoxy) - ( 5-methylisoxazol) carbon- säureamid
Figure imgf000031_0002
MW: 286,21 g/mol.
Schmelzpunkt: 122, 8°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min) .
IH-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,67 (s, 3H, Me), 7,32
(d, 2H, J=8,6Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,7Hz), 8,88 (s, IH, CH), 12,55 (bs, IH, NH) .
13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, drαso- d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=20,96 (IC, Me), 108,25 (IC), 113,58 (2C, 2-Carom, 6-Carom) , 123,33 (q, IC
J=32,2Hz, CCF3/CF3), 124,22 (q, IC, J=271,0Hz, CCF3/CF3) , 127,08 (q, 2C, J=3,7Hz, 3-Carom, 5-Carom) , 148,55 (IC), 159,64
(IC), 162,22 (IC), 173,18 (IC).
6.5: [ (5-Methylisoxazol-4-carbonyl) -aminooxy] essigsaure
Figure imgf000032_0001
MW: 200, 15 g/mol.
Schmelzpunkt: 155, 40C (Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min) .
IH-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-de, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,64 (s, 3H, Me), 4,50 (s, 2H, CH2), 8,80 (s, IH, CH), 12,10 (bs, IH, NH/COOH) , 12,88 (bs, IH, COOH/NH) .
13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso- d6, TMS als internen Standard): δ (ppm) =12, 01 (IC, Me), 76,96 (IC), 108,67 (IC), 148,54 (IC), 159,15 (IC), 170,16 (IC) , 172,55 (IC) .
7: Biologische Daten
Die Struktur des Beispiels 6.1 wurde in einem Kolonie-Assay getestet. Dabei wurden Tumorstammzellen von verschiedenen menschlichen Tumorentitäten in Softagar kultiviert und die Ausbildung von Tumorkolonien in An- und in Abwesenheit von der Testsubstanz ausgezählt. Insgesamt wurden 25 verschiedene Tumormodelle getestet. Hierzu gehörten Colon-, Pankreas- und Magenkarzinome, kleinzellige und nichtkleinzellige Lungentumore, Brust-, Ovar-, und Nierenkarzinome sowie Melanome. Der Einsatz dieser verschiedenen Tumorarten erlaubt eine Einschätzung, ob die getestete Substanz nur selektiv für bestimmte Tumorentitäten wirkt, oder für eine Mehr- oder gar Vielzahl von Tumorentitäten.
In der Figur 1 ist die Wirkung der Struktur des Beispiels 6.1 dargestellt. Bei allen 25 Modellen führte diese Substanz zu einer Dosis-abhängigen Hemmung der
Koloniebildung. Der IC50 Wert (Substanzkonzentrtion, bei welcher im Vergleich zur Kontrolle eine 50%ige Reduktion der Koloniezahl beobachtet wurde) lag bei 160 μM; der IC70 Wert (70%-ige Reduktion) lag bei 220 μM.
In der Figur 1 stellen die Balken die IC70 Konzentrationen im Verhältnis zum Mittelwert aller IC70 Werte dar. Bei Balken nach links ist der IC70 Wert niedriger als der Mittelwert aller IC70 Werte, i.e. diese Modelle sind sensitiver im Vergleich zum Durchschnitt aller Modelle. Ein Balken nach rechts bedeutet höhere IC70 Werte als der Durchschnitt der Modelle und weisen auf eine geringere Sensitivität als der Durchschnitt hin. Dabei stehen die Abkürzungen für die folgenden Tumormodelle. CXF: Colonkarzinome, GXF: Magenkarzinome, LXFA: nichtkleinzellige Adenokarzinome der Lunge, LXFE: Plattenepithelkarzinome der Lunge, FXFL: großzellige
Lungenkarzinome, LXFS: kleinzellige Lungenkarzinome, MAXF: Brusttumore, MEXF: Melanome, OVXF: Ovarkarzinome, PAXF: Pankreaskarzinome, und RXF: Nierenkarzinome.
Zusätzlich wurden Zellkulturexperimente durchgeführt. Dazu wurden 6 Tumorzelllinien eingesetzt (eine humane Colonkarzinomzelllinie, zwei humane Brustkrebszelllinien, eine humane Pankreastumorzelllinie, ein multidrug- resistenter Abkömmling einer humanen Zervikskarzinomzelllinie, sowie eine Ratten- Hepatomazelllinie) und unter verschiedenen Nährstoffbedingungen (mit und ohne Pyruvat im Nährmedium) getestet. Der mittlere IC50 lag in diesen Zellkulturversuchen bei 150 μM und umfasste einen Bereich von 30 bis 280 μM. Damit sind die vorstehenden
Kolonieassay-Versuche auch in Zellkulturversuchen bestätigt .
Insgesamt zeigt sich ein ungewöhnlich breites Wirkspektrum, i.e. es gab kein Modell, das nicht gehemmt wurde, und die IC50 und IC70 Werte lagen bei allen Modellen relativ eng beieinander. Eine besonders hohe Sensitivität wurde dabei für ein nicht-kleinzelliges Lungentumormodell ermittelt. Hier lagen IC50 bei 60 μM und IC70 bei 100μM. Die höchsten IC50- bzw. IC70-Werte lagen bei 240 μM bzw. 400 μM und wurden für ein Nierentumor-Modell ermittelt.
Für die Strukturen der Beispiele 6.2, 6.3, und 6.4 wurden in Zellkulturversuchen analog der vorstehenden Untersuchungen als mittlere IC50-Werte erhalten: 80 μM, 340 μM und 180 μM.

Claims

Patentansprüche :
1) Verbindung gemäß Formel I
Rl-O-NH- (CO) -R2 Formel I
wobei (CO) durch (CS) ersetzt sein kann,
wobei Rl ein beliebiger Rest ist, und
wobei R2 4-Isoxazolyl oder -(CCN)=CH(OH), mit einem beliebigen Rest R3 substituiert oder nicht substituiert, ist,
oder ein Metabolit einer solchen Verbindung,
und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen oder Metaboliten,
nicht jedoch N- [ [3-chloro-5- (triflourmethyl) -2- pyridinyl] oxy] -3, 5-Dimethyl-4-Isoxazolecarboxamide .
2) Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 mit dem Rest R3 in 5-Position und/oder 3-Position substituiert ist.
3) Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 eine
(Ci-Cio) -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte,
(Ci-Cio) -Alkylgruppe, insbesondere -CH3, -CF3, Isopropyl, Isobutyl, (C3-C7) -Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopropyl, beispielsweise 1- bis 4-fach mit Methyl substituiert, Cyclohexyl,
(C2-Ci0) -Alkenylgruppe, (C2-Ci0) -Alkinylgruppe, (Ci-C8)- Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, (C2-C8) - Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe,
(Ci-C8) -Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8) - Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, insbesondere Phenyl, 4-Fluorophenyl, Pentafluorophenyl, Phenoxy- substituiertes Phenyl, (Ci-Cs) -Alkylarylgruppe, insbesondere -CH(Phe)2, (C2-C8) -Alkenylarylgruppe, oder
(C2-C8) -Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5) -Alkylgruppen, 1-2
(C1-C5) -Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-C8) -Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)- Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)- Alkinylheteroarylgruppe, -COOH, ist, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
4) Verbindung nach Anspruch 3, wobei R3 eine
(C1-C4) -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (Ci-C4) -Alkylgruppe, (C3-C5) -Cycloalkylgruppe, (C2-Co) -Alkenylgruppe, oder (C2-CO) -Alkinylgruppe ist. 5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Rl ein direkt oder indirekt über (C1-C5) Alkyl, ggf. substituiert, beispielsweise mit (C1-C3)AIkYl, angebundener aromatischer Ring ist, insbesondere Phenyl oder Benzyl, wobei optional eines oder mehrere der C- Atome des Ringes durch eines oder mehrere verschiedene Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus S, 0 und N ersetzt sein kann, wobei der aromatische Ring optional einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit R4 substituiert sein kann.
6) Verbindung nach Anspruch 5, wobei R4 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, -OH, -NO2, NR41R42, mit R41 und R42, gleich oder verschieden, (C1-C1O)-AIkYl, optional mit -F, -Cl, -Br, oder -I einfach oder mehrfach substituiert, -0-0- R4I, wobei R41 die vorstehende Bedeutung hat, eine (C1-C1O) -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10) -Alkylgruppe, beispielsweise -CF3, (C1-C1O) -Alkoxygruppe, beispielsweise -0-CF3 oder -0- CH3, (C3-C7) -Cycloalkylgruppe, (C2-C10) -Alkenylgruppe, (C2-C10) -Alkinyl-gruppe, (C1-C8) -Alkyl (C3-
C7) cycloalkylgruppe, (C2-Cs) -Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8) -Alkylhetero- cyclylgruppe, (C2-Cs) -Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8) -Alkylarylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl- arylgruppe, oder (C2-Cs) -Alkinylarylgruppe sein, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
7) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Rl eine (Ci-Cio) -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, oder mit -COOH oder -CN substituierte (C1-Ci0) -Alkylgruppe, (Ci-Cio) -Alkoxygruppe, (C3-C7)- Cycloalkylgruppe, (C2-Cio) -Alkenylgruppe, (C2-C10) -Alkinylgruppe, (C1-C8) -Alkyl (C3-
C7) cycloalkylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl (C3-C7) cyclo- alkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8) -Alkylhetero- cyclylgruppe, (Ca-C8) -Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8) -Alkylarylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl- arylgruppe, oder (C2-C8) -Alkinylarylgruppe ist, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
8) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Rl Phenyl, einfach oder mehrfach halogeniertes Phenyl, mit -CN oder -COOH substituiertes Phenyl, oder mit (C1-C1O)-AIkOXy substituiertes Phenyl ist.
9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich
N- (4-Methylphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Ethylphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Trifluoromethylphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbon- säureamid,
N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Cyanophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (2, 5-Dibromophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid,
N- (2, 5-Difluorophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, N- (3-Fluorophenoxy) - (5-methylisoxazol) carbonsäureamid, [ (5-Methylisooxazol-4-carbonyl) -aminooxy] essigsaure, N- (4-Methylphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Ethylphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Trifluoromethylphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - ( 5-ethylisoxazol) carbonsäureamid,
N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (4-Cyanophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, N- (2, 5-Dibromophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäure- amid,
N- (2 , 5-Difluorophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid,
N- (3-Fluorophenoxy) - (5-ethylisoxazol) carbonsäureamid, [ (5-Ethylisooxazol-4-carbonyl) -aminooxy] essigsaure, 5-Methyl-N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide,
5-Methyl-N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide, 4- { [4- (triflouromethyl) phenoxy] carbamoyl } isoxazole-3- carboxylic acid,
4-{ [3- (triflouromethyl) phenoxy] carbamoyl} isoxazole-3- carboxylic acid, 3, 5-dimethyl-N- [4- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide,
3, 5-dimethyl-N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] isoxazole-4- carboxamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] but-2-enamide,
(2E) -2~cyano-3-hydroxy-N- ( 4-nitrophenoxy) but-2-enamide, ( 2E ) -2-cyano-3-hydroxy-N- ( 3-nitrophenoxy) but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3- ( 4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- (4- nitrophenoxy) but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3- ( 4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E)-2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3-hydroxy-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3-hydroxy-N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E)-2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3,3- tetramethylcyclopropyl) -N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3, 3- tetramethylcyclopropyl) -N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (pentafluorophenyl) -N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (pentafluorophenyl) -N- [3- (triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-phenyl-N- [4-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide , (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-phenyl-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] acrylamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-methyl-N- [4-
(trif louromethyl ) phenoxy] pent-2-enarαide,
( 2E ) -2-cyano-3-hydroxy-4-methyl-N- [ 3- (trif louromethyl ) phenoxy] pent-2-enamide ,
( 2E ) -2-cyano-3-hydroxy-4 , 4-diphenyl-N- [ 4-
(triflouromethyl) phenoxy] but-2-enamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-4, 4-diphenyl-N- [3-
(triflouromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2Z) -2-cyano-4- (lH-indol-5-yl) -N- (1-phenylethoxy) but-2- enamide,
N- [3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] thiophene-2- carboxamide,
3- [2-chlorophenyl) amino] -2-cyano-3-thioxo-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propanamide,
5-Methyl-N- { [4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} isoxazole-4- carboxamide,
(2E) -2-cyano-3-hydroxy-N-{ [A-
(trifluoromethyl) benzyl] oxy}but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (3, 5-dihydroxyphenyl) -N- { [4-
(trifluoromethyl) benzyl] oxy}but-2-enamide, 10) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe .
11) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, zusätzlich enthaltend einen von der Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib,
Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und
Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe".
12) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, optional in Mischung mit einem Wirkstoff oder mehreren Wirkstoffen nach Anspruch 11, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer zellulären StoffWechselentgleisung einhergeht.
13) Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs (nicht-kleinzellige Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, großzellige Lungenkarzinome, kleinzellige Lungenkarzinome) , Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs, Hautkrebs (Melanome), chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative
Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture- Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten- Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle
Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)".
14) Verwendung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.
15) Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer zellulären Stoffwechselentgleisung einhergeht, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom,
Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes , Hashimoto-Thyreoiditis , Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture- Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten- Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)", wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 dargereicht wird.
16) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei optional eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000046_0001
Formel III
mit Thionylhalogenid, insbesondere Thionylchlorid, zu einem SuIfinylhalogenid, insbesondere SuIfinylchlorid, umgesetzt wird,
wobei das SuIfinylhalogenid mit einer Verbindung der Formel IV
Rl-O-NH2 Formel IV
umgesetzt wird,
wobei Rl die Bedeutung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche hat und wobei die Verbindung der Formel III und ihr SuIfinylhalogenid in Position 3 substituiert sein kann.
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