WO2007105629A1

WO2007105629A1 - フラバン誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2007105629A1
Application number: PCT/JP2007/054669
Authority: WO
Inventors: Keisuke Suzuki; Ken Ohmori; Takashi Higuchi
Original assignee: Tokyo Institute Of Technology
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2007-09-20
Also published as: EP1997815A4; US7820835B2; EP1997815B1; JP5194257B2; US20090099374A1; EP1997815A1; DE602007010909D1; JPWO2007105629A1

Description

フラバン誘導体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、フラバン誘導体の製造方法に関する。具体的には、種々の置換基を有するフラバン誘導体を立体選択的に製造する方法に関する。

背景技術

[0002] 近年、茶およびワインに含まれるポリフエノール類力様々な生理活性を示すことから注目されている。ポリフエノール類の中でも、フラバン 3—オールを母核構造とするフラバン類ィ匕合物 (たとえば、カテキンなど）は、強い抗酸化作用を示す化合物として古くから知られている。さら〖こ、最近になって、フラバン類ィ匕合物が、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、抗虫歯作用、および血圧抑制作用などの重要な生理作用を示すこと力明ら力、にされ、医薬分野への応用が期待されてきている。

[0003] [化 1]

フラパン— ₃—オール

[0004] フラバン類ィ匕合物の生合成経路に関しては、以下に示すカルコンを前駆体とする説が有力である。そして、酸化、還元、転位および Zまたは異性ィ匕のような種々の過程が組み合わせられることによって、酸素官能基の数および結合位置の異なる多種多様な類縁体が形成されるものと考えられる。

[0005] [化 2]

[0006] し力しながら、フラバン類ィ匕合物の構造の類似性のために、天然からの単離'精製によって単一のフラバン類ィ匕合物を得ることは困難である。このような状況にぉ、て、フラバン類ィ匕合物の合成が盛んに検討されてきているが、比較的に単純な構造であるにもかかわらず、わずかな合成例が報告されて、るにすぎな!/、。

[0007] たとえば、 Zaveriらは、カルコン誘導体のカルボ-ル基の還元および環形成を同時に行、、次、でォレフインのヒドロホウ素化反応によるガロカテキン誘導体の合成を報告している（非特許文献 1参照)。し力しながら、この方法では、ォレフィンのヒドロホウ素化反応の立体選択性が芳香環の存在によって支配されるため、 2位および 3位の相対立体配置を自由に制御できな、と、う課題を残したものである。

[0008] [化 3]

[0009] また、 Ferreiraらは、カルコン力誘導される（E)—ォレフイン誘導体に対する不斉ジヒドロキシルイ匕によりフラバン誘導体の 3位に相当する不斉中心を導入し、続いて酸性条件下での脱水環化反応を行うフラバン誘導体の合成を報告してヽる (非特許文献 2参照)。しかしながら、この方法は、立体化学の制御に関する問題点を有する。すなわち、この方法は、脱水環化反応の立体選択性が高くなぐ 2種のジァステレオマーを与えるものである。

[化 4]

3：

[0011] さらに、 Hyeung-Geun Parkらは、コーヒー酸およびフロログルシノール誘導体を用いる立体選択的なフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献 3参照)。この方法では、コーヒー酸力不斉ジヒドロキシルイ匕など数工程を経て得られるアルデヒド体に対して、リチオイ匕されたフロログルシノール誘導体をカップリングさせて、必要な炭素骨核を有する中間体を得る。そして、得られた中間体に対して、さらなる変換を施した後に光延反応によってピラン環を形成してフラバン誘導体を得る。この方法では、所望される立体化学を有するフラバン誘導体を得ることができるものの、鍵となるフロログルシノール誘導体のカップリング反応、および光延反応によるピラン環形成の収率に問題点を有し、効率的な方法とは言!ヽ難、。

[0012] [化 5]

[0013] 非特許文献 l :Zaveriら、 Organic Letters, 3, pp.843- 846 (2001)

非特許文献 2 : Ferreiraら、 Tetrahedron Letters, 38, 3089-3092 (1997)

非特許文献 3 : Hyeung- Geun Parkら、 Tetrahedron Asymmetry, 13, 715-720 (2002) 非特許文献 4: Zuら、 Tetrahedron Asymmetry, 11, pp.2801- 2809 (2000) 発明の開示

[0014] 本発明の目的は、種々の置換基を有するフラバン誘導体を、その立体化学を制御しつつ効率的に製造する方法を提供することである。

[0015] 本発明のフラバン誘導体の製造方法は、

(1) 式 (I)のフエノール化合物と、式 (Π)のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式 (III)のエポキシドィ匕合物を得る工程と、

[0016] [化 6]

[0017] (式中、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示し； nは 0〜4の整数を示し；および、 mは 0〜5の整数を示す）

[0018] (2) 式（III)のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV)のヨウ素化合物を得る工程と、

[0019] [化 7]

[0020] (式中、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示し； nは 0〜4の整数を示し； mは 0〜5の整数を示し； Xは、ハロゲン、アルキルスルホ -ルォキシ基またはァリールスルホ -ルォキシ基を示し；および、 Qは、 H、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて、てもよ、アルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す）

[0021] (3) 式 (IV)のヨウ素化合物を環化させて、式 (V)のフラバン誘導体を得る工程と

[0022] [化 8]

[0023] (式中、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示し； nは 0〜4の整数を示し； mは 0〜5の整数を示し；および、 Qは、 H、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて、てもよ、アルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す）を含むことを特徴とする。ここで、 1位が (R)または（S)配置の式 (II)のアルコールィ匕合物を用いることによって、それぞれ 2位が（S)または (R)配置の式 (V)のフラバン誘導体を得ることができる。また、 2位が (R)または（S)配置の式 (II)のアルコールィ匕合物を用いることによって、それぞれ 3位が (R)または（S)配置の式 (V)のフラバン誘導体を得ることができる。

[0024] 以上のような構成を採る本発明の製造方法は、種々の置換基および立体ィ匕学を有するフラバン誘導体を、効率よく製造することが可能である。また、本発明の製造方法は高!ヽ立体選択性を有し、出発物質として用いる式 (Π)のアルコール化合物の 1 位および 2位の立体ィ匕学を制御することによって、得られる式 (V)のフラバン誘導体の立体ィ匕学を制御することができる。得られたフラバン誘導体は、多様な生理作用を有することが期待され、医薬品、健康維持食品、化粧品またはそれらの前駆体として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0025] 本発明のフラバン誘導体の製造方法は、必要な炭素炭素結合をすベて形成した後に炭素酸素結合を形成する環化を行う非特許文献 1〜3に報告されている方法とは異なり、最初の段階で炭素酸素結合を形成し、次いで炭素炭素結合を形成する環化を行う方法である。すなわち、本発明のフラバン誘導体の製造方法は、

(2) 式 (III)のエポキシドィ匕合物のエポキシ基を開環させて、式 (IV)のヨウ素化合物を得る工程と、

(3) 式 (IV)のヨウ素化合物を環化させて、式 (V)のフラバン誘導体を得る工程とを含む。

[0026] [化 9]

[0027] 式中、 nは 0〜4の整数を示し、 mは 0〜5の整数を示す。

[0028] また、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す。複数の Rが存在する場合、それらは同一であつても、異なるものであってもよい。本発明において、アルコキシ基、アルキルチオ基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基は、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、へキシル基、ォクチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基、メチルチオメチル基、メチルチォェチル基、ァセトキシメチル基、ァセトキシェチル基、ァセトキシブチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルェチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、ェトキシカルボ-ルェチル基、およびそれらの異性体などを含む。本発明において、ァルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいァリール基は、フエ-ル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、フルォレニル基、メトキシフエ-ル基、エトキシフエ-ル基、メチルチオフエ-ル基、ェチルチオフエ-ル基、ァセトキシフエ-ル基、メトキシカルボ-ルフエ-ル基、エトキシカルボニルフエ-ル基、およびそれらの異性体などを含む。本発明において、アルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよぃァリールアルキル基は、ベンジル基、フエ-ルェチル基、フエ-ルプロピル基、メトキシフエ-ルメチル（ァ-シル）基、エトキシフエ-ルメチル基、メチルチオフエ- ルメチル基、ェチルチオフエ-ルメチル基、ァセトキシフエ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルフエ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフエ-ルメチル基、およびそれらの異性体などを含む。

[0029] 式中、 Xは、ハロゲン、アルキルスルホ -ルォキシ基またはァリールスルホ-ルォキシ基を示す。用いることができるハロゲンは、 F、 Cl、 Brおよび Iを含み、好ましくは C1 または Brである。用いることができるアルキルスルホ -ルォキシ基は、メタンスルホ- ルォキシ基、エタンスルホ-ルォキシ基、プロパンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などを含む。用いることができるァリールスルホ -ルォキシ基は、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ-ルォキシ基、ナフタレンスルホ- ルォキシ基などを含む。

[0030] 式中、 Qは、 H、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて、てもよ、アルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す。用いることができるシリル基は、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリ _n—プロビルシリル基、トリイソプロビルシリル基、トリ n—ブチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基、トリフエ-ルシリル基、トリベンジルシリル基などを含む。用いることができるアルコキシ基、アルキルチォ基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基は、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、へキシル基、ォクチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基、メチルチオメチル基、メチノレチォェチノレ基、ァセトキシメチノレ基、ァセトキシェチノレ基、ァセトキシブチノレ基、メトキシカルボ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルェチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボニルェチル基、およびそれらの異性体などを含む。用いることができるアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいァリール基は、フエ-ル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、フルォレ -ル基、メトキシフエ-ル基、エトキシフエ-ル基、メチルチオフエ- ル基、ェチルチオフ -ル基、ァセトキシフヱ-ル基、メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、エトキシカルボニルフエ-ル基、およびそれらの異性体などを含む。用いることができるアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいァリールアルキル基は、ベンジル基、フエ-ルェチル基、フエ-ルプ口ピル基、メトキシフエ-ルメチル（ァ-シル）基、エトキシフエ-ルメチル基、メチルチォフエ-ルメチル基、ェチルチオフエ-ルメチル基、ァセトキシフエ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルフエ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフエ-ルメチル基、およびそれらの異性体などを含む。

[0031] 本発明のフラバン誘導体の製造方法は、所定の立体ィ匕学を有する式 (Π)のアルコ一ルイ匕合物を用いて、式 (V)のフラバン誘導体を立体特異的に製造することができる。たとえば、以下に示すように、 (1R, 2R)の立体配置を有する式 (Ila)のアルコールイ匕合物を用いることによって、（2S, 3R)の立体配置を有する式 (Va)のフラバン誘導体を得ることができる。したがって、本発明の方法によれば、特定の立体配置を有する式（II)のアルコール化合物を用いて、所望の立体配置を有する式 (V)のフラバン誘導体を得ることができる

[0032] [化 10]

[0033] 本発明のフラバン誘導体の製造方法の第 1の工程（1)は、式 (I)のフエノール化合物と、式 (Π)のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式 (III)のエポキシド化合物を得る工程である。

[0034] [化 11]

[0035] 式 (I)のフエノールイ匕合物は、巿販のフエノールイ匕合物を用いて当該技術において知られている任意の方法で調製することができる。また、式 (II)のアルコール化合物は、たとえば Guらの方法にしたがってベンズアルデヒド誘導体から立体選択的に調製することができる（非特許文献 4参照)。なお、最終的に R=Hのフラバン誘導体 (V )が所望される場合には、穏和な条件で脱保護が可能な保護基 (たとえば、 R=ベンジル基など）を有する式 (I)および式 (II)の化合物を用いることが望ま U、。

[0036] 工程（1)は、酸触媒の存在下で、式 (I)のフエノール化合物と、式（Π)のアルコール化合物とを反応させることによって実施してもよい。あるいはまた、式 (II)のアルコール化合物の 1位ヒドロキシル基をスルホ二ルイ匕し、その後に塩基条件下で式 (I)のフエノールイ匕合物と反応させることによって実施してもよい。スルホ二ルイ匕は、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルハロゲン化物を用いて実施することができる。また、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど当該技術において知られている任意のものを使用することができる。

[0037] さらに別法として、ァゾィ匕合物とホスフィン類との存在下で両ィ匕合物を反応させる、いわゆる光延反応を用いて、工程（1)を実施することができる。用いることができるァゾ化合物は、ジェチルァゾジカルボキシレート（DEAD)、 N, N, Ν' , Ν，ーテトラメチルァゾジカルボキサミドなどを含む。また、用いることができるホスフィン類は、トリフエ -ルホスフィン、トリブチルホスフィンなどを含む。式（I)および式（II)の化合物、ァゾ化合物およびホスフィン類を、不活性溶媒 (へキサン、ベンゼン、トルエンなど）中、 0 〜30°Cの温度で撹拌することによって、工程（1)を実施することができる。

[0038] 本発明においては、収率の高さ、および 1位の立体ィ匕学の定まった式 (III)の化合物を立体特異的に得ることができるという点から、工程（1)を光延反応によって実施することが望ましい。

[0039] 本発明のフラバン誘導体の製造方法の第 2の工程 (2)は、式 (III)のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式 (IV)のヨウ素化合物を得る工程である。

[0040] [化 12]

[0041] 工程（2)は、プロトン酸またはルイス酸の存在下、求核反応剤を作用させることによつて実施することができる。 LiCl、 LiBr、 Lilなどの金属ハロゲンィ匕物を求核反応剤として用いて、 X=ハロゲンの化合物（IV)を得ることができる。ここで、 Li NiBr (LiBr

2 4 および NiBr力も調製できる）などのような求核剤およびルイス酸の両方として機能す

2

る反応剤を用いて工程 (2)を実施してもよヽ。

[0042] あるいはまた、水を求核剤として用いて X=OHの化合物（IV)を調製し、その後第 1 級ヒドロキシル基のみを選択的にスルホ-ル化して χ=アルキルスルホ -ルォキシ基または X=ァリールスルホ-ルォキシ基の化合物（IV)を得ることができる。第 1級ヒド口キシル基の選択的スルホ二ルイ匕は、当該技術にお、て知られてヽる任意の方法を用いて達成することができる。

[0043] 工程（2)におけるエポキシ基の開環は、望ましくは、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、グライム類など）、含ハロゲン炭化水素溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなど）または非プロトン性極性溶媒 (N, N— ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシドなど）の溶液中、 0〜30°Cの温度で実施することができる。

[0044] エポキシ基の開環によって形成される第 2級ヒドロキシル基 (Q=H)を、種々の方法で保護することが引き続く工程 (3)を実施する上で望ましい。たとえば、弱塩基の存在下で種々のシリル化剤を作用させることによって、 <3 =シリル基の化合物（IV)を得ることができる。あるいはまた、当該技術において知られている任意の方法によつて、置換基を有していてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を Q として導人することができる。

[0045] 本発明のフラバン誘導体の製造方法の第 3の工程 (3)は、式 (IV)のヨウ素化合物を環化させて、式 (V)のフラバン誘導体を得る工程である。

[0046] [化 13]

[0047] 工程 (3)は、式 (IV)のヨウ素化合物に対して有機金属化合物を作用させることによつて実施することができる。用いることができる有機金属化合物は、有機 Li化合物、有機 Mg化合物、有機 Li Mg化合物、有機銅化合物などを含み、好ましくは有機 Li 化合物、有機 Mg化合物または有機 Li Mg化合物を含み、より好ましくは有機 Li Mg化合物を含む。有機 Liィ匕合物としては、メチルリチウム、ェチルリチウム、プチルリチウム (異性体を含む）、フエ-ルリチウムなどを用いることができる。有機 Mg化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシゥムョージド、ブチルマグネシウムブロミド (異性体を含む）、ブチルマグネシウムクロリド

(異性体を含む）、ブチルマグネシウムョージド (異性体を含む）、フエ-ルマグネシゥムブロミド、フエ-ルマグネシウムクロリド、フエ-ルマグネシウムョージドなどを用いることができる。あるいはまた、有機 Li化合物と有機 Mg化合物とから調製される有機 Li — Mg化合物としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミドとメチルリチウム力も調製されるトリメチルマグネシウムリチウム（Me MgLi)、ブチルマグネシウムブロミドとブ

3

チルリチウムから調製されるトリブチルマグネシウムリチウム（Bu MgLi)、フエニルマ

3

グネシゥムブ口ミドとフエ-ルリチウムカも調製されるトリフエ-ルマグネシウムリチウム（

Ph MgLi)などを用いることができる。別法として、式 (IV)のヨウ素化合物に対して前

3

述の有機 Liィ匕合物または有機 Mg化合物を作用させて、ヨウ素を金属 (Uまたは Mg) に交換した後に、銅化合物（CuCN、 CuBr、 Culなど）を作用させて、最終的にヨウ素を銅に交換してもよい。

[0048] 工程（3)は、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 2 ジメトキシェタンなど）中の式（IV)のヨウ素化合物溶液に対して、 100〜一 70°Cの温度において、有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。ここで、溶液中に非プロトン性極性溶媒 (へキサメチルホスホロアミド (HMPA)、 1, 3 ジメチル一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)など）を混合して、ョゥ素-金属交換を促進してもよい。また、必要に応じて、有機金属化合物の投入後に反応混合物を昇温 (たとえば o°cまで)させて、環化反応を促進することができる。

[0049] さらに、当該技術に知られている任意の方法によって、得られた式 (V)のフラバン誘導体の置換基を変化させることができる。たとえば、 <3 =シリル基の式 (V)のフラバン誘導体に対して、フッ素イオンまたは酸を作用させてシリル基を除去し、 Q=Hの式 (V)のフラバン誘導体を得ることができる。あるいはまた、 R=ベンジル基の式 (V)のフラバン誘導体を加水素分解することによって、 R=Hの式 (V)のフラバン誘導体を得ることができる。

実施例 1

[0050] エポキシ化合物 (III 1)の合成

[0051] [化 14]

[0052] アルゴンガス雰囲気下、アルコール化合物（II— l) 470mg (l. OOmmol)、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルァゾジカルボキシアミド 518mg (3. OOmmol)、フエノール化合物（1—1) 1. 30g (3. OOmmol)をトルエン 10mLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、トリブチルホスフィンのトルエン溶液 3. 01mL (3. OOmmol)を滴下し、 0°C 下で撹拌した。一晩撹拌後に水を加えて反応を停止させ、水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン：トルエン：酢酸ェチル = 8 : 8 : 1)、薄層クロマトグラフィー（n キサン：トルエン：酢酸ェチル =4 :4 : 1)で精製し、エポキシ化合物（III— l) 823mg (収率 93. 0%)を無色粘状物質として得た。

[0053] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ 2. 77 (dd, 1H, J = 5. 6, 4. 4Hz) , 3. 05 (d

3

d, 1H, J = 5. 6, 2. 4Hz) , 3. 23 (ddd, 1H, J=4. 4, 3. 6, 2. 4Hz) , 4. 84 (s, 2H), 5.00-5.13 (m, 8H), 5.06 (d, 1H, J = 3.6Hz), 6.02 (d, 1H, J = 2. 4Hz), 6.21 (d, 1H, J = 2.4Hz)6.71 (s, 2H), 7.24— 7.56 (m, 25H)； IR(neat) 3900, 3630, 3150, 3075, 3050, 3020, 2970, 2920, 2860, 27 30, 2240, 2070, 1945, 1870, 1800, 1740, 1580, 1500, 1430, 1420, 13 70, 1330, 1220, 1160, 1100, 1020, 900, 840, 800, 730, 690, 640, 620 cm ；

[a] ²⁷ — 35(c 0.54, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H BrIO )： C, 68.03;H, 4.91

50 43 7

実測値： C, 68.33;H, 4.97.

[0054] 游離ヒドロキシル某を有するヨウ素化合物 (VI— la)の合成

[0055] [化 15]

( 111-1 ) ( IV-1a )

[0056] アルゴンガス雰囲気下、エポキシ化合物 (III- 1) 288mg (0.326mmol)をテトラヒドロフラン 3.3mLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、 Li NiBrのテトラヒドロフ

2 4

ラン溶液 1.30mL(0.521mmol)を滴下し、 0°C下で撹拌した。 6時間後、再び Li

2

NiBrのテトラヒドロフラン溶液 0· 160mL(0.065mmol)を滴下し、さらに 0°C下に

4

て 2時間撹拌した後、リン酸緩衝液にて反応を停止した後に、水層を酢酸ェチルで 3 回抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン：トルエン：酢酸ェチル =4： 4:1)、薄層クロマトグラフィー（n キサン：トルェン：酢酸ェチル =4： 4:1)で精製し、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物 (VI la) 291mg (収率 92.7%)を無色針状結晶として得た。

[0057] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ 2.33 (d, 1H, J = 6.0Hz), 3.45 (dd, 1H,

3

J=10.8, 3.6Hz), 3.70 (dd, 1H, J=10.8, 6.8Hz), 4.04(dddd, 1H, J = 6.8, 6.0, 5.6, 3.6Hz), 4.80 (dd, 2H, J=16.4, 12. OHz), 5.00— 5.10 (m, 8H), 5.11 (d, 1H, J = 5.6Hz), 5.94 (d, 1H, J = 2. OHz), 6.21 (d, 1H , J = 2. OHz), 6.63(s, 2H), 7.24— 7.52 (m, 25H)；

IR(neat) 3480, 3070, 3050, 3020, 2920, 2890, 2860, 2240, 1940, 18 70, 1800, 1570, 1490, 1450, 1420, 1365, 1325, 1220, 1160, 1105, 10 70, 1020, 1010, 980, 905, 805, 730, 695cm"¹;

[a] ²⁸ —68.3 (c 1.08, CHC1);

D 3

元素分析計算値（C H BrIO )： C, 62.32 ;H, 4.60

50 44 7

実測値： C, 62.55;H, 4.67.

[0058] TBSエーテルを有するヨウ素化合物（VI— lb)の合成

[0059] [化 16]

( IV-1a ) ( IV-1b)

[0060] アルゴンガス雰囲気下、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI— la) 552m g(0.573mmol)、 2, 6—ジ一 tert—ブチルピリジン 215mg(2. Olmmol)をジクロ口メタン 6. OmLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、 tert—ブチルジメチルシリルトリフレート 227mg(0.573mmol)を滴下し、 0°C下で 1時間撹拌した。反応混合物に対して、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、水層を酢酸ェチルで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル =8: 1)で精製し、 tert—ブチルジメチルシリル (TBS)エーテルを有するヨウ素化合物 (VI— lb) 575mg (収率 93.0%)を無色粘状物質として得た。

[0061] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ —0.42(s, 3H), —0.05 (s, 3H), 0.82 (s

3

, 9H), 3.48(dd, J=10.8, 3.6Hz, 3.98 (ddd, 1H, J=4.4, 3.6, 2.8Hz) , 4.09 (dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 4.82 (dd, 2H, J = 23.6, 11.2Hz), 5. 08 (d, 1H, J = 6.8Hz)5.02— 5. 12(m, 8H), 6.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.

20 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.73 (s, 1H), 7. 13— 7.58 (m, 25H)；

IR(neat) 3070, 3050, 3010, 2940, 2915, 2870, 2845, 2230, 1940, 18

60, 1800, 1580, 1490, 1450, 1420, 1365, 1320, 1250, 1220, 1180, 11

60, 1110, 1070, 1020, 1010, 980, 950, 900, 835, 820, 805, 775, 730,

690, 665, 650, 620cm"¹;

[a] ³² -76(c 0.31, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H BrIO Si)： C, 62.40 ;H, 5.42

56 58 7

実測値： C, 62.20;H, 5.53.

[0062] (一）ーガロカテキンのベンジノレ、 TBS保讒体 (V— la)の合成

[0063] [化 17]

(IV-1b) ( V-1a

[0064] アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン 1. OmL中に HMPA38.2mg(0.213m mol),フエ-ルマグネシウムブロミド 0.049mL(0.053mmol)をカ卩え 0°Cに冷却した反応混合物に、フエ-ルリチウム 0. 102mL(0. 107mmol)を滴下し、 0°C下で 30 分撹拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却し、該混合物に対して TBSエーテルを有するヨウ素化合物（VI— lb) 23. Omg(0.213mmol)のテトラヒドロフラン溶液（0.5 mL)を滴下し、— 78°C下で 1時間撹拌した。反応混合物を 0°Cに昇温し、さらに 10 分撹拌した後、重メタノール (CH OD)で反応を停止し、塩化アンモ-ゥム水溶液を

3

加えた。水層を n キサンで 3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（n キサン：トルエン：酢酸ェチル = 16: 16 :1)で精製し、（-)—ガロカテキンのベンジル、 TBS保護体 (V— la) 17.9mg (収率 96.4%)を無色粘状物質として得た。 [0065] Ή NMR (400MHz, CDC1 ) δ —0.41 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.75 (s,

3

9H), 2.63 (dd, 1H, J=16.4, 9.2Hz), 3.12(dd, 1H, J=16.4, 6. OHz), 3.91(ddd, 1H, J = 9.2, 8.4, 6. OHz), 4.55 (d, 1H, J = 8.4Hz)4.9— 5.1 6(m, 10H), 6.22 (d, 1H, J=l.2Hz), 6.25 (d, 1H, J=l.2Hz), 6.78 (s, 2H), 7.26-7.52 (m, 25H)；

IR (neat) 3070, 3050, 3020, 2935, 2920, 2860, 2840, 2230, 1940, 187 0, 1800, 1740, 1610, 1585, 1495, 1450, 1430, 1370, 1325, 1245, 118 0, 1170, 1140, 1120, 1050, 1025, 1000, 935, 900, 880, 870, 830, 805 , 775, 730, 690, 675, 660cm"¹;

[a] ²⁷ -12.8(c 1.33, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H O Si)： C, 77.21 ;H, 6.71

56 58 7

実測値： C, 77.41;H, 6.96.

[0066] (一）—ガロカテキンのベンジル保讒体 (V— lb)の合成

[0067] [化 18]

{ V-1a) { V-1 b )

[0068] アルゴンガス雰囲気下、（一）—ガロカテキンのベンジル、 TBS保護体 (V— la)81

.0mg(0.930mmol)をテトラヒドロフラン 1.5mLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド 0.121mL(0. 121mmol)を滴下し、 0

°C下で撹拌した。 3時間後、さらにテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド 0.019mL(0.

019mmol)を滴下し、 0°C下で撹拌した後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止した。水層を酢酸ェチルで 3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル =2:1)で精製し、（一）ーガロカテキンのベンジル保護体 (V—lb)61.4mg (収率 87.2%)を無色結晶として得た。 [0069] Ή NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.58 (d, 1H, J = 3.6Hz), 2.64 (dd, 1H, J =

3

16.4, 8.8Hz), 3.11 (dd, aH, J=16.4, 5.6Hz), 3.97(dddd, 1H, J = 8.8 , 8.0, 5.6, 3.6Hz), 4.60 (d, 1H, J = 8.0Hz)4.98— 5. 15 (m, 10H), 6. 22 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.28 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.73 (s, 2H), 7.22— 7. 44 (m, 25H)；

IR (neat) 3550, 3450, 3075, 3040, 3015, 2900, 2860, 2230, 1940, 186 0, 1800, 1610, 1580, 1490, 1430, 1370, 1210, 1140, 1110, 1045, 102 0, 900, 810, 730, 690cm"¹;

[a] ²⁷ +9.7(c 0.35, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H O )： C, 79.34 ;H, 5.86

50 44 7

実測値： C, 79.55;H, 6.09.

[0070] (-) -ガロカテキン (V— lc)の^^

[0071] [化 19]

[0072] (―)—ガロカテキンのベンジル保護体 (V— lb) 19.0mg(0.025mmol)をテトラヒドロフラン 2.0mL、メタノール 2.0mL、水 0.5mLに溶解し、水酸化パラジウム 4. 6mgをカ卩え、水素雰囲気下室温にて撹拌した。 5時間後、アルゴンガス雰囲気下にて、セライトろ過、及びゲルろ過カラムクロマトグラフィー Sephadex (商標） LH— 20 に付した (溶出液:メタノール)。得られた目的物の溶液に水を加えた後に減圧濃縮し、含まれているメタノールを除去した。残渣を凍結乾燥し、水和された（一）—ガロカテキン (V— lc)10.5mgを凍結乾燥体として得た。

[0073] ¾ NMR (400MHZ, CD OD) δ 2.49 (dd, 1H, J=16.0, 8.0Hz), 2.80

3

(dd, 1H, J=16.0, 5.2Hz), 3.95(ddd, 1H, J = 8.0, 7.2, 5.2Hz), 4.51 ( d, 1H, J = 7.2Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0Hz), 5.91 (d, 1H, J=2.8Hz), 6. 39 (s, 2H)； [a] -12(c 0. 10,アセトン ZH O, 1/1 v/v)

D 2 ；

HRMS (FAB, m—二トロべンジルアルコール）

計算値 C H O ([M+H]⁺) :m/z:307.0818

15 15 7

実測値： mZz:307.0839.

実施例 2

[0074] エポキシ化合物（III 2)の合成

[0075] [化 20]

(1-1 ) ( H- ) (IM-2)

[0076] アルゴンガス雰囲気下、アルコール化合物（II— 2)20mg(0.078mmol)、 N, N, Ν', Ν，—テトラメチルァゾジカルボキシアミド 40mg(0.23mmol)、フエノール化合物（I— l)52mg(0. 12mmol)をトルエン 0.80mLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、トリブチルホスフィンのトルエン溶液 0.24mL(l.0M、 0.24mmol)を滴下し、 0°C下で撹拌した。 1時間後に水を加えて反応を停止した後、水層を酢酸ェチルで 3回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ n—へキサン：トルエン：酢酸ェチル =4： 6： 1)で精製し、エポキシド（III— 2) 38mg ( 収率 71%、ジァステレオマーを含む）を無色粘状物質として得た。

[0077] 丄!！ NMR (主ジァステレオマー， 400MHz, CDC1 ) δ 2.82(dd, 1H, J = 7.2

3

, 5.6Hz), 3.12(dd, 1H, J = 7.2, 3.6Hz), 3.27— 3.31 (m, 1H), 4.85(s , 2H), 5.03 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 5. 15 (d, 1H, J=4.4Hz), 6.05 (d, 1H , J = 3.2Hz)6.18 (d, 1H, J = 3.2Hz), 6.92— 7.00 (m, 2H), 7.18— 7.61 (m, 17H)；

IR(neat) 3050, 3010, 2900, 1950, 1870, 1800, 1570, 1500, 1450, 14

20, 1370, 1220, 1160, 1100, 1015cm"¹;

元素分析計算値（C H IO )： C, 64.48 ;H, 4.66 実測値： C, 64.28;H, 4.93.

[0078] 游離ヒドロキシル某を有するヨウ素化合物 (VI ~2a)の合成

[0079] [化 21]

(111-2) { IV-2a )

[0080] アルゴンガス雰囲気下、エポキシド（III— 2) 21mg(0. O31mmol)をテトラヒドロフラン 1. OmLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、 Li NiBrのテトラヒドロフラン溶

2 4

液 0· 12mL(0.024mmol)を滴下し、 0。Cで撹拌した。 12時間後、再び Li NiBrの

2 4 テトラヒドロフラン溶液 0. 12mL(0.024mmol)を滴下し、 0°Cにて 4時間撹拌した後、さらに Li NiBrのテトラヒドロフラン溶液 0.04mL(0.008mmol)を滴下し、 0°Cに

2 4

て 24時間撹拌した。反応混合物に対して、リン酸緩衝液にて反応を停止させ、水層をジクロロメタンで 3回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取薄層ク口マトグラフィー（n—へキサン：トルエン：酢酸ェチル =4： 6： 1)で精製し、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物 (VI— 2a) 21mg (収率 91 %)を白色固体として得た。

[0081] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ 2.41 (d, 1H, J = 6.6Hz), 3.65 (dd, 1H,

3

J=10.4, 4. OHz), 3.70 (dd, 1H, J=10.4, 6.8Hz), 4.12—4.17(m, 1H

), 4.80 (d, 1H, J=12. OHz), 4.84 (d, 1H, J=12. OHz), 5.03 (s, 2H), 5.

05 (s, 1H), 5. 16 (d, 1H, J = 5.6Hz), 5.99 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6. 18 (d, 1

H, J = 2.4Hz), 6.95 (m, 2H), 7.23— 7.55 (m, 17H)；

IR(neat) 3567, 3064, 2914, 1951, 1875, 1800, 1575, 1510, 1450, 14

25, 1370, 1325cm"¹;

[a] ²³ -41.5(c 1.02, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H BrIO )： C, 57.54 ;H, 4.29

実測値： C, 57.78;H, 4.01.

[0082] TBSエーテルを有するヨウ素化合物 (VI— 2b)の合成 [0083] [化 22]

{ IV-2a ) { IV-2b )

[0084] アルゴンガス雰囲気下、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI— 2a) 426m g(0.566mmol)、および 2, 6—ジ— tert—ブチルピリジン 220mg(2. O5mmol)をジクロロメタン 10. OmLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、 tert—ブチルジメチルシリルトリフレート 240mg(0.908mmol)を滴下し、 0°C下で 3時間撹拌した後、再び 2, 6—ジ— tert—ブチルピリジン 75mg(0.70mmol)を加え、 0°Cに冷却した反応混合物に、 tert—ブチルジメチルシリルトリフレート 96. Omg(0.363mmol)を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 15:1)で精製し、シリルエーテル (VI— 2b) 393mg (収率 80%)を無色粘状物質として得た。

[0085] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ —0.44 (s, 3H), —0. 12 (s, 3H), 0. 73 (s

3

, 9H), 2.31(dd, J=16.4, 9.2Hz, 3.12(dd, 1H, J=16.4, 5.6Hz), 3.9 1-3.97 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.96 (s, 2H)5.05 (s, 2H), 5 .09 (s, 2H), 6.20 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.23 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.96 (m , 1H), 7.21-7.50 (m, 17H)；

IR(neat) 2930, 2850, 1575, 1500, 1450, 1420, 1245, 1220, 1160, 11 10cm"¹;

[a] ²³ -52.8(c 1.37, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H BrIO Si)： C, 58.27;H, 5.36

実測値： C, 58.19;H, 5.60.

[0086] (-)—ァフゼレキンのベンジル、 TBS保譁体（V— 2a)の合成

[0087] [化 23]

{ IV-2b ) { V-2a )

[0088] アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン 1. OmL中に HMPA515mg(2.87mmo 1)、フエ-ルマグネシウムブロミド 1.52mL(l.46mmol)をカ卩ぇ 0°Cに冷却した反応混合物に、フエ-ルリチウム 1.28mL(l.46mmol)を滴下し、 0°C下で 30分撹拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却し、該混合物に対して、シリルエーテル (VI— 2b) 2 53mg(0.292mmol)のテトラヒドロフラン溶液（0.5mL)を滴下し、— 78°C下で 1時間撹拌した。反応混合物を 0°Cに昇温し、さらに 10分撹拌した後、重メタノール (CH

3

OD)で反応を停止し、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた。水層を n キサンで 3回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム〖こて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n —へキサン：トルエン：酢酸ェチル = 32 :32:1)にて一部精製し、純粋なァフゼレキンのベンジル、 TBS保護体 (V— 2a) 122mg (収率 63%)を無色粘状物質として得た。さらに、目的物を主成分として含む画分を分取薄層クロマトグラフィー (n キサン：トルエン：酢酸ェチル = 16:16: 1)にて精製し、さらに（一）一ァフゼレキンのベンジル、 TBS保護体 (V— 2a)62mg (収率 32%)を得た（総収量 184mg、総収率 96%) [0089] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ —0.44 (s, 3H), 0. 12 (s, 3H), 0. 73 (s,

3

9H), 2.64 (dd, 1H, J=16.4, 9.6Hz), 3.12(dd, 1H, J=16.4, 6.0Hz), 3.90— 3.97 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 8.8Hz)4.96 (s, 2H), 5.05 (s, 2H ), 5.09 (s, 2H), 6.20 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.23 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.96 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 17H)；

IR(neat) 3150, 3050, 2910, 2840, 1940, 1870, 1800, 1610, 1585, 15 00, 1490, 1445, 1370, 1240, 1140, 1120, 1140, 1120cm"¹;

[a] ²³ -35. l(c 1.08, CHC1);

D 3

元素分析計算値（C H O Si)： C, 76.56;H, 7.04

42 46 5

実測値： C, 76.69;H, 7. 14. [0090] (-) -ァフゼレキンのベ:ンジル保讒体 (V— 2b)の合成

[0091] [化 24]

[0092] アルゴンガス雰囲気下、（一）一ァフゼレキンのベンジル、 TBS保護体 (V— 2a) 11 9mg(0.180mmol)をテトラヒドロフラン 1. OmLに溶解し、 0°Cに冷却した反応混合物に、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド 0.023mL(0.23mmol)を滴下し、 0°C下で 7時間撹拌した。反応混合物に対してリン酸緩衝液を加えて反応を停止し、水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（n -へキサン：酢酸ェチル =3:1)で分離し、（一）—ァフゼレキンのベンジル保護体 (V— 2b) 89mg (収率 90%)を白色固体として得た。

[0093] ¾ NMR (400MHZ, CDCl ) δ 1.66 (br, 1H), 2.78 (dd, 1H, J=16.4,

3

8.8Hz), 3.11 (dd, 1H, J=16.4, 5.6Hz), 4.05—4.12(m, 1H), 4.70 (d , 1H, J = 8.4Hz)4.99 (s, 2H), 5.03 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.22 (d, 1H , J=l.6Hz), 6.27 (d, 1H, J=l.6Hz)7.01— 7.03 (m, 2H), 7.30— 7.44 (m, 17H)；

IR(neat) 3380, 3150, 3010, 2900, 1950, 1870, 1800, 1610, 1580, 15 10, 1490, 1450, 1445, 1370, 1240, 1150, 1115, 1045cm"¹;

[a] ²⁴ -7.16(c 1.28, CHC1 )；

D 3

元素分析計算値（C H O )： C, 79.39;H, 5.92

実測値： C, 79.38;H, 6.00.

[0094] (一）ーァフゼレキン (V— 2c)の合成

[0095] [化 25]

[0096] (―)—ァフゼレキンのベンジル保護体 (V— 2b)55mg(0. lOmmol)をテトラヒドロフラン 6.9mL、メタノール 6.9mLに溶解し、 20%水酸化パラジウム 82mgをカロえ、水素雰囲気下室温にて撹拌した。 1時間後、アルゴンガス雰囲気下にて、セライトろ過、及びゲルろ過カラムクロマトグラフィー Sephadex (商標） LH— 20、溶出液:メタノール）に付した。得られた目的物の溶液を減圧濃縮し、（一）—ァフゼレキン (V— 2 c) 27mg (収率 98%)を無色粘状物質として得た

[0097] ¾ NMR (400MHZ, CD COCD ) δ 2.53 (dd, 1H, J=16.4, 8.4Hz), 2

3 3

.94 (dd, 1H, J=16.4, 5.2Hz), 3.95 (d, 1H, J=4.8Hz), 3.97—4.04 ( m, 1H), 4.59 (d, 1H, J = 8. OHz), 5.87 (d, 1H, J = 2. OHz), 6.02 (d, 1H , J = 2. OHz), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.23— 7.26 (m, 2H), 8.20 (br, 4H)

IR(neat) 3320, 1690, 1610, 1510, 1510, 1460, 1600, 1230, 1140, 10 90cm"¹;

[a] ²⁵ —16.8 (c 1.19,アセトン）；

D

元素分析計算値（C H O )： C, 65. 69;H, 5. 15

15 14 5

実測値： C, 65.47;H, 5. 30.

Claims

請求の範囲 (1) 式 (I)のフエノール化合物と、式 (Π)のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式 (III)のエポキシドィ匕合物を得る工程と、

[化 1]

(式中、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示し； nは 0〜4の整数を示し；および、 mは 0〜5の整数を示す）

(式中、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示し； nは 0〜4の整数を示し； mは 0〜5の整数を示し； Xは、ハロゲン、アルキルスルホ -ルォキシ基またはァリールスルホ -ルォキシ基を示し；および、 Qは、 H、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて、てもよ、アルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す）

(3) 式 (IV)のヨウ素化合物を環化させて、式 (V)のフラバン誘導体を得る工程と [化 3]

(式中、 Rは、各出現毎に、 H、ァリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよいアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示し； nは 0〜4の整数を示し； mは 0〜5の整数を示し；および、 Qは、 H、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、ァシルォキシ基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて、てもよ、アルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す）

を含むことを特徴とするフラバン誘導体の製造方法。

[2] 1位が（R)配置の式（II)のアルコール化合物を用い、 2位が（S)配置の式 (V)のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項 1に記載のフラバン誘導体の製造方法。

[3] 1位が（S)配置の式（II)のアルコール化合物を用い、 2位が（R)配置の式 (V)のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項 1に記載のフラバン誘導体の製造方法。

[4] 2位が（R)配置の式（II)のアルコール化合物を用い、 3位が（R)配置の式 (V)のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項 1に記載のフラバン誘導体の製造方法。

[5] 2位が（S)配置の式（II)のアルコール化合物を用い、 3位が（S)配置の式 (V)のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項 1に記載のフラバン誘導体の製造方法。