WO2010022524A1 - Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend cyclodextrin - Google Patents

Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend cyclodextrin Download PDF

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WO2010022524A1
WO2010022524A1 PCT/CH2009/000278 CH2009000278W WO2010022524A1 WO 2010022524 A1 WO2010022524 A1 WO 2010022524A1 CH 2009000278 W CH2009000278 W CH 2009000278W WO 2010022524 A1 WO2010022524 A1 WO 2010022524A1
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PCT/CH2009/000278
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Inventor
Daniel Strasser
Original Assignee
Mivital Ag
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40Cyclodextrins; Derivatives thereof

Abstract

Die Erfindung betrifft Micellen und Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe und ii) Cyclodextrin, ggf. in Kombination mit Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinfettsäureester sowie iii) ggf. weitere Hilfsstoffe; Erzeugnisse enthaltend diese Micellen bzw. Emulsionsvorkonzentrate, Verfahren zur Herstellung von Micellen, Emulsionsvorkonzentraten und Erzeugnissen.

Description


  -j 

  
Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare Formulierungen enthaltend Cyclodextrin 

  
Die Erfindung betrifft Micellen und Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe und ii) eines oder mehrere Cyclodextrine, ggf. in Kombination mit Gummi Arabicum, Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren sowie iii) ggfHilfsstoffe; Erzeugnisse enthaltend diese Micellen bzw. Emulsionsvorkonzentrate, Verfahren zur Herstellung von Micellen, Emulsionsvorkonzentraten und Erzeugnissen. 

  
Ein typisches Problem bei der Anwendung von Wirkstoffen ist deren unzureichende Bioverfügbarkeit. Unter Bioverfügbarkeit wird der Anteil an Wirkstoff verstanden, der unverändert im systemischen Kreislauf von Mensch / Tier / Pflanze zur Verfügung steht. Sie gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Wirkstoff resorbiert wird und am VJirkort zur Verfügung steht. Bei Wirkstoffen, die intravenös ("i.V.") verabreicht werden, ist die Bioverfügbarkeit definitionsgemäss 100%. Die absolute Bioverfügbarkeit gibt die Bioverfügbarkeit einer auf beliebige Weise applizierten (z. B. peroral) Substanz im Vergleich zur intravenösen Gabe an. Die nach oraler Gabe beobachtete Bioverfügbarkeit nennt man auch orale Bioverfügbarkeit.

   Bei Mensch oder Tier ist insbesondere die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit ist von Bedeutung, da die orale Verabreichung von Wirkstoffen anderen Darreichungsformen vorzuziehen ist. 

  
Es ist ferner bekannt, dass durch Zugabe von Hilfsstoffen die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen verbessert werden kann. Solche Zusammensetzungen, enthaltend Wirkstoff (e) und Hilfsstoffe (e) werden häufig als "Formulierungen" oder "Wirkstoffformulierungen" bezeichnet. Weiterhin ist bekannt, dass Cyclodextrine in Lebensmitteln, bei der Formulierung von Pharmazeutika und in anderen Anwendungen verwendet werden. Die bekannten Formulierungen können, je nach Art, eine Solubilisierung, Micellierung und / oder Dispergierung von Wirkstoffen bewirken. In vielen Fällen ist das Ergebnis jedoch nicht oder nur teilweise befriedigend. 

  
Bei zahlreichen Wirkstoffen, deren Wirksamkeit bekannt ist, bereitet die Applikation Schwierigkeiten, weil ihre Solubilisierung und Stabilisierung schwierig sind. Genannt sei als Beispiel eines Wirkstoffes das Coenzym QlO. Die Möglichkeit, einen fettlöslichen Wirkstoff dieser oder ähnlicher Qualität in Micellen mit derselben oder auch erhöhten Beladungskapazität zu solubilisieren und gleichzeitig zu stabilisieren würde ungeahnte Perspektiven eröffnen. So könnten derartig behandelte Wirkstoffe nicht mehr bloss als Kapseln oral verabreicht werden, sondern man könnte die Wirkstoffe einem Getränk beimischen, zum Beispiel einem Sportlergetränk. Das Verfügbarmachen von gezielten, bisher fettlöslichen Wirkstoffen in Getränken eröffnete, dank der Tatsache, dass diese darin löslich wären und ausserdem stabil blieben, grosse Vorteile für den Anwender.

   Neben medizinischen Wirkstoffen gibt es eine Reihe weiterer Wirkstoffe, die bisher nicht oder nur ungenügend solubilisiert, dispergiert oder stabilisiert werden können. 

  
Neben ungenügender Bioverfügbarkeit (bzw. allgemeiner: ungenügende Löslichkeit) sind auch unzureichende Stabilität ("Shelf Life"), ungünstige optische Eigenschaften (wie Trübung und/oder Verfärbung) , ungünstige physiologische Eigenschaften (wie Nebenwirkungen der Hilfsstoffe, Geruch, Geschmack) und / oder schwierige Herstellbarkeit der Formulierung bzw. der sie enthaltenden Erzeugnisse zu nennen. Es besteht daher ein Bedarf, Wirkstoffformulierungen und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, die eines oder mehrere der hier genannten Nachteile lösen. Insbesondere besteht Bedarf an Hilfsstoffen, die Solubilisierungen, Micellierungen und Dispergierungen auslösen, zulassen, unterstützen oder erleichtern.

   Ideal ist es, wenn solche Hilfsstoffe zugelassen sind (d.h. bereits in Arzneimitteloder Futtermittel-Listen oder vergleichbaren Registern enthalten sind) , weil sie als Unbedenklich klassifiziert sind und keine Einwände oder Vorbehalte seitens Gesundheitsbehörden, Konsumentenorganisationen oder anderen Interessengemeinschaften zu erwarten sind. Doch nicht nur die reine Solubilisierung und Dispergierung eines Wirkstoffes ist von Bedeutung sondern auch die Stabilisierung eines (ggfsolubilisierten und/oder micellierten) Wirkstoffes um z.B. eine möglichst lange und vollständige Wirkung bzw. Resorption zu entfalten / verbessern. 

  
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein verbessertes Verfahren, um Wirkstoffe zu solubilisieren, zu dispergieren, zu micellieren und ggf. zu stabilisieren und dadurch Produkte zur Verfügung zu stellen, welche eines oder mehrere der vorstehend genannten Probleme lösen. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich zum Beispiel um lipophile Wirkstoffe in hydrophilem Milieu wie auch um hydrophile Stoffe in lipophilem und hydrophilem Milieu, insbesondere im wässrigen Milieu. Mit dem Solubilisieren, Dispergieren und Micellieren von Wirkstoffen wie hier beschrieben wird auch eine Stabilisierung derselben in hydrophilem Milieu erreicht. Schliesslich umfasst die Erfindung auch die Verwendung derartiger Stoffe und Wirkstoffe.

   Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Micellen welche Wirkstoff enthalten, Emulsionsvorkonzentrate enthaltend solche Micellen und Erzeugnisse enthaltend Micellen oder Emulsionsvorkonzentrate. - A - 

  
Die vorstehend umrissenen Aufgaben werden gemäss den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen 

  
Ansprüche stellen vorteilhafte Ausführungsformen dar. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gegebenen allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten 

  
Ausführungsformen, Bereiche können beliebig miteinander kombiniert werden. Ebenso können einzelne Definitionen, 

  
Ausführungsformen entfallen bzw. nicht relevant sein. Im folgenden werden verschiedene Aspekte der Erfindung im Detail erläutert. 

  
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) eines oder mehrere Cyclodextrine; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere 

  
Hilfsstoffe. 

  
In einer alternativen Ausgestaltung betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) eines oder mehrere Cyclodextrine in Kombination mit Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren; iii) gegebenenfalls e