WO2007098651A1 - UTILISATION DE POLY-3-HYDROXYALCANOATES POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE β-LACTAME - Google Patents
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Classifications
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
Definitions
- the present invention relates to the field of production of ⁇ -lactam compounds, and more particularly, discloses poly-3-hydroxybutyrate oxime (3 ⁇ ).
- R is - R 2 , R 2 , is a lower linear or branched alkyl c of C 4
- a lower linear or branched alkyl group in which R is Si—R 2 , R 2 , and R 3 is C r C 4 is an important intermediate for the preparation of carbapenem antibiotics (Andrew H. Berks, "Tetrahydron", Vol. 52, p. 331, 1996).
- there are many methods for synthesizing the above compounds for example: from 6-amino Penicillin synthesis (Yoshida, A.; Hayashi, T.; Takeda, N.; Oida, S.; Ohki, E. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 2899-2909. ); Synthesis (Shiozaki, M.; Ishida, N.; Maruyama, H.; Hiraoka, T.
- R is a lower linear or branched alkyl group wherein i is R 2 and R 3 is C r C 4 . This method is more than the previous one
- the method steps are shorter, the yield is higher, and the use of environmentally harmful reagents and valuable reagents is avoided, which reduces costs and reduces environmental pollution.
- the reaction route is as follows -
- ( I ) , Rj, R 2 and R 3 are lower linear or branched alkyl c of C r C 4
- R is one of 1-tert-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl and triisopropylsilyl.
- step a is: P(3HB) is refluxed with anhydrous methanol and sulfuric acid to obtain a preliminary product, and then reacted with the substituted silyl chloride.
- CH 2 CHO is mixed with isopropenyl acetate and p-toluenesulfonic acid under reflux and heated to reflux.
- the starting material poly-3-hydroxybutyrate P (3HB) used in the present invention is a thermoplastic resin which has good biodegradability and biocompatibility and is mainly used as a biodegradable material.
- the present invention can be used as a starting material for synthesizing a lactam compound having the general formula (I), and (3R)-3-RO-CH (CH 3 ) CH 2 COOCH 3 having a 3-hydroxy group substituted by RO can be conveniently obtained.
- 3R)-3-RO-CH(CH 3 ) CH 2 COOCH 3 synthesized by using (3R)-3-hydroxybutyric acid methyl ester, it has the advantage of being inexpensive.
- reaction condition is that P(3HB) is post-treated with methanol and sulfuric acid to obtain a preliminary product, and then reacted with the substituted silyl chloride to obtain (3R)-3-RO-CH(CH 3 )CH 2 COOC3 ⁇ 4. .
- the yields are all in molar yield, and if not stated, the reagents are commercially available chemically pure reagents.
- the melting point, optical rotation, and nuclear magnetic data of the final product obtained by the present invention are consistent with the data of the products disclosed in Chinese Patent Application No. 85105097.
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Description
聚 -3-羟基丁酸酯在制备 β -内酰胺化合物中的用途 技术领域 本发明属于 β -内酰胺化合物的生产领域， 更具体地， 本发明公开了聚 3- 羟基丁酸酯 Ρ (3ΗΒ)在制备具有通式（I ) 的 β -内酰胺化合物中的应用：
R
其中 R为 —— R2 , 、 R2、 为 「 C4的低级直链或支链烷基 c
背景技术 具有通式 （I ) 的 β -内酰胺化合物
其中 R为 Si— R2， 、 R2、 R3为 CrC4的低级直链或支链烷基是制备碳青 霉烯类抗生素的重要中间体（Andrew H. Berks, "Tetrahydron"，第 52卷， 331页， 1996年）。 迄今为止， 合成上述化合物的方法有很多， 例如： 由 6-氨基
青霉烷酸合成 （Yoshida, A.; Hayashi, T.; Takeda, N.; Oida, S.; Ohki, E. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 2899-2909. ) ； 由苏氨酸合成（Shiozaki, M.; Ishida, N.; Maruyama, H.; Hiraoka, T. Tetrahedron 1983, 39, 2399-2407. ) ； 由 (3R) -3-羟基丁 酸甲酯合成（Ohashi, T.; Kan, Κ·; Ueyama, Ν·; Sada, L; Miyama, A.; Watanabe, K. U.S. Patent US 4861877, Aug. 29, 1989. ) 等等， 但这些方法或是在合成过程中使 用了易造成污染的重金属化合物， 如乙酸汞和四乙酸铅； 或是使用了过多的硅 试剂以及手性原料和催化剂， 导致成本高昂。 因而寻找合适的起始原料， 优化合成工艺从而减少成本高昂的试剂的使用 或降低污染一直是本领域的技术人员着力解决的问题。 发明内容 本发明的发明人通过大量实验， 找到了制备如通式 （I ) 的化合物
其中 R为 i一 R2、 R3为 CrC4的低级直链或支链烷基。该方法较之以前的
R3
方法步骤更短， 收率更高， 同时也避开了对环境污染的试剂及贵重试剂的使用， 降低了成本并减少了环境污染。 其反应路线如下-
( I ) , Rj, R2、 R3为 CrC4的低级直链或支链烷基 c
更具体地， 本发明公开了
1， P (3HB)在制备通式 （I)化合物的用途:
其 CrC4的低级直链或支链垸基。
2， 上述 1所述的用途， 其中 R为 1-叔丁基二甲基硅基、 异丙基二甲基硅基、 三异丙基硅基之一。
3， 一种利用 P (3HB) 制备上述通式 （I)化合物的方法， 包括：
a: P (3HB)裂解， 保护得到（3R) -3-RO-CH (CH3) CH2COOCH3; b: (3R) -3-RO-CH (CH3) CH2COOCH3还原得到 (3R) -3-RO- CH (CH3) CH2CHO;
c: (3R) -3-RO- CH (CH3) CH2CHO烯醇化后与氯磺酰异氰酸酯反应然后 再还原得到终产品。
4， 上述 3所述的方法， 其中步骤 a为： P(3HB)与无水甲醇和硫酸回流经后处 理得到初步产物， 然后再和取代的甲硅烷氯进行反应。
5， 上述 4所述的方法， 其中回流时间为三天。
6,上述 3所述的方法，其中 (3R) -3-RO-CH (C¾) CH2COOCH3为（3R)— 3— 叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯。
7， 上述 3所述的方法， 其中步骤 c中烯醇化步骤为 (3R) -3-RO- CH (CH3)
CH2CHO和乙酸异丙烯酯、 对甲苯磺酸混合加热回流进行反应。
8， 上述 3所述的方法， 其中步骤 c中使用的还原剂为亚硫酸氢钠。
本发明中使用的起始原料聚 3-羟基丁酸酯 P (3HB) 是一种热塑性树酯， 有良好的生物分解性和生物适应性， 主要作为生物降解材料使用。 本发明利用 其作为合成具有通式 （I) 的 内酰胺化合物的起始原料， 可以方便地得到 3- 羟基被 RO取代的 （3R) -3-RO-CH (CH3) CH2COOCH3， 与利用 (3R) -3-羟基丁 酸甲酯合成的取代的 (3R) -3-RO-CH (CH3) CH2COOCH3相比， 具有价格低廉 的优点。 更进一步， 其反应条件为 P(3HB)与甲醇、 硫酸回流经后处理得到初步 产物，然后再和取代的甲硅烷氯进行反应得到 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOC¾。
利用 P (3HB)得到的 (3R) -3-RO-CH (CH3) CH2COOC¾可以在常规的反 应条件下得到 (3R) -3-RO- CH (CH3) CH2CHO, 例如在低温下利用二异丁基氢 铝进行反应后加入酒石酸钾钠饱和溶液当中， 再加入乙醚经萃取、 干燥、 蒸干 然后过硅胶柱即可。
(3R) -3-RO- CH (CH3) CH2CHO经过烯醇化得到稳定的烯醇化物以后和 氯磺酰异氰酸酯反应后得到的产物利用温和的还原剂亚硫酸氢钠进行还原再经 硅胶柱纯化后可得 ee值 99%以上的终产品。
具体实施方式
以下实施例仅对本发明进行进一步的说明， 不应理解为对本发明的任何限 制。 本发明中如果没有特别说明， 产率均为摩尔收率， 试剂如果没有言明， 均 为市售化学纯试剂。
P(3HB)天津国韵生物科技有限公司产品
旋光仪型号： WZZ-1 上海精密仪器仪表有限公司
核磁共振仪型号： Bruker AVANCE DRX-500 布鲁克光谱仪器公司
熔点仪型号： WRS-2A 上海精密仪器仪表有限公司
实施例 1 : (3R) 一 3—叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯的制备
将 80克 P(3HB)溶于 1升无水二氯乙垸中， 回流一个小时后， 加入 20毫升浓 硫酸以及 400毫升无水甲醇，再回流三天后冷却至室温，向反应混合物中投入 200 毫升饱和食盐水，搅拌 30分钟后，分出水相，并用 500毫升氯仿分三次洗涤水相， 合并有机相并分别用 200毫升饱和食盐水， 200毫升饱和碳酸氢钠溶液， 200毫升 饱和食盐水分三次洗涤有机相。 有机相用硫酸镁干燥， 减压蒸除溶剂后， 残留 物减压蒸馏， 收集 61-62摄氏度 /18毫米汞柱馏分， 得产物 104克， 将以上产物投 入三口瓶中， 加入 400毫升二氯甲烷， 50克咪唑， 搅拌均匀后缓慢加入 3—叔丁 基二甲基甲硅垸氯 120克， 反应 5小时后过滤， 将滤液分别用饱和碳酸氢钠， 盐 酸以及饱和食盐水洗涤，分出有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩后得到（3R) 一 3—叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯 200克， 产率 92. 5%。
实施例 2 (3R)一三异丙基硅氧基丁酸甲酯的制备
同实施例 1， 只是用三异丙基甲硅烷氯替代 3—叔丁基二甲基甲硅烷氯， 得 到 （3R)—三异丙基硅氧基丁酸甲酯 223克， 产率 87. 2%。
实施例 3 (3R) 一 3—叔丁基二甲基硅氧基丁醛的制备
(3R)一 3—叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯 46. 4克，溶于 200毫升正己烷中， 冷却至 -78摄氏度， 缓缓滴入 240毫升 lmol/L的二异丁基氢铝的正己垸溶液， 加 完之后， 在此温度下继续反应 2个小时， 反应完成后， 缓慢升温， 将反应液倒入 1升的酒石酸钾钠饱和溶液当中， 再加入乙醚 1. 5升， 水 0. 5升激烈搅拌 1个小时， 分液， 有机相用饱和食盐水洗， 水相分三次用 1. 2升乙醚萃取， 合并有机相， 硫 酸钠干燥过夜， 减压蒸除溶剂， 粗品经硅胶柱色谱纯化 （洗脱液的配比： 乙酸 乙酯： 己烷 =1:1 )得 （3R)— 3—叔丁基二甲基硅氧基丁醛 39. 7克，产率 98. 3%。
实施例 4 (3R) 一三异丙基硅氧基丁醛的制备
同实施例 3， 只是将 （3R)— 3—叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯改为 （3R) 三异丙基硅氧基丁酸甲酯， 投料量为 54. 8克得到 （3R)—三异丙基硅氧基丁醛 44克，产率 90. 2%
实施例 5 (3R， 4R) 一 4一乙酰氧基一 3_[ (R) 一 1一叔丁基二甲基甲硅 烷氧基乙基] 一氮杂环丁一 2—酮的制备
将 20. 2克 （3R)— 3—叔丁基二甲基硅氧基丁醛， 15克乙酸异丙烯酯， 1克 对甲苯磺酸混合加热回流， 上置韦氏精馏柱， 将体系中生成的丙酮蒸馏干净以 后， 残液用饱和碳酸氢钠溶液调至中性， 减压蒸除水和原料的共沸混合物后， 得烯醇化产物 17.2克， 产率 70.5%。
取上述粗产品 4.90克溶于 25毫升: ±氯甲烷， 冰水冷却到 0摄氏度， 将氯 磺酰异氰酸酯 3.40克缓慢加入， 使体系温度低于 0摄氏度， 反应两个小时后， 得红棕色反应混合物， 随即将其冷却到 -40摄氏度， 将冷却后的溶液慢慢滴入激 烈搅拌的 200毫升 0摄氏度的饱和亚硫酸钠溶液中， 用饱和氢氧化钠溶液调溶 液 pH值 8-10， 薄层色谱监控反应进程， 待原料反应完全后， 分出有机相， 硫酸 镁干燥过夜， 减压蒸除溶剂后， 硅胶柱色谱纯化 （洗脱液的配比： 乙酸乙酯：
己烷 =1:10)得到 （3R， 4R) 一 4一乙酰氧基一 3—[ (R) 一 1一叔丁基二甲基甲 硅烷氧基乙基]一氮杂环丁一 2—酮，正己垸中重结晶，得白色针状晶体 3.40克， 产率 59.0%。此白色针状晶体即为最终产物， 本路线共计三步， 总产率 37.8%。
产品旋光度： 53-57° (c=0. 5, CHCls)
核磁共振谱 （500MHz, CDCI3)
δ (ppm): 0·08(6Η， s)， 0.84(9Η， s)， 1.20(3Η， d)， 2·01(3Η， s)， 3.04(1Η， dd)， 4·12(1Η， m)， 5.76(1Η, d)， 6.73(ΝΗ)
熔点- 106-110°C
实施例 6 (3R， 4R)一 4一乙酰氧基一 3— [ (R) -三异丙基硅烷氧基乙基]― 氮杂环丁一 2—酮的制备
同实施例 5， 只是将（3R)— 3—叔丁基二甲基硅氧基丁醛改为（3R)—三异 丙基硅氧基丁醛， 投料量为 24.4克得到终产品 10.9克， 总产率 33.1%。
本发明得到的终产品的熔点、 旋光度以及核磁数据和中国发明专利申请号 85105097公开的产品的数据一致。
Claims
权 利 要 求 书
1. P (3HB)在制备通式 （I)化合物的用途:
其中 R C4的低级直链或支链烷基(
2. 权利要求 1所述的用途， 其中 R为 1-叔丁基二甲基硅基、 异丙基二甲基硅基、 三异丙基硅基之一。
(3HB)制备上述通式（I)化合物的方法， 包括: a. 将 P (3HB)裂解， 保护得到（3R)-3-RO-CH (CH3) CH2COOCH3;
b. 将 (3R) -3-RO-CH (CH3) CH2COOCH3还原得到 (3R) -3-RO- CH (CH3) CH2CHO;
c. 将 (3R) -3-RO- CH (CH3) CH2CHO烯醇化后与氯磺酰异氰酸酯反应然后 再还原得到终产品。
4. 权利要求 3所述的方法， 其中步骤 a为 P(3HB)与无水甲醇和硫酸回流经后处理 得到初步产物， 然后再和取代的甲硅烷氯进行反应。
5. 权利要求 4所述的方法， 其中回流时间为三天。
6.权利要求 3所述的方法，其中 (31)-3-10-01(0¾)0¾(3000¾为（310—3— 叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯。
7. 权利要求 3所述的方法， 其中步骤 c中烯醇化步骤为 (3R)-3-RO-CH (CH3) CH2CHO和乙酸异丙烯酯、 对甲苯磺酸混合在加热回流的条件下进行。 8. 权利要求 3所述的方法， 其中步骤 c中使用的还原剂为亚硫酸氢钠。
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