WO2010022524A1 - Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend cyclodextrin - Google Patents

Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend cyclodextrin Download PDF

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WO2010022524A1 PCT/CH2009/000278 CH2009000278W WO2010022524A1 WO 2010022524 A1 WO2010022524 A1 WO 2010022524A1 CH 2009000278 W CH2009000278 W CH 2009000278W WO 2010022524 A1 WO2010022524 A1 WO 2010022524A1
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Daniel Strasser
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Mivital Ag
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    • A61K9/107Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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    • A61K47/40Cyclodextrins; Derivatives thereof

Abstract

Die Erfindung betrifft Micellen und Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe und ii) Cyclodextrin, ggf. in Kombination mit Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinfettsäureester sowie iii) ggf. weitere Hilfsstoffe; Erzeugnisse enthaltend diese Micellen bzw. Emulsionsvorkonzentrate, Verfahren zur Herstellung von Micellen, Emulsionsvorkonzentraten und Erzeugnissen.

Description


  -j 

  
Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare Formulierungen enthaltend Cyclodextrin 

  
Die Erfindung betrifft Micellen und Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe und ii) eines oder mehrere Cyclodextrine, ggf. in Kombination mit Gummi Arabicum, Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren sowie iii) ggfHilfsstoffe; Erzeugnisse enthaltend diese Micellen bzw. Emulsionsvorkonzentrate, Verfahren zur Herstellung von Micellen, Emulsionsvorkonzentraten und Erzeugnissen. 

  
Ein typisches Problem bei der Anwendung von Wirkstoffen ist deren unzureichende Bioverfügbarkeit. Unter Bioverfügbarkeit wird der Anteil an Wirkstoff verstanden, der unverändert im systemischen Kreislauf von Mensch / Tier / Pflanze zur Verfügung steht. Sie gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Wirkstoff resorbiert wird und am VJirkort zur Verfügung steht. Bei Wirkstoffen, die intravenös ("i.V.") verabreicht werden, ist die Bioverfügbarkeit definitionsgemäss 100%. Die absolute Bioverfügbarkeit gibt die Bioverfügbarkeit einer auf beliebige Weise applizierten (z. B. peroral) Substanz im Vergleich zur intravenösen Gabe an. Die nach oraler Gabe beobachtete Bioverfügbarkeit nennt man auch orale Bioverfügbarkeit.

   Bei Mensch oder Tier ist insbesondere die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit ist von Bedeutung, da die orale Verabreichung von Wirkstoffen anderen Darreichungsformen vorzuziehen ist. 

  
Es ist ferner bekannt, dass durch Zugabe von Hilfsstoffen die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen verbessert werden kann. Solche Zusammensetzungen, enthaltend Wirkstoff (e) und Hilfsstoffe (e) werden häufig als "Formulierungen" oder "Wirkstoffformulierungen" bezeichnet. Weiterhin ist bekannt, dass Cyclodextrine in Lebensmitteln, bei der Formulierung von Pharmazeutika und in anderen Anwendungen verwendet werden. Die bekannten Formulierungen können, je nach Art, eine Solubilisierung, Micellierung und / oder Dispergierung von Wirkstoffen bewirken. In vielen Fällen ist das Ergebnis jedoch nicht oder nur teilweise befriedigend. 

  
Bei zahlreichen Wirkstoffen, deren Wirksamkeit bekannt ist, bereitet die Applikation Schwierigkeiten, weil ihre Solubilisierung und Stabilisierung schwierig sind. Genannt sei als Beispiel eines Wirkstoffes das Coenzym QlO. Die Möglichkeit, einen fettlöslichen Wirkstoff dieser oder ähnlicher Qualität in Micellen mit derselben oder auch erhöhten Beladungskapazität zu solubilisieren und gleichzeitig zu stabilisieren würde ungeahnte Perspektiven eröffnen. So könnten derartig behandelte Wirkstoffe nicht mehr bloss als Kapseln oral verabreicht werden, sondern man könnte die Wirkstoffe einem Getränk beimischen, zum Beispiel einem Sportlergetränk. Das Verfügbarmachen von gezielten, bisher fettlöslichen Wirkstoffen in Getränken eröffnete, dank der Tatsache, dass diese darin löslich wären und ausserdem stabil blieben, grosse Vorteile für den Anwender.

   Neben medizinischen Wirkstoffen gibt es eine Reihe weiterer Wirkstoffe, die bisher nicht oder nur ungenügend solubilisiert, dispergiert oder stabilisiert werden können. 

  
Neben ungenügender Bioverfügbarkeit (bzw. allgemeiner: ungenügende Löslichkeit) sind auch unzureichende Stabilität ("Shelf Life"), ungünstige optische Eigenschaften (wie Trübung und/oder Verfärbung) , ungünstige physiologische Eigenschaften (wie Nebenwirkungen der Hilfsstoffe, Geruch, Geschmack) und / oder schwierige Herstellbarkeit der Formulierung bzw. der sie enthaltenden Erzeugnisse zu nennen. Es besteht daher ein Bedarf, Wirkstoffformulierungen und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, die eines oder mehrere der hier genannten Nachteile lösen. Insbesondere besteht Bedarf an Hilfsstoffen, die Solubilisierungen, Micellierungen und Dispergierungen auslösen, zulassen, unterstützen oder erleichtern.

   Ideal ist es, wenn solche Hilfsstoffe zugelassen sind (d.h. bereits in Arzneimitteloder Futtermittel-Listen oder vergleichbaren Registern enthalten sind) , weil sie als Unbedenklich klassifiziert sind und keine Einwände oder Vorbehalte seitens Gesundheitsbehörden, Konsumentenorganisationen oder anderen Interessengemeinschaften zu erwarten sind. Doch nicht nur die reine Solubilisierung und Dispergierung eines Wirkstoffes ist von Bedeutung sondern auch die Stabilisierung eines (ggfsolubilisierten und/oder micellierten) Wirkstoffes um z.B. eine möglichst lange und vollständige Wirkung bzw. Resorption zu entfalten / verbessern. 

  
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein verbessertes Verfahren, um Wirkstoffe zu solubilisieren, zu dispergieren, zu micellieren und ggf. zu stabilisieren und dadurch Produkte zur Verfügung zu stellen, welche eines oder mehrere der vorstehend genannten Probleme lösen. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich zum Beispiel um lipophile Wirkstoffe in hydrophilem Milieu wie auch um hydrophile Stoffe in lipophilem und hydrophilem Milieu, insbesondere im wässrigen Milieu. Mit dem Solubilisieren, Dispergieren und Micellieren von Wirkstoffen wie hier beschrieben wird auch eine Stabilisierung derselben in hydrophilem Milieu erreicht. Schliesslich umfasst die Erfindung auch die Verwendung derartiger Stoffe und Wirkstoffe.

   Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Micellen welche Wirkstoff enthalten, Emulsionsvorkonzentrate enthaltend solche Micellen und Erzeugnisse enthaltend Micellen oder Emulsionsvorkonzentrate. - A - 

  
Die vorstehend umrissenen Aufgaben werden gemäss den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen 

  
Ansprüche stellen vorteilhafte Ausführungsformen dar. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gegebenen allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten 

  
Ausführungsformen, Bereiche können beliebig miteinander kombiniert werden. Ebenso können einzelne Definitionen, 

  
Ausführungsformen entfallen bzw. nicht relevant sein. Im folgenden werden verschiedene Aspekte der Erfindung im Detail erläutert. 

  
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) eines oder mehrere Cyclodextrine; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere 

  
Hilfsstoffe. 

  
In einer alternativen Ausgestaltung betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) eines oder mehrere Cyclodextrine in Kombination mit Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe. 

  
Es wurde überraschend gefunden, dass Wirkstoffe, welche in solchen Micellen eingebettet sind eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen. Nachfolgend soll die Erfindung näher erläutert werden, wobei insbesondere die einzelnen Komponenten näher beschrieben werden. 

  
Komponente i) Unter "Wirkstoff" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine natürliche, naturidentische oder synthetische Verbindung verstanden welche eine physiologische Wirkung im/am Menschen, Tier oder Pflanze bewirkt. Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung können nach Ihrer Funktion in die Gruppen Lebensmittelzusatzstoffe, pharmazeutischen Wirkstoffe (für Mensch oder Tier) , kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenwirkstoffe unterteilt werden, wobei einzelne Wirkstoffe ggfmehreren Gruppen zugeordnet werden können. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt solche Wirkstoffe verwendet, welche sich anderweitig schlecht formulieren lassen und/oder eine ungenügende Bioverfügbarkeit haben.

   Solche Wirkstoffe haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von kleiner als 10 g/l (20<0>C; neutrales Medium) oder von kleiner als 100 g/l (20<0>C, physiologisches Medium (z. B. synthic body fluid) ) . Die Molmasse der Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung kann in einem breiten Bereich schwanken und umfasst "kleine Moleküle" ab einer Molmasse von etwa 50g/mol bis zu Makromolekülen von ca. 50.000g/mol. . Der Begriff "Lebensmittelzusatzstoffe" umfasst solche Verbindungen, die für den menschlichen Verzehr zugelassen sind und daher Lebensmitteln zugesetzt werden können. Lebensmittelzusatzstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. in der Verordnung des EDI über die in Lebensmitten zulässigen Zusatzstoffe (Zusatzstoffverordnung, ZuV) vom 23. November 2005 identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei insbesondere auf die Klasse der Vitamine (z.B.

   Vitamin A, E), der Fettsäuren (z.B. ungesättigte Fettsäuren, wie Omega-3-Fettsäuren, Omega-6-Fettsäuren) , der Enzyme (z.B. aus der Gruppe der Flavinoide) der Co-Enzyme (z.B. Coenzym QlO) und der Farbstoffe (z.B Carotinoide wie beta-Carotin, Lycopen und Lutein) verwiesen. 

  
Der Begriff "Pharmazeutischen Wirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die für die Prävention und Therapie von Krankheiten des Menschen oder Tieres zugelassen sind. Pharmazeutische Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. im "Orange Book" oder der "Roten Liste" identifiziert werden.. Der Begriff "Kosmetische Wirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die in der Kosmetik eingesetzt werden und für eine physiologische Wirkung (z.B. auf Haut / f. - 

  
Haare / Nägel) oder eine optische Wirkung (z.B. Färbung) verantwortlich sind. Kosmetische Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. nach INCI identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei insbesondere auf die Klasse der Cosmeticals verwiesen. 

  
Der Begriff "Pflanzenwirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die im Bereich der Landund Forstwirtschaft und des Gartenbaus eingesetzt werden. Pflanzenwirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. im "Pesticide Manual" identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei auf die Gruppe der Herbizide, Fungizide, Insektizide und Wachstums-regulatoren verwiesen. 

  
Es sei darauf verwiesen, dass Wirkstoffe in mehrere der vorstehend genannten Kategorien fallen können; also z.B. Lebensmittelzusatzstoff und Pharmazeutikum (z.B. weil eine Pharmazeutische Wirkung noch nicht erkannt oder strittig ist) . Im Rahmen der vorliegenden Erfindung genügt es, wenn der Fachmann einen Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zumindest einer dieser Klassen zuordnen kann. 

  
Komponente ii) Verbindungen der Gruppe ii) können unter dem Oberbegriff "Micellen bildende Substanzen" zusammengefasst werden. Wie vorstehend dargelegt, kann die erfindungsgemässe Micelle als Komponente ii) entweder eines oder mehrer Cyclodextrine oder eine Mischung aus besagten Cyclodextrinen und Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren enthalten. Die Verwendung von Cyclodextrin (en) stellt im Allgemeinen eine stabile und schnelle Micellenbildung sicher. Für bestimmte Anwendungen kann es sich jedoch als vorteilhaft erweisen, wenn die Micellenbildung durch die zusätzliche Zugabe von Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinfettsäureestern gefördert bzw. unterstützt wird. 

  
Unter "Cyclodextrine" (Cycloamylose, Cycloglucane, "CD") wird die bekannte Verbindungsklasse der alpha-1.4 verknüpften Glucoseeinheiten mit 6 ("alpha"), 7 ("beta"), 8 ("gamma") oder noch mehr Einheiten verstanden. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung alpha, beta, gamma-Cyclodextrin, insbesondere alphaCyclodextrin. Die Cyclodextrine können underivatisiert oder derivatisiert (bspw. : Methyl-CD, Hydroxypropyl-CD, Acetyl-CD, Triacetyl-CD, Monochlortriazinyl-CD) sein; bevorzugt sind die underivatisierten Verbindungen. Erfindungsgemäss kann ein einziges Cyclodextrinderivat eingesetzt werden, bspw. alpha-Cyclodextrin, oder eine Mischung verschiedener Dextrine und / oder CD-Derivate. Sofern nicht explizit anders erwähnt, umfasst der Begriff "Cyclodextrine" bzw "CD" auch den Plural. 

  
Unter "Glycerinfettsäureester" ("GES") werden Glycerinester von Speisefettsäuren verstanden. Aufgrund ihrer Herkunft sind Glycerinfettsäureester typischerweise Gemische verschiedener Verbindungen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden sowohl diese Gemische als auch die einzelnen Komponenten daraus als "Glycerinfettsäureester" bezeichnet. Insbesondere bezeichnet Glycerinfettsäuren das kommerziell erhältliche Gemisch der Bezeichnung E475. Es versteht sich, dass die Bezeichnung Glycerinfettsäureester sich nicht auf die Herstellung oder Isolation bezieht, sondern strukturell, ohne Bezug zu dessen Herstellung, verstanden werden soll. 

  
Unter "Wurzelharz" (WH") wird der Glycerinester des bekannten Naturproduktes, welches als Extrakt von Koniferen-Wurzelstöcken erhältlich ist, verstanden. Insbesondere bezeichnet "Wurzelharz" die kommerziell erhältliche Verbindung E445. Aufgrund seiner natürlichen Herkunft kann die Zusammensetzung des Wurzelharzes schwanken, wobei die unterschiedlichen Gemische in den verschiedenen Reinheitsgraden umfasst sind, ("natürliches Wurzelharz") . Des Weiteren umfasst der Begriff "Wurzelharz" auch Glycerinester von Harzsäuren, welche auf synthetischen bzw. halbsynthetischen Weg zugänglich sind, ("synthetisches Wurzelharz") . "Harzsäuren" sind dem Fachmann bekannt, insbesondere werden ungesättigte Carbonsäuren der Bruttoformel C20<H>30[deg.]2 <von> diesem Begriff umfasst . 

  
Unter "Gummi Arabicum" ("GA") wird der bekannte, kommerziell erhältliche Naturstoff, welcher als E414 bzw. CAS 9000-01-05 registriert ist, verstanden. Aufgrund seiner natürlichen Herkunft kann die Zusammensetzung schwanken, wobei die unterschiedlichen Gemische in den verschiedenen Reinheitsgraden umfasst sind, ("natürlicher Gummi Arabicum") . Des Weiteren umfasst der Begriff Polyarabinsäure und deren Derivate, insbesondere saure Erdalkaliund Alkalisalze, welche auf synthetischen bzw. halbsynthetischen Weg zugänglich sind. ("synthetischer Gummi Arabicum") 

  
Komponente iii) Unter "Hilfsstoffen" werden solche Verbindungen verstanden, die einen positiven Einfluss auf die Micelle, das Emulsionspräkonzentrat und/oder das fertige Erzeugnis haben. Eine Gruppe von Hilfsstoffen sind Lösungsvermittler, welche den Schmelzpunkt von Verbindungen der Gruppe ii) vermindern bzw. mit Verbindungen der Gruppe ii) eine homogene Phase unterhalb dessen Schmelzpunktes bilden. Typische Beispiele sind Verbindungen aus der Gruppe der Polyole, wie z.B. Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400 etc. Bevorzugt werden solche Hilfsstoffe zugesetzt, wenn der zu verarbeitende Wirkstoff am Schmelzpunkt der Verbindungen der Gruppe ii) thermisch labil ist (z.B. Proteine) . 

  
Der Begriff "Micelle" ist dem Fachmann bekannt. 

  
Er bezeichnet Gebilde mit einem "Kern" und einer "Hülle" in einer bestimmten Grössenordnung und einer Form, die als unregelmässig ellipsoid oder kugelförmig beschrieben wird. Typischerweise haben Micellen einen Durchmesser von unter 500 nm und zeigen aufgrund ihrer Herstellung eine gewisse Grössenverteilung. Grosse und Grössenverteilung kann mit optischen Methoden bestimmt werden (z.B. Mikroskope) . Bevorzugt haben Micellen im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen Durchmesser von 2-300 nm; besonders bevorzugt 10 - 100 nm. Typischerweise sind mindestens 66%, bevorzugt 75% am meisten bevorzugt 80% der Micellen innerhalb des vorstehend genannten Intervalls. Der Kern der Micelle enthält im Wesentlichen den oder die Wirkstoff (e) , die Hülle enthält im Wesentlichen die Verbindung der Gruppe ii) (d.h. Cyclodextrin (e) und ggf. weitere Micellierungsmittel) .

   Da eine Micelle ein dynamisches Gebilde ist, sind die Übergänge zwischen Kern/Hülle und Hülle/Umgebung mehr oder weniger scharf abgegrenzt bzw. fliessend. Ggf. vorliegende, weitere Hilfsstoffe befinden sich, in Abhängigkeit von Ihrem Verteilungskoeffizienten, entweder überwiegend im Kern oder überwiegend in der Hülle der Micelle. Ferner ist bekannt, dass der o.g. Kern der Micelle nicht in partikulärer Form, d.h. nicht als Feststoff, vorliegt. 

  
Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sollen nachfolgend erläutert werden: 

  
In einer vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe mit einer Löslichkeit von weniger als 1 g/l, ausgewählt aus der Gruppe der Lebensmittelzusatzstoffe, pharmazeutischen Wirkstoffe, kosmetischen Wirkstoffe, Pflanzenwirkstoffe. 

  
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, in welchen der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend i) eine oder mehrere Omega-3- und / oder Omega-6-Fettsäuren; ii) eines oder mehrere Polyphenole, bevorzugt aus der Gruppe der Flavonoide, insbesondere Curcurmin oder Catechine; iii) eines oder mehrere Carotinoide, insbesondere Lutein und/oder beta-Carotin; iv) eines oder mehrere Vitamine der E - Gruppe (Tocopherole und Tocotrienole) insbesondere alpha-Tocopherol) ; v) eines oder mehrere Vitamine der B- Gruppe, insbesondere Biotin und/oder Cholin; vi) Coenzym QlO. 

  
In einer weiteren vorteil