WO2007104173A2 - Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben - Google Patents

Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben Download PDF

Info

Publication number
WO2007104173A2
WO2007104173A2 PCT/CH2007/000131 CH2007000131W WO2007104173A2 WO 2007104173 A2 WO2007104173 A2 WO 2007104173A2 CH 2007000131 W CH2007000131 W CH 2007000131W WO 2007104173 A2 WO2007104173 A2 WO 2007104173A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
melt
water
poloxamer
plant
tocopherol
Prior art date
Application number
PCT/CH2007/000131
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007104173A3 (de
WO2007104173B1 (de
Inventor
Hanspeter Strobel
Original Assignee
Laboswiss Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US12/281,834 priority Critical patent/US8703195B2/en
Priority to CA2643389A priority patent/CA2643389C/en
Application filed by Laboswiss Ag filed Critical Laboswiss Ag
Priority to DK07710794T priority patent/DK1993515T3/da
Priority to AU2007224940A priority patent/AU2007224940B2/en
Priority to EP07710794A priority patent/EP1993515B1/de
Priority to RSP-2009/0471A priority patent/RS51028B/sr
Priority to PL07710794T priority patent/PL1993515T3/pl
Priority to KR1020087023964A priority patent/KR101433962B1/ko
Priority to AT07710794T priority patent/ATE437627T1/de
Priority to EA200801850A priority patent/EA026670B1/ru
Priority to DE200750001190 priority patent/DE502007001190D1/de
Priority to BRPI0708773-0A priority patent/BRPI0708773B1/pt
Priority to JP2008557575A priority patent/JP5678359B2/ja
Publication of WO2007104173A2 publication Critical patent/WO2007104173A2/de
Publication of WO2007104173A3 publication Critical patent/WO2007104173A3/de
Publication of WO2007104173B1 publication Critical patent/WO2007104173B1/de
Priority to HR20090573T priority patent/HRP20090573T1/hr
Priority to US14/184,145 priority patent/US9114167B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A01N25/04—Dispersions, emulsions, suspoemulsions, suspension concentrates or gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
    • A61K35/04—Tars; Bitumens; Mineral oils; Ammonium bituminosulfonate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/63—Arthropods
    • A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
    • A61K35/644—Beeswax; Propolis; Royal jelly; Honey
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0291—Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/90—Block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/987—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of species other than mammals or birds
    • A61K8/988—Honey; Royal jelly, Propolis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Definitions

  • the present invention relates to a basic method for solubilizing, dispersing, stabilizing and, if necessary, sequestering various substances.
  • These substances are, for example, lipophilic and resinous active substances in a hydrophilic environment as well as hydrophilic
  • Substances in a lipophilic environment but also to be masked in aqueous systems hydrophilic substances such as those that taste bitter or smell of fish. By masking is meant that odors and tastes of substances are suppressed. And finally, it is also about solid particles such as pollen and dander in an aqueous environment.
  • the invention relates generally to all kinds of semi-finished products, concentrates and ready-to-use products as products made by this process.
  • the invention makes it possible to use active substances which are suitable for Plant growth prove advantageous to provide in easily administered form. For this purpose, they can be comminuted dust-free, solubilized, dispersed and if necessary stabilized and then applied, so that they are available for the plants to take up and are actually absorbed by them.
  • auxiliaries that trigger, allow, support or facilitate solubilizations and dispersions. It is ideal if such excipients are already included in drug or feed lists, because then they are in no way questionable and no objections or reservations are to be feared by health authorities, consumer organizations or other communities of interest. But not only the pure solubilization and dispersion of a substance, namely an active ingredient, is an issue, because often it is also necessary to stabilize a solubilized drug so that it can develop its effect as long and completely as possible and its absorption is improved.
  • coenzyme Q10 is now a fat-soluble powder and therefore not water-soluble.
  • active substances that are not water-soluble often have poor bioavailability, meaning that they can only develop their effect in an organism with little efficiency and with little targeting.
  • Insulin is a delicate peptide with many amino acids, and it has a particularly delicate spatial structure. In order to achieve adequate bioavailability, it must be injected. This is unpleasant for those affected and every time a cumbersome procedure. It would be highly welcome and would be a major breakthrough if oral insulin could be made available. In the western world, one-fifth of all people soon suffer from a form of more or less severe diabetes, and the proportion of obese people continues to increase, which will increase the number of type II diabetics. The importance of insulin alone will therefore increase and a better form of administration would be in great demand. Insulin is a hormone and therefore, by definition, a substance that controls important functions of our body in small quantities.
  • non-medical substances that could not previously solubilized or dispersed.
  • active substances are, for example, lipophilic or resinous active substances in a hydrophilic environment as well as hydrophilic substances in a lipophilic and hydrophilic environment, and finally also solid particles in an aqueous medium, such as a suspension.
  • plant drug particles were mixed in a higher percentage of solubilisate and this was then wet milled.
  • the finally suspended suspension was further ground in hammer or emulsion mills until the powder grain size in the suspension was reduced to about 2 to 5 microns.
  • the method should be reliable, simple and inexpensive to implement and be used for a wide variety of substances.
  • a second object of the invention is to develop and indicate a number of substances by applying this method to applicable products.
  • a third object of the invention is to specify uses of some of these solubilized products prepared according to the method for specific purposes.
  • the first object is achieved by a method for solubilizing, dispersing and stabilizing substances, which is characterized in that on the one hand a poloxamer and the other hand, a resin and / or a tocopherol is melted into a combined melt and the substance to be treated intimately is dispersed or dissolved in this melt.
  • a second object is achieved by a product consisting of a melt or a transparent gel based on at least one Poloxamer in combination with a natural or an artificially composed resin and / or a tocopherol, as well as a solubilized and stabilized active ingredient in a consistency between solid over semi-solid, that is aspic-like to liquid.
  • the third object is achieved by various uses of products according to the above composition containing specific substances in solubilized form, for specific commercial purposes according to the use claims.
  • Tocopherol is a defined substance that exists in four different stereo isomers and, depending on it, has or does not have an 'IN VIVO' vitamin E effect.
  • the melt is prepared from a poloxamer in combination with a natural or an artificially composed resin and / or a tocopherol and the active substance to be solubilized is intimately dispersed therein , This melt is then covered with water of the same temperature, which forms a gel, and it is then homogenized.
  • the very essential advantage of this solubilization method is thus the stability of the micelles achieved even powers of ten under the cmc! This result is only and only on the way to achieve that a poloxamer is melted and the active ingredient and a natural or an artificially composed resin and / or a tocopherol is intimately dispersed in this melt.
  • poloxamer If poloxamer is not contaminated with solvents, it is liquid at about 57 ° C to 58 0 C. It is then found that in a Poloxamer melt dissolve many lipophilic as well as hydrophilic substances well.
  • a natural or an artificially composed resin, or optionally in addition or instead of the resin to a tocopherol, and this type of solubilization, by bringing together in a melt so these excipients on a molecular or quasi-molecular basis with the substances to be solubilized prove As a key to improving the degree of loading of the drug micelles thus prepared and as a key to achieve stability of the micelles thus prepared also far below their cmc.
  • solubilized active ingredients which have been prepared by this melting method with resin and / or tocopherol can be mixed with one another in any ratio without the combinations of individual solubilisers becoming cloudy or otherwise undergoing physico-chemical changes.
  • a critical point in the process is the temperature of the poloxamer melt. It is known that, in particular, peptides react very sensitively to elevated temperatures. In the temperature range from 4O 0 C to 6O 0 C some proteins are denatured. The discoloration of the egg white when roasting an egg in white at 56 ° C is evidence of such a protein-structure change that anyone could ever observe. Fever of over 4O 0 C is dangerous not only because of the onset of protein conversion for the patient.
  • the melt temperature of Poloxamer can now be lowered by the addition of suitable solvents. Non-toxic solvents such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol 400, etc. are suitable for this purpose. By adding such additives, the melt temperature of poloxamer can be reduced to such an extent that solubilized and stabilized active substances known as thermolabile such as, for example, insulin or a sensitive plant active ingredient can be.
  • the gel has a micellar structure with a droplet diameter of less than 80nm, so the light is not refracted and the gel is therefore clear, even a newspaper can be read through it, though for example about 5-10% of it about 10-20% is a poloxamer and 1-15% is a natural or artificially composed resin and / or a tocopherol instead.
  • micellar structure remains thermostable, so that even when cooking the gel no turbidity results and also by the mass addition of water, the micellar structure is not broken.
  • the consistency is syrupy or thinner.
  • the gel is homogenized by stirring and diluted to a suitable viscosity by adding water or water-solvent mixtures. However, homogenizing with high shear forces is detrimental to gelation. Then the resulting gel does not become transparent, which means that in addition to the solubilization and a dispersion takes place.
  • the basic principle of the method includes broadly formulated that one mixes the active ingredients with two obligatory excipients, namely a poloxamer on the one hand and on the other hand a resin and / or tocopherol, and if an extra low melting temperature is desired or necessary, in addition to optional solvents such as glycerol , Propylene glycol, polyethylene glycol 400, etc. are added, and from a melt at about 40 0 C to 100 0 C is produced.
  • this overlay can have a temperature of 1 ° C to 100 ° C.
  • the ZeII mitochondria stimulating agent coenzyme Q10 arises when covered with hot water, a dark red transparent gel.
  • the transparent gel turns out dark yellow.
  • the overlap with hot water creates a thoroughly homogeneous and transparent gel. Once this gel has formed, the excess water can be poured off and the gel can be removed from the container. It turns out to be very robust and can be kneaded, pressed, pulled or twisted without its consistency changing.
  • poloxamer and resin or tocopherol drug arise different colors in the gel.
  • the viscosity of the gel can be varied. The more water is stirred, the more fluid the gel becomes. Conversely, as sparse water is added, the gel becomes thicker, to the point of consistency similar to aspic and sulz, respectively.
  • This variability of consistency opens up a variety of application options, such as the use as a water-like concentrate for adding to drinks, or for use as a thick gel for use in skin creams to spreadable consistencies for care products or lubricants with fats.
  • the bioavailability of an agent such as coenzyme Q10 can be increased by oral administration to about 85%, because now the active ingredients are included on a molecular basis and by the enclosure using poloxamer and resin or tocopherol under the cmc of Poloxamer remain stable.
  • an agent such as coenzyme Q10
  • the worldwide quantity of coenzyme Q10 sold was around 100 tons, and the kg price was around CHF 2,000, the economic support of a significant increase in bioavailability can also be measured.
  • Vitamin C is a very helpful substance and as such it is water-soluble. Vitamin C is not particularly stable to light, air and neutral pH. When vitamin C is dissolved in water, it turns light yellow in 2 to 3, then yellow and finally brown-red, which is a very clear sign that it is structurally altered and therefore loses its effect. This is why vitamin C is used cautiously or not at all in various products, although its effect is recognized and desired, for example in cosmetics and nutritional supplements. By means of the method disclosed here, vitamin C can be stabilized.
  • Insulin is water-soluble in itself, but very delicate in terms of its stability. Most applications besides spraying quickly lead to inactivation of insulin. For example, when administered orally and thus through the gastrointestinal tract, it is subsequently met with hydrochloric acid and pepsin in the stomach, and then with the small intestinal juice containing cholesterol and bile acid. These digestive juices reverse the action of insulin. However, by means of the dispersion and stabilization method as described above, the bioavailability of insulin can be substantially increased, so that oral administration becomes interesting.
  • Contact lenses whose regular cleaning is very important, can be cleaned thanks to the use of a cleaning solution based on this solubilization process, without subsequently triggering eye burning. Such contact lenses are delicate for cleaning. Now they can be elegantly and thoroughly cleaned using solutions based on the technology presented here, even without having to be removed from the eye.
  • lipophilic and resinous agents can be dissolved in a hydrophilic environment as well as hydrophilic substances in lipophilic environment. It is also possible to solubilize and disperse solid particles in an aqueous medium.
  • One application is, for example, to isolate and transport pollen in an aqueous environment.
  • a nasal spray can be produced which disperses pollen that has penetrated the nose, which irritate the mucous membranes there, so that hay fever, for example, is prevented.
  • dander When used in a shampoo, dander can be combated by similarly dispersing it in an aqueous environment and then releasing it from the skin, and especially the scalp, easily and without significant mechanical action. It is therefore also cosmetic and dermatological Applications possible, whether human or animal.
  • drinks and syrups for supplementation of humans and animals, as well as pure drinks for humans and animals can be produced, which may optionally be enriched with oxygen and from which the "active ingredients" are well absorbed.
  • the method is as already described highly suitable for providing also locally administered medicaments for humans and animals, as well as parenterally administered medicaments and solutions for humans and animals, which are enriched with oxygen.
  • From 5 0 C to 10 0 C cold deep spring water contains approximately 12mg to 18mg per liter Oxygen, and when the water is heated, its oxygen content decreases rapidly, micelles produced according to the process increase the inner surface on which oxygen can accumulate, and a 1% aqueous, uncharged micellar solution then holds over 100 mg of medicinal Oxygen per liter of water at 18 ° C in a 2/3 filled, capless 10 liter bucket over 5
  • a large number of applications of the substances produced by the process are opening up. It can be rid of objects from fat residues.
  • solubilizing fats also lubric acid
  • the proposed method is in particular: Basically for the solubilization of lipophilic and hydrophilic substances for nutritional supplements, for cosmetics and dermatologic agents, such as coenzyme Q10, vitamin C, vitamin E, beta carotene, vitamin A, vitamin D3, lutein , Lycopene, folic acid, vitamin B12, omega-3 and omega-6 fatty acids, for resinous substances against infection, for the preservation of substances, for the manufacture of wound care materials, for example based on propolis, selenium dioxide, tars and rock oils.
  • nutritional supplements for cosmetics and dermatologic agents, such as coenzyme Q10, vitamin C, vitamin E, beta carotene, vitamin A, vitamin D3, lutein , Lycopene, folic acid, vitamin B12, omega-3 and omega-6 fatty acids, for resinous substances against infection, for the preservation of substances, for the manufacture of wound care materials, for example based on propolis, selenium dioxide, tars and rock oils.
  • the method makes it possible to make peptides orally bioavailable, such as insulin (antidiabetics), ciclosporin, etc., and to solubilize plant extracts of milk thistle, passionflower and pesto root etc. and their directives (such as silymarin, chrysin, etc.).
  • peptides orally bioavailable such as insulin (antidiabetics), ciclosporin, etc.
  • plant extracts of milk thistle, passionflower and pesto root etc. and their directives such as silymarin, chrysin, etc.
  • it is possible to solubilize polyphenyl compounds without problems, which always achieve an active ingredient content of 2-5% in the solubilisate.
  • the following quantitative compositions of the gels from the poloxamer resin (or tocopherol) melts are typical: active ingredient / e 1% to 10%, total poloxamer content 10% to 20%, resin or tocopherol 1% to 20% and the rest water to 100% gel weight.
  • Gels which are prepared by the described method via a melt, are characterized by their transparency, which is retained even with large subsequent dilutions with water or water-solvent mixtures. Only by the preparation via melting with poloxamer / s and resin or tocopherol, and active ingredient (s) and optionally optional solvents can such high amounts of active ingredient be solubilized into a completely transparent gel. By the appropriate addition of solvents, the viscosity of the gel can be lowered and / or the melt can be manufactured at lower temperatures.
  • the overlying adjuvant melts allow for a variety of solubilizations:
  • the drug content of solubilized, hydrophilic ascorbic acid in oil can be well over 10%, as well as lipophilic coenzyme Q10 can be solubilized in water with 2% -6% as well as resinous propolis ,
  • Poloxamers 407 8.93% alfa-tocopherol 5.00%
  • Solubilization example for a propolis-containing gel Aqua 70%
  • Surfactants are compounds whose molecules contain a water-loving (hydrophilic) and a lipophilic (lipophilic) part.
  • surfactants accumulate in the interface of the water phase, i. they are surface-active. They do this regardless of whether there is a gaseous, a liquid or a solid phase at the water phase.
  • molecular dressings can be of different size and shape, but in the simplest case have spherical shape.
  • surfactant molecules When a certain concentration, which is characteristic for the particular surfactant, is exceeded, surfactant molecules accumulate to form a structure whose interior consists of lipophilic residues and on whose surface are the hydrophilic groups that keep in contact with the water and thus the solubility of the structure in water.
  • the aggregates are called micelles and these molecular assemblies can also dissolve if you dilute the system with water until the concentration of surfactants falls below the characteristic size, which is called “critical micelle concentration”, abbreviated "cmc”.
  • the temperature at which the dissolution of the surfactant occurs as a result of the formation of micelles is called the Krafft point of the surfactant. Since this Krafft
  • Nonionic surfactants which form a clear solution in water, show a special behavior in contrast to other surfactants.
  • the temperature is raised, the solution becomes cloudy when it exceeds a certain, relatively sharply defined temperature, which is characteristic of the particular surfactant, and the solution is separated into two liquid phases. This temperature is called the cloud point.
  • the reason for the appearance of this phenomenon is related to the hydration of the hydrophilic nonionic groups. As the temperature increases, partial dehydration occurs and thereby the formation of a new phase. Therefore, the cloud point is almost independent of the total concentration of surfactant. However, this turbidity is reversible on cooling.
  • the cloud point can be influenced by additives: additives can be incorporated into the micelles and their properties altered or they can change the properties of the water, ie the environment of the micelles. This latter mechanism is especially true for the addition of electrolytes, which generally has the
  • the spherical shape of the micelles comes about because the hydrophilic ones Head groups want to be as far away from each other as possible due to electrostatic repulsion and at the same time as possible would like to have any contact with the surrounding water molecules.
  • the lipophilic parts of the molecule inside the micelles are not in contact with the water; the size of the micelles is given by the space requirement of the lipophilic radicals.
  • the radius can only increase to the length of the lipophilic part of the molecule.
  • micelles are thermodynamically stable systems. The concentration of solubilized by surfactants
  • phase interface causes a light scattering (Tyndall effect), the system often appears a bit cloudy.
  • Solubilization causes the micelles to grow, so that additional surfactants are incorporated into the micelle surface.
  • the diameter of the micelles grows at Pluronic F68 of 1.3nm (unladen) and at Pluronic F127 from 3.3nm (unladen) upwards.
  • the micelle diameter is usually below 140nm.
  • this swelling of the micelles can lead to particle sizes of the solubilizate of up to 500 nm, in which case the solubilizate appears almost transparent with a bluish shimmer. For particle sizes below 140 nm, the solubilizate appears only transparent.
  • the HLB value (hydrophilic-lipophilic balance) quantifies the hydrophilic and lipophilic content in the surfactant molecule. This value is then an expression of the properties of the surfactant molecule.
  • the HLB value of Pluronic F68 is 29, that of Pluronic F127 is 22. Thus, both surfactants strong solubilizers.
  • solubilizers For the clear solubilization of perfume oils, essential oils and oil-soluble vitamins, surfactants with an HLB value of 14-17 are used. These substances are also referred to as solubilizers or solubilizers. Because of their high HLB value, solubilizers are generally more or less prone to foaming, posing technical problems. Both Pluronics (F68 and F127) are foam killers.
  • Resins, resinoids and their esters are conversely also very good solvents for essential oils, oil-soluble vitamins, polyphenyl compounds and other lipophilic active ingredients. At the same time can be Solubilize resins, resinoids and their esters particularly well with the surfactants Pluronic F127, Pluronic F68 and Pluronic P85.
  • a sample formulation of the active ingredient abamectin which is a very potent acaricide (against mites), can be shown to go beyond the good solubility of abamectin in a resin mixture, and beyond a good solubilization of the resin Abamectin solution by Pluronic addition, a unique, never observed stability of the solubilisates prepared by this method even under the Pluronic characteristic "cmc" of 1.344 g / lt (F68), or 0.869 g / lt (F127) and above the solubility limit of 7-10 mcg / lt Abamectin is in water (25 0 C).
  • the abamectin concentration in water in the "cmc" of Pluronic F127 is well above the solubility of 7-10mcg of abamectin per liter of water, yet the solubilizate remains stable and transparent on further dilution with water.
  • the micelles thus obtained also remain stable under cmc, as if the resin used is not only a solvent for abamectin and can be readily solubilized with Pluronic, but also a solubilized one at the same time
  • a typical use concentration for Abamectin is 2'000mcg / lt, ie a concentration above the solubility limit for Abamectin in water and therefore solubilized in micelles should.
  • Benzyl benzoate (M: 212.2; C 14 Hi 2 O 2 ) is a colorless liquid or colorless crystals; practically insoluble in water. (prevents crystallization).
  • Antioxidant alfa-tocopherol.
  • Solvents cinnamyl alcohol, benzyl alcohol, ethyl diglycol, dipropylene glycol, PEG 400, benzoic acid.
  • Solid or semi-solid active substance concentrates which are obtained by the described basic method by preparing a drug melt or an active ingredient gel, said melts and gels then prove to be water vapor-laden and thus hydrophilic and / or water-soluble solids with a large surface, or have enlarged surfaces by spray drying and / or freeze-drying, offer excellent properties for the absorption of active ingredients in animal or human body. These properties are independent of whether the drug concentrates are ultimately subjected to desorption or not.
  • the above-described methods therefore make it possible to prepare solid active ingredient concentrates for oral use which can be filled into gelatine capsules, pack into sachets as dosed powders or compressed into tablets and effervescent tablets.
  • the active ingredients After their decomposition and dissolution in water or the stomach / intestinal juice of humans or animals then the active ingredients in solubilized and / or dispersed form, which can be absorbed quickly and completely. Likewise, semisolid active substance concentrates having good absorption properties can also be prepared, which can then be filled into soft gelatin capsules.
  • hydrophilic or water-soluble solids with large surfaces or by spray and / or freeze-drying enlarged surfaces are particularly suitable:
  • Exudates such as Gum arabic, tragacanth, karaya gum, ghatti gum, • seed flours, e.g. Guar gum, locust bean gum, tara gum,
  • Builders such as larch gum, pectin, agar, alginate, carrageenan, furcellaran, • biosynthetic hydrocolloids, such as xanthan,
  • Modified hydrocolloids e.g. Propylene glycol alginates, amidated pectin,
  • Cellulose derivatives e.g. Methyl cellulose, methyl ethyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose,
  • proteins e.g. Gelatin, skimmed milk powder
  • Sugars such as lactose, mannitol, xylitol, sorbitol, dextran.
  • solubilization by bringing together in a melt so the poloxamer, a resin or a tocopherol as an excipient on a molecular or quasi-molecular basis with the plant active ingredients to be solubilized, proves to be key to improving the Wirkstoffbearbeitu ng.
  • the fundamental principle of the method thus includes broadly formulated that two compulsory excipients, namely poloxamer and resin or tocopherol mixed with an optional solvent and the plant active ingredient and produces a melt at about 40 0 C to 100 0 C, whereby the Protagonists are brought into an intimate, quasi-molecular contact with each other.
  • a poloxamer, in particular poloxamer 188 and / or poloxamer 407 and / or its substitutes and / or derivatives are melted and the plant active substance to be treated is intimately dispersed in this melt.
  • the melting temperature can be lowered by adding solvents.
  • solvents may be, for example, water, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol 400, ethanol, macrogol 400 or isopropanol.
  • this solidified melt is ground in a mill, chopped therein by knife and smashed and then rolled with water in an emulsifying mill until the melt crystals are crushed so far that their diameter is 5 microns and less.
  • the emulsifying mill advantageously has a cooled shaving head, so that the melt crystals do not heat excessively during grinding and maintain their brittle consistency. Despite the brittleness of the material, these processes are dust-free.
  • the comminuted melt suspension can pass through the gear system in a cycle several times, where it is crushed more and more until it has reached a sufficient fineness. These smallest crystals remain thermostable, and even further addition of water does not "wash off” the surface of the surfactant The melt crystals are then dissolved or dispersed in water and added to the plant soil via the root system for uptake by the plant, or the solution is directly absorbed.
  • a further advantage derives from the stability of the micelles: Active substances that have been sprayed onto the plants in the form of solubilisate and dried by evaporation on their surface can easily be washed off with water from the plant surface after harvesting For example, an unpeeled, spattered apple does not taste bitter after a quick brew.
  • the bioavailability of a plant active ingredient can be substantially increased because now the active ingredients are included on a molecular basis and the coating of poloxamer resin tocopherol remains stable even with the greatest dilution in water (quasi-complex).
  • each module retains its physical properties. There is virtually no interference with each other, as well as other surface-active surfactants do not affect these 'complexes' in water.
  • poloxamer resin tocopherol is used in this process to solubilize and disperse any lipophilic plant drug.
  • poloxamers in the various pharmacopoeas have their own monograph, i. a complete drug description.
  • the poloxamers are completely inert. They may also be used in the agro, cosmetics and animal nutrition industries. Individual poloxamers are used in parenteral remedies. Poloxamers are therefore harmless.
  • lipophilic and resinous plant substances can be dissolved in a hydrophilic environment as well as hydrophilic substances in a lipophilic environment. It is also possible to solubilize and disperse solid particles in an aqueous medium.
  • One application is, for example, to dissolve pollen in an aqueous environment.
  • compositions are typical for poloxamer melts: 0.1% to 8% plant active substance / s, ca. 10-20% a poloxamer and 1-15% a natural or an artificially composed resin (or instead a tocopherol). Such compositions are then solubilized or suspended in water.
  • Solid or semi-solid active substance concentrates which are obtained by the described basic method by preparing a drug melt, said melting leads to the contact of auxiliary and active ingredient over a large surface, which is otherwise achieved only by spraying and / or freeze-drying , offer excellent properties for the absorption of the active substances in the plants. These properties are independent of whether the drug concentrates are ultimately subjected to desorption or not. With the methods described above, solid active substance concentrates for plants can therefore be produced. The melt crystals are then taken up by the plant, together with the water in which they are solubilized, via their root system.
  • the invention also includes applying the melt, as described above, to water-soluble macromolecules which are intended to further increase the contact surface of the poloxamer-resin-tocopherol-drug complex.
  • Suitable hydrophilic or water-soluble solids with large surfaces or surfaces which have been enlarged by spray drying and / or freeze drying are particularly suitable:
  • Exudates such as Gum arabic, tragacanth, karaya gum, ghatti gum, • seed flours, e.g. Guar gum, locust bean gum, tara gum,
  • builders e.g. Larch gum, pectin, agar, alginate, carrageeri, furcellaran,
  • Biosynthetic hydrocolloids e.g. Xanthan gum
  • modified hydrocolloids e.g. Propylene glycol alginates, amidated pectin
  • Cellulose derivatives e.g. Methyl cellulose, methyl ethyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose,
  • sugars such as lactose, mannitol, xylitol, sorbitol, Dektran.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Das Verfahren besteht darin, dass Poloxamer, ein Harz und/oder ein Tocopherol aufgeschmolzen wird und der zu behandelnde Stoff innig in dieser Schmelze dispergiert wird. Nach dem Einbringen des zu behandelnden Stoffes in die Schmelze wird dieselbe zum Verhindern einer Aushärtung mit Wasser überzogen und der sich spontan bildende Gel wird homogenisiert. Es entsteht ein Erzeugnis, bestehend aus einem transparenten Gel auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer, einem Harz bzw einem Tocopherol und einem darin solubilisierten, dispergierten und stabilisierten Wirkstoff, dessen Konsistenz zwischen fest, über halbfest, das heisst Aspik-artig, bis hin zu flüssig liegt. Die Mizellen dieses Solubilisats bleiben auch bei Verdünnungen weit unter der "cmc" von Poloxamer stabil. Die Verwendungen dieses Erzeugnisses liegen je nach den solubilisierten Wirkstoffen im Lösen von Fetten, Peptiden, Harzen und harzartigen Stoffe aller Art, sowie im Ablösen von Fetten, Peptiden, Harzen und harzartigen Stoffe aller Art von Oberflächen, zum Reinigen und zum Schmieren. Wenn ein Pflanzenwirkstoff innig in einer solchen Schmelze dispergiert wird, so wird in die Schmelze nicht mit Wasser überzogen, sondern abgekühlt. Sie wird spröde und kann dann in einer Zerhacker-Mühle staubfrei grob zerhackt und gemahlen und hernach mit Wasser in einer Hammer- oder Emulgiermühle nass feingemahlen wird, bis die Schmelzekristalle auf einen Durchmesser von weniger als 5 Mikrometer reduziert sind. Die Schmelzekristalle werden dann in weiterem Wasser gelöst oder dispergiert und dem Pflanzen-Erdreich zur Aufnahme durch die Pflanze über ihr Wurzelwerk beigegeben werden oder direkt auf den oberirdischen Teil der Pflanze gespritzt.

Description

Verfahren zum Solubilisieren, Disperqieren und Stabilisieren von
Stoffen, nach dem Verfahren hergestellte Erzeugnisse sowie die Verwendung derselben
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein grundsätzliches Verfahren, um verschiedene Stoffe zu solubilisieren, zu dispergieren, zu stabilisieren und bedarfsweise zu maskieren. Bei diesen Stoffen handelt es sich zum Beispiel um lipophile und harzartige Wirkstoffe in hydrophilem Milieu wie auch um hydrophile
Stoffe in lipophilem Milieu, aber auch um in wässrigen Systemen zu maskierende hydrophile Substanzen wie etwa solche, die bitter schmecken oder nach Fisch riechen. Unter dem Maskieren wird verstanden, dass Gerüche und Geschmacke von Stoffen unterdrückt werden. Und schliesslich geht es auch um feste Teilchen wie zum Beispiel Pollen und Hautschuppen in wässrigem Milieu. Mit dem
Solubilisieren und Dispergieren solcher Stoffe wird, wenn es sich dabei um
Wirkstoffe handelt, gleichzeitig auch eine Stabilisierung derselben in hydrophilem Milieu erreicht. Die Erfindung betrifft desweitem allerlei Halbfabrikate, Konzentrate und gebrauchsfertige Produkte als Erzeugnisse, die nach diesem Verfahren hergestellt sind. Namentlich ermöglicht es die Erfindung, Wirkstoffe, die sich für das Pflanzenwachstum als vorteilhaft erweisen, in einfach applizierbarer Form bereitzustellen. Sie können hierzu staubfrei zerkleinert, solubilisiert, dispergiert und bedarfsweise stabilisiert und dann appliziert werden, so dass sie den Pflanzen zur Aufnahme zur Verfügung stehen und von diesen auch tatsächlich aufgenommen werden. Dieses Solubilisierungsverfahren steigert die Effizienz der Anwendung von Pflanzenwirkstoffen enorm, und zudem bringt die staubfreie Durchführung eine riesige Kosteneinsparung, denn die Herstellumgebung muss nicht mehr sehr teuer vor der enormen Toxizität der Wirkstoffstäube (Herbizide, Fungizide, Akarizide, Pestizide) geschützt werden. Mit dem Solubilisieren und Dispergieren solcher Wirkstoffe für Pflanzen wird auch die Stabilisierung dieser Wirkstoffe in hydrophilem Milieu erreicht. Mit dem Stabilisieren ist nicht nur die Stabilität des gebrauchsfertigen Solubilisats gemeint, sondern auch dessen Stabilität auf dem Weg durch die Erde zur Wurzel. Die Erfindung erstreckt sich demnach auch auf die nach dem Verfahren entwickelten Wirkstoff-Formulierungen für Pflanzen als Erzeugnisse. Schliesslich umfasst die Erfindung auch die Verwendung derartiger solubilisierter Erzeugnisse für verschiedene kommerzielle Zwecke, soweit diese nicht die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers betreffen.
[0002] Man sucht generell Hilfsstoffe, die Solubilisierungen und Dispergierungen auslösen, zulassen, unterstützen oder erleichtern. Ideal ist es, wenn solche Hilfsstoffe bereits in Arzneimittel- oder Futtermittel-Listen enthalten sind, weil sie dann in keiner Art und Weise bedenklich sind und keine Einwände oder Vorbehalte seitens von Gesundheitsbehörden, Konsumentenorganisationen oder anderen Interessengemeinschaften zu befürchten sind. Doch nicht nur die reine Solubilisierung und Dispergierung eines Stoffes, namentlich eines Wirkstoffes, ist ein Thema, denn oftmals gilt es auch, einen solubilisierten Wirkstoff zu stabilisieren, damit er möglichst lange und vollständig seine Wirkung entfalten kann und seine Resorption verbessert wird.
[0003] Es gibt einige Wirkstoffe, deren Wirksamkeit in Fachkreisen bekannt ist, deren Applikation jedoch Schwierigkeiten bereitet, weil ihre Solubilisierung und namentlich auch ihre Stabilisierung Probleme bereitet. Genannt sei als Beispiel eines Wirkstoffes das Coenzym Q10. Studien aus den U. S.A. zeigten auf, dass dieser Wirkstoff eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Parkinson und Altzheimer spielen könnte, aber auch positive Wirkungen zeigt bei Krebs, bei AIDS und anderen Infektionskrankheiten. In der Sportmedizin wurde bereits erkannt, dass Coenzym Q10 die Regeneration nach Verletzungen beschleunigt. Nun ist aber Coenzym Q10 ein fettlösliches Pulver und somit nicht wasserlöslich. Wirkstoffe aber, die nicht wasserlöslich sind, weisen oft eine schlechte Bioverfügbarkeit auf, das heisst sie können ihre Wirkung in einem Organismus nur wenig effizient und wenig zielgerichtet entfalten. Gerade bei besonders teueren Wirkstoffen ist es sehr ärgerlich, dass der grösste Teil der verabreichten Menge vom Organismus gar nicht genutzt werden kann, sondern wieder ausgeschwemmt oder ausgeschieden wird. Und somit erreicht ein so teurer Wirkstoff wie Coenzym Q10 in der praktischen Anwendung eine Bioverfügbarkeit von wohl bloss um die 10%.
[0004] Nach Bekanntwerden von Studienergebnissen, wonach Coenzym Q10 wie erwähnt für die Bekämpfung von Parkinson, Altzheimer, Krebs und AIDS bedeutsam ist, hat sich dessen Marktpreis in Kürze verdoppelt und er liegt derzeit bei ca. CHF 2'000.- pro kg. Es ist klar, dass die Steigerung der Bioverfügbarkeit eine grosse technische aber auch eine grosse ökonomische Verbesserung bedeuten würde. Wenn die Bioverfügbarkeit nur schon verdoppelt werden könnte, so könnten mit der gleichen Menge verfügbaren Wirkstoffes doppelt so viele Menschen behandelt werden.
[0005] Die Möglichkeit, einen fettlöslichen Wirkstoff dieser oder ähnlicher Qualität zu solubilisieren und gleichzeitig zu stabilisieren würde ungeahnte Perspektiven eröffnen. So könnten derartig behandelte Wirkstoffe oder Medikamente nicht mehr bloss als Kapseln oral verabreicht werden, sondern man könnte die Wirkstoffe einem Getränk beimischen, zum Beispiel einem Sportlergetränk. Das Verfügbarmachen von gezielten, bisher fettlöslichen Wirkstoffen in Getränken eröffnete, dank der Tatsache, dass diese darin löslich wären und ausser dem stabil blieben, ganz neue Geschäftsfelder für die ganze Lifestyle-Branche. Desweitern würde der im wässrigen Milieu suspendierte Wirkstoff nicht zu über 80% an der PET-Flascheninnenwand hängen bleiben, sondern die Flasche vollständig mit dem wässrigen Vehikel verlassen und somit dem Körper des Trinkenden zugeführt.
[0006] Ein weiterer wichtiger Wirkstoff, dessen Applikation sich schwierig gestaltet, ist Insulin. Insulin ist ein heikles Peptid mit vielen Aminosäuren, und es weist eine besonders empfindliche räumliche Struktur auf. Um eine angemessene Bioverfügbarkeit zu erzielen, muss es gespritzt werden. Das ist für die Betroffenen unangenehm und jedes Mal ein umständliches Prozedere. Es wäre hochwillkommen und würde einen grossen Durchbruch bedeuten, wenn man Insulin oral verfügbar machen könnte. In der westlichen Welt leiden bald einmal ein Fünftel aller Menschen an einer Form von mehr oder weniger starker Diabetes, und der Anteil an übergewichtigen Menschen nimmt weiter zu, womit auch die Anzahl der Diabetiker Typ Il zunehmen werden. Die Bedeutung von Insulin wird allein schon deshalb steigen und eine bessere Form der Verabreichung wäre sehr gefragt. Insulin ist ein Hormon und deshalb definitionsgemäss eine Substanz, die in kleinen Mengen wichtige Funktionen unseres Körpers steuert. Stark wirksame Steuersubstanzen müssen bei ihrem Einsatz tief dosiert werden. Oft werden auch die Hilfsstoffe der verwendungsfähigen Lösung möglichst tief dosiert. Auf der oralen Route wird das angewendete Solubilisat eine weitere Verdünnung erfahren (durch Speichel, Magen- und Verdauungssaft), so dass die kritische Mizell- Konzentration (cmc) der beim Solubilisat eingesetzten Tenside erfahrungsgemäss deutlich unterschritten wird. Dadurch bricht das Solubilisat, wonach das Insulin nicht mehr vor Enzymen und pH-Wechseln geschützt und deshalb inaktiviert ist. Nicht zuletzt daran scheiterte bisher eine orale Verabreichung von Insulin.
[0007] Aus der WO 01/19329 A (THE PROCTER & GAMBLE COMPANY) 22. MÄRZ 2001 ist als nächstliegender Stand der Technik ein Solubilisierungsverfahren bekanntgeworden, bei dem man mit Poloxamer und Propylenglykol eine Schmelze herstellt, in welche dann ein Alkohol-Premix eines in Wasser schlecht löslichen Wirkstoffes eingearbeitet wird und dann das Ganze final mit Wasser homogenisiert wird. Bei einer solchen Schmelze verhalten sich die Mizellen wie nach Lehrbuch: Sie fallen unterhalb der kritischen Mizell- Konzentration cmc auseinander und der lipophile Wirkstoff fällt aus. Solchermassen solubiliiserte Wirkstoffe sind ausserdem nicht in jedem Verhältnis miteinander mischbar, ohne dass die Kombinationen aus Einzelsolubilisaten eintrüben oder sich anderswie physikalisch-chemisch verändern. Es wurde in der Literatur noch nie ein Solubilisierungssystem beschrieben, welches viele verschiedene Wirkstoffe mizelliert und dessen Mizellen auch weit unter der cmc stabil bleiben, sodass also keine Ausfällung, kein Aufrahmen und keine zunehmende Opaleszenz bei starker Verdünnung stattfindet.
[0008] Neben medizinisch wirksamen Stoffen gibt es eine Reihe nichtmedizinischer Stoffe, die bisher nicht solubilisiert oder dispergiert werden konnten. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich zum Beispiel um lipophile oder harzartige Wirkstoffe in hydrophilem Milieu wie auch um hydrophile Stoffe in lipophilem und hydrophilem Milieu, und schliesslich auch um feste Teilchen in wässrigem Milieu wie etwa eine Suspension. In Versuchen wurden zum Beispiel Pflanzen-Wirkstoff- Partikel in ein höherprozentiges Solubilisat gemischt und dieses wurde dann nass gemahlen. Die schliesslich aufgeschwemmte Suspension wurde in Hammer- oder Emulsionsmühlen weiter gemahlen, bis die Pulverkorngrösse in der Suspension auf etwa 2 bis 5 Mikrometer reduziert war. Wenn dann eine solche Lösung zur Applikation, also zur Aufnahme durch eine Pflanze, in das Erdreich im Bereich ihres Wurzelwerks gegeben wurde, und man Wasser nachgoss, so nahm die Pflanze mit ihrem Wurzelwerk zur Überraschung im Wesentlichen bloss das Wasser und die Emulgatoren mit ihren Wurzeln auf, nicht aber wie erhofft die Pflanzenwirkstoffe selbst!
[0009] Ideal ist es, wenn die bereitzustellenden Pflanzenwirkstoffe bereits zugelassen sind und keine Einwände oder Vorbehalte seitens von Behörden, Konsumentenorganisationen oder anderen Interessengemeinschaften zu befürchten sind. Doch nicht nur die reine Solubilisierung und Dispergierung eines Pflanzenwirkstoffes ist ein Thema, denn es gilt auch, ihn der Pflanze tatsächlich und effizient verfügbar zu machen, sodass er von derselben über ihr Wurzelwerk auch in der Tat aufgenommen wird und er die Wirkung in der Pflanze bis zu seinem Abbau entfalten kann. [0010] Es gibt einige Pflanzenwirkstoffe, deren Wirksamkeit in Fachkreisen bekannt ist, deren Applikation jedoch Schwierigkeiten bereitet, weil ihre Solubüisierung sowie insbesondere ihre Aufnahme durch die Pflanze Probleme bereitet. Gerade bei besonders teuren oder stark wirksamen Pflanzenwirkstoffen ist es sehr ärgerlich, dass der grösste Teil der verabreichten Menge von der Pflanze gar nicht genutzt werden kann, sondern im Boden liegen bleibt und ihn kontaminiert. Die Möglichkeit, einen fettlöslichen Pflanzenwirkstoff zu solubilisieren und gleichzeitig zu stabilisieren, würde ungeahnte Perspektiven eröffnen. So könnten derartig behandelte Pflanzenwirkstoffe intakt von den Pflanzen aufgenommen werden.
[0011] Es ist daher die erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein grundsätzliches Verfahren anzugeben, mittels dessen sich Stoffe solubilisieren, dispergieren und stabilisieren lassen. Das Verfahren soll zuverlässig, einfach und kostengünstig umsetzbar sein und für verschiedenste Stoffe einsetzbar sein.
[0012] Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist es, eine Anzahl von Stoffen durch Anwendung dieses Verfahrens zu anwendbaren Erzeugnissen zu entwickeln und anzugeben.
[0013] Eine dritte Aufgabe der Erfindung ist es, Verwendungen einiger dieser verfahrensgemäss hergestellten solubilisierten Erzeugnisse für spezifische Zwecke anzugeben.
[0014] Die erste Aufgabe wird gelöst von einem Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen, das sich dadurch auszeichnet, dass einerseits ein Poloxamer und andrerseits ein Harz und/oder ein Tocopherol zu einer kombinierten Schmelze aufgeschmolzen wird und der zu behandelnde Stoff innig in dieser Schmelze dispergiert oder gelöst wird.
[0015] Eine zweite Aufgabe wird gelöst von einem Erzeugnis, bestehend aus einer Schmelze oder einem transparenten Gel auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer in Kombination mit einem natürlichen oder einem künstlich zusammengestellten Harz und/oder einem Tocopherol, sowie einem darin solubilisierten und stabilisierten Wirkstoff, in einer Konsistenz zwischen fest über halbfest, das heisst Aspik-artig bis hin zu flüssig.
[0016] Die dritte Aufgabe wird gelöst durch verschiedene Verwendungen von Erzeugnissen gemäss obenstehender Zusammensetzung, welche spezifische Stoffe in solubilisierter Form enthalten, für spezifische kommerzielle Zwecke gemäss den Verwendungsansprüchen.
[0017] Als besonders wichtig erweist sich, dass sich die Hilfsstoffe, also hier das Poloxamer, das Harz oder das Tocopherol und der zu behandelnde Wirkstoff sich auf molekularer Basis zusammenschliessen und sich dann, und nur dann, nach Zugabe von Wasser zur Verhinderung einer Aushärtung Mizellen bilden, die auch noch in einer 1000-fach kleineren Verdünnung als die kritische Mizell- Konzentration cmc als beladene Mizellen stabil bleiben. Tocopherol ist ein definierter Stoff, der in vier verschiedenen Stereo-Isomeren vorkommt, und in Abhängigkeit davon eine ,IN VIVO' -Vitamin-E-Wirkung hat, oder eben nicht hat. Um diese hochwichtige Stabilität der Mizellen auch bei sehr geringen Konzentrationen zu gewährleisten, ist es unabdingbar, dass die Schmelze aus einem Poloxamer in Kombination mit einem natürlichen oder einem künstlich zusammengestellten Harz und/oder einem Tocopherol hergestellt wird und der zu solubilisierende Wirkstoff innig darin dispergiert wird. Diese Schmelze wird danach mit Wasser von gleicher Temperatur überschichtet, wodurch sich ein Gel bildet, und sie wird hernach homogenisiert. Der sehr essentielle Vorteil dieses Solubilisierungsverfahren ist also die damit erreichte Stabilität der Mizellen selbst Zehnerpotenzen unter der cmc! Dieses Resultat ist nur und nur auf dem Weg zu erreichen, dass ein Poloxamer aufgeschmolzen wird und der einzusetzende Wirkstoff und ein natürliches oder ein künstlich zusammengestelltes Harz und/oder ein Tocopherol innig in dieser Schmelze dispergiert wird.
[0018] Wenn Poloxamer nicht mit Lösungsmitteln verunreinigt ist, wird es bei ca. 57°C bis 580C flüssig. Man findet sodann, dass sich in einer Poloxamer-Schmelze sehr viele lipophile wie auch hydrophile Stoffe gut lösen. Die Beigabe von einem natürlichen oder einem künstlich zusammengestellten Harz, oder wahlweise zusätzlich oder anstelle des Harzes einem Tocopherol, und diese Art der Solubilisierung, indem man in einer Schmelze also diese Hilfsstoffe auf molekularer oder quasi-molekularer Basis mit den zu solubilisierenden Stoffen zusammenbringt, erweisen sich als Schlüssel zur Verbesserung des Beladungsgrades der so hergestellten Wirkstoff-Mizellen und als Schlüssel zur Erzielung einer Stabilität der so hergestellten Mizellen auch weit unter ihrer cmc. Man kann so nicht nur mehr Wirkstoff mit gleich viel Hilfsstoffen zu Mizellen umhüllen, sondern die erzeugten Mizellen bleiben auch weit unter der kritischen Mizellkonzentration absolut stabil. Weiter sind nur solubilisierte Wirkstoffe, die nach dieser Schmelz-Methode mit Harz und/oder Tocopherol hergestellt wurden, in jedem Verhältnis miteinander mischbar, ohne dass die Kombinationen aus Einzelsolubilisaten eintrüben oder sich anderswie physikalisch-chemisch verändern.
[0019] Ein kritischer Punkt im Verfahren stellt die Temperatur der Poloxamer- Schmelze dar. Es ist bekannt, dass namentlich Peptide sehr empflindlich auf erhöhte Temperaturen reagieren. In dem Temperaturbereich von 4O0C bis 6O0C werden manche Eiweisse denaturiert. Die Verfärbung des Eiweisses beim Braten eines Ei's in weiss bei 56° C zeugt von einer solchen Eiweiss-Strukturänderung, die jedermann schon mal beobachten konnte. Fieber von über 4O0C ist nicht zuletzt wegen des einsetzenden Eiweiss-Wandels für den Patienten gefährlich. Die Schmelze-Temperatur von Poloxamer lässt sich nun durch die Zugabe geeigneter Lösungsmittel senken. Hierfür eignen sich zum Beispiel ungiftige Lösungsmittel wie Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400 etc. Durch Zugabe derartiger Zusätze lässt sich die Schmelzetemperatur von Poloxamer soweit reduzieren, dass auch als thermolabil bekannte Wirkstoffe wie zum Beispiel Insulin oder ein sensibler Pflanzenwirkstoff solubilisiert und stabilisiert werden können.
[0020] Als weiterer, für gewisse Anwendungen optionaler und in diesem Fall wichtiger Verfahrensschritt erweist sich, dass die Poloxamer-Schmelze mit dem darin gelösten Wirkstoff für bestimmte Anwendungen sogleich mit einer genügend dicken Schicht Wasser von etwa gleicher Temperatur überdeckt wird. Durch diese Massnahme bildet sich unter dem Wasser von selbst sogleich ein transparenter Gel. Ohne eine solche Überdeckung mit gleichwarmem Wasser härtet die Schmelze aus und wird hart wie ein Kunststoff und ist in dieser Form nicht mehr direkt zu applizieren. Die Schmelze muss also zur Verhinderung einer Aushärtung noch in flüssigem Zustand mit etwa gleichwarmem Wasser überschüttet bzw. überschichtet werden. Mit kaltem Wasser funktioniert die Gelbildung ebenfalls, aber dann wird vor allem eine Dispergierung des Wirkstoffs entstehen. Nachdem Wasser von gleicher Temperatur dazugegeben wurde und dieses Wasser eine Überdeckung der Schmelze bildet - das Wasser schwimmt nämlich über der Schmelze auf - tritt spontan die Gel-Bildung ein und der Gel wächst rasch in dem Masse gegen die Wasseroberfläche nach oben, in dem die Schmelze Wasser aufnimmt. Diese von aussen beobachtbare Gelbildung wird unterstützt durch das rasche in Verbindung bringen von Wasser und Schmelze, etwa durch gezieltes Umrühren. Der Gel hat eine mizelläre Struktur mit einem Tröpfchendurchmesser von weniger als 80nm, sodass das Licht nicht daran gebrochen wird und der Gel daher klar durchsichtig ist, ja man sogar eine Zeitung durch ihn hindurch lesen kann, obwohl doch zum Beispiel etwa 5-10% davon fettlösliche Wirkstoffe sind, ca. 10-20% ein Poloxamer sind und 1-15% ein natürliches oder ein künstlich zusammengestelltes Harz und/oder anstelle davon ein Tocopherol sind. Diese Mizellen bleiben thermostabil, sodass selbst beim Kochen des Gels keine Trübung resultiert und auch durch die massenhafte Zugabe von Wasser die mizelläre Struktur nicht aufgebrochen wird. Die Konsistenz ist sirupartig oder dünner. Der Gel wird durch Rühren homogenisiert und durch Zugabe von Wasser oder Wasser-Lösungsmittel-Gemischen auf eine geeignete Viskosität verdünnt. Wenn man jedoch mit grossen Scherkräften homogenisiert, so ist das der Gelbildung abträglich. Dann wird der entstehende Gel nicht transparent, was bedeutet, dass neben der Solubilisierung auch eine Dispergierung stattfindet. Wird aber mit normalen Messern gerührt, etwa mit einer Stefan-Rührmaschine, welche eine senkrecht aus dem Behälterboden aufragende Drehachse mit senkrecht dazu angeordneten scharfen Messern aufweist, welche die Rührmasse immer wieder schneiden, oder mit einer Diosna-Rührmaschine, so ergibt sich sehr schnell ein optisch reiner, schöner und transparenter Gel mit wenig Luftblasen. In einer solchen Matrix schreitet eine Verkeimung wesentlich langsamer voran als in einer Flüssigkeit.
[0021] Das grundsätzliche Verfahrensprinzip beinhaltet breit formuliert, dass man die Wirkstoffe mit zwei obligatorischen Hilfsstoffen, nämlich einem Poloxamer einerseits und andrerseits einem Harz und/oder einem Tocopherol vermischt, und wenn eine extra tiefe Schmelztemperatur gewünscht oder nötig ist, zusätzlich fakultative Lösungsmittel wie Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400 etc. zugegeben werden, und daraus eine Schmelze bei ca. 400C bis 1000C erzeugt wird. In dieser werden alle zu solubilisierenden Komponenten in intensiven Oberflächenkontakt gebracht und anschliessend für bestimmte Anwendungen mit Wasser oder Kombinationen aus Wasser und fakultativen Lösungsmitteln überschichtet, wobei diese Überschichtung eine Temperatur von 1°C bis 100°C haben kann.
[0022] Durch die Solubilisierung und Stabilisierung des begehrten, die ZeII- Mitochondrien stimulierenden Wirkstoffes Coenzym Q10 entsteht bei der Überdeckung mit heissem Wasser ein dunkelroter transparenter Gel. Im Falle des Wirkstoffes Propolis hingegen fällt der transparente Gel dunkelgelb aus. In jedem Fall aber entsteht durch die Überdeckung mit heissem Wasser ein durchaus homogener und transparenter Gel. Sobald dieser Gel entstanden ist, kann das überschüssige Wasser abgegossen werden und der Gel kann aus dem Behälter entnommen werden. Er erweist sich als sehr robust und kann geknetet, gepresst, gezogen oder verdreht werden, ohne dass sich seine Konsistenz ändert. Je nach Art des durch dieses Verfahren mit Poloxamer und Harz bzw. Tocopherol solubilisierten Wirkstoffes entstehen verschiedene Farben im Gel. Durch den Einsatz weiterer Hilfsstoffe und durch Dosieren der verwendeten Wassermenge kann die Viskosität des Gels variiert werden. Je mehr Wasser eingerührt wird, umso flüssiger wird der Gel. Umgekehrt, wie spärlicher Wasser zugegeben wird, umso dickflüssiger wird der Gel, bis hin zu einer Konsistenz ähnlich wie Aspik bzw. Sulz. Diese Variabilität der Konsistenz eröffnet verschiedene Applikationsmöglichkeiten, etwa die Anwendung als wasserähnliches Konzentrat zum Zusetzen in Getränken, oder die Anwendung als dickflüssiger Gel zum Einsatz in Hautcremes bis hin zu streichfähigen Konsistenzen für Pflegemittel oder für Schmiermittel mit Fetten.
[0023] Dank dieses Verfahrens lässt sich die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes wie etwa des Coenzyms Q10 bei oraler Verabreichung auf ca. 85% steigern, weil nun die Wirkstoffe auf molekularer Basis eingeschlossen sind und durch die Umschliessung mittels Poloxamer und Harz bzw. Tocopherol auch unter der cmc von Poloxamer stabil bleiben. Bedenkt man, dass im Jahr 2004 die weltweit abgesetzte Menge Coenzym Q10 bei ca. 100 Tonnen lag, und der kg-Preis bei CHF 2O00.- liegt, so kann auch die ökonomische Tragweise einer wesentlichen Steigerung der Bioverfügbarkeit ermessen werden.
[0024] Ein bedeutsamer Punkt im Zusammenhang mit dem offenbarten Verfahren ist, dass Poloxamer, Harz und Tocopherol in den Standard-Nachschlagewerken für die Apotheker und Pharmaindustrien aufgeführt sind, nämlich in den internationalen Pharmacopoeas. Nicht nur bekannte Wirkstoffe und Hilfstoffe sind in diesen Pharmacopoeas ausführlich beschrieben, sondern es ist diesen Werken auch zu entnehmen, wie Stoffe zu sein haben, damit man sie benützen darf. Deren Reinheit, deren Gehalte, Rückstände etc. werden angegeben. Ausserdem ist darin beschrieben, wie man mit diesen Hilfs- und Wirkstoffen umgeht etc. Es existiert unter anderem für die U. S.A. die US-Pharmacopea der FDA, in der Europäischen Union gilt die EU-Pharmacopoea, Grossbritannien hat eine eigene britische Pharmacopoea, weiter gibt es auch eine japanische Pharmacopoea. Dieser kommt sogar eine Vorreiterrolle zu, weil sie besonders streng ist. Auch Russland und China haben ihre eigenen Pharmacopoeas. Wenn ein Hilfsstoff Eingang in die Pharmacopoea findet, dann ist er im Rahmen der darin beschriebenen Auflagen überall einsetzbar.
[0025] In den verschiedenen Pharamcopoeas haben Poloxamer, diverse Harze und Tocopherol eine eigene Monografie, d.h. einen kompletten Substanzenbeschrieb. Die Poloxamere sind völlig inert. Harze sind systemisch selten angewendet und nicht stark wirksam und Tocopherole (Vit. E) oft angewendet und schwach wirksam. In keinem Land stösst man mit diesen Stoffen auf Widerstände, und in vielen Kosmetikas, Pharma- und Tierernährungsergänzungs-Produkten werden diese Hilfsstoffe bereits angewendet.
[0026] Im Folgenden werden einige Wirkstoffe erwähnt, für deren Solubilisierung und Stabilisierung sich das Verfahren eignet. Vitamin C ist ein sehr hilfreicher Wirkstoff und als solcher wasserlöslich. Vitamin C ist aber nicht besonders stabil gegen Licht, Luft und in neutralem pH-Bereich. Wenn Vitamin C in Wasser aufgelöst ist, dann wird es in 2 bis 3 Tragen hellgelb, dann gelb und schliesslich braunrot, was ein ganz deutliches Zeichen dafür ist, dass es sich strukturell verändert und deshalb auch seine Wirkung verliert. Deshalb nutzt man Vitamin C in verschiedenen Produkten zurückhaltend oder gar nicht, obwohl seine Wirkung anerkannt ist und erwünscht wäre, etwa in der Kosmetik und der Ernährungsergänzung. Mittels des hier offenbarten Verfahrens lässt sich Vitamin C stabilisieren.
[0027] Ein weiterer bedeutsamer Wirkstoff ist auch Insulin. Insulin ist an sich wasserlöslich, aber in Bezug auf seine Stabilität sehr heikel. Die meisten Applikationen neben dem Spritzen führen rasch zur Inaktivierung des Insulins. Wenn man es zum Beispiel oral verabreicht und somit durch den Magen- Darmtrakt schickt, trifft es in der Folge auf Salzsäuren und Pepsin im Magen, und danach auf den Dünndarmsaft mit Cholesterin und Gallensäure. Durch diese Verdauungssäfte wird die Wirkung des Insulins aufgehoben. Mittels des Dispergierungs- und Stabilisierungsverfahrens wie oben beschrieben lässt sich aber die Bioverfügbarkeit von Insulin wesentlich steigern, sodass eine orale Verabreichung interessant wird.
[0028] Es gibt weiter eine Reihe von Wirkstoffen, die herkömmlich durch einen Nasenspray in die Nase gespritzt werden. Manche solche Sprays enthalten Hilfsstoffe, welche - besonders wenn der Spray über längere Zeiträume angewendet wird - Allergien in den Nasenschleimhäuten, in den Atemwegen oder gar in der Lunge auslösen können. Solubilisiert und stabilisiert man diese Wirkstoffe mit Poloxamer und Tocopherol wie oben beschrieben, so reagieren die Allergiker nicht mehr auf ihr solubilisiertes Allergen. Poloxamer und Tocopherol rufen selbst keine Allergien hervor, weder im Einsatz als Nasenspray noch in einer Trinklösung, und sie isolieren Allergene äusserst effektiv.
[0029] Stets erweist es sich als kardinal, dass aus dem Poloxamer und Harz bzw. Tocopherol eine Schmelze erzeugt wird, die dann für bestimmte Anwendungen mit Wasser gleicher Temperatur überschichtet wird. Ein spezielles Poloxamer, nämlich Lutrol F68, erzeugt im Verfahren eine geringere Viskosität und kann daher zur Solubilisierung und Stabilisierung von anschliessend parenteral zu applizierenden Wirkstoffen eingesetzt werden, sei es über Infusionen oder Injektionen. Dabei ist bei fachgerechter Fertigung die Gefahr einer Fettembolie durch den lipophilen Wirkstoff klein, weil er im Blut nicht ausfällt.
[0030] Kontaktlinsen, deren regelmässige Reinigung sehr wichtig ist, können dank des Einsatzes einer Reinigungslösung auf der Basis dieses Solubilisierungs- Verfahrens gesäubert werden, ohne anschliessend Augenbrennen auszulösen. Solche Kontaktlinsen sind heikel zum Reinigen. Neu können sie mit Hilfe von Lösungen nach der hier vorgestellten Technologie elegant und gründlich gereinigt werden, sogar ohne dass sie vom Auge entfernt werden müssen.
[0031] Wird Poloxamer, Harz bzw. Tocopherol verfahrensgemäss eingesetzt, so können lipophile und harzartige Wirkstoffe in hydrophilem Milieu gelöst werden wie auch hydrophile Stoffe in lipophilem Milieu. Es können auch feste Teilchen in wässrigem Milieu solubilisiert und dispergiert werden. Eine Anwendung liegt zum Beispiel darin, Pollen in wässrigem Milieu zu isolieren und abzutransportieren. Es lässt sich ein Nasenspray herstellen, welcher in die Nase eingedrungene Pollen, die dort die Schleimhäute reizen, dispergiert, sodass zum Beispiel ein Heuschnupfen unterbunden wird. Eingesetzt in einem Shampoo können Hautschuppen bekämpft werden, indem diese in ähnlicher Weise in wässrigem Milieu dispergiert werden und sich dann leicht und ohne nennenswerte mechanische Einwirkung von der Haut und insbesondere von der Kopfhaut lösen lassen. Es werden dadurch also auch kosmetische und dermatologische Anwendungen möglich, egal ob an Mensch oder Tier.
[0032] Desweiteren können Getränke und Sirupe zur Nahrungsergänzung von Mensch und Tier, sowie reine Getränke für Mensch und Tier hergestellt werden, die wahlweise auch mit Sauerstoff angereichert sein können und aus denen die „Wirkstoffe" gut resorbiert werden. Das Verfahren ist wie schon beschrieben hoch geeignet, um auch lokal zu verabreichende Arzneimittel für Mensch und Tier bereitzustellen, sowie parenteral zu verabreichende Arzneimittel und Lösungen für Mensch und Tier, die Sauerstoff angereichert sind. 50C bis 100C kaltes Tiefen- Quellwasser enthält etwa pro Liter 12mg bis 18mg Sauerstoff, und wenn das Wasser erwärmt wird, sinkt dessen Sauerstoffgehalt rasch ab. Durch verfahrensgemäss hergestellte Mizellen erhöht sich die innere Oberfläche, an der man Sauerstoff anlagern kann. Eine 1%-ige, wässrige, unbeladene Mizell-Lösung hält dann über 100mg Medizinal-Sauerstoff pro Liter Wasser bei 18°C in einem zu 2/3 gefüllten, deckellosem 10-Liter-Eimer über 5 Tage stabil fest! Schliesslich eröffnen sich auch in technischen Anwendungen eine Vielzahl von Anwendungen der nach dem Verfahren erzeugten Stoffe. Es lassen sich Gegenstände von Fettrückständen befreien. Andererseits können durch das Solubilisieren von Fetten auch Schmierstoffe und fetthaltige Pflegemittel hergestellt werden.
[0033] Für folgende Stoffe und Anwendungen eignet sich das vorgestellte Verfahren insbesondere: Grundsätzlich für die Solubilisierung lipophiler und hydrophiler Stoffe für Ernährungsergänzungen, für Kosmetika und Dermatologika, wie Coenzym Q10, Vitamin C, Vitamin E, Betacarotin, Vitamin A, Vitamin D3, Lutein, Lycopene, Folsäure, Vitamin B12, Ω-3- und Ω-6-Fettsäuren, für harzartige Stoffe gegen Infektionen, für die Konservierung von Stoffen, zum Herstellen von Stoffen für die Wundversorgung, zum Beispiel auf der Basis von Propolis, Selendioxid, Teeren und Steinölen. Desweiteren ermöglicht es das Verfahren, Peptide oral bioverfügbar zu machen, wie etwa Insulin (Antidiabetika), Ciclosporin etc., sowie Planzenextrakte aus Mariendistel, Passionsblume und Pestwurzel etc. und deren Leitstoffe (wie Silymarin, Chrysin etc.) zu solubilisieren. Ganz generell lassen sich verfahrensgemäss problemlos Polyphenylverbindungen solubilisieren , die im Solubilisat immer einen Wirkstoffgehalt von 2-5% erreichen. [0034] Folgende quantitativen Zusammensetzungen der Gele aus den Poloxamer- Harz- (bzw. Tocopherol)-Schmelzen sind typisch: Wirkstoff/e 1% bis 10%, Total- Poloxamer-Gehalt 10% bis 20%, Harz bzw. Tocopherol 1 % bis 20% und der Rest Wasser auf 100% Gel-Gewicht. Gele, die nach den beschriebenen Verfahren via eine Schmelze hergestellt werden, zeichnen sich durch ihre Transparenz aus, die auch bei noch so grossen anschliessenden Verdünnungen mit Wasser oder Wasser-Lösungsmittel-Gemischen erhalten bleibt. Nur durch die Herstellung über Schmelzen mit Poloxamer/en und Harz bzw. Tocopherol, und Wirkstoff/en und allenfalls fakultativen Lösungsmitteln können so hohe Wirkstoffmengen zu einem völlig transparenten Gel solubilisiert werden. Durch die geeignete Zugabe von Lösungsmitteln kann die Viskosität des Gels gesenkt und/oder die Schmelze bei tieferen Temperaturen gefertigt werden. Bei diesem Herstellverfahren lassen die überschichteten Hilfsstoff-Schmelzen eine Vielzahl von Solubilisierungen zu: So kann etwa der Wirkstoffgehalt solubilisierter, hydrophiler Ascorbinsäure in Öl gut 10% betragen, ebenso kann lipophiles Coenzym Q10 in Wasser mit 2%-6% genauso solubilisiert werden wie harzartiges Propolis.
[0035] Im Falle des Wirkstoffes Insulin wird nicht nur eine homogene, stabile und konzentrierte Dispergierung erreicht, sondern auch die orale Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes massiv verbessert. Da die Poloxamere in allen wichtigen
Arzneibüchern verankert und zum Beispiel in der Schweiz sogar als Zusatzstoff der Futtermittelliste aufgeführt sind, sind sie unbedenklich für den oralen
Gebrauch und in der Qualität des Poloxamers 188 sogar parenteral nutzbar. Nachfolgend werden einige detaillierte Beispiel angegeben, wie das Verfahren umgesetzt werden kann.
Beispiel 1
Stabilisierung von Vitamin C und ACC in einem ACC-, Vitamin C- und Vitamin E- haltigen Shampoo:
A Wasser 74.11 %
B Sodium Laureth Sulfate 11.67 % C Cocamidopropyl Betain 2.00 %
D Cocamide DEA 1.70 %
E Disodium Laureth Sulfosuccinate 1.32 %
F Parfüm 1.00 % G Poloxamer 407 1.40 %
H Poloxamer 188 0.60 %
I Ascorbinsäure 1.00 %
J Acetyl Cysteine 1.00 %
K Alfa-Tocopherole 0.50 % L Sodium Lauryl Sulfate 0.80 %
M Phenoxyethanol 0.50 %
N Imidazolidinyl Urea 0.20 %
O PEG-120 Methyl Glucose Dioleate 0.10 %
P Tetrasodium EDTA 0.10 % Das Herstellungsverfahren läuft wie folgt ab:
• G, H und K auf 600C bis zur Schmelze erwärmen,
• I und J mischen und unter Rühren in der Schmelze dispergieren,
• Mit einem Viertel von A (600C warm) überschichten und die Gelbildung abwarten → Gel, • Drei Viertel von A vorlegen und nacheinander unter Rühren B, C, D, E, F, L, M, N, O, P einwägen → transparente Lösung,
• Gel vorlegen und unter Rühren die Lösung zugeben.
Beispiel 2 Solubilisierungsbeispiel für Coenzym Q10 in einem Vitamin C- und Vitamin E- haltigen Gel:
Aqua 71.43 %
Poloxamer 188 8.93 %
Poloxamere 407 8.93 % Alfa-Tocopherol 5.00 %
Coenzym Q10 2.14 %
Asccorbinsäure 3.57 % Beispiel 3
Solubilisierungsbeispiel für einen Propolis-haltigen Gel: Aqua 70 %
Poloxamer 188 ' 18 % Propolis " 12 %
[0036] Zur Präzisierung und Klarstellung werden hier einige Definitionen und Erklärungen gegeben:
• Unter Tensiden versteht man Verbindungen, deren Moleküle einen wasserliebenden (hydrophilen) und einen fettliebenden (lipophilen) Teil enthalten.
• In Folge dieser Tatsache reichern sich Tenside in der Grenzfläche der Wasserphase an, d.h. sie sind grenzflächenaktiv. Das tun sie unabhängig davon, ob an die Wasserphase eine gasförmige, eine flüssige oder eine feste Phase stösst.
• Darüberhinaus bilden sich im Inneren der Lösung beim Überschreiten einer bestimmten Tensidkonzentration grossere Molekülverbände aus Tensiden, die mit den Einzelmolekülen in einem Gleichgewicht stehen. Die Molekülverbände können von unterschiedlicher Grosse und Gestalt sein, haben aber im einfachsten Fall Kugelgestalt.
• Beim Überschreiten einer bestimmten, für das jeweilige Tensid charakteristischen Konzentration lagern sich Tensidmoleküle so zusammen, dass ein Gebilde entsteht, dessen Inneres aus lipophilen Resten besteht, und an dessen Oberfläche die hydrophilen Gruppen sitzen, die den Kontakt zum Wasser halten und so auch die Löslichkeit des Gebildes in Wasser bestimmen.
• Die Aggregate heissen Mizellen und diese Molekülverbände können sich auch wieder auflösen, wenn man das System solange mit Wasser verdünnt bis die Konzentration der Tenside unter die charakteristische Grosse fällt, die man „kritische Mizellbildungskonzentration" nennt, abgekürzt „cmc".
• Die „cmc" eines Tensids, ist um so grösser, je weniger lipophil der unpolare Anteil des Tensid-Moleküls ist.
• Das Innere einer Mizelle befindet sich im flüssigen Zustand. • Unterhalb der „cmc" liegen in Lösungen in den meisten Fällen nur Mono- Tenside vor. Oberhalb der „cmc" bleibt die Anzahl der Aggregate fast immer konstant. Das ganze zusätzliche Tensidmaterial geht oberhalb der „cmc" nur noch in die mizellare Form, so dass die Mizellbildung als Bildung einer neuen Phase betrachtet werden kann, bei der allerdings die Aggregationszahl nicht ins Unendliche wächst.
• Die Konzentration des gelösten Mono-Tensids kann also nicht über die „cmc" hinaus gesteigert werden.
• Die Temperatur, bei der die Auflösung des Tensids infolge einsetzender Mizellbildung erfolgt, heisst der Krafft-Punkt des Tensids. Da dieser Krafft-
Punkt eine ziemlich scharf definierte Temperatur darstellt, hat es den Anschein, als würde das ungelöste Tensid beim Erreichen des Krafft-Punktes schmefzen. Der Krafft-Punkt wird daher oft mit dem Schmelzpunkt verglichen. • Nichtionische Tenside, die in Wasser eine klare Lösung bilden, zeigen im Gegensatz zu anderen Tensiden ein besonderes Verhalten. Bei Temperaturerhöhung wird die Lösung beim Überschreiten einer bestimmten, relativ scharf definierten Temperatur, die für das jeweilige Tensid charakteristisch ist, trüb und es erfolgt die Auftrennung der Lösung in zwei flüssige Phasen. Diese Temperatur wird Trübungspunkt genannt.
• Der Grund für das Auftreten dieser Erscheinung hängt mit der Hydratation der hydrophilen nichtionischen Gruppen zusammen. Bei steigender Temperatur erfolgt eine teilweise Dehydratisierung und dadurch die Bildung einer neuen Phase. Deshalb ist der Trübungspunkt fast unabhängig von der Gesamtkonzentration an Tensid. Diese Trübung ist jedoch bei Abkühlung reversibel. Der Trübungspunkt kann durch Additive beeinflusst werden: Es können Additive in die Mizellen eingelagert werden und deren Eigenschaften verändern oder sie können die Eigenschaften des Wassers, also der Umgebung der Mizellen, verändern. Dieser letztere Mechanismus trifft besonders auf den Zusatz von Elektrolyten zu, die generell den
Trübungspunkt mit steigender Konzentration zu tieferen Temperaturen verschieben.
• Die Kugelgestalt der Mizellen kommt zustande, weil die hydrophilen Kopfgruppen infolge elektrostatischer Abstossung möglichst weit von einander entfernt sein wollen und gleichzeitig möglichst alle Kontakt mit den umgebenden Wassermolekülen haben möchten. Die lipophilen Molekülteile im Inneren der Mizellen sind nicht in Kontakt mit dem Wasser; die Grosse der Mizellen ist durch den Platzbedarf der lipophilen Reste gegeben.
Für Pluronic gelten folgende Daten:
Figure imgf000021_0001
Pluronic F127 • EO100-PO65-EO100
Dluronic F68 EO76-PO29-EO76
Pluronic P85 : EO26-PO40-EO26
Figure imgf000021_0002
(Z. Sezgin et al./ European Journal of Biopharmazeutics 64 [2006] 261-268)
[0037] Es folgen weitere klärende Erläuterungen:
• Bei kugelförmigen Mizellen kann der Radius nur bis zur Länge des lipophilen Molekülteils anwachsen. Die Zahl der Mono-Tenside pro Kugelmizelle (= Aggregationszahl) ist damit nach oben begrenzt und gegeben durch den Volumenbedarf eines lipophilen Molekülteils im Verhältnis zum Gesamtvolumen der Mizelle.
• Bei einer Konzentrationserhöhung des Tensids wird daher die Grosse der Mizellen konstant bleiben und deren Zahl zunehmen.
• Eine wichtige Eigenschaft der Mizellen ist ihre Fähigkeit, andere Moleküle zu solubilisieren. Da Mizellen praktisch kleine Kohlenwasserstofftröpfchen darstellen, sind sie in der Lage, lipophile Stoffe aufzulösen. Diese wasserunlöslichen Stoffe werden in das Innere der Mizelle eingebaut und sind nicht mehr in Kontakt mit dem Wasser. Da aber die Oberfläche der Mizellen hydrophil ist, schwimmt der Wirkstoff nun gelöst im Wasser. Dieser Vorgang heisst Solubilisation. Mizellen sind im thermodynamischen Sinn stabile Systeme. Die Konzentration der durch Tenside solubilisierten
Teilchen liegt meist unterhalb von 5%. Die Phasengrenzfläche bewirkt eine Lichtstreuung (Tyndall-Effekt), das System erscheint oft etwas trübe.
• Solubilisation (= Einlagern von lipophilen Stoffen ins Innere von Mizellen) lässt die Mizellen wachsen, so dass zusätzliche Tenside in die Mizelloberfläche eingelagert werden. Der Durchmesser der Mizellen wächst dabei bei Pluronic F68 von 1 ,3nm (unbeladen) und bei Pluronic F127 von 3,3nm (unbeladen) an aufwärts. Der Mizelldurchmesser liegt normalerweise unter 140nm. Dieses Quellen der Mizellen kann aber zu Teilchengrössen des Solubilisats von bis zu 500nm führen, wobei dann das Solubilisat nahezu transparent mit einem bläulichen Schimmer erscheint. Bei Teilchengrössen unter 140nm erscheint das Solubilisat nur transparent.
• Der HLB-Wert (Hydrophile-Lipophile-Balance) quantifiziert den hydrophilen und den lipophilen Anteil im Tensidmolekül. Dieser Wert ist dann ein Ausdruck für die Eigenschaften des Tensidmoleküls. Der HLB-Wert von Pluronic F68 ist 29, der von Pluronic F127 ist 22. Damit sind beide Tenside starke Lösungsvermittler.
• Zur klaren Solubilisierung von Parfümölen, ätherischen Ölen und öllöslichen Vitaminen werden Tenside mit einem HLB-Wert von 14-17 eingesetzt. Diese Stoffe werden auch als Lösungsvermittler oder Solubilisatoren bezeichnet. Wegen ihrem hohen HLB-Wert neigen Lösungsvermittler im allgemeinen mehr oder weniger stark zum Schäumen, was technisch Probleme aufwirft. Beide Pluronics (F68 und F127) sind aber Schaumkiller.
• Vor allem Parfümöle, die Harze, Resinoide, Terpene, Ester oder Ketone enthalten, sind sehr schlecht wasserlöslich und müssen in wässrigen Systemen solubilisiert werden.
• Harze, Resinoide und ihre Ester sind umgekehrt auch sehr gute Lösungsmittel für ätherische Öle, öllösliche Vitamine, Polyphenyl- Verbindungen und andere lipophile Wirkstoffe. Gleichzeitig lassen sich Harze, Resinoide und ihre Ester besonders gut durch die Tenside Pluronic F127, Pluronic F68 und Pluronic P85 solubilisieren.
[0038] Abamectin ist eine Mischung von >=80% Abamectin Bia (M: 873,1; C48H72θ14) und <=20% Abamectin B-ιb (M: 859,1 ; C47H7o014). Es sind farblose bis schwach gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161,8-169,4 0C (unter Zersetzung) und einer Dichte bei 250C von 1 ,18. Abamectin ist stabil gegen Hydrolyse in wässrigen Lösungen bei pH 5, 7 und 9 (bei 250C). Mit etwa 2g Abamectin in 1000 Liter Wasser feinst verteilt lässt sich in etwa einer Stunde eine Fläche von einer Hektar (zwei Fussballfelder) besprühen. An einer Musterrezeptur für den Wirkstoff Abamectin, welcher ein sehr potentes Akarizid (gegen Milben) ist, kann gezeigt werden, dass über die gute Löslichkeit von Abamectin in einer Harzmischung hinaus, und über eine gute Solubilisierung der Harz-Abamectin- Lösung mittels Pluronic hinaus, eine einmalige, noch nie beobachtete Stabilität von der nach diesem Verfahren hergestellten Solubilisaten auch unter der für Pluronic charakteristischen „cmc" von 1,344g/lt (F68), bzw. 0,869g/lt (F127) und über der Löslichkeitsgrenze von 7-10 mcg/lt Abamectin in Wasser besteht (250C).
[0039] Die wasserfreie Formulierung mit einer möglichst hohen Abamectin- Konzentration, die sich ohne Probleme mit Wasser in jedes Verhältnis bringen lässt und immer transparente Ergebnisse liefert, lautet wie folgt:
Abamectin 'solid Solution' 4,6%-ig in g in %
Pluronic F68 32.5
Pluronic F127 32.5 alfa-Tocopherol 9.9
Resine
Figure imgf000023_0001
19.7
Abamectin 85%-ig 5.4 5.4
TOTAL 100.00 100.0 Die Formulierung bei der „cmc" von Pluronic F127 (=0,869g/lt):
Figure imgf000024_0001
[00401 Mit 122'000mcg/lt liegt die Abamectin-Konzentration in Wasser bei der „cmc" von Pluronic F127 weit über der Löslichkeit von 7-10mcg Abamectin pro einem Liter Wasser. Trotzdem bleibt das Solubilisat bei weiterer Verdünnung mit Wasser stabil und transparent. Dieses Resultat ist mit keinem anderen bis jetzt bekannten Herstellungsprozess bei gleicher Formulierung erzeugbar. Die so hergestellten Mizellen bleiben auch unter der cmc stabil, wie wenn das eingesetzte Harz nicht nur Lösungsmittel für Abamectin ist und sich mit Pluronic gut solubilisieren lässt, sondern darüber hinaus gleichzeitig eine spezielle Bindung mit Pluronic eingeht und so die Mizellen auch bei extrem grosser Verdünnung mit Wasser stabil hält. Eine typische Einsatzkonzentration für Abamectin ist 2'000mcg/lt, also eine Konzentration, die oberhalb der Löslichkeitsgrenze für Abamectin in Wasser liegt und deshalb in Mizellen solubilisiert werden sollte. Eine Formulierung der Harzmischung (Resine):
Resine in g in %
Benzylbenzoat 46.7
Zimtsäurebenzylester 23.3 alfa-Tocopherol 10.0
Zimtalkohol
Figure imgf000025_0001
10.0
Benzoesäure 100 10.0
TOTAL 1000 100.0
[0041] Folgende Komponenten werden eingesetzt: Harze:
• Benzylbenzoat (M: 212,2; C14Hi2O2) ist eine farblose Flüssigkeit oder farblose Kristalle; praktisch unlöslich in Wasser. (verhindert Auskristallisieren).
• Zimtsäurebenzylester (M: 238,29; Ci6H14O2; Dichte: 1,106) sind weisse, aromatisch riechende Kristalle; praktisch unlöslich in Wasser.
• oder wahlweise Benzylconiferylester. Antioxidans: Alfa-Tocopherol.
Lösungsmittel: Zimtalkohol, Benzylalkohol, Ethyldiglykol, Dipropylenglykol, PEG 400, Benzoesäure.
[00421 Wenn man Abamectin-Soiubilisate mit Wasser auf einen Wirkstoffgehalt zwischen etwa 2% und 0,5% einstellt, so erhält man gelförmige transparente Zubereitungen, die klingen, wenn man ein Glas mit diesem Gel auf eine harte Unterlage stösst. Dieses „Ringing" ist auch als Vibration spürbar. Derartige Ringing-Gele sind in der Kälte und Wärme ausserordentlich stabil. Diese stabile Struktur bewirkt auch, dass hydrolyseempfindliche Wirkstoffe durch die Einlagerung in das System selbst bei Aufbewahrung unter erhöhter Temperatur stabil bleiben. Beispiele:
Abamectin-Solubilisat 1,6%-ig in g in %
Figure imgf000026_0001
TOTAL 1000.00 100.0
Abamectin-Solubilisat 0,86%-ig m g in %
Figure imgf000026_0002
[0043] Wenn trockene Feststoffe in wasserdampfbeladener Luft ungeschützt gelagert werden, findet in Abhängigkeit vom Feuchtigkeitsgehalt der Luft und von hygroskopischen Eigenschaften des Feststoffes eine Sorption, d.h. eine Dampfaufnahme statt. Bei einem solchen Vorgang können entweder nur einige Molekülschichten auf die Feststoffoberfläche durch Adsorption gebunden werden oder in die Masse der Feststoffe eindringen, was als Absorption bezeichnet wird. Eine Desorption tritt hingegen dann ein, wenn feuchte Feststoffe in trockener Atmosphäre Wasserdampf abgeben.
[0044] Feste oder halbfeste Wirkstoffkonzentrate, die nach dem beschriebenen grundsätzlichen Verfahren durch Herstellen einer Wirkstoffschmelze oder eines Wirkstoff-Gels gewonnen werden, wobei sich diese Schmelzen und Gele dann als wasserdampfbeladene und somit hydrophile und/oder wasserlösliche Feststoffe mit grosser Oberfläche erweisen, oder die durch Sprüh- und/oder Gefriertrocknung vergrösserte Oberflächen aufweisen, bieten für die Resorbtion von Wirkstoffen im tierischen oder menschlichen Körper hervorragende Eigenschaften. Diese Eigenschaften sind unabhängig davon, ob die Wirkstoffkonzentrate final einer Desorbtion unterworfen werden oder nicht. Mit den oben beschriebenen Verfahren können daher feste Wirkstoffkonzentrate für den oralen Gebrauch hergestellt werden, die sich in Gelatine-Kapseln abfüllen lassen, als dosierte Pulver in Sachets abpacken oder zu Tabletten und Brausetabletten komprimieren lassen. Nach deren Zerfall und Auflösung in Wasser oder dem Magen/Darmsaft des Menschen oder Tieren liegen dann die Wirkstoffe in solubilisierter und/oder dispergierter Form vor, die sich schnell und vollständig resorbieren lassen. Desgleichen können so auch halbfeste Wirkstoffkonzentrate mit guten Resorbtionseigenschaften hergestellt werden, die sich anschliessend in Weichgelatinekapseln abfüllen lassen.
[0045] Als geeignete hydrophile oder wasserlösliche Feststoffe mit grossen Oberflächen oder durch Sprüh- und/oder Gefriertrocknung vergrösserten Oberflächen (spezifische Oberfläche > 0.01 m2/g BET-Methode) sind besonders geeignet:
• Exudate, wie z.B. Gummi arabicum, Traganth, Karayagummi, Ghattigummi, • Samenmehle, wie z.B. Guargummi, Johannisbrotkernmehl, Tarakernmehl,
Tamarindengummi,
• Gerüstsubstanzen, wie z.B. Lärchengummi, Pektin, Agar, Alginat, Carrageen, Furcellaran, • Biosynthetische Hydrokolloide, wie z.B. Xanthan,
• Modifizierte Hydrokolloide, wie z.B. Propylenglykolalginate, amidiertes Pektin,
• Cellulose-Derivate, wie z.B. Methylcellulose, Methylethylcellulose, Methyl- hydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellu-Iose, Natrium-Carboxymethylcellulose,
• Siliziumoxide, wie z.B. Aerosil,
• Proteine, wie z.B. Gelatine, Magermilchpulver,
• Zucker, wie Laktose, Mannit, Xylit, Sorbit, Dextran.
[0046] Als weiterer Aspekt der Erfindung wird nun ihr Einsatz für die Applikation von Planzenwirkstoffen diskutiert. Zunächst wird das Verfahren zum Solubilisieren und Stabilisieren eines Pflanzenwirkstoffes näher vorgestellt. Als besonders wichtig hat sich nämlich erwiesen, dass sich der Wirk- und die Hilfsstoffe, also hier Abamectin und Poloxamer mit Harz und Tocopherol, auf molekularer Basis zusammenschliessen und somit quasi einen Wirk-Hilfstoff-Komplex bilden. Ein einfaches Vermischen aller Komponenten mit anschliessendem Rühren führt zu einem Gehalt von maximal einigen Zehntel Prozenten des zugegebenen Pflanzenwirkstoffes. Der Schmelzpunkt von reinen Poloxameren liegt bei ca. 57°C bis 58°C. Diese Art der Solubilisierung, indem man in einer Schmelze also das Poloxamer, ein Harz bzw. ein Tocopherol als Hilfsstoff auf molekularer oder quasimolekularer Basis mit den zu solubilisierenden Pflanzenwirkstoffen zusammenbringt, erweist sich als Schlüssel zur Verbesserung der Wirkstoffbearbeitu ng .
[0047] Das grundsätzliche Verfahrensprinzip beinhaltet also breit formuliert, dass man zwei obligatorische Hilfsstoffe, nämlich Poloxamer und Harz bzw. Tocopherol mit einem fakultativen Lösungsmittel sowie dem Pflanzenwirkstoff vermischt und daraus eine Schmelze bei ca. 400C bis 1000C erzeugt, wodurch die Protagonisten in einen innigen, quasi-molekularen Kontakt zueinander gebracht werden. Ein Poloxamer, namentlich etwa Poloxamer 188 und/oder Poloxamer 407 und/oder eines deren Substitute und/oder Derivate werden aufgeschmolzen und der zu behandelnde Pflanzenwirkstoff wird innig in dieser Schmelze dispergiert. Die Schmelz-Temperatur kann durch Zugabe von Lösungsmitteln erniedrigt werden. Bei diesen Lösungsmitteln kann es sich zum Beispiel um Wasser, Glycerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Ethanol, Macrogol 400 oder Isopropanol handeln. Nach Einbringen des zu behandelnden Pflanzenwirkstoffes in die Schmelze wird dieselbe abgekühlt, bis sie spröde ist. Dies lässt sich durch Zugabe von Trockeneis beschleunigen. Dann wird diese erstarrte Schmelze in einer Mühle gemahlen, darin durch Messer zerhackt und zerschlagen und hernach mit Wasser in einer Emulgiermühle gewalzt, bis die Schmelzekristalle soweit zerkleinert sind, dass ihr Durchmesser 5 Mikrometer und weniger beträgt. Die Emulgiermühle weist vorteilhaft einen gekühlten Scherkopf auf, so dass die Schmelzekristalle sich beim Mahlen nicht über Gebühr erwärmen und ihre spröde Konsistenz bewahren. Trotz der Spröde des Materials laufen diese Vorgänge staubfrei ab. In dieser Emulgiermühle kann die zerkleinerte Schmelzesuspension das Zahnradsystem in einem Kreislauf mehrmals durchlaufen, wobei sie immer weiter zerkleinert wird bis sie eine hinreichende Feinheit erlangt hat. Diese kleinsten Kristalle bleiben thermostabil und auch durch weitere Zugabe von Wasser wird die Tensidoberfläche nicht „abgewaschen". Die Schmelzekristalle werden dann in Wasser gelöst oder dispergiert und dem Pflanzen-Erdreich zur Aufnahme durch die Pflanze über ihr Wurzelwerk beigegeben, oder die Lösung wird direkt auf den oberirdischen Teil der Pflanze gespritzt. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Stabilität der Mizellen. Wirkstoffe, die verfahrensgemäss als Solubilisat auf die Pflanzen gespritzt wurden und durch Verdunstung an deren Oberfläche angetrocknet sind, können nach der Ernte leicht mit Wasser von der Pflanzenoberfläche abgewaschen werden. Damit schmeckt zum Beispiel ein ungeschälter, bespritzter Apfel nach einem schnellen Wasserbad nicht mehr bitter.
[0048] Dank dieses Verfahrens lässt sich die Bioverfügbarkeit eines Pflanzenwirkstoffes wesentlich steigern, weil nun die Wirkstoffe auf molekularer Basis eingeschlossen sind und die Umhüllung von Poloxamer-Harz-Tocopherol auch bei noch so grosser Verdünnung in Wasser stabil bleibt (Quasi-Komplex). Werden verschiedene Pflanzenwirkstoff-Poloxamer-Harz-Tocopherol-Schmelzen in Wasser kombiniert, behält jedes Modul seine physikalischen Eigenschaften bei. Es findet praktisch keine Beeinflussung untereinander statt, sowie auch andere oberflächenaktive Tenside diese .Komplexe' in Wasser nicht beinflussen. Grundsätzlich dient Poloxamer-Harz-Tocopherol in diesem Verfahren eingesetzt zum Solubilisieren und Dispergieren jedes lipophilen Pflanzenwirkstoffes.
[0049] Wie schon weiter oben beschrieben, haben Poloxamere in den verschiedenen Pharmacopoeas eine eigene Monografie, d.h. einen kompletten Wirkstoffbeschrieb. Die Poloxamere sind völlig inert. Sie dürfen auch in der Agro, der Kosmetik- und den Tierernährungsbranche benützt werden. Einzelne Poloxamere werden in parenteralen Heilmitteln eingesetzt. Poloxamere sind also unbedenklich.
[0050] Wird Poloxamer, Harz bzw. Tocopherol verfahrensgemäss eingesetzt, können lipophile und harzartige Pflanzenwirkstoffe in hydrophilem Milieu gelöst werden wie auch hydrophile Stoffe in lipophilem Milieu. Es können auch feste Teilchen in wässrigem Milieu solubilisiert und dispergiert werden. Eine Anwendung liegt zum Beispiel darin, Pollen in wässrigem Milieu zu lösen.
[0051] Folgende quantitativen Zusammensetzungen sind für Poloxamer- Schmelzen typisch: 0.1 % bis 8% Pflanzenwirkstoff/e, ca. 10-20% ein Poloxamer und 1-15% ein natürliches oder ein künstlich zusammengestelltes Harz (oder anstelle davon ein Tocopherol). Solche Zusammensetzungen werden danach in Wasser solubilisiert oder suspendiert.
[0052] Feste oder halbfeste Pflanzenwirkstoffkonzentrate, die nach dem beschriebenen grundsätzlichen Verfahren durch Herstellen einer Wirkstoffschmelze gewonnen werden, wobei dieses Schmelzen zur Berührung von Hilfs- und Wirkstoff über eine grosse Oberfläche führt, wie dies sonst nur durch Sprüh- und/oder Gefriertrocknung erreicht wird, bieten für die Resorbtion der Wirkstoffe in den Pflanzen hervorragende Eigenschaften. Diese Eigenschaften sind unabhängig davon, ob die Wirkstoffkonzentrate final einer Desorbtion unterworfen werden oder nicht. Mit den oben beschriebenen Verfahren können daher feste Wirkstoffkonzentrate für Pflanzen hergestellt werden. Die Schmelzekristalle werden dann von der Pflanze mitsamt dem Wasser, in welchem sie solubilisiert sind, über ihr Wurzelwerk aufgenommen. [0053] Explizit beinhaltet die Erfindung auch das Auftragen der Schmelze, wie sie oben beschrieben ist, an wasserlöslichen Makromolekülen, welche die Berührungsoberfläche des Poloxamer-Harz-Tocopherol-Wirkstoff-Komplexes noch weiter vergrössem sollen. Als geeignete hydrophile oder wasserlösliche Feststoffe mit grossen Oberflächen oder durch Sprüh- und/oder Gefriertrocknung vergrösserten Oberflächen (spezifische Oberfläche > 0.01 m2/g BET-Methode) sind besonders geeignet:
• Exudate, wie z.B. Gummi arabicum, Traganth, Karayagummi, Ghattigummi, • Samenmehle, wie z.B. Guargummi, Johannisbrotkernmehl, Tarakernmehl,
Tamarindengummi,
• Gerüstsubstanzen, wie z.B. Lärchengummi, Pektin, Agar, Alginat, Carrageeri, Furcellaran,
• Biosynthetische Hydrokolloide, wie z.B. Xanthan, • Modifizierte Hydrokolloide, wie z.B. Propylenglykolalginate, amidiertes Pektin,
• Cellulose-Derivate, wie z.B. Methylcellulose, Methylethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose,
• Siliziumoxide, wie z.B. Aerosil, • Proteine, wie z.B. Gelatine, Magermilchpulver,
• Zucker, wie Laktose, Mannit, Xylit, Sorbit, Dektran.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen, dadurch gekennzeichnet, dass einerseits ein Poloxamer und andrerseits ein Harz und/oder ein Tocopherol zu einer kombinierten Schmelze aufgeschmolzen wird und der zu behandelnde Stoff innig in dieser Schmelze dispergiert oder gelöst wird.
2. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß. die erzeugte Schmelze zur Verhinderung einer Aushärtung mit gleichwarmen Wasser überdeckt wird und der sich dadurch spontan bildende Gel homogenisiert wird.
3. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Poloxamer, namentlich etwa Poloxamer 188 und/oder Poloxamer 407 und/oder eines deren Substitute und/oder Derivate kombiniert mit einem Harz und/oder einem
Tocopherol aufgeschmolzen wird und der zu behandelnde Stoff innig in dieser Schmelze dispergiert wird, wobei nach Einbringen des zu behandelnden Stoffes in die Schmelze dieselbe zur Verhinderung einer Aushärtung mit Wasser überzogen und die Schmelze homogenisiert wird.
4. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Poloxamer kombiniert mit einem Harz und/oder einem Tocopherol bei der Schmelztemperatur aufgeschmolzen wird, die Temperatur der Schmelze durch Zugabe von Lösungsmitteln erniedrigt wird, der zu solubilisierende
Stoff in der Schmelze dispergiert wird, die Schmelze zur Verhinderung einer Aushärtung mit Wasser der gleichen Temperatur überzogen wird, und dann die Schmelze homogenisiert wird, wodurch ein transparenter Gel als Solubilisierungsprodukt entsteht.
5. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Poloxamer kombiniert mit einem Harz und/oder einem Tocopherol bei einer Temperatur von ca. 40-600C aufgeschmolzen wird, die Temperatur der Schmelze durch Zugaben eines oder mehrerer Lösungsmittel aus der Auswahl Wasser, Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Ethanol, Macrogol 400, Isopropanol erniedrigt wird, dann der zu solubilisierende, allenfalls thermolabile Stoff, insbesondere Insulin, in der
Schmelze dispergiert wird, die Schmelze zur Verhinderung einer Aushärtung mit Wasser der gleichen Temperatur überzogen wird, und dann die Schmelze homogenisiert wird, wodurch ein transparenter Gel als Solubilisierungsprodukt entsteht.
6. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Poloxamer kombiniert mit einem Harz und/oder einem Tocopherol aufgeschmolzen werden und ein zu behandelnder Pflanzenwirkstoff innig in dieser Schmelze dispergiert oder gelöst wird, wobei dieselbe danach solange abgekühlt wird, bis sie spröde ist, dann in einer Mühle gemahlen und anschliessend mit Wasser in einem Emulgator nass gewalzt oder in einer Hammermühle nass zerschlagen wird, bis die Schmelzekristalle auf einen Durchmesser von weniger als 5 Mikrometer reduziert sind, wodurch eine Suspension erzeugt wird, die einer Pflanze oder dem Pflanzenerdreich zur Aufnahme beigebbar ist.
7. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein Poloxamer, namentlich etwa Poloxamer 188 und/oder Poloxamer 407 und/oder eines deren
Substitute und/oder Derivate kombiniert mit einem Harz und/oder mit einem Tocopherol aufgeschmolzen werden und der zu behandelnde Pflanzenwirkstoff innig in dieser Schmelze dispergiert wird, wobei nach Einbringen des zu behandelnden Pflanzenwirkstoffes in die Schmelze dieselbe danach abgekühlt wird, bis sie spröde ist, und sie gemahlen und hernach auf einen Durchmesser von weiniger als 5 Mikrometer reduziert sind, die Schmelzekristalle dann in Wasser gelöst oder dispergiert werden, sodass die Lösung dem Pflanzen-Erdreich zur Aufnahme durch die Pflanze über ihr Wurzelwerk beigebbar ist oder direkt auf den oberirdischen Teil der Pflanze spritzbar ist.
8. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein
Poloxamer kombiniert mit einem Harz und/oder einem Tocopherol bei einer Temperatur von ca. 40-60°C aufgeschmolzen wird, die Temperatur der Schmelze durch Zugaben von Lösungsmitteln erniedrigt wird, der zu solubilisierende Pflanzen Wirkstoff in der Schmelze dispergiert wird, die Schmelze danach abgekühlt wird, bis sie spröde ist, und sie in einer
Zerhacker-Mühle grob gemahlen und hernach mit Wasser in einer Hammeroder Emulgiermühle nass feingemahlen wird, bis die Schmelzekristalle auf einen Durchmesser von weniger als 5 Mikrometer reduziert sind, die Schmelzekristalle dann in weiterem Wasser gelöst oder dispergiert werden, sodass die Lösung dem Pflanzen-Erdreich zur Aufnahme durch die Pflanze über ihr Wurzelwerk beigebbar ist oder direkt auf den oberirdischen Teil der Pflanze spritzbar ist.
9. Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Stoffen nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein
Poloxamer kombiniert mit einem Harz und/oder einem Tocopherol bei einer Temperatur von ca. 40-600C aufgeschmolzen wird, die Temperatur der Schmelze durch Zugaben eines oder mehreren Lösungsmittel aus der Auswahl Wasser, Glycerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Ethanol, Macrogol 400, Isopropanol erniedrigt wird, dann der zu solubilisierende, allenfalls thermolabile Pflanzenwirkstoff in der Schmelze dispergiert wird, die Schmelze danach abgekühlt wird, bis sie spröde wird, und sie in einer Zerhacker-Mühle grob gemahlen und hernach mit Wasser in einer Hammer- oder Emulgiermühle nass feingemahlen wird, bis die Schmelzekristalle auf einen Durchmesser von weniger als 5 Mikrometer reduziert sind, die Schmelzekristalle dann in weiterem Wasser gelöst oder dispergiert werden, sodass die Lösung dem Pflanzen-Erdreich zur Aufnahme durch die Pflanze über ihr Wurzelwerk beigebbar ist oder direkt auf den oberirdischen Teil der Pflanze spritzbar ist.
10. Stabilisiertes Erzeugnis, bestehend aus einer Schmelze oder einem transparenten Gel auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer in Kombination mit einem natürlichen oder einem künstlich zusammengestellten
Harz und/oder einem Tocopherol, sowie einem darin solubilisierten und stabilisierten Wirkstoff, in einer Konsistenz zwischen fest über halbfest, das heisst Aspik-artig bis hin zu flüssig.
11. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, bestehend aus einem transparenten Gel in halbfester, das heisst aspik-artiger bis flüssiger Konsistenz, auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer, namentlich Poloxamer 188 und/oder Poloxamer 407 und/oder eines deren Substitute und/oder Derivate in Kombination mit einem Harz und/oder einem Tocopherol, einem Lösungsmittel aus der Auswahl Wasser, Glyzerin,
Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Ethanol, Macrogol 400, Isopropanol sowie aus einem darin solubilisierten, dispergierten und stabilisierten lipohilen oder hydrophilen Wirkstoff.
12. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, die Vitamine C, E und ACC enthaltend, in Form eines Shampoos mit der übrigen Zusammensetzung:
Wasser 74.11 %
Sodium Laureth Sulfate 11.67 %
Cocamidopropyl Betain 2.00 % Cocamide DEA 1.70 %
Disodium Laureth Sulfosuccinate 1.32 %
Parfüm 1.00 %
Poloxamer 407 1.40 % Poloxamer 188 0.60 %
Ascorbinsäure 1.00 %
Acetyl Cysteine 1.00 %
Alfa-Tocopherole 0.50 % Sodium Lauryl Sulfate 0.80 %
Phenoxyethanol 0.50 %
Imidazolidinyl Urea 0.20 %
PEG-120 Methyl Glucose Dioleate 0.10 %
Tetrasodium EDTA 0.10 %
13. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10 in Form eines Gels, der Coenzym
Q10, Vitamin C und Vitamin E enthält, mit der Zusammensetzung:
Wasser 71.43 %
Poloxamer 188 8.93 % Poloxamere 407 8.93 %
Alfa-Tocopherol 5.00 %
Coenzym Q10 2.14 %
Asccorbinsäure 3.57 %
14. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10 in Form eines Gels, welcher
Propolis enthält, mit folgender Zusammensetzung:
Wasser 70 %
Poloxamer 188 18 %
Propolis 13 %
15. Stabilisiertes Erzeugnis in fester oder halbfester Form nach Anspruch 10, Wirkstoff konzentrate enthaltend, dessen Schmelze oder Gel als wasserdampfbeladener und somit hydrophiler und/oder wasserlöslicher Feststoff mit grosser Oberfläche wirkt, als Gelatine-Kapseln, als dosierte Pulversachets oder zu Tabletten und Brausetabletten komprimiert.
16. Stabilisiertes Erzeugnis in fester oder halbfester Form nach Anspruch 10, Wirkstoff konzentrate enthaltend, dessen Schmelze oder Gel als wasserdampfbeladener und somit hydrophiler und/oder wasserlöslicher Feststoff mit grosser Oberfläche wirkt, als Gelatine-Kapseln oder zu Tabletten und Brausetabletten komprimiert, wobei die hydrophilen oder wasserlöslichen Feststoffe mit grossen Oberflächen oder die durch Sprüh- und/oder Gefriertrocknung vergrösserten Oberflächen (mit spezifischer
Oberfläche > 0.01 m2/g BET-Methode) aus einem oder mehreren der folgenden Stoffe bestehen:
• Exudate, wie z.B. Gummi arabicum, Traganth, Karayagummi, Ghattigummi, • Samenmehle, wie z.B. Guargummi, Johannisbrotkernmehl,
Tarakernmehl, Tamarindengummi,
• Gerüstsubstanzen, wie z.B. Lärchengummi, Pektin, Agar, Alginat, Carrageen, Furcellaran,
• Biosynthetische Hydrokolloide, wie z.B. Xanthan, • Modifizierte Hydrokolloide, wie z.B. Propylenglykolalginate, amidiertes
Pektin,
• Cellulose-Derivate, wie z.B. Methylcellulose, Methylethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Hyd roxypropylcellu-lose, Natrium-Carboxymethylcellulose, • Siliziumoxide, wie z.B. Aerosil,
• Proteine, wie z.B. Gelatine, Magermilchpulver,
• Zucker, wie Laktose, Mannit, Xylit, Sorbit, Dextran.
17. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, enthaltend eines oder mehrere der folgenden lipophilen oder hydrophilen Stoffe, die geeignet sind für
Ernährungsergänzungen, für Kosmetika und Dermatologika, nämlich
Coenzym Q10, Vitamin C, Vitamin E, Betacarotin, Vitamin A, Vitamin D3,
Lutein, Lycopene, Folsäure, Vitamin B12, Ω-3- und Ω-6-Fettsäuren.
18. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, enthaltend eines ödere mehrere der Stoffe Insulin, (Antidiabetika), Ciclosporin, Planzenextrakte aus Mariendistel, Passionsblume und Pestwurzel und deren Leitstoffe (wie etwa Silymarin, Chrysin etc.).
19. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, enthaltend Polyphenylverbindungen mit einem Wirkstoffgehalt von 2-5% in wässrigem Milieu.
20. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, enthaltend harzartige Stoffe gegen Infektionen oder für die Konservierung von Stoffen.
21. Stabilisiertes Erzeugnis nach Anspruch 10, enthaltend Stoffe für die Wundversorgung auf der Basis von Propolis, Selendioxid, Teeren, und/oder
Steinölen.
22. Stabilisiertes Erzeugnis in Form eines Wirkstoffsubstrates für das Pflanzenwachstum, bestehend aus einer wasserlöslichen Suspension oder Lösung, enthaltend einen Wirkstoff oder Schmelzepar-tikel eines Wirkstoffs in einer transparenten Mischung auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer, einem Harz und/oder einem Tocopherol, wobei die Schmelzekristalle maximal 5 Mikrometer messen.
23. Stabilisiertes Erzeugnis in Form eines Wirkstoffsubstrates für das Pflanzenwachstum nach Anspruch 22, bestehend aus Schmelzekristallen auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer, einem Harz und/oder einem Tocopherol und einem darin solubilisierten und stabilisierten Pflanzenwirkstoff, wobei die Schmelzekristalle 5 Mikrometer oder kleiner sind.
24. Stabilisiertes Erzeugnis in Form eines Wirkstoffsubstrates für das Pflanzenwachstum nach einem der Ansprüche 22 oder 23, bestehend aus Schmelzekristallen auf der Basis von wenigstens Poloxamer 188 und/oder Poloxamer 407 und/oder eines deren Substitute und/oder Derivate mit einem
Harz und/oder einem Tocopherol, einem Lösungsmittel aus der Auswahl Wasser, Glycerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Ethanol, Macrogol 400, Isopropanol sowie aus einem darin solubilisierten, dispergierten und stabilisierten lipophilen oder hydrophilen Pflanzenwirkstoff.
25. Stabilisiertes Erzeugnis in Form eines Wirkstoffsubstrates für das Pflanzenwachstum nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass es in hydrophile oder wasserlösliche Feststoffe mit grossen Oberflächen oder durch Sprüh- und/oder Gefriertrocknung vergrösserten Oberflächen (spezifische Oberfläche > 0.01 m2/g BET- Methode) gelöst ist, wobei diese Stoffe ein oder mehrere aus folgender Auswahl sind: • Exudate, wie z.B. Gummi arabicum, Traganth, Karayagummi,
Ghattigummi,
• Samenmehle, wie z.B. Guargummi, Johannisbrotkemmehl, Tarakernmehl, Tamarindengummi,
• Gerüstsubstanzen, wie z.B. Lärchengummi, Pektin, Agar, Alginat, Carrageen, Furcellaran,
• Biosynthetische Hydrokolloide, wie z.B. Xanthan,
• Modifizierte Hydrokolloide, wie z.B. Propylenglykolalginate, amidiertes Pektin,
• Cellulose-Derivate, wie z.B. Methylcellulose, Methylethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose,
• Siliziumoxide, wie z.B. Aerosil,
• Proteine, wie z.B. Gelatine, Magermilchpulver,
• Zucker, wie Laktose, Mannit, Xylit, Sorbit, Dektran.
26. Verwendung eines Erzeugnisses nach Anspruch 10 oder 11 zum Lösen von Fetten, Eiweissen, Harzen und harzartigen Stoffe aller Art, zum Ablösen von Fetten, Eiweissen, Harzen und harzartigen Stoffe aller Art von Oberflächen.
27. Verwendung eines Erzeugnisses nach Anspruch 10 oder 11 zum Pflegen und Reinigen von Gegenständen.
28. Verwendung eines Erzeugnisses nach Anspruch 10 oder 11 als Schmiermittel.
29. Verwendung eines Erzeugnisses nach Anspruch 10 oder 11 zum Maskieren eines Stoffes zur Unterdrückung dessen Geruchs- und/oder Geschmacksentfaltung.
30. Verwendung eines stabilisierten Erzeugnisses in Form eines Wirkstoffsubstrates, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22 bis 25, in Form einer Suspension oder Lösung, enthaltend einen Wirkstoff oder Schmelzepartikel eines Wirkstoffs in einer transparenten
Mischung auf der Basis von wenigstens einem Poloxamer, einem Harz und/oder einem Tocopherol, wobei die Schmelzekristalle maximal 5 Mikrometer messen, zum Beeinflussen des Pflanzenwachstums, indem die Suspension oder Lösung in Wasser gelöst oder suspendiert dem Pflanzen- Erdreich zur Aufnahme über das Wurzelwerk beigegeben wird, oder der oberirdische Teil der Pflanze damit direkt bespritzt wird.
31. Verwendung eines stabilisierten Erzeugnisses in Form eines Wirkstoffsubstrates nach einem der Ansprüche 22 bis 25 zum Beeinflussen des Pflanzenwachstums, indem er in Wasser gelöst dem Pflanzen-Erdreich zur Aufnahme über das Wurzelwerk beigegeben wird, oder direkt auf den oberirdischen Teil der Pflanze gespritzt wird.
PCT/CH2007/000131 2006-03-10 2007-03-09 Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben WO2007104173A2 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008557575A JP5678359B2 (ja) 2006-03-10 2007-03-09 物質を可溶化、分散、および安定化させる方法とその方法により製造される生成物とその使用
KR1020087023964A KR101433962B1 (ko) 2006-03-10 2007-03-09 물질의 용해, 분산 및 안정을 위한 방법, 상기 방법에 따라제조된 제품 및 상기 제품의 이용
DK07710794T DK1993515T3 (da) 2006-03-10 2007-03-09 Fremgangsmåde til solubilisering, dispergering og stabilisering af stoffer, produkter, der er fremstillet efter fremgangsmåden og anvendelsen af samme
AU2007224940A AU2007224940B2 (en) 2006-03-10 2007-03-09 Method for solubilizing, dispersing, and stabilizing materials, products manufactured according to said method, and use thereof
EP07710794A EP1993515B1 (de) 2006-03-10 2007-03-09 Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben
RSP-2009/0471A RS51028B (sr) 2006-03-10 2007-03-09 Postupak za solubilizaciju, disperziju i stabilizaciju supstanci, proizvodi proizvedeni po ovom postupku kao i upotreba istih
PL07710794T PL1993515T3 (pl) 2006-03-10 2007-03-09 Metoda solubilizacji, dyspersji i stabilizowania substancji, produkty wytworzone tą metodą oraz ich użycie
US12/281,834 US8703195B2 (en) 2006-03-10 2007-03-09 Method for solubilising, dispersing and stabilising of substances, products manufactured according to the method as well as the use thereof
AT07710794T ATE437627T1 (de) 2006-03-10 2007-03-09 Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben
DE200750001190 DE502007001190D1 (de) 2006-03-10 2007-03-09 Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben
EA200801850A EA026670B1 (ru) 2006-03-10 2007-03-09 Способ солюбилизации, диспергирования и стабилизации веществ, продукты, полученные этим способом, и их применение
BRPI0708773-0A BRPI0708773B1 (pt) 2006-03-10 2007-03-09 Método para solubilização, dispersão e estabilização de substâncias, produtos manufaturados de acordo com o método, bem como uso dos mesmos
CA2643389A CA2643389C (en) 2006-03-10 2007-03-09 Method for solubilising, dispersing and stabilising of substances
HR20090573T HRP20090573T1 (hr) 2006-03-10 2009-10-28 Postupak za otapanje, dispergiranje i stabiliziranje supstanci, prema postupku proizvedeni proizvodi, kao i njihova uporaba
US14/184,145 US9114167B2 (en) 2006-03-10 2014-02-19 Method for solubilising, dispersing and stabilising of substances, products manufactured according to the method as well as the use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH377/06 2006-03-10
CH3772006 2006-03-10

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/281,834 A-371-Of-International US8703195B2 (en) 2006-03-10 2007-03-09 Method for solubilising, dispersing and stabilising of substances, products manufactured according to the method as well as the use thereof
US14/184,145 Division US9114167B2 (en) 2006-03-10 2014-02-19 Method for solubilising, dispersing and stabilising of substances, products manufactured according to the method as well as the use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2007104173A2 true WO2007104173A2 (de) 2007-09-20
WO2007104173A3 WO2007104173A3 (de) 2007-11-22
WO2007104173B1 WO2007104173B1 (de) 2008-01-10

Family

ID=38137765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CH2007/000131 WO2007104173A2 (de) 2006-03-10 2007-03-09 Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8703195B2 (de)
EP (1) EP1993515B1 (de)
JP (2) JP5678359B2 (de)
KR (1) KR101433962B1 (de)
CN (1) CN101400337A (de)
AT (1) ATE437627T1 (de)
AU (1) AU2007224940B2 (de)
BR (1) BRPI0708773B1 (de)
CA (1) CA2643389C (de)
DE (1) DE502007001190D1 (de)
DK (1) DK1993515T3 (de)
EA (1) EA026670B1 (de)
ES (1) ES2330898T3 (de)
HR (1) HRP20090573T1 (de)
PL (1) PL1993515T3 (de)
PT (1) PT1993515E (de)
WO (1) WO2007104173A2 (de)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009033805A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of somatostatin-14 as a therapeutic agent
WO2009033725A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of human neuropeptide as a therapeutic agent
WO2009033666A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of parathyroid hormone ( 1-34 ) as anti-hiv agent
WO2009033669A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide his-ser-leu-gly-lys-trp-leu-gly-his-pro-asp-lys-phe alone or in combination with the peptide pro-gly-thr-cys-glu-ile-cys-ala-tyr-ala-ala-cys-thr-gly-cys-oh as a therapeutic agent
WO2009033735A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of melanin concentrating hormone and met-enkephalin as therapeutic agents
WO2009033684A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Minigastrin as a therapeutic agent
WO2009033661A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009039986A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide asn-asp-asp-cys-glu- leu-cys-val-asn-val-ala-cys-thr-gly-cys-leu alone or in combination with the peptide thr-thr-ser-gln-val- arg-pro-αrg as a therapeutic agent
WO2009039957A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009040089A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009043520A1 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of grf-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents
WO2009043478A2 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009046833A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009046848A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide thymosin beta 4 alone or in combination with cecropin a as a therapeutic agent
WO2014180677A1 (de) * 2013-05-06 2014-11-13 Basf Se Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität
EP3216443A1 (de) 2016-03-10 2017-09-13 Athenion AG Kapsel zur getränkevorbereitung aus einem solubilisat
EP3388054A1 (de) 2017-04-12 2018-10-17 Athenion AG Spenderkappe mit einem solubilisat eines pharmazeutisch wirksamen mittels oder nahrungszusatzes
EP3909564A1 (de) 2020-05-12 2021-11-17 Metabolic Tuning AG Feste lösung aus gummi arabicum und wenigstens einem fettlöslichen wirkstoff

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132479A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Cytotech Labs, Llc Methods for the diagnosis of metabolic disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers
EP2359702B1 (de) 2010-01-22 2014-06-04 Symrise AG Solubilisierungsmittel zum Löslichmachen von Polyphenolen, Flavonoiden und/oder Diterpenoidglucosiden
SG10202010355PA (en) * 2010-03-12 2020-11-27 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
EP2390284B2 (de) 2010-05-28 2017-03-15 Omya International AG Verfahren zur Herstellung von hochfesten Suspensionen aus Mineralmaterialien
CA2832324C (en) 2011-04-04 2022-03-15 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors
EA201490047A1 (ru) 2011-06-17 2014-08-29 Берг Ллк Ингаляционные фармацевтические композиции
JP5869856B2 (ja) * 2011-11-30 2016-02-24 キユーピー株式会社 容器入り大根おろし含有液状調味料
BRPI1106762A2 (pt) * 2011-12-22 2013-11-05 Bioactive Biomateriais Ltda Composição polimérica contendo bioativos naturais aplicáveis em formulações farmacêuticas e cosméticas
KR101451401B1 (ko) * 2012-12-14 2014-10-22 주식회사 휴메딕스 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
JP6122646B2 (ja) * 2013-01-23 2017-04-26 昭和電工株式会社 皮膚外用剤
KR102279451B1 (ko) 2013-04-08 2021-07-19 버그 엘엘씨 코엔자임 q10 병용 요법을 이용한 암 치료
JP6232807B2 (ja) * 2013-07-30 2017-11-22 ユーハ味覚糖株式会社 グミキャンディ
KR102370843B1 (ko) 2013-09-04 2022-03-04 버그 엘엘씨 코엔자임 q10의 연속주입에 의한 암치료 방법
EP3424494A1 (de) * 2017-07-07 2019-01-09 SolMic Research GmbH Stabile cannabinoide zusammensetzungen
CN108271814A (zh) * 2018-01-21 2018-07-13 王小凤 一种糖尿病患者可食用的苹果的培育剂及其制备方法
CN108210360B (zh) * 2018-02-06 2021-02-12 德之馨（上海）有限公司 一种水溶性美白配方及其制备方法和用途
US20210378243A1 (en) * 2018-10-24 2021-12-09 Syngenta Participations Ag New abamectin soluble concentrate composition (sl)
WO2020250242A1 (en) * 2019-06-10 2020-12-17 Godrej Agrovet Limited Bud break formulation
JP7504589B2 (ja) * 2019-12-27 2024-06-24 ポーラ化成工業株式会社 透明な可溶化組成物
KR102365402B1 (ko) * 2021-05-31 2022-02-18 김상태 사포닌을 함유한 깻잎 및 이의 생산방법
CN115096678A (zh) * 2022-06-21 2022-09-23 杭州师范大学 一种基于聚乙二醇辅助机械无定形分散的植物中蒽醌类化合物的提取方法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2336475A1 (fr) * 1975-12-22 1977-07-22 Gillette Co Shampooing
US4383987A (en) * 1981-06-26 1983-05-17 Colgate/Palmolive Company Foaming dentifrice containing nonionic surface active agent
GB2181737A (en) * 1985-08-29 1987-04-29 Avent Medical Ltd Liquid shampoo composition
US4810503A (en) * 1987-03-31 1989-03-07 Basf Corporation Polymers which form gels at low concentrations in water
US5667795A (en) * 1994-02-07 1997-09-16 Isk Biosciences Corporation Pesticidal micronutrient compositions containing zinc oxide
WO1998002142A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
EP0870507A1 (de) * 1997-04-02 1998-10-14 Farmo-Nat Ltd. Synergistische Kräuterextrakte
WO2000033802A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Q-Pharma, Inc. Oral care compositions comprising coenzyme q¿10?
WO2000054812A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Michael Mendel Monk Improved composition for oral administration
WO2001019329A2 (en) * 1999-09-11 2001-03-22 The Procter & Gamble Company Polyoxyalkylene copolymers containing pourable liquid vehicles
FR2806909A3 (fr) * 2000-03-29 2001-10-05 Giorgio Panin Composition detergente pour l'hygiene personnelle, a haute teneur en vitamine e ou en derives de cette derniere
DE10343872A1 (de) * 2003-09-23 2005-04-21 Bayer Cropscience Ag Suspensionskonzentrate
US20050181062A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-18 Pfizer Inc Multiparticulate crystalline drug compositions having controlled release profiles

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953496A (en) * 1958-12-02 1960-09-20 Upjohn Co Vitamin emulsion
JPS5660565A (en) * 1979-10-22 1981-05-25 Dainichiseika Color Chem Composition for deodorizing aromatic
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6193954B1 (en) * 1997-03-21 2001-02-27 Abbott Laboratories Formulations for pulmonary delivery of dopamine agonists
US6228347B1 (en) * 1997-12-01 2001-05-08 Thione International, Inc. Antioxidant gel for gingival conditions
US6197305B1 (en) * 1998-01-05 2001-03-06 Farmo-Nat Ltd. Anti-fungal compositions with prolonged activity
KR20070058028A (ko) * 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
US7713440B2 (en) * 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
US20050118206A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
WO2006024138A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2336475A1 (fr) * 1975-12-22 1977-07-22 Gillette Co Shampooing
US4383987A (en) * 1981-06-26 1983-05-17 Colgate/Palmolive Company Foaming dentifrice containing nonionic surface active agent
GB2181737A (en) * 1985-08-29 1987-04-29 Avent Medical Ltd Liquid shampoo composition
US4810503A (en) * 1987-03-31 1989-03-07 Basf Corporation Polymers which form gels at low concentrations in water
US5667795A (en) * 1994-02-07 1997-09-16 Isk Biosciences Corporation Pesticidal micronutrient compositions containing zinc oxide
WO1998002142A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
EP0870507A1 (de) * 1997-04-02 1998-10-14 Farmo-Nat Ltd. Synergistische Kräuterextrakte
WO2000033802A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Q-Pharma, Inc. Oral care compositions comprising coenzyme q¿10?
WO2000054812A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Michael Mendel Monk Improved composition for oral administration
WO2001019329A2 (en) * 1999-09-11 2001-03-22 The Procter & Gamble Company Polyoxyalkylene copolymers containing pourable liquid vehicles
FR2806909A3 (fr) * 2000-03-29 2001-10-05 Giorgio Panin Composition detergente pour l'hygiene personnelle, a haute teneur en vitamine e ou en derives de cette derniere
DE10343872A1 (de) * 2003-09-23 2005-04-21 Bayer Cropscience Ag Suspensionskonzentrate
US20050181062A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-18 Pfizer Inc Multiparticulate crystalline drug compositions having controlled release profiles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Week 198128 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 1981-50707D XP002449469 & JP 56 060565 A (DAINICHISEIKA COLOR & CHEM MFG) 25. Mai 1981 (1981-05-25) *
E. NÜRNBERG ET AL.: "Poloxamere-was ist das?" DEUTSCHE APOTHEKER ZEITUNG, Bd. 129, Nr. 41, 12. Oktober 1989 (1989-10-12), Seiten 2183-2187, XP000071948 Stuttgart, DE *

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009033805A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of somatostatin-14 as a therapeutic agent
WO2009033725A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of human neuropeptide as a therapeutic agent
WO2009033666A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of parathyroid hormone ( 1-34 ) as anti-hiv agent
WO2009033669A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide his-ser-leu-gly-lys-trp-leu-gly-his-pro-asp-lys-phe alone or in combination with the peptide pro-gly-thr-cys-glu-ile-cys-ala-tyr-ala-ala-cys-thr-gly-cys-oh as a therapeutic agent
WO2009033735A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of melanin concentrating hormone and met-enkephalin as therapeutic agents
WO2009033684A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Minigastrin as a therapeutic agent
WO2009033711A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009033678A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a tuftsin as a therapeutic agent
WO2009033658A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag (d-leu7 ) -histrelin as a therapeutic agent
WO2009033661A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009039986A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide asn-asp-asp-cys-glu- leu-cys-val-asn-val-ala-cys-thr-gly-cys-leu alone or in combination with the peptide thr-thr-ser-gln-val- arg-pro-αrg as a therapeutic agent
WO2009039960A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide his-ser-leu-gly-lys-trp-leu-gly-his-pro-asp-lys-phe alone or in combination with the peptide gly-ard-gly-asp-asn-pro-oh as a therapeutic agent
WO2009039988A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a fibrinogen receptor antagonist and/or follicular gonadotropin releasing peptide as a therapeutic agent in the treatment of streptococcus pneumonia infection
WO2009040004A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009039989A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide gly-arg-gly-asp-asn-pro as a therapeutic agent
WO2009039957A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009040089A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009039995A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Big gastrin i as a therapeutic agent
WO2009040046A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of stresscopin-related peptide as a therapeutic agent
WO2009039983A2 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009043520A1 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of grf-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents
WO2009043440A2 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of il-1 receptor peptide, alone or in combination with d-ala-gln-octadecyl ester, as a therapeutic agent
WO2009043478A2 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009046833A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009046852A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Therapeutic uses of intermedin 47 and 53 peptides
WO2009046848A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide thymosin beta 4 alone or in combination with cecropin a as a therapeutic agent
WO2009046864A2 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the human pancreatic polypeptide as a therapeutic agent
WO2009049742A2 (en) 2007-09-11 2009-04-23 Mondobiotech Laboratories Ag Use of melanotrophin-potentiating factor as a therapeutic agent
WO2014180677A1 (de) * 2013-05-06 2014-11-13 Basf Se Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität
EP3216443A1 (de) 2016-03-10 2017-09-13 Athenion AG Kapsel zur getränkevorbereitung aus einem solubilisat
WO2017153047A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Athenion Ag Beverage preparation capsule for delivery of a solubilisate
EP3388054A1 (de) 2017-04-12 2018-10-17 Athenion AG Spenderkappe mit einem solubilisat eines pharmazeutisch wirksamen mittels oder nahrungszusatzes
WO2018188797A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Athenion Ag Dispensing cap containing a solubilisate of a pharmaceutically active agent or dietary supplement
EP3909564A1 (de) 2020-05-12 2021-11-17 Metabolic Tuning AG Feste lösung aus gummi arabicum und wenigstens einem fettlöslichen wirkstoff
WO2021228852A1 (de) 2020-05-12 2021-11-18 Metabolic Tuning Ag Feste lösung aus gummi arabicum und wenigstens einem fettlöslichen wirkstoff

Also Published As

Publication number Publication date
CN101400337A (zh) 2009-04-01
JP5678359B2 (ja) 2015-03-04
WO2007104173A3 (de) 2007-11-22
US20090280987A1 (en) 2009-11-12
KR101433962B1 (ko) 2014-08-25
PL1993515T3 (pl) 2010-01-29
EA026670B1 (ru) 2017-05-31
US8703195B2 (en) 2014-04-22
JP2015028028A (ja) 2015-02-12
AU2007224940B2 (en) 2013-08-29
JP2009531305A (ja) 2009-09-03
ES2330898T3 (es) 2009-12-16
EP1993515A2 (de) 2008-11-26
PT1993515E (pt) 2009-11-05
US9114167B2 (en) 2015-08-25
DE502007001190D1 (de) 2009-09-10
WO2007104173B1 (de) 2008-01-10
AU2007224940A1 (en) 2007-09-20
KR20080108262A (ko) 2008-12-12
US20140193513A1 (en) 2014-07-10
BRPI0708773B1 (pt) 2021-10-19
ATE437627T1 (de) 2009-08-15
BRPI0708773A2 (pt) 2011-06-14
EP1993515B1 (de) 2009-07-29
CA2643389A1 (en) 2007-09-20
CA2643389C (en) 2014-12-02
EA200801850A1 (ru) 2009-06-30
DK1993515T3 (da) 2009-12-07
HRP20090573T1 (hr) 2009-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1993515B1 (de) Verfahren zum solubilisieren, dispergieren und stabilisieren von stoffen, nach dem verfahren hergestellte erzeugnisse sowie die verwendung derselben
EP1073426B1 (de) Pharmazeutische ciclosporin-formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen eigenschaften, erhöhter physikalischer qualität &amp; stabilität sowie verfahren zur herstellung
DE69710774T2 (de) Trinkbare Ibuprofenhaltige Zubereitung
DE60320380T2 (de) Coenzym q10 formulierungen
JP2002539268A (ja) 安定なグリセリン中油型エマルジョン
EP2066310B1 (de) Emulsionen enthaltend gummi arabicum
EP0945136B1 (de) Topisches Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin
EP0577143B1 (de) Feste und flüssige Lösungen von Flavonoiden
KR20140071913A (ko) 식품 조성물 및 이를 포함하는 연질 캡슐
EP4232004A1 (de) Fraktalformulierungen
EP0620727B1 (de) Pflanzenwirkstoffextrakt enthaltende kryopelletierte formkörper und ihre pharmazeutische oder kosmetische verwendung
Hasan et al. Flavored self microemulsifying lipid formulations for masking the organoleptic taste of pharmaceutical actives
DE69629359T2 (de) Trimebutinhaltiges arzneimittel und verfahren
EP2142015A2 (de) Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend wurzelharz
DE69814061T2 (de) Verfahren zur herstellung von emulgiertem puder
WO2010022525A1 (de) Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend glycerinfettsäureester
WO2010022524A1 (de) Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend cyclodextrin
DE69600038T2 (de) Mittel in Form eines in Wasser selbstemulgierenden Pulver
EP2683448B1 (de) Wirkstoffhaltiger schaum enthaltend ein protein und einen fettsäureester sowie verfahren zu dessen herstellung
WO2004069132A2 (de) Pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008557575

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007710794

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2643389

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780008612.3

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200801850

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087023964

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007224940

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007224940

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070309

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12281834

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2009/0471

Country of ref document: RS

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0708773

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080910