WO2007094200A1 - 美白用の化粧料 - Google Patents

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WO2007094200A1
WO2007094200A1 PCT/JP2007/051999 JP2007051999W WO2007094200A1 WO 2007094200 A1 WO2007094200 A1 WO 2007094200A1 JP 2007051999 W JP2007051999 W JP 2007051999W WO 2007094200 A1 WO2007094200 A1 WO 2007094200A1
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general formula
mass
compound
acid
whitening
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PCT/JP2007/051999
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French (fr)
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Takayuki Katagiri
Kouji Yokoyama
Makoto Kimura
Yuko Saitoh
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Pola Chemical Industries Inc.
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a cosmetic for whitening.
  • cosmetics include those corresponding to products classified as quasi-drugs in Japan.
  • the whitening agent sometimes has problems in surface properties such as stability and safety.
  • ascorbic acid can be easily oxidized and unstable in systems containing a lot of water such as water-containing cosmetics, and can cause discoloration of a topical skin preparation (whitening agent).
  • hydrogen peroxide has problems in terms of storage stability and safety, and gnorethione and colloidal sulfur give off a significant off-flavor, so their use as a whitening agent component is restricted.
  • hydroquinone, catechol, etc. may have safety problems such as skin irritation and allergic properties. In such a technical background, it is desired to develop a new whitening material that works effectively and satisfies stability and safety.
  • thiophene derivatives represented by the following general formula (I) have an antioxidant action, an anti-inflammatory action based on the suppression of prostaglandins, an anti-allergic action and an anti-rheumatic action.
  • Patent Document 1 Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3.
  • Patent Document 1 JP-A-53-141265
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 63-008380
  • Patent Document 3 JP-A 63-502281
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 06-501919
  • Non-patent document 1 Supervised by Katsuyuki Takeda et al., “Evaluation technology and future prospects of cosmetics”, published by Yakuji Nippo (2001)
  • Non-Patent Document 2 Agents and Action, Vol.12, No.5, p.674-683, (1982)
  • Non-Patent Document 3 B ioorganic & Medicinal Chemistry, Vol .. 11, p4207-4216, (2003) Disclosure of the Invention
  • the present invention has been made in view of the above-described situation, and provides a cosmetic or the like that exhibits an excellent effect on the improvement of 'skin' prevention of skin pigmentation such as buckwheat '. It is an issue.
  • the present inventors have determined that a specific thiophene derivative (specifically, a compound represented by the general formula (I) and / or a salt thereof) has been found to have a strong inhibitory effect on pigment cell melanin production. Furthermore, the inventors have found that when the above thiophene derivative is blended in a base material such as a cosmetic, it exhibits an excellent effect of preventing and improving pigmentation on the skin, thereby completing the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 each independently represents a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or 1 to 4 carbon atoms. Or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 each independently represents a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (II) is 2,6-di-tert-petite 4-one (2′-tenol) phenol (compound (1)), (2) Cosmetics for whitening as described in).
  • the cosmetic for whitening according to any one of (1) to (5) characterized in that it contains at least one kind of polyhydric alcohol.
  • the present invention also relates to the use of the compound represented by the general formula (I) and Z or a salt thereof for the production of a whitening cosmetic, and the general formula (I).
  • the method is characterized by applying the compound and Z or a salt thereof to the skin to be whitened.
  • FIG. 1 Western blotting showing the expression of tyrosinase and Trp-1, Trp_2 proteins (drawing substitute photo).
  • R 1 and R 2 each independently represents a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, that is, a bulky substituent.
  • R 1 and R 2 are isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isoamyl group, sec-amyl group, and tert-amyl group. Of these, the tert-butyl group is preferred.
  • the di-tert-butyl form in which R 1 and R 2 are both tert-butyl groups is more preferred.
  • R 3 may be a hydrogen atom or an arbitrary substituent selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substitution position is arbitrary, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 is particularly preferably a hydrogen atom. That is, in the present invention, the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound represented by the general formula (II).
  • the compound that is an essential component of the cosmetic of the present invention is more preferably 2,6-di-te.
  • rt_Butyl_4_ (2′-tenol) phenol that is, the compound represented by the compound (1).
  • the compound represented by the general formula (I) is free and can be used in the cosmetic of the present invention. It can also be used as a salt using alkali or the like.
  • alkali metal salts such as sodium salt and strength salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • organic amine salts such as ammonium salt, triethanolamine salt and triethylamine salt
  • lysine salt and arginine salt Preferred examples include basic amino acid salts of
  • these compounds can be produced by any method, for example, the force that can be produced by the method outlined in the following scheme 1 or 2, is not limited to these methods.
  • the target compound can be produced by appropriately changing the following methods.
  • 3,5_dialkyl_4-hydroxybenzoic acid is treated with thionyl chloride in a conventional manner to give 3,5_dialkyl_4-hydroxybenzoic acid acid chloride.
  • This acid chloride ( ⁇ ) is treated with a Lewis acid such as chloroanoleminium or titanium tetrachloride in a suitable solvent such as carbon disulfide.
  • a Lewis acid such as chloroanoleminium or titanium tetrachloride
  • a suitable solvent such as carbon disulfide.
  • the compound of the general formula (I) can be obtained by adding thiophene ( ⁇ ) and allowing Friedel-Craft reaction.
  • 3,5_di-alkyl_4-hydroxybenzoic acid for example, 3,5_di-tert-butyl_4-hydroxybenzoic acid commercially available from Sigma-Aldrich Can be used.
  • the compound (B) an unsubstituted form in which R 3 is a hydrogen atom, a substituted form such as methylthiophene or methoxythiophene can be used.
  • Thiophenecarboxylic acid is treated with thionyl chloride in a conventional manner to obtain an acid chloride (C) of thiophencarboxylic acid.
  • This acid chloride (C) is treated with a Lewis acid such as salt-aluminum or tetrasalt-aluminum titanium in a suitable solvent such as carbon disulfide.
  • a Lewis acid such as salt-aluminum or tetrasalt-aluminum titanium in a suitable solvent such as carbon disulfide.
  • the compound of general formula (I) can be obtained by adding 2,6-dialkylphenol (D) and carrying out Friedel-Craft reaction.
  • R 3 is a hydrogen atom 2_thiophenecarboxylic acid, 3_methyl_2-thiophenecarboxylic acid, 5methyl_2 -Thiophenecarboxylic acid and the like can be used.
  • the acid chloride of 2-thiophenecarboxylic acid is used as the compound (C)
  • a compound represented by the general formula (II) is obtained.
  • 2,6 dialkylphenol (D) 2,6 ditert-butylphenol, 2,6 diisopropylphenol, and the like commercially available from Sigma-Aldrich can be used.
  • the compound represented by the general formula (I) is excellent in melanin production inhibitory action.
  • many compounds having an inhibitory action on melanin production are based on a mechanism that directly inhibits tyrosinase or decomposes tyrosinase.
  • the compound represented by the general formula (I) inhibits melanin production by a mechanism different from that caused by tyrosinase degrading action or tyrosinase direct inhibiting action.
  • the cosmetic of the present invention contains the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof as an essential component.
  • the cosmetic of the present invention may contain only one type of compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or may contain a plurality of types in combination.
  • the preferred content of the compound represented by the general formula (I) in the cosmetic of the present invention may vary depending on the purpose of use of the cosmetic, the state of the skin, the dosage form, and the site to be applied. It is at least mass%, preferably at least 0.001 mass%, more preferably at least 0.01 mass%. On the other hand, the upper limit is 3% by mass or less, preferably 1% by mass or less, and more preferably 0.8% by mass or less.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong melanin production inhibitory effect, it can also be used for quasi drugs in Japan or similar products in other countries.
  • the cosmetic of the present invention is used on a skin condition site where inflammation has not occurred. That is, it is preferable that the cosmetic of the present invention does not aim at anti-inflammatory.
  • the cosmetic of the present invention is applied, for example, to prevent pigmentation such as simian buckwheat on the skin, in which melanin production is generally enhanced but no inflammatory reaction occurs. In other words, it is preferably applied to a portion having pigmentation.
  • the cosmetic of the present invention has a melanin production-inhibiting action, and has an action to prevent and improve the stain "prevents pigmentation such as buckwheat". It is also a preferred form of the present invention to display an effect such as “suppress melanin production and prevent spots and freckles” and inform the consumer of the form of effective use.
  • the cosmetic of the present invention comprises 1,3-butanediol in addition to the compound represented by the general formula (I). , Containing at least one polyhydric alcohol selected from dipropylene glycol, isoprene glycol, 1,2_pentanediol, 2,4_xylene glycol, 1,2-hexanehexane, 1,2_octanediol I also like that. These polyvalent alcohols have an action of enhancing the whitening effect of the cosmetic of the present invention.
  • the content of these polyhydric alcohols is not particularly limited, but is preferably 0.:! To 30% by mass, more preferably 1 to 20% by mass, and even more preferably 5 to 10% by mass. . Further, the content of the compound represented by the general formula (I) is preferably 5 to 50 times by mass, more preferably 5 to 20 times by mass.
  • surfactant examples include fatty acid soap (sodium laurate, sodium normitate, etc.), anionic surfactants such as potassium lauryl sulfate, alkylsulfuric triethanolamine ether, salt ⁇ stearyl trimethyl ammonium, Cationic surfactants such as benzanololeconium chloride and laurylamine oxide, imidazoline amphoteric surfactants (2-cocoyl-1-2-imidazolinyl hydroxide-1-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.) , Betaine surfactants (alkyl betaines, amide betaines, sulfobetaines, etc.), amphoteric surfactants such as isylmethyltaurine, sorbitan fatty acid esters (sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerin Fatty acids (glyceryl monosteale ), Propylene glycol fatty acids (glyce
  • the content of these surfactants is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by mass, and more preferably 0.2 to 5% by mass.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) is preferably 0.:! To 20 times by mass, and more preferably 0.2 to 20 times by mass.
  • the cosmetic of the present invention contains an ultraviolet protective agent.
  • an ultraviolet protective agent contained in the cosmetics and quasi drugs of the present invention it is sufficient if exposure to ultraviolet rays, which is a deteriorating factor such as a stain, can be reduced.
  • an ultraviolet protective agent various powders having an ultraviolet scattering effect and compounds having an ultraviolet absorbing effect are used.
  • the surface may be treated, My strength, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, anhydrous caustic acid (silica), aluminum oxide,
  • organic powders include polyethylene powder, methyl polymethacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer, and the like.
  • a compound having such an ultraviolet absorption effect a compound having an aromatic ring is generally sufficient.
  • vitamin B vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, and
  • Aromatic rings such as vitamin B group such as Tamine B, vitamin E, ubiquinone, folic acid
  • cycloaliphatic vitamins For example, cycloaliphatic vitamins.
  • the cosmetic composition of the present invention includes, in addition to the above-mentioned components, various components generally used for pharmaceuticals, cosmetics, and the like, that is, fats and oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, higher alcohols, estenoles, oil agents, Contains aqueous ingredients, powder ingredients, moisturizers, thickeners, colorants, fragrances, antioxidants, pH adjusters, chelating agents, preservatives, UV protection agents, vitamins, other whitening agents, anti-inflammatory agents, etc. sell.
  • various components generally used for pharmaceuticals, cosmetics, and the like that is, fats and oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, higher alcohols, estenoles, oil agents, Contains aqueous ingredients, powder ingredients, moisturizers, thickeners, colorants, fragrances, antioxidants, pH adjusters, chelating agents, preservatives, UV protection agents, vitamins, other whitening agents, anti-inflammatory agents, etc. sell.
  • fats and waxes include macadamia nut oil, apogado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, Oils such as palm oil, liquid lanolin, hydrogenated coconut oil, hydrogenated oil, molasses, hydrogenated castor oil, beeswax, candelillaro, carnauba wax, botalow, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax, waxes, liquid paraffin, squalane, pristane, Hydrocarbons such as ozokerite, paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax, etc., and fatty acids include oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid, etc.
  • higher fatty acids examples include cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol, behenyl alcohol, otatildodecanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol, and esters include cetyl isooctanoate, myristine.
  • Cyclic polysiloxane, amino-modified polysiloxane, polyether examples thereof include silicone oils such as modified polysiloxanes such as tellurium-modified polysiloxane, alkyl-modified polysiloxane, and fluorine-modified polysiloxane.
  • Examples of the moisturizing agent include polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, glycerin, diglycerin, erythritol, sonolebitol, xylitolol, maltitol, propylene glycol, sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate and the like.
  • polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, glycerin, diglycerin, erythritol, sonolebitol, xylitolol, maltitol, propylene glycol, sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate and the like.
  • Examples of the inorganic pigment may include bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine blue, bitumen, titanium oxide, zinc oxide and the like whose surface may be treated.
  • the surface may be treated, such as titanium mica, fish phosphorus foil, oxysalt bismuth, etc., and the organic pigments may be raked red 202, red 228, red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue 1, Green 201, Purple 201, red 204, etc.
  • Examples of the whitening component or whitening agent other than the compound represented by the general formula (I) include pantethein mono-S-sulfonic acid, isoferulic acid, ascorbic acid monodalcoside, ascorbic acid phosphate ester salt, 4_n —4_ (C4-10) alkylresorcinols such as butylresorcinol, arbutin, kojic acid, linolenolic acid, linolenolic acid methinore, tranexamic acid, tranexamic acid methylamide, and the like.
  • the cosmetic of the present invention includes lower alcohols (ethanol, isopropanol, etc.), or vitamin A or a derivative thereof, vitamin Ds, pantothenes in addition to the above-mentioned vitamins. Acids, pantethine, coenzyme Q10, etc. may be included.
  • the cosmetic dosage form of the present invention is arbitrary, and can be used without limitation as long as it is usually used for this type of cosmetic or quasi-drug.
  • the compound represented by general formula (I) penetrates into the skin and exhibits whitening action and melanin production inhibiting action. Desirable forms such as lotions, emulsions, ointments, creams, lotions are desirable.
  • the pack fee is also a preferable form since an effect due to blocking is expected.
  • the cosmetic of the present invention can be produced in the same manner as in the production of ordinary cosmetics except that it contains the compound represented by the general formula (I).
  • An oil-in-water cream was prepared according to the formulation shown below. That is, the components (A) were mixed and heated to 80 ° C. On the other hand, each component of (B) was mixed and heated to 80 ° C. To the mixture of (A), the mixture of (B) was added and stirred to emulsify, and then cooled to 35 ° C. to obtain the term 1.
  • Glycerol monostearate 10.0 mass 0/0 Liquid paraffin 10.0 mass%
  • BHT Dibutylhydroxytoluene 0.01 mass%
  • a pack was prepared according to the formulation shown below. Each component of (A) was dispersed and dissolved at room temperature, and the mixture of (B) was added and dissolved uniformly to obtain a pack.
  • cream 1 containing 1,3_butanediol and 1,2 ⁇ ntandiol It can be seen that the ⁇ L value is smaller at the site where cream 3 is applied, compared to the site where cream 5 is replaced with water, and the recovery of brightness is accelerated.
  • cream 4 in which 1,3-butanediol was replaced with glycerin had a slightly lower brightness recovery promoting effect than cream 1 and cream 2. That is, creams 1 and 3 containing divalent polyhydric alcohols such as 1,3-butanediol and 1,2_pentanediol are considered to be excellent in preventing and improving pigmentation. .
  • L- / 3-(3,4-dihydroxy Phenyl) alanine (L—DOPA) was dissolved in 10 mM sodium phosphate buffer (pH 6.8) to a concentration of 0.1 (w / v)%.
  • ⁇ ⁇ 5 ag / 80 a L of crude tyrosinase protein solution f Night was added at 80 z L each, and DMSO was added to 10 ⁇ , 100 ⁇ , and 1000 ⁇ . 20 ⁇ L of the compound (1) solution was added to each of 3 wells.
  • phenylthiourea known as a tyrosinase activity inhibitor
  • DMSO was added to each of the 3 wells at 20 zL.
  • a 0.1% dopa solution was added to each tool solution in 100 zL at a time, and the absorbance at 450 nm was immediately measured with a plate reader, and this was taken as the 0 minute value.
  • 96 well plate After incubating for 10 minutes at 37 ° C in a plate reader, the absorbance at 450 nm was measured again, and this was taken as the value for 10 minutes.
  • the value obtained by subtracting the 0-minute value from the 10-minute value for each well was defined as the 0 to 10-minute absorbance change value, and the control 0 to 10-minute absorbance change value average was 100%. Dopa oxidation activity was measured. The results are shown in Table 5.
  • Such mechanisms include inhibition of the expression of tyrosinase and tyrosinase-related proteins such as Trp-1, Tp-2, indirect inhibition of tyrosinase activity by intracellular metabolites, etc. Inhibition of the transport of can be considered.
  • the filter was washed with TPBS, and then reacted with secondary antibody-containing TPBS for 1 hour (room temperature).
  • the antibodies used and the dilution ratios are as follows.
  • Anti-goat IgG Horseradish peroxidase-conjugated antibody (Rono, (Santa Knorez, SC-2033), 1/7, 500 dilution
  • each protein was detected using an ECL Plus western blotting detection system.
  • ECL Plus western blotting detection system a cooled CCD camera-mounted chemical issue detector (manufactured by ATT Ltd.) was used. The results are shown in Figure 1.
  • the compound (1) is at or above the concentration at which the melanin production inhibitory effect was confirmed in ⁇ Test Example 1>.
  • a whitening cosmetic that exhibits an excellent effect on prevention and improvement of skin pigmentation such as white buckwheat.
  • the cosmetic of the present invention can be used safely.
  • the present invention can be applied to whitening cosmetics or quasi-drugs for whitening.

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Description

明 細 書
美白用の化粧料
技術分野
[0001] 本発明は、美白用の化粧料に関する。尚、本発明において化粧料とは、 日本に於 ける医薬部外品に分類される製品に相当するものも包含する。
背景技術
[0002] 皮膚におけるシミ 'ソバカスや日焼け後の色素沈着は、皮膚内に存在する色素細 胞 (メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮 膚色素トラブルを防止または改善する目的の皮膚外用剤として、ァスコルビン酸類、 過酸化水素、コロイド硫黄、グノレタチオン、ハイドロキノン、またはカテコールなどを配 合した皮膚外用剤（特に美白剤）が知られている (例えば、非特許文献 1を参照)。し 力 ながら、これらの美白剤は何れも、有効に作用する場合もある一方で作用しない 場合があることも知られている。さらにその原因については、詳細に知られていなレ、。
[0003] さらに、前記美白剤は、安定性や安全性などの面力もも問題のある場合があった。
すなわち、色素沈着症の予防または改善に関し、ァスコルビン酸は、含水化粧料の 如き水分を多く含む系においては酸化されやすく不安定なことがあり、皮膚外用剤（ 美白剤）を変色させる原因となり得る。また、過酸化水素水は保存上の安定性ならび に安全性上の問題があり、グノレタチオンやコロイド硫黄は著しい異臭を放っため美白 剤の成分として使用することは制約される。更に、ハイドロキノン、カテコールなどは、 皮膚刺激性、アレルギー性などの安全性に問題がある場合がある。このような技術背 景において、有効に作用し、かつ安定性、安全性を満足する新たな美白素材の開発 が望まれている。
[0004] 一方、後記一般式 (I)で表されるチォフェン誘導体が、抗酸化作用、プロスタグラン ディンの抑制を機序とする抗炎症作用、抗アレルギー作用ゃ抗リウマチ作用を有す ることは知られている (例えば、特許文献 1、特許文献 2，特許文献 3、特許文献 4、非 特許文献 2、非特許文献 3を参照)。
[0005] し力 ながら、このような化合物が、皮膚においてメラニン生成抑制作用を有するこ とは知られておらず、さらに、これらを有効成分として含有する、美白用の化粧料も全 く知られていなかった。
[0006] 特許文献 1 :特開昭 53— 141265号公報
特許文献 2：特開昭 63— 008380号公報
特許文献 3 :特開昭 63— 502281号公報
特許文献 4：特表平 06 - 501919号公報
非特許文献 1 :武田克之ら監修、「化粧品の有用性 評価技術と将来展望」、薬事日 報社刊（2001年）
非特許文献 2 : Agents and Action, Vol.12, No.5, p.674-683, (1982)
非特許文献 3 : B ioorganic & Medicinal Chemistry, Vol..11, p4207-4216, (2003) 発明の開示
[0007] 本発明は、上記した状況に鑑みてなされたものであり、シミ 'ソバカスなどの皮膚色 素沈着症の予防 '改善に対して優れた効果を発揮する化粧料等を提供することを課 題とする。
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のチオフ ェン誘導体（具体的には一般式 (I)で表される化合物及び/又はその塩）が、色素細 胞のメラニン生成に対して強力な抑制効果を有することを見出した。さらに、上記チ ォフェン誘導体を化粧料等の基材中に配合せしめた場合に、皮膚に対する優れた 色素沈着症の予防及び改善効果を発現することを見いだし、本発明を完成させた。 即ち、本発明は以下の通りである。
[0009] (1) 下記一般式 (I)で表される化合物及び又はその塩を含有する美白用の化粧料
[化 1]
Figure imgf000004_0001
一般式（I) [0010] (一般式 (I)において、 R1及び R2はそれぞれ独立に炭素数 3〜7の第 2級又は第 3級 のアルキル基を表し、 R3は水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4の アルコキシ基を表す。 )
(2) 前記一般式 (I)で表される化合物が、下記一般式 (II)で表される化合物である ことを特徴とする、 （1)に記載の美白用の化粧料。
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] (—般式 (II)において、 R1及び R2はそれぞれ独立に炭素数 3〜7の第 2級又は第 3級 のアルキル基を表す。）
(3) 前記一般式 (II)で表される化合物が、 2, 6—ジー tert—プチルー 4一（2'—テ ノィル)フエノール (化合物（1) )であることを特徴とする、 （2)に記載の美白用の化粧 料。
[0013] [化 3]
Figure imgf000005_0002
(4) 色素沈着症の予防'改善用であることを特徴とする、（1)〜（3)の何れかに記載 の美白用の化粧料。
(5) 前記一般式 (I)で表される化合物の含有率が、 0. 0001〜3質量％であること を特徴とする、（1)〜（4)の何れかに記載の美白用の化粧料。 (6) さらに、 1 , 3 _ブタンジオール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、 1， 2_ペンタンジオール、 2， 4_へキシレングリコール、 1， 2—へキサンジオール、 1 ， 2 _オクタンジオールから選ばれる少なくとも一種の多価アルコールを含有すること を特徴とする、 (1)〜（5)の何れかに記載の美白用の化粧料。
[0015] また、本発明は、美白用の化粧料の製造のための前記一般式 (I)で表される化合 物及び Z又はその塩の使用、及び前記一般式 (I)で表される化合物及び Z又はそ の塩を、美白しょうとする皮膚に塗布することを特徴とする方法である。
本発明の上記使用及び方法における一般式 (I)で表される化合物の好ましい態様 、好ましい用途、更に好ましく配合される成分は、前記（2)〜（6)と同様である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]チロシナーゼ、 Trp- 1, Trp_ 2タンパク質の発現状況を示すウェスタンブロッ ティングの図である（図面代用写真)。
発明を実施するための最良の形態
[0017] (1)本発明の化粧料の必須構成成分である一般式 (I)で表される化合物
本発明の化粧料の必須構成成分である化合物は、一般式 (I)で表される。一般式（ I)において、 R1及び R2はそれぞれ独立に、炭素数 3〜7の第 2級又は第 3級のアルキ ル基、すなわちバルキーな置換基を表す。具体的には、 R1及び R2としてそれぞれ独 立に、イソプロピル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、イソアミル基 、 sec—アミル基、 tert—アミル基などが例示できる。これらの中では、 tert—ブチル 基が好ましぐ R1, R2が共に tert—ブチル基であるジー tert—ブチル体がより好まし い。
[0018] 一般式（I)において、 R3は水素原子であっても、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭 素数 1〜4のアルコキシ基から選ばれる任意の置換基であってもよい。 R3が置換基で ある場合、その置換位置は任意である力 好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、また は炭素数 1〜4のアルコキシ基である。この中でも、特に R3は水素原子であることが好 ましい。すなわち、本発明において、一般式 (I)で表される化合物は、一般式 (II)で 表される化合物であることが好ましレ、。
本発明の化粧料の必須構成成分である化合物は、さらに好ましくは、 2, 6—ジ _te rt_ブチル _4_ (2'—テノィル）フヱノール、すなわち化合物（1)で表される化合物 である。
[0019] 一般式 (I)で表される化合物はフリー体で本発明の化粧料に使用することもできる 力 アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、力 リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩 、アンモニゥム塩、トリエタノーノレアミン塩、トリェチルァミン塩等の有機アミン塩、リジ ン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
[0020] また、これらの化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば下記スキーム 1 又は 2で概略される方法で製造することができる力 これらの方法に限定されない。ま た当業者は、以下の方法を適宜変更して目的とする化合物を製造することができるこ とを理解する。
[0021] [化 4]
Figure imgf000007_0001
スキーム 1
[0022] スキーム 1における反応にっレ、て簡単に説明する。
3， 5 _ジ一アルキル _ 4 -ヒドロキシベンゾイツクアシッドを塩化チォニルを用レ、て 常法にて処理することにより、 3， 5 _ジ一アルキル _4—ヒドロキシベンゾイツクァシッ ドの酸クロリド体 (Α)とする。この酸クロリド体 (Α)を二硫化炭素などの適当な溶媒中 で、塩ィ匕ァノレミニゥム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、チォフェン (Β)を添加して、フリーデルクラフト反応させることで、一般式 (I)の化合物を得ること ができる。
[0023] 3， 5_ジ一アルキル _4—ヒドロキシベンゾイツクアシッド、例えば、シグマ一アルド リッチ社より市販されている 3, 5 _ジ一 tert—ブチル _4—ヒドロキシベンゾイツクァシ ッドを使用することができる。化合物（B)としては、 R3が水素原子である無置換体ゃメ チルチオフェン、メトキシチォフェンなどの置換体を使用することができる。ここで、化 合物（B)としてチォフェンを用いた場合には、一般式 (II)で表される化合物が得られ 、さらに、化合物（A)として 3， 5 _ジ一 tert ブチル _4—ヒドロキシベンゾイツクァシ ッドの酸クロリド体を用いた場合には、 2, 6 _ジ一 tert ブチル _4_ (2 '—テノィル )フエノーノレ (化合物（1) )が得られる。
[0024] [化 5]
Figure imgf000008_0001
スキーム 2
[0025] スキーム 2における反応について簡単に説明する。
チォフェンカルボン酸を塩化チォニルを用いて常法にて処理することにより、チォ フェンカルボン酸の酸クロリド体 (C)とする。この酸クロリド体 (C)を二硫化炭素などの 適当な溶媒中で、塩ィ匕アルミニウム、四塩ィ匕チタンなどのルイス酸で処理する。次い で、 2， 6—ジアルキルフエノール（D)を添加して、フリーデルクラフト反応させることで 一般式 (I)の化合物を得ることができる。
化合物（C)を得るためには、シグマ—アルドリッチ社より市販されている R3が水素原 子である 2 _チォフェンカルボン酸や 3 _メチル _ 2 -チォフェンカルボン酸、 5 メ チル _ 2—チォフェンカルボン酸などを使用することができる。ここで、化合物（C)とし て、 2—チォフェンカルボン酸の酸クロリドを用いた場合には、一般式 (II)で表される 化合物が得られる。 2, 6 ジアルキルフエノール（D)としては、シグマ—アルドリッチ 社より市販されている 2, 6 ジ tert ブチルーフエノール、 2, 6 ジ一イソプロピ ルフエノールなどを使用することができる。化合物（C)として 2—チォフェンカルボン 酸の酸クロリド、化合物（D)として 2, 6 ジ tert ブチルーフヱノールを用いた場 合には、 2, 6 ジ tert ブチルー 4 （2 '—テノィル）フエノール（ィ匕合物（1) )が 得られる。
[0026] 一般式 (I)で表される化合物は、メラニン生成阻害作用に優れる。通常、メラニン生 成抑制作用を有する化合物は、チロシナーゼの直接阻害作用やチロシナーゼの分 解を機序とするものが多い。し力 ながら、一般式 (I)で表される化合物は、チロシナ ーゼの分解作用やチロシナーゼの直接阻害作用によるものとは異なる機序により、メ ラニン生成を阻害すると考えられる。
[0027] (2)本発明の化粧料
本発明の化粧料は、上記一般式 (I)で表される化合物及び/又はその塩を必須成 分として含む。本発明の化粧料においては、一般式 (I)で表される化合物又はその 塩を一種のみ含んでいても、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。
[0028] 本発明の化粧料における一般式 (I)で表される化合物の好ましい含有率は、化粧 料の使用目的、皮膚の状態、剤形、塗布される部位によって異なりうるが、 0. 0001 質量％以上、好ましくは 0. 001質量％以上、さらに好ましくは 0. 01質量％以上であ る。一方、上限は 3質量％以下、好ましくは 1質量％以下、さらに好ましくは 0. 8質量 %以下である。
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、強力なメラニン生成抑制作用を有するた め、 日本における医薬部外品又は他の国におけるこれと類似の商品に用いることも できる。
[0029] 本発明の化粧料は、炎症が生じていない肌状態の部位に使用することが特に好ま しい。すなわち、本発明の化粧料は、抗炎症を目的としないことが好ましい。本発明 の化粧料は、例えば、一般的にメラニンの生成は亢進しているが、炎症反応などは 生じていなレ、、皮膚上のシミゃソバカスなどの色素沈着症を予防するために適用した り、色素沈着症を有する部分に適用したりすることが好ましい。
[0030] 本発明の化粧料は、メラニン生成抑制作用を有し、シミ 'ソバカスなどの色素沈着症 を予防'改善する作用を有してレ、るので、各国の法令の範囲内にぉレ、て「メラニンの 生成を抑え、シミ、ソバカスを防ぐ」などの作用 '効果の表示をして、消費者にその効 果的な使用の形態を知らせることも、本発明の好ましい形態である。
[0031] 本発明の化粧料は、一般式 (I)で表される化合物に加えて、 1 , 3—ブタンジオール 、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、 1， 2_ペンタンジオール、 2， 4_へ キシレングリコール、 1 , 2—へキサンジオール、 1， 2_オクタンジオールから選ばれ る少なくとも一種の多価アルコールを含有することも好ましレ、。これらの多価アルコー ルは、本発明の化粧料の美白効果を増強する作用を有する。
これらの多価アルコールの含有率は、特に制限されなレ、が、好ましくは 0.：!〜 30質 量％、より好ましくは 1〜20質量％、さらに好ましくは 5〜： 10質量％である。また、一 般式 (I)で表される化合物に対して、好ましくは 5〜50質量倍、さらに好ましくは 5〜2 0質量倍の含有量とすることもよレ、。
[0032] また、本発明の化粧料においては、一般式 (I)で表される化合物に加えて、界面活 性剤を使用することが好ましい。
[0033] 界面活性剤としては、脂肪酸セッケン (ラウリン酸ナトリウム、ノルミチン酸ナトリウム 等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールァミンエーテル等のァニオン 界面活性剤類、塩ィ匕ステアリルトリメチルアンモニゥム、塩化ベンザノレコニゥム、ラウリ ルァミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（2— ココイル一 2—イミダゾリニゥムヒドロキサイド一 1—カルボキシェチロキシ 2ナトリウム塩 等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルべタイン、アミドべタイン、スルホベタイン等）、 ァシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタ ンモノステアレート、セスキォレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（グリセリル モノステアレート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピ レングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、 P〇Eソノレビ タン脂肪酸エステル類（POEソルビタンモノラウレート、 P〇Eソルビタンモノォレエート 、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、 P〇Eソルビット脂肪酸エステル類 (P〇E_ソルビットモノラウレート等）、 P〇Eグリセリン脂肪酸エステル類（POE—ダリ セリンモノイソステアレート等）、 P〇E脂肪酸エステル類（P〇Eモノラウレート、 P〇Eモ ノォレート、 P〇Eジステアレート等）、 POEアルキルエーテル類（P〇Eセチルエーテ ノレ、 POE2—オタチルドデシルエーテル等）、 P〇Eアルキルフエニルエーテル類（P 〇Eノユルフェニルエーテル等）、プル口ニック（登録商標）類、 Ρ〇Ε· ΡΟΡアルキル エーテル類（ρ〇Ε· ΡΟΡ2—デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商 標）類、 P〇Eヒマシ油.硬化ヒマシ油誘導体（P〇Eヒマシ油、 P〇E硬化ヒマシ油等）、 ショ糖脂肪酸エステル、アルキルダルコシド等の非イオン界面活性剤類が挙げられる 本発明の化粧料においては、非イオン性の界面活性剤を含有することが好ましい。 これは、一般式 (I)で表される化合物と非イオン性界面活性剤を共に使用することに より、化粧料の美白効果がより向上するからである。
これらの界面活性剤の含有量は、特に制限されないが、好ましくは 0. 1〜： 10質量 %、さらに好ましくは 0. 2〜5質量％である。また、一般式 (I)で表される化合物に対 して、好ましくは 0. ：!〜 20質量倍、さらに好ましくは 0. 2〜20質量倍の含有量とする ことちよレ、。
[0034] また、本発明の化粧料は紫外線防御剤を含有していることも好ましい。本願発明の 化粧料や医薬部外品に含まれる紫外線防御剤としては、シミなどの悪化因子である 紫外線の皮膚への暴露を減じることができれば十分である。このような、紫外線防御 剤としては、紫外線散乱効果を有する各種粉体類、紫外線吸収効果を有する化合 物が用いられる。
[0035] このような粉体類としては、表面を処理されていても良レ、、マイ力、タルク、カオリン、 合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケィ酸 (シリカ）、酸化アルミニゥ ム、硫酸ノ リウム等が挙げられ、有機粉体類としては、ポリエチレン末、ポリメタクリノレ 酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ一等が挙げられ、好ましい
[0036] このような紫外線吸収効果を有する化合物としては、一般的には芳香環を有する化 合物であれば十分である。例えば、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビ
1 2 3 6 タミン B などのビタミン B群類、ビタミン E類、ュビキノン類、葉酸類などの芳香環 '複
12
素環系ビタミン類などが挙げられる。さらに、紫外線吸収剤として用いられているパラ ァミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫 外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフヱノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線 吸収剤、 2- (2'—ヒドロキシ一 5 '—t ォクチルフエニル）ベンゾトリァゾール、 4 メ トキシー 4' tーブチルジベンゾィルメタン等が挙げられる。 [0037] 本発明の化粧料は、前記成分以外に、医薬品、化粧品等に一般的に用いられる各 種成分、すなわち、油脂、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸、高級アルコール、エステノレ 類、油剤、水性成分、粉末成分、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、 pH調整 剤、キレート剤、防腐剤、紫外線防御剤、ビタミン類、その他の美白剤、抗炎症剤等 を含みうる。
[0038] 油脂またはロウ類としては、具体的には、例えばマカデミアナッツ油、アポガド油、ト ゥモロコシ油、ォリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホ バ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油 、ミツロウ、キャンデリラロゥ、カルナゥバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質 ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクヮラン、プリスタン、 ォゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水 素類が挙げられ、脂肪酸としては、ォレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチ ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ゥンデシレン酸等の高級脂肪酸類が 挙げられ、高級アルコールとしては、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソ ステアリルアルコール、ベへニルアルコール、オタチルドデカノール、ミリスチルアルコ ール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、エステル類としては、イソオクタン酸セ チル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸へキシルデシル、アジピン酸ジイソ プロピル、セバチン酸ジ _ 2—ェチルへキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリ ノレ、ジ— 2—ェチルへキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコ ール、ジ _ 2_へプチルゥンデカン酸グリセリン、トリ— 2—ェチルへキサン酸グリセリ ン、トリ _ 2—ェチルへキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ ールプロパン、テトラ _ 2—ェチルへキサン酸ペンタンエリトリット、ダイマーリノール酸 ダイマージリノィル、ダイマージリノール酸（フィトステリル Zイソステアリル/セチル Z ステアリル Zベへニル）、 N—ラウロイルグルタミン酸（フィトステリル Z2—オタチルド デシル)等の合成エステル油類が挙げられ、油剤としては、ジメチルポリシロキサン、 メチルフエ二ルポリシロキサン、ジフヱ二ルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、ォ クタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシ クロへキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、ァミノ変性ポリシロキサン、ポリエー テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等 の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。
[0039] 保湿剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、エリスリトール、ソ ノレビトール、キシリトーノレ、マルチトール、プロピレングリコール等の多価アルコール類 、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられ、増粘剤としては 、グァガム、クィンスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ぺクチン、マン ナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセ ノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、メチノレヒドロキシプロピノレセノレロース、コンド ロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、へパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアノレ口 ン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコィチン硫酸、ヒドロキ シェチルダァガム、カルボキシメチルダァガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビ ーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、 寒天、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、ポリア クリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
[0040] 無機顔料としては、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、 酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられ、パール剤類として は、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、ォキシ塩ィヒビスマス等が挙 げられ、有機色素類としては、レーキ化されていても良い赤色 202号、赤色 228号、 赤色 226号、黄色 4号、青色 404号、黄色 5号、赤色 505号、赤色 230号、赤色 223 号、橙色 201号、赤色 213号、黄色 204号、黄色 203号、青色 1号、緑色 201号、紫 色 201号、赤色 204号等が挙げられる。
[0041] 一般式 (I)で表される化合物以外の美白成分または美白剤としては、例えば、パン テテイン一 S—スルホン酸、イソフェルラ酸、ァスコルビン酸一ダルコシド、ァスコルビ ン酸リン酸エステル塩、 4_n—ブチルレゾルシノールなどの 4_ (炭素数 4〜10の） アルキルレゾルシノール類、アルブチン、コウジ酸、リノ一ノレ酸、リノ一ノレ酸メチノレ、ト ラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド等が挙げられる。
[0042] また、本発明の化粧料は、低級アルコール類（エタノール、イソプロパノール等）、ま たは前記のビタミン類以外にも、ビタミン A又はその誘導体、ビタミン D類、パントテン 酸、パンテチン、コェンザィム Q10等などを含みうる。
[0043] 本発明の化粧料の剤型は任意であり、通常この種の化粧料又は医薬部外品に用 レ、られる剤型であれば制限なく使用できるが、本願発明の美白用の化粧料や美白用 の医薬部外品は、一般式 (I)で表される化合物が、皮膚内に浸透し、美白作用、メラ ニン生成抑制作用を示すことから、皮膚に長時間滞留させるのに適した形態、例え ば化粧水、乳液、軟膏、クリーム、ローションであることが望ましい。また、パック料も、 閉塞による効果が期待されるので好ましい形態である。
[0044] 本発明の化粧料は、一般式 (I)で表される化合物を含むこと以外は、通常の化粧 料の製造と同様にして製造することができる。
[0045] 以下に実施例及び試験例を参照して、本発明について更に詳細に説明を加える 力 本発明がこれらの実施例及び試験例によって限定を受けなレ、ことは言うまでもな い。
実施例
[0046] <製造例 >
2, 6—ジ _tert_ブチル _4_ (2'—テノィル）フエノール（ィ匕合物（1) )の合成 3， 5—ジ _tert_ブチル _4—ヒドロキシベンゾイツクアシッド 23. 2gに塩化チォニ ル 60gをカ卩え、室温にて 1時間撹拌した後、過剰の塩ィ匕チォニルを減圧下で留去し た。これに二硫化炭素 300mlを加えて溶解し、さらに塩化アルミニウム 13. 5gを添加 した。 40°Cで、 30分間撹拌した後に、チォフェン 88. 2gを添カ卩した。次いで、反応 液を 10%塩酸中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（1)を得た。
[0047] <実施例 1 >
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（A)の各成分を混 合し、 80°Cに加熱した。一方、（B)の各成分を混合し 80°Cに加熱した。 （A)の混合 物に、（B)の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後 35°Cにまで冷却して、タリー ム 1を得た。
(A) POE (30)セチルエーテル 2. 0 質量0 /0
グリセリンモノステアレート 10. 0 質量0 /0 流動パラフィン 10. 0 質量％
ワセリン 4. 0 質量％
セタノーノレ 5. 0 質量％
y—卜: 3フェロール 0. 05質量％
ジブチルヒドロキシトルエン（BHT) 0. 01質量％
ブチルパラベン 0. 1 質量％
化合物（1) 0. 7 質量％
(B) l, 3—ブタンジオール 10. 0 質量％
精製水 58. 14質量％
<実施例 2 >
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（A)の各成分を混 合し、 80°Cに加熱した。一方、（B)の各成分を混合し 80°Cに加熱した。（A)の混合 物に、（B)の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後 35°Cにまで冷却して、タリー ム 2を得た。
(A) POE (30)セチルエーテル 2. 0 質量 °
グリセリンモノステアレート 10. 0 質量％
流動パラフィン 10. 0 質量％
ワセリン 4. 0 質量％
セタノーノレ 5. 0 質量％
y—卜: 3フェロール 0. 05質量％
BHT 0. 01質量％
ブチルパラベン 0. 1 質量％
化合物（1) 0. 05質量％
(B) l， 3—ブタンジオール 10. 0 質量％
精製水 58. 79質量0 /0
<実施例 3 >
下記に示す処方に従って乳液を作製した。すなわち、（A)の各成分を混合し、 70 °Cに加熱した。一方、（B)の各成分を混合し 70°Cに加熱した。（B)の混合物に、 (A) の混合物をカ卩えて予備乳化を行レ、、さらにホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき 混ぜながら 30°Cにまで冷却して、乳液を得た。
(A)合成ゲイロウ 2. 5 質量％
セタノーノレ 1. 0 質量％
4. 0 質量％
ステアリン酸 1. 0 質量％
POE (25)モノステアレート 2. 2 質量％
グリセリンモノステアレート 0. 5 質量％
y 卜 フェローノレ 0. 05質量％
BHT 0. 01質量％
ブチルパラベン 0. 1
化合物（1) 1. 0 質量％
(B) l, 3—ブタンジオール 3. 0 質量％
プロピレングリコール 7. 0 質量％
0.：
カルボキシビ二ルポリマー 0. 2 質量0 /0
水酸化カリウム 0. 2 質量％
精製水 77. 14質量％
<実施例 4 >
下記に示す処方に従って化粧水を作製した。 （A)の各成分を混合し、室温下で溶 解させた。一方 (B)の各成分を室温下で混合し、溶解させた。 （B)の混合物に、 (A) の混合物を加えて可溶化させて、ローションを得た。
(A) POE (20)ソルビタンモノラウレート 1. 5 質量0 /0
P〇E (20)モノラウリレート 0. 5 質量0 /0
エタノーノレ 10. 0 質量0 /0
y—トコフェローノレ 0. 02質量0 /0
化合物（1) 0. 01質量％
(B)グリセリン 5. 0 質量0 /0 プロピレングリコール 4. 0 質量0 /0
イソフェルラ酸ナトリウム 0. 05質量0 /0
クェン酸 0. 15質量％
クェン酸ナトリウム 0. 1 質量0 /0
精製水 78. 67質量％
[0051] <実施例 5 >
下記に示す処方に従ってパックを作製した。 (A)の各成分を室温にて分散溶解さ せ、これに（B)の混合物を加えて均一に溶解させて、パックを得た。
(A)ポリビニルアルコール 15· 0 質量0 /0
精製水 40. 0 質量％
(B)ビザボロール 0. 5 質量0 /0
γ—トコフエロール 0. 02質量0 /0
エタノール 4. 0 質量0 /0
化合物（1 ) 2. 0 質量％
Ρ〇Ε (8) · ΡΟΡ (55)共重合体 3. 0 質量％
精製水 35. 48質量％
[0052] <試験例 1 > 化合物 1のメラニン生成抑制試験
メラニン合成過程において特異的に細胞に取り込まれるチォゥラシル (試験では14 C ラベルしたチォゥラシルを使用）を用いて、化合物（1)のメラニン生成抑制作用を評 価した。 24ゥエルのプレートを使用し、その内の 15ゥエルにメラノサイト培養用完全培 地 (倉敷紡績株式会社製）を 2mlずつ入れ、各ゥエルにそれぞれ 1. 5 X 104個/ cm2 の濃度でヒト正常メラノサイト (倉敷紡績株式会社製)を播種した。 5。/。二酸化炭素雰 囲気下、 37°Cで 24時間培養を行った。その後、全てのゥヱルについて、以下の条件 で培地交換した。即ち 3ゥヱルは新しいメラノサイト培養用完全培地（コントロール）、 3 ウエノレずつ合計 9ウエノレに ίま 1. 0 X 10— 3mM、 2. 0 X 10— 3mM、4. 0 X 10— 3mM濃度 で化合物（1)を含むメラノサイト培養用完全培地、さらに別の 3ゥヱルはチロシナーゼ 阻害剤として知られるフエ二ルチオゥレア 0. ImM濃度で含むメラノサイト培養用完 全培地であった。更に、これらの 15ゥエルに14 C—チォゥラシル（14Cラベルしたチォゥ ラシル)を 0. 25 X 10— 6Ci (キュリー）添加した。そして上記培養条件と同様の条件で 更に 3日間培養した。培養終了後、各ゥエルから培養液を除去し、 PBS (リン酸緩衝 生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及び EDTA含有培地を使用して、ゥヱル底面より 細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。細胞数は血球計 算板を用いてカウントした。その後、各ゥエルから回収した細胞における14 C—チォゥ ラシル量を液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定した。コントロールのゥエルから 回収した細胞の放射線量に対する、被検物質を含む培地で培養した細胞の放射線 量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％)とした。すなわち、各細胞内に取り込ま れた放射線量性が小さい程、メラニン量が小さぐメラニン抑制力価が大きいとするこ とができる。結果を表 1に示す。
[表 1] 表 1
Figure imgf000018_0001
表 1の結果より、本発明の化粧料に含有される化合物（1)は、濃度依存的なメラ二 ン生成抑制作用を示した。なお、フエ二ルチオゥレア 0. ImMと化合物（1) 4. 0 X 10 — 3mMは、同等のメラニン生成抑制力価を示した。これより、化合物（1)は、ポジティブ コントロールであるフエ二ルチオゥレアに比して、 20倍以上強レ、メラニン生成抑制力 価を有することが分かる。なお、フエ二ルチオウレァは毒性の面で実用には向かない 力 現在実際に使用されているメラニン生成抑制剤よりも、非常にメラニン生成抑制 作用が強い物質として、通常この様な実験ではポジティブコントロールとして使用され る。ここで、組成物における化合物（1)の濃度 4 X 10— 3mMは、約 0. 0001質量％に 相当する。 [0055] <試験例 2 > 本発明の化粧料の使用テスト 1
次に、上記の結果を踏まえ、本発明の化粧料の皮膚色素沈着症の予防'改善に対 する効果を調べた。実施例 1及び実施例 2で製造したクリーム 1及び 2について、使 用テストを行レ、、紫外線の照射に対するメラニン生成抑制作用を調べた。また、比較 例として、実施例 1において化合物（1)を精製水に置き換えることにより調整したタリ ーム (対照品）を用いた。
[0056] 10名の被験者の前腕内側部に 1. 5cm X l . 5cmの部位を 3ケ所設定し、 3ケ所の 内の 1部位には、実施例 1で製造したクリーム 1 (化合物（1) 0. 7%含有）を、 1部位に 実施例 2で製造したクリーム 2 (化合物（1) 0. 05%含有）を、残りの 1部位には比較例 である対照品のクリームを、 1週間、 1日 3回塗布した。 1週間後に、 3ケ所の設定部位 以外を遮光し、設定部位に紫外線を 3日間連続で照射した。照射紫外線のエネルギ 一量は、予め測定してあった、被験者の 1. 0 MED (Minimum Erythema Dose :最 小紅斑惹起エネルギー量)相当量であった (合計 3. 0MED相当量)。クリームの塗 布は、紫外線の照射 3日間も含めて、さらに 1日 3回を 21日間連続して行った。初回 の紫外線照射の 7日後及び 21日後に、紫外線を照射した部位について、専門評価 者 3名により、以下に示す基準に則り、色素沈着の状態を評価した。評価結果につい て、設定部位毎に、専門評価者による評価点の平均を算出した。結果を表 2に示す。
[0057] 色素沈着状態の評価点
評価点:標語
0 ：変化無し
0. 5 :境界不明瞭な弱度の黒化
1. 0 :境界明瞭な黒化
1. 5 :境界明瞭な中等度の黒化
2. 0 :境界明瞭な強度の黒化
*各評価点の中間点も採用する。
[0058] [表 2] 表 2
Figure imgf000020_0001
[0059] 表 2に示すように、紫外線照射 7日後においては、対照品とクリーム 2 (化合物（1) 0 . 05%含有）、クリーム 1 (化合物（1) 0. 7%含有）との間において、評価点に明瞭な 差は認められず、有意な差 (Paired-T-test)も認められなかった。すなわち、紫外線 を照射した部位は同様な色素沈着を生じていると考えられる。しかし、 21日後におい ては、対照品とクリーム 2、クリーム 1との間において、有意な差 (それぞれ、 Pく 0. 05 )が認められた。クリーム 2とクリーム 1との間では、有意な差は認められなかった力 ク リーム 1の方がより評価点が小さかったことから、色素沈着を抑制する作用に優れると 考えられる。
[0060] また、初回の紫外線照射の 7日後および 21日後に、 3ケ所の設定部位及びその隣接 部位 (遮光されていた部位）の皮膚の明度（L値）を色彩色差計 (コニ力ミノルタ色彩 色差計 CR300)にて測定した。測定結果について、 10名の被験者の設定部位ごと に、 L値の平均値を算出した。さらに、 21日後の設定部位 (紫外線照射部位）と紫外 線非照射隣接部位との L値の差（ Δ L値：隣接部位の L値 紫外線照射部位の L値） を算出した。結果を表 3に示す。
[0061] [表 3] 表 3
対照品 ク リーム 2 クリーム 1 非照射
化合物 （ 1 ) 0 . 0 5 % 化合物 （ 1 ) 0 . 7 %
7 日後の 6 1 . 0 3 6 0 . 8 5 6 0 . 6 7 6 6 . 4 2 L値 ± 4 . 4 9 ± 3 . 8 7 ± 4 . 0 0 ± 1 . 9 0
2 1 R後の 6 2 . 9 4 6 3 . 6 0 6 3 . 6 6 6 6 . 6 7 L値 ± 3 . 2 5 ± 3 . 2 5 ± 3 . 2 3 ± 3 . 2 1
2 1 日後の 3 . 7 3 3 . 0 7 3 . 0 1
厶 L値 ± 1 . 4 3 ± 1 . 4 2 ± 1 . 4 9 [0062] 表 3に示すように、紫外線照射 7日後には、クリーム 1 (化合物（1) 0. 7。/0含有）塗布 部位、クリーム 2 (化合物（1) 0. 05%含有)塗布部位、対照品塗布部位ともに、紫外 線非照射部位よりも L値（明度）が下がっていた。すなわち、紫外線照射による色素 沈着で、皮膚の明度が低下していることが判る。さらに、各塗布部位について、 21日 後の非照射部位との L値（明度）の差を算出した A L値を比較すると、クリーム 1、タリ ーム 2塗布部位において、対照品塗布部位と比べて、非照射部位との差を示す A L 値が小さぐより明度が回復していた。すなわち、クリーム 1、クリーム 2は、色素沈着を 改善する作用を有することが分かる。クリーム 1、クリーム 2塗布部位ともに、対照品塗 布部位に対して、 Paired-T-testの結果、 Pく 0. 05であり、有意な差が認められた。
[0063] <試験例 3 > 本発明の化粧料の使用テスト 2
実施例 1の処方において、 1, 3—ブタンジオールを 1, 2—ペンタンジオールに置 換したクリーム 3、グリセリンに置換したクリーム 4、水に置換したクリーム 5を作製した。 実施例 1で製造したクリーム 1とクリーム 3、クリーム 4、クリーム 5について、被験者の 上腕内側部に 1. 5 X 1. 5cmの 4部位を設定し、試験例 2とほぼ同様の方法で紫外 線照射及び試料の塗布を実施し、 7日後と 21日後に色彩色差計による明度 (L値）の 測定を実施し、さらに非照射部位との差も算出した。結果を表 4に示す。
[0064] [表 4] 表 4
Figure imgf000021_0001
[0065] 表 4に示すように、色彩色差計による評価において、紫外線照射 7日後には、タリー ム 1、クリーム 3、クリーム 4、クリーム 5塗布部位ともに、紫外線非照射部位よりも 値（ 明度）が下がっていた。すなわち、紫外線照射による色素沈着で、皮膚の明度が低 下していることが判る。さらに、各塗布部位について、 21日後の非照射部位との∑ t( 明度）の差を算出した 値を比較すると、 1 , 3 _ブタンジオールを含有するクリーム 1と 1， 2 ^ンタンジオールを含有するクリーム 3塗布部位においては、これらを水に 置換したクリーム 5塗布部位と比べて Δ L値が小さく、明度の回復が促進してレ、ること が判る。また、 1， 3 _ブタンジオールをグリセリンに置換したクリーム 4においては、ク リーム 1やクリーム 2に比して、明度の回復促進効果が多少低かった。すなわち、 1 , 3 —ブタンジオールや 1 , 2_ペンタンジオールのような 2価の多価アルコールを含有 するクリーム 1、クリーム 3は、色素沈着を予防'改善する作用に優れていると考えられ る。
[0066] なお、本発明のクリーム 1〜5の何れも、塗布部位に好ましくない反応は観察されず 、本発明品の化粧料又は医薬部外品は、安全性の高いことも併せて確認された。
[0067] く試験例 4 > 正常ヒトメラノサイトチロシナーゼ活性の阻害試験
メラノサイト培養用培地 (Medium 254、倉敷紡績株式会社）にて培養したヒト正常メ ラノサイト（倉敷紡績株式会社)をセルスクレーパーにて回収し、これを PreteoExtractT M Subcellular Proteome Extraction Kit (カルビオケム社）を用いて抽出したタンパク溶 液を粗チロシナーゼタンパク溶液とした。このチロシナーゼタンパク溶液のドーパ酸 化活性を測定することにより、化合物（1)のチロシナーゼ活性の阻害作用を評価した 基質となる 0. 1%ドーパ溶液は、 L- /3 - (3， 4—ジヒドロキシフエニル）ァラニン（L — DOPA)を 10mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH6. 8)にて 0. l (w/v) %となるよう に溶解し、調製した。 96ゥエルプレートに:!〜 5 a g/80 a Lに調製した粗チロシナー ゼタンパク溶 f夜を 80 z Lずつ添カロし、そこに DMSOにて 10 μ Μ、 100 μ Μ、 1000 μ Μとした化合物（1)の溶液を各々 3ウエノレに 20 μ Lずつ添加した。また、ポジティブ コントロールとして、チロシナーゼ活性阻害剤として知られるフエ二ルチオウレァを同 様に DMSOにて 10 μ Μ、 100 μ Μ、 1000 μ Μ溶夜とし、各々 3ウエノレに 20 μ Lず つ添加した。また、コントロールとして DMSOを各 3ゥエルに 20 z Lずつ添加した。各 被験溶液の入ったゥヱルに 0. 1 %ドーパ溶液を 100 z Lずつ添カ卩し、直ちにプレート リーダーにて 450nmの吸光度を測定し、これを 0分値とした。 96ゥエルプレートは、 そのままプレートリーダー中で 37°Cにて 10分間インキュベートした後、再度 450nm 吸光度を測定し、これを 10分値とした。各ゥエルにおける 10分値から 0分値を差し引 いた値を 0→10分吸光度変化値とし、コントロールの 0→10分吸光度変化値平均を 100%として各濃度の被験物質にて処理した際のドーパ酸化活性を測定した。結果 を表 5に示す。
[表 5] 表 5
Figure imgf000023_0001
[0069] 化合物（1)を添加した場合は、添加濃度の高低に関わらず、コントロールと同等の ドーパ酸化活性を示した。すなわち、化合物（1)は、正常ヒトメラノサイトから抽出した チロシナーゼ活性を阻害しないことが明らかとなった。なお、 ΙΟΟ μ Μの添加濃度は 、試験例 1で示された培養細胞系でメラニン生成を 80%以上抑制した濃度の 25倍で ある。一方、フエ二ルチオウレァは、添加濃度を高くすればするほど、ドーパ酸化活 性が低下したことから、チロシナーゼ活性を阻害する作用があることが判った。このこ とから、化合物（1)は、通常のメラニン生成抑制剤とは異なり、チロシナーゼに対する 直接阻害とは全く別のメカニズムでメラニン生成を阻害してレ、ることが半 IJる。このような メカニズムとしては、チロシナーゼ及び Trp— 1、 T p— 2等のチロシナーゼ関連蛋白 質の発現の阻害、細胞内での代謝生成物等による間接的なチロシナーゼ活性の阻 害、生成されたメラニンの輸送の阻害などが考えられる。
[0070] <試験例 5 > チロシナーゼ及びチロシナーゼ関連蛋白（Trp— l、 T p— 2)の発現 測定
ヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社）の細胞懸濁液を 7 X 104個 ZmLメラノサイ ト培養用培地 (Medium 254、倉敷紡績株式会社）となるように調製し、これを φ 10cm 培養シャーレに 10mL播種し、 COインキュベーター（37°C、 5% CO )にて培養した
。翌日、培地を除去し、そこに 2 μ Μ又は 5 μ Μの化合物（1)を含有させたメラノサイ ト培養用培地、またはメラノサイト培養用培地（コントロール)を 10mLずつ添加した後 、 COインキュベータ一にて 72時間培養した。 72時間培養後、培地を除去し、リン酸 緩衝生理食塩水（PBS)にて洗浄した後、セルスクレーパーにて細胞を回収した。こ の糸田胞ペレットにタンパク抽出夜（0. 1 %NP— 40、 0. 01 %SDS、 10mMリン酸ナト リウム緩衝液（ρΗ6· 8)、 protease inhibitor)を添加し、細胞を懸濁した後、 4°Cにて 1 時間振とうした。これを 4°Cにて 15, OOOrpm, 10分間遠心分離し、上清を回収してこ れを粗タンパク抽出液とした。
粗タンパク抽出液 5 μ gを常法に従い SDS—ポリアクリルアミド電気泳動し、泳動タ ンパクを PVDFフィルターに転写した後、このフィルターを 3%スキムミルク含有 TPB S (0. l % (w/v) tween— 20含有 PBS)に 1時間（室温）浸漬した。フィルターを TPB Sにて洗浄後、チロシナーゼまたはチロシナーゼ関連タンパクを認識する 1次抗体含 有 TPBSにて 1時間（室温)反応させた。使用抗体および希釈率は以下の通りである チロシナーゼ；抗チロシナーゼ（H_ 109)ポリクローナル抗体（ゥサギ）、
(サンタクルズ社製、 SC— 15341)、 1Z400希釈
Trp- 1 ;抗 Trp _ 1 (H_ 90)ポリクローナル抗体（ゥサギ）、
(サンタクノレズ社製、 SC— 25543)、 1Z400希釈
Trp- 2 ;抗 Trp _ 2 (D_ 18)ポリクローナル抗体（ャギ）、
(サンタクノレズ社製、 SC— 10451)、 1/250
フィルターを TPBSにて洗浄後、 2次抗体含有 TPBSにて 1時間（室温)反応させた 使用抗体および希釈率は以下の通りである。
チロシナ1 ~セ及び Trp— 1； ECL Anti-rabbit IgG, Horseradish peroxi ase-linked species-specific whole antibody (ロノく)、アマシャムバイオサイエンス社製、 NA934) 、 1/15, 000希釈
Trp― 2； Anti- goat IgG, Horseradish peroxidase-conjugated antibody (ロノ 、 ( サンタクノレズ社製、 SC— 2033)、 1/7, 500希釈
フィルターを TPBSにて洗浄後、 ECL Plus western blotting detection systemを用 レ、て各タンパクを検出した。検出には冷却 CCDカメラ搭載化学発行検出装置 (ATT 〇社製）を用いた。結果を図 1に示す。
[0072] 化合物（1)は、 <試験例 1 >でメラニン生成抑制効果が確認された濃度以上である
5 μ Μにおいてもチロシナーゼ及びチロシナーゼ関連タンパク（Trp— 1、 Trp- 2) の発現量に影響を与えなかった。これにより、メラニン生成抑制作用が新規メカニズ ムによるものであることが更に裏付けられた。
産業上の利用の可能性
[0073] 本発明により、シヮ 'ソバカスなどの皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた 効果を発揮する美白用の化粧料が提供される。また、本発明の化粧料は、安全に使 用すること力 Sできる。
本発明は、美白用の化粧料又は美白用の医薬部外品に応用できる。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)で表される化合物及び/又はその塩を含有する美白用の化粧料。
[化 1]
Figure imgf000026_0001
一般式（I)
(一般式 (I)において、 R1及び R2はそれぞれ独立に炭素数 3〜7の第 2級又は第 3級 のアルキル基を表し、 R3は水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4の アルコキシ基を表す。 )
[2] 前記一般式 (I)で表される化合物が、下記一般式 (II)で表される化合物であること を特徴とする、請求項 1に記載の美白用の化粧料。
[化 2]
Figure imgf000026_0002
一般式（II)
(一般式 (II)において、 R1及び R2はそれぞれ独立に炭素数 3〜7の第 2級又は第 3 級のアルキル基を表す。 )
[3] 前記一般式 (II)で表される化合物が、 2, 6—ジー tert—プチルー 4一（2'—テノィ ル)フエノール (ィ匕合物（1) )であることを特徴とする、請求項 2に記載の美白用の化 粧料。
[化 3]
Figure imgf000027_0001
化合物（1 )
[4] 色素沈着症の予防'改善用であることを特徴とする、請求項：!〜 3の何れか一項に 記載の美白用の化粧料。
[5] 前記一般式 (I)で表される化合物の含有率が、 0. 0001〜3質量％であることを特 徴とする、請求項：!〜 4の何れか一項に記載の美白用の化粧料。
[6] さらに、 1 , 3 ブタンジオール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、 1 , 2
ペンタンジオール、 2, 4—へキシレングリコール、 1 , 2—へキサンジオール、 1 , 2 —オクタンジオール力 選ばれる少なくとも一種の多価アルコールを含有することを 特徴とする、請求項:!〜 5の何れか一項に記載の美白用の化粧料。
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WO2008139754A1 (ja) * 2007-05-10 2008-11-20 Pola Chemical Industries Inc. ２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノ－ル誘導体及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノ－ル誘導体を有効成分とするメラニン生成抑制剤

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