WO2007091393A1 - １０ａ－アザライド化合物 - Google Patents

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WO2007091393A1
WO2007091393A1 PCT/JP2007/000068 JP2007000068W WO2007091393A1 WO 2007091393 A1 WO2007091393 A1 WO 2007091393A1 JP 2007000068 W JP2007000068 W JP 2007000068W WO 2007091393 A1 WO2007091393 A1 WO 2007091393A1
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group represented
represented
hydrogen atom
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Application number
PCT/JP2007/000068
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomohiro Sugimoto
Kanako Yamamoto
Akira Manaka
Haruhisa Ogita
Jun Kurosaka
Madoka Kawamura
Masato Kashimura
Naoki Sasamoto
Tomoaki Miura
Kenichi Kanemoto
Tomohiro Ozawa
Ken Chikauchi
Eiki Shitara
Dai Kubota
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel antibiotic having an erythromycin-like skeleton.
  • Erythromycin A is an antibiotic and is widely used as a therapeutic drug for infections caused by Gram-positive bacteria, Mycoplasma and the like.
  • erythromycin is degraded by gastric acid, which has the disadvantage of inconsistent pharmacokinetics. Therefore, derivatives of erythromycin with increased stability to acid were examined.
  • pharmacokinetically stable macrolide agents such as clarithromycin, azithromycin (patent documents 1 and 2 below), and roxithromycin have been developed.
  • These macrolides have a therapeutic area for respiratory infections in foreign countries, and in particular, they need to have strong antibacterial activity against pneumococci, streptococcus and influenza bacteria frequently used for clinical isolation.
  • it is also important to be effective against resistant pneumococci as macrolide resistant pneumococci are frequently separated from community-acquired pneumonia.
  • azalide is named based on the position number of the carbon atom to which a nitrogen atom is introduced when the carbonyl group of the lactone is at the 1-position, and in the case of the azithromycin, the ninth carbon from the carbonyl group It is called 9 a-azalide because a nitrogen atom is introduced to the atom.
  • Patent Document 6 In addition to 9 a-azalides, 8 a-azalides (Patent Document 6 below) and 1 1 a-zalides are reported examples of pazalides obtained by chemical conversion of 4-membered ring macrolides. The following Patent Document 7) is known.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4474768
  • Patent Document 2 US Patent No. 451 7359
  • Patent Document 3 EP 680967
  • Patent Document 4 W098 09978
  • Patent document 5 ⁇ ⁇ 002 3291 9
  • Patent Document 6 EP 508726
  • Patent Document 7 WO 2003/01 41 36
  • Patent Document 8 WO2005 01 9238
  • An object of the present invention is to provide a compound having a novel structure effective not only against conventional erythromycin-sensitive bacteria but also against influenza bacteria and erithromycin-resistant bacteria (for example, resistant pneumococci and streptococci). is there.
  • the present inventors succeeded in synthesizing a new azalide derived from a 14-membered ring macrolide. That is, the present inventors oxidized a 10-position oxy compound obtained upon oxidative cleavage of the 1 1- and 12-position diol moieties starting from a 14-membered ring macrolide as a starting material and derivatized to a carboxyl form. did. Subsequently, a rearrangement reaction was carried out using this carboxyl compound as a raw material to synthesize a compound having an amino group at position 10, which has not been reported so far. Then, by carrying out an intramolecular cyclization after partial structural transformation of the present compound, it succeeded in supplying a novel backbone 10a-azalide compound.
  • R 2 and R 3 together are an ortho group or
  • One is a hydrogen atom and the other is
  • R 32 and R 33 is a hydrogen atom, and the other is
  • one X 331 - A 331 - X 332 - A 332 - X 333 - A 333 - X 334 - is a group represented by R 331, wherein, X 331 is Single bond,
  • R 32 and R 33 are a hydroxyl group, and the other is
  • one X 335 - A 334 - X 336_ A 335_ X 337 represents a group represented by _ A 336 _ X 338_ R 332 , wherein, X 335 is
  • a group represented by the formula N-X 339 -R 333 ;
  • a group represented by the formula N-X 339 -A 337 -X 340 -R 333 ;
  • a group represented by formula 1 OH A group represented by the formula _ ⁇ 3 43 _ R 335 , a group represented by the formula _ ⁇ 343 _ 340 340 -X 344 -R 335 ,
  • R 4 may be taken together with R 6 to form a cyclic carbonate [_C 0 2 _], and R 5 and R 6 are each one hydrogen atom and the other is
  • R 7 may form a cyclic carbamate [_OCO_], where X 061 is
  • a group represented by the formula N-X 065 -A 064 -X 066 -A 065 -X 067 -R Q62 or
  • Formula 1 X071- A Q71_ ⁇ 072 _ 073 _ R ⁇ "1 is the group, or
  • R 10 may form a cyclic carbamate [_C0 2 CH 2 _], where X 071 is
  • R 8 and R 9 are the same or different, and Hydrogen atom
  • Formula 1 X081- A Q81_ ⁇ 082_ ⁇ 082 ⁇ 083-R081 is a group represented by, where X 081 is
  • R 1 Q and R 11 are the same or different
  • R 12 is
  • R 13 and R 14 are the same or different.
  • a group represented by the formula _) (151 _ 8 151 _ ⁇ 152 _ ⁇ 51 or a group represented by the formula X 151 _A 151 _X 152 — A 152 — X 153 — R 151 ,
  • X 152 and X 153 are the same or different
  • a 071 A 072 A 081 A 082 ⁇ 101 / ⁇ 102 / ⁇ 103 ⁇ 121 / ⁇ 131 / ⁇ 132 ⁇ 151 and A 2 are the same or different,
  • a divalent C ⁇ J aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a hydroxyl group
  • R. 31 , R 331 , R 332 , R 333 , R 335 , R. 41 , R. 61 , R. 62 , R. 71 , R. 81 , R 1 . 1, R 1 21, R 131 and R 151 are the same or different,
  • Alkyl sulfonyl group which may be substituted by alkyl group or halogen atom
  • R 22 and R 23 are each a hydrogen atom, an alkyl group, hydroxyalkyl group, C 3 - 10 alkoxycarbonyl Wakashi carbonyl group Ku is adjacent either indicating the Shiano alkyl group together with the nitrogen atom " ⁇ -6 al kill group, Shiano alkyl group, ⁇ 3 - 10 cycloalkyl group, C 2 - 6 Arukanoiru group, Benzoiru group, substituted with" Ji ⁇ alkyl or alkoxy group " Moyoi Ariruokishi C 2 - 6 Al force Noiru group, alkoxy ⁇ preparative 6 alkyl group,
  • R 2Q and R 21 are the same or different
  • p is an integer of 0 to 2
  • N 1 or 2
  • the m is an integer of 2 to 4.
  • the present invention relates to a 10 a-azalide compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention provides a compound of formula (I I), which is an intermediate for synthesizing a 10 a-azalide compound having excellent antibacterial activity.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR 12 , R 13 , R 14 and R 15 are as defined above, wherein R 6 represents And the case where the cyclic carbamate [_OCO_] is formed together with R 7 ).
  • C x _ y means that the group following it has x to y carbon atoms.
  • the "halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the rc ⁇ alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, a ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, and an n_ _ alkyl group. Examples thereof include a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, and an n-hexyl group.
  • the "rCwo alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and for example, in addition to the specific examples of the above-mentioned rc ⁇ alkyl group " And 1, 1, 3, 3-trimethylbutyl, n-nonanyl and n_decanyl groups.
  • C 2 1Q alkenyl group wherein any number of carbon atoms of straight or branched 2-1 0 having one or more double bonds at the position of "alkyl group” Alkynyl group of, for example, vinyl group, 1 _ propenyl group, 2 _ propenyl group, isopropenyl group, 2 ⁇ -butynyl group, 1, 3 _ butazenyl group, 2 pentenyl group And 3-pentenyl group, and 2_-hexenyl group.
  • C 2 _ 1 Q alkynyl group means one or more at any position of the above “alkyl group” And a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group, a 1-propynyl group, and a 2-propynyl group.
  • the "O, -1 () halo alkyl group” is an alkyl group in which the above “O alkyl group” is substituted with one or more halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluro group.
  • alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a 1_propoxy group and an isopropoxy group.
  • 1 butoxy group, 1 _ methyl 1 _ propoxy group, t _ butoxy group, 1- pentyloxy group and the like can be mentioned.
  • FC HQ alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and, for example, in addition to the specific examples of the above-mentioned rc ⁇ alkoxy group ", for example, 1, 1, 3, 3- tetramethyl butoxy group, n-decyloxy group and the like.
  • C 2 1 C) alkoxycarbonyl group means the alkoxy group and a carbonyl group groups in the 2 to 1 0 carbon atoms attached, for example, main Tokishika Ruponiru group, Examples thereof include ethoxycarboyl group, t-butoxycarbonyl group and the like.
  • the “aryl group” is a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group having 6 to 18 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthrenyl group, and the like. ⁇ tracenyl group, pyrenyl group and the like can be mentioned.
  • the “heterocyclic group” is a monocyclic heterocyclic group or a fused cyclic heterocyclic group containing 1 to 5 atoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as ring constituent atoms.
  • a saturated heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, a partially saturated monocyclic ring Also included are fused cyclic heterocyclic groups in which the aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group have a partially saturated single ring.
  • a fused cyclic heterocyclic group having a partially saturated single ring can be substituted with an alkoxy group.
  • the hetero atom is a sulfur atom
  • a dioxide form is also included in the present invention.
  • the heterocyclic group is preferably a heterocyclic group having 2 to 10 carbon atoms in the ring system.
  • heterocyclic group may be referred to as “heterocyclyl group” for the sake of convenience.
  • saturated heterocyclic group for example, aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidyl group, biazolidinyl group, oxazolanyl group, thiolanyl group, piperidinyl group, oxazolidinyl group, isooxazolidinyl group, piperazazinyl group.
  • oxanyl groups, thianyl groups, morpholinyl groups, and thiomorpholinyl groups for example, aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidyl group, biazolidinyl group, oxazolanyl group, thiolanyl group, piperidinyl group, oxazolidinyl group, isooxazolidinyl group, piperazazinyl group.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, chenyl group (for example, 2 _ chenyl group, 3 _ chenyl group) , Pyrrolyl group (for example, 1 _ pyrrolyl group, 2 _ pyrrolyl group, 3 _ pyrrolyl group), thiazolyl group (for example, 2 _ thiazolyl group, 4 _ thiazolyl group, 5 _ thiazolyl group), isothiazolyl group (for example, , 3 _ isothiazolyl group, 4 _ isothiazolyl group, 5 _ isothiazolyl group), pyrazolyl group (for example, 1 _ pyrazolyl group, 3 _ pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group),
  • Examples of “a partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused cyclic heterocyclic group having a monocyclic ring in which an aromatic heterocyclic group is partially saturated” include, for example, a maleimide group , ⁇ trahydrobenzofuranyl group, ⁇ trahydrobenzochenyl group, ⁇ ⁇ trahydrobenzopyrrolyl group, 2,3-dihydro-one 1 H-benzofuranyl group, 2,3-dihydro-one 1 H-benzochenyl group, 2, 3-dihydro _ 1 H-indolyl group, 2, 3-dihydro _ 1 H- indazolyl group, 2, 3- dihydro _ 1 H-benzotriazolyl group, 2, 3- dihydroone 1 H- benzooxazolyl group 2, 3-Dihydro_1 H-benzothiazolyl group, benzo [1,3] oxathiol group, benzo [1,3] dioxoly
  • the "fused cyclic heterocyclic group having a partially saturated monocyclic ring and substituted with oxo group” is, for example, 2_axo_1, 3-dihydro_1H-indolyl ring, 3_ Axoxy 1, 2-dihydro- 1 H-indazolyl ring, 2-axo-3 H-benzooxazolyl ring, 2-axo-3 H-benzothiazolyl ring, 2-oxo-1-benzo [1, 3] oxacazolyl ring, 2-oxo One benzo [1, 3] dioxolyl ring, and 2_ oxoxo monochromenyl ring etc. are mentioned.
  • C 3 1Q cycloalkyl group heptyl a 3 to 1 0 cycloalkyl group having a carbon atom, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclohexylene And adamantyl group and the like.
  • the “C 2 _ 12 alkanoyl group” is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 12 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, an isopropyl ether and an isopropyl group. Butyryl group, and bivaloyl group may, for example, be mentioned.
  • C 2 - 12 Arca noisy Ruo alkoxy group refers to the C 2 - it means a 12 Arukanoiru group and Okishi group is bonded group, for example, Asechiruokishi group, a propionyloxy Ruo alkoxy group And vivaloyloxy groups.
  • C 2 _ 12 alkanoyloxy alkyl group means a group in which the C 2 _ 12 alkanoxyl group is bonded to an alkyl group, and examples thereof include an acetyloxyethyl group, a propionyl oxymethyl group, and Bivaloyloxymethyl and the like can be mentioned.
  • the - "6 alk noisy Rua amino group C 2" means Arukanoiru groups as amino group is bonded, for example, Asechiruamino group, a propionyloxy Rua amino group, and Bibaroiruamino group and the like.
  • alkoxy alkoxy group refers to a group in which two of the above alkoxy groups are bonded, and examples thereof include a methoxyoxy group, a methoxypropoxy group, a methoxypropoxy group, and a heptyloxy group etc. Can be mentioned.
  • alkoxy alkyl group refers to a group in which the above alkoxy group and the above alkyl group are bonded, and examples thereof include methoxymethyl group, methoxypropyl group, ethoxypropyl group, heptyl oxethyl group and the like.
  • aryloxy group is a group that the “aryl group” substitutes via an oxygen atom, and examples thereof include a phenoxy group, a naphthoxy group and the like.
  • hydroxy-alkyl group means the alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups, such as hydroxymethyl group, 2-hydroxyl group, and 4-hydroxybutyl group.
  • the “r C wo alkylthio group” is a linear or branched alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, a phenylthio group, an n-propylthio group, and isopropyl.
  • Thio group, n-butylthio group, 2-butylthio group, t_butylthio group, 1,1-dimethylethylo group, n-pentylthio group, isopentylthio group, 1,1-dimethylpropylthio group, and n- Hexyl thio group etc. may be mentioned.
  • the rc ⁇ o haloalkylthio group "means one or more of the aforementioned" o alkylthio groups ".
  • Is an alkylthio group substituted with a plurality of halogen atoms and examples thereof include a fluorothio group, a trifluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a 2,2,2-trifluorothiolthio group, a 2,2,2 -Trichloroethylthio group, pentafluoroethylthio group, 4_fluorobutylthio group, 4_chlorobutylthio group, 4-bromobutylthio group, perfluorinated hexylthio group, etc. may be mentioned.
  • the “C 2 — 1Q 7 alkenylthio group” is a linear or branched alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a vinylthio group, a arylthio group, and n —Propenylthio group, isopropenylthio group, n_buenylthio group, 2-buenylthio group, n-pentenylthio group, n_hexenylthio group and the like.
  • arylthio group is a group which the "aryl group” substitutes via a sulfur atom, and examples thereof include a phenylthio group, and a naphthylthio group.
  • the “C 2 _ 6 alkenylthio group” is a linear or branched alkenylthio group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a vinylthio group, 1 _propenylthio group, 2 _ Examples thereof include propenylthio group, 2_butenylthio group, 1,3-butadienylthio group, 2_pentenylthio group, 3_penterthio group, and 2_hexenylthio group.
  • the "arylsulfonyl group which may be substituted with a halogen atom” is a sulfonyl group in which the aryl group may be substituted with one or more halogen atoms, for example, phenylyl group A sulfonyl group, 4 _ croport phenyl sulfonyl group, 4 _ fluorophenyl sulfonyl group, 2, 4 _ dibromo phenyl sulfonyl group, 2, 4- difluorophenyl sulfonyl group, naphthyl sulfonyl group, and 6-bromo naphthyl sulfonyl group etc. Can be mentioned.
  • divalent fact aliphatic hydrocarbon group and, C ⁇ o alkylene group, C 2 - 1 () alkenyl alkylene group, C 2 - 1Q alkynylene group, and C 3 - 1 () cycloalkylene group or C 3 - 1 () means a cycloalkyl alkenylene group.
  • the “group” is a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and, for example, _CH 2 _, _ (CH 2 ) 2 _, _ (CH 2 ) 3 _ ,-CH (CH 3 ) _, _ (CH 2 ) 3 _, _ (CH (CH 3 )) 2 _, _ (CH 2 ) 2 _ CH (CH 3 )-, _ (CH 2 ) 3 _CH ( CH 3 ) _, _ (CH 2 ) 2 _CH (C 2 H 5 ) _, _ (CH 2 ) 6 _, _ (CH 2 ) 2 _C (C 2 H 5 ) 2 _, _ (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 CH 2 _, _ (CH 2 ) 8 _, _ (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 (CH 2 ) 3 _, _ (CH 2 ) 10 _, and the
  • C 2 10 alkenylene group in the chain with one or two or more straight or branched carbon atoms 2-1 0 alkenylene group having a double bond
  • a bivalent group having a double bond which can be formed by removing 2 to 6 hydrogen atoms of adjacent carbon atoms from the alkylene group.
  • the "C ⁇ alkynylene group” is a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms having one or two or more triple bonds in the chain, for example, And a divalent group having a triple bond which can be formed by removing a hydrogen atom from the carbon atom of the double bond part of the alkenylene group.
  • a double bond and a triple bond can also be mixed.
  • C 3 1C) cycloalkylene group is a divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from a carbon atom number of 3 to 1 0 the Shikuroaruka down, for example, 1, 2_ Examples thereof include a cyclopentylene group, a 1,2-cyclohexylene group, a 1,3-cyclohexylene group, a 1,4-cyclohexylene group, and a 1,3-cycloheptylene group.
  • the "C 3 1C) Shikuroaruke two alkylene group” is a divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from 3-1 0 single cycloalk Gen carbon atoms, for example, 3_ cyclo Hexense groups include a 1, 2- ylene group, and a 2, 5-cyclohexylene 1, 4- ylene group.
  • the “arylene group” is a divalent group formed by removing arbitrary two hydrogen atoms from a monocyclic to tetracyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms, and, for example, , Benzene, naphthalene, azulene, fluorene, fuenantrene, anthracene And bivalent groups which can be obtained by removing any two hydrogen atoms from pyrene and the like.
  • the "divalent heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above-mentioned "heterocyclic group", and, for example, a pyrazolidinyl group, an oxolanyl group, Thiolanyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, chenyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group Furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, benzofuranyl group, benzoch yiyl group, indolyl group, benzofurany
  • Protected hydroxyl group means a hydroxyl group protected by "hydroxy group protecting group”.
  • the "protected amino group” means an amino group protected by the “amino protective group”.
  • protected oxy group means an oxy group protected by "oxy group protecting group”.
  • hydroxy protecting group means silyl protecting group such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, or acetyl group, benzyl group.
  • -Based protecting group such as a group, or an ether-based protecting group such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2-chlorobenzyl group or a carbonate such as benzyloxy carbonyl group or tert _ butyloxy carbonyl group
  • system protecting groups may be mentioned system protecting groups.
  • the group which forms a cyclic amino group is a 3- to 8-membered saturated cyclic amino group which may be substituted with an oxygen atom or an NH group in one cyclic methylene group, for example, And piperidinyl group, piperazinyl group, morpholino group and the like.
  • C 3 _ 1C Ariru groups are condensed cycloalkyl group means a group in which the Ariru group at C 3 _ 10 Shikuroa alkyl group are condensed, for example, indanyl group and the like .
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt used in chemotherapy and prophylaxis of bacterial infection.
  • They include, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, cetylsuccinic acid, lactobionic acid, gluconic acid, gluconic acid, benzoic acid, methanesulfone Acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, malic acid, asparagamic acid, glutamic acid, adipic acid, cysteine, N-acetylcysteine, hydrochloric acid, bromide Salts with acids such as hydrogen acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nicotinic acid,
  • the compounds according to the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of water or an adduct with various solvents, and these adducts or solvates may also be present according to the present invention.
  • these adducts or solvates may also be present according to the present invention.
  • compounds which are solvates and which are salts are also included in the salts of the present invention.
  • a hydrate is mentioned as a solvate.
  • some compounds (1) may exist as isomers, and the present invention includes all possible isomers including them and mixtures thereof. These isomers can be separated and purified according to known methods.
  • the compounds of the present invention exhibit a wide range of antibacterial activity, and in particular, H. influenzae, It is also effective against suromycin resistant pneumococci and the like.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method, but it goes without saying that the method of producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • the compounds of the present invention are all novel compounds not described in the literature, but can be produced by known methods described in the literature or methods analogous thereto.
  • Organic ⁇ Functional ⁇ Group ⁇ Preparations Organic ⁇ Functional ⁇ Group ⁇ Preparations (Or game Functional Group Preparations), S. R. Sunrler, b, Ph. D.
  • a base is an organic base (eg, amines such as trytilamine, diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or metal alkoxides such as sodium methoxide), or Inorganic bases (for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or metal hydroxides such as sodium hydroxide or hydroxide hydroxide)
  • solvents include polar solvents (eg, water, solvents of alcohols such as methanol, etc.), inert solvents (eg, chloroform and chloride).
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as thylene, ether solvents such as cetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, aroma such as toluene Group hydrocarbons, or hydrocarbons such as cyclohexane, etc.
  • polar solvents eg, water, solvents of alcohols such as methanol, etc.
  • inert solvents eg, chloroform and chloride
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as thylene, ether solvents such as cetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aprotic solvents such as dimethyl formamide, dimethyl s
  • the condensing agent is, for example, chloroformic acid ester (eg, isopryl chloroformate, methyl chloroformate, methyl chloroformate, etc.), acid chloride (eg, pivaloyl chloride, oxazolyl chloride, or 2 , 4, 6-triclorobenzoyl chloride, etc.), or dehydrating condensation agents (eg, 1_ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl) carpodiimide 'hydrochloride, dicyclohexyl carppositimide, etc. Reagent, carbonyldiimidazole, or 2-chloro- 1-methylpyridinium iodide salt etc.).
  • chloroformic acid ester eg, isopryl chloroformate, methyl chloroformate, methyl chloroformate, etc.
  • acid chloride eg, pivaloyl chloride, oxazolyl chloride, or 2 ,
  • R 16 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and the other symbols are as defined above).
  • the erythromycin analogues represented by the formula (1) are disclosed, for example, in the patent documents (W099 28332, W002 096922, US Pat. No. 6,420,535, W001 077134, W000Z0 69875, W005 030786 and W 004 078770 etc.) and the like.
  • the erythromycin analog represented by the formula (1) is a functional group conversion generally used for a hydroxyl group after reduction of a compound in which R 5 and R 6 form a carbonyl group with a hydride reducing agent or the like. It can also be obtained by converting into other substituents defined by R 5 and R 6 according to the method.
  • the compound represented by the formula (2) can be produced using the compound represented by the formula (1) as a raw material according to the method described in W003 01436. Specifically, using an oxidizing agent (for example, lead tetraacetate, periodate and the like, among which lead tetraacetate is preferred) and stirring in a solvent (among which croform is preferred), at room temperature Thus, the compound represented by the formula (2) can be obtained.
  • an oxidizing agent for example, lead tetraacetate, periodate and the like, among which lead tetraacetate is preferred
  • a solvent among which croform is preferred
  • the compound represented by the formula (3) can be obtained by stirring the compound represented by the formula (2) in the presence of an oxidizing agent in a solvent.
  • the oxidizing agent in this reaction include sodium chlorite, sodium perchlorate, potassium permanganate and the like, among which sodium chlorite is preferable.
  • a solvent a mixed solvent of chloroform, tetrahydrofuran, tert_butyl alcohol and water is preferable.
  • the reaction temperature is selected, for example, in the range of ° 2O 0 C to the boiling point of the solvent, and preferably 0 0 C to room temperature.
  • the compound represented by the formula (4) is preferably a condensing agent (chloroformate) in the presence or absence of the compound represented by the formula (3) in the presence of an organic base (an amine such as tolylamine).
  • R 16 is a hydrogen atom, for example, after addition of ammonia.
  • Ammonia is preferably added in the form of ammonia gas, but may be added in the state of being dissolved in a solvent (eg, water, alcohol, dioxane, etc.).
  • the hydroxylamine can be used in the state of being dissolved in a solvent (for example, water, alcohol, dioxane and the like, among which water is preferable).
  • a solvent for example, water, alcohol, dioxane and the like, among which water is preferable.
  • the reaction temperature is, for example, selected from the range of 2O 0 C to room temperature, and preferably 15 0 C to 5 0 C among these.
  • the compound represented by the formula (5) is a compound represented by the formula (4) in which R 16 is a hydrogen atom, in the presence of a sodium benzene diacetate, a benzene benzene trifluoride acetate, etc. It can be obtained by stirring in a solvent (eg, ethyl acetate etc.).
  • a compound represented by the formula (4) in which R 16 is a hydroxyl group is exemplified by sulfonyl chlorides (for example, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride and the like).
  • the compound represented by the formula (6) is an aqueous solution of a compound represented by the formula (5) (for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide and the like, among which lithium hydroxide is preferable). It can be obtained by stirring in a mixed solvent of an aqueous solution thereof and an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol, or a mixture of tetrahydrohydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is selected, for example, in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably 0 ° C. to room temperature.
  • step 6 the equations (9) to (1 1)
  • R 7 ′ represents a group other than a hydrogen atom and defined by R 7 , The other symbols are as defined above. It is preferred to use the compound shown in the reaction.
  • an epoxide represented by the formula (9) is added to a compound represented by the formula (6) in the presence of a Lewis acid (eg ytterbium triflate)
  • a Lewis acid eg ytterbium triflate
  • the reaction is preferably carried out in a solvent (preferably tetrahydrofuran is preferred among them) in the presence or absence of a compound of the formula (6) with a compound of the formula (10) in the presence of a base It can be obtained by reacting under heating in an inert solvent.
  • the compound represented by the formula (7) wherein R 7 is other than a hydrogen atom is a compound represented by the formula (7) wherein R 7 is a hydrogen atom obtained by the above method, and the corresponding aldehyde and hydride
  • a method of stirring a reducing agent eg, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, etc.
  • reacts with a compound represented by the formula (11) in an inert solvent It can be obtained by the method.
  • the reaction temperature of the above reaction is, for example, selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (8), wherein R 7 is a hydrogen atom is reacted with the corresponding aldehyde and hydride reducing agent (eg, tribasic sodium borohydride, sodium cyanoborate, etc.) in a solvent
  • the corresponding aldehyde and hydride reducing agent eg, tribasic sodium borohydride, sodium cyanoborate, etc.
  • a compound of formula (8) wherein R 7 is other than a hydrogen atom can be obtained by a method or a method of reacting with a compound represented by formula (11) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a solvent preferably ⁇ -trahydrofuran
  • a base 4-dimethylaminopyridine is preferred
  • the compound of formula (8) wherein R 7 is other than a hydrogen atom can be obtained by reacting with a solution.
  • the reaction temperature is selected, for example, in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent
  • Compounds of formula (7) in Scheme 1 are compounds of formula (6) as shown in scheme 2 with corresponding aldehyde and hydride reducing agents (eg sodium triacetoxyborohydride, or cyanogenation
  • the compound of formula (12) is prepared by reacting sodium boron and the like in a solvent and a method of reacting the compound of formula (11) with a compound of formula (11) in an inert solvent in the presence of a base In the presence of an epoxide of 9) and a Lewis acid (eg ytterbium triflate), in a solvent (in particular, tetrahydrofuran is preferred). It can also be obtained by a method of reacting under heating according to the above, or by reacting under heat in the presence of a base and a compound represented by the formula (10) in an inert solvent.
  • a Lewis acid eg ytterbium triflate
  • ⁇ 031, ⁇ 032 % ⁇ 032 , X 033 , ⁇ 033 , ⁇ 03 ⁇ R 031 are as defined above.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) 4) wherein the formula is —O 2 CO — is obtained by the method according to the method described in the patent documents (US Pat. No. 6,191,118, WO04Z101584, and WO05 030786 etc.) You can get it. That is, a compound represented by the formula (14) in which ⁇ 1 1 is a formula 1 OC 0 _ is a compound represented by the formula (1 3) in the presence of a corresponding carboxylic acid and a condensing agent or Acid anhydride or the corresponding acid chloride and in the presence or absence of a base, in an inert solvent It can be obtained by a reaction method.
  • the reaction temperature is selected, for example, in the range of o ° c to the boiling point of the solvent.
  • ⁇ ⁇ 1 ' has the formula one OCON (R 20) - a compound represented by a is Formula (1 4) can be obtained by the method based on the method described in U.S. Patent 5,523,399 Pat. That is, a method of reacting a compound represented by the formula (13) with a rupolyldiimidazole in an inert solvent at a temperature of 0 ° C.
  • X G31 ' has the formula A compound represented by the formula (14) which is OCON (R 20 ) — can be obtained. Further, a compound represented by the formula (14) in which X 031 'is a formula _OC 0 2 _ can be obtained by a method according to the method described in Patent Documents W093013116, W093 021200 or W093 021199 etc. it can.
  • the compounds shown in the scheme 4 can be obtained not only by the process shown by the scheme 1 but also by the process shown by the scheme 4. .
  • a 061, X 062, A 062 , X 063, A 063, X 064, R 061, R 20 is as defined above.
  • Y 2 is
  • ⁇ 061, ⁇ 062, ⁇ 062 ⁇ 063, ⁇ 063 % ⁇ 064, R061, R20 and R21 are as defined above.
  • Formula _ A. 64_ X 066-A 065- ⁇ . 67_ ⁇ . 66_ ⁇ . 68_ R. 62 is a group represented by 62,
  • ⁇ 064, ⁇ . 66, ⁇ 5, ⁇ . 67, ⁇ 66 , X. 68 , R. 62 is as defined above.
  • the compound represented by the formula (16) can be obtained by oxidizing the compound represented by the formula (15), for example, with succinic acid, Kori-Kim oxidation and the like.
  • the compound represented by the formula (17) is a compound represented by the formula (16) and a salt of a hydroxylamine such as hydroxylamine hydrochloride or a hydroxylamine base (among this, imidazole is preferred). It can be obtained by reaction in the presence or absence of a solvent (methanol is preferred).
  • the compound represented by the formula (20) uses a compound represented by the formula (16) as a raw material, and the compound (Tetrahedron Letters, 1971, 2 pages, 195 pages, Tetrahedron Letters, 1972, 1 volume,
  • the compound represented by the formula (19) uses the compound represented by the formula (17) as a raw material, and in the presence or absence of a crown ether (eg, 18-crown-16 ether etc.), Europe It can be obtained by a method according to the method described in Patent 284203 or W093Z13116, that is, by reacting the corresponding alkyl halide etc. with an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a crown ether eg, 18-crown-16 ether etc.
  • the compound represented by the formula (21) is a compound represented by the formula (20) and the corresponding acid chloride, the corresponding acid anhydride, the corresponding sulfonyl chloride, the corresponding isocyanate, the corresponding chloride It can be obtained by reacting an oral formate or the like in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound represented by the formula (18) is a compound represented by the formula (15) and the corresponding alkyl halide, the corresponding acid chloride, the corresponding acid anhydride, the corresponding isocyanate, and the corresponding black mouth. It can be obtained by reacting formate and the like in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a 331 formula _ A331- ⁇ 332 _ ⁇ 332_ ⁇ 333_ R331 - X 332 - ⁇ 332 - ⁇ 333 - ⁇ 333 - X 334 - is a group represented by R 331, ⁇ 331, ⁇ 332 % 332 332 , X 333 , ⁇ 333 , X 334 , and R 331 are as defined above.
  • the compound represented by the formula (23) uses the compound represented by the formula (22) as a raw material and a method according to the method described in European Patent 895999, that is, the corresponding force, rubonic acid and general Obtained by condensation according to the method used in
  • the compound represented by the formula (25) uses a compound represented by the formula (22) as a raw material, and a method according to the method described in European Patent 895999, ie, a compound represented by the formula (2) It can be obtained by reacting with the corresponding amine via the imidazocarponyl compound shown in 4).
  • one X 335 - A 334 - X 336_ A 335_ X 337 represents a group represented by _ A 336 _ X 338_ R 332 ,
  • X 335 , A 334 , X 336 , A 335 , X 337 , A 336 , X 338 and R 332 are as defined above. Each other symbol is as defined above.
  • the compound represented by the formula (27) can be obtained by, for example, passing through a compound represented by the formula (26) obtained by oxidizing a compound represented by the formula (22) by, for example, swan oxidation, koreichi-kim oxidation, etc.
  • a method according to the method described in Table 2000-514097, that is, by reacting with the corresponding Grignard reagent etc. by a method well known to those skilled in the art, or via the epoxy compound shown by the formula (28) Thus, it can be obtained by reacting with the corresponding amine or the like.
  • the compound represented by the formula (33) is a compound represented by the formula (31) as a compound represented by the formula (The J o u n a l o f A n t i B i o t i c s, 1998, 8 volumes,
  • the compound represented by the formula (3 5) is a compound represented by the formula (3 4) in the presence of a salt of formic acid, triphosgene or the like and a base (preferably pyridine), and a solvent (of which croform is preferred). It can be obtained by reaction in the middle.
  • the compound represented by the formula (3 7) is obtained by reacting the compound represented by the formula (3 6) in the presence of triphosgene or the like and a base (preferably pyridine) in an inert solvent (preferably croform or dichloromethane) Can be obtained by
  • the compound represented by the formula (39) is a compound represented by the formula (38): W000Z069875
  • obtaining the corresponding halogenating reagent etc. eg N-fluorobenzenesulfonim etc.
  • ⁇ 131, ⁇ 131, ⁇ 132 , ⁇ 132, X 133, and R 131 are as defined above.
  • the compound represented by the formula (42) is a compound represented by the formula (40) as W004 013153
  • the reaction described in the above-mentioned method that is, by reacting the demethylated compound represented by the formula (41) with the corresponding reagent in the presence or absence of a base in an inert solvent You can get it.
  • X 331 ′ is a group represented by the formula _N (R 2Q ) —
  • Each of 1 33 1, 332 332, 332 332 , X 333 , ⁇ 333 , X 334 and R 331 is as defined above. Each other symbol is as defined above. )
  • the compound represented by the formula (43) can be produced by the method according to the method described in European Patent 549040, ie, using the compound represented by the formula (26) as a raw material in a solvent
  • the amino group formed is reduced by a hydrido reducing agent (eg, sodium tricyanos- oxyhydride or sodium cyanoborohydride, etc.) in the presence of the corresponding ammonium salt and in the presence of an acid (eg, acetic acid) or in the absence of the acid.
  • a hydrido reducing agent eg, sodium tricyanos- oxyhydride or sodium cyanoborohydride, etc.
  • an acid eg, acetic acid
  • R 2 ° is a hydrogen atom
  • the compound represented by the formula (26) is reacted with hydroxylamine in a solvent to form an oxime, and then subjected to a hydrogenation reaction with a reducing agent such as platinum oxide or Raney nickel, or It can also be obtained by reducing an imino compound obtained by reaction with titanium chloride or the like with a hydride reducing agent (eg, sodium phosphocyanohydride or sodium cyanoborohydride etc.).
  • a reducing agent eg, sodium phosphocyanohydride or sodium cyanoborohydride etc.
  • X 331 ' has the formula - N (R 20) - is the compound, the X 331' of the compounds shown by the formula (44) with a compound of formula _ ⁇ ⁇ _ the raw material, the corresponding aldehyde and hydride It can also be obtained by a method of stirring in a solvent with a reducing agent (for example, sodium triacetyl borohydride or sodium borohydride etc.). Also, the formula (4
  • compounds in which X 331 ′ is a formula —N (R 20 ) CO— are compounds represented by the formula (44) in the presence of the corresponding carboxylic acid and condensing agent, or It can be obtained by a method of reacting with an acid anhydride or the corresponding acid chloride in the presence or absence of a base in an inert solvent.
  • X 331 ' has the formula _N (R 2Q) C0 2 _ compounds among the compounds represented by the formula (44) using a compound represented by the formula (43) as a raw material, corresponding in a solvent inert Black It can be obtained by reacting an oral formate reagent.
  • a compound of the formula _N (R 2Q ) CON (R 21 ) — in which X Q31 ′ is a compound represented by the formula (43) ) Is used as a raw material, and is reacted with ⁇ , ⁇ '- carbonyldiimidazole or triphosgene in an inert solvent ( ⁇ , ⁇ '-dimethylformamide, tetrahydrofuran or chloroform, preferably dichloromethane) It can also be obtained by a method of reacting with a corresponding amine reagent after reaction, or a method of reacting an isocyanate reagent corresponding to a compound represented by the formula (29) in an inert solvent.
  • the formula X 331 has the formula _ N (R 2 0) Among the compounds represented by (4 4) S 0 2 - Compounds that are using a compound represented by the formula (4 3) as a raw material, inert It can be obtained by reacting the corresponding chlorosulfonyl reagent in the presence of a base (preferably triethylamine or pyridine) or in the absence of a base in a solvent (preferably in the form of chloroform or in dichloromethane).
  • a base preferably triethylamine or pyridine
  • a solvent preferably in the form of chloroform or in dichloromethane
  • a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group or an oxim group is protected by a selectively removable protective group known in the art.
  • Intermediates can be supplied.
  • protecting groups include silyl protecting groups such as trimethylsilyl, tolylsilyl, and tert_butyldimethyl, silyl based protecting groups, acetyl and alkyl based protecting groups such as benzyl, benzyl, p-methoxybenzyl.
  • ether-based protecting groups such as 2-chlorobenzyl group
  • carbonate-based protecting groups such as benzyloxy carbo- cyl group, tert_ butyloxy carbonyl group and the like.
  • ve Groups in Organic Syntheses (3rd edition, 1999, PGM Wuts, edited by T. Green) can be used.
  • the substituents of the compounds represented by the formulas (1) to (44) of the present synthesis method can be mutually converted by a known method.
  • the method for producing the compound of the present invention is not limited by the method specifically described in the above-mentioned method or the examples, and the compound of the present invention is used as an intermediate, and the substituents are mutually changed by known means. It is also possible to convert.
  • the intermediates and target compounds in the above-mentioned respective production methods are commonly used in organic synthetic chemistry.
  • Formation method for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, ethyl acetate, ethyl acetate, isopropyl alcohol, ethanol, ethanol, water-containing ethanol, acetone, or re-crystallization using a solvent such as water-containing acetone It can be isolated and purified by applying to various chromatographs or the like. In addition, intermediates can be subjected to the next reaction without purification.
  • the compounds according to the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of water or adducts with various solvents, and these adducts are also included in the salts of the present invention.
  • N-benzyloxycarboxyl 3-amino-1-propanediol obtained by the method described in Patent Document (W002 072068) is dissolved in 4.66 g of p-toluenesulfonyl chloride. added. After stirring at room temperature for 3 hours, 2.3 g of P-toluenesulfonyl chloride was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 days.
  • the reaction mixture was partitioned by adding 2N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100 ml of methanol, 8.3 g of carbonated lithium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction liquid to separate it, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the title compound 2.20 g was obtained in the same manner as in Reference Example 3 (2) and Reference Example 1 using 3.45 g of the compound obtained in Reference Example 4 and 8.46 g of 2-bromophenylacetic acid as starting materials.
  • the title compound 1.34 g was obtained in the same manner as in Reference Example 29 (1) and Reference Example 26 (2), using 0.7 g of arylisosylate and 1.02 g of 3-cyanobenzyl alcohol as starting materials.
  • the title compound 1.10 g was obtained in the same manner as in Reference Example 43 (1) and Reference Example 26 (2), using 3 ml of a 50% aqueous solution of dimethylamine as the starting material 9.03 m aqueous chloroformate formate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 20 mg of 8-benzyloxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline.
  • the aqueous layer was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and the precipitated solid was separated by filtration.
  • the obtained solid was dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide, 0.5 g of sodium cyanide was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 12 hours and at 140 ° C. for 11 hours. After allowing to cool, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with jetyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was dissolved in 5 ml of 4 N hydrochloric acid-dioxane solution and 5 ml of methanol, to which 400 mg of 5% palladium-carbon was added and stirred at room temperature for 18 hours under 1 atm hydrogen atmosphere. .
  • the reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the title compound (1.16 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 106 using 1.0 g of the 3'-methoxacetophenone as a starting material.

Abstract

【課題】　従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、インフルエンザ菌及びエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌及びレンサ球菌）に対しても有効な新規構造を有する化合物を提供すること。 【解決手段】　式（I） で表される新規な１０ａ－アザライド化合物、その医薬上許容される塩若しくはその溶媒和物、又はそれを製造するための中間体。 　本発明の化合物は、インフルエンザ菌、エリスロマイシン耐性肺炎球菌などに対して優れた抗菌活性を有することから、感染症の治療剤として利用可能である。

Description

明 細 書
1 0 a—ァザライド化合物
技術分野
[0001 ] 本発明は、 エリスロマイシン類似骨格を有する新規抗生物質に関する。
背景技術
[0002] エリスロマイシン Aは、 抗生物質であり、 グラム陽性菌、 マイコプラズマ などに起因する感染症の治療薬として広く使用されている。 しかし、 エリス ロマイシンは、 胃酸で分解されるため、 体内動態が一定しないという欠点が あった。 そこで酸に対する安定性を増したエリスロマイシンの誘導体が検討 された。 その結果、 クラリスロマイシン、 ァジスロマイシン （下記特許文献 1及び 2 ) 、 及びロキシスロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライ ド剤が開発されてきた。 これらマクロライ ド剤は、 外来の呼吸器感染症を治 療領域としており、 特に臨床分離頻度の高い肺炎球菌、 連鎖球菌及びインフ ルェンザ菌に対して強い抗菌活性を有する必要がある。 更に、 市中肺炎から マクロライ ド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されている事から耐性肺炎球菌 に有効である事も重要となっている。
[0003] 近年、 広範な研究の結果、 エリスロマイシン耐性肺炎球菌、 エリス口マイ シン耐性連鎖球菌のいずれに対しても有効なマクロライ ドとして A g o u r i d a sらは 1 9 9 5年に H M R 3 6 4 7 (テリスロマイシン， 下記特許文献 3 )を、 次いで O rらは 1 9 9 8年に A B T— 7 7 3 (セスロマイシン， 下記 特許文献 4 )を相次いで見出した。 その後、 更に薬効増強が図られた 2 _フル ォロケトライ ド（下記特許文献 5 )が報告されている。
[0004] —方、 市販のマクロライ ド剤をその構造上から分類すると、 エリス口マイ シン誘導体からなる 1 4員環、 1 5員環マクロライ ドの系統とロイコマイシ ン誘導体である 1 6員環マクロライ ドの系統に大別される。 エリスロマイシ ン誘導体のうち、 1 5員環マクロライ ドとしては、 前述のァジスロマイシン がある。 これは他の 1 4員環マクロライ ドとは異なリラクトン環内に窒素原 子をもっという構造的な特徴を有していることからァザライ ドと呼ばれてい る。 なお、 ァザライ ドはラクトンのカルボ二ル基を 1位とした場合に窒素原 子が導入された炭素原子の位置番号を元に命名され、 前記アジスロマイシン の場合には、 カルボニル基から 9番目の炭素原子に窒素原子が導入されてい ることから 9 a—ァザライ ドと呼ばれる。
[0005] 9 a—ァザライ ド以外に、 1 4員環マクロライ ドを化学変換して得られる ァザライ ドの報告例としては 8 a—ァザライ ド （下記特許文献 6) 及び 1 1 a—ァザライ ド （下記特許文献 7) が知られている。
[0006] —方、 1 0 a—ァザライ ドについては、 ロイコマイシン誘導体である 1 6 員環マクロライ ドから誘導されたもの （下記特許文献 8) が最近報告された 力 1 4員環マクロライ ドから誘導された 1 0 a—ァザライ ドは報告されて いない。
[0007] 特許文献 1 ：米国特許第 4474768号
特許文献 2：米国特許第 451 7359号
特許文献 3： EP 680967号
特許文献 4： W098 09978号
特許文献 5 : \^002 3291 9号
特許文献 6： EP 508726号
特許文献 7： WO 2003/01 41 36
特許文献 8： WO2005 01 9238
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、 従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、 インフル ェンザ菌及びェリスロマイシン耐性菌 （例えば耐性肺炎球菌及びレンサ球菌 ) に対しても有効な新規構造を有する化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、 本発明者らはァザライ ド化合物の研究を鋭意行った結果、 1 4員 環マクロライ ドから誘導される新規ァザライ ドの合成に成功した。 すなわち、 本発明者らは 1 4員環マクロライ ドを出発物質として、 1 1位 及び 1 2位のジオール部分を酸化開裂した際に得られる 1 0位ォキソ体を酸 化してカルボキシル体へと誘導した。 続いて、 このカルボキシル体を原料に 転位反応を行うことにより、 これまでに報告例のない 1 0位アミノ基を持つ 化合物を合成した。 そして本化合物を部分構造変換した後に分子内環化を行 うことで、 新規な骨格である 1 0 a—ァザライ ド化合物を供給することに成 功した。
[0010] さらに、 これらの化合物の抗菌活性を評価した結果， 1 0 a—ァザライ ド 化合物は出発物質であるエリスロマイシン誘導体よりも優れた活性を有する ことを見出し、 本発明を完成した。
[001 1 ] すなわち本発明は、 式（I )
[0012] [化 1 ]
Figure imgf000005_0001
[0013] {式 （ I ) 中、 R 1は、
水素原子、
ハロゲン原子又は
置換されてもよい アルキル基であり、
[0014] R2及び R3は、 一緒になってォキソ基であるか又は
—方が水素原子であって、 他方は、
水素原子、
水酸基、
保護された水酸基、
式一 X Q31 _ RQ31で示される基、 式一 X∞1_AQ31_XQ32_R∞1で示される基、
式一 X031— Α。31— χ。32— Α032- χ 033_ R。31で示される基、
式一 Χ031- Α031_χ 032_ Α032_ χ 033_ Α 033 _ χ 034_ R∞1で示される基又は式
[0015] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0016] で示される基であり、
ここで、 x∞1は、
式一 o—で示される基、
式一 O CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基又は
式一OCO N (R2Q)—で示される基であり、
R32及び R33は、 一方が水素原子であって、 他方は
水素原子、
アミノ基、
水酸基、
保護された水酸基、
式一 OCO N (R24) R25 (式中、 R24及び R25は、 共に水素原子を示すか 、 又は隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 ) で示される基、
式一 X331_ R331で示される基、
式_乂331_八331_乂 332_ 31で示される基、
式一 X331— A331— X 332— A 332— X 333— R331で示される基又は
式一 X331— A331— X 332— A 332— X 333— A333- X 334- R331で示される基であり、 ここで、 X331は、 単結合、
式- o_で示される基、
式- O C O—で示される基、
式— o c o2_で示される基、
式— OCON (R2())—で示される基、
式— N (R2Q)—で示される基、
式— N (R20) CO—で示される基、
式— N (R20) C02_で示される基、
式— N (R20) CON (R21)—で示される基又は
式一 N (R20) S02_で示される基であり、
又は、 R32及び R33は、 一方が水酸基であって、 他方は、
式 _C H2N H2で示される基、
式一 X 335— R332で示される基、
式一 X 335— A334- X 336- R332で示される基、
式一 X 335— A334- X 336_A 335_X 337 _ R332で示される基又は
式一 X 335— A334- X 336_A 335_X 337 _ A 336 _ X 338_ R 332で示される基であり、 ここで、 X 335は
単結合、
式一 (C H2)r ，一Ν (R2Q)—で示される基、
式一 (C H2)r ，_ Ν (R2Q) C O—で示される基、
式一 (C H2)r ，_ Ν (R2Q) C02_で示される基、
式一 (C H2)r -N (R20) CON (R21)—で示される基、
式一 (C H2)r ，_N (R2Q) 0—で示される基、
式一 (C H2)r -OCON (R20)—で示される基、
式一 (C H2)r -ON (R20) CO—で示される基、
式一 (C H2)r ，一Ο—で示される基、
式一 (C H2)r ，一ο c ο_で示される基、
式一 (C H2)r ,— ΟΟΟζ—で示される基又は 式 _ (C H2)N_0 C (N R20)—で示される基又は
式一（CH2)N— S (0)P—で示される基であり、
[0018] 又は R32及び R33は、 一緒になって
ォキソ基、
ォキシム基、
式 = N -X 339 - R333で示される基、
式 = N -X 339 - A337- X 340- R333で示される基、
式 = N— X 339— A 337 - X 一 A 338— X 341— R333で示される基、
式 = Ν - Χ339- A337- X 340_ A 338_ X341_ A 339 _ X 342_ R 333で示される基若し くは式
[0019] [化 3]
Figure imgf000008_0001
で示される基であり、
ここで、 X 339は、
単結合、
式一 ο—で示される基、
式 _N (R2Q)—で示される基、
式 _N (R2Q) CO—で示される基、
式 _N (R2Q) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基又は
式 _N (R2Q) S02_で示される基であり、
R334は、
式一 S Hで示される基、
式一 OHで示される基、 式 _ χ 343 _ R335で示される基、 式 _ Χ 343 _ Α340- X344- R335で示される基、
式 _ X 343— A340- X344_A341_ X 345 _ R335で示される基又は
式 _ X 343— Α340- Χ 344_Α341_ Χ 345 _ A342_ X 346_ R 335で示される基であり
ここで、 X 343は、
単結合、
式一 S—で示される基又は
式 _(CH2)nCO—であり、
R4は、
水素原子、
式一CO N H C02M eで示される基
式— XG41— R041で示される基、
式— X041_A041_X 042_ R041で示される基、
式一 X041— AQ41_ χ042_ Α°42- χ 043_ RQ41で示される基又は
式一 Χ041— Α041_ χ 042_ Α。42_ χ 043_ Α««- χ 044_ R041で示される基であり、 ここで、 X041は、
単結合、
式一 CO—で示される基、
式一CON (R2Q)—で示される基又は
式 _co2_で示される基であり、
又は R4は R6と一緒になって環状カーボネート [_C02_] を形成してもよく R5及び R6は、 一方が水素原子であって、 他方は、
水素原子、
水酸基、
保護された水酸基、 アミノ基、
保護されたァミノ基、
ハロゲン原子、
式一OCON H2で表される基、
式 _ X061_ RQ61で示される基、 式一 X^— A^— X^—R061で示される基、
式一 X061— A061_ χ 062_ A0&2- X 063_ R061で示される基若しくは
式一 Χ061— Α。61_ χ。62_ A 062- ^- A。63_ χ 064_ R061で示される基であるか
又は R7と一緒になって環状カーバメート [_OCO_] を形成してもよく、 ここで、 X061は
単結合、
式一 o—で示される基、
式 _0 CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基、
式一OCON (R2Q)—で示される基、
式 _N (R2 —で示される基、
式 _N (R2Q) CO—で示される基、
式 _N (R2Q) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基、
式一 N (R20) S 02_で示される基又は
式 _C H2N (R20)—で示される基であり、
又は R5及び R6は、 一緒になって
ォキソ基、
ォキシム基、
式 =N_N H2で示される基、
保護されたォキシム基、
式 = N _ XG65— RQ62で示される基、 式 = N - X 065- A064- X 066- R062で示される基、
式 = N - X 065- A064- X 066- A065- X 067- RQ62で示される基又は
式 = N - X 065- A064- X 066- A065- X。67_ A066- X 068- R。62で示される基であ こで、 X065は、
単結合、
式一 o—で示される基、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式 _N (R20) CO—で示される基、
式 _N (R20) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基又は
式 _N (R20) S02_で示される基であり、
[0022] R7は、
水素原子、
水酸基、
ァミノ基の保護基、
式— XG71_ RG71で示される基、
式_ )(071_八071_乂 072_ ^71で示される基若しくは
式一 X071— AQ71_ χ072_ χ 073 _ R<"1で示される基であるか、
又は R10と一緒になって環状カーバメート [_C02CH2_] を形成してもよ ここで、 X071は、
単結合、
式一 o—で示される基、
式一 CO—で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式 _so2_で示される基であり、
[0023] R8及び R9は、 同一又は相異なって、 水素原子、
式一 X081_RQ81で示される基、
式一 χοΒΐ_ AM1_ X082— R081で示される基又は
式一 X081— AQ81_ χ 082_ Α 082- χ 083- R081で示される基であり、 ここで、 X081は
単結合、
式一 CO—で示される基、
式 _co2—で示される基又は
式一CON (R2Q)—で示される基であり、
[0024] R1Q及び R11は、 同一又は相異なって、
水素原子、
式一 X1t)1— R1Q1で示される基、
式 _ X 101 _ A 101 _ X 102_ R 101で示される基、
式— X1Q1— AW— Χ102_ Α1。2_ Χ103— R101で示される基又は
式— X101— AW— X102— χ103— A103— χ104— R101で示される基であり、 ここで、 X1Q1は、
単結合、
式一 CO _で示される基、
式一 co2—で示される基又は
式一CON (R2Q)—で示される基であり、
[0025] R12は、
水素原子、
水酸基の保護基、
式一 X121_R121で示される基、
式一 X121_A121— X122_R121で示される基であり又は
式一 X121— A121— X122— A122— X 123— R121で示される基であり、
ここで、 X121は、
単結合、 式一 CO—で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式一CON (R2Q)—で示される基であり、
[0026] R13及び R14は、 同一又は相異なって、
水素原子、
ァミノ基の保護基、
式一 X131_R131で示される基、
式_乂131_八131_乂132_ 131で示される基又は
式一 X131_A131_X132— A132_X133_R131で示される基であり、
ここで、 X131は、
単結合、
式一 CO _で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式一CON (R2Q)—で示される基であり、
[0027] R15は、
水素原子、
水酸基、
保護された水酸基、
式 _ X 151 _ R151で示される基、
式_ )( 151 _八151 _乂152_ ^51で示される基又は 式一 X151_A151_X152— A 152— X 153— R151で示される基であり、
ここで、 X151は
単結合、
式 _o CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基又は
式一OCON (R2())—で示される基であり、
[0028] 前記、 X。32、 X。33、 X。34、 X 332、 X 333、 X 334、 X 336、 X 337、 X 338、 X34。、 X341、 γ 342 χ344 V 345 χ 346 χ 042 y 043 χ 044 y 062 χ 063 χ 064 V 066 χ 067 χ 068 χ 072 χ 073 χ 082 χ 083 χ 102 χ 103 χ 104 χ122 χ 123 χ 132 χ133
X 152及び X 153は、 同一又は相異なって、
単結合
式一 ο—で示される基、
式一 O CO—で示される基、
式一 oco2—で示される基、
式一 OCON (R2Q)—で示される基、
式 _S (o)p—で示される基、
式 _S02N (R2Q)—で示される基、
式一 OCS—で示される基、
式一 CO _で示される基、
式一 co2_で示される基、
式一 CON (R2Q)_で示される基、
式一 CH=N_で示される基、
式 _C H = N_0_で示される基、
式 _CH = N (R2Q)—で示される基、
式 _CH = N (R2Q) 0_で示される基、
式一 CH = N (R20) N (R21)—で示される基、
式 _CH = N (OR2Q)—で示される基、
式 _CH = N_N (R20) R21—で示される基、
式 _CS_で示される基、
式一 C (S) 0_で示される基、
式一 CS N (R2Q)—で示される基、
式一 0_N = C H—で示される基、
式 _N = C H_で示される基、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式一 N (R2Q) CO—で示される基、
式 _N (R2Q) CS_で示される基、 式一 N (R20) S 02_で示される基、
式 _N (R2Q) C02_で示される基又は
式 _N (R2Q) CO N (R21)—で示される基であり、
[0029] 前記 A031、 A 032、 A033、 A331、 A 332、 A 333、 A334、 A 335、 A 336、 A 337、 A338、 A3 39 A 340 A341 A342 A041 A042 A043 A061 A062 A063 A064 A065 A06
6 A 071 A 072 A 081 A 082 ^101 /^102 /^103 ^121 ^122 /^131 /^132 ^151 及び A 2は、 同一又は相異なって、
水酸基で置換されても良い 2価の C^J旨肪族炭化水素基、
ァリーレン基又は
2価のへテロ環基であり、
[0030] 前記 R。31、 R331、 R332、 R333、 R 335、 R。41、 R。61、 R。62、 R。71、 R。81、 R1。1、 R1 21、 R131及び R151は、 同一又は相異なって、
置換されてもよい CHQアルキル基、
置換されてもよい C2-1Qアルケニル基、
置換されてもよい C2-1Qアルキニル基、
置換されてもよい〇3_1()シクロアルキル基、
置換されてもよい、 ァリール基が縮環した C3-1C)シク口アルキル基、
置換されてもよぃァリール基又は
置換されてもよいへテロ環基であり、
[0031] 上記の 「置換されてもよい」 の置換基とは、 以下の置換基群から選択される 任意の 1 ~ 5個の置換基であり、 その置換基群は
■カルボキシル基、
■ハロゲン原子、
■ォキソ基、
■水酸基、
■シァノ基、
■ニトロ基、
■ォキシド基、 ■スルホン酸基、
■チオール基、
並びに、 A群で置換されても良い、
■ CWQアルキル基、
■ C2_12アルケニル基、
■ C2_12アルキニル基、
■ C3-1Qシクロアルキル基、
■ アルコキシ基、
■ 匕ドロキシアルコキシ基、
■ C2—12アルケニルォキシ基、
■カルボキシル アルキルォキシ基、
■シァノ アルキルォキシ基、
■ CHQアルキルチォ基、
■ アルキルスルホニル基、
■ アルキル基又はハロゲン原子で置換されてもよぃァリ一ルスルホニル基
■ CWQハロアルキルチオ基、
■ 。アルケニルチオ基、
■ アルコキシ d-6アルキル基、
■ アルコキシ アルコキシ基、
■ Cwoハロアルキル基、
■ c2_12アルカノィル基、
■ c2_12アルカノィルォキシ基、
■ C2-12アルカノィルォキシ アルキル基、
■ 1〜 3個のハロゲン原子又は二トロ基で置換されてもよいベンゾィル基、
■ C2-6アルカノィルァミノ基、
■ 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、
■ アルキルスルホニル基、 ■ アルキルスルホニルァミノ基、
■ アルキルで置換されてもよいベンゼンスルホニルァミノ基、
■スクシンィミ ド基、
■マレイミ ド基、
■ フタルイミ ド基、
■ C2-1C)アルコキシカルボニル基、
■ C2-1Qアルコキシカルボニルアルコキシ基、
■ トリ一Cwアルキルシリルォキシ基、
■式 _N (R22) R23 (式中、 R22及び R23は、 それぞれ水素原子、 アルキル基 、 ヒドロキシアルキル基、 C3-10アルコキシカルボニルアルキル基若しく はシァノ アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になって 「^-6アル キル基、 シァノ アルキル基、 〇3-10シクロアルキル基、 C2-6アルカノィル基 、 ベンゾィル基、 「じ^アルキル基若しくは アルコキシ基」 で置換されて もよぃァリールォキシ C2-6アル力ノィル基、 アルコキシ〇ト6アルキル基、
C2-6アルコキシカルポニル基、 ォキソ基若しくは水酸基」 で置換されてもよい 環状アミノ基を形成する基を示す。 ）で表される基、
■式一CON (R22) R23 (式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表され る基、
■式一OCON (R22) R23 (式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表さ れる基、
■式 _CH2N (R22) R23 (式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表され る基、
■式 _0(CH2)mN (R22) R23(式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表 される基、 及び
■ アルキル基、 ハロアルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基
、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニルァミノ 基、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノ アルキル 基、 飽和複素環基、 飽和複素環基で置換された アルキル基、 力ルポキシル 基、 C 2-10アルコキシカルポニル基、 匕ドロキシアルキル基、 シァノ基、 シァノ アルキル基、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよい アミノ基、 水酸基、 C WQアルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァ ルキルスルホニルァミノ基及びニトロ基」 からなる群から任意に選択される 1〜5個の基で置換されてもよい 「ァリール基、 ヘテロ環基、 ァリールォキ シ基、 ァリールチオ基、 ヘテロシクリルォキシ基若しくはヘテロシクリルチ ォ基」 からなる群であって、 前記 A群は、 「ハロゲン原子、 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 水酸基若しくはニトロ基」 で置換されてもよい 「ァリール基、 ヘテロ環基、 ヘテロシクリルチオ基若しくはァリールォキシ基」 、 シァノ基、 シァノチォ 基、 カルボキシル基、 水酸基、 C 2-1 ()アルコキシカルボニル基又は アルコ キシ基であり、
[0032] 前記 R2Q及び R21は、 同一又は相異なって、
水素原子又は上記置換基で置換されてもよい C ^Qアルキル基から適宜選択さ れる基であり、
[0033] 前記 pは 0から 2の整数であり、
前記 nは 1又は 2であり、
前記 mは 2から 4の整数である。 } で表される 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物に関する。
[0034] また、 本発明は、 優れた抗菌活性を有する 1 0 a—ァザライ ド化合物を合 成するための中間体である式（I I )
[0035] [化 4]
Figure imgf000019_0001
[0036] (式中、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R12、 R13、 R14及び R15は、 前記と 同意義である。 但し、 R6は R7と一緒になって環状カーバメート [_OCO_ ] を形成する場合を除く。 ）で示される化合物に関する。
[0037] 本発明において、 「Cx_y」 とは、 その後に続く基が x〜y個の炭素原子を有 することを意味する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素が挙げられる。 rc^アルキル基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1 ~ 6個のァ ルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n _プロピル基、 イソプロ ピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 s _ブチル基、 t_ブチル基、 n _ ペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 及び n _へキシ ル基等が挙げられる。
[0038] rCwoアルキル基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1〜 1 0個の アルキル基であり、 例えば、 上記 rc^アルキル基」 の具体例に加えて、 例え ば、 1， 1， 3， 3—亍トラメチルブチル基、 n—ノナニル基、 及び n _デカニ ル基等が挙げられる。
[0039] 「C2-1Qアルケニル基」 とは、 前記 「アルキル基」 の任意の位置に 1個以上 の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 0個のアルケニ ル基であり、 例えば、 ビニル基、 1 _プロぺニル基、 2_プロぺニル基、 ィ ソプロぺニル基、 2—ブ亍ニル基、 1， 3_ブタジェニル基、 2—ペンテニル 基、 3—ペンテ二ル基、 及び 2 _へキセニル基等が挙げられる。
[0040] 「C2_1Qアルキニル基」 とは、 前記 「アルキル基」 の任意の位置に 1個以上 の三重結合を有し、 炭素原子数 2 ~ 1 0個を有する直鎖又は分岐鎖状のアル キニル基を意味し、 例えば、 ェチニル基、 1 _プロピニル基、 及び 2 _プロ ピニル基等が挙げられる。
[0041 ] 「〇， - 1()ハ口アルキル基」 とは、 前記 「〇 アルキル基」 が 1つ又は複数の ハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2， 2， 2 _トリフルォロェチ ル基、 2， 2， 2 _トリクロ口ェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 3 , 3 , 3 —トリフルォロプロピル基、 パーフルォロプロピル基、 4 _フルォロブチル 基、 4 _クロロブチル基、 4 _ブロモブチル基、 及びパーフルォ口へキシル 基等が挙げられる。
[0042] アルコキシ基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1個〜 6個の アルコキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 _プロポキシ基 、 イソプロポキシ基、 1 _ブトキシ基、 1 _メチル _ 1 _プロポキシ基、 t —ブトキシ基、 及び 1—ペンチルォキシ基等が挙げられる。
[0043] F C HQアルコキシ基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1 ~ 1 0個 のアルコキシ基であり、 例えば、 上記 r c^アルコキシ基」 の具体例に加えて 、 例えば、 1 ， 1 ， 3， 3—テトラメチルブトキシ基、 n—デシルォキシ基等が 挙げられる。
[0044] 「C 2-1 C)アルコキシカルボ二ル基」 とは、 前記アルコキシ基とカルボニル基 が結合した炭素原子数 2 ~ 1 0個を有する基を意味し、 例えば、 メ トキシカ ルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 及び t一ブトキシカルボニル基等が挙 げられる。
[0045] 「ァリール基」 とは、 炭素原子数 6〜 1 8個の単環〜 4環式の芳香族炭素 環式基であり、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナン トレニル基、 亍トラセニル基、 及びピレニル基等が挙げられる。
[0046] 「ヘテロ環基」 とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれ た 1 〜 5個の原子を環構成原子として含む単環式複素環基又は縮合環式複素 環基であり、 飽和複素環基、 芳香族複素環基、 部分的に飽和された単環式芳 香族複素環基及び芳香族複素環基が部分的に飽和された単環を有する縮合環 式複素環基も含まれる。 また、 部分的に飽和された単環を有する縮合環式複 素環基は、 ォキソ基で置換されることができる。 ヘテロ原子が硫黄原子の場 合はジォキシド体も本発明においては包含する。
当該へテロ環基は、 その環系に 2〜 1 0個の炭素原子を有するヘテロ環基 が好ましい。
なお、 本願明細書中では、 「ヘテロ環基」 を便宜上 「ヘテロシクリル基」 と称することがある力 これらは同義である。
[0047] 「飽和複素環基」 としては、 例えば、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジル基、 ビラゾリジニル基、 ォキソラニル基、 チオラニル基、 ピペリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 イソォキサゾリジニ ル基、 ピペラジニル基、 ォキサニル基、 チアニル基、 モルホリニル基、 及び チオモルホリニル基等が挙げられる。
[0048] 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピ リミジニル基、 ビラジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 チェニル基（例 えば、 2 _チェニル基、 3 _チェニル基）、 ピロリル基 (例えば、 1 _ピロリ ル基、 2 _ピロリル基、 3 _ピロリル基）、 チアゾリル基（例えば、 2 _チア ゾリル基、 4 _チアゾリル基、 5 _チアゾリル基）、 イソチアゾリル基 (例え ば、 3 _イソチアゾリル基、 4 _イソチアゾリル基、 5 _イソチアゾリル基） 、 ピラゾリル基 (例えば、 1 _ピラゾリル基、 3 _ピラゾリル基、 4—ビラゾ リル基）、 イミダゾリル基 (例えば、 1 _イミダゾリル基、 2 _イミダゾリル 基、 3 _イミダゾリル基）、 フリル基 (例えば、 2 _フリル基、 3 _フリル基） 、 ォキサゾリル基 (例えば、 2—才キサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5— ォキサゾリル基）、 イソキサゾリル基 (例えば、 3—イソキサゾリル基、 4一 イソキサゾリル基、 5—イソキサゾリル基）、 ォキサジァゾリル基 (例えば、 1 ， 2， 3 _ォキサジァゾリル基、 1 ， 3， 4 _ォキサジァゾリル基）、 チアジア ゾリル基 (例えば、 1 , 2， 3—チアジアゾリル基、 1 , 3， 4—チアジアゾリル 基）、 トリァゾリル基 (例えば、 1 ， 2， 4—トリアゾリル基）、 ベンゾフラニル 基（例えば、 2 _ベンゾフラニル基、 3 _ベンゾフラニル基、 4 _ベンゾフラ ニル基、 5 _ベンゾフラニル基）、 ベンゾチェニル基（例えば、 2 _ベンゾチ ェニル基、 3 _ベンゾチェ二ル基、 4 _ベンゾチェ二ル基、 5 _ベンゾチェ ニル基）、 インドリル基 (例えば、 2 _インドリル基、 3 _インドリル基、 4 —インドリル基、 5 _インドリル基）、 ベンゾォキサゾリル基 (例えば、 2_ ベンゾォキサゾリル基、 4 _ベンゾォキサゾリル基、 5 _ベンゾォキサゾリ ル基、 6 _ベンゾォキサゾリル基）、 ベンゾイソキサゾリル基 (例えば、 3_ ベンゾ [c]イソォキサゾリル基、 4 _ベンゾ [c]イソォキサゾリル基、 5_ ベンゾ [c]イソォキサゾリル基、 6 _ベンゾ [c]イソォキサゾリル基、 3_ ベンゾ [d]イソォキサゾリル基、 4 _ベンゾ [d]イソォキサゾリル基、 5_ ベンゾ [d]イソォキサゾリル基、 6 _ベンゾ [d]イソォキサゾリル基）、 イン ダゾリル基 (例えば、 3 _インダゾリル基、 4 _インダゾリル基、 5_インダ ゾリル基、 6 _インダゾリル基）、 ベンズイミダゾリル基 (例えば、 2_ベン ズィミダゾリル基、 4 _ベンズィミダゾリル基、 5 _ベンズィミダゾリル基 、 6 _ベンズイミダゾリル基）、 ベンゾォキサジァゾリル基 (例えば、 4_ベ ンゾ [1， 2， 5]ォキサジァゾリル基、 5_べンゾ[1， 2， 5]ォキサジァゾリ ル基、 4 _ベンゾ [1， 2， 3]ォキサジァゾリル基、 5_べンゾ[1， 2， 3]ォ キサジァゾリル基）、 ベンゾチアジァゾリル基 (例えば、 4 _ベンゾ [ 1， 2， 5 ]チアジアゾリル基、 5_ベンゾ [1， 2， 5]チアジアゾリル基、 4_ベンゾ[ 1 , 2, 3] チアジアゾリル基、 5 _ベンゾ [1， 2， 3]チアジアゾリル基）、 ィ ンドリジニル基 (例えば、 1 _インドリジニル基、 2 _インドリジニル基、 3 —インドリジニル基、 5 _インドリジニル基）、 チェノビリジル基 (例えば、 2—チエノ [2， 3 _ b]ピリジル基、 3—チエノ [2， 3 _ b]ピリジル基、 5 —チエノ [2， 3 _ b]ピリジル基、 6—チエノ [2， 3 _ b]ピリジル基、 2_ チエノ [3， 2 _ b]ピリジル基、 3—チエノ [3， 2 _ b]ピリジル基、 5—チ エノ [3， 2 _ b]ピリジル基、 6—チエノ [3， 2 _ b]ピリジル基）、 ピラゾ口 ピリジル基 (例えば、 2 _ピラゾ口ピリジル基、 3 _ピラゾ口ピリジル基、 5 —ビラゾ口ピリジル基、 6—ビラゾ口ピリジル基）、 イミダゾピリジル基 (例 えば、 1—ィミダゾ [ 1， 5 _ a ]ピリジル基、 3 _イミダゾ [ 1， 5 _ a ]ピリ ジル基、 5 _イミダゾ [ 1， 5 _ a ]ピリジル基、 7 _イミダゾ [ 1， 5 _ a ]ピ リジル基、 2_イミダゾ [1， 2_a]ピリジル基、 3_イミダゾ [1， 2_a] ピリジル基、 5 _イミダゾ [ 1， 2 _ a ]ピリジル基、 7 _イミダゾ [ 1， 2 _ a ]ピリジル基）、 イミダゾピラジル基 (例えば、 1 _イミダゾ [1， 5_a]ビラ ジル基、 3_イミダゾ [1， 5_a]ビラジル基、 5_イミダゾ [1， 5_a]ピ ラジル基、 8_イミダゾ [1， 5_a]ビラジル基、 2_イミダゾ [1， 2_a] ビラジル基、 3_イミダゾ [1， 2_a]ビラジル基、 5_イミダゾ [1 , 2— a ]ビラジル基、 8 _イミダゾ [ 1， 2 _ a ]ビラジル基）、 ビラゾロピリミジル基 (例えば、 2_ピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジル基、 3_ピラゾ口 [1， 5_a ]ピリミジル基、 5 _ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 6 _ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 2 _ピラゾ口 [ 1， 5 _ c ]ピリミジル基、 3 -ビラゾ 口 [1， 5_ c] ピリミジル基、 4_ピラゾ口 [1， 5_ c]ピリミジル基、 5_ ピラゾ口 [1， 5_ c]ピリミジル基）、 トリァゾロピリミジル基 (例えば、 3_
[ 1， 2， 3 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 5 _ [ 1， 2， 3 ] トリァゾロ
[ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 6 _ [ 1， 2， 3 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ a ]ピリミジ ル基、 3 _ [ 1， 2， 3 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ c ]ピリミジル基、 4 _ [ 1， 2， 3 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ c ]ピリミジル基、 5_[1， 2， 3] トリァゾロ[1， 5_ 0 ]ピリミジル基、 2 _ [ 1， 2, 4] トリァゾロ [ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 5 - [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 6 _ [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ a ]ピリミジル基、 7 _ [ 1， 2, 4] トリァゾロ [ 1， 5 _ a ]ピリミジル 基、 2 _ [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ c ]ピリミジル基、 5 _ [ 1， 2， 4 ] ト リアゾロ [ 1， 5 _ c ]ピリミジル基、 7 _[1， 2， 4] トリァゾロ[1， 5_ 0 ] ピリミジル基、 8 _ [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [ 1， 5 _ c ]ピリミジル基）、 チェ ノチェ二ル基（例えば、 2—チエノ [2， 3_ b]チェニル基、 3—チエノ [2， 3_ b]チェニル基、 2—チエノ [3， 2 _ b]チェニル基、 3—チエノ [3， 2 - b ]チェニル基）、 ィミダゾチアゾリル基 (例えば、 2 _イミダゾ [ 2， 1 _ b ]チアゾリル基、 3 _イミダゾ [2， 1 _ b]チアゾリル基、 5 _イミダゾ [2， 1 _ b]チアゾリル基、 2 _イミダゾ [5， 1 _ b]チアゾリル基、 3_イミダ ゾ [5， 1 _ b]チアゾリル基、 5 _イミダゾ [5， 1 _ b]チアゾリル基)等が挙 げられる。
[0049] 「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基及び芳香族複素環基が部分的 に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」 としては、 例えば、 マレイミ ド基、 亍トラヒドロべンゾフラニル基、 亍トラヒドロべンゾチェニル基、 亍 トラヒドロべンゾピロリル基、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ベンゾフラニル基、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ベンゾチェ二ル基、 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—イン ドリル基、 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インダゾリル基、 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—ベンゾトリアゾリル基、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ベンゾォキサゾリル 基、 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—ベンゾチアゾリル基、 ベンゾ [1 , 3]ォキサチ オリル基、 ベンゾ [ 1， 3]ジォキソリル基、 2 H—クロメニル基、 クロマニル 基、 インドリニル基、 及びイソインドリニル基等が挙げられる。
[0050] 「部分的に飽和された単環を有し、 ォキソ基で置換された縮合環式複素環 基」 は、 例えば、 2_ォキソ _ 1， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドリル環、 3_ ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 1 H—インダゾリル環、 2_ォキソ _3 H—ベン ゾォキサゾリル環、 2 _ォキソ _ 3 H—ベンゾチアゾリル環、 2—ォキソ一 ベンゾ [1， 3]ォキサチォリル環、 2 _ォキソ一ベンゾ [1， 3]ジォキソリル 環、 及び 2_ォキソ一クロメニル環等が挙げられる。
[0051] 「C3-1Qシクロアルキル基」 とは、 炭素原子数 3~ 1 0個のシクロアルキル 基であり、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基 、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 及びァダマンチル基等が挙げられ る。
[0052] 「C2_12アルカノィル基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 2 個のアルカノィル基であり、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプ 口ピオニル基、 プチリル基、 及びビバロイル基等が挙げられる。
「C2-12アルカノィルォキシ基」 とは、 前記 C2-12アルカノィル基とォキシ基 が結合した基を意味し、 例えば、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基 、 及びビバロイルォキシ基等が挙げられる。
[0053] 「C2_12アルカノィルォキシ アルキル基」 とは、 前記 C2_12アルカノィル ォキシ基と アルキル基が結合した基を意味し、 例えば、 ァセチルォキシェ チル基、 プロピオニルォキシメチル基、 及びビバロイルォキシメチル基等が 挙げられる。
「C2-6アルカノィルァミノ基」 とは、 前記 C2-6アルカノィル基とアミノ基が 結合した基を意味し、 例えば、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 及びビバロイルァミノ基等が挙げられる。
[0054] アルコキシ アルコキシ基」 とは、 前記 アルコキシ基が 2個結 合した基を意味し、 例えば、 メ トキシメ トキシ基、 メ トキシプロポキシ基、 ェトキシプロポキシ基、 及びへプチルォキシェトキシ基等が挙げられる。
アルコキシ アルキル基」 とは、 前記 アルコキシ基と前記 アルキル基が結合したものを意味し、 例えば、 メ トキシメチル基、 メ トキシ プロピル基、 エトキシプロピル基、 ヘプチルォキシェチル基等が挙げられる
[0055] 「ァリールォキシ基」 とは、 前記 「ァリール基」 が酸素原子を介して置換 する基であり、 例えば、 フエノキシ基、 及びナフトキシ基等が挙げられる。
「じ^ヒドロキシアルキル基」 とは、 1〜2個の水酸基が置換した前記 アルキル基を意味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル 基、 及び 4 _ヒドロキシブチル基等が挙げられる。
[0056] r C woアルキルチオ基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1〜 1 0 個のアルキルチオ基であり、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プ ロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 2—プチルチオ基 、 t _プチルチオ基、 1， 1 _ジメチルェチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 1， 1—ジメチルプロピルチオ基、 及び n—へキシルチ ォ基等が挙げられる。
[0057] r c^oハロアルキルチオ基」 とは、 前記 「〇 アルキルチオ基」 が 1つ又 は複数のハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基であり、 例えば、 フルォ ロメチルチオ基、 ジフルォロメチルチオ基、 トリフルォロメチルチオ基、 2， 2 , 2 -トリフルォロェチルチオ基、 2， 2， 2 -トリクロロェチルチオ基、 ぺ ンタフルォロェチルチオ基、 4 _フルォロブチルチオ基、 4 _クロロブチル チォ基、 4一プロモブチルチオ基、 及びパーフルォ口へキシルチオ基等が挙 げられる。
[0058] 「C2_1Q7ルケ二ルチオ基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 0個のアルケニルチオ基であり、 例えば、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 n —プロべ二ルチオ基、 イソプロぺニルチオ基、 n _ブ亍ニルチオ基、 2—ブ 亍ニルチオ基、 n—ペンテ二ルチオ基、 及び n _へキセニルチオ基等が挙げ られる。
「ァリールチオ基」 とは、 前記 「ァリール基」 が硫黄原子を介して置換す る基であり、 例えば、 フエ二ルチオ基、 及びナフチルチオ基等が挙げられる
「C2_6アルケニルチオ基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 6個 のァルケ二ルチオ基であり、 例えば、 ビニルチオ基、 1 _プロぺニルチオ基 、 2 _プロぺニルチオ基、 2 _ブテニルチオ基、 1， 3—ブタジェニルチオ基 、 2 _ペンテ二ルチオ基、 3 _ペンテルチオ基、 及び 2 _へキセニルチオ基 等が挙げられる。
[0059] 「ハロゲン原子で置換されていてもよいァリールスルホニル基」 とは、 前 記ァリール基が 1つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいスルホ ニル基であり、 例えば、 フエニルスルホニル基、 4 _クロ口フエニルスルホ ニル基、 4 _フルオロフェニルスルホニル基、 2， 4 _ジブロモフエニルスル ホニル基、 2， 4—ジフルオロフェニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基 、 及び 6—プロモナフチルスルホニル基等が挙げられる。
[0060] 「 2価の 旨肪族炭化水素基」 とは、 C ^oアルキレン基、 C2-1()アルケニ レン基、 C2-1Qアルキニレン基、 及び C3-1()シクロアルキレン基又は C3-1()シクロ アルケニレン基を意味する。
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ン基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1 ~1 0個 のアルキレン基であり、 例えば、 _CH2_、 _(CH2)2_、 _(CH2)3_、 - CH (CH3)_、 _(CH2)3_、 _(CH (CH3))2_、 _ (C H2)2_ C H (C H3) ―、 _(CH2)3_CH (CH3)_、 _(CH2)2_CH (C2H5)_、 _(CH2)6_、 _(CH2)2_C(C2H5) 2_、 _(CH2)3C(CH3)2CH2_、 _(CH2)8_、 _( CH2)3C(CH3)2(CH2) 3_、 及び _(CH2)10_などが挙げられる。
[0061] 「C2-10アルケニレン基」 とは、 鎖中に 1個若しくは 2個以上の二重結合を 有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 0個のアルケニレン基であり 、 例えば、 前記アルキレン基から隣り合った炭素原子の水素原子の 2〜6個 を除いてできる二重結合を有する 2価基が挙げられる。
[0062] 「C ^アルキニレン基」 とは、 鎖中に 1個若しくは 2個以上の三重結合を 有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 0個のアルキニレン基であり 、 例えば、 前記アルケニレン基の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子 を除いてできる三重結合を有する 2価基が挙げられる。
また、 「2価の 脂肪族炭化水素基」 には、 二重結合及び三重結合が混 在することもできる。
[0063] 「C3-1C)シクロアルキレン基」 とは、 炭素原子数 3~ 1 0個のシクロアルカ ンから任意の 2個の水素原子を除いてできる 2価基であり、 例えば、 1， 2_ シクロペンチレン基、 1， 2—シクロへキシレン基、 1 , 3—シクロへキシレ ン基、 1， 4—シクロへキシレン基、 及び 1， 3—シクロへプチレン基などが 挙げられる。
[0064] 「C3-1C)シクロアルケ二レン基」 とは、 炭素原子数 3〜 1 0個のシクロアル ゲンから任意の 2個の水素原子を除いてできる 2価基であり、 例えば、 3_ シクロへキセン基一 1， 2—ィレン基、 及び 2， 5—シクロへキサジェン一 1， 4—ィレン基などが挙げられる。
[0065] 「ァリーレン基」 とは、 炭素原子数 6〜1 8個の単環〜 4環式の芳香族炭 化水素から任意の 2個の水素原子を除いてできる 2価基であり、 例えば、 ベ ンゼン、 ナフタレン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラセ ン、 及びピレンから任意の 2個の水素原子を除いてできる 2価基等が挙げら れる。
[0066] 「2価のへテロ環基」 とは、 前記の 「ヘテロ環基」 から更に任意の 1個の 水素原子を除いてできる 2価基であり、 例えば、 ビラゾリジニル基、 ォキソ ラニル基、 チオラニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル 基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 キノリ ル基、 イソキノリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基 、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 ベンゾォキサゾリ ル基、 ベンゾイソキサゾリル基、 インダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 インドリジニル基、 及びチェノピリジル基から任意の 1個の水素原子を除いてできる 2価基等が 挙げられる。
[0067] 「保護された水酸基」 とは 「水酸基の保護基」 で保護された水酸基を意味 する。
「保護されたァミノ基」 とは 「ァミノ基の保護基」 で保護されたァミノ基 を意味する。
「保護されたォキシ厶基」 とは 「ォキシ厶基の保護基」 で保護されたォキ シ厶基を意味する。
「水酸基の保護基」 、 「ァミノ基の保護基」 及び 「ォキシ厶基の保護基」 と は、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 t e r t—プチルジメチル シリル基などのシリル系保護基、 若しくはァセチル基、 ベンゾィル基などの ァシル系保護基、 若しくはベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 2 _クロ 口べンジル基などのエーテル系保護基、 若しくはベンジルォキシカルボニル 基、 t e r t _ブチルォキシカルボニル基などのカーボネート系保護基など が挙げられる。
[0068] R22及び R23、 又は R 2 4及び R 2 5における、 「隣接する窒素原子と一緒にな つて環状アミノ基を形成する基」 とは、 3 ~ 8員の飽和環状アミノ基であつ て、 1個の環内メチレン基が酸素原子又は N H基で置換されても良い基であ り、 例えば、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基等が挙げられ る。
[0069] 「ァリール基が縮環した C 3_1C)シクロアルキル基」 とは、 前記 C 3_10シクロア ルキル基に前記ァリール基が縮環した基であり、 例えば、 インダニル基等が 挙げられる。
[0070] 本発明において、 医薬上許容される塩とは、 細菌感染症の化学療法及び予 防において使用される塩を意味する。 それらは、 たとえば酢酸、 プロピオン 酸、 酪酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ス亍 アリン酸、 コハク酸、 ェチルコハク酸、 ラクトビオン酸、 グルコン酸、 グル コヘプトン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 2—ヒド ロキシエタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 ラウリル硫酸、 リンゴ酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 アジピン酸、 シ スティン、 N—ァセチルシスティン、 塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸、 ョ ゥ化水素酸、 ニコチン酸、 シユウ酸、 ピクリン酸、 チォシアン酸、 ゥンデ力 ン酸、 アクリル酸ポリマー、 カルボキシビ二ルポリマーなどの酸との塩、 ナ トリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩などの無機塩基との塩、 モルホリン 、 ピぺリジンなどの有機ァミン、 アミノ酸との塩を挙げることができる。
[0071 ] また本発明に係る化合物及びその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは 各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物又は溶媒 和物も本発明の塩に含まれる。 すなわち、 溶媒和物であり、 かつ塩である化 合物も本発明の塩に含まれる。 溶媒和物として、 水和物があげられる。 また 化合物（1 )の中には、 異性体が存在しうるものがあるが、 本発明はこれらを 含めて全て可能な異性体及びそれらの混合物を含む。 これらの異性体は、 公 知の方法に従って分離精製できる。
発明の効果
[0072] 本発明の化合物は、 幅広い抗菌活性を示し、 特にインフルエンザ菌、 エリ スロマイシン耐性肺炎球菌などに対しても有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0073] 本発明の化合物は、 例えば以下の方法によって合成することができるが、 本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではないことはいうま でもない。
[0074] 本発明の化合物は、 いずれも文献未記載の新規化合物であるが、 文献記載 の公知の方法又はそれと類似した方法で製造することができる。 文献の例と して、 オーガニック ■ ファンクショナル■グループ■ プレパレーシヨンズ (Or game Functional Group Preparations) , S . R. サン卜ラー b著、 ァカデ ミック ■ プレス■インコーポレイテッド (Academic Press Inc. ) (New Yo rk and London) (1 968)、 シンセテイツク ■オーガニック ■ケミスト リー（Synthetic Organic Chemistry), S. R. ヮーグナ一ら著， （John Wi ley) (1 96 1 )、 コンプリへンシブ■オーガニック ■ トランスフォー メーンヨンズ Comprehensive Organic iransformations) , R. C. ラロ ック著 （1 989)、 エンサイクロペディア■ォブ■ レージェント■ フォー ■オーカニック -シンセシス (Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis), L. A. パケットら著 （1 995)、 コンペンジアム 'ォブ ■オーガニック ■シンセシス■メソッド (Compendium of Organic Synthetic Methods)等があげられる。
[0075] 以下に製法の例を示す。
本文中、 塩基とは特に示さない限り、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァミン 、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン若しくは 4—ジメチルァミノピリ ジン等のアミン類、 又はナトリウムメ トキシド等の金属アルコキシド等） 、 又は無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ 金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、 又は水酸化ナト リウ厶若しくは水酸化力リゥ厶等の金属水酸化物等） のことをいう。
[0076] 溶媒とは特に示さない限り、 極性溶媒 （例えば、 水、 メタノール等のアル コール系の溶媒等） 、 不活性な溶媒 （例えば、 クロ口ホルム若しくは塩化メ チレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン若しくは 1 ， 4 _ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、 トルェ ン等の芳香族炭化水素類、 又はシクロへキサン等の炭化水素類等） 、 又はこ れらの混合溶媒をいう。
[0077] 縮合剤とは特に示さない限り、 例えば、 クロロギ酸エステル (例えば、 クロ ロギ酸イソプチル、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸メチル等）、 酸クロライ ド (例えば、 ピバロイルクロリ ド、 ォキザリルクロリ ド、 若しくは 2， 4， 6 - トリクロ口べンゾイルクロリ ド等）、 又は脱水縮合剤 (例えば 1 _ェチル _ 3 - [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミ ド '塩酸塩、 ジシクロへ キシルカルポジイミ ド等のカルポジイミ ド試薬、 カルボニルジイミダゾール 、 若しくは 2 _クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ化物塩等）等をいう。 ぐスキーム 1 >
[0078]
Figure imgf000032_0001
(7) (8)
[0079] (式中、 R16は水素原子又は水酸基を示し、 その他の記号は前記と同意義であ る。 ）
[0080] [工程 1 ]
式 （1 ) で示されるエリスロマイシン類縁体は、 例えば、 特許文献 （W099 28332、 W002 096922、 米国特許 6420535号明細書、 W001 077134、 W000Z0 69875、 W005 030786及び W004 078770等） に記載された方法によって合成す ることができる。 式 （1 ) で示されるエリスロマイシン類縁体は、 R5と R6が —緒になってカルボニル基である化合物をヒドリ ド還元剤などで還元した後 に、 水酸基を一般的に用いられる官能基変換方法によって他の R5及び R6で定 義される置換基に変換することによつても得ることができる。 なお、 前記還 元剤として、 例えばヒドロホウ酸ナトリウム、 リチウムトリェチルポ口ハイ ドライ ドが好ましい。 式（2 )で示される化合物は、 式（1 )で示される化合物 を原料に用い W003 014136号に記載された方法に準拠して、 製造することが できる。 具体的には、 酸化剤 （例えば四酢酸鉛、 過ヨウ素酸塩等が挙げられ 、 この中でも四酢酸鉛が好ましい） を用い、 溶媒 （この中でもクロ口ホルム が好ましい） 中、 室温にて攪拌することにより式（2 )で示される化合物を得 ることができる。 式 （1 ) で示される化合物として、 R5が保護された水酸基 であり R6が水素原子である化合物が好ましい。 なお、 式（2 )で示される化合 物は、 反応系から単離することなく以下の工程 2に用いることが可能である
[0081 ] [工程 2 ]
式（3 )で示される化合物は、 式（2 )で示される化合物を酸化剤の存在下、 溶媒中で攪拌することで得ることができる。 この反応において酸化剤として 、 例えば亜塩素酸ナトリウム、 過塩素酸ナトリウム、 過マンガン酸カリウム 等が挙げられ、 この中でも亜塩素酸ナトリウムが好ましい。 また、 溶媒とし て、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 t e r t _ブチルアルコール及び 水の混合溶媒が好ましい。 反応温度は、 例えば、 _ 2 0 °Cから溶媒の沸点の 範囲から選択され、 この中でも 0 °Cから室温が好ましい。
[0082] [工程 3 ]
式（4 )で示される化合物は、 式（3 )で示される化合物を有機塩基 （トリェ チルァミン等のアミン類が好ましい。 ） の存在下若しくは非存在下、 縮合剤 (クロロギ酸エステル類が好ましい。 ） と溶媒（クロ口ホルムが好ましい。 ） 中で攪拌した後に、 R 16が水素原子の場合には例えばアンモニアを加えた後攪 拌することによって、 R16が水酸基の場合には例えばヒドロキシルアミンを加 えた後攪拌することによって得ることができる。 また、 アンモニアはアンモ ニァガスの状態で加えることが好ましいが、 溶媒 （例えば水、 アルコール、 ジォキサン等） に溶解した状態で加えても良い。 ヒドロキシルァミンは、 溶 媒 （例えば水、 アルコール、 ジォキサン等が挙げられ、 この中でも水が好ま しい。 ） に溶解した状態で用いることができる。 反応温度は、 例えば、 _ 2 0 °Cから室温の範囲から選択され、 この中でも一 5 °Cから 5 °Cが好ましい。
[0083] [工程 4 ]
式（5 )で示される化合物は、 R16が水素原子である式（4 )で示される化合物 を、 ョ一ドベンゼンジァセ亍ートゃョ一ドベンゼンビストリフルォロアセ亍 ート等の存在下に、 溶媒中 （例えば、 酢酸ェチル等） で攪拌することで得る ことができる。 また、 式（5 )で示される化合物は、 R16が水酸基である式（4 ) で示される化合物を、 スルホニルクロリ ド （例えば、 p—トルエンスルホニ ルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド等が挙げられ、 この中でも p—トル エンスルホニルクロリ ドが好ましい。 ） の存在下、 溶媒 （この中でもテトラ ヒドロフランが好ましい。 ） 中攪拌することにより得ることもできる。 なお 化合物（ 5 )は反応系中から単離することなく以下の工程 5に用いることが可 能である。
[0084] [工程 5 ]
式（6 )で示される化合物は、 式 （5 )で示される化合物を金属水酸化物 （例 えば、 水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等が挙げられ、 この中でも水酸化 リチウムが好ましい。 ） の水溶液中、 又はその水溶液とメタノール、 ェタノ ール等のアルコール系溶媒、 若しくは亍トラヒドロフラン等との混合溶媒中 で攪拌することで得ることができる。 反応温度は、 例えば、 0 °Cから溶媒の 沸点の範囲から選択され、 この中でも 0 °Cから室温が好ましい。
[0085] [工程 6 ]
工程 6では、 式 （9 ) 〜 （1 1 )
[0086] [化 6]
R9R8
R8 ΗΟ^Χ
R10^R9 R11 /1 Rio R
(9) (10) (11)
[0087] (式中 Xは脱離基 （例えばクロル基、 ブロム基、 ョード基、 メタンスルホニル ォキシ基等） を示し、 R7'は水素原子以外の R7で定義される基を示し、 その 他の記号は前記と同意義である。 ）で示される化合物を反応に用いることが好 ましい。
[0088] R7が水素原子である式（7 )で示される化合物は、 式（6 )で示される化合物 に、 式（9 )で示されるエポキシドをルイス酸 （例えばイッテルビウムトリフ ラート） の存在下若しくは非存在下に、 溶媒中 （この中でもテトラヒドロフ ランが好ましい。 ） で加熱下反応させること又は、 式（6 )で示される化合物 と、 式（1 0 )で示される化合物を塩基の存在下、 不活性な溶媒中で加熱下反 応することで得ることができる。
[0089] R7が水素原子以外である式（7 )で示される化合物は、 上記方法により得た R7が水素原子である式（7 )で示される化合物と、 対応するアルデヒド及びヒ ドリ ド還元剤 （例えば、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 若しくは シァノ化ホウ素ナトリウム等） を溶媒中攪拌する方法、 又は、 塩基の存在下 で、 式（1 1 )で示される化合物と不活性な溶媒中反応する方法で得ることが できる。 上記の反応の反応温度は、 例えば、 0 °Cから溶媒の沸点の範囲から 選択される。
[0090] [工程 7 ]
R7が水素原子である式（7 )で示される化合物を原料として用いて、 ホスフ ィン試薬 (例えばトリフエニルホスフィン等）の存在下に、 光延試薬 (例えばジ ェチルァゾジカルボキシラート、 ジイソプロピルァゾジカルボキシラート等） と不活性な溶媒（この中でも亍トラヒドロフランが好ましい。 ）中で反応させ ることによって、 R 7が水素原子である式（8 )で示される化合物を得ることが できる。 この場合、 反応温度は、 例えば、 0 °Cから室温の範囲から選択され 、 室温が好ましい。
[0091 ] R7が水素原子である式（8 )で示される化合物を対応するアルデヒド及びヒ ドリ ド還元剤 （例えば、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶、 シァノ化 ホウ素ナトリウム等） と溶媒中で反応させる方法、 又は塩基存在下、 式（1 1 )で示される化合物と不活性な溶媒中で反応させる方法によって R7が水素原子 以外である式（ 8 )の化合物を得ることができる。
[0092] R7が水素原子以外である式 （7 ) で示される化合物を有機塩基 （トリェチ ルァミン等のアミン類が好ましい。 ） の存在下、 縮合剤 （2， 4， 6 _トリ クロ口べンゾィルク口リ ドが好ましい。 ） と溶媒（亍トラヒドロフランが好ま しい。 ）中で反応させて得た反応溶液を塩基 （4—ジメチルァミノピリジンが 好ましい。 ） の溶媒（この中でもァセトニトリルが好ましい。 ）溶液と反応さ せることにより R7が水素原子以外である式（8 )で示される化合物が得ること ができる。 反応温度は、 例えば、 0 °Cから溶媒の沸点の範囲から選択される
[0093] <スキーム 2 >
[0094] [化 7]
Figure imgf000036_0001
(6) (12) (7)
[0095] (式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
スキーム 1の式 （7 ) で示される化合物は、 スキーム 2に示すように式（6 )で示される化合物を、 対応するアルデヒド及びヒドリ ド還元剤 （例えば、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 若しくはシァノ化ホウ素ナトリウム 等） と溶媒中攪拌する方法、 塩基の存在下、 式（1 1 )で示される化合物と不 活性な溶媒中反応させる方法によって式（1 2 )で示される化合物とした後に 、 式（9 )で示されるエポキシドと、 ルイス酸 （例えばイッテルビウムトリフ ラート） の存在下に、 溶媒中 （この中でもテトラヒドロフランが好ましい。 ) で加熱下反応させる方法、 又は塩基存在下、 式（1 0)で示される化合物と 不活性な溶媒中で加熱下反応させることで得ることもできる。
[0096] <スキーム 3>
[0097] [化 8]
Figure imgf000037_0001
(13) (14)
[0098] (式中、 R3'は
式 _ X031' — R031で示される基、
式— Χ031' _ A031 _ XQ32_ RQ31で示される基、
式一 X031' - A031 -X 032- A032- X 033- R031で示される基又は
式一 X031' - A031 -X 032- A032- X 033- A033- X 034- R031で示される基であり、 ここで、 X031' は、
式一 O CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基又は
式一OCON (R2Q)—で示される基であり、
Α031、 Χ 032% Α032、 X033、 Α033、 Χ03\ R031は前記と同意義である。
その他の式中の各記号は前記と同意義である。 ）
[0099] が式— O CO_である式（■) 4)で示される化合物は、 特許文献 （米国 特許 6191118号明細書、 WO04Z101584、 及び WO05 030786等） に記載され た方法に準拠した方法により得ることができる。 すなわち、 Χ∞1'が式一 OC 0_である式（1 4)で示される化合物は、 式 （1 3) で示される化合物を、 対応するカルボン酸及び縮合剤の存在下、 又は、 対応する酸無水物若しくは 対応する酸クロリ ドと塩基存在下、 もしくは非存在下に、 不活性な溶媒中で 反応させる方法で得ることができる。 反応温度は、 例えば、 o°cから溶媒の 沸点の範囲から選択される。 また、 Χ∞1'が式一OCON (R20) —である式 (1 4) で示される化合物は、 米国特許 5523399号明細書に記載の方法に準拠 した方法で得ることができる。 すなわち、 式 （1 3) で示される化合物と力 ルポニルジイミダゾールを不活性溶媒中、 0°Cから溶媒の沸点の温度で反応 させた後に対応するァミンを加える方法、 又はトリホスゲンを塩基存在下に 、 不活性溶媒中で反応させた後に、 対応するァミンを加える方法、 又は式 （ 1 3) で示される化合物と対応するイソシァネートを不活性溶媒中で反応さ せる方法により、 XG31'が式一OCON (R20) —である式 （1 4) で示され る化合物を得ることができる。 また、 X031'が式 _OC02_である式（1 4)で 示される化合物は、 特許文献 W093 013116号、 W093 021200号又は W09 3 021199号等に記載の方法に準拠した方法により得ることができる。 すなわ ち、 式 （1 3) で示される化合物とトリホスゲンを塩基存在下に不活性溶媒 中で反応させた後に、 対応するアルコールと反応させる方法により XG31'が式 _OC02_である式（1 4)で示される化合物を得ることができる。 反応温度 は、 例えば、 0°Cから溶媒の沸点の範囲から選択される。
[0100] また、 スキーム 1の式（8)で示される化合物のうちスキーム 4中に示され る化合物は、 スキーム 1で示す工程だけでなくスキーム 4で示す工程によつ てでも得ることができる。
[0101] <スキーム 4>
[0102]
Figure imgf000039_0001
(式中、 Y1は、
式 _ χ061' — R061で示される基、
式— Χ061' — Α061— XQ62— RQWで示される基、 式一 X061' - A061 -X 062- A062- X 063- R061で示される基又は
式一 X061' - A061 -X 062- A062- X 063- A063- X 064- R061で示される基であり、 ここで X061'は、
式一 O—で示される基、
式 _o CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基又は
式 _0 CON (R2Q)—で示される基であり、
A061、 X 062、 A062, X 063、 A063、 X064、 R061、 R20は前記と同意義である。 Y2は、
式 _Χ061' ' _R061で示される基、
式— Χ061' ' _Α061— χ。62— RQ61で示される基、 式— Χ061' — A061— Χ。62— Α。62— X 063— R061で示される基又は
式一 X061' ' — A061— X。62— A。62— X 063— A063— X。64— R。61で示される基であり ここで X061' 'は、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式 _N (R20) CO—で示される基、
式 _N (R20) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基又は
式 _N (R20) S02_で示される基であり、
Α061、 Χ 062、 Α062 χ 063、 Α063% χ 064、 R061、 R20、 R21は前記と同意義であ る。
Y3は、
RM2で示される基、
式 _ A064_ XQ66_ RQ62で示される基、
式 _ A064— X 066_ A 065- χ 067_ R062で示される基又は
式 _ A。64_ X 066 - A 065- χ。67_ Α。66_ χ。68_ R。62で示される基であり、
Α064、 χ。66、 Α∞5、 χ。67、 Α。66、 X。68、 R。62は前記と同意義である。
その他の各記号は前記と同意義である。 ）
[0104] 式（1 6)で示される化合物は式（1 5)で示される化合物を例えばスワン酸 ィ匕、 コーリ一-キム酸化等によつて酸化することによって得られる。
[0105] 式（1 7)で示される化合物は式（1 6)で示される化合物とヒドロキシルァ ミン塩酸塩等のヒドロキシルァミンの塩若しくはヒドロキシルァミンを塩基 の （この中でもイミダゾールが好ましい。 ） 存在下若しくは非存在下に溶媒 (メタノールが好ましい。 ） 中反応させることで得られる。
[0106] 式（20)で示される化合物は式（1 6)で示される化合物を原料として用い 、 文献（Tetrahedron Letters, 1971年， 2巻， 195ページ、 Tetrahedron Let ters, 1972年， 1巻，
29ページ）に記載された方法に準拠した方法、 すなわちカルボ二ル基を極性溶 媒中ヒドラジンと反応させてヒドラゾノ基にした後、 亜硝酸ナトリウム等と 反応させることによって、 又は溶媒中ヒドロキシァミンと反応させォキシ厶 基にした後、 塩化チタン等と反応させることによって得られたイミノ体をヒ ドリ ド還元剤などで還元することによって得られる。
[0107] 式（1 9 )で示される化合物は式（1 7 )で示される化合物を原料として用い 、 クラウンエーテル（例えば 1 8—クラウン一 6—エーテル等）の存在、 又は 非存在下、 欧州特許 284203号公報、 又は W093Z131 1 6に記載された方法に準拠 した方法、 すなわち、 対応するアルキルハラィ ド等と塩基の存在、 又は非存 在下に不活性な溶媒中で反応させることで得られる。
[0108] 式（2 1 )で示される化合物は式（2 0 )で示される化合物と対応する酸クロ ライ ド、 対応する酸無水物、 対応するスルホニルクロリ ド、 対応するイソシ ァネート、 対応するクロ口ホルメート等を塩基存在、 又は非存在下、 不活性 な溶媒中反応させることで得られる。
[0109] 式（1 8 )で示される化合物は式（1 5 )で示される化合物と対応するアルキ ルハライ ド、 対応する酸クロライ ド、 対応する酸無水物、 対応するイソシァ ネート、 対応するクロ口ホルメート等を塩基存在、 又は非存在下、 不活性な 溶媒中反応させることで得られる。
[0110] <スキーム 5 >
[0111 ]
[化 10]
Figure imgf000042_0001
[0112] (式中、 Y4及び Y4'は、
R331で示される基、
式—A 331—X 332— R331で示される基、
式 _ A331— χ 332 _ Α332_ χ 333_ R331で示される基又は 式一 A 331— X 332— Α332-Χ 333-Α 333- X 334- R331で示される基であり、 Α331、 Χ 332% Α332、 X 333、 Α 333、 X 334、 及び R331は前記と同意義である。
その他の各記号は前記と同意義である。 ）
[0113] 式（23)で示される化合物は式（22)で示される化合物を原料に用い、 欧 州特許 895999号公報に記載された方法に準拠した方法、 すなわち対応する力 ルボン酸と一般的に用いられる方法によって縮合することで得られる。
[0114] また式（25)で示される化合物は式（22)で示される化合物を原料に用い 、 欧州特許 895999号公報に記載された方法に準拠した方法、 すなわち、 式（2 4 )で示されるイミダゾカルポ二ル体を経由して対応するァミンと反応させる ことで得られる。
[0115] <スキーム 6>
[0116] [化 11]
Figure imgf000043_0001
[0117] (式中、 Y5は、
式一 X 335— R332で示される基、
式一 X 335— A334- X 336- R332で示される基、
式一 X 335— A334- X 336_ A 335_ X 337 _ R332で示される基又は
式一 X 335— A334- X 336_ A 335_ X 337 _ A 336 _ X 338_ R 332で示される基であり、
X 335、 A334、 X 336、 A 335、 X 337、 A 336、 X 338、 R 332は前記と同意義である。 その他の各記号は前記と同意義である。 ）
式（27)で示される化合物は、 式（22)で示される化合物を例えばスワン 酸化、 コーリ一-キム酸化等で酸化することによって得られる式（ 26 )で示さ れる化合物を経由して、 特表 2000-514097号公報に記載された方法に準拠した 方法、 すなわち対応するグリニャール試薬等と当業者に周知の方法で反応す ることで、 あるいは、 式（28)で示されるエポキシ体を経由して対応するァ ミン等と反応させることで得られる。
[0118] <スキーム 7> [0119] [化 12]
Figure imgf000044_0001
[0120] (式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
[0121] 式（30)で示される化合物は、 式（29)で示される化合物を、 特表 2000-51 4097号公報に記載された方法に準拠した方法、 すなわち、 塩基、 酸若しくは ルイス酸の存在下に溶媒中で、 式 R334- CN、 R334- C〇2H、 又は R334- C = N H (OCH3) 等の試薬と室温から溶媒の沸点の温度で反応させることで得る ことができる。
[0122] <スキーム 8>
[0123] [化 13]
Figure imgf000044_0002
(31) (32) (33)
[0124] (式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
[0125] 式（33)で示される化合物は、 式（3 1 )で示される化合物を文献（T h e J o u r n a l o f A n t i B i o t i c s, 1 998年， 8巻，
1 029頁）に記載された方法に準拠した方法、 すなわち、 酸化後、 トリフ ェニルホスフィンで処理することによって式 （32) で示される化合物に導 いた後、 W001Z074792号に記載された方法に準拠した方法、 すなわち、 対応 するグリニャール試薬等と反応させることよって得ることができる。 [0126] <スキーム 9 >
[0127] [化 14]
Figure imgf000045_0001
[0128] (式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
式（3 5 )で示される化合物は、 式（3 4 )で示される化合物をクロ口ギ酸ェ ステル、 トリホスゲン等と塩基 （ピリジンが好ましい。 ） の存在下で、 溶媒 (この中でもクロ口ホルムが好ましい。 ） 中反応させることによって得るこ とができる。
[0129] <スキーム 1 0 >
[0130] [化 15]
Figure imgf000045_0002
[0131 ] (式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
式（3 7 )で示される化合物は、 式（3 6 )で示される化合物をトリホスゲン 等と塩基 （ピリジンが望ましい） 存在下、 不活性溶媒 （クロ口ホルム又はジ クロロメタンが望ましい） 中反応させることによって得ることができる。
[0132] <スキーム 1 1 > [0133] [化 16]
Figure imgf000046_0001
[0134] (式中、 R1'はハロゲン原子を示し、 その他の各記号は前記と同意義である。 ） 式（39)で示される化合物は、 式（38)で示される化合物を W000Z069875 号に記載された方法に準拠した方法、 すなわち、 塩基の存在若しくは非存在 下、 対応するハロゲン化試薬等 （例えば N-フルォロベンゼンスルホンイミ 等） を不活性な溶媒中反応させることで得ることができる。
[0135] <スキーム 1 2>
[0136] [化 17]
Figure imgf000046_0002
[0137] (式中、 Y8は、
式一 X131_R131で示される基、
式_ )( 131 _八131 _乂132_ ^31で示される基、
式 _ X 131— A131— χ 132_ Α132_ χ 133— R131で示される基又は ァミノ基の保護基であり、
Χ 131、 Α131、 Χ 132、 Α132、 X133、 及び R 131は前記と同意義である。
その他の各記号は前記と同意義である。 ）
[0138] 式（42)で示される化合物は、 式（40)で示される化合物を W004 013153 号に記載された方法に準拠した方法、 すなわち、 式 （4 1 ) で示されるデメ チル体に導いた後、 対応する試薬を塩基存在、 又は非存在下、 不活性な溶媒 中反応させることで得ることができる。
[0139] <スキーム 1 3>
[0140] [化 18]
Figure imgf000047_0001
[0141] (式中、 丫9は、
式一 X3 3 1 ' ― R 33 1で示される基、
式一 X3 3 1 ' ― A 33 1 -X3 32― p 33 1 式一 X3 3 1 ' ― A 33 1 -X3 32― A332― X3 33― p 33 1 式一 X3 3 1 ' ― A 33 1 -X3 32― A332― X3 33― A 333― y 334 れる基であり、
ここで X 331 'は 式 _N (R2Q)—で示される基、
式 _N (R2Q) CO—で示される基、
式 _N (R2Q) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基又は
式 _N (R2Q) S02_で示される基であり、
Α 33 1、 χ 332、 Α 332、 X 333、 Α 333、 X 334、 及び R331は前記と同意義 である。 その他の各記号は前記と同意義である。 ）
[0142] 式 （43) で示される化合物は、 欧州特許 549040号公報に記載された方法に 準拠した方法、 すなわち式 （26) で示される化合物を原料に用い、 溶媒中 対応するアンモニゥ厶塩の存在下、 酸存在下 （例えば酢酸等） 若しくは非存 在下、 生成するィミノ基をヒドリ ド還元剤 （例えば、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム、 若しくはシァノ化ホウ素ナトリウム等） によって還元す ることによって得ることができる。
R2°が水素原子の場合には、 式 （26) で示される化合物を溶媒中ヒドロキ シァミンと反応させォキシム体にした後、 酸化白金ゃラネーニッケルなどの 還元剤にて水素添加反応すること、 又は塩化チタン等と反応させることによ つて得られたイミノ体をヒドリ ド還元剤 （例えば、 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム、 若しくはシァノ化ホウ素ナトリウム等） で還元することに よっても得ることができる。
式 （44) で示される化合物のうち X 33 が式— N H_の化合物は、 式 （4
3) で示される化合物を原料に用い、 対応するアルデヒド及びヒドリ ド還元 剤 （例えば、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 若しくはシァノ化ホ ゥ素ナトリウム等） と溶媒中攪拌する方法、 対応するハライ ド、 スルホニル ォキシ体などと塩基の存在下、 不活性な溶媒中 （Ν,Ν' —ジメチルホルムアミ ドが好ましい） 反応させることで得ることができる。 また、 式 （44) で示 される化合物のうち X331'が式— N (R20) —の化合物は、 上記 X331'が式 _Ν Η_の化合物を原料に用い、 対応するアルデヒド及びヒドリ ド還元剤 （ 例えば、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 若しくはシァノ化ホウ素 ナトリウム等） と溶媒中攪拌する方法でも得ることができる。 また、 式 （4
4) で示される化合物のうち X331'が式 _N (R20) CO—である化合物は、 式 （44) で示される化合物を、 対応するカルボン酸及び縮合剤の存在下、 又は、 対応する酸無水物若しくは対応する酸クロリ ドと塩基存在下、 もしく は非存在下に、 不活性な溶媒中で反応させる方法で得ることができる。 また 、 式 （44) で示される化合物のうち X331'が式 _N (R2Q) C02_の化合物は 式 （43) で示される化合物を原料に用い、 不活性な溶媒中で対応するクロ 口ホルメート試薬を反応することで得ることができる。 また、 式 （44) で 示される化合物のうち XQ31'が式 _N (R2Q) CON (R21)—の化合物は式 （43 ) で示される化合物を原料に用い、 不活性な溶媒中 （Ν, Ν' —ジメチルホルム アミ ド、 テトラヒドロフラン若しくはクロ口ホルム、 ジクロロメタンが好ま しい） で Ν, Ν' —カルボニルジイミダゾール若しくはトリホスゲンと反応させ た後に対応するァミン試薬と反応させる方法、 不活性な溶媒中で、 式 （2 9 ) で示される化合物に対応するイソシァネート試薬を反応させる方法でも得 ることができる。 また、 式 （4 4 ) で示される化合物のうち X 331'が式 _ N ( R 20) S 02—である化合物は式 （4 3 ) で示される化合物を原料に用い、 不活性 な溶媒中 （クロ口ホルムゃジクロロメタンが好ましい） で塩基存在下 （トリ ェチルァミン、 若しくはピリジンが好ましい） 若しくは非存在下対応するク ロロスルホニル試薬を反応することで得ることができる。
[0144] 本合成法の式（1 )〜（4 4 )で示される化合物中の水酸基、 アミノ基、 カル ボキシル基、 ォキシム基は選択的に除去可能な当該分野において公知の保護 基により保護されても良く、 所望の段階で脱保護することで、 式（I )で表さ れる 1 0 a—ァザライ ド化合物、 及び式（I I )で表される 1 0 a—ァザライ ド を合成するための中間体を供給することができる。 公知の保護基としては、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 及び t e r t _プチルジメチル シリル基等のシリル系保護基、 ァセチル基、 及びベンゾィル基等のァシル系 保護基、 若しくはベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 及び 2 _クロ口べ ンジル基等のエーテル系保護基、 若しくはベンジルォキシカルボ二ル基、 t e r t _ブチルォキシカルボニル基等のカーボネート系保護基等があげられ るが、 その他にも Protect i ve Groups i n Organ i c Syntheses (第 3版， 1 99 9年， P. G. M. Wuts, T. Green 編)等に記載の保護基を用いることが可能である。 また、 本合成法の式（1 )〜（4 4 )で示される化合物の置換基は公知の方法に より、 相互に変換可能である。
[0145] 本発明の化合物の製造方法は上記の方法又は実施例に具体的に示した方法 によって限定されることは無く、 本発明化合物を中間体として、 公知の手段 により、 置換基を相互に変換することも可能である。
[0146] 上記各製造方法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用さ れる生成法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 酢酸ェチル、 酢 酸ェチル一へキサン、 イソプロピルアルコール、 エタノール、 含水エタノー ル、 アセトン、 又は含水アセトン等の溶媒を用いた再結晶、 各種クロマトグ ラフィ一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製することなく、 次の反応に供することも可能である。
[0147] また化合物（I ) 及び化合物（I I )の中には、 異性体が存在しうるものがある 力 本発明はこれらを含めて全て可能な異性体及びそれらの混合物を含む。
[0148] また本発明に係る化合物及びその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは 各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明 の塩に含まれる。
[0149] 次に、 参考例、 実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。
参考例 1 ベンジル（ォキシラン- 2-ィルメチル）力ルバミン酸の合成
特許文献 （W002 072068) に記載の方法にて得られた N-ベンジルォキシカ ルポニル -3-ァミノ- 1 , 2-プロパンジオール 5gをピリジン 20m lに溶解し、 p-ト ルエンスルホニルクロリ ド 4. 66gを加えた。 室温にて 3時間攪拌後、 さらに P- トルエンスルホニルクロリ ド 2. 3gを加えて室温にて 2. 5日間攪拌した。 反応液 に 2規定塩酸と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をメタノール 100m lに溶解し、 炭酸力リウム 8. 32gを加えて 室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応液に蒸留水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へ キサン:酢酸ェチル =2 : 1 ) にて精製して標記化合物 4. 35gを得た。
MS (ES I ) m/z=230. 0 [M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2. 60 (dd， J=4. 66， 2. 64Hz， 1 H) 2. 79 (t， J=4. 35Hz, 1 H) 3. 07-3. 16 (m, 1 H) 3. 22-3. 34 (m, 1 H) 3. 57-3. 69 (m, 1 H) 4. 93 (s， 1 H) 5. 12 (s， 2H) 7. 27-7. 46 (m, 5H) [0150] 参考例 2 2-(3-ブロモフエニル) -N-{2-[(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ェチル }ァ セトアミ ドの合成
( 1 ) 4-ブロモ -1-ブテン 25gをジメチルスルホキシド 160mlに溶解し、 アジ化 ナトリウム 18.1gを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に蒸留水とジェチ ルエーテルを加えて分液し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を常圧濃縮して 4-アジド -1-ブ テン 8.43gを得た。
[0151] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.00gを亍トラヒドロフラン 20mlに溶解し 、 トリフエニルホスフィン 2.94gを加えて室温にて 45分間攪拌した。 蒸留水 0. 93mlを加えて 18時間撹拌後、 氷冷下、 3-ブロモフエニル酢酸 2.77g、 1-ヒドロ キシベンゾトリアゾール 1.98g、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミ ド塩酸塩 3.55gを加えて室温にて 18時間撹拌した。 反応液に飽和重 曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1から 1 :1) に て精製してアミ ド体 1.90gを得た。
[0152] (3) へキサシァノ鉄（I I I)酸カリウム 57.1g、 炭酸カリウム 24.0g、 ヒドロキ 二ジン 1,4-フタラジンジィルジェ一テル 450mg、 オスミウム（VI)酸力リゥムニ 水和物 42.6mgを t-ブチルアルコール 270mlと蒸留水 300mlの混合溶媒に溶解し 、 氷冷下、 上記 （2) で得られた化合物 15.5gの t-ブチルアルコール溶液 30ml を加えた。 氷冷下 4時間攪拌した後、 亜硫酸水素ナトリウムを発泡しなくな るまで加えた。 クロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムからクロロホルム ：メタノール: 28%アンモニア水 =10: 1 :0.1)にて精製してジオール体 17.6gを得 た。
[0153] (4) 上記 （3) で得られた化合物 17.5gを原料として参考例 1 と同様の方法 にて標記化合物 8.43gを得た。 MS (ESI)m/z=306.1 [M+Na] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 42-1■ 58 (m, 1 H) 1■ 86-1■ 97 (m, 1 H) 2.36-2.49 (m, 1 H) 2.67-2.76 (m, 1 H) 2.86-2.95 (m, 1 H) 3.39 (q, J=6.11 Hz, 2H) 3.49 (s， 2H) 5.80-5. 95 (m, 1H) 7.07-7.44 (m, 4H)
[0154] 参考例 3 2- (3-ブロモフエ二ル)- N- [2- (2-ォキシラン- 2-ィル）ェチル]ァセ トアミ ドの合成
(1 ) 文献（Heterocycles，2003年， 61巻， 481ページ）に記載の方法にて得られ た 4-アジドブタン -1， 2-ジオール 2.0gをメタノール 10mlに溶解し、 5%パラジゥ ム-炭素 0. 、 2規定塩酸 2mlを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 4時間 攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して 4-アミノブタン- 1,2-ジォー ル塩酸塩 1.8gを得た。
[0155] (2) 3-ブロモフエニル酢酸 3.05gをクロ口ホルム 30mlに溶解し、 氷冷下、 1- ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 2.72gを加えて そのまま 30分間攪拌した。 上記 （1 ) で得られた化合物 1.67gのメタノール溶 液 10mlを反応液に滴下し、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル: 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製してアミ ド体 2.58gを得た。
[0156] (3) 上記 （2) で得られた化合物 2.48gを原料として参考例 1と同様の方法 にて標記化合物 0.97gを得た。
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 45-1■ 58 (m, 1 H) 1■ 90-2.02 (m, 1 H) 2.46 (dd， J=4. 74， 2.56Hz, 1 H) 2.71-2.76 (m, 1 H) 2.89-2.97 (m, 1 H) 3.41 (q, J=6.22Hz， 2H) 3.52 (s， 2H) 5.79 (s, 1H)7.19-7.25 (m, 2H) 7.38-7.49 (m, 2H)
[0157] 参考例 4 (2R) -4-アミノブタン- 1,2-ジオールの合成
文献（Heterocyc I es, 2003年， 61巻， 481ページ）に記載の方法にて得られた（2R) - 4-アジドブタン -1， 2-ジオール 12gをメタノール 60mlに溶解し、 5%パラジウム- 炭素 2.4 gを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 7時間攪拌した。 反応液 を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 60mlに溶解し、 5% パラジウム-炭素 2.4gを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 1.5日間攪拌 した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して標記化合物 9.56gを得た。
MS (ESI)m/z=105.9[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CD30D) δ (ppm)： 1■ 52-1■ 68 (m, 1 H) 1■ 67-1■ 83 (m, 1 H) 2.79-3.00 (m, 2H) 3.27-3.34 (m, 1 H) 3.42-3.53 (m, 1 H) 3.63-3.75 (m, 1 H)
[0158] 参考例 5 2- (2-ブロモフエ二ル)- N- {2- [(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ェチル }ァ セトアミ ドの合成
参考例 4で得られた化合物 3.45gと 2-プロモフヱニル酢酸 8.46gを原料として 参考例 3 (2) 、 参考例 1と同様の方法にて標記化合物 2.20gを得た。
MS (ESI)m/z=306.0[M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 47-1■ 62 (m, 1 H) 1■ 86-1■ 99 (m, 1 H) 2.44 (dd, J=4. 82， 2.64Hz, 1 H) 2.71 (dd, J=4.66， 4.20Hz, 1 H) 2.88-2.97 (m, 1 H) 3.34-3.48 (m, 2H) 3 ■ 71 (s, 2H) 5.75 (s, 1H)7.13-7.22 (m, 1 H) 7.28-7.39 (m, 2H) 7.57-7.63 (m, 1 H)
[0159] 参考例 6 2-(4-ブロモフエニル) -N-{2-[(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ェチル }ァ セトアミ ドの合成
参考例 4で得られた化合物 3.25g、 4-プロモフヱニル酢酸 7.31gを原料として 参考例 3 (2) 、 参考例 1と同様の方法にて標記化合物 2.24gを得た。
MS (ESI)m/z=306.0[M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 42-1■ 56 (m, 1 H) 1■ 89-2.03 (m, 1 H) 2.45 (dd, J=4. 82， 2.64Hz， 1 H) 2.70-2.76 (m, 1 H) 2.88-2.97 (m, 1 H) 3.40 (q, J=6.22Hz， 2H) 3.50 (s， 2H) 5.66-5.86 (m, 1H)7.12-7.19 (m, 2H) 7.44-7.51 (m, 2H)
[0160] 参考例 7 2-(3-ブロモフェニル)-1^-メチル-1^-{2-[(2¾-ォキシラン-2-ィル] ェチル }ァセトアミ ドの合成
(1 ) 4-ブロモ -1-ブテン 6.65gをジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解し、 N-メ チルベンジルァミン 5.97gを加えて 60°Cにて 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェ チルと蒸留水を加えて分液し、 有機層を蒸留水、 食塩水にて順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1) にて精 製してカツプリング体 2.54gを得た。 [0161] (2) AD-m ix-^19.97gを t-ブチルアルコール 70m Iと蒸留水 70m Iの混合溶媒に 溶解し、 氷冷下、 上記 （1 ) で得られた化合物 2.50gを加えた。 氷冷下、 6時 間攪拌した後、 亜硫酸水素ナトリウムを発泡しなくなるまで加えた。 そこに クロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =1 0:1 :0.1) にて精製してジオール体 2.45gを得た。
[0162] (3) 上記 （2) で得られた化合物 2.40gをメタノールに溶解し、 20%水酸化 パラジウム-炭素 1gを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 6時間攪拌した 。 濾過後、 濾液を減圧濃縮してアミン体 1.49gを得た。
[0163] (4) 3-ブロモフエニル酢酸 3.23gをクロ口ホルム 30mlに溶解し、 氷冷下、 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 2.88gを加えて 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に上記 （3) で得られた化合物 1.49gのメタ ノール溶液 10mlを加えて室温にて 72時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル: 28%アンモニア水 =20:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製してアミ ド体 843mgを 得た。
[0164] (5) 上記 （4) で得られた化合物 843mgを原料として参考例 1 と同様の方法 にて標記化合物 393mgを得た。
MS (ESI)m/z=298.0[M+H] +
[0165] 参考例 8 2- (3-プロモフヱニル) -N-[(2R)-ォキシラン- 2-ィルメチル]ァセト ァミ ドの合成
( 1 ) 3-ブロモフエニル酢酸 10g、 ァリルアミン 4.18mlを原料として参考例 3
(2) と同様の方法にてアミ ド体 10.58gを得た。
[0166] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 5gを原料として参考例 7 (2) と同様の 方法にてジオール体 6.48gを得た。
[0167] (3) 上記 （2) で得られた化合物 6.3gを原料として参考例 1 と同様の方法 にて標記化合物 1.73gを得た。 〔〕0170
〔〕0169
Figure imgf000055_0001
，， () ()7.25ョ 2H 7.407.47ョ 2H-- (，，) () (, (，)) (,) 053, 12ョ 1 H 3.213.33ョ 1 H 3.54s 2H 3, 683.78ョ 1 H 5.535.68m 1 H 7---- pp (, () (,,) (，)壬園300MHZ CDC ¾m 2.dd J4.2.56Hz H 2.742.ョ H 3.U-- / (〔〕) MSEslmZ292.0MNa+U + ,,，，，) () () () ( 822.64Hz H 2.422.47ョ H 2.492.55ョ H 2.662.76ョ H 3.203.40ョ---- pp,，，, ( () () () ( δ〒 NMR300MHZ CDCm .35上 .50ョ H一 .65上 .80ョ H 2.8dd J4.=一
〔〕0174
Figure imgf000056_0001
/ ()【〕 MSESImz284.0MH+= +
g 【】^wn室 fH/b 2.01 , 1H)4.03 (s， 2H) 5.57 (s， 1 H) 7.27-7.61 (m, 4H) 7.79-8.00 (m, 3H)
[0176] 参考例 1 4 2-(5-ブロモピリジン- 3-ィル) -N-{2-[(2R)-ォキシラン- 2-ィル] ェチル }ァセトアミ ドの合成
参考例 4で得られた化合物 1.29g、 5-ブロモ -3-ピリジル酢酸 2.21 gを原料とし て参考例 3 (2) 、 参考例 1と同様の方法にて標記化合物 0.45gを得た。
MS (ESI)m/z=307.0[M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 43-1■ 57 (m, 1 H) 2.01 -2.13 (m, 1H)2.51 (dd， J=4. 66， 2.80Hz, 1 H) 2.75-2.79 (m, 1 H) 2.95-3.02 (m, 1 H) 3.41 -3.49 (m, 2H) 3.50 (s, 2H) 5
■ 94 (s, 1 H) 7.85 (t, J=2.10Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1■ 87Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.18Hz, 1 H)
[0177] 参考例 1 5 3-ブロモ -N- {3- [(2R)-ォキシラン- 2-ィル]プロピル }ベンズアミ ドの合成
(1 ) 参考例 9 (2) で得られた化合物 5.08gをクロ口ホルム 50mlに溶解し、 3-ブロモ安息香酸 7gと 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 8.01gを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得ら れた残渣に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム：メタノール =30:1) にて精製してアミ ド体 6.95gを得た。
[0178] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3gを原料として参考例 7 (2) 、 参考例 1 と同様の方法にて標記化合物 2.54gを得た。
MS (ESI)m/z=306.0[M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 38-1■ 53 (m, 1 H) 1■ 69-1■ 97 (m, 3H) 2.56 (dd， J=4. 82， 2.80Hz, 1 H) 2.80-2.86 (m, 1 H) 2.94-3.03 (m, 1 H) 3.41 -3.65 (m, 2H) 6.50 (s, 1 H) 7
■ 31 (t, J=7.93Hz, 1 H) 7.60-7.65 (m, 1 H) 7.68-7.73 (m, 1 H) 7.94 (t, J=1■ 87Hz, 1 H)
[0179] 参考例 1 6 2- (3-ブロモフエニル）フランの合成
1,3-ジブロモベンゼン 1.0gをトルエン 20mlに溶解し、 トリ- n-ブチル -(2-フニ ル）スズ 1.59gと亍トラキストリフエニルホスフィンパラジウム 0.25gを加えて 加熱還流下 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をへキサンに溶 かしてシリカゲル濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジェチルエー テルに溶解し、 フッ化セシウム 1.01gを加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応 液にへキサン:酢酸ェチル =10:1の混合溶媒を加えて濾過し、 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンのみ） で精製して標記化合物 0.59gを得た。
MS (T0F)m/z=222.0[M] +
1H- NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 6.48 (dd, J=3.42， 1■ 71 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=3.42， 0. 62Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.85Hz, 1 H) 7.35-7.41 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=1■ 79, 0.70Hz, 1 H) 7. 55-7.62 (m, 1H)7.82 (t, J=1.79Hz, 1H)
[0180] 参考例 1 7 3-ブロモ -N- {5- [(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ペンチル}ベンズアミ ドの合成
(1 ) 7-ブロモ -1-ヘプテン 5gを原料として参考例 9 (1 ) 、 (2) と同様の 方法にてァミン体 2.87 gを得た。
[0181] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.50g、 3-ブロモ安息香酸 4.01gを原料と して参考例 3 (2) 、 参考例 7 (2) 、 参考例 1と同様の方法にて標記化合 物 1.55gを得た。
MS (ESI)m/z=312.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 32-1■ 74 (m, 8H) 2.47 (dd, J=5.05, 2.86Hz， 1 H) 2. 71-2.80 (m, 1 H) 2.84-2.98 (m, 1 H) 3.37-3.51 (m, 2H) 6.24-6.43 (m, 1 H) 7.24-7.37 (m ， 1 H) 7.55-7.76 (m, 2H) 7.86-7.96 (m, 1 H)
[0182] 参考例 1 8 3-ブロモ -N-[(2R)-ォキシラン- 2-ィルメチル]ベンズアミ ドの合 成
3-ブロモ安息香酸 5gとァリルアミン 1.86mlを原料として参考例 3 (2) 、 参 考例 7 (2) 、 参考例 1と同様の方法にて標記化合物 0.75gを得た。
MS (ESI)m/z=277.9[M+Na] +
1H- NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.66 (dd, J=4.43， 2.88Hz, 1 H) 2.83-2.88 (m, 1 H) 3. 19-3.27 (m, 1 H) 3.45-3.59 (m, 1 H) 3.90-4.00 (m, 1 H) 6.23-6.36 (m, 1 H) 7.31-7.38 (m , 1H)7.58-7.71 (m, 2H) 7.91-7.97 (m, 1 H) [0183] 参考例 1 9 3-ブロモ -N-{2-[(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ェチル }べンズアミ ド の合成
参考例 4で得られた化合物 1.40g、 3-ブロモ安息香酸 2.94gを原料として参考 例 3 (2) 、 参考例 1 と同様の方法にて標記化合物 0.61gを得た。
MS (ESI)m/z=291.9[M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 56-1■ 71 (m, 1H)2.14-2.27 (m, 1 H) 2.61 (dd， J=4. 74, 2.72Hz, 1 H) 2.81 -2.87 (m, 1 H) 3.06-3.14 (m, 1 H) 3.60-3.69 (m, 2H) 6.61 (s, 1 H) 7 ■ 31 (t, J=7.93Hz, 1 H) 7.60-7.65 (m, 1 H) 7.67-7.72 (m, 1 H) 7.94 (t, J=1■ 79Hz, 1 H) [0184] 参考例 20 N- (3-ブロモフエ二ル)- N' - {3-[ (2R) -ォキシラン- 2-ィル]プロ ピル }尿素の合成
( 1 ) 参考例 9 (2) で得られた化合物 0.37gを亍トラヒドロフラン 3mlに溶 解し、 トリェチルァミン 0.42mし 3-ブロモフエ二ルイソシァネート 0.315mlを 加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に蒸留水 とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30:1) にて精 製してウレァ体 0.95gを得た。
[0185] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.9 gを原料として参考例 7 (2) 、 参考 例 1 と同様の方法にて標記化合物 0.33gを得た。
MS(ESI)m/z=321.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 33-1■ 52 (m, 1 H) 1■ 60-1■ 92 (m, 3H) 2.52 (dd， J=4. 83， 2.64Hz, 1 H) 2.80 (t, J=4.40Hz, 1 H) 2.87-3.03 (m, 1 H) 3.25-3.40 (m, 2H) 4.96 (s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 7.06-7.30 (m, 3H) 7.53-7.60 (m, 1 H)
[0186] 参考例 2 1 2-(3-アジドプロピル）ォキシランの合成
( 1 ) 4-ペンテン- 1-オール 20.0gをピリジンに溶解し、 氷冷下、 p-トルエン スルホニルクロリ ド 48.7gを加えて 2時間攪拌した。 反応液にへキサンと蒸留 水を加えて分液し、 有機層を 1規定塩酸で 4回洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥して濾過し、 濾液を減圧濃縮してトシル体 54.1gを得た。 [0187] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 54. Ogをジメチルスルホキシド 500mlに溶 解し、 アジ化ナトリウム 14.6gを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液にぺ ンタンを加えて分液した後、 有機層を常圧濃縮してアジド体 11.8gを得た。
[0188] (3) 上記 （2) で得られた化合物 20.7gをジクロロメタン 250mlに溶解し、 氷冷下、 m-クロ口過安息香酸 28.2gを少量ずつ加えた。 室温にて 18時間攪拌し た後濾過し、 濾液を 10%水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水 溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を常圧 濃縮して標記化合物 23.7gを得た。
MS (ESI)m/z=150.9[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.66 (m, 4H) 2.50 (dd， J=4.83， 2.64Hz, 1 H) 2.73-2. 81 (m, 1 H) 2.89-2.97 (m, 1 H) 3.36 (t, J=6.15Hz, 2H)
[0189] 参考例 22 2-(5-ブロモペンチル）ォキシランの合成
7-ブロモ -1-ヘプテン 5.10gをクロ口ホルム 29mlに溶解し、 氷冷下、 m-クロ口 過安息香酸 6.21 gを加えて室温にて 3時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテ ルと飽和チォ硫酸ナトリゥ厶水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和重曹水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を常圧濃縮して標 記化合物 5.27gを得た。
MS (T0F)=193.0[M+H] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 36-1■ 63 (m, 6H) 1■ 82-1■ 91 (m, 2H) 2.46 (dd， J=5. 04， 2.75Hz, 1 H) 2.74 (dd， J=5.04， 3.67Hz, 1 H) 2.87-2.93 (m, 1 H) 3.40 (t， J=6.88Hz， 2H)
[0190] 参考例 23 3-ブロモ -N- {4- [(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ブチル }ベンズァミ ド の合成
( 1 ) 6-ブロモ -1-へキセン 5gを原料として参考例 9 ( 1 ) 、 (2) と同様の 方法にてァミン体 3.16gを得た。
[0191] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3.16g、 3-ブロモ安息香酸 5.5gを原料とし て参考例 3 (2) 、 参考例 7 (2) 、 参考例 1 と同様の方法にて標記化合物 2 • 58gを得た。 MS(ESI)m/z=298.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 48-1■ 80 (m, 6H) 2.48 (dd， J=5.05, 2.86Hz， 1 H) 2. 76 (dd， J=5.05, 4.18Hz， 1 H) 2.85-2.99 (m, 1 H) 3.30-3.55 (m, 2H) 6.32-6.55 (m, 1 H) 7 ■ 22-7.38 (m, 1 H) 7.56-7.76 (m, 2H) 7.86-7.99 (m, 1 H)
[0192] 参考例 24 N- {3- [(2R)-ォキシラン- 2-ィル]プロピル }-1 -ナフトアミ ドの合 成
(1 ) 参考例 9 (2) で得られた化合物 1.0gをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 4.9mし 1-ナフチルクロリ ド 1.8mlを加えて室温に て 40分間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有 機層を 0.5規定塩酸で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へ キサン:酢酸ェチル =2:1) にて精製してアミ ド体 2.27gを得た。
[0193] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 2.04gを原料として参考例 7 (2) 、 参考 例 1と同様の方法にて標記化合物 1.06gを得た。
MS (ESI)m/z=256.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 45-1■ 94 (m, 4H) 2.50 (dd， J=5.05, 2.86Hz， 1 H) 2.
74-2.81 (m, 1 H) 2.89-3.03 (m, 1 H) 3.58 (q, J=6.59Hz, 2H) 6.15-6.36 (m, 1 H) 7.35-7.
61 (m, 4H) 7.79-7.97 (m, 2H) 8.19-8.36 (m, 1 H)
[0194] 参考例 25 4-[(2R)-ォキシラン- 2-ィル]ブタン酸メチルの合成
(1 ) 5-へキセン酸 6.5gをトルエン 65mlに溶解して、 氷冷下、 p-トルエンス ルホン酸一水和物 490mg、 ベンジルアルコール 30mlを加えて加熱還流下 3.5時 間攪拌した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30:1から 20:1) にて精製して エステル体 13.7gを得た。
[0195] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 11.2gを原料として参考例 2 (3) 、 参考 例 1と同様の方法にて標記化合物 7.04 gを得た。
MS (ESI)m/z=167.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 40—1■ 90 (m, 4H) 2.25-2.96 (m, 5H) 3.66 (s, 3H) [0196] 参考例 26 ォキシラン- 2-ィル酢酸ベンジルの合成
(1 ) ビニル酢酸 15gを原料として参考例 25 (1 ) と同様の方法にてエステ ル体 42.4gを得た。
[0197] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 22.1gをクロ口ホルム 90mlに溶解し、 氷冷 下、 m-クロ口過安息香酸 19.6gを加えて室温にて 48時間攪拌した。 反応液に 飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を飽和重曹水、 飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =10: 1から 5： 1 ) にて精製して標記化合物 10.7gを得た。
MS (ESI)m/z=215.0[M+Na] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.56 (dd, J=4.81， 2.52Hz, 1 H) 2.61 (t, J=5.50Hz, 2
H) 2.80-2.86 (m, 1 H) 3.26-3.36 (m, 1H)5.16 (s, 2H) 7.29-7.46 (m, 5H)
[0198] 参考例 27 5-ォキシラン- 2-ィルペンタン酸ベンジルの合成
(1 ) 6-ヘプテン酸 5.18gを原料として参考例 25 (1 ) と同様の方法にてェ ステル体 9.67gを得た。
[0199] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 4.72gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 4.56gを得た。
MS (ESI)m/z=257.1 [M+Na] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 39-1■ 60 (m, 4H) 1■ 66-1■ 75 (m, 2H) 2.37 (t， J=7.5 7Hz, 2H) 2.44 (dd, J=5.04， 2.75Hz, 1 H) 2.72-2.74 (m, 1 H) 2.85-2.91 (m, 1H)5.11 (s， 2H) 7.28-7.41 (m, 5H)
[0200] 参考例 28 (3-ブロモベンジル）力ルバミン酸ォキシラン- 2-ィルメチルの合 成
(1 ) 3-ブロモベンジルァミン 1gをクロ口ホルム 30mlに溶解し、 ァリルクロ 口ホルメ一ト 0.57mし トリェチルァミン 3.75mlを加えて室温にて 1時間攪拌し た。 反応液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20:1) にて精製し てカーバメート体 0.65gを得た。
[0201] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.64gを原料として参考例 26 (2) と 同様の方法にて標記化合物 0.43gを得た。
MS (ESI)m/z=308.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.60-2.71 (m, 1 H) 2.85 (t, J=4.61 Hz, 1H)3.17-3.2 9 (m, 1 H) 3.93 (dd, J=12.31， 6.59Hz, 1 H) 4.36 (d, J=6.15Hz, 2H) 4.48 (dd, J=12.09， 2
■ 86Hz, 1H)5.12 (s, 1H)7.17-7.25 (m, 2H) 7.32-7.49 (m, 2H)
[0202] 参考例 29 (ォキシラン- 2-ィルメチル）力ルバミン酸 3-ブロモベンジルの合 成
( 1 ) ァリルイソシァネート 0.78mlをトルエン 10mlに溶解し、 3-ブロモベン ジルアルコール 1.5gを加えて加熱還流下 9時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =50： 1) にて精製してカーバメート体 1.66gを得た。
[0203] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.65 gを原料として参考例 26 (2) と 同様の方法にて標記化合物 0.55gを得た。
MS(ESI)m/z=308.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.60 (dd, J=4.40， 2.64Hz， 1 H) 2.74-2.85 (m, 1 H) 3. 05-3.17 (m, 1 H) 3.18-3.39 (m, 1 H) 3.55-3.73 (m, 1 H) 4.96 (s， 1 H) 5.08 (s， 2H) 7.15-7
■ 35 (m, 2H) 7.39-7.55 (m, 2H)
[0204] 参考例 30 (ォキシラン- 2-ィルメチル）力ルバミン酸ァリルの合成
( 1 ) 3-ァミノ- 1,2-プロパンジオール 5gを蒸留水 280mlに溶解し、 氷冷下、 ァリルクロ口ホルメート 6.4mlを滴下した。 さらに 0.4規定水酸化ナトリウム 水溶液 140mlを滴下した。 滴下後、 室温にて 36時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣に 3規定塩酸を加えて酸性にして、 クロ口ホルム、 酢酸ェ チルにて順次抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮してカーバメート体 3.40gを得た。
[0205] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3.0gを原料として参考例 1 と同様の方法 にて標記化合物 1.72gを得た。 MS (ESI)m/z=180.0[M+Na] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.56-2.65 (m, 1 H) 2.75-2.82 (m, 1 H) 3.06-3.13 (m, 1 H) 3.40-3.51 (m, 1 H) 3.56-3.66 (m, 1 H) 4.06-4.10 (m, 2H) 5.18-5.24 (m, 2H) 5.85-5 .97 (m, 1H)
[0206] 参考例 31 (2R)-2-[4- (ベンジルォキシ）プチル]ォキシランの合成
(1 ) 5-へキセン- 1-オール 25.08gをジメチルホルムアミ ド 250mlに溶解し、 氷浴下、 水素化ナトリウム 7.22gをゆっくり加えて発泡が消失後、 ベンジルァ ルコール 38.04gのジメチルホルムアミ ド溶液 30mlを滴下した。 滴下後、 室温 に昇温して 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えてジ ェチルエーテル抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェチル =20:1) にて精製してベンジ ルエーテル体 48.33gを得た。
[0207] (2) 上記 (1)で得られた化合物を原料として参考例 7 (2) 、 参考例 1と同 様の方法にて標記化合物 8.00gを得た。
MS(ESI)m/z=229.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 43-1■ 81 (m, 6H) 2.46 (dd， J=4.83, 2.64Hz， 1 H) 2. 75 (dd， J=4.83, 3.96Hz， 1 H) 2.83-2.96 (m, 1 H) 3.49 (t， J=6.15Hz, 2H) 4.51 (s， 2H) 7. 19-7.44 (m, 5H)
[0208] 参考例 32 (2R)-2-[2- (ベンジルォキシ）ェチル]ォキシランの合成
(1 ) (S)-ァスパラギン酸 25.04g、 臭化カリウム 102.98gを 2.5M硫酸に溶解し 、 食塩-氷浴下、 内温- 5°Cから 0°Cの範囲で亜硝酸ナトリウム 23.23gの水溶液 4 5mlを 1時間かけて滴下した。 滴下後、 内温を- 5°Cに保持して 2時間半攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮してプロモ体 33.18gを得た。
[0209] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 12.92gを亍トラヒドロフラン 100mlに溶解 し、 氷浴下、 ボラン-亍トラヒドロフラン錯体 1.01 M亍トラヒドロフラン溶液 2 00mlを加えてそのまま 3時間攪拌した。 その後、 氷浴下、 蒸留水-亍トラヒド 口フラン（1:1)の混合溶媒 25mlを加えて発泡終了後、 炭酸力リウ厶 45.1gを加 えて室温に昇温し 1時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾物をジェチルエーテル で洗浄し、 洗液と濾液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェチル =4： 1から 1:1) にて精製し てジオール体 9.16gを得た。
[0210] (3) 水素化ナトリウム 3.90gを亍トラヒドロフラン 108mlに加えた後、 氷-ェ タノール浴下、 内温- 10°Cから- 5°Cの範囲内にて上記 （2) で得られた化合物 9.16gの亍トラヒドロフラン 20ml溶液をゆつくりと滴下した。 そのまま 30分間 攪拌後、 ベンジルブロミ ド 7.1mし ヨウ化亍トラ- n -プチルアンモニゥム 2.00g を加えて、 さらに内温- 10°Cにて 30分間攪拌した。 その後、 室温にて 2時間攪 拌後、 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に加えてクロ口ホルムにて抽出 した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10:1から 4:1) にて精製して標記化 合物 5.22gを得た。
MS(ESI)m/z=201.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 70-2.00 (m, 2H) 2.53 (dd， J=4.83, 2.64Hz， 1 H) 2. 79 (dd， J=5.05, 3.74Hz， 1 H) 2.96-3.17 (m, 1 H) 3.63 (t， J=6.59Hz, 2H) 4.54 (s， 2H) 7. 29-7.39 (m, 5H)
[0211] 参考例 33 1- (ォキシラン- 2-ィルメチル）ピぺリジンの合成
ピぺリジン 3mlを t-ブチルアルコール 1.2mlに溶解し、 氷浴下、 （土） -ェピク ロロヒドリン 2.45mlを滴下した。 そのままゆつくりと室温に昇温して 18時間 攪拌した。 その後、 氷冷下にて内温が 15°Cを超えないように t-ブトキシカリ ゥム 3.39gの亍トラヒドロフラン 18ml溶液を滴下した。 滴下後、 室温にて 2時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を蒸留水に加えてクロロホ ルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50： 1) にて精製して標記化合 【】0215
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[0216] 参考例 37 [(2R)-ォキシラン- 2-ィルメチル]力ルバミン酸 3-ニトロべンジ ルの合成
ァリルイソシァネート 0.7g、 3-二トロべンジルアルコール 1.17 gを原料とし て参考例 29 (1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 1.7gを 得た。
MS (ESI)m/z=275.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.62 (dd, J=4.61， 2.42Hz, 1 H) 2.73-2.90 (m, 1 H) 3.
05- 3.20 (m, 1H)3.18-3.41 (m, 1 H) 3.53-3.77 (m, 1 H) 5.04 (s, 1 H) 5.21 (s, 2H) 7.54 (t ， J=7.69Hz, 1 H) 7.63-7.74 (m, 1H)8.12-8.28 (m, 2H)
[0217] 参考例 38 [(2R)-ォキシラン- 2-ィルメチル]力ルバミン酸 3-シァノベンジ ル
ァリルイソシァネート 0.7gと 3-シァノベンジルアルコール 1.02 gを原料とし て参考例 29 (1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 1.34gを 得た。
MS (ESI)m/z=255.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.61 (dd, J=4.40， 2.64Hz， 1 H) 2.76-2.85 (m, 1 H) 3.
06- 3.18 (m, 1 H) 3.19-3.35 (m, 1 H) 3.55-3.76 (m, 1 H) 4.91-5.08 (m, 1H)5.14 (s， 2H) 7 ■ 39-7.71 (m, 4H)
[0218] 参考例 39 ベンジルカルバミン酸ォキシラン- 2-ィルメチルの合成
(1 ) ベンジルァミン 5.0gをクロ口ホルム 80mlに溶解し、 室温にて飽和重曹 水 80mlを加えた後、 氷冷下、 ァリルクロ口ホルメート 6.75gを加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル： トリェチルァミン =1 0:10:0.2)にて精製してカーバメート体 8.86gを得た。
[0219] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 8.86gを原料として参考例 26 (2) と同 /() 1 MSESImz244.=+ 0223
Figure imgf000068_0001
0221
0220
,，，) () () z H 5.085.22ョ H 7.57.42ョ 5H-- ,,,,,,,) () () ( 1 H 3.90dd J12.156.19Hz 1 H 4.36d J5.96Hz 2H 4.45dd J12.152.98H===
pp (, ( (， (， (，)))画600MHZ CDC ¾m 2.562.68ョ H 2.762.ョ H 3.03.29ョ---- /(〔〕) MSESImz230.MNa+u + g ¾¾i¾^¾^w#。8πτf;： 7.64 ，，) ()，,q () (). () ( H 2, 732.86ョ 1 H 3.063.15ョ 1 H 3, 183, 34ョ 1 H 3.523.68m 1 H 4」 3-—-- pi, (,,,, () (), ( δ f園200MHZ CDC 1.25t J7, 03Hz 3H 2.61dd J4.402.64Hz 1 :==
/ ()【〕 MSESImz168.0MNa+= +
Figure imgf000069_0001
, (，)) (, (，，)) () 40Hz 1 H 7.527.64ョ 1 H 7.677.79m 1 H 7, 948.03ョ 1 H 8.108.20ョ 1 H 8---- (,，) () (,，,) () ( 722, 80m 1 H 2.903.02ョ 1 H 3.633, 73m 2H 4, 985.01ョ 2H 7.49d J4,U---- pp (, () (， (,,,))壬園200MHZ CDC ¾m 1.51上 · 96ョ 4H 2.48dd J5.052.86Hz 1 H 2. :U- J=7.33Hz，2H)4.85 (br.s. , 1H)
[0228] 参考例 45 メチルカルバミン酸ォキシラン- 2-ィルメチルの合成
40%メチルァミン水溶液 7.3mし ァリルクロ口ホルメート 3mlを原料として参考 例 43 ( 1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 989mgを得た。 MS (ESI)m/z=154.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.61 -2.67 (m, 1 H) 2.78-2.87 (m, 1 H) 2.81 (d, J=4.8 3Hz, 3H) 3.16-3.27 (m, 1 H) 3.89 (dd, J=12.31， 6.59Hz, 1 H) 4.44 (dd, J=12.31， 2.64H z, 1H)4.78(br.s. , 1H)
[0229] 参考例 46 ジメチルカルバミン酸ォキシラン- 2-ィルメチルの合成
50%ジメチルァミン水溶液 9.03mし ァリルクロ口ホルメート 3mlを原料として 参考例 43 ( 1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 1.10gを得 た。
MS (ESI)m/z=168.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.65 (dd, J=4.83, 2.64Hz， 1 H) 2.84 (dd, J=4.83, 3. 96Hz， 1 H) 2.94 (s， 6H) 3.19-3.28 (m, 1 H) 3.91 (dd, J=12.31,6.15Hz, 1 H) 4.44 (dd, J二 12.31, 3.08Hz, 1H)
[0230] 参考例 47 [3-(1， 1-ジメチル -3， 5-ジォキサン- 4-ィル）フエニル]酢酸
( 1 ) 文献 (Tetrahedron, 1997年， 53巻， 6755ページ） に記載の方法にて得ら れた（1， 1-ジメチル -3， 5-ジォキサシク口へキサ -4-ィル) -3-ブロモメチルベン ゼン 0.90gをジメチルスルホキシド 3mlに溶解し、 シアン化ナトリゥ厶 0.17gを 加えて 30°Cにて 2時間攪拌した。 さらにシアン化ナトリウム 0.34gを加えて 30 °Cにて 1時間攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチル を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮してシァノ体 0.78gを得た。
[0231] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.78gをエタノール 10mlに溶解し、 5規定 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて加熱還流下 3時間攪拌した。 反応液に 3規定 塩酸を加えて酸性にし、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に蒸留水と酢酸 ェチルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した 。 濾液を減圧濃縮して標記化合物 0.71gを得た。
MS (ESI)m/z=273.0[M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.80 (s， 3H) 1■ 29 (s， 3H) 3.60-3.69 (m, 4H) 3.73-3. 81 (m, 2H) 5.39 (s, 1 H) 7.29 (t, J=1■ 63Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.77Hz, 1 H) 7.39-7.46 (m, 2 H)
[0232] 参考例 48 8- (2-アミノエトキシ)- 1-ェチルキノリン- 4 (1 H) -オン塩酸塩の 合成
(1 ) 特許文献 （W004Z101584) に記載の方法にて得られた 8-ベンジルォキ シ -1-ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボン酸ェチルエステル 0 .6gを亍トラヒドロフラン 5mlに溶解して、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 5ml を加えて 85°Cにて 2.5時間撹拌した。 さらに反応液にエタノール 6mし 2規定水 酸化ナトリウム水溶液 6mlを加えて 85°Cにて 0.5時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮して、 濃縮液に濃塩酸 2.5mlを加えた。 析出してきた固体を濾別し、 得ら れた固体を蒸留水で洗浄後、 トルエンに溶解して濾過した。 濾液を減圧濃縮 してカルボン酸 0.5gを得た。
[0233] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.5gをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解 し、 シアン化ナトリウム 0.76gを加えて 120°Cにて 1時間撹拌した。 ジメチルス ルホキシド 10mlを加えて 120°Cにて 8時間撹拌後、 反応液に飽和塩化アンモニ ゥ厶水溶液とジェチルエーテルを加えて分液した。 有機層を 2規定水酸化ナト リウ厶水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して 8-ベンジルォキシ -1-ェチル -4-ォキソ -1,4-ジ ヒドロキノリン 20mgを得た。 水層に濃塩酸を加えて酸性にし、 析出してきた 固体を濾別した。 得られた固体をジメチルスルホキシド 10mlに溶解して、 シ アン化ナトリウム 0.5gを加えて 150°Cにて 12時間、 140°Cにて 11時間撹拌した 。 放冷後、 反応液に飽和重曹水を加えてジェチルエーテルにて抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して 8-ベンジルォキシ -1-ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン 0. 17gをさらに得た。 [0234] (3) 上記 （2) で得られた化合物 0.19gを原料として、 特許文献 （W004Z10 1584) に記載の方法にて標記化合物 0.1gを得た。
MS (ESI)m/z=233.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 1■ 21 - 1■ 40 (m， 3H) 3.19-3.43 (m， 2H) 4.39 (t, J=5 ■ 27Hz, 2H) 4.52 (q, J=7.03Hz， 2H) 6.06 (d, J=7.47Hz, 1 H) 7.22-7.45 (m, 2H) 7.77-8. 01 (m, 2H)
[0235] 参考例 49 2- (1,2， 3， 4-亍トラヒドロキノリン- 8-ィルォキシ）エタンァミン 塩酸塩の合成
( 1 ) 8-ヒドロキシキノリン 2gをァセトニトリル 50mlに溶解し、 炭酸力リウ ム 5.7g、 N-(2-クロロェチル）ジベンジルァミン塩酸塩 4.1gを加えて加熱還流 下 6時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロ 口ホルムで希釈して 2規定水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後 、 硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル :=3:1から 0:1) にて精製してジベンジルァミン体 2.1gを得た。
[0236] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1gをメタノール 20mlに溶解して、 10%パラ ジゥ厶 -炭素 0.5gを、 濃塩酸 0.23mlを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 12時間攪拌した。 セライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタ ノール 20mlに溶解して、 10%パラジウム-炭素 0.5g、 濃塩酸 0.23mlを加えて 1 気圧の水素雰囲気下、 室温にて 60時間攪拌した。 セライ ト濾過後、 濾液を減 圧濃縮して標記化合物 0.52gを得た。
MS (ESI)m/z=193.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CD30D) δ (ppm)： 1■ 94-2.16 (m, 2H) 2.86 (t, J=6.37Hz, 2H) 3.24-3.3 8 (m, 2H) 3.38-3.50 (m, 2H) 4.20-4.38 (m, 2H) 6.58-7.22 (m, 3H)
[0237] 参考例 50 2-フヱノキシェチルァミン塩酸塩の合成
フエノールを原料として参考例 49と同様の方法にて標記化合物を得た。 MS (ESI)m/z=137.9[M+H] +
1H-NMR (200MHz, DMSO- d6) δ (ppm) :3.19(t， J=5.27Hz, 2H)4.05-4.25 (m， 2H)6.88-7 .11 (m, 3H)7.18-7.44 (m, 2H)
[0238] 参考例 51 8-(4-アミノブトキシ) -1-ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリ ン -3-力ルボン酸塩酸塩の合成
(1 ) 特許文献 （W004Z101584) に記載の方法にて得られた 8-ヒドロキシ -1- ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボン酸ェチルエステル 300mg をジメチルホルムアミ ド 2mlに溶解し、 1,4-ジブロモブタン 737mg、 炭酸カリ ゥム 159mgを加えて 100°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を 加えて分液し、 有機層を蒸留水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジメチルホルムアミ ド 2mlに溶 解し、 ジベンジルァミン 343mg、 炭酸カリウム 238mgを加えて 100°Cにて 3時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を加えて分液し、 有機層を蒸留水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル： 28%ァンモニァ水 =10： 1： 0.1 ) により精製してジベンジル体 343mgを得た。
[0239] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 400mgをテトラヒドロフラン 4mlに溶解し 、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 2mlを加えて室温にて 18時間、 さらに 50°Cに て 2時間攪拌した。 反応液にドライアイスを加えて酢酸ェチルと分液し、 有機 層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣を 4規定塩酸-ジォキサン溶液 5mlとメタノール 5mlに溶解し、 5%パラジ ゥ厶 -炭素 400mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノールに溶解し、 そこにへキサン:酢酸ェチル =1:1の混合溶媒を加えることで析出した固体を濾 別して標記化合物 71mgを得た。
1H-刚 R (300MHz, DMSO- d6) δ (ppm)： 1■ 43 (t, J=6.92Hz, 3H) 1.70-2.01 (m， 2H) 3.27-3 ■ 52 (m, 2H) 4.24 (t, J=6.06Hz， 2H) 4.77-4.89 (m, 2H) 7.57-7.63 (m, 2H) 7.98-8.04 (m ， 1H)8.93 (s, 1H)
[0240] 参考例 52 2- (キノリン- 8-ィルォキシ）エタンァミン
(1 ) 8-キノリノール 1.0g、 N- (2 -プロモェチル）フタルイミ ド 1.75gを原料と して、 参考例 49 ( 1 ) と同様の方法にてフタルイミ ド体 230mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 220mgをエタノール 3mlに溶解し、 ヒドラ ジン一水和物 50.4 Iを加えて加熱還流下 4時間、 さらに室温にて 18時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に 1規定塩酸を加えて濾過した後、 濾液に 5規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性にした。 そこにクロ 口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して標記化合物 83mgを得た。
MS (ESI)m/z=188.9[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 3.24-3.42 (m, 2H) 4.23-4.38 (m, 2H) 7.09 (dd， J=6. 81, 1.98Hz, 1 H) 7.33-7.54 (m, 3H) 8.05-8.24 (m, 1 H) 8.96 (dd， J=4.18, 1.54Hz, 1 H) [0241] 参考例 53 1-ェチル -4-ォキソ -8- (3-ォキソプロポキシ )- 1,4-ジヒドロキノ リン -3-カルボン酸ェチルの合成
( 1 ) 特許文献 （W004Z101584) に記載の方法にて得られた 8-ヒドロキシ -1- ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-カルボン酸ェチルエステル 0.2gと 3-ブロモ -1-プロパノール 0.13gを原料として、 参考例 49 ( 1 ) と同様の方 法にてアルコール体 223mgを得た。
[0242] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 46mgをクロ口ホルム 3mlに溶解し、 デスマ 一チン試薬 90mgを加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とク ロロホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過 した。 濾液を減圧濃縮して未精製の標記化合物 140mgを得た。
[0243] 参考例 54 N-ェチル -N-[(1S)-1-(2-メ トキシフエ二ル）ェチル]ェタン- 1,2- ジァミンの合成
( 1 ) 特許文献 （特開昭 54— 154724号公報） に記載の方法にて得られた（1S)- 1- (2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 8.86gをクロ口ホルム 100mlに溶解し、 無水酢酸 12.0g、 4-ジメチルァミノピリジン 14.3gを加えて 70°Cにて 30分間攪 拌した。 放冷後、 1規定塩酸、 10%水酸化ナトリウム水溶液で反応液を順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮してァセ チル体 11.23gを得た。 【】0247
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[0251] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.73gを原料として参考例 54 (4) と同 様の方法にて標記化合物 0.99gを得た。
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.01 (t, J=7.07Hz, 3H) 1■ 28 (d, J=6.68Hz, 3H) 1■ 49 -1■ 61 (m, 2H) 2.42-2.74 (m, 6H) 3.81 (s, 3H) 4.32 (q, J=6.84Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.24 ， 1■ 09Hz, 1 H) 6.89-6.98 (m, 1H)7.16-7.23 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=7.62， 1■ 71 Hz, 1 H) [0252] 参考例 58 N-ェチル - N- [(1S)- 1- (2-メ トキシフエ二ル）ェチル]ブタン- 1,4- ジァミンの合成
参考例 54 (2) で得られた化合物 1.0g、 N- (4 -プロモブチル）フタルイミ ド 1 • 73gを原料として参考例 57 ( 1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標 記化合物 0.98gを得た。
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.99 (t， J=7.07Hz, 3H) 1■ 28 (d， J=6.68Hz， 3H) 1■ 30 -1■ 58 (m, 4H) 2.35-2.72 (m, 6H) 3.81 (s， 3H) 4.30 (q, J=6.74Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.24 ， 1■ 09Hz， 1 H) 6.90-6.97 (m, 1H)7.15-7.22 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=7.69， 1■ 79Hz， 1 H) [0253] 参考例 59 4-{ェチル [(1S)-1-(2-メ トキシフエ二ル）ェチル]ァミノ }ブタン 酸の合成
( 1 ) 4-ブロモブタン酸ェチル 5.0gをトルエン 100mlに溶解し、 ベンジルアル コール 51.3mし 濃塩酸 1mlを加えてトルエンを留去させながら加熱した。 放冷 後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：アセトン =10:1) により精製した。 得られた化合物にベンジ ルアルコール 250mし P-トルエンスルホン酸一水和物 100mgを加えて 100°Cにて 攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：アセトン =10:1) により精製して 4-ブロモブタン酸べンジ ル 3.9gを得た。
[0254] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.72g、 参考例 54 (2) で得られた化合 物 1.0gを原料として参考例 55 ( 1 ) と同様の方法にてべンジルエステル体 9 1mgを得た。
[0255] (3) 上記 （2) で得られた化合物 550mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し 、 5%パラジウム-炭素 200mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 18時間 攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10: 1:0.1) にて精製して標記化合物 560mgを得た。
MS (ESI)m/z=266.1 [M+Na] +
1H-刚 R (300MHz, DMSO- d6) δ (ppm)： 0.93 (t, J=6.99Hz, 3H) 1.22 (d， J=6.99Hz, 3H) 1. 59 (t, 2H) 2.11 (t, J=7.23Hz, 2H) 2.31-2.64 (m, 4H) 3.76 (s, 3H) 4.28 (q, J=6.74Hz, 1 H) 6.88-6.98 (m, 2H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.35 (dd， J=7.54， 1■ 63Hz, 1 H)
[0256] 参考例 60 N- (2-メ トキシフエ二ル）プロパン- 1,3-ジァミンの合成
3-ブロモプロピルフタルイミ ド 25.0g、 0-ァニシジン 10gを原料として参考例 57 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 4.9gを得た。
MS (ESI)m/z=180.9[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 74-1■ 95 (m, 2H) 2.87 (t， J=6.81 Hz, 2H) 3.21 (t， J =6.81 Hz, 2H) 3.84 (s， 3H) 6.56-6.92 (m, 4H)
[0257] 参考例 61 N-ベンジル -N-ェチルェタン- 1,2-ジァミンの合成
2-ブロモェチルフタルイミ ドとェチルベンジルァミンを原料として参考例 5 7 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 5.1gを得た。
MS (ESI)m/z=179.0[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.05 (t， J=7.15Hz, 3H) 2.46-2.59 (m, 4H) 2.73 (t， J =5.98Hz, 2H) 3.57 (s, 2H) 7.18-7.37 (m, 5H)
[0258] 参考例 62 N- [(1S)-1- (2-メ トキシフエ二ル）ェチル]- N-メチルェタン- 1,2- ジァミンの合成
(1 ) (1S)- 1- (2-メ トキシフエニル）エタンァミン 100mgをクロ口ホルム 10ml に溶解し、 フタルイミ ドアセトアルデヒド 125mg、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム 210mgを加えて室温にて 1時間攪拌した。 さらに 37%ホルムアルデ ヒド水溶液 340mし トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 210mgを加えて室
gy,，，¾ ( HJournal Oranic Chemistr 54640— ,，,,) () () 2.2 Hz H 8.478.50ョ H 8.72d J .38Hz H-
〔〕0261
Figure imgf000079_0001
,，，,,,) () () ()7.7 Hz H 6.94ョ H 7.20ョ H 7.35dd J7.57.60Hz H ==
q，，,,,,) () () () () ( H 2.442.ョ H 2.702.79ョ 2H 3.s 3H 4.5 J6.88Hz H 6.86d J=-- pp,,,,， ( () () () ( δ〒 NMR600MHZ CDCm .29d J6.88Hz 3H 2.7s 3H 2.342.40ョ=一- g £黼wi。fπτいョ
【】 () Se5025944 镙¾:SJ。 ¾籙諡: AVd_L:lLf;：sA τ244T，
pp,,,,, ( () () () 5〒 NMR200MHZ CDCm 0.98t J7.03Hz 3H .34d J7.03Hz 3H 2.39==一
/ ()【〕 MSESImz224.2MH+= + g」wl^#^ tlJw厂丁<t rV tf 663 4500m 4 -1
【】
〔〕0264
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【】0263
-2.74 (m, 6H) 3.87 (s， 3H) 4.32 (q, J=7.03Hz, 1 H) 6.77 (d， J=5.71 Hz, 1 H) 8.39 (d， J=5 ■ 71Hz， 1H)8.46 (s， 1H)
[0266] 参考例 67 N，N-ジメチル -1,4-ブタンジァミンの合成
( 1 ) N-ベンジルォキシカルボニル -1， 4-ブタンジァミン 1. Ogをメタノール 15 mlに溶解し、 37%ホルムアルデヒド水溶液 3.1mし トリアセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム 1.23gを加えた。 室温にて 2時間攪拌した後、 さらにトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリゥム 820mgを加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液 に飽和重曹水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 得られた濾液を減 圧濃縮してジメチルァミノ体 950mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 280mgを原料として参考例 4と同様の方法 にて標記化合物 80mgを得た。
MS (GC)m/z=293[M-15] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1.65 (qu i nt, J=7.20Hz， 2H) 1■ 75 (qu i nt, J=7.20Hz ， 2H) 2.29 (s， 6H) 2.38 (t， J=7.20Hz， 2H) 2.87 (t， J=7.20Hz， 2H)
[0267] 参考例 68 N-(2-ァミノメチル）メタンスルホンァミ ドの合成
( 1 ) N-ベンジルォキシカルボニル -1， 2-ジァミノエタン塩酸塩 1.0gをジク口 ロメタン 15mlに懸濁し、 氷冷下トリエチルァミン 1.45mし メタンスルホニル クロリ ド 0.4mlを加え、 氷冷下 20分間攪拌した。 反応液に蒸留水を加えて分液 し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮してメタンスルホニル体 1 .0gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.0gを原料として参考例 4と同様の方法 にて標記化合物 530mgを得た。
MS (GC)m/z=139[M+H] +
1H- NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.91 (t, J=5.60Hz, 2H) 2.99 (s, 3H) 3.16 (t, J=5.60 Hz, 2H)
[0268] 参考例 69 N- (2-ァミノメチル）ァセトアミ ドの合成 【】0271
〔〕0270
Figure imgf000082_0001
【0269
【】0275
〔〕0274
〔〕0273
Figure imgf000083_0001
【】0272 ，)ョ 7H
q，,,,,, () () () () (2.73ョ 6H 3.85 J6.74Hz 1 H 5.05s 2H 6.93d J8.7 Hz 2H 7.197.50== 1- pp,,,,, ( () () () δ〒 NMR200MHZ CDCm 1.02t J7.25Hz 3H 1.33d J7.03Hz 3H 2. :==一
/ ()【〕 MSESImz298.9MH+= +
〔〕0277
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【】0276
qq,,，,,,, () () () ()t J7.03Hz 3H 2.322.71ョ 6H 3.84 J6.HZ 1 H 4.02 J7.03Hz 2H 6===- pp,,,,, ( () () () δ〒 NMR200MHZ CDCm 1.02t J7.03Hz 3H 1.32d J7.03Hz 3H 1.41 :==一
/ ()【〕 MSESImz237.2MH+= + g§iswi#。τf一τ wい.58
〔〕0280
Figure imgf000085_0001
〔0278 〔〕0282
Figure imgf000086_0001
〔0281 (,, (,,)) .84d J8.79Hz 2H 7.25d J8.35Hz 2HUU の方法にてァミン体 3.06gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.0gを原料として参考例 63 ( 1 ) 、 参 考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 550mgを得た。
MS (ESI)m/z=207.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.03 (t, J=7.03Hz, 3H) 1■ 34 (d, J=7.03Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 2.37-2.73 (m, 6H) 3.84 (q, J=6.74Hz, 1 H) 6.99-7.25 (m, 4H)
[0284] 参考例 85 N-ェチル -N-[1- (4-ェチルフエニル）ェチル]ェタン- 1,2-ジアミ ンの合成
( 1 ) 4' -ェチルァセトフエノン 5. Ogを原料として参考例 64 ( 1 ) と同様 の方法にてァミン体 3.10gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.0gを原料として参考例 63 ( 1 ) 、 参 考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 675mgを得た。
MS(ESI)m/z=221.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.03 (t， J=7.03Hz, 3H) 1■ 24 (t， J=7.69Hz， 3H) 1■ 34 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.33-2.71 (m, 8H) 3.80-3.92 (m, 1H)7.10-7.18 (m, 2H) 7.21-7.30 (m, 2H)
[0285] 参考例 86 N-[1-[3- (ジメチルァミノ）フヱニル]ェチル] -N-ェチルェタン- 1 ，2-ジァミンの合成
( 1 ) 3' -ジメチルアミノアセトフエノン 5. Ogを原料として参考例 64 ( 1 ) と同様の方法にてァミン体 2.46gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.0gを原料として参考例 63 ( 1 ) 、 参 考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 396mgを得た。
MS (ESI)m/z=236.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.03 (t, J=7.03Hz, 3H) 1■ 35 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.37 -2.74 (m, 6H) 2.94 (s, 6H) 3.81 (q, J=6.89Hz, 1 H) 6.56-6.81 (m, 3H) 7.18 (t, J=7.91 H z, 1H)
[0286] 参考例 87 N—ェチル—N—[1— (3—ニトロフエニル）ェチル]ェタン— 1,2—ジアミ ンの合成 【】0289
〔〕0288
Figure imgf000088_0001
【0287
，【】 # ^室【() (S^^^A^、>i7 Vw VY02934 NN1S上2上 2hHIH H>----- ，,,,,,, () () () () 5ョ 4Hd J8.25Hz H 80d J Hz H 8.42d J8.25Hz H==
qq,，,,,,) () () () 42Hz 3H 2.362.56ョ 4H 2.69 J7.18Hz 2H 4.65 J6.57Hz 1 H 7.337.5==-- pp,,,,, ( () () () ( δ〒 NMR600MHZ CDCm 1.06t J7.11 Hz 3H 1.25brs 2H 1.44d J6.==一
〔〕0292
【】0291
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， 【】 #^【() (SJ^^A；、^i7 V902901 N1S上4¾ N上 2Hn- IHHH;いI----l ,
q (， (,, (，)))2.77ョ 6H 3.92 J6.74Hz 1 H 7.427.61ョ 4HU -- pp (, ( (,, (,,)))画200MHZ CDC ¾m 1.03t J7.03Hz 3H 1.36d J7.03Hz 3H 2.32 :UU- (〔〕) MSESImM主 + ( 1 ) (S)-(-)-1-(2-ナフチル）ェチルァミン 240mgを原料として参考例 63 ( 1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 160mgを得た。
MS(ESI)m/z=243.1 [M+H] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.04 (t, J=7.11 Hz, 3H) 1■ 43 (brs, 2H) 1■ 39-1■ 46 (d ， J=6.88Hz， 3H) 2.43-2.72 (m, 6H) 4.02 (q, J=6.72Hz, 1 H) 7.41 -7.49 (m, 2H) 7.54-7. 60 (m, 2H) 7.70 (s, 1 H) 7.75-7.83 (m, 2H)
[0294] 参考例 95 N- [1- (1-メチル - 1H-ピロール- 2-ィル）ェチル]ェタン- 1,2-ジァ ミンの合成
2-ァセチル -1-メチルビロール 1.0gを原料として参考例 82と同様の方法にて 標記化合物 424mgを得た。
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 43 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.51-2.80 (m, 4H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 (q, J=6.59Hz, 1 H) 5.99-6.08 (m, 2H) 6.52-6.56 (m, 1 H)
[0295] 参考例 96 N-[1-[4- (メチルスルホニル）フエニル]ェチル]ェタン- 1,2-ジァ ミンの合成
4' - (メチルスルホニル） ァセトフエノン 1.0gとエチレンジァミン 908mgを メタノール 10mlに溶解し、 50°Cにて 3時間加熱した。 反応液を水素化ホウ素ナ トリゥ厶 286mgのテトラヒドロフラン懸濁液 50mlに加えた後にメタノール 6ml を加えて室温にて 16時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性にした後に溶 媒を減圧留去した。 蒸留水と炭酸カリウムを加えて中和後、 クロ口ホルムで 抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール: 28%ァンモニァ水 =10： 1： 0.1 ) にて精製して標記化合物 553mgを得 た。
MS (ESI)m/z=243.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.37 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.35-2.67 (m, 2H) 2.72-2.8 3 (m, 2H) 3.06 (s, 3H) 3.87 (q, J=6.59Hz， 1 H) 7.55 (d, J=8.35Hz， 2H) 7.89 (d, J=8.79H z, 2H)
[0296] 参考例 97 N- [1- (1-ェチル - 1H-ピラゾール- 5-ィル）ェチル]ェタン- 1,2-ジ ァミンの合成
1-(2-ェチル -2H-ピラゾール -3-ィル) -エタノン 250mgを原料として参考例 82 と同様の方法にて標記化合物 72mgを得た。
MS (ESI)m/z=183.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 40-1■ 49 (m, 6H) 2.47-2.82 (m, 4H) 3.95 (q, J=6.5 9Hz, 1 H) 4.21 (q, J=7.03Hz, 2H) 6.12 (d, J=1■ 76Hz, 1 H) 7.43 (d, J=1■ 76Hz, 1 H)
[0297] 参考例 98 3- (2-アミノエチル）ァミノ]ェチル]- N-メチルチオフヱン- 2 -スルホンアミ ドの合成
3-ァセチル -2- (メチルアミノスルホニル） チォフェン 1.0gを原料として参考 例 82と同様の方法にて標記化合物 762mgを得た。
MS (ESI)m/z=264.1 [M+H] +
[0298] 参考例 99 N— [1— (1—メチル 1H—ピラゾール— 5—ィル）ェチル]ェタン— 1,2—ジ ァミンの合成
1-(2-メチル -2H-ピラゾール -3-ィル) -エタノン 250mgを原料として参考例 82 と同様の方法にて標記化合物 34mgを得た。
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 42 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.50-2.88 (m, 4H) 3.90-4.0 2 (m, 1H)4.14 (s， 3H) 6.45-6.52 (m, 1 H) 7.37-7.45 (m, 1 H)
[0299] 参考例 1 00 N-[1-(1，3-ジメチル -1H-ピラゾール -5-ィル）ェチル]ェタン- 1 ，2-ジァミンの合成
1-(2，5-ジメチル -2H-ピラゾール -3-ィル) -エタノン 250mgを原料として参考例 82と同様の方法にて標記化合物 57mgを得た。
MS (ESI)m/z=183.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.39 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.49-2.68 (m, 2 H) 2.73-2.83 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.88 (q, J=6.59Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H)
[0300] 参考例 1 0 1 N-(1- [3- [(ジェチルァミノ）メチル ]-4-メ トキシフ ιニル]ェ チル）エタン -1， 2-ジァミンの合成
1- (3- [(ジェチルァミノ）メチル] -4-メ トキシフエ二ル）ェタノン 250mgを原料 として参考例 82と同様の方法にて標記化合物 130mgを得た。 1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.97-1.15 (m, 6H) 1.31-1.38 (m, 3H) 2.43-2.80 (m, 8H) 3.53-3.62 (m, 2H) 3.64-3.78 (m, 1 H) 3.78-3.84 (m, 3H) 6.75-6.86 (m, 1 H) 7.09-7 .19 (m, 1H)7.27-7.37(m, 1H)
[0301] 参考例 1 02 N-[1- [4-メ トキシ- 3- (ピロリジン- 1-ィルメチル）フエニル]ェ チル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1- [4-メ トキシ- 3- (ピロリジン- 1-ィルメチル）フエニル]エタノン 250mgを原料 として参考例 82と同様の方法にて標記化合物 70mgを得た。
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 34 (d, J=6.59Hz, 3H) 1■ 73-1■ 86 (m, 4H) 2.40-2.7 9 (m, 8H) 3.63-3.78 (m, 3H) 3.81 (s, 3H) 6.77-6.87 (m, 1H)7.11 -7.30 (m, 2H)
[0302] 参考例 1 03 2- [1- [ (2-ァミノェチル）ァミノ]ェチル]フ ιノールの合成 2' -ヒドロキシァセトフエノン 1.0gを原料として参考例 82と同様の方法に て標記化合物 303mgを得た。
MS (ESI)m/z=181.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.47 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.61 -2.71 (m, 2H) 2.74-3.0 3 (m, 2H) 3.92 (q, J=6.74Hz， 1 H) 6.71-6.84 (m, 2H) 6.91-7.00 (m, 1 H) 7.08-7.19 (m, 1 H)
[0303] 参考例 1 04 N-[1-(2-ニトロフヱニル）ェチル]ェタン- 1,2-ジァミンの合成
2' -ニトロァセトフエノン 1.0gを原料として参考例 82と同様の方法にて標 記化合物 110mgを得た。
MS(ESI)m/z=210.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.44 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.30-2.47 (m, 1 H) 2.50-2.6 5 (m, 1 H) 2.69-2.81 (m, 2H) 4.28 (q, J=6.59Hz, 1 H) 7.29-7.42 (m, 1 H) 7.52-7.65 (m, 1 H) 7.70-7.84 (m, 2H)
[0304] 参考例 1 05 N-[1- (2-クロロフヱニル）ェチル]ェタン- 1,2-ジァミンの合成
2' -クロロアセトフエノン 1.0gを原料として参考例 82と同様の方法にて標 記化合物 529mgを得た。 MS (ESI)m/z=199.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.35 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.41 -2.66 (m, 2H) 2.73-2.8 3 (m, 2H) 4.29 (q, J=6.59Hz, 1 H) 7.09-7.37 (m, 3H) 7.47-7.54 (m, 1 H)
[0305] 参考例 1 06 3- [1- [ (2-ァミノェチル）ァミノ]ェチル]フ ιノールの合成
3' -ヒドロキシァセトフエノン 1.0g、 エチレンジァミン 1.47mlをメタノール 1 0mlに溶解し、 室温にて 16時間攪拌した。 水素化ホウ素ナトリウム 277.9mgを 加えて室温にて 5時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えた後に溶媒を留去 した。 炭酸カリウムと蒸留水を加えてアルカリ性とした後、 クロ口ホルム-ェ タノール（10:1)の混合溶媒で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し て濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =10： 1： 0.1から 5： 1： 0 .1) により精製して標記化合物 59.1mgを得た。
MS (ESI)m/z=181.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.36 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.44-2.85 (m, 4H) 3.72 (q, J =6.45Hz, 1 H) 6.63-6.91 (m, 3H) 7.09-7.21 (m, 1 H)
[0306] 参考例 1 07 N-[1-(2-エトキシフエニル）ェチル]ェタン- 1,2-ジァミンの合 成
2' -エトキシァセトフエノン 1.0gを原料として参考例 1 06と同様の方法に て標記化合物 882mgを得た。
MS(ESI)m/z=209.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 33-1■ 48 (m, 6H) 2.46-2.59 (m, 2H) 2.70-2.84 (m, 2H) 3.97-4.20 (m, 3H) 6.80-6.98 (m, 2H) 7.11-7.34 (m, 2H)
[0307] 参考例 1 08 N-[1- (4-ニトロフエニル）ェチル]ェタン- 1,2-ジァミンの合成
4' -ニトロァセトフエノン 1.0gを原料として参考例 82と同様の方法にて標 記化合物 639mgを得た。
MS (ESI)m/z=210.1 [M+H] + 1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.37 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.35-2.49 (m, 1 H) 2.52-2.6 7 (m, 1 H) 2.73-2.82 (m, 2H) 3.89 (q, J=6.59Hz, 1 H) 7.51 (d， J=8.79Hz, 2H) 8.19 (d， J二 8.79Hz, 2H)
[0308] 参考例 1 09 N-[1- (3-メ トキシフエ二ル）ェチノレ]ェタン- 1,2-ジァミンの合 成
3' -メ トキシァセトフエノン 1.0gを原料として参考例 1 06と同様の方法に て標記化合物 1.16gを得た。
MS (ESI)m/z=195.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.36 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.41 -2.65 (m, 2H) 2.72-2.8 1 (m, 2H) 3.74 (q, J=6.30Hz, 1 H) 3.81 (s, 3H) 6.73-6.82 (m, 1 H) 6.86-6.95 (m, 2H) 7.1 7-7.31 (m, 1H)
[0309] 参考例 1 1 0 4- [1- [ (2-ァミノェチル）ァミノ]ェチル]フヱノールの合成
4' -ヒドロキシァセトフエノン 1.0gを原料として参考例 1 06と同様の方法 にて標記化合物 59.1mgを得た。
MS (ESI)m/z=181.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.35 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.42-2.86 (m, 4H) 3.62-3.7 9 (m, 1 H) 6.65 (d， J=8.79Hz, 2H) 7.11 (d， J=8.35Hz, 2H)
[0310] 参考例 1 1 1 N-[1-[4- (ジメチルァミノ）フエニル]ェチル]ェタン- 1,2-ジァ ミンの合成
4' -ジメチルアミノアセトフエノン 1.0gを原料として参考例 82と同様の方 法にて標記化合物 370mgを得た。
MS (ESI)m/z=208.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.35 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.41 -2.65 (m, 2H) 2.70-2.8 1 (m, 2H) 2.93 (s, 6H) 3.62-3.76 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.18 (d, J=8.79Hz, 2H
)
[0311] 参考例 1 1 2 N- [(1S)- 1- [3,5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチル] -N-ェチルエタン- 1， 2-ジァミンの合成
(S)- 1- [3,5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチルァミン 210mgを原料と して参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 210mg を得た。
MS (ESI)m/z=329.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.04 (t, J=7.03Hz, 3H) 1■ 39 (d, J=6.59Hz, 3H) 1■ 51 (br. s.， 2H) 2.38-2.78 (m, 6H) 3.98 (q, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.85 (s, 2H)
[0312] 参考例 1 1 3 N-ェチル - N- [(1R)- 1- (3-メ トキシフエ二ル）ェチル]ェタン- 1， 2-ジァミンの合成
(R)-1- (3-メ トキシフエ二ル） ェチルァミン 500mgを原料として参考例 63 ( 1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 390mgを得た。
MS (ESI)m/z=223.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.03 (t, J=7.03Hz, 3H) 1■ 34 (d, J=7.03Hz, 3H) 2.36 -2.75 (m, 6H) 3.78-3.91 (m, 1 H) 3.81 (s, 3H) 6.72-6.82 (m, 1 H) 6.84-6.99 (m, 2H) 7.1 6-7.28 (m, 1H)
[0313] 参考例 1 1 4 4-[1-[ (2-アミノエチル）ァミノ]ェチル ]-2- [(ジェチルァミノ )メチル]フエノールの合成
1- (3- [(ジェチルァミノ）メチル ]-4-ヒドロキシフエニル）エタノン 250mgを原 料として参考例 82と同様の方法にて標記化合物 89mgを得た。
MS(ESI)m/z=266.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) : 1■ 10 (t， J=7.03Hz, 6H) 1■ 33 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.41 -2.79 (m, 8H) 3.66 (q, J=6.59Hz, 1 H) 3.75 (s， 2H) 6.74 (d， J=7.91 Hz, 1 H) 6.89-6.94 ( m, 1H)7.03-7.11 (m, 1H)
[0314] 参考例 1 1 5 4- (2-アミノエチル）ァミノ]ェチル ]-2- (ピペリジン- 1-ィ ルメチル）フヱノールの合成
1 - (4-ヒド口キシ- 3-ピぺリジン- 1 -ィルメチル-フエニル) -ェタノン 250mgを原 料として参考例 82と同様の方法にて標記化合物 137mgを得た。
MS (ESI)m/z=300.2[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 42-1■ 70 (m, 6H) 2.37-2.82 (m, 8H) 3.59-3.73 (m, 3H) 6.75 (d, J=8.35Hz， 1 H) 6.87-6.95 (m, 3H) 7.03-7.11 (m, 3H) [0315] 参考例 1 1 6 N-[1-[4-メ トキシ -3- (ピペリジン- 1-ィルメチル）フエニル]ェ チル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1-[4-メ トキシ -3- (ピペリジン- 1-ィルメチル）フエニル]エタノン 250mgを原料 として参考例 9 6と同様の方法にて標記化合物 69mgを得た。
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 35 (d, J=6. 59Hz, 3H) 1■ 39-1■ 67 (m, 6H) 2. 39-2. 7 9 (m, 8H) 3. 54 (s, 2H) 3. 72 (q, J=6. 59Hz, 1 H) 3. 80 (s, 3H) 6. 82 (d, J=8. 35Hz, 1 H) 7. 12 -7. 20 (m, 1 H) 7. 24-7. 32 (m, 1 H)
[0316] 参考例 1 1 7 N- [1- [4-メ トキシ- 3- (モルホリン- 4-ィルメチル）フエニル]ェ チル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1- [4-メ トキシ- 3- (モルホリン- 4-ィルメチル）フエニル]エタノン 250mgを原料 として参考例 9 6と同様の方法にて標記化合物 181mgを得た。
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 35 (d, J=6. 59Hz, 3H) 2. 41 -2. 80 (m, 8H) 3. 56 (s, 2 H) 3. 66-3. 76 (m, 5H) 3. 81 (s， 3H) 6. 83 (d， J=8. 35Hz, 1 H) 7. 13-7. 30 (m, 2H)
[0317] 参考例 1 1 8 2- (4-[1-[ (2-アミノエチル）ァミノ]ェチル]フエノキシ) -N， N- ジメチルァセトアミ ドの合成
2- (4-ァセチルフエノキシ） -N， N-ジメチルァセトアミ ド 250mgを原料として参 考例 9 6と同様の方法にて標記化合物 162mgを得た。
MS (ES I ) m/z=266. 2 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) : 1. 33 (d， J=6. 59Hz, 3H) 2. 36-2. 65 (m, 2H) 2. 69-2. 8 2 (m, 2H) 2. 99 (s， 3H) 3. 10 (s， 3H) 3. 72 (q, J=6. 59Hz, 1 H) 4. 67 (s， 2H) 6. 86-6. 94 (m, 2 H) 7. 18-7. 29 (m, 2H)
[0318] 参考例 1 1 9 N-[1- [4- (2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ）フエニル] ェチル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1- [4- (2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソェトキシ）フエニル]エタノン 250mgを原 料として参考例 9 6と同様の方法にて標記化合物 168mgを得た。
MS (ES I ) m/z=308. 2 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) : 1. 34 (d, J=6. 59Hz, 3H) 2. 39-2. 82 (m, 4H) 3. 56-3. 7 8 (m, 9H) 4. 68 (s, 2H) 6. 90 (d, J=8. 79Hz, 2H) 7. 17-7. 30 (m, 2H) [0319] 参考例 1 20 N-[1-[4-(4-メチルビペラジン- 1-ィル）フエニル]ェチル]エタ ン -1， 2-ジァミンの合成
1-[4-(4-メチルビペラジノ）フエニル] -1-エタノン 250mgを原料として参考例 96と同様の方法にて標記化合物 62mgを得た。
MS (ESI)m/z=263.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.34 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 2.41 -2.80 (m, 8 H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.70 (q, J=6.59Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.20 (d, J=8.35H z, 2H)
[0320] 参考例 1 21 N- (3- [1- [(2-アミノエチル）ァミノ]ェチル]フ Iニル）メタン スルホンアミ ドの合成
N-(3-ァセチルフエニル）メタンスルホンアミ ド 250mgを原料として参考例 96 と同様の方法にて標記化合物 189mgを得た。
MS(ESI)m/z=258.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.35 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.37-2.87 (m, 4H) 3.02 (s， 3 H) 3.70-3.85 (m, 1 H) 7.05-7.39 (m, 4H)
[0321] 参考例 1 22 1-(4-[1-[(2-アミノエチル）ァミノ]ェチル]フエニル）ピリジ ン -4(1 H)-オンの合成
1-(4-ァセチルフエニル）ピリジン- 4(1H)-オン 250mgを原料として参考例 96 と同様の方法にて標記化合物 287mgを得た。
MS (ESI)m/z=258.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.38 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.36-2.71 (m, 2H) 2.72-2.8 7 (m, 2H) 3.85 (q, J=6.74Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.47Hz, 2H) 7.21-7.35 (m, 2H) 7.40-7.65 (m, 4H)
[0322] 参考例 1 23 1— [4— [1— [(2—アミノエチル）ァミノ]ェチル]フエニル]ピペリ ジン- 4-オールの合成
1- [4- (4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル）フエニル]エタノン 250mgを原料とし て参考例 96と同様の方法にて標記化合物 146mgを得た。
MS (ESI)m/z=264.2[M+H] + 1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.36 (d， J=6.59Hz, 3H) 1■ 57-1■ 82 (m, 2H) 1■ 92-2.1 1 (m, 2H) 2.39-2.66 (m, 2H) 2.69-3.03 (m, 4H) 3.42-3.95 (m, 4H) 6.90 (d， J=8.35Hz, 2 H)7.19(d， J=8.35Hz, 2H)
[0323] 参考例 1 24 Ν'— [3— [1— [(2—アミノエチル）ァミノ]ェチル]フヱ二ル]— N，N— ジメチルスルフアミ ドの合成
N' -(3-ァセチルフヱニル) -N，N-ジメチルスルフアミ ド 250mgを原料として参考 例 96と同様の方法にて標記化合物 299mgを得た。
MS (ESI)m/z=287.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.35 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.33-2.82 (m, 4H) 2.85 (s, 6 H) 3.69-3.83 (m, 1 H) 7.00-7.33 (m, 4H)
[0324] 参考例 1 25 N—[1— [4— (2—ピリジン— 4—ィルアジリジン— 1—ィル）フエニル]ェ チル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1 - [4- (2-ピリジン -4-ィルァジリジン -1 -ィル）フエニル]ェタノン 250mgを原料 として参考例 96と同様の方法にて標記化合物 272mgを得た。
MS (ESI)m/z=283.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.35 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.32-2.66 (m, 4H) 2.69-2.8 3 (m, 2H) 3.05 (dd， J=6.37, 3.30Hz, 1 H) 3.73 (q, J=6.30Hz, 1 H) 6.98 (d， J=8.35Hz, 2H ) 7.22 (d， J=8.35Hz, 2H) 7.30 (d， J=6.15Hz, 2H) 8.57 (d， J=6.15Hz, 2H)
[0325] 参考例 1 26 N-[1-(1-メチル -1H-ピラゾール -4-ィル）ェチル]ェタン- 1,2- ジァミンの合成
1 - (1 -メチル -1 H-ピラゾール -4-ィル） -エタノン 250mgとエチレンジァミン 362 mgをメタノール 10mlに溶解し、 酢酸 1.21g、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 89mgを加えて室温にて 48時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 亍トラヒドロ フランを加えて分液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した 。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール: 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して標記 化合物 163mgを得た。
MS (ESI)m/z=169.1 [M+H] + 1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.26 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.53-2.80 (m, 4H) 3.69 (q, J =6.59Hz, 1 H) 3.77 (s， 3H) 7.34 (s， 1 H) 7.53 (s， 1 H)
[0326] 参考例 1 27 4-[1-[(2-アミノエチル）ァミノ]ェチル]ベンゼンスルホンァ ミ ドの合成
4-ァセチル-ベンゼンスルホンアミ ド 250mgを原料として参考例 96と同様の 方法にて標記化合物 49mgを得た。
MS (ESI)m/z=244.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.22 (d, J=6.15Hz, 3H) 2.36-2.68 (m, 4H) 3.64-3.8 3 (m, 1 H) 7.45-7.56 (m, 2H) 7.70-7.82 (m, 2H)
[0327] 参考例 1 28 N- [(1S)- 1- (2-メ トキシフエ二ル）ェチル]ェタン- 1， 2-ジアミ ンの合成
(1S)- 1- (2-メ トキシフエ二ル）ェチルァミン 70mgを原料として参考例 54 (3 ) 、 （4) と同様の方法にて標記化合物 71mgを得た。
MS(ESI)m/z=195.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.36 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.47-2.58 (m, 2H) 2.71-2.8 2 (m, 2H) 3.83 (s， 3H) 4.12 (q, J=6.59Hz, 1 H) 6.82-7.01 (m, 2H) 7.13-7.36 (m, 2H)
[0328] 参考例 1 29 N-[1-(3-ェチルフエニル）ェチル]ェタン- 1,2-ジァミンの合成
3' -ェチルァセトフエノン 500mgを原料として参考例 96と同様の方法にて標 記化合物 571mgを得た。
MS(ESI)m/z=193.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.24 (t， J=7.47Hz, 3H) 1■ 37 (d， J=6.59Hz, 3H) 2.38 -2.85 (m, 6H) 3.74 (q, J=6.89Hz， 1 H) 7.02-7.31 (m, 4H)
[0329] 参考例 1 30 N- [1- [4- (4,5-ビス [[(トリェチルシリル）ォキシ]メチル]- 1H- 1， 2， 3-トリァゾール - 1-ィル）フェニル]ェチル]エタン- 1， 2-ジァミンの合成 ( 1 ) 1- [4- (4,5-ビス [[(トリェチルシリル）ォキシ]メチル]- 1H- 1,2,3-トリ ァゾール -1-ィル）フエニル]エタノン 100mgをジメチルホルムアミ ド 2mlに溶解 し、 t -プチルジメチルクロロシラン 134.1mgとイミダゾール 165.2mgを加えて 室温で 16時間、 50°Cで 6時間攪拌した。 さらに t-プチルジメチルクロロシラン 134.1mgとイミダゾール 165.2mgを加えて室温で 16時間攪拌した。 蒸留水と酢 酸ェチルを加えて分液し、 有機層を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製して保護体 199mgを得 た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 195mgを原料として参考例 96と同様の方 法にて標記化合物 138mgを得た。
MS (ESI)m/z=520.4[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.00 (s, 6H) 0.13 (s, 6H) 0.82 (s, 9H) 0.92 (s, 9H) 1■ 39 (d, J=6.59Hz， 3H) 2.42-2.69 (m, 2H) 2.73-2.85 (m, 2H) 3.78-3.95 (m, 1 H) 4.77 (s, 2H)4.92(s, 2H)7.41-7.66(m, 4H)
[0330] 参考例 1 3 1 3- [(1S)-1-[ (2-アミノエチル）ァミノ]ェチル]フヱノールの合 成
文献 （Journal Medicinal Chemistry, 2004年， 47巻， 2887ページ） に記載 の方法にて得られた（S)-1-(3-ヒドロキシフエニル）ェチルァミン 400mgを原 料として参考例 54 (3) 、 （4) と同様の方法にて標記化合物 71mgを得た
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 34 (d， J=6.42Hz， 3H) 2.49-2.55 (m, 1 H) 2.59-2.6 4 (m, 1 H) 2.72-2.80 (m, 2H) 3.70 (q, J=6.57Hz, 1 H) 6.68 (dd， J=8.02, 2.52Hz, 1H)6.8 0 (d， J=7.34Hz, 1 H) 6.82-6.85 (m, 1H)7.15 (t， J=7.79Hz, 1 H)
[0331] 参考例 1 32 N-[1-[4-[[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ ]-3，5-ジメ トキ シフエニル]ェチル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
3'，5'-ジメ トキシ -4'-ヒドロキシァセトフエノン 1.00gをジメチルホルムアミ ド 4mlに溶解し、 イミダゾール 1.04g、 t -プチルジメチルクロロシラン 769mgを 加えて室温にて 10時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて分液し、 有機層を蒸留水で 3回洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。 これをメタノー ル 20m Iに溶解し、 エチレンジァミン 289 m gを加えて室温にて 15時間攪拌した 。 反応液を水素化ホウ素ナトリウム 289mgの亍トラヒドロフラン懸濁液 30mlに 加えた後にメタノール 6mlを加えて室温にて 1.5時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 クロ口ホルムと飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて分液後、 有機 層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 2 8%アンモニア水 =10:1 :0.1) により精製して標記化合物 417mgを得た。
MS (ESI)m/z=355.3[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) : 0.12 (s, 6H) 1■ 01 (s, 9H) 1■ 34 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.4 0-2.66 (m, 2H) 2.71-2.81 (m, 2H) 3.60-3.73 (m, 1 H) 3.79 (s, 6H) 6.50 (s, 2H)
[0332] 参考例 1 33 2-ァミノ- 3- (ジメチルァミノ）プロパン- 1-オールの合成
水素化アルミニウムリチウム 555mgを亍トラヒドロフラン 30mlに懸濁させ、 加 熱還流下 4-ァザ- DL-ロイシン二塩酸塩 2.0gを加えて 3時間攪拌した。 反応液 に蒸留水、 15%水酸化ナトリウム水溶液、 蒸留水を順に加えて 12時間攪拌し た。 反応液を濾過して得られた濾液を減圧濃縮して標記化合物 140mgを得た。 MS (ESI)m/z=119.0[M+H] +
1H-刚 R (600MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 2.08-2.16 (m， 1 H) 2.11 (s， 6H) 3.20-3.39 (m， 4H) [0333] 参考例 1 34 1-メチルピロリジン- 3-ァミンの合成
3-ァミノ- 1-N-t-ブトキシカルボニル -ピロリジン 2.0gを原料として参考例 1
33と同様の方法にて標記化合物 240mgを得た。
MS (ESI)m/z=101.0[M+H] +
[0334] 参考例 1 35 2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル）エタンァミンの合成
( 1 ) 1-メチルビペラジン 873 Iをジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解し、 N-( 2-プロモェチル）フタルイミ ド 1.0gを加えて室温にて 52時間攪拌した。 反応液 に酢酸ェチル、 蒸留水を加えて分液し、 有機層を蒸留水で 2回洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルアミン= 100:10:0.2) にて精製してフタルイミ ド体 580mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 580mgをエタノール 20mlに溶解し、 ヒドラ ジン一水和物 515 Iを加えて室温にて 24時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （ク 口口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =10： 1： 0.1 ) にて精製して標記化合 物 90mgを得た。
MS (ESI)m/z=144.0[M+H] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.27 (s, 3H) 2.36-2.61 (m, 10H) 2.78 (t, J=6.19Hz, 2H)
[0335] 参考例 1 36 4-(2-アミノエチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸ベンジルの合成 N- (2-アミノエチル）ピぺラジン 4.93gを亍トラヒドロフラン 40mlに溶解し、 ト リエチルァミン 10.6mlを加えた。 氷冷下、 クロロギ酸べンジル 4.9mlの亍トラ ヒドロフラン 40ml溶液を加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルと飽和重曹水を加えて分液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製 して標記化合物 400mgを得た。
MS (ESI)m/z=264.0[M+H] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.37-2.45 (m, 6H) 2.79 (t， J=6.19Hz， 2H) 3.49-3.5 3(m, 4H)5.12(s, 2H)7.28-7.37(m, 5H)
[0336] 参考例 1 37 (1R，2R)-2-[(5-ァミノペンチル）ァミノ] -1-(4-ニトロフエ二 ル）プロパン- 1,3-ジオールの合成
(1 ) (1S，2S)-(+)-2-ァミノ- 1-(4-ニトロフヱニル) -1,3-プロパンジオール 5 .0gをジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解し、 N-(5-ブロモペンチル）フタルイミ ド 7.8gを加えて 70°Cにて 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 蒸留水を加え て分液後、 有機層を蒸留水で 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40:1 :0.1) にて精製し てフタルイミ ド体 3.0gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.0gをエタノール 10mlに溶解し、 ヒドラ ジン一水和物 340 Iを加えて 4時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 1規 定塩酸を加えて攪拌後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （NH型、 クロ口ホルム：メタノール =9:1) に より精製して標記化合物 130mgを得た。
MS (ESI)m/z=298.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 20-1■ 56 (m, 4H) 2.32-2.77 (m, 7H) 3.35 (dd， J=11 .21,3.74Hz, 1 H) 3.60-3.75 (m, 1 H) 4.69 (d, J=7.03Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.79Hz, 2H) 8. 19(d, J=8.79Hz, 2H)
[0337] 参考例 1 38 (1R，2R)- 2- [(6-ァミノへキシル）ァミノ]- 1- (4-ニトロフエ二 ル）プロパン- 1,3-ジオールの合成
(1 ) (1S，2S)— (+)— 2—ァミノ— 1— (4—ニトロフヱニル) 1,3—プロパンジオール 5 .0g、 N- (6 -プロモへキシル）フタルイミ ド 8.16gを原料として参考例 1 37 ( 1 ) と同様の方法にてフタルイミ ド体 6.1gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3. Ogを原料として参考例 1 37 (2) と 同様の方法にて標記化合物 1.05gを得た。
MS (ESI)m/z=312.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.19-1.55 (m, 6H) 2.25-2.73 (m, 7H) 3.37 (dd， J=11 .21,3.74Hz, 1 H) 3.70 (dd， J=11.21,3.74Hz, 1 H) 4.69 (d， J=6.59Hz, 1 H) 7.59 (d， J=8 .35Hz, 2H)8.20(d， J=8.79Hz， 2H)
[0338] 参考例 1 39 (1R，2R)-2-[(2-アミノエチル）ァミノ] -1-(4-ニトロフエニル) プロパン- 1， 3-ジオールの合成
(1 ) (1S，2S)-(+)-2-ァミノ- 1-(4-ニトロフヱニル) -1,3-プロパンジオール 3 .Ogをジメチルホルムアミ ド 30mlに溶解し、 N- (2 -プロモェチル）フタルイミ ド 4.30g、 トリェチルァミン 2.85gを加えて 70°Cにて 10時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチル、 蒸留水を加えて分液後、 有機層を蒸留水で 2回洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40:1:0.1) にて精製してフタルイミ ド体 1.94gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.94gをエタノール 100mlに溶解し、 ヒド ラジン一水和物 755mgを加えて 10時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 1 規定塩酸を加えて攪拌後、 濾過した。 濾液を 10%水酸化ナトリウム水溶液で塩 基性にしてクロロホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) により 精製して標記化合物 1.35gを得た。
MS (ESI)m/z=256.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.64-2.92 (m, 5H) 3.33-3.47 (m, 1 H) 3.67 (dd, J=11
■ 65， 3.74Hz, 1 H) 4.63 (d, J=7.03Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.35Hz, 2H) 8.21 (d, J=9.23Hz, 2 H)
[0339] 参考例 1 40 (1R, 2R) -2- [ (3-ァミノプロピル）ァミノ]- 1 - (4-二トロフエ二 ル）プロパン- 1,3-ジオールの合成
(1S, 2S)-(+)-2-ァミノ- 1-(4-ニトロフエニル) -1,3-プロパンジオール 3.0gと N -(3-ブロモプロピル）フタルイミ ド 4.53gを原料として参考例 1 39と同様の 方法にて標記化合物 2.54gを得た。
MS (ESI)m/z=270.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 55-1■ 74 (m, 2H) 2.48-2.90 (m, 5H) 3.39 (dd, J=11
■ 43, 3.96Hz， 1 H) 3.61 -3.83 (m, 1 H) 4.69 (d， J=7.03Hz, 1 H) 7.59 (d， J=8.35Hz, 2H) 8. 20(d， J=8.79Hz，2H)
[0340] 参考例 1 41 (1 2¾-2-[(4-ァミノブチル）ァミノ]-1-(4-ニトロフェニル) プロパン- 1， 3-ジオールの合成
(1S, 2S)— (+)—2—ァミノ— 1— (4—ニトロフヱニル)—1,3—プロパンジオール 3.0gと N -(4-プロモブチル）フタルイミ ド 4.77gを原料として参考例 1 39と同様の方 法にて標記化合物 2.76gを得た。
MS (ESI)m/z=284.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.41-1.56 (m, 4H) 2.33-2.76 (m, 5H) 3.37 (dd, J=11
■ 43， 3.96Hz, 1 H) 3.63-3.76 (m, 1 H) 4.69 (d, J=7.03Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.35Hz, 2H) 8. 20 (d, J=8.79Hz, 2H) [0341] 参考例 1 42 N-(2-[[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ]ェチル) -N-ェチル エタン -1， 2-ジァミンの合成
(1 ) 2-ェチルアミノエタノール 5. Ogをジメチルホルムアミ ド 100mlに溶解し てイミダゾール 22. 、 t-プチルジメチルク口口シラン 16.9gを加えて室温に て 16時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて分液後、 有機層を蒸留水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製 して保護体 786mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 410mgとフタルイミ ドアセトアルデヒド 41 9mgをクロ口ホルム 5mlに溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 642 mgを加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを 加えて分液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =5:1) により精製してフタルイミ ド体を得た。 このフタルイミ ド体をエタノールに溶解し、 ヒドラジン一水和物 0.29mlを加えて室温にて 18 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して析出した固体を濾別してエタノールで 洗浄した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製 して標記化合物 294mgを得た。
MS (ESI)m/z=247.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.06 (s, 6H) 0.90 (s, 9H) 0.94-1.10 (m, 3H) 2.47-2. 77 (m, 8H)3.66(t, J=6.59Hz, 2H)
[0342] 参考例 1 43 2-ァミノ- 1- (4-ニトロフヱニル）エタノールの合成
(1 ) 4-ニトロスチレン 2. Ogをァセトニトリル-蒸留水 (3 :2)の混合溶媒 50ml に溶解し、 N-プロモスクシンイミ ド 2.63gを加えて室温にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 130 mlに溶解し、 炭酸カリウム 1.5gを加えて室温で 4時間攪拌した。 蒸留水を加え て減圧濃縮し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 して濾過した。 濾液を減圧濃縮してエポキシ体 2.67gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 500mgに 8規定アンモニアメタノール溶液 5 mlを加えて室温にて 1日間攪拌した。 反応液を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =20:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製して標記化合物 221mgを得た。
MS (ESI)m/z=183.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, DMSO- d6) δ (ppm)： 2.52-2.80 (m， 2H) 4.51-4.68 (m， 1 H) 5.46-5.68 ( m, 1 H) 7.60 (d, J=8.35Hz, 2H) 8.19 (d, J=8.79Hz, 2H)
[0343] 参考例 1 44 2-ァミノ- 3- (4-ニトロフヱニル）プロパン- 1-オールの合成
水素化アルミニウムリチウム 271mgを亍トラヒドロフランに懸濁させ、 氷冷下 、 4-ニトロ- DL-フエ二ルァラニン 1.0gを加えて 1時間攪拌した。 反応液に蒸留 水、 15<½水酸化ナトリウム水溶液、 蒸留水を順に加えて 12時間攪拌した。 反 応液を濾過して得られた濾液を減圧濃縮して標記化合物 516mgを得た。
MS (ESI)m/z=197.0[M+H] +
1H-刚 R (600MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 2.50-2.54 (m， 1 H) 2.79-2.89 (m， 2H) 3.16-3.27 ( m, 2H) 4.64-4.69 (m, 1 H) 7.47 (d， J=8.71 Hz, 2H) 8.12 (d， J=8.71 Hz, 2H)
[0344] 参考例 1 45 N-(2-[[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ]ェチル) -N-[(1S)- 1-(2-メ トキシフエ二ル）ェチル]エタン -1,2-ジァミンの合成
(1 ) (R)-1- (2-メ トキシフエ二ル） ェチルァミン 250mg、 （2-プロモェトキ シ) -t-プチルジメチルシラン 396mgをジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解し、 100 °Cにて 4時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 2 8°/0アンモニア水 =60:1:0.1) にて精製して付加体 407mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 400mgを原料として参考例 54 (3) 、 ( 4) と同様の方法にて標記化合物 268mgを得た。 1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.00 (s， 6H) 0.86 (s， 9H) 1■ 31 (d， J=7.03Hz, 3H) 2.3 8-2.86 (m, 6H) 3.40-3.69 (m, 2H) 3.81 (s， 3H) 4.38 (q, J=6.89Hz， 1 H) 6.80-6.99 (m, 2 H) 7.11-7.39 (m, 2H)
[0345] 参考例 1 46 4-[[2-[[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ]ェチル] (ェチル) ァミノ]ブタン -1-オールの合成
参考例 1 42 (1 ) で得られた化合物 1.0gをジメチルホルムアミ ド 50mlに溶 解し、 炭酸カリウム 3.3g、 4-ブロモ - 1-ブタノール 1.13gを加えて 100°Cにて 2 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を加えて分液後、 有機層を蒸留 水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール: 28%アンモニア水 =30:1 :0.1) にて精製して標記化合物 77mgを得た。
MS (ESI)m/z=276.3[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.06 (s， 6H) 0.89 (s， 9H) 1■ 01 (t， J=7.03Hz, 3H) 1■ 4 4-1■ 72 (m, 4H) 2.41-2.64 (m, 6H) 3.40-3.49 (m, 2H) 3.59-3.72 (m, 2H)
[0346] 参考例 1 47 1-ァミノ- 3-[(2-メ トキシフエ二ル）ァミノ]プロパン- 2-ォー ルの合成
( 1 ) N- (2, 3-エポキシプロピル）フタルイミ ド 800mg、 o-ァニシジン 485mgを ェタノール 10mlに溶解して加熱還流下 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1から 1:3) にて精製して付加体 831mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 816mgを原料として参考例 54 (4) と同 様の方法にて標記化合物 170mgを得た。
MS (ESI)m/z=197.1 [M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.96-3.44 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 4.11 -4.30 (m, 1 H) 4. 36-4.56 (m, 1H)6.56-6.95 (m, 4H)
[0347] 参考例 1 48 1-ァミノ- 3- [ェチル [(1S)-1- (2-メ トキシフヱニル）ェチル]ァ ミノ ]プロパン- 2-オールの合成
(1 ) N- (2,3-エポキシプロピル）フタルイミ ド 470mg、 特許文献 （特開昭 54— 154724号公報） に記載の方法にて得られた（1S)-1-(2-メ トキシフヱニル）エタ ンァミン 350mgを原料として参考例 1 47 ( 1 ) と同様の方法にて付加体 495m gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 485mg、 ァセトアルデヒド 334mgを原料と して参考例 54 (3) と同様の方法にて N-ェチル体 452mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 441mgを原料として参考例 54 (4) と同 様の方法にて標記化合物 296mgを得た。
MS (ESI)m/z=253.2[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.86-1■ 07 (m, 3H) 1■ 23-1■ 38 (m, 3H) 2.33-2.80 (m, 6H) 3.45-3.72 (m, 1 H) 3.79-3.90 (m, 3H) 4.33-4.50 (m, 1 H) 6.82-7.39 (m, 4H) 参考例 1 49 N- (5-ァミノペンチル)- 2, 2-ジクロロアセトアミ ドの合成
( 1 ) 5-ァミノ- 1-ペンタノール 1.0gを亍トラヒドロフラン 10mlに溶解し、 氷 冷下、 塩化ジクロロアセチル 1.0mlのテトラヒドロフラン溶液 10mlを加えて、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァ ンモニァ水 =40:1 :0.1) にて精製してジク口ロアセチル体 446mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 445mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 氷冷 下、 ピリジン 10mし P-トルエンスルホニルクロリ ド 5.94gのクロ口ホルム溶液 20mlを加えて室温にて 12時間攪拌した。 飽和食塩水、 クロ口ホルムを加えて 分液した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =6:1) にて精製して P-トルエンスルホニル体 204mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 204mgをジメチルホルムアミ ド 2mlに溶解 し、 カリウムフタルイミ ド 154mgを加えて 70°Cにて 2時間、 100°Cにて 2時間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和重曹水を加えて分液後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェチル =10:1) にて精製してフタ ルイミ ド体 160mgを得た。 (4) 上記 （3) で得られた化合物 160mgをエタノール 3mlに溶解し、 ヒドラ ジン一水和物 67.8 Iを加えて 80°Cにて 4時間加熱攪拌した。 反応液を濾過後 、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール: 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して標記 化合物 47mgを得た。
MS (ESI)m/z=213.0[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 29-1■ 87 (m, 6H) 2.71 (t, J=6.59Hz, 2H) 3.25-3.4 2(m, 2H)5.95 (s, 1H)6.85-7.10(m, 1H)
参考例 1 50 N-(3-[[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ]プロピル) -N-ェチ ルエタン -1， 2-ジァミンの合成
( 1 ) N- (2—プロモェチル）フタルイミ ド 9gをジメチルホルムアミ ド 25mlに溶 解し、 ェチルベンジルァミン 5.27g、 炭酸カリウム 5.39gを加えて 100°Cにて 6 時間攪拌した。 反応液に 2規定塩酸とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液に酢酸ェチル -へキサン（1 :1 )の混合溶媒を加えて析出した結晶を減圧乾燥してフタルイミ ド体 8.43gを得 た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 485mgを原料として参考例 7 (3) と同様 の方法にて脱ベンジル体 1.50gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 500mgをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解 し、 （3-ブロモプロボキシ) -t-プチルジメチルシラン 796 し 炭酸カリウム 47 5mgを加えて 100°Cにて 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： アセトン =10:1) にて精製して付加体 387mgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 387mgを原料として参考例 54 (4) と同 様の方法にて標記化合物 191mgを得た。
MS (ESI)m/z=261.3[M+H] + ，，，，) () () () () 3H 1.44上 .68ョ 4H 2.432.47ョ 1 H 2.722.75ョ 1 H 2.882.93ョ 1 H 3.773---- pp,，，， ( () () () ( δ〒 NMR600MHZ CDCm 0.010.05ョ 6H 0.850.89ョ 9H 1.10上. - 4ョ一 1- .
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[0353] 参考例 1 54 3- (ォキシラン- 2-ィルメチル) -1,3-ォキサゾリジン- 2-オンの 合成
(1 ) 2-ォキサゾリジノン 3gをアセトン 130mlに溶解し、 ァリルプロミ ド 5.8m し 炭酸セシウム 33.7gを加えて 60°Cにて 24時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン:酢酸ェチル =1:1) にて精製して付加体 4.18gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 4.10gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 511mgを得た。
MS (ESI)m/z=143.8[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.54-2.65 (m, 1 H) 2.79-2.86 (m, 1 H) 2.97-3.19 (m, 2H) 3.55-3.93 (m, 3H) 4.29-4.44 (m, 2H)
[0354] 参考例 1 55 3- (2-ォキシラン- 2-ィルェチル) -1,3-ォキサゾリジン- 2-オン の合成
2-ォキサゾリジノン 2.20g、 4-ブロモ -1-ブテン 4.42gを原料として参考例 1 5 4 (1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 389mgを得た。
MS (ESI)m/z=157.9[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 56-1■ 82 (m, 1 H) 1■ 85-2.09 (m, 1 H) 2.47-2.61 (m, 1 H) 2.73-2.86 (m, 1 H) 2.91-3.06 (m, 1 H) 3.38-3.54 (m, 2H) 3.55-3.74 (m, 2H) 4.25-4 ■ 47 (m, 2H)
[0355] 参考例 1 56 3- (3-ォキシラン- 2-ィルプロピル) -1,3-ォキサゾリジン- 2-ォ ンの合成
2-ォキサゾリジノン 、 5-ブロモ -1-ペンテン 5.3mlを原料として参考例 1 5 4 (1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 1.22gを得た。
MS (ESI)m/z=171.8[M+H] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 37-1■ 59 (m, 1 H) 1■ 60-1■ 84 (m, 3H) 2.50 (dd, J=4. 83， 2.64Hz， 1 H) 2.78 (d, J=4.83Hz， 1 H) 2.89-3.02 (m, 1 H) 3.27-3.38 (m, 2H) 3.51-3. 64 (m, 2H) 4.24-4.41 (m, 2H) [0356] 参考例 1 57 3-ォキシラン- 2-ィルプロピオン酸ベンジルの合成
( 1 ) 4-ペンテン酸 15gをトルエン 100mlに溶解して、 氷冷下、 p-トルエンス ルホン酸一水和物 1.29g、 ベンジルアルコール 78mlを加えて加熱還流下 3.5時 間攪拌した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30:1から 20:1) にて精製して エステル体 37.5gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 6.0gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 6.3gを得た。
MS (ESI)m/z=229.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 67-2.11 (m, 2H) 2.41 -2.61 (m, 3H) 2.68-2.79 (m, 1 H) 2.89-3.06 (m, 1H)5.13 (s, 2H) 7.28-7.43 (m, 5H)
[0357] 参考例 1 58 5-ォキシラン- 2-ィルペンタンニトリルの合成
6-ヘプテン二トリル 2.5gを原料として参考例 26 (2) と同様の方法にて標 記化合物 2.91gを得た。
MS (ESI)m/z=148.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 42-1■ 86 (m, 6H) 2.32-2.44 (m, 2H) 2.48 (dd， J=5. 05, 2.86Hz， 1 H) 2.77 (dd， J=5.27， 3.96Hz， 1 H) 2.85-3.01 (m, 1 H)
[0358] 参考例 1 59 2-[3- (ベンジルォキシ）プチル]ォキシランの合成
( 1 ) 5へキセン- 2-オール 2.9gをジメチルホルムアミ ド 55mlに溶解し、 氷冷 下、 水素化ナトリウム 1.06gを少しずつ加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応 液にベンジルクロライ ド 4.0mを加えて室温にて 5時間攪拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えてジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン:酢 酸ェチル =20:1から 10:1) にて精製してベンジルエーテル体 5.16gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 5.09gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 3.21gを得た。
MS (ESI)m/z=229.1 [M+Na] + 1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.17-1.25 (m, 3H) 1■ 46-1■ 82 (m, 4H) 2.37-2.51 (m, 1 H) 2.68-2.78 (m, 1 H) 2.84-2.97 (m, 1 H) 3.47-3.65 (m, 1 H) 4.37-4.65 (m, 2H) 7.16-7 ■ 47 (m, 5H)
[0359] 参考例 1 60 [3- [(2R)-ォキシラン- 2-ィル]プロピル]力ルバミン酸べンジ ルの合成
(1 ) 5-ブロモ -1-ペンテン 25gをジメチルホルムアミ ド 120mlに溶解し、 氷冷 下、 フタルイミ ドカリウム 34.2gを加えて 60°Cにて 2時間攪拌した。 析出して きた固体を濾別し、 濾液にジェチルエーテルを加えて蒸留水、 飽和食塩水に て順次洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をエタノール 200mlに溶解し、 氷冷下、 ヒドラジン —水和物 24.4mlを加えて 60°Cにて 20分間攪拌した。 氷冷下、 反応液に希塩酸 を加えて酸性にして、 析出してきた固体を濾別した。 濾液を減圧濃縮して得 られた残渣に氷冷下、 水酸化カリウムを加えて塩基性にして、 クロ口ホルム で抽出し、 有機層を濾過した。 濾液に飽和重曹水 200mlを加えて氷浴下、 ベン ジルクロロホルメート 31.5gを加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液をク口 口ホルムで抽出して、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン:酢酸ェチル =1:1) にて精製してカーバメート体 9.13gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 9.10gを原料として参考例 2 (3) と同様 の方法にてジオール体 9.39gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 9.39gを原料として参考例 1と同様の方法 にて標記化合物 9.38gを得た。
MS (ESI)m/z=258.1 [M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 39-1■ 82 (m, 3H) 2.35-2.56 (m, 2H) 2.65-2.80 (m, 1 H) 2.84-2.98 (m, 1H)3.14-3.34 (m, 2H) 5.01 -5.17 (m, 2H) 7.14-7.47 (m, 5H)
[0360] 参考例 1 61 1- (2-ォキシラン- 2-ィルェチル）ピリジン- 2 (1H)-オンの合成
(1 ) 2-ヒドロキシピリジン 5gを 1,4-ジォキサン 70mlに溶解し、 4-ブロモ - 1- ブテン 5.87mし 炭酸セシウム 17.1gを加えて室温にて 48時間攪拌した。 反応液 を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン:酢酸ェチル =1 :1) にて精製して付加体 5.18gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3. Ogを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 479mgを得た。
MS (ESI)m/z=188.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 66-1■ 85 (m, 1H)2.15-2.36 (m, 1 H) 2.49 (dd, J=4. 83， 2.64Hz, 1 H) 2.79 (dd, J=4.83， 3.96Hz, 1 H) 2.89-3.04 (m, 1 H) 4.05-4.16 (m, 2H) 6 .11-6.22 (m, 1 H) 6.51-6.62 (m, 1 H) 7.25-7.40 (m, 2H)
[0361] 参考例 1 62 1- (3-ォキシラン- 2-ィルプロピル）ピリジン- 2(1H)-オンの合 成
( 1 ) 5-ブロモ -1-ペンテン 5.07mlを原料として参考例 1 6 1 ( 1 ) と同様の 方法にて付加体 3.79gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3.79gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 4.06gを得た。
MS (ESI)m/z=202.0[M+Na] +
1H-刚 R (200MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 37-1■ 58 (m, 1 H) 1■ 64-2.04 (m, 3H) 2.50 (dd, J=5. 27， 2.64Hz， 1 H) 2.76 (dd, J=4.83, 3.96Hz， 1 H) 2.91-3.02 (m, 1 H) 3.86-4.13 (m, 2H) 6 ■ 10-6.20 (m, 1 H) 6.52-6.61 (m, 1 H) 7.29-7.37 (m, 2H)
[0362] 参考例 1 63 N-[1-(4-ベンジルォキシ -3-メ トキシフエ二ル) -ェチル] -N-ェ チルエタン -1， 2-ジァミンの合成
( 1 ) 1-(4-ヒドロキシ -3-メ トキシフエニル）エタノン 1.66gをァセトン 100ml に溶解し、 炭酸カリウム 1.66g、 ベンジルブロミ ド 1.4mlを順次加え、 室温で 2 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルと蒸留水を 加え分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。 濾液を減圧 濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =2： 1) にて精製してベンジルエーテル体 1.74gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.74gを原料として参考例 64 ( 1 ) 、 参 考例 63 ( 1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 320mgを得た MS (ESI)m/z=329[M+H] +
[0363] 参考例 1 64 N-[1-(2，6-ビスベンジルォキシフヱニル) -ェチル] -N-ェチル ェタン- 1,2-ジァミンの合成
1- (2,6-ジヒドロキシフエニル）エタノン 1.53gを原料として参考例 1 63 (1 ) 、 参考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法 にて標記化合物 325mgを得た。
MS (ESI)m/z=405[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.89 (t, J=7.30Hz, 3H) 1■ 46 (d, J=7.07Hz, 3H) 2.45 -2.60 (m, 4H) 2.63-2.73 (m, 2H) 4.67 (q, J=7.06Hz, 1 H) 5.07 (s, 4H) 6.62 (d, J=8.28H z, 2H) 7.13 (t, J=8.28Hz, 1 H) 7.31-7.47 (m, 10H)
[0364] 参考例 1 65 N-[1- (4-エトキシ- 3-ピぺリジン- 1-ィルメチルフエ二ル)-ェ チル] -N-ェチルエタン -1， 2-ジァミンの合成
1- [4-ェトキシ -3- (ピペリジン- 1-ィルメチル）フエニル]エタノン 520mgを原料 として参考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方 法にて標記化合物 44.3mgを得た。
MS (FAB)m/z=334[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.02 (t， J=7.06Hz， 3H) 1■ 32 (d， J=6.58Hz, 3H) 1■ 40 (t, J=7.06Hz， 3H) 1■ 54-1■ 65 (m, 6H) 2.35-2.67 (m, 10H) 3.65 (s， 2H) 3.84 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 4.01 (q, J=6.82Hz， 2H) 6.78 (d， J=8.28Hz， 1H)7.15 (dd， J=2.19， 8.52Hz, 1 H) 7.34(d， J=1.95Hz， 1H)
[0365] 参考例 1 66 2- [5- [1- [(2-アミノエチル）ェチルァミノ]ェチル ]-2-メ トキ シフエニル]ァセトニトリルの合成
2- (5-ァセチル- 2-メ トキシフエ二ル）ァセトニトリル 420mgを原料として参考 例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記 化合物 137mgを得た。
MS (ESI)m/z=262[M+H]+
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.02 (t, J=7.07Hz, 3H) 1■ 32 (d, J=6.82Hz, 3H) 2.37
q，，,,,, () () () () (2.60ョ 4H 2.642.82ョ 2H 3.85s 2H 4.08 J6.32Hz H 6.70dd J .37= 1- pp,,,,, ( () () () δ〒 NMR300MHZ CDCm .06t J7.42Hz 3H .36d J6.87Hz 3H 2.37 :==一
()【〕 MSFABョ238MH+=+
〔〕0368
【】0367
Figure imgf000116_0001
〔0366
(,,, (,,)) 7.28dd J2.98.52Hz H 7.34d .95Hz HU q (， (, (,, (, (,,)))))2.69ョ 6H 3.68s 2H 3.83 J6.82Hz H 3.85s 3H 6.83d J5.2Hz HUU - , 3.57Hz, 1H)6.86-6.89 (m, 1H)
[0369] 参考例 1 70 N-ェチル -N-[1-(3-メチルビラジン- 2-ィル）ェチル]ェタン- 1， 2-ジァミンの合成
1-(3-メチルビラジン- 2-ィル）エタノン 0.5gを原料として参考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 245mgを得 た。
MS (ESI)m/z=209[M+H]+
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.04 (t, J=7.14Hz, 3H) 1■ 38 (d, J=6.59Hz, 3H) 2.39 -2.71 (m, 6H) 2.71 (s, 3H) 4.28 (q, J=6.59Hz, 1 H) 8.34 (dd， J=2.20， 4.89Hz, 2H)
[0370] 参考例 1 71 N-ェチル -N-(1-ピリジン- 4-ィルェチル）ェタン- 1,2-ジァミン の合成
1- (ピリジン- 4-ィル）エタノン 2.0gを原料として参考例 64 (1 ) 、 参考例 6 3 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 439mgを得た。
MS (FAB)m/z=194[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.03 (t， J=7.14Hz， 3H) 1■ 34 (d， J=6.87Hz, 3H) 2.37 -2.61 (m, 4H) 2.65-2.74 (m, 2H) 3.86 (q, J=6.87Hz， 1 H) 7.30 (d， J=5.77Hz， 2H) 8.53 ( dd， J=3.02， 4.67Hz， 2H)
[0371] 参考例 1 72 N-ェチル -N-[1-(1-ェチル -3-メチル -1H-ピラゾール -4-ィル) ェチル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1-(1-ェチル -3-メチル -1H-ビラゾール -4-ィル）ェタノン 0.5gを原料として参 考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標 記化合物 205mgを得た。
MS (FAB)m/z=225[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.03 (t, J=7.15Hz, 3H) 1■ 25 (d, J=6.86Hz, 3H) 1■ 45 (t, J=7.14Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 2.35-2.51 (m, 4H) 2.59-2.72 (m, 2H) 3.89 (q, J=6.87H z, 1H)4.07 (q, J=7.14Hz, 2H)7.17(s, 1H)
[0372] 参考例 1 73 N-[1- (2,4-ジメチルォキサゾール- 5-ィル）ェチル]- N-ェチル ェタン- 1,2-ジァミンの合成 1-(2，4-ジメチルォキサゾール -5-ィル）エタノン 500mgを原料として参考例 6 4 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合 物 260mgを得た。
MS (ESI)m/z=212[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1■ 37 (d, J=6.9Hz, 3H) 2.11 (s ， 3H) 2.27-2.41 (m, 5H) 2.59-2.74 (m, 4H) 3.93 (q, J=6.9Hz, 1 H)
[0373] 参考例 1 74 N- [1- [3- (1H-亍トラゾール- 1-ィル）フエニル]ェチル]- N-ェチ ルエタン -1， 2-ジァミンの合成
1- [3- (1H-亍トラゾール- 1-ィル）フヱニル]エタノン 565mgを原料として参考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化 合物 190mgを得た。
MS (FAB)m/z=261 [M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.05 (t， J=7.0Hz, 3H) 1■ 38 (d， J=6.6Hz， 3H) 2.46-2 ■ 75 (m, 6H) 3.97 (q, J=6.6Hz， 1 H) 7.49-7.58 (m, 3H) 7.79 (s， 1 H) 9.05 (s， 1 H)
[0374] 参考例 1 75 N-ェチル -N-[1-(1，3，5-トリメチル -1H-ピラゾール -4-ィル）ェ チル]エタン -1， 2-ジァミンの合成
1 -（1， 3， 5 -卜リメチル -1H-ピラゾール -4-ィル）ェタノン 500mgを原料として参 考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標 記化合物 228mgを得た。
MS (ESI)m/z=225[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.95 (t， J=7.0Hz, 3H) 1■ 30 (d， J=6.9Hz， 3H) 2.23 (m ， 6H) 2.46-2.71 (m, 6H) 3.66-3.71 (m, 4H)
[0375] 参考例 1 76 N-ェチル -N-[1- (4-モルフオリノフヱニル）ェチル]ェタン- 1,2 -ジァミンの合成
1- (4-モルフォリノフエニル）エタノン 1.0gを原料として参考例 64 (1 ) 、 参考例 63 (1 ) 、 参考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 178mgを得 た。
MS (FAB)m/z=278[M+H] +
pp,,,,, ( () () () 5〒 NMR300MHZ CDCm .00t J7. Hz 3H .26d J6.6Hz 3H 2.332 :==一-
【】0378
〔〕0377
Figure imgf000119_0001
【0376
(， (， (， (,, (.,))))ョ 6H 3.33.7ョ 4H 3.793.88ョ 5H 6.86d J8.6Hz 2H 7.25d Js.6HzUu-- pp (, ( (,, (，)))画300MHZ CDC ¾m1.01t J7. Hz 3H .30上 .38ョ 3H 2.342.67 :U-- ■ 65 (m, 6H) 3.77-3.82 (m, 4H) 3.85 (s， 3H) 4.53 (s， 2H) 6.82 (d， J=8.5Hz, 1 H) 7.26-7. 27 (m, 1H)7.31 (d， J=1.9Hz， 1H)
[0379] 参考例 1 80 2-[4-[1-(2-アミノエチルァミノ）ェチル]フヱノキシ] -N，N-ジ ェチルァセトアミ ドの合成
2- (4-ァセチルフエノキシ) -N，N-ジェチルァセトアミ ド 250mg、 エチレンジァ ミン 400 し 酢酸 700 ju lを原料として、 参考例 64 (1 ) と同様の方法にて 標記化合物 52.9mgを得た。
MS (FAB)m/z=294[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD30D) δ (ppm)： 1■ 14 (t， J=7.1 Hz, 3H) 1■ 24 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1■ 34 (d ， J=6.6Hz, 3H) 2.42-2.56 (m, 2H) 2.71 (t, J=6.1 Hz, 2H) 3.38-3.46 (m, 4H) 3.70 (q, J= 6.6Hz, 1 H) 4.88 (s, 2H) 6.92 (d, J=8.7Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.7Hz, 2H)
[0380] 参考例 1 81 2- [4- [1- (2-アミノエチルァミノ）ェチル]フヱノキシ ]-1- (ピ 口リジン- 1-ィル） エタノンの合成
2-(4-ァセチルフエノキシ） -1- (ピロリジン- 1-ィル）ェタノン 250mg、 エチレン ジァミン 400 し 酢酸 700 Iを原料として、 参考例 64 (1 ) と同様の方法 にて標記化合物 163.8mgを得た。
MS (FAB)m/z=292[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD3OD) δ (ppm)： 1■ 34 (d， J=6.6Hz， 3H) 1■ 86-2.04 (m, 4H) 2.42-2.55 (m, 2H) 2.70 (t， J=6.3Hz, 2H) 3.45-3.73 (m, 5H) 4.70 (s， 2H) 6.92 (d， J=8.7Hz, 2H) 7. 25 (d， J=8.7Hz，2H)
[0381] 参考例 1 82 N-[1-[4-(1H-テトラゾール -1-ィル）フ Iニル]ェチル]ェタン- 1,2-ジァミンの合成
1- [4- (1H-亍トラゾール- 1-ィル）フエニル]エタノン 250mg、 エチレンジァミン 400 し 酢酸 700 ju lを原料として、 参考例 64 (1 ) と同様の方法にて標記 化合物 60.5mgを得た。
MS (FAB)m/z=233[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD3OD) δ (ppm)： 1■ 42 (d, J=6.5Hz, 3H) 2.55-2.72 (m, 2H) 2.83-2.92 (m, 2H) 3.90 (q, J=6.5Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.5Hz, 2H) 9.76 (s, 1 H )
[0382] 参考例 1 83 4-[1-(2-アミノエチルァミノ）ェチル ]-2-メ トキシフヱノール の合成
( 1 ) 1-(4-ヒドロキシ -3-メ トキシフエ二ル）エタノン 1gをジメチルホルムァ ミ ド 5mlに溶解し、 イミダゾール 1.3g、 t -プチルジメチルクロロシラン 1gを加 え、 室温にて 4.5時間した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチ ルを加えて分液し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェチル =10： 1) にて精製して 1- (4-t-プチルジメチルシリルォキシ -3-メ トキシフエ二ル） エタノン 1.6gを 得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 560mgを原料として参考例 96と同様の方 法にて標記化合物 90.3mgを得た。
MS (ESI)m/z=211 [M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD30D) δ (ppm) :1.35 (d， J=6.82Hz， 3H) 2.42-2.57 (m, 2H) 2.70J=6. 57Hz, 2H) 3.66 (q, J=6.82Hz， 1 H) 3.85 (s， 3H) 6.73 (d， J=0.93Hz, 2H) 6.93 (s， 1 H) [0383] 参考例 1 84 6-[1-(2-アミノエチルァミノ）ェチル ]-3-(t-プチルジメチル シリルォキシ） -2-メチルフエノールの合成
1-(2，4-ジヒドロキシ -3-メチルフエニル）エタノン 1.0gを原料として参考例 1 83 ( 1 ) 、 参考例 96と同様の方法にて標記化合物 103mgを得た。
MS (ESI)m/z=325[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD3OD) δ (ppm)： 0.08 (s, 6H) 1■ 02 (s, 9H) 1■ 38 (d, J=6.58Hz, 3H) 2.0 1 (s, 3H) 2.53-2.82 (m, 4H) 3.85 (q, J=6.82Hz， 1 H) 6.25 (d, J=8.03Hz， 1 H) 6.66 (d, J= 8.04Hz, 1H)
[0384] 参考例 1 85 6- [1- (2-アミノエチルァミノ）ェチル ]- 2,3-ジメ トキシフエノ ールの合成
1- (2-ヒドロキシ- 3,4-ジメ トキシフエ二ル）エタノン 200mgを原料として参考 例 1 83 ( 1 ) 、 参考例 96と同様の方法にて標記化合物 23.5mgを得た。 MS (ESI)m/z=241 [M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD30D) δ (ppm) :1.40 (d， J=6.82Hz， 3H) 2.54-2.82 (m, 4H) 3.77 (s， 3 H) 3.79 (s， 3H) 3.94 (q, J=6.82Hz， 1 H) 6.44 (d， J=8.52Hz, 1 H) 6.75 (d， J=8.76Hz, 1 H)
[0385] 参考例 1 86 4- [1- (2-アミノエチルァミノ）ェチル ]-2-メ トキシメチルフエ ノールの合成
1- [4-ヒドロキシ- 3- (メ トキシメチル）フエニル]エタノン 250mgを原料として 参考例 1 83 (1 ) 、 参考例 96と同様の方法にて標記化合物 72.9mgを得た
MS (ESI)m/z=225[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD3OD) δ (ppm)： 1■ 34 (d, J=6.57Hz, 3H) 2.40-2.54 (m, 2H) 2.68 (t, J =6.58Hz, 2H) 3.39 (s, 3H) 3.66 (q, J=6.58Hz, 1 H) 4.48 (s, 2H) 6.75 (d, J=8.28Hz, 1 H) 7.08 (dd， J=2.19， 8.28Hz， 1H)7.19 (d， J=2.20Hz， 1 H)
[0386] 参考例 1 87 2-[1-(2-アミノエチルァミノ）ェチル ]-4-メ トキシフヱノール の合成
1-(2-ヒドロキシ -5-メ トキシフエ二ル）エタノン 363mgを原料として参考例 1
83 (1 ) 、 参考例 96と同様の方法にて標記化合物 224mgを得た。
MS (ESI)m/z=325[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.39 (d， J=6.82Hz， 3H) 2.51-2.58 (m, 2H) 2.62-2.7
9 (m, 2H) 3.70 (s， 3H) 3.89 (q, J=6.82Hz， 1 H) 6.61 -6.68 (m, 3H)
[0387] 参考例 1 88 2-[1-(2-アミノエチルァミノ）ェチル]ベンゼン- 1,3-ジオール の合成
1- (2,6-ジヒドロキシフエニル）エタノン 329mgを原料として参考例 1 83 (1 ) 、 参考例 96と同様の方法にて標記化合物 93.6mgを得た。
MS (ESI)m/z=197[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CD3OD) δ (ppm)： 1■ 37 (d, J=6.57Hz, 3H) 2.56-2.82 (m, 4H) 4.41 (q, J =6.82Hz, 1 H) 6.20 (d, J=8.04Hz, 2H) 6.84 (t, J=8.04Hz, 1 H)
[0388] 参考例 1 89 2- (3,4-ジヒドロ- 1H-イソキノリン- 2-ィル）ェチルァミンの合 成
1,2， 3， 4-テトラヒドロイソキノリン 335mgを原料として参考例 54 (3) 、 参 考例 54 (4) と同様の方法にて標記化合物 458mgを得た。
MS (FAB)m/z=177[M+H] +
1H- NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.60 (t, J=5.86Hz, 2H) 2.75 (t, J=5.86Hz, 2H) 2.96 (q, J=6.35Hz， 4H) 3.64 (s, 2H) 6.99-7.04 (m, 1 H) 7.07-7.15 (m, 3H)
参考例 1 90 (S)- N- [1- (2-メ トキシフエ二ル）ェチル ]- 2-ニトロ- N- (4-ォキ ソブチル）ベンゼンスルフォンアミ ドの合成
( 1 ) 特許文献 （特開昭 54— 154724号公報） に記載の方法で得られた（1S)-1- (2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 2.45gをジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷 冷下オルトニトロベンゼンスルホニルクロリ ド 3.52g、 トリェチルァミン 2.64 mlを加えて氷冷にて 1時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸、 クロ口ホルムを加 え分液後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 保護体 4.91gを粗生成物として得た
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3.00gをジメチルホルムアミ ド 45mlに溶解 し、 5-ブロモ -1-ペンタン 1.58mし ヨウ化ナトリウム 0.266g、 炭酸カリウム 2.
46gを加えて 80°Cにて 4時間、 さらに 100°Cにて 3時間攪拌した。 放冷後、 反応 液に蒸留水、 クロ口ホルム、 飽和食塩水を加え分液後、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル） にて精製して N-ペンテ ニル体 2.32gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 567mgをアセトン/蒸留水 =3/111mlに溶解 し、 4wt%四酸化オスミウム水溶液 445 し 過ヨウ素酸ナトリウム 1.05gを加え て室温にて 30分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水、 クロ口ホルムを加え分液 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル ) にて精製して標記化合物 293mgを得た。 MS (ESI)m/z=407[M+H]+
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 67-1■ 92 (m, 5H) 2.34-2.51 (m, 2H) 3.19-3.41 (m, 2H) 3.45 (s， 3H) 5.30 (q, J=7.2Hz， 1 H) 6.67 (d， J=8.1 Hz, 1 H) 6.92 (t， J=7.5Hz, 1 H) 7. 19-7.25 (m, 1 H) 7.37 (d, J=7.5Hz, 1 H) 7.43-7.60 (m, 3H) 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.64 ( s, 1H)
[0390] 参考例 1 9 1 (S)- 4- [ェチル [1- (2-メ トキシフヱニル）ェチル]ァミノ]ブタ ン酸の合成
参考例 1 90で得られた化合物 100mgを t-ブタノール-蒸留水-亍トラヒドロフ ラン （2.4 : 0.6 : 0.4) 3.4mlに溶解し 2-メチル -2-ブテン 115 し リン酸二水 素ナトリゥム 38.4mg、 80%亜塩素酸ナトリゥム 94.5mgを順次加え、 室温で 1.5 時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 pHを 2に調節し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄し有機層を無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥後濾過した。 濾液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層ク口 マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =10： 1) にて精製して標記化合 物 93.9mgを得た。
MS (ESI)m/z=423[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.71 (d, J=7.14Hz， 3H) 1■ 73-1■ 96 (m, 2H) 2.21-2.4 8 (m, 2H) 3.20-3.49 (m, 2H) 3.45 (s， 3H) 5.32 (q, J=7.14Hz， 1 H) 6.67 (d， J=8.25Hz, 1 H ) 6.87-6.94 (m, 1H)7.18-7.26 (m, 1 H) 7.34-7.40 (m, 1 H) 7.41 -7.62 (m, 3H) 7.67 (dd， J=1.38, 7.97Hz, 1H)
[0391] 参考例 1 92 2- [ェチル (4-ヒドロキシブチル）ァミノ] -N，N-ジメチルプロパ ンァミ ドの合成
( 1 ) 4- (t-プチルジメチルシリルォキシ) -1-ブタノール 12.5gをジクロロメ タン 250mlに溶解しモレキユラシーブス 4A79g、 ピリジニゥムクロロクロメ一 ト 15.8gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル 250mlを加 えフロリジル 79gを加えた後、 反応液をセライ ト濾過した。 濾液を減圧濃縮し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =50： 1) にて精製してアルデヒド体 2.98gを得た。 【0392
Figure imgf000125_0001
g鰹^wi#。厂f τ w νい233ョ 鳊驟。 ¾籙鄯^^」AV厂r† m厂 vいい T_, Zg L」»姗」w：：K^^¾睛V¾丁丁丁丁-7 A710638m J--,
顯¾姗^一：¾^¾^i¾it ¾1¾歸S丁 dLf;:-*0.519-M 、-；_ 」^K姗 7丁丁V7- , ノールの合成
(1 ) 特許文献 （特開昭 54— 154724号公報） に記載の方法で得られた（1S)-1- (2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 0.25gをクロ口ホルムに溶解し、 氷冷下 2- (t-プチルジメチルシリルォキシ）ァセトアルデヒド 0.35mし トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム 0.42gを加えて氷冷にて 1時間撹拌した後、 室温にて 2 時間攪拌した。 反応液にァセトアルデヒド 0.173mし トリアセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリゥム 0.79gを加えて室温にて終夜攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 クロ口ホルムを加え分液後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分 取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =8:1) にて精製して 3級ァミン体 73.5mgを得た。
[0393] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 73.5mgを亍トラヒドロフラン 1.5mlに溶解 し、 フッ化水素-ピリジン錯体 55 Iを加え、 室温にて 1.5時間攪拌した。 反応 液に飽和重曹水、 クロ口ホルムを加え分液後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール =5:1) にて精製して標記化合物 44.2mgを 得た。
MS (ESI)m/z=224[M+H]+
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.95 (t， J=7.2Hz， 3H) 1■ 32 (d， J=6.9Hz， 3H) 2.53 (q ， J=7.2Hz， 2H) 2.58-2.73 (m, 2H) 2.94 (br， 1 H) 3.43-3.60 (m, 2H) 3.84 (s， 3H) 4.42 (q ， J=6.9Hz， 1 H) 6.87-6.96 (m, 2H) 7.21-7.30 (m, 2H)
[0394] 参考例 1 94 (S)- N- (1- (2-メ トキシフエ二ル）ェチル)- 1H-イミダゾール- 1- カルボキサミ ドの合成
特許文献 （特開昭 54— 154724号公報） に記載の方法にて得られた（S)-1-(2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 100mgをジメチルホルムアミ ド 0.65mlに溶解し 、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 321mgを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に蒸留水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水 で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾液 【】0396
Figure imgf000127_0001
〔0395
/〔〕) MSmZ246MH+U+ g»¾i籙諡¾^w。 E LTf;： 147ョ 料として参考例 1 90 (2) 、 (3) と同様の方法にて標記化合物 104mgを得 た。
MS (ESI)m/z=393[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) :1.61 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.36-2.47 (m, 1 H) 2.68-2.79 (m, 1 H) 3.52 (s, 3H) 3.61 -3.67 (m, 2H) 5.41 (q, J=7.2Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6. 91 (dt, J=7.5， 0.9Hz, 1 H) 7.22-7.33 (m, 2H) 7.48-7.61 (m, 3H) 7.70 (dd, J=7.8, 1.2H z, 1H)9.57(s, 1H)
[0397] 参考例 1 97 (S)- 2-ァミノ- 3- (4-メ トキシフヱニル）プロパン- 1-オールの 合成
(1 ) アルゴン雰囲気下で氷冷した亍トラヒドロフラン 15mlに水素化リチウ ムアルミニゥム 512mgを懸濁させ（S) -2-t-ブトキシカルボニルァミノ -3- (4-メ トキシフエ二ル）プロパン酸 1.0gを加え 30分間撹拌した後、 室温まで昇温し 3 時間撹拌した。 反応液を再び氷冷し、 蒸留水 512 し 15<½水酸化ナトリウム 水溶液 512 し 蒸留水 1.54mlを順次加え 30分撹拌し反応液をセライ ト濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =4： 1から 3:2) にて精製してアルコール体 718mgを 得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 718mgをジォキサン-メタノール （3.5 : 1
) 4.5mlに溶解し、 氷冷下 4規定塩酸ジォキサン溶液 3.59mlを加え 1.5時間撹拌 した後、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル-へキ サン （1 ： 1) 14mlを加え析出した固体を濾取した。 得られた濾物をクロロホ ルム -メタノール （10 : 1) 20mlに懸濁させ、 NHシリカゲル濾過した後、 濾液 を減圧濃縮して標記化合物 315mgを得た。
MS (CI)m/z=182[M+H] +
1H— NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.47 (dd, J=8.49， 13.64Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=5.36， 1 3.64Hz, 1 H) 3.04-3.12 (m, 1 H) 3.37 (dd, J=7.31, 10.72Hz, 1 H) 3.63 (dd, J=3.90， 10. 47Hz, 1 H) 3.80 (s, 3H) 6.84-6.88 (m, 2H) 7.04-7.14 (m, 2H)
[0398] 参考例 1 98 2-ヒドロキシ- 2- (4-メ トキシフエ二ル）ェチルァミンの合成 2-ァミノ- 4' -メ トキシァセトフエノン塩酸塩 500mgをメタノール 10mlに溶解し 、 水素化ホウ素ナトリウム 188mgを加え室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水 素化ホウ素ナトリウム 188mgを加え、 さらに 30分間攪拌した。 反応液に 5規定 水酸化ナトリウム水溶液 1mlを加え、 10分間攪拌した後、 クロ口ホルムを加え て分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した後、 濾液を減圧濃縮して標記化合物 240mgを得た。
MS (FAB)m/z=168[M+H] +
1H- NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.80 (dd, J=7.8， 12.7Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=4.1,7.8H z, 1 H) 3.81 (s, 3H) 4.59 (dd, J=4.1， 7.8Hz, 1 H) 6.89 (m, 2H) 7.28 (m, 2H)
[0399] 参考例 1 99 2- (ベンジルォキシ）ェチルォキシラン- 2-ィルェチルカーバメ 一卜の合成
(1 ) ァリルイソシァネート 2.38gをトルエン 29mlに溶解し、 ベンジルォキシ エタノール 4.imし 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン 963mgを加え、 室温に て 5時間攪拌した。 反応液に蒸留水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル =10:1から 5:1) にて精製して 2- (ベンジルォキシ）ェチル ァリルカーバメート 5.1gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 5.1gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 4.86gを得た。
MS (FAB)m/z=252[M+H] +
1H- NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.60 (dd, J=2.47, 4.67Hz, 1 H) 2.78 (t, J=4.40Hz, 1 H) 3.07-3.14 (m, 1 H) 3.26 (ddd, J=5.22， 6.32， 4.8Hz, 1 H) 3.55-3.65 (m, 1 H) 3.66 (t, J=4.67Hz, 2H) 4.26 (t, J=4.67Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.22-7.40 (m, 5H)
[0400] 参考例 200 プロパルギルォキシラン- 2-ィルメチルカーバメートの合成 ァリルイソシァネート 2.40gとプロパルギルアルコール 1.7mlを原料として参 考例 1 99 (1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 3.35gを得 た。 MS (FAB)m/z=155[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.49 (t， J=2.47Hz, 1 H) 2.62 (dd, J=2.75, 4.67Hz, 1 H) 2.81 (t， J=4.67Hz, 1 H) 3.09-3.17 (m, 1 H) 3.23-3.35 (m, 1 H) 3.58-3.70 (m, 1H)4.6 9 (d, J=2.20Hz, 2H) 5.00-5.20 (m, 1H)
[0401] 参考例 201 2-(6-t-プチルジメチルシリルォキシへキシル）ォキシランの 合成
7—ォクテン- 1-オール 5. Ogを原料として参考例 1 83 (1 ) 、 参考例 26 ( 2) と同様の方法にて標記化合物 7.9gを得た。
MS (CI)m/z=259[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.05 (s, 6H) 0.89 (s, 9H) 1■ 29-1■ 58 (m, 10H) 2.46 (d d, J=2.68， 5.12Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=4.14,5.11 Hz, 1 H) 2.87-2.95 (m, 1 H) 3.60 (t, J=6 ■ 82Hz, 2H)
[0402] 参考例 202 2-(5-t-プチルジメチルシリルォキシペンチル）ォキシランの 合成
6-ヘプテン- 1-オール 5. Ogを原料として参考例 1 83 (1 ) 、 参考例 26 (2 ) と同様の方法にて標記化合物 8.74gを得た。
MS (CI)m/z=245[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.05 (s， 6H) 0.89 (s， 9H) 1■ 34-1■ 58 (m, 8H) 2.47 (dd ， J=2.68， 5.11 Hz， 1 H) 2.75 (dd, J=4.14,5.11 Hz, 1 H) 2.87-2.94 (m, 1 H) 3.61 (t， J=6. 58Hz, 2H)
[0403] 参考例 203 2-[(1-トリェチルシリルォキシシクロへキシル）メチル]ォキ シランの合成
(1 ) 1-ァリルシクロへキサノール 5. Ogをジクロロメタン 50mlに溶解し、 氷 冷下 2， 6-ルチジン 4.98mし トリフルォロメタンスルホン酸トリェチルシリル 8 .06mlを加え、 2時間撹拌した後、 室温にて 12時間撹拌した。 反応液に 10%ク ェン酸水溶液とへキサンを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮してトリェチルシ リル体 8.9gを得た。 (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 8.9gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 8.52gを得た。
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.61 (q, J=7.80Hz， 6H) 0.96 (t， J=7.04Hz， 9H) 1■ 29 -1■ 45 (m, 4H) 1■ 49-1■ 83 (m, 8H) 2.46 (dd, J=2.68， 5.11 Hz, 1 H) 2.78 (t, J=4.14Hz, 1 H )3.08-3.14(m, 1H)
[0404] 参考例 204 2- (2-トリェチルシリルォキシ -2-フエニルプロピル）ォキシラ ンの合成
2-フエニル- 4-ペンテン- 2-オール 2.5gを原料として参考例 203 ( 1 ) 、 参 考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 1.63gを得た。
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.54-0.66 (m, 6H) 0.90-0.98 (m, 9H) 1■ 70-1■ 76 (m, 3H) 1.81-1.91 (m, 1 H) 1■ 94-2.10 (m, 1 H) 2.13-2.41 (m, 1 H) 2.53-2.65 (m, 1H)2.71-3 .07 (m, 1H) 7.20-7.49 (m, 5H)
[0405] 参考例 205 2- (2-トリェチルシリルォキシ -2-メチルプチル）ォキシランの 合成
3-メチル -5-へキセン- 3-オール 2.5gを原料として参考例 203 ( 1 ) 、 参考 例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 4.23gを得た。
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.05-0.63 (m, 6H) 0.85-0.99 (m, 12H) 1■ 23-1■ 31 (m ,3H) 1.51-1.72 (m, 4H) 2.43-2.47 (m, 1 H) 2.75-2.80 (m, 1 H) 3.03-3.12 (m, 1 H)
[0406] 参考例 206 2-0-t-プチルジメチルシリル- 1- (ォキシラン- 2-ィル）プロパ ン -2-オールの合成
( 1 ) 4 _ペンテン- 2-オール 5.0gを原料として参考例 1 83 ( 1 ) と同様の 方法にて 2-0-t-プチルジメチルシリル- 4-ペンテン- 2-オール 8.4gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 6.0gを原料として参考例 26 (2) と同 様の方法にて標記化合物 6.13gを得た。
MS (FAB)m/z=252[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.06-0.14 (m, 6H) 0.90and0.91 (s, 9H) 1■ 19and1■ 2
3 (d, J=6.04Hz， 3H) 1■ 45-1■ 61 (m, 1 H) 1■ 65-1■ 81 (m, 1 H) 2.45-2.54 (m, 1 H) 2.74-2.8
4 (m, 1 H) 2.89-3.08 (m, 1 H) 3.88-4.12 (m, 1 H) [0407] 参考例 207 1， 2-ジ -0-t-プチルジメチルシリル -4- (ォキシラン -2-ィル）ブ タン -1， 2-ジオールの合成
5-へキセン- 1， 2-ジオール 5. Ogを原料として参考例 1 83 ( 1 ) 、 参考例 26
(2) と同様の方法にて標記化合物 8.00gを得た。
MS (ESI)m/z=361 [M+H] +
1H— NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.07 (s, 6H) 0.08 (s, 6H) 0.89 (s, 9H) 0.91 (s, 9H) 1■ 45-1■ 85 (m, 4H) 2.45-2.51 (m, 1 H) 2.76 (t, J=4.40Hz, 1 H) 2.89-2.97 (m, 1 H) 3.36-3. 45 (m, 1 H) 3.50-3.58 (m, 1 H) 3.65-3.76 (m, 1 H)
[0408] 参考例 208 (S)- (ォキシラン- 2-ィルメチル）力ルバミン酸ァリルの合成
( 1 ) (S)- 3-ァミノ- 1,2-プロパンジオール 2.9gを原料として参考例 30 ( 1 ) と同様の方法にてカーバメート体 1.15gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.15gをクロ口ホルムに溶解し、 ピリジン 1.9mし P-トルエンスルホニルクロリ ド 1.50gを加え、 室温にて 4.5時間攪拌し た。 反応液に P-トルエンスルホニルクロリ ド 125mgを加えてさらに室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液に 2規定塩酸を加えて分液し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 15mlに溶解し、 1規定ナトリウムメ ト キシドのメタノール溶液 15.2mlを加えて氷冷下 1.5時間攪拌した。 反応液に 20 %塩化アンモニゥ厶水溶液を加えてメタノールを減圧留去した。 濃縮液に酢 酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェチル =4:1から 3:1) にて精製して標 記化合物 670mgを得た。
MS (FAB)m/z=158[M+H] +
1H- NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.62 (dd， J=2.75, 4.67Hz, 1 H) 2.80 (dd， J=3.85， 4. 67Hz, 1 H) 3.05-3.20 (m, 1 H) 3.20-3.35 (m, 1 H) 3.50-3.70 (m, 1 H) 4.58 (d, J=5.77Hz, 2H) 4.82-5.07 (m, 1H)5.17-5.40 (m, 2H) 5.83-6.02 (m, 1 H)
[0409] 参考例 209 (S)- 2-ァリルォキシランの合成 (S)-ェピクロロヒドリン 5. Ogを原料として文献 （Journal of American Ch em i cal Society, 2004年， 126巻， 2495ページ） 記載の方法にて標記化合 物 1.05gを得た。
MS (EI)m/z=84[M] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.27-2.40 (m, 2H) 2.52 (dd， J=2.68， 4.87Hz, 1 H) 2. 77 (dd， J=4.14， 4.87Hz, 1 H) 2.97-3.03 (m, 1 H) 5.09-5.21 (m, 2H) 5.78-5.89 (m, 1 H)
[0410] 参考例 21 0 2-(2-t-プチルジメチルシリルォキシベンジル）ォキシランの 合成
2-ァリルフヱノール 4.0gを原料として参考例 1 83 (1 ) 、 参考例 26 (2 ) と同様の方法にて標記化合物 6.3gを得た。
MS (EI)m/z=265[M+H] +
1H- NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.25 (s, 3H) 0.26 (s, 3H) 1■ 02 (s, 9H) 2.53 (dd， J=2. 68， 4.87Hz, 1 H) 2.72-2.79 (m, 2H) 2.98 (dd， J=5.36, 14.37Hz, 1H)3.17-3.23 (m, 1 H) 6.81 (dd， J=1■ 22， 8.28Hz， 1 H) 6.88-6.94 (m, 1 H) 7.09-7.15 (m, 1 H) 7.21 (dd， J=1■ 71 , 7.55Hz, 1H)
[0411] 参考例 21 1 2- [(ォキシラン- 2-ィル）ェチル]力ルバミン酸ァリルの合成
(1 ) 氷冷下メタノール 240ml中にァセチルクロリ ド 2.6mlを加え 10分間撹拌 した後、 （S)-4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -2-ヒドロキシブタン酸 30 gを加え、 氷冷から徐々に室温に昇温して 16.5時間攪拌した。 反応液に飽和重 曹水を加えてメタノールを減圧留去した。 濃縮液に酢酸ェチルを加えて分液 し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加 え溶解し、 モレキュラシ一ブス 4A140g、 ピリジニゥムクロ口クロメート 30.7g を加えた。 室温にて 2.5時間攪拌後、 さらにピリジニゥムクロ口クロメート 21 .1gを加えて室温にて 3.5時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル、 フロリ ジルを加え、 減圧下セライ ト濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1から 1:2) にて精製して 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -2-ォキソブタン酸メチル エステル 17gを得た。
(2) 水素化ホウ素リチウム 4.51gのジェチルエーテル 350ml懸濁液に氷冷下 、 上記 （1 ) で得られた化合物 16.5gのジェチルエーテル 150ml溶液を加えた 後、 室温にて 20時間攪拌した。 反応液に 20%塩化アンモニゥム水溶液、 濃塩 酸 20mlを加え、 室温にて 20分間攪拌した後、 炭酸水素ナトリウムでアルカリ 性とした。 有機層と水層を分離し、 水層から酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機 層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =70:1から 10:1) にて精製して 1,2-ジオール体 11.3gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 11.6gをメタノール 120mに溶解し、 10%パ ラジウム-炭素 580mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 16時間攪拌し た。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して 4-ァミノ- 1,2-ブタンジオール 6.10 gを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 3.0gを原料として参考例 30 ( 1 ) と同 様の方法にてカーバメート体 3.40gを得た。
(5) 上記 （4) で得られた化合物 3.40gを原料として参考例 208 (2) と 同様の方法にて標記化合物 1.65gを得た。
MS (ESI)m/z=172[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 1■ 54-1■ 68 (m, 1 H) 1■ 88-2.04 (m, 1 H) 2.53 (dd, J=2. 75, 4.67Hz, 1 H) 2.79 (t， J=4.95Hz, 1 H) 2.95-3.05 (m, 1 H) 3.28-3.46 (m, 2H) 4.57 (d， J=5.22Hz， 2H) 5.04 (brs, 1H)5.17-5.28 (m, 2H) 5.84-6.01 (m, 1 H) 参考例 2 1 2 2-メ トキシ- 4- (ォキシラン- 2-ィルメチル）フエニルァセ亍ー 卜の合成
4-ァリル- 2-メ トキシフエ二ルアセテート 5.0gを原料として参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 5.2gを得た。
MS (GC)m/z=222[M] +
1H- NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.32 (s, 3H) 2.56 (dd, J=2.68， 4.88Hz, 1 H) 2.81 -2. 〔〕0414
Figure imgf000135_0001
〔0412 (， (， (, (， (.,))))) 90ョ 3H 3.143.18ョ一 H 3.84s 3H 6.826.87ョ 2H 6.97d Js.08Hz 1 Hu-- 2) と同様の方法にて標記化合物 16.1gを得た。
MS (CI)m/z=245[M+H] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.04-0.09 (m, 6H) 0.86-0.94 (m, 12H) 1■ 25-1■ 76 (m ， 6H) 2.43-2.52 (m, 1 H) 2.74-2.83 (m, 1 H) 2.99-3.08 (m, 1 H) 3.81 -3.92 (m, 1 H)
[0416] 参考例 21 7 1-0-t-プチルジメチルシリル- 4-メ トキシ -2- (ォキシラン- 2- ィルメチル）フヱノールの合成
2-ァリル- 4-メ トキシフエノール 1.0gを原料として参考例 1 83 (1 ) 、 参考 例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 600mgを得た。
MS (GC)m/z=294[M] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.31-2.35 (m, 1 H) 2.48-2.58 (m, 2H) 2.67-2.75 (m, 1 H) 2.95-3.01 (m, 1 H) 3.55 (s, 3H) 6.46 (dd, J=3.43， 8.08Hz, 1 H) 6.52 (d, J=8.08Hz, 1H)6.58(d, J=3.43Hz, 1H)
[0417] 参考例 21 8 1-0-t-プチルジメチルシリル- 1-(4-メ トキシフヱニル) -2- (ォ キシラン -2-ィル）ェタノールの合成
1-(4-メ トキシフヱニル) -3-ブテン- 1-オール 4.0gを原料として参考例 1 83
(1 ) 、 参考例 26 (2) と同様の方法にて標記化合物 5.4gを得た。
MS (GC)m/z=293[M-15] +
1H-刚 R (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 2.31-2.35 (m, 1 H) 2.48-2.58 (m, 2H) 2.67-2.75 (m,
1 H) 2.95-3.01 (m, 1 H) 3.55 (s， 3H) 6.46 (dd, J=3.43, 8.08Hz， 1 H) 6.52 (d， J=8.08Hz，
1H)6.58(d， J=3.43Hz， 1H)
[0418] 参考例 21 9 4- (ォキシラン- 2-ィル）ブタン酸ベンジルの合成
5-ペンテン酸 5.0gを原料として参考例 25 (1 ) 、 参考例 26 (2) と同様 の方法にて標記化合物 10.0gを得た。
MS (GC)m/z=220[M] +
[0419] 参考例 220 2- (2-メ トキシフヱニル）プロパン- 1-ァミンの合成
(1 ) 2- (2-メ トキシフエ二ル）ァセトニトリル 2.0gを無水亍トラヒドロフラ ン 40mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 -78°Cにてリチウムへキサメチルジシ ラジドの 1 Mへキサン溶液 14.3mlを加えた。 - 78°Cにて 1時間攪拌後、 ョード メタン 0.89mlを加え、 -78°Cにて 1.5時間、 室温まで昇温しながら終夜攪拌し た。 反応液に 0.2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =24:1から 3:1) にて 精製してメチル体 2.13gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.00gを無水亍トラヒドロフラン 30mlに 溶解し、 アルゴン雰囲気下、 ボランジメチルスルフィ ド錯体の 2M亍トラヒド 口フラン溶液 4.31mlを加え、 加熱還流下 3時間攪拌した。 反応液に濃塩酸を 加え、 減圧濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮してァミン塩酸塩を 1.39g得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 636mgをジクロロメタン 10mlに溶解し、 N Hシリカゲル （フジシリシァ製） に吸着させた後、 酢酸ェチルで溶出した。 濾 液を減圧濃縮して濃縮中に析出した沈殿物を濾取して標記化合物 99.5mgを得 た。
MS (El) m/z= 165 [M] +
1H-刚 R (400 MHz， CDC 13) δ (ppm) : 1.40 (d，
J=7.06 Hz, 3 H) 3.08 (dd， J=7.79， 12.42 Hz, 1 H) 3.19 (dd， J=6.82， 12 .66 Hz, 1
H) 3.48 & #8211 ;3.59 (m, 1 H) 3.85 (s， 3 H) 6.88 (d， J=8.28 Hz, 1 H) 6
.89 & #8211 ;6.94 (m, 1
H) 7.17 & #8211 ;7.26 (m, 2 H)
実施例 1〜6の合成 それぞれの実施例で規定した R、 R' をもつ、 式 （A ) で示される化合物の製造法を以下に示す。 [化 19]
式 (A)
Figure imgf000138_0001
[0422] 実施例 1 式 （A) で R= チル、 R' =トリエチルシリルの化合物の合成
( 1 ) (9S)-9，2， ，4' ' -0-トリス（トリェチルシリル) -9-ジヒドロ- 6-0-メチ ルエリスロマイシン A200gをクロ口ホルム 400mlに溶解し、 氷冷下、 90%四酢酸 鉛 90.2gを加えて 10分間攪拌した。 さらに 2-メチル -2-ブテン 51.3gのテトラヒ ドロフラン溶液 800mし t-ブチルアルコール 400mし 亜塩素酸ナトリウム 33.1g の水溶液 400mlを順次加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水 70 0mlを加えて攪拌後、 酢酸ェチル 1000mlを加えて分液した。 有機層を飽和重曹 水 500mし 飽和食塩水 500mlで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 得られた濾液を減圧濃縮して 10-カルボキシ体 218.9gを得た。
[0423] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 218.9gのトルエン溶液 500mlを減圧濃縮し て得られた残渣をクロロホルム 500mlに溶解し、 トリェチルァミン 28.1mlを加 えた。 引き続き、 氷冷下クロロギ酸イソブチル 25.0gを滴下してそのまま 30分 間攪拌した。 引き続き、 氷冷下 50%ヒドロキシルァミン水溶液 12.1gを加えて そのまま 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 500mlを加え て分液し、 有機層を飽和食塩水 500mlで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 10-ヒドロキサム酸体 219.9gを得た。
[0424] (3) 上記 （2) で得られた化合物 219.9gのトルエン溶液 500mlを減圧濃縮し て得られた残渣をテトラヒドロフラン 800mlに溶解し、 トリェチルァミン 77.0 mし p-トルエンスルホニルクロリ ド 38.4gを順次加えて室温にて 40分間攪拌後 、 さらに水酸化リチウム 38.4gの水溶液 260mlを加えて室温にて 1時間攪拌した 。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 500mlを加えて中和後、 反応液を減圧 濃縮して得られた残渣にクロ口ホルム 1000mlを加えて分液した。 有機層を飽 和重曹水 500mlで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =40： 1： 0.1から 15： 1： 0.1 ) にて精製して 標記化合物 44.3gを得た。
MS (ESI)m/z=993.8[M+H] +
1H-刚 R (500MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.51-0.70 (m, 18H) 0.84-1■ 00 (m, J=7.84， 7.84Hz, 30H) 1■ 06-1.12(m, 6H)1.13-1.17 (m, 7H) 1■ 22 (d, J=6.50Hz, 3H) 1■ 24 (d, J=6.88Hz, 3H) 1■ 30 (s, 3H) 1■ 30-1■ 35 (m, 1 H) 1■ 42 (dd， J=14.72, 4.78Hz, 1 H) 1■ 55-1■ 72 (m, 3H) 2.15-2.19(m, 1H)2.18 (s， 6H) 2.31-2.38 (m, 1 H) 2.43-2.52 (m, 1 H) 2.52-2.60 (m, 1 H )3.12 (dd， J=9.75, 7.07Hz, 1H)3.18 (d， J=9.17Hz, 1 H) 3.28 (s， 3H) 3.29 (s， 3H) 3.32 -3.43 (m, 2H) 3.51-3.60 (m, 1 H) 3.72 (d， J=7.65Hz, 1 H) 3.83-3.88 (m, 1H)4.19-4.29 (m, 1 H) 4.43 (d， J=7.26Hz， 1 H) 4.85 (d， J=4.59Hz, 1 H)
[0425] 実施例 2 式 （A) で R=水素原子、 R' =トリエチルシリルの化合物の合成
(1 ) (9S)-9，2， ，4' ' -0-トリス（トリェチルシリル) -9-ジヒドロエリス口 マイシン A100gを原料として実施例 1 (1 ) と同様の方法にて 10-カルボキシ 体 53.4gを得た。
[0426] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 53gを亍トラヒドロフラン 700mlに溶解し 、 トリェチルァミン 8.0mlを加えた。 引き続き、 氷冷下、 クロロギ酸イソプチ ル 7.0mlを滴下した後 30分間攪拌した。 引き続き、 氷冷下、 反応液にアンモニ ァガスを 1時間通気した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァ ミン =30: 10:0.2) にて精製して 10-アミ ド体 36.1gを得た。
[0427] (3) 上記 （2) で得られた化合物 17.3gを酢酸ェチル 340mlに溶解し、 ョー ドベンゼンジァセテー M0.2gを加えて室温にて 14時間攪拌した。 反応液に飽 和重曹水を加えて分液し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン 90mlに溶解し、 水酸化 リチウム 3.3gの水溶液 30mlを加えて室温にて 2.5時間攪拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥムを加えて反応液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え て分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール: 28%アンモニア水 =9:1:0.1) にて精製して標記 化合物 6.8gを得た。
MS (ESI)m/z=979.9[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 0.49-0.76 (m, 18H) 0.84-1■ 04 (m, 30H) 1■ 03-1■ 37 (m, 23H) 1■ 37-1■ 72 (m, 3H) 1■ 77-1■ 93 (m, 1 H) 2.01 -2.18(m, 1H)2.19 (s, 6H) 2.32 (d, J=15.23Hz, 1 H) 2.38-2.56 (m, 2H) 3.13-3.29 (m, 3H) 3.30 (s， 3H) 3.37-3.54 (m, 1 H) 3 ■ 56 (d， J=6.84Hz， 1 H) 3.62 (s， 1 H) 3.64-3.80 (m, 1H)4.13 (d， J=4.97Hz, 1H)4.17-4. 30 (m, 1 H) 4.60 (d， J=6.68Hz， 1 H) 4.64 (d， J=4.35Hz, 1 H)
[0428] 実施例 3 式 （A) で R=水素原子、 R' =ベンジルの化合物の合成
(1 ) 文献 （Journal of Organic Chemistry, 1982年， 47卷， 5019ぺ ージ） に記載の方法にて得られた（9S)-2' -0-ァセチル -9-ジヒドロエリス口 マイシン A8.51gをテトラヒドロフラン 85mlに溶解し、 ベンジルブ口ミ ド 1.37m Iを加えて室温にて 3分間攪拌後、 水酸化力リゥ厶 3.1gを加えて室温にて 1.5時 間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて、 水層を酢酸ェ チルにて抽出した。 得られた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 蒸留水 、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して 9-0-ベンジル体 8.6gを得た。
[0429] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 8.6gをメタノール 500mlに溶解し、 加熱還 流下 8時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40:1 :0.1か ら 30: 1:0.1)にて精製して脱ァセチル体 5.54gを得た。 [0430] (3) 上記 （2) で得られた化合物 5.54gをジメチルホルムアミ ド 70mlに溶解 し、 イミダゾール 3.4g、 トリェチルクロロシラン 2.8mlを順次加えた。 室温に て 63時間攪拌後、 ィミダゾール 850mg、 トリェチルク口口シラン 0.7mlを順次 加えて室温にて 24時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢 酸ェチルを加えて分液し、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一（アセトン：へキサン =40:1から 20:1)にて精製して（ 9S)- 9-0-ベンジル- 2' ，4' ' -0-ビス（トリェチルシリル)- 9-ジヒドロエリス ロマイシン A5.8gを得た。
[0431] (4) 上記 （3) で得られた化合物 2.0gを原料として実施例 1と同様の方法に て標記化合物 264mgを得た。
MS (ESI)m/z=955.9[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.45-1■ 42 (m, 60H) 1■ 49-1■ 90 (m, 4H) 2.08-2.55 (m ， 3H) 2.18 (s， 6H) 2.63-2.82 (m, 1H)3.10-3.34 (m, 2H) 3.29 (s， 3H) 3.34-3.50 (m, 2H) 3.52-3.87 (m, 3H) 4.04-4.35 (m, 2H) 4.45-4.82 (m, 3H) 7.12-7.45 (m, 5H)
[0432] 実施例 4 式 （A) で R=水素原子、 R' =2- (N-ベンジルォキシカルボニル ) アミノエチルの化合物の合成
(1 ) (9S) - -0-ァセチル -9-ジヒドロエリスロマイシン A10g、 2-ブロモェ チルァミン臭化水素酸塩 3.95gを原料として実施例 3 (1 ) と同様の方法にて 9 -0-(2-ァミノェチル）体 4.8gを得た。
[0433] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 4.7gをクロ口ホルムに溶解し、 重曹 961mg の水溶液 25mし ベンジルクロ口ホルメート 0.9mlを順次加えて室温にて 1時間 攪拌した。 反応液を分液し、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を蒸留 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して N-ベンジルォキシカルボニル体 4.9gを得た。
[0434] (3) 上記 （2) で得られた化合物 4.9gを原料として実施例 3 (2) 、 (3 ) 、 実施例 1 と同様の方法にて標記化合物 313mgを得た。 【】
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表 1
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式 （B)
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/IDd f6fl60/.00Z ΟΛ
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[ε- ]
890000/-00Zdf/13d e6Cl60/L00I O
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890000/L00Zdf/13d £6£160/.00J OAV [漏]
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[ -L¾ [ 170]
C6CT60/Z.00Z OAV [I7l7l70]
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[9- ]
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890000/L00Zdf/13d £6£160/.00ί OAV 寸 _. § 〔
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890000請 Zdf/IDd £6C160/Z.00Z OAV [ ]
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890000/Z.00Zdf/X3d C6£160/ 00Z OAV
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291-/X3d f6fT60/.00Z OAV ほ 1-13]
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§-
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[0452] [表 1-15]
Figure imgf000157_0001
[0453] 実施例 7
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 10. Ogをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 (R)-1， 2-エポキシブタン 3.62g、 ィッテルビウムトリフレート一水和物 624mg を加えて封管中 90°Cにて 1.25時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28% アンモニア水 =30:1 :0.1) にて精製して 10a-N-(2-ヒドロキシブチル)体 4.62g を得た。
[0454] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 4.62gをクロ口ホルム 25mlに溶解し、 37°/0 ホルムアルデヒド水溶液 2.2mし トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.38 gを加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えて分液し、 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 10a-N -メチル体 4.55gを得た。
[0455] (3) 上記 （2) で得られた化合物 4.55gを亍トラヒドロフラン 20mlに溶解し 、 トリェチルァミン 469mg、 2,4,6-トリクロ口べンゾイルクロリ ド 1.13gを加 えて室温にて 3時間攪拌した。 この溶液を 4-ジメチルァミノピリジン 12.9gの ァセトニトリル溶液 420mlに加熱還流下滴下した。 反応液を減圧濃縮して得ら れた残渣に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて分液し、 有機 層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =65 :5:0 .1) にて精製して環化体 2.46gを得た。
[0456] (4) 上記 （3) で得られた化合物 600mgを亍トラヒドロフラン 10mlに溶解し 、 フッ化水素-ピリジン錯体 161mgを加えて室温にて 15時間攪拌した。 反応液 を飽和重曹水で中和後、 10%水酸化ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加えて分 液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール: 28%アンモニア水 =20: 1 :0.1から 10: 1 :0.1) にて精製して表 1で示さ れる化合物 311mgを得た。
[0457] 実施例 8
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.06gをトルエン 10mlに溶解し、 トリェチル ァミン 866mg、 2-プロモェタノール 666mgを加えて加熱還流下 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =25:1 :0.1) にて精製して 10a- ( N-2-ヒドロキシェチル）体 1.49gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.49gを原料として実施例 7 (2) 、 (3 ) 、 （4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 135mgを得た。
[0458] 実施例 9
実施例 1で得られた化合物 1.0gとべンジル (S)- (+)-グリシジルエーテル 0.83g を原料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 89mgを得た。
[0459] 実施例 1 0
実施例 1で得られた化合物 700mg、 （S)-1， 2-エポキシブタン 254mgを原料とし て実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 21.6mgを得た。 [0460] 実施例 1 1
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 (S) -グリシジルメチルエーテル 266mgを原 料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 80mgを得た。
[0461] 実施例 1 2
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 （R)-(+)_プロピレンォキシド 0.18mlを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 10.9mgを得た。
[0462] 実施例 1 3
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 1,2-エポキシペンタン 434mgを原料として実 施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 51mgを得た。
[0463] 実施例 1 4
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 1,2-エポキシペンタン 434mgを原料として実 施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 5mgを得た。
[0464] 実施例 1 5
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 （R)-(+)-1，2-エポキシへキサン 0.303mlを原 料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 32.8mgを得た。
[0465] 実施例 1 6
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 ベンジル（R)- (-) -グリシジルエーテル 0.83g を原料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 12.5mgを得た
[0466] 実施例 1 7
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 2.0g、 参考例 1で得られた化合物 2.78gを原 料として実施例 7 ( 1 ) 、 (2) と同様の方法にて 10a-N-メチル体 406mgを得 た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 200mgを原料として実施例 7 (3) と同様 の方法にて環化体 78mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 78mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 52.3mgを得た。
[0467] 実施例 1 8 実施例 1で得られた化合物 2.0g、 参考例 1で得られた化合物 2.78gを原料とし て実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 31.3mgを得た。
[0468] 実施例 1 9
実施例 1で得られた化合物 1.5g、 特許文献 （特開昭 49一 017899号公報） に記 載の方法にて得られた N-グリシジルピロール 0.93gを原料として実施例 7と同 様の方法にて表 1で示される化合物 102.3mgを得た。
[0469] 実施例 20
実施例 1で得られた化合物 1.5g、 特許文献 （特開昭 49一 017899号公報） に記 載の方法にて得られた N-グリシジルピロール 0.93gを原料として実施例 7と同 様の方法にて表 1で示される化合物 2.7mgを得た。
[0470] 実施例 2 1
( 1 ) 実施例 1 7 ( 1 ) で得られた化合物 0.2gをメタノール 5mlに溶解し、 5% パラジウム-炭素 50mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 1日間攪拌し た。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 5mlに溶 解し、 5%パラジウム-炭素 50mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 1時 間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して脱べンジルォキシカルボ ニル体 167mgを得た。
[0471] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 161mgをクロ口ホルム 5mlに溶解し、 37%ホ ル厶アルデヒド水溶液 0.12mし トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 95mg を加えて室温にて 1.5時間攪拌した。 さらに 37%ホルムアルデヒド水溶液 0.12m し トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 95mgを加えて室温にて 30分間攪拌 した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 得られた濾液を 減圧濃縮してジメチルァミノ体 201mgを得た。
[0472] (3) 上記 （2) で得られた化合物 201mgを原料として実施例 7 (3) 、 （4 ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 25.3mgを得た。
[0473] 実施例 22
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 4- (2,3-エポキシプロピル）モルホリン 0.43g を原料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 42. Omgを得た [0474] 実施例 23
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 2.33g、 参考例 2で得られた化合物 2. Ogを原 料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 859mgを得 た。
(2) トリ- 0-トリルホスフィン 20.1mgをトルエン 4mlに溶解し、 トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 30.2mg、 トリ - n-ブチル（2-フリル）スズ 236mg、 上記 （1 ) で得られた化合物 420mgのトルエン溶液 13mlを順次加えて 加熱還流下 1.5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =1 0:1 :0.1) にて精製してビアリール体 403mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 403mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 264mgを得た。
[0475] 実施例 24
実施例 1で得られた化合物 553mg、 参考例 3で得られた化合物 950mgを原料と して実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 4.5mgを得た。
[0476] 実施例 25
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 3.63g、 文献 (Tetrahedron, 1987年， 43巻， 17 99ページ） に記載の方法にて得られた 2-(2-アジドエチル）ォキシラン 4.14gを 原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 468mgを 得た。
[0477] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.1gをクロ口ホルム 3mlに溶解し、 氷冷下 、 1Mトリメチルホスフィン亍トラヒドロフラン溶液 0.18mlを加えて室温にて 1 .5時間攪拌した。 室温にて別途 1.5時間攪拌した 2-(1， 2-ベンズィソキサゾ - 3 -リル）酢酸 24.1mg、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド 塩酸塩 26.1mg、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 20.8mgのクロロホ ル厶溶液 3mlを反応液に加えて室温にて 18時間攪拌した。 さらに、 別途室温に て 1.5時間攪拌した 2-(1， 2-ベンズイソキサゾ - 3-リル)酢酸 24.1mg、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 26.1mg、 1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール一水和物 20.8mgのクロロホルム溶液 2mlを反応液に加えて 室温にて 2.5日間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =30:1 :0.1) にて精製してァ ミ ド体 20.0mgを得た。
[0478] (3) 上記 （2) で得られた化合物 20. Omgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 13.1mgを得た。
[0479] 実施例 26
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 5で得られた化合物 0.43gを原 料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 231mgを得 た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 70mgを原料として実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 25. Omgを得た。
[0480] 実施例 27
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 6で得られた化合物 0.43gを原料とし て実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施 例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 35.3mgを得た。
[0481] 実施例 28
実施例 23 (1 ) で得られた化合物 70mg、 トリ - n -プチル- (2-ピリジル）スズ 3 0.3mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 で示される化合物 23.2mgを得た。
[0482] 実施例 29
実施例 23 (1 ) で得られた化合物 70mg、 トリ - n -プチル- (3-ピリジル）スズ 3 0.3mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 で示される化合物 20.5mgを得た。
[0483] 実施例 30
実施例 1で得られた化合物 433mg、 参考例 7で得られた化合物 390mgを原料と して実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 44.2mgを得た。
[0484] 実施例 31
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 8で得られた化合物 0.41gを原料とし て実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施 例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 23.3mgを得た。
[0485] 実施例 32
実施例 1で得られた化合物 866mg、 参考例 9で得られた化合物 1.30gを原料と して実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 35.9mgを得た。
[0486] 実施例 33
実施例 1で得られた化合物 909mg、 参考例 1 0で得られた化合物 1.30gを原料 として実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 57.2mgを得た。
[0487] 実施例 34
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 1 1で得られた化合物 0.43gを原料と して実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 24. Omgを得た。
[0488] 実施例 35
実施例 1で得られた化合物 793mg、 参考例 1 2で得られた化合物 680mgを原料 として実施例 23 (実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 96.5mgを得た。
[0489] 実施例 36
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 1 3で得られた化合物 0.39gを原料と して実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 104.6mgを得た。 [0490] 実施例 37
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 1 4で得られた 0.43gを原料として実 施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 29.8mgを得た。
[0491] 実施例 38
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 1 5で得られた化合物 0.43gを原料と して実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 68.2mgを得た。
[0492] 実施例 39
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 ァリルグリシジルエーテル 0.57gを原料とし て実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 85. Omgを得た。
[0493] 実施例 40
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 プロパルギルグリシジルエーテル 0.54mlを 原料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 95.3mgを得た。
[0494] 実施例 4 1
パラジウム（I I)アセテート 1.2mgを 1,2-ジメ トキシェタン 2mlに溶解し、 窒素 雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 5.5mg、 参考例 1 6で得られた化合物 17.6 mgを順次加えて室温にて 15分間攪拌した。 実施例 39で得られた化合物 40mg 、 テトラプチルアンモニゥ厶ブロミ ド 33.9mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1 8.8 Iを窒素雰囲気下、 順次加えて加熱還流下 5時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク口マトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ ール： 28%アンモニア水 =5： 1 ： 0.1) にて精製して表 1で示される化合物 2.3m gを得た。
[0495] 実施例 42
実施例 40で得られた化合物 85mgをァセトニトリル 3mlに溶解し、 参考例 1 6 で得られた化合物 37.5mg、 トリェチルァミン 1mし 亍トラキストリフエニルホ スフインパラジウム 6.5mgを順次加えて加熱還流下 2.5時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =20： 1： 0.1から 10： 1： 0.1 ) にて精製し て表 1で示される化合物 43.2mgを得た。
[0496] 実施例 43
実施例 42で得られた化合物 30mgをメタノール 1.5mlに溶解し、 5%パラジゥム -炭素 6mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液 を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製 して表 1で示される化合物 22.9mgを得た。
[0497] 実施例 44
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 参考例 1 7で得られた化合物 943mgを原料と して実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 19mgを得た。
[0498] 実施例 45
実施例 1で得られた化合物 0.3g、 参考例 1 8で得られた化合物 0.23gを原料と して実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 14mgを得た。
[0499] 実施例 46
実施例 1で得られた化合物 0.3g、 参考例 1 9で得られた化合物 0.245gを原料 として実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 12mgを得た。
[0500] 実施例 47
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 2.33g、 参考例 1 5で得られた化合物 2.0gを 原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 0.37gを 得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30mg、 トリ- n-ブチル -(2-ピリジル）スズ 1 3. Omgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 で示される化合物 6.1mgを得た。
[0501] 実施例 48 実施例 47 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 トリ- n-ブチル -(3-ピリジル）スズ 1 3. Omgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 で示される化合物 1.2mgを得た。
[0502] 実施例 49
( 1 ) パラジウム（I I)アセテート 0.5mgを 1,2-ジメ トキシェタン 0.3mlに溶解 し、 窒素雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 3.1mg、 キノリン- 3-ボロン酸 6.1 mgを順次加えた。 炭酸ナトリウム 5.0mg、 蒸留水 0.5mし 実施例 47 ( 1 ) で 得られた化合物 30mgの 1， 2-ジメ トキシエタン溶液 0.2mlを順次加えて窒素雰囲 気下 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に蒸留水と 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過 した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =30:10:0.2) にて精製してビア リール体 12.6mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 12.6mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 3.8mgを得た。
[0503] 実施例 50
実施例 1で得られた化合物 0.33g、 参考例 20で得られた化合物 0.30gを原料 として実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 19.2mgを得た。
[0504] 実施例 5 1
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 9.59g、 参考例 2 1で得られた化合物 7.36g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 895mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 50mgを実施例 7 (4) と同様の方法にて アジド体 37mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 32mgをメタノールに溶解し、 5%パラジゥ ム-炭素を 30mg加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌した。 反応 液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （NH型シリカゲル） （クロ口ホルム：メタノール =50:1) にて精製 して表 1で示される化合物 21.5mgを得た。
[0505] 実施例 52
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.21g、 （R)-ェピクロロヒドリンを原料とし て実施例 7 ( 1 ) 、 (2) 、 (3) と同様の方法にてクロルメチル体 130mgを 得た。
(2) 上記（1)で得られた化合物 25mgを原料として実施例 7 (4) と同様の方 法にて表 1で示される化合物 15mgを得た。
[0506] 実施例 53
実施例 47 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 トリ- n-ブチル -(2-チェニル）スズ 1 3.2mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 で示される化合物 11.4mgを得た。
[0507] 実施例 54
( 1 ) 実施例 5 1 ( 1 ) で得られた化合物 50mgをメタノール 5mlに溶解し、 5% パラジウム-炭素 10mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 1日間攪拌し た。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮してアミン体 55mgを得た。
[0508] (2) (方法 A)
上記 （1 ) で得られた化合物 15mgをテトラヒドロフラン 0.5mlに溶解し、 4-ジ メチルアミノビリジン 1.7mg、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 3.3mgを加え て室温にて 30分間攪拌した。 3-ブロモフエノール 11.9mgを加えて加熱還流下 5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトルエン 5mlを加えて加 熱還流下 7時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =30:10:0.2) にて 精製してカーバメート体 8. Omgを得た。
[0509] (3) (方法 B)
上記 （1 ) で得られた化合物 15mgをクロ口ホルム 0.4mlに溶解し、 飽和重曹水 0.2mlを加えて、 引き続き氷冷下、 トリホスゲン 4.1mgを加えて 30分間攪拌し た。 反応液を分液し、 有機層を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 0.5mlに 溶解し、 3-ブロモフエノール 11.9mgを加えて 85°Cにて 3時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン：ァ セトン： トリェチルァミン =30: 10:0.2) にて精製してカーバメート体 6.8mgを 得た。
[0510] (4) 上記 （2) 又は （3) で得られた化合物 15mgを原料として実施例 23
(2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 3.9mgを得た
[0511] 実施例 55
( 1 ) 実施例 54 ( 1 ) で得られた化合物 20mgをクロ口ホルム 0.5mlに溶解し 、 トリェチルァミン 26 し 2-キノリンカルボニルクロリ ド 17.6mgを加えて室 温にて 1時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリ ェチルァミン =50: 10:0.2) にて精製してアミ ド体 19.5mgを得た。
[0512] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 19.5mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 11.9mgを得た。
[0513] 実施例 56
実施例 54 ( 1 ) で得られた化合物 20mg、 文献 （Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005年， 13巻， 2031ページ） に記載の方法にて得られた 3-キノリ ンカルボニルク口リ ド 17.6mgを原料として実施例 55 ( 1 ) 、 実施例 7 (4 ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 8. Omgを得た。
[0514] 実施例 57
実施例 54 ( 1 ) で得られた化合物 20mg、 文献 （Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005年， 13巻， 2031ページ) に記載の方法にて得られた 4-キノリ ンカルボニルクロリ ド 17.6mgを原料として実施例 55 ( 1 ) 、 実施例 7 (4 ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 8.6mgを得た。
[0515] 実施例 58
実施例 1で得られた化合物 2.82g、 参考例 22で得られた化合物を原料として 実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 14mgを得た。
[0516] 実施例 59
( 1 ) 実施例 54 ( 1 ) で得られた化合物 35mg、 4-ブロモベンゾイルク口リ ド 21.2mgを原料として実施例 55 ( 1 ) と同様の方法にてアミ ド体 44.5mgを 得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 27.6mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 8.1mgを得た。
[0517] 実施例 60
実施例 1で得られた化合物 1.6g、 参考例 23で得られた化合物 1.44gを原料と して実施例 23 (実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) 、 実 施例 7 (4) ) と同様の方法にて表 1で示される化合物 12.6mgを得た。
[0518] 実施例 6 1
実施例 1で得られた化合物 1.0g、 参考例 24で得られた化合物 771mgを原料と して実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 8.6mgを得た。
[0519] 実施例 62
実施例 1で得られた化合物 4.89g、 参考例 25で得られた化合物 3.25gを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 8.7mgを得た。
[0520] 実施例 63
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.77g、 参考例 26で得られた化合物 2.05g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 205mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 32.1mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 15.5mgを得た。
[0521] 実施例 64
実施例 63で得られた化合物 8.3mgを酢酸ェチル 1.5mlに溶解し、 5%パラジゥ ム-炭素 4.2mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 1時間攪拌した。 反応 液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精 製して表 1で示される化合物 8.2mgを得た。
[0522] 実施例 65
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 2.12g、 参考例 27で得られた化合物 3.00g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 127mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 39.5mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 21.3mgを得た。
[0523] 実施例 66
実施例 1で得られた化合物 2.0g、 ェピフルォロヒドリン 919mgを原料として実 施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 51mgを得た。
[0524] 実施例 67
実施例 1で得られた化合物 2.0g、 （R)-2-ビニルォキシラン 460mgを原料として 実施例 7と同様の反応にて表 1で示される化合物 26mgを得た。
[0525] 実施例 68
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.30g、 参考例 28で得られた化合物 0.43g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 95.3m gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 10mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 7.6mgを得た。
[0526] 実施例 69
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.38g、 参考例 29で得られた化合物 0.55g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 73mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 10mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 5.3mgを得た。
[0527] 実施例 70
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 30で得られた化合物 0.76gを 原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 45.2mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 10mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 6.6mgを得た。
[0528] 実施例 7 1
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.98g、 参考例 3 1で得られた化合物を原料 として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 0.32gを得た
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 130mgを原料として実施例 7 (4)と同様の 方法にて表 1で示される化合物 69mgを得た。
[0529] 実施例 7 2
実施例 1で得られたィ匕合物 375mg、 文献（European Journal of Organic C hemistry, 2000年， 1219ページ） に記載の方法にて得られた 2- [3- (ベンジ ルォキシ）プロピル]ォキシラン 435mgを原料として実施例 7と同様の方法に て表 1で示される化合物 32mgを得た。
[0530] 実施例 73
実施例 7 2で得られた化合物 28mgをメタノールに溶解し、 20%水酸化パラジゥ 厶 -炭素 30mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌した。 反応 液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精 製して表 1で示される化合物 26.7mgを得た。
[0531] 実施例 74
( 1 ) 実施例 5 1 ( 1 ) で得られた化合物 20mgを酢酸ェチルに溶解し、 5%パ ラジウム-炭素 20mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌した 。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロ口ホルム 1mlに溶 解し、 トリェチルァミン 9.1mg、 3-ブロモベンゼンスルホニルクロリ ド 4.6mg を加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =30 :10:0.2) にて精製してブロモ体 11.4mgを得た。 (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 11.4mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 2. Omgを得た。
[0532] 実施例 75
( 1 ) 実施例 54 (1 ) で得られた化合物 50mgをクロロホルム-メタノール =2 ： 1混合溶媒 1.5mlに溶解し、 6-ブロモピコリン酸 27.8mg、 1-ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 26.3mg、 4-ジメチルァミノピリ ジン 5.6mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチ ルァミン =30:10:0.2) にて精製してアミ ド体 65.5mgを得た。 （2) 上記 （1 ) で得られた化合物 60mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて表 1で示される化合物 38. Omgを得た。
[0533] 実施例 76
実施例 54 (1 ) で得られた化合物 50mg、 5-ブロモニコチン酸 27.8mgを原料 として実施例 75 (1 ) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法 にて表 1で示される化合物 16.9mgを得た。
[0534] 実施例 77
実施例 54 (1 ) で得られた化合物 50mg、 5-ブロモ -2-チオフヱンカルボン酸 28.6mgを原料として実施例 75 (1 ) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 30.8mgを得た。
[0535] 実施例 78
実施例 54 (1 ) で得られた化合物 50mg、 5-ブロモ -2-フランカルボン酸 26.1 mgを原料として実施例 75 (1 ) 、 実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 21.6mgを得た。
[0536] 実施例 79
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 4.00g、 文献 (Synthesis, 1992年， 621ページ ) に記載の方法 （参考例 32) にて得られた化合物 2.16gを原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 0.78gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 130mgを原料として実施例 7 (4)と同様の 方法にて表 1で示される化合物 68mgを得た。
[0537] 実施例 80
実施例 1で得られた化合物 1.20g、 参考例 33で得られた化合物を原料として 実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 73mgを得た。
[0538] 実施例 8 1
実施例 7 1で得られた化合物 12mgをメタノール-酢酸ェチル（1 :1)の混合溶媒 2 mlに溶解し、 20%水酸化パラジウム-炭素 12mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下 、 室温にて 60時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28% アンモニア水 =50:1 :0.1から 20:1 :0.1) にて精製して表 1で示される化合物 8m gを得た。
[0539] 実施例 82
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 4.00g、 参考例 34で得られた化合物を原料 として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 0.76gを得た
(2) 上記 (1)で得られた化合物 0.38gを原料として実施例 7 (4) と同様の 方法にて表 1で示される化合物 0.25gを得た。
[0540] 実施例 83
実施例 1で得られた化合物 1.00g、 参考例 35で得られた化合物を原料として 実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 50mgを得た。
[0541] 実施例 84
実施例 79で得られた化合物 40mgを原料として実施例 8 1 と同様の方法にて 表 1で示される化合物 34mgを得た。
[0542] 実施例 85
実施例 82で得られた化合物 160mgをメタノール 20mlに溶解し、 5%パラジウム -炭素 160mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 18時間攪拌した。 反応 液を濾過後、 濾液をを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =50： 1： 0.1から 10： 1 :0.1) にて精製して表 1で示される化合物 75mgを得た。
[0543] 実施例 86
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 4.00g、 参考例 36で得られた化合物を原料 として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 0.51gを得た
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 96mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて脱保護体 60mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 34mgを原料として実施例 2 1 ( 1 ) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 21mgを得た。
[0544] 実施例 87
実施例 85で得られた化合物 10mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方法 にて表 1で示される化合物 6mgを得た。
[0545] 実施例 88
( 1 ) 実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 68mgをジメチルホルムアミ ド 2mlに 溶解し、 イミダゾール 13mg、 炭酸カリウム 26mgを加えて 70°Cにて 5時間、 さら に 120°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =100:1 :0.1) にて精製してィ ミダゾリル体 18mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 18mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 11mgを得た。
[0546] 実施例 89
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 38mg、 文献 （Journal of Medicinal C hemistry, 2005年， 48巻， 224ページ） に記載の方法にて得られた 3- (4， 5-ジヒ ドロキシ- 1H-イミダゾール- 4-ィル) -ピリジン 25mgを原料として実施例 88 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 6mgを得た。
[0547] 実施例 90 ( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 3g、 メチル -(S)-グリシデート 925mgを原料 として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 910mgを得た
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30.7mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 16.2mgを得た。
[0548] 実施例 9 1
( 1 ) 実施例 65 ( 1 ) で得られた化合物 36.5mgを原料として実施例 64と 同様の方法にてカルボン酸体 31.6mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 10.1mgをクロ口ホルム 1.0mlに溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 6.2〃し クロロギ酸イソブチル 5.8〃 Iを加えてそ のまま 1時間撹拌した。 0.5規定アンモニア 1,4-ジォキサン溶液を加えて室温 にて 1.5時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液で中和後、 酢酸 ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へ キサン：ァセトン： トリェチルァミン =10: 10:0.2) にて精製してアミ ド体 10.5m gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 10.1mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 2.8mgを得た。
[0549] 実施例 92
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 37で得られた化合物 0.64gを 原料として実施例 7と同様の方法にてニトロ体 24. Omgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 20mgを 2-プロパノール-蒸留水 （2:1) の 混合溶媒 3mlに溶解し、 鉄 12.4mg、 塩化アンモニゥム 2.4mgを加えて 90°Cにて 1 時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して表 1で示される化合物 6.5mgを得た。
[0550] 実施例 93
実施例 1で得られた化合物 0.5g、 参考例 38で得られた化合物 0.585gを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 47.2mgを得た。
[0551] 実施例 94
実施例 69 (1 )で得られた化合物 30mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施 例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 11mgを得た。
[0552] 実施例 95
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 4.00g、 文献 (Tetrahedron, 1987年， 43巻， 17 99ページ） に記載の方法にて得られた 2-(2-アジドエチル)ォキシランを原料 として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 0.29gを得た
[0553] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 57mgをメタノール 5mlに溶解し、 5%パラジ ゥム-炭素 57mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 2時間攪拌した。 反 応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を亍トラヒドロフラン 1mlに 溶解し、 フエニルクロ口ホルメート 8 し トリェチルァミン 8 Iを加えて室 温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水と クロロホルムを加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =25:5:0.1) にて精製して力 ーバメート体 35mgを得られた。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 35mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 13mgを得た。
[0554] 実施例 96
実施例 68 (1 ) で得られた化合物 20.6mgを原料として実施例 23 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1で示される化合物 9.1mgを得た。
[0555] 実施例 97
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 2.41g、 参考例 39で得られた化合物 2.52g を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 253mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 21.6mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 5.6mgを得た。
[0556] 実施例 98
実施例 1で得られた化合物 0.465g、 参考例 40で得られた化合物 0.39gを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 10.8mgを得た。
[0557] 実施例 99
( 1 ) 実施例 54 ( 1 ) で得られた化合物 45mgをクロ口ホルム 4mlに溶解し、 4-キノリンカルボキシアルデヒド 6.5mg、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム 13.1mgを加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロロホ ルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサ ン：アセトン： トリェチルァミン =10: 10:0.2) で精製して N-(4-キノリルメチル M本 40.8mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 40mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1で示される化合物 14.3mgを得た。
[0558] 実施例 1 00
実施例 99で得られた化合物 6. Omgをクロロホルム 0.5mlに溶解し、 37%ホルム アルデヒド水溶液 2.7 し トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 2.15mgを 加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え て分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧 濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) で精製して表 1で示される化合物 1.1mg を得た。
[0559] 実施例 1 0 1
実施例 1で得られた化合物 0.37g、 参考例 4 1で得られた化合物 0.45gを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 47mgを得た。
[0560] 実施例 1 02
実施例 1で得られた化合物 693mg、 文献（Journal of Organic Chemistry, 2 001年， 66巻， 6号， 2171ページ）に記載の方法にて得られたォキシラン- 2-ィルァセトニトリ ル 870mgを原料として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 8. Omg を得た。
[0561] 実施例 1 03
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 700mg、 文献（Journal of the Chemical Society, Perk in Transactions 11， 1987年， 9号， 1253ページ）に記載の方法 にて得られた 3-ォキシラン- 2-ィルプロパン二トリル 2.05gを原料として実施 例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 122mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 83. Omgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 44. Omgを得た。
[0562] 実施例 1 04
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 700mg、 参考例 42で得られた化合物 2.35g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 99.7m gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 68.1mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1で示される化合物 33. Omgを得た。
[0563] 実施例 1 05
実施例 1で得られた化合物 500mg、 参考例 43で得られた化合物 989mgを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 6.4mgを得た。
[0564] 実施例 1 06
実施例 1で得られた化合物 500mg、 参考例 44で得られた化合物 1.1gを原料と して実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 21.7mgを得た。
[0565] 実施例 1 07
実施例 1で得られた化合物 500mg、 参考例 45で得られた化合物 989mgを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 2.75mgを得た。
[0566] 実施例 1 08
実施例 1で得られた化合物 500mg、 参考例 46で得られた化合物 1.1gを原料と して実施例 7と同様の方法にて表 1で示される化合物 28.5mgを得た。 (， (,, (， (,, (,)))) 36ョ 1 H 4.50d J7.31 Hz 1 H 4.734.80ョ 1 H 4.83d J4.51 Hz 1 H 4.95s 1UU- (， (, (, (， (，))))) 93.27ョ 1 H 3.31s 1 H 3.31s 3H 3.513.65ョ 2H 3.994.11ョ一 H 4.314. ---- (， (, (, (， (.,))))) 32.40ョ 6H 2.27s 3H 2.31s 6H 2.422.78ョ 4H 3.02t Js.94Hz 1 H 3.1u-- , (， (,, (,,)))) J7.31 Hz 3H一 .6上 .72ョ 5H 9d J7.5Hz 3H .29d J6.22Hz 3H 2.0UUU
pp (, ( (,, (， (,)))画300MHZ CDC ¾ョ： 0.90t J7.38Hz 3H 0.93上 .01ョ 6H一 .0dU- / (〔〕) MSEslmZ705.4MH+U +
g ¾¾i^¾^¾^w。8πτf;： 39ョ / ()【〕 MSESImz677.3MH+= + g »諮室i^wn^»諮室 »諮室 (H/b Ld<tT 82780ョ 72
Figure imgf000179_0001
【】二 090569
【】【〕Ab056820 r)。 d c. [0571] 実施例 1 1 1 ~1 25の合成
表 2で規定した R1D、 R2D、 及び R3Dをもつ、 式 （D) で示される化合物の製造 法を以下に示す。
[0572] 2-1] 表 2
Figure imgf000180_0001
式 (D)
実施例 1 1 3を除く、 式 （D) で示される化合物の R1Dはェチル基である。 実施例 1 1 3の
R1Dは式
Figure imgf000180_0002
で示される基である。
Figure imgf000180_0003
[0573] [ ]
Figure imgf000181_0001
iz-z
611
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00i OAV [S^90]
Figure imgf000182_0001
081·
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00i ΟΛ\ [表 2-4]
Figure imgf000183_0001
[0576] 実施例 1 1 1
実施例 7 (3) で得られた化合物 5.35gをエタノール 20mし 1規定塩酸 20mlに 溶解し、 室温にて 2日間攪拌した。 反応液を 10%水酸化ナトリウム水溶液で中 和後、 酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =20: 1 :0.1から 10: 1 :0.1) にて精製して表 2で示される化合物 3.87gを得 た。
[0577] 実施例 1 1 2
( 1 ) 実施例 1 1 1で得られた化合物 3.86gをアセトン 20mlに溶解し、 無水酢 酸 617mgを加えて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸 ェチルと飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 2' -0-ァセチル体 1.81gを粗生成物として 得た。 得られた粗生成物 1.81gをジメチルホルムアミ ドに溶解し、 イミダゾー ル 714mg、 トリェチルクロロシラン 543mgを加えて室温にて 15時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を加えて分液し、 有機層を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液、 蒸留水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した 。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：アセトン： トリェチルァミン =30:10:0.2) にて精製して 2' -0-ァ セチル -9-0-トリエチルシリル- 3-ヒドロキシ体 1.09gを得た。
[0578] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 46mgをトルエン 1mlに溶解し、 2-ピリジル 酢酸塩酸塩 66mg、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩 酸塩 74mg、 4-ジメチルァミノピリジン 16mgを加えて室温にて 18時間攪拌した 。 反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液 を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 2mlに溶解し、 室温にて 30時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して縮合体を得た。
[0579] (3) 上記 （2) で得られた化合物を原料として実施例 7 (4) と同様の方 法にて表 2で示される化合物 19mgを得た。
[0580] 実施例 1 1 3
( 1 ) 実施例 23 (2) で得られた化合物 0.7gを原料として実施例 1 1 1、 実施例 1 1 2 ( 1 ) と同様の方法にて 2' -0-ァセチル -9-0-トリェチルシリル -3-ヒドロキシ体 114mgを得た。
[0581] (2) N-クロロコハク酸イミ ド 146mgをトルエン 3mlに溶解し、 -20°Cにてジメ チルスルフィ ド 0.16mlを加えてそのまま 10分間攪拌した。 そこに上記 （1 ) で得られた化合物 100mgのトルエン溶液 3mlを加えてそのまま 10分間攪拌した 。 そこにトリェチルァミン 0.30mlを加えてそのまま 30分間攪拌した。 反応液 に飽和重曹水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァ ンモニァ水 =20:1 :0.1) にて精製して 3-ケトン体 105mgを得た
[0582] (3) 上記 （2) で得られた化合物 93mgをメタノール 5mlに溶解し、 室温にて
3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール 1mlに溶解 し、 1規定塩酸 1mlを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水と 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =30: 1 :0.1から 10:1 :0.1) と分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール: 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して表 2で示される化合物 34.2 mgを得た。
[0583] 実施例 1 1 4
( 1 ) 実施例 1 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 250mgをトルエン 1mlに溶解し、 参考例 47で得られた化合物 262mg、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル )カルポジイミ ド塩酸塩 201mg、 4-ジメチルァミノピリジン 43mgを加えて室温 にて 1日攪拌した。 さらにジクロロメタン 5mlを加えて室温にて 2.5日間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン： トリ ェチルァミン =50： 10： 0.2) にて精製して 3-0-ァシル体 123mgを得た。
[0584] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 120mgをエタノール 2mlに溶解し、 1規定塩 酸 2mlを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 に 1規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセ トン： トリェチルァミン =30: 10:0.2) にて精製してアルデヒド体 39mgを得た。
[0585] (3) 上記 （2) で得られた化合物 38mgをクロ口ホルム-ジメチルホルムアミ ド (3 :2)の混合溶媒 2.5mlに溶解し、 特許文献 (W004/101584) に記載の方法 にて得られた 8- (2-アミノエトキシ)- 1-ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-キノ リン -3-カルボン酸塩酸塩 48mgのジメチルホルムァミ ド溶液 0.5mし トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム 32mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 さら に 8- (2-アミノエトキシ)- 1-ェチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-キノリン- 3-カル ボン酸塩酸塩 25mgのジメチルホルムァミ ド溶液 0.5mし トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム 16mgを加えて 4時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水と 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製して 2' -ァセチ ル体 17.3mgを得た。
[0586] (4) 上記 （3) で得られた化合物 14.4mgをメタノール 0.8mlに溶解し、 室温 にて 3.5日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10： 1からクロ口ホルム： メタノール： 28%ァンモニァ水 =20： 1： 0.1から 10： 1： 0.1 ) にて精製して表 2で示 される化合物 6.8mgを得た。
[0587] 実施例 1 1 5
( 1 ) 実施例 1 1 4 (2) で得られた化合物 0.34gをメタノール 50mlに溶解し 、 70°Cにて 2時間、 さらに室温にて 9時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して脱 保護体 0.31gを得た。
[0588] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 50mgをジメチルホルムアミ ド 1.3mし メ タノール 1.3mlに溶解し、 参考例 48で得られた化合物 16.2mg、 酢酸 0.15mlを 加えて室温にて 40分間攪拌した。 そこにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 13mg を加えて室温にて 6時間攪拌した。 クロ口ホルムと飽和重曹水を加えて分液し 、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （ク 口口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =9：1：0.1) にて精製して表 2で示さ れる化合物 22mgを得た。
[0589] 実施例 1 1 6
実施例 1 1 5 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 49で得られた化合物 19m gを原料として実施例 1 1 5 (2) と同様の方法にて表 2で示される化合物 26 mgを得た。
[0590] 実施例 1 1 7
実施例 1 1 5 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 50で得られた化合物 12. 3mgを原料として実施例 1 1 5 (2) と同様の方法にて表 2で示される化合物 26mgを得た。
[0591] 実施例 1 1 8
実施例 1 1 5 ( 1 ) で得られた化合物 20mg、 参考例 5 1で得られた化合物 8.6 mgを原料として実施例 1 1 5 (2) と同様の方法にて表 2で示される化合物 1 .9mgを得た。
[0592] 実施例 1 1 9
実施例 1 1 5 ( 1 ) で得られた化合物 14.9mg、 参考例 52で得られた化合物 4 .Omgを原料として実施例 1 1 5 (2) と同様の方法にて表 2で示される化合 物 11.2mgを得た。
[0593] 実施例 1 20
( 1 ) 実施例 1 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 200mg、 3-ニトロフヱニル酢酸 15 2mgを原料として実施例 1 1 4 ( 1 ) と同様の方法にてニトロフエニル酢酸ェ ステル体 266mgを得た。
[0594] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 260mgをメタノールに溶解し、 加熱還流下
3時間攪拌した。 放冷後、 5%パラジウム-炭素 100mgを加えて 1気圧の水素雰囲 気下、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 2 8%アンモニア水 =20: 1 :0.1から 10: 1 :0.1) にて精製してアミン体 180mgを得た
[0595] (3) 上記 （2) で得られた化合物 116mgをメタノール 4mlに溶解し、 参考例
53で得られた化合物 140mg、 酢酸ナトリゥ厶 12mg、 酢酸 41 Iを加えて室温 にて 15分間攪拌した。 そこにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 18mgを加えて室 温にて 2時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28%ァンモニァ水 =20： 1： 0.1から 10： 1： 0.1 ) にて精製して付加体 10 6mgを得た。
[0596] (4) 上記 （3) で得られた化合物 70mgを 1規定塩酸 1mlとエタノール 0.1mlに 溶解し、 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え て分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧 濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =10： 1からクロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =10：1：0.1) にて精製 して表 2で示される化合物 7.8mgを得た。
[0597] 実施例 1 2 1
( 1 ) 実施例 1 1 4 (2) で得られた化合物 63mg、 スルファミン酸 21mgを亍 トラヒドロフラン 2mlに溶解し、 亜塩素酸ナトリウム 19mgの水溶液 2mlを加え て室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して力ルポキシル体 62mgを得た。
[0598] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 62mg、 参考例 52で得られた化合物 31mg をジクロ口メタン 5mlに溶解し、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミ ド塩酸塩 31mg、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 11mg、 トリェチルァミン 34 Iを加えて室温にて 15時間攪拌した。 反応液に飽和重曹 水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 50mlに溶解し、 8 0°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して表 2で示される化合物 12mgを得た。
[0599] 実施例 1 22
実施例 1 1 9で得られた化合物 5. Omgを原料として実施例 7 (2) と同様の方 法にて表 2で示される化合物 6.5mgを得た。
[0600] 実施例 1 23
( 1 ) 実施例 1 1 4 (2) で得られた化合物 60mg、 参考例 52で得られた化 合物 15.1mgを原料として実施例 1 1 5 (2) と同様の方法にて 2' -ァセチル 体 9. Omgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 6mgをクロ口ホルム 0.5mlに溶解し、 無水 酢酸 0.61 Iを加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られ た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァン モニァ水 =10: 1 :0.1) にて精製して N-ァシル体 7.3mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 7.3mgをメタノール 0.5mlに溶解し、 室温 にて 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて 精製して表 2で示される化合物 4.5mgを得た。
[0601] 実施例 1 24
8-キノリノールから参考例 53と同様の方法で得られた 3- (キノリン -8-ィル ォキシ）プロパナール 10mg、 実施例 1 20 (2) で得られた化合物 35mgを原料 として実施例 1 20 (3) 、 （4) と同様の方法にて表 2で示される化合物 3 .6mgを得た。
[0602] 実施例 1 25
( 1 ) 実施例 1 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 97mg、 3-ピリジル酢酸塩酸塩を 原料として実施例 1 1 2 (2) と同様の方法にてァシル体 94mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 94mgをエタノール 1mlに溶解し、 1規定塩 酸 1mlを加えて室温にて 15時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルム を加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 反 応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =30： 1： 0.1から 10： 1： 0.1 ) にて精 製して 2' -0-ァセチル体 74mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 23mgをメタノール 5mlに溶解し、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製して表 2で示される化合物 22mgを得た。
[0603] 実施例 1 26〜 1 7 1の合成
表 3で規定した R1E、 R2E、 及び R3Eをもつ、 式 （E) で示される化合物の製造 法を以下に示す。
[9090]
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000190_0001
881·
890000/.00Zdf/13d C6CT60/.00Z OAV ほ 3-2]
Figure imgf000191_0001
[腳]
Figure imgf000192_0001
[ε-ε拏]
061·
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[8090]
Figure imgf000193_0001
6
890000/.00ldf/13d C6C160/.00Z ΟΛ\
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000194_0001
6090 ほ 3-6]
Figure imgf000195_0001
[表 3-7]
Figure imgf000196_0001
[ 90]
Figure imgf000197_0001
is-m
961
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[εΐ90]
Figure imgf000198_0001
[6-ε拏]
96
890000/Z.00Zdf/X3d £6£160/Z.00Z OAV [表 3-10]
Figure imgf000199_0001
[0614] 実施例 1 26
( 1 ) 実施例 7 (3) で得られた化合物 5.78gをエタノール 75mlに溶解し、 氷 冷した 1規定塩酸 30mlを加えて 30分間攪拌した。 反応液を 10%水酸化ナトリゥ ム水溶液で中和後、 酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン =20:1 から 10:1) にて精製して 4' ' -ヒドロキシ体 3.97gを得た。
[0615] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 3.00gをテトラヒドロフラン 20mし ジメチ ルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 1.54gを加え て、 氷冷下、 水素化ナトリウム 228mgを加えて 1時間攪拌した。 蒸留水、 酢酸 ェチル、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を順次加えて分液して、 有機層を蒸留 水で 3回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセト ン： トリェチルァミン =50:10:0.2) にて精製して 4' ' -0-イミダゾリルカルボ ニル体 3.11gを得た。
[0616] (3) 上記 （2) で得られた化合物 530mgを亍トラヒドロフラン 3mlに溶解し 、 参考例 54で得られた化合物 170mgを加えた後に、 反応液を約 1mlまで減圧 濃縮した。 2日間放置後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =30:1： 0.1) にて精製してカーバメート体 621mgを得た。
[0617] (4) 上記 （3) で得られた化合物 621mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 3で示される化合物 393mgを得た。
[0618] 実施例 1 27
実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 0.28gを原料として実施例 1 1 3 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で示される化合物 0.18gを得た。
[0619] 実施例 1 28
実施例 1 27で得られた化合物 0.17gをメタノール 5mlに溶解し、 ヒドロキシ ルァミン塩酸塩 49mgを加えて室温にて 14時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し て得られた残渣をクロロホルムと 0.1規定水酸化ナトリゥ厶水溶液を加えて分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 して濾過した。 濾液を減圧濃縮して表 3で示される化合物 0.177gを得た。
[0620] 実施例 1 29
実施例 1 28で得られた化合物 0.15gをエタノール 15mlに溶解し、 ラネーニッ ケル 0.7gを加えて 3.5kgt/cm2の水素雰囲気下、 室温にて 31時間攪拌した。 セラ ィ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9:1 :0.1) 、 分取用 薄層クロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9:1 :0 .1) にて精製して表 3で示される化合物 2mgを得た。
[0621] 実施例 1 30
( 1 ) 特許文献 （W004Z101585) に記載の方法にて得られた 6-[2-(2-カルボ キシェトキシ）ェトキシ]- 7-クロ口- 1-シクロプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒド 口キノリン- 3-カルボン酸 84mgをジクロロメタン 2mlに溶解し、 氷冷下、 1-ェ チル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 61mgを加えて 30分 間攪拌した。 さらに実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 4-ジメチル ァミノピリジン 130mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル と飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムク口マトグラフィー （クロ口ホル 厶：メタノール: 28%ァンモニァ水 =20：1：0.1) にて精製してカツプリング体 38. 9mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 38.9mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 3で示される化合物 7.1mgを得た。
[0622] 実施例 1 31
( 1 ) 特許文献 (W004/-101585) に記載の方法にて得られた 6-{ [2-(2-カルボ キシェトキシ）ェチル]ァミノ卜 7-ク口口- 1-シク口プロピル- 4-ォキソ -1， 4-ジ ヒドロキノリン- 3-カルボン酸 84mgをジクロロメタン 1mlに溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 19mg、 ピバロイルクロリ ド 23mgを加えて 30分間攪拌した。 さらに実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 4-ジメチルァミノピリジ ン 9.5mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液をカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製して力 ップリング体 97mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 97mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 3で示される化合物 10.9mgを得た。
[0623] 実施例 1 32 ( 1 ) 実施例 1 26 (2) で得られた化合物 650mg、 エチレンジァミン 78.1
Iを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にてァミン 体 420mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 100mg、 2-メ トキシベンズアルデヒド 17mg を原料として実施例 7 (2) と同様の方法にて N-ベンジル体 70mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 10mgとァセトアルデヒド 3.0 Iを原料と して実施例 7 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 5.8mgを得た。
[0624] 実施例 1 33
( 1 ) 実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 100mgをトルエン 10mlに溶解し、 トリェチルァミン 200〃し 3-クロ口プロぺニルクロリ ド 50〃 Iを加えて室温に て 20分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加えて分液し、 有機 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルアミン= 50:1 :0.1) にて精製してカップリング体 125mgを得た。 得られたカップリング 体 125mgを原料として実施例 7 (4) と同様の方法にて 4' ' -0-ビニルエステ ル体 78.7mgを得た。
[0625] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 32mgをァセトニトリル 1mlに溶解し、 特許 文献 （特開昭 54—154724号公報） に記載の方法にて得られた（1S)-1-(2-メ ト キシフエニル）エタンァミン 63mg、 ジイソプロピルェチルァミン 50 Iを加え て封管中 100°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =20:1 :0.1) にて精製して表 3で示される化合物 37mgを得た。
[0626] 実施例 1 34
実施例 1 33で得られた化合物 37mgをクロ口ホルム 5mlに溶解して、 ァセトァ ルデヒド 11 し トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 13mgを加えて室温に て 1時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムと飽和重曹水を加えて分液し、 有機 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =10:1 :0.1) にて精製して表 3で示される化合物 2.8mgを得た。
[0627] 実施例 1 35
実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 50mgをトルエン 1mlに溶解し、 参考例 5 5で得られた化合物 30mg、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジ ィミ ド塩酸塩 30mg、 4-ジメチルァミノピリジン 65mgを加えて 80°Cにて 5時間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し 、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン： トリェチル ァミン =50:1 :0.1) にて精製してカップリング体 11.3mgを得た。 得られたカツ プリング体 11.3mgを原料として実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で示さ れる化合物 2.5mgを得た。
[0628] 実施例 1 36
実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 56で得られた化合物 31m gを原料として実施例 1 35と同様の方法にて表 3で示される化合物 17.8mgを 得た。
[0629] 実施例 1 37
実施例 1 32 ( 1 ) で得られた化合物 20mg、 2-メ トキシベンズアルデヒド 3.4 mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 10mg を得た。
[0630] 実施例 1 38
実施例 1 32 ( 1 ) で得られた化合物 20mg、 2-メ トキシベンズアルデヒド 3.4 mgを原料として実施例 7 (2) 、 引き続き 37%ホルムアルデヒド水溶液 10.1mg を原料として実施例 7 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 5.3mgを 得た。
[0631] 実施例 1 39
実施例 1 32 ( 1 ) で得られた化合物 20mg、 2-メ トキシベンズアルデヒド 3.4 mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 19.1m gを得た。 [0632] 実施例 1 40
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 20mg、 参考例 57で得られた化合物 9.1 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 10.1mgを得た。
[0633] 実施例 1 41
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 20mg、 参考例 58で得られた化合物 9.6 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 13.9mgを得た。
[0634] 実施例 1 42
実施例 1 26 (1 ) で得られた化合物 100mg、 参考例 59で得られた化合物 84 mgを原料として実施例 1 35と同様の方法にて表 3で示される化合物 2.6mgを 得た。
[0635] 実施例 1 43
(1 ) 実施例 1 26 (2) で得られた化合物 500mgをテトラヒドロフラン 2ml に溶解し、 エチレンジァミン Iを加えて室温にて 2日間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセト ン： トリェチルァミン =10:1:0.1) にて精製してアミン体 350mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 50mgをクロ口ホルム 1mlに溶解し、 トリェ チルァミン 24mg、 2-メ トキシベンゾイルクロリ ド 12mgを加えて室温にて 1時間 攪拌した。 反応液をカラムクロマトグラフィー （NH型） にて精製してカップ リング体 56.4mgを得た。 得られた力ップリング体 56.4mgを原料として実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で示される化合物 32.9mgを得た。
[0636] 実施例 1 44
実施例 1 43 (1 ) で得られた化合物 50mg、 2-メ トキシベンゼンスルホニル クロリ ド 15mg
を原料として実施例 1 43 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 40. 2mgを得た。
[0637] 実施例 1 45 実施例 1 43 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 2-メ トキシフヱニルイソシァネ 一卜 11 mg
を原料として実施例 1 43 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 36.
Omgを得た。
[0638] 実施例 1 46
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 50mg、 参考例 60で得られた化合物 17.
3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 21.1mgを得た。
[0639] 実施例 1 47
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 667mg、 参考例 61で得られた化合物 17
3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 463mgを得た。
[0640] 実施例 1 48
( 1 ) 実施例 1 47で得られた化合物 450mgをメタノール 10mlに溶解し、 20% 水酸化パラジウム-炭素 300mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 2日間 攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して脱ベンジル体 429mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30mgをクロ口ホルムに溶解し、 2-ピリジ ンカルボキシアルデヒド 19mg、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 30mg を加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムと飽和重曹水を加 えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減 圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール: 28%アンモニア水 =20: 1 :0.1) にて精製して表 3で示される化合物 20.4mg を得た。
[0641] 実施例 1 49
実施例 1 48 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 3-ピリジンカルボキシアルデヒ ドを原料として実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 1 2.9mgを得た。
[0642] 実施例 1 50 実施例 1 48 (1 ) で得られた化合物 30mg、 4-ピリジンカルボキシアルデヒ ドを原料として実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 1 9.8mgを得た。
[0643] 実施例 1 51
実施例 1 48 (1 ) で得られた化合物 30mg、 2-ナフトアルデヒドを原料とし て実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 4.5mgを得た。
[0644] 実施例 1 52
実施例 1 48 (1 ) で得られた化合物 30mg、 1-ナフトアルデヒドを原料とし て実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 4. Omgを得た。
[0645] 実施例 1 53
実施例 1 48 (1 ) で得られた化合物 30mg、 3-キノリンカルボキシアルデヒ ドを原料として実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 1 0.7mgを得た。
[0646] 実施例 1 54
実施例 1 48 (1 ) で得られた化合物 30mg、 4-キノリンカルボキシアルデヒ ドを原料として実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 2 2.5mgを得た。
[0647] 実施例 1 55
実施例 1 48 (1 ) で得られた化合物 30mg、 2-チオフヱンカルボキシアルデ ヒドを原料として実施例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合 物 2.8mgを得た。
[0648] 実施例 1 56
実施例 1 48 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 フルフラールを原料として実施 例 1 48 (2) と同様の方法にて表 3で示される化合物 10.1mgを得た。
[0649] 実施例 1 57
(1 ) 実施例 8 (1 ) で得られた化合物 1.39gを原料として実施例 7 (2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 708mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 700mgを原料として実施例 1 26 (1 ) 、 (2) と同様の方法にて 4' ' -0-イミダゾリルカルポニル体 329mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 50mg、 参考例 54で得られた化合物を原 料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で示さ れる化合物 21. Omgを得た。
[0650] 実施例 1 58
実施例 1 57 (2) で得られた化合物 50mg、 参考例 62で得られた化合物を 原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で示 される化合物 24. Omgを得た。
[0651] 実施例 1 59
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 50mg、 参考例 62で得られた化合物 15m gを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で 示される化合物 39.2mgを得た。
[0652] 実施例 1 60
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.14g、 （R)-(+)_プロピレンォキシド 0.2gを 原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 189mgを 得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 60mgを原料として実施例 1 26 (1 ) ( 2) と同様の方法にて 4' ' -0-イミダゾリルカルポニル体 40.5mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 20mg、 参考例 62で得られた化合物 6.1mg を原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で 示される化合物 11.1mgを得た。
[0653] 実施例 1 61
実施例 1 60 (2) で得られた化合物 20mg、 参考例 54で得られた化合物 6.5 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 10.5mgを得た。
[0654] 実施例 1 62
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 40mg、 参考例 63で得られた化合物 19.
1mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 29mgを得た。
[0655] 実施例 1 63
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 90.6mg、 参考例 64で得られた化合物 5 Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 21mgを得た。
[0656] 実施例 1 64
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 90.6mg、 参考例 64で得られた化合物 5 Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 35mgを得た。
[0657] 実施例 1 65
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 65で得られた化合物 37 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 32.1mgをジァステレオマーの混合物として得た。
[0658] 実施例 1 66
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 66で得られた化合物 43 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3 で示される化合物 46.8mgをジァステレオマーの混合物として得た。
[0659] 実施例 1 67
( 1 ) 実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 1.79gをクロ口ホルム (純度 99.5% 以上） 19mlに溶解し、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 1.09g、 ジメチルスルホキシド 1.34mし ピリジニゥ厶トリフルォロア セ亍ー M.09gを順次加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水と クロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =50： 1： 0.1から 30： 1： 0.1 ) にて精製して 4' ' -ケトン体 1.52gを得た。
[0660] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 15mgをジクロロメタン 3mlに溶解し、 ドラ ィアイス-ァセトン浴下にて 0.84Mヨウ化メチルマグネシウムエーテル溶液 140 Iを加えてそのまま 2時間攪拌した。 -20°Cにてさらに 20分間攪拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモ ニァ水 =10:1 :0.1) にて精製して 4' ' -メチル付加体 7mgを得た。
[0661] (3) 上記 （2) で得られた化合物 7mgを原料として実施例 7 (4) と同様の 方法にて表 3で示される化合物 5mgを得た。
[0662] 実施例 1 68
( 1 ) トリメチルスルホキソニゥムアイオダィ ド 304mgを亍トラヒドロフラン 16mlに溶解し、 氷浴下、 水素化ナトリウム 33mgを加えてそのまま 2時間攪拌し た。 その後、 実施例 1 67 ( 1 ) で得られた化合物 0.87gのジメチルスルホキ シド溶液 16mlを加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ 厶水溶液とジェチルエーテルを加えて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28% アンモニア水 =50:1 :0.1) にて精製してエポキシ体 0.76gを得た。
[0663] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 21mgをエタノール 1mlに溶解し、 参考例 5 7で得られた化合物 52mg、 ョゥ化カリゥ厶 37mgを加えて 90°Cにて 20時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和食塩水とクロ口ホルムを加 えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール： 28%ァンモニァ水 =50： 1： 0.1から 30： 1： 0.1 ) にて精製してアミン体 35mg を得た。
[0664] (3) 上記 （2) で得られた化合物 35mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 3で示される化合物 20mgを得た。
[0665] 実施例 1 69
( 1 ) 実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 73mg、 参考例 54で得られた化 合物を原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にてァミン体 40mgを得た (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 40mg、 塩化アンモニゥ厶 29mgをメタノー ル -蒸留水 (2:1)の混合溶媒 3mlに溶解し、 90°Cにて 60時間攪拌した。 反応液に 飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて 精製して表 3で示される化合物 10mgを得た。
[0666] 実施例 1 70
実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 55mg、 参考例 58で得られた化合物を 原料として実施例 1 68 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 3で示 される化合物 24mgを得た。
[0667] 実施例 1 7 1
( 1 ) 実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 0.43gをメタノール-蒸留水 (2:1) の混合溶媒 4.5mlに溶解し、 アジ化ナトリウム 0.29g、 塩化アンモニゥ厶 0.19g を加えて 90°Cにて 64時間攪拌した。 反応液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて 分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル 厶：メタノール： 28%アンモニア水 =50: 1 :0.1から 20: 1 :0.1) にて精製してアジ ド体 0.27gを得た。
[0668] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 127mgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し 、 1Mトリメチルホスフィン-テトラヒドロフラン溶液 1mlを加えて室温にて 5時 間攪拌した。 その後、 蒸留水 10mlを加えてさらに室温にて 60時間攪拌し、 反 応液をクロロホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製してァミ ン体 83mgを得た。
[0669] (3) 上記 （2) で得られた化合物 24mgをトルエン 5mlに溶解し、 参考例 59 で得られた化合物 26mg、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩 19mg、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 5mgを加えて室温 にて 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 得られた残渣に蒸留水とクロ口 ホルムを加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 100mlに溶解し、 室温にて 16時間、 さらに 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =2 0:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製して表 3で示される化合物 15mgを得た。
[0670] 実施例 1 7 2 式 （F) で示される化合物の合成
[0671] [化 21]
式 (F)
Figure imgf000211_0001
[0672] ( 1 ) トリメチルスルホニゥム亍トラフルォロボレート 73mgを亍トラヒドロ フラン 4mlに溶解し、 窒素雰囲気下、 食塩-氷浴下にて 0.5Mビストリメチルシ リルアミ ドカリウム-トルエン溶液 0.8mlをゆつくり加えてそのまま氷浴下に て 2時間攪拌した。 その後、 ドライアイス-アセトン浴下にて実施例 1 67 ( 1 ) で得られた化合物 100mgのエチレングリコールジメチルエーテル溶液 1ml を加えてそのまま 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液とク ロロホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =50:5:0.1 ) にて精製してエポキシ体 95mgを得た。
[0673] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 40mgを原料として実施例 1 68 (2) 、
PP (, ( (， (, (,)))画600MHZ CDC ¾ョ 0.79二 0.ョ 2H 6d 20H .28d J6.88H :：U- /〔〕) MSmZ953.7MH+U +
【】0676
冒： -
【】0674
Figure imgf000212_0001
,,,)() ■ 57HZ 1H7.38d J5.50Hz 1H=
，,,,,，, () () () () (4.67ョ H 4.85d J5.04Hz H 6.84d J7.7 Hz H 6.92ョ H 7」 7t J7=== 1
,，,，，) () () () () 7.7 Hz H 3.773.86ョ 2H 3.80s 3H 4.264.33ョ H 4.394.49ョ 3H 4.60--1
，,,，，, () () () () () ( 3.20ョ H 3.s 3H 3.34s 3H 3.383.46ョ H 3.493.56ョ H 3.67d J=-- ，,,，,, () () () () .402.66ョ 5H 2.75d J12.84Hz 1 H 2.81ョ 1 H 2.91d J12.84Hz 1 H 3.16==-1
,,，,,,,)()() () () 365.27Hz 1H2.112.32ョ 3H2.d J15.13Hz 1 H 2.26s 6H 2.36s 3H 2=- ,,,，，, () () () () ( 7d J6.88Hz 4H .32s 3H .40上 .66ョ 5H .68上 .88ョ 2H 2.dd J 5.=
, (， (,, (,,))))6.65Hz 3H .04上 .38ョ M H .09d Jl 0.09Hz 3H一 .5d 34Hz 3H一 .2 Uu.
PP (, ( (， (,, (,)))画600MHZ CDC ¾ョ 0.770.83ョ 6H 0.89t J7.34Hz 3H 0.98t J：U-- ί。 z， 3H) 1■ 48-1■ 65 (m, 6H) 2. 00-2. 10 (m, 1 H) 2. 14-2. 65 (m, 9H) 2. 23-2. 29 (m, 9H) 2. 69 -2. 80 (m, 1 H) 3. 15-3. 34 (m, 4H) 3. 27-3. 31 (m, 3H) 3. 58-3. 73 (m, 2H) 3. 83 (s， 3H) 3. 8 4-3. 90 (m, 1 H) 4. 28-4. 44 (m, 3H) 4. 48-4. 56 (m, 2H) 4. 80-4. 85 (m, 1 H) 5. 52 (s， 1 H) 6. 86 (d, J=8. 25Hz, 1 H) 6. 91 (t, J=7. 57Hz, 1 H) 7. 17-7. 23 (m, 1 H) 7. 24-7. 30 (m, 1 H)
[0677] 実施例 1 7 4 式 （H ) で示される化合物の合成
[0678] [化 23]
Figure imgf000213_0001
[0679] 実施例 1 2 6で得られた化合物をアセトンに溶解し、 無水酢酸 13. 7mgを加え て室温にて 48時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹 水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を原料として実施例 1 1 3 ( 2 ) と同様の方法にて得られた化合物をメタノールに溶解し、 加熱還流下 3時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1 ) にて 精製して標記化合物 36. 4mgを得た。
MS (ES I ) m/z=965. 5 [M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0. 90 (t， J=7. 38Hz, 3H) 0. 93 (t， J=6. 99Hz， 3H) 1■ 04 (d, J=6. 68Hz， 3H) 1■ 07 (d， J=6. 84Hz， 3H) 1■ 08-1■ 32 (m, 22H) 1■ 34-1■ 68 (m, 5H) 2. 02 -2. 18 (m, 2H) 2. 12 (s， 3H) 2. 25 (s， 6H) 2. 35-2. 83 (m, 9H) 3. 16-3. 35 (m, 4H) 3. 25 (s， 3 H) 3. 31 (s， 3H) 3. 57-3. 66 (m, 2H) 3. 69 (d， J=6. 68Hz， 1 H) 3. 85 (s， 3H) 3. 94-3. 99 (m, 1 (， (,, (,, (.)))) 1 H 4.834.88ョ 1 H 4.90d J4.20Hz 1 H 5.44t J4.82Hz 1 H 6.86d Js.39UUu- ,,，,,,, () () () ( 3.93d J3.57Hz 1 H 4.294.42ョ 2H 4.52d J9.95Hz 1 H 4.57d J6.99Hz===- ，,,,，, () () () () () 3.193.35ョ J5.13Hz 3H 3.29s 3H 3.30s 3H 3.453.88ョ 4H 3.82s 3H=--
,，，,,，) () () () () () 6H 1.46上 .77ョ 5H 1.912.09ョ 2H 2.07s 3H 2.23s 6H 2.332.75ョ 9H-- 3pp,，， () () () () ( δ〒 NMR300MHZ CDCm 0.850.96ョ 6H 1.02上 .29ョ 22H 1.26上 .33ョ一- / ()【〕 MSESImz980.7MH+= +
〔〕0682
Figure imgf000214_0001
【】【〕Ab068124
【0680
(， (，))ョ 1H 7.277.31ョ 1H- , (， (, (， (，))))) z 1 H 4.945.03ョ 1 H 5.55s 1 H 6.856.90ョ 1 H 6.916.95ョ 1 H 7.187.25---- (， (,, (,, (,)))) H 4.334.42ョ 2H 4.46d s.15Hz 1 H 4.53d J9.79Hz 1 H 4.93d J4.35HUU- Hz, 1 H) 6. 91 (t， J=7. 46Hz， 1 H) 7. 18-7. 31 (m, 2H)
[0683] 実施例 1 7 6〜 2 0 5の合成
表 4で規定した R"、 R2J, 及び をもつ、 式 （J ) で示される化合物の製造 法を以下に示す。
[0684] [表 4-1 ]
表 4
Figure imgf000215_0001
式 （J )
宴施例 i 7 7及び *施例 1 8 0を除く、式 ·（ J )で示される化合物の R "はェチル基である。
¾施例 1 7 7の R"は水素原子及び実施例 1 8 0の R lJtl¾;
Figure imgf000215_0002
で示される基である。
Figure imgf000215_0003
[0685] 890000-0v:20zfcl £6εϊ60 O.00ζAV
Figure imgf000216_0002
Figure imgf000216_0001
9890
[ 890]
Figure imgf000217_0001
91-2
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV / 890000/-0sfc7:1£ f6n/ O60/-0sAV
〕
Figure imgf000218_0001
8890 [6890]
Figure imgf000219_0001
LIZ
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [0690]
Figure imgf000220_0001
81-2
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [1690]
Figure imgf000221_0001
61-2
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [表 4-8]
Figure imgf000222_0001
[0692] 実施例 1 76
( 1 ) 実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 1.34gをクロ口ホルム 25mlに溶解 し、 氷冷下、 ピリジン 2.28mし トリホスゲン 1.30gを加えて 30分間攪拌した。 さらにべンジルアルコール 3.05gを加えて 1時間攪拌後、 蒸留水を加えて分液 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセト ン： トリェチルァミン =650:50:0.1) にて精製して 4' ' -0-ベンジルォキシカ ルポニル体 1.59gを得た。
[0693] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 1.59gを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて脱シリル体 1.08gを得た。
[0694] (3) 上記 （2) で得られた化合物 1.08gをアセトン 10mlに溶解し、 無水酢酸 155mgを加えて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェ チルと飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した。 得られた濾液を減圧濃縮して 2' - 0-ァセチル体 1.00gを得た。 [0695] (4) N-クロロコハク酸イミ ド 746mgをトルエン 30mlに懸濁し、 -25°Cにてジ メチルスルフィ ド 1.35mlを滴下して、 そのまま 15分間攪拌した。 そこに、 上 記 （3) で得られた化合物 500mgのトルエン 5ml溶液を滴下して、 そのまま 15 分間攪拌した。 さらにトリェチルァミン 1.56mlを加えて 10分後に室温まで昇 温してから酢酸ェチルと飽和重曹水を加えて分液した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =10:1 0:0.1) にて精製して 9-ケトン体 465mgを得た。
[0696] (5) 上記 （4) で得られた化合物 460mgをメタノールに溶解し、 室温にて 40 時間攪拌した。 反応液に 5%パラジウム-炭素 450mgを加えて 1気圧の水素雰囲 気下、 室温にて 1.5時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール :28%アンモニア水 =20:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合 物 308mgを得た。
[0697] 実施例 1 77
実施例 1 57 ( 1 ) で得られた化合物 240mgを原料として実施例 1 26 ( 1 ) 、 実施例 1 76と同様の方法にて表 4で示される化合物 31. Omgを得た。
[0698] 実施例 1 78
実施例 1 76 (3) で得られた化合物 50mgをクロ口ホルム 0.5mし ピリジン 0. 5mlに溶解し、 無水酢酸 29mg、 4-ジメチルァミノピリジン 14mgを加えて室温に て 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製 して得られた 9-0-ァセチル体 51.6mgを原料として実施例 1 76 (5) と同様 の方法にて表 4で示される化合物 31.8mgを得た。
[0699] 実施例 1 79
実施例 1 76 (3) で得られた化合物 50mgをクロ口ホルム 1mlに溶解し、 トリ クロロアセチルイソシァネート 8〃 Iを加えて 10分間攪拌した。 反応液にメタ ノール 6 し 炭酸カリウム 9.3mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製して得られた 9-0-力ルバモイル 体 38.6mgを原料として実施例 1 76 (5) と同様の方法にて表 4で示される 化合物 14.5mgを得た。
[0700] 実施例 1 80
実施例 23 (2) で得られた化合物 0.98gを原料として実施例 1 76と同様の 方法にて表 4で示される化合物 207mgを得た。
[0701] 実施例 1 81
( 1 ) 実施例 1 76 (3) で得られた化合物 50mgをクロ口ホルム 2mlに溶解し 、 ピリジン 1mし ベンジルクロ口アセテート 26.4 し 4-ジメチルァミノピリ ジン 13.6mgを加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 有機 層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェ チルァミン =30: 10:0.2) にて精製して 9-0-ァシル体 52.9mgを得た。
[0702] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 35mgをメタノール 1mlに溶解し、 室温にて
18時間、 さらに 45°Cにて 8時間、 室温にて 18時間攪拌した。 5%パラジウム-炭 素 20mgを加えて水素雰囲気下、 室温にて 4日間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （ク 口口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =30： 1： 0.1から 10： 1： 0.1 ) にて精製 して表 4で示される化合物 13. Omgを得た。
[0703] 実施例 1 82
( 1 ) 実施例 1 76 (3) で得られた化合物 250mgをクロ口ホルム 2mlに溶解 し、 ピリジン 5mし 無水クロ口酢酸 478mg、 4-ジメチルァミノピリジン 160mgを 加えて室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液とクロ 口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみからクロ口ホルム：メタノール： 2 8%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製して 9-0-ァシル体 217mgを得た。
[0704] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 215mgをジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解 し、 アジ化ナトリウム 21.6mgを加えて 80°Cにて 3.5時間攪拌した。 反応液に蒸 留水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみからクロ 口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =20：1：0.1) にて精製してアジド体 158 mgを得た。
[0705] (3) 上記 （2) により得られた化合物 155mgを酢酸ェチル 5mlに溶解し、 5°/0 パラジウム-炭素 30mgを加えて水素雰囲気下、 室温にて 18時間攪拌した。 反応 液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 5% パラジウム-炭素 100mgを加えて水素雰囲気下、 室温にて 4時間攪拌した。 反応 液を濾過し、 濾液を減圧濃縮してアミン体を得た。
[0706] (4) 上記 （3) により得られた化合物をメタノール 5mlに溶解し、 50°Cにて
3時間、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア 水 =30:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 78mgを得た。
[0707] 実施例 1 83
実施例 1 82で得られた化合物 20mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方 法にて表 4で示される化合物 10.9mgを得た。
[0708] 実施例 1 84
実施例 1 82で得られた化合物 10mgをクロ口ホルム 0.5mlに溶解し、 フタルイ ミ ドアセトアルデヒド 2.9mg、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 4.1mg を加えて室温にて 1時間攪拌した。 さらにフタルイミ ドアセトアルデヒド 12mg 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 16mgを加えて室温にて 1時間攪拌し た。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （NH型、 クロ口ホル 厶のみ） と分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァ ンモニァ水 =10:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 2.1mgを得た。
[0709] 実施例 1 85
( 1 ) 実施例 1 82 (3) で得られた化合物 10mgをクロ口ホルム 0.5mlに溶解 し、 トリェチルァミン 2〃 Iとべンジルォキシクロ口ホルメート 2〃 Iを加えて 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して N-ベ ンジルォキシカルボニル体 12.5mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 12mgを原料として実施例 1 82 (4) と 同様の方法にて表 4で示される化合物 4.3mgを得た。
[0710] 実施例 1 86
実施例 1 82で得られた化合物 20mg、 ベンズアルデヒド 3. Omgを原料として実 施例 7 (2) と同様の方法にて表 4で示される化合物 9.3mgを得た。
[0711] 実施例 1 87
実施例 1 86で得られた化合物 5.8mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方 法にて表 4で示される化合物 2.7mgを得た。
[0712] 実施例 1 88
( 1 ) 実施例 1 76 (3) で得られた化合物 10mgをトルエン 0.1mlに溶解し、 ェチルイソシァネート 44 し 4-ジメチルァミノピリジン 21.3mgを加えて 120 °Cにて 6時間攪拌した。 さらにェチルイソシァネート 88 Iを加えて 120°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =10:10:0.2) にて精製して カーバメート体 10.6mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 15mgを原料として実施例 1 8 1 (2) と 同様の方法にて表 4で示される化合物 3.5mgを得た。
[0713] 実施例 1 89
( 1 ) 実施例 1 76 (3) で得られた化合物 100mgをトルエン 0.5mlに溶解し 、 2 -プロモェチルイソシァネート101〃 Iを加えて 120°Cにて 1.5時間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：ァセトン =20： 1からへキサン：ァセトン： トリェチルァミン =10: 10:0.2) により精製してカーバメート体 10Omgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 1 8 1 (2) と 同様の方法にて表 4で示される化合物 55mgを得た。
[0714] 実施例 1 90
( 1 ) 実施例 1 89で得られた化合物 20mgをジメチルホルムァミ ド 0.5mlに溶 解し、 アジ化ナトリウム 2.2mgを加えて 120°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に蒸 留水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮してアジド体 18mgを得た
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 18mgをメタノール-酢酸ェチル（1 : 1)の混 合溶媒 0.3mlに溶解し、 5%パラジウム-炭素 9mgを加えて水素雰囲気下、 室温に て 2.5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =10:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 7.9mgを得た。
[0715] 実施例 1 9 1
実施例 1 90で得られた化合物 15mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方 法にて表 4で示される化合物 3.8mgを得た。
[0716] 実施例 1 92
実施例 1 90で得られた化合物 15mgを原料として実施例 1 85 ( 1 ) 、 実施 例 1 82 (4) と同様の方法にて表 4で示される化合物 1.3mgを得た。
[0717] 実施例 1 93
実施例 1 90で得られた化合物 30mg、 ベンズアルデヒド 4.35mgを原料として 実施例 7 (2) と同様の方法にて表 4で示される化合物 4.4mgを得た。
[0718] 実施例 1 94
実施例 1 76で得られた化合物 0.22gをエタノール 7mlに溶解し、 ヒドラジン —水和物 0.15mlを加えて加熱還流下 7時間攪拌した。 反応液に蒸留水とクロ口 ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール 7mlに 溶解し、 ヒドラジン一水和物 0.15mlを加えて加熱還流下 7時間攪拌した。 反応 液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して表 4で示 される化合物 0.19gを得た。
[0719] 実施例 1 95
実施例 1 94で得られた化合物 190mgをメタノール-蒸留水 (2:1)の混合溶媒 4. 5mlに溶解し、 食塩-氷浴下にて 3規定塩酸 150 Iを加えた。 そこに亜硝酸ナト リゥム 90mgの水溶液 0.6mlをゆつくりと加えた。 さらに 3規定塩酸 360 Iを加 えて PH4に調整しそのまま 15分間攪拌した。 炭酸カリウム 201mg、 メタノール 1 mし 水素化ホウ素ナトリウム 10mgを順次加えてさらにそのまま 30分間攪拌し た。 反応液を 3規定塩酸で pH2に調整しさらに 30分間攪拌した。 反応液に飽和 重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモ ニァ水 =30:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 110mgを 得た。
[0720] 実施例 1 96
実施例 1 95で得られた化合物 25mgをジェチルエーテル 3mlに溶解し、 メタン スルホニルクロリ ド 50 し 重曹 15mgの水溶液 1mlを加えて室温にて 50分間攪 拌した。 反応液にジェチルエーテルと蒸留水を加えて分液し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモ ニァ水 =9:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 15mgを得た。
[0721] 実施例 1 97
(1 ) 実施例 1 95で得られた化合物 58mg、 フタルイミ ドアセトアルデヒド を原料として実施例 7 (2) と同様の方法にてフタルイミ ド体 38mgを得た。 (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 38mgをエタノール 1mlに溶解し、 ヒドラジ ン一水和物 1 Iを加えて室温にて 16時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とク ロロホルムを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =2 0:1 :0.1から 5:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 5mgを得た。
[0722] 実施例 1 98
( 1 ) 実施例 1 97 ( 1 ) で得られた化合物 16mgをジェチルエーテル 3mlに溶 解し、 重曹 10mgの水溶液 1mし ベンジルクロ口ホルメート 6 Iを加えて 2時間 激しく攪拌した。 反応液に飽和重曹水とジェチルエーテルを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 10mlに溶解し、 室温にて 14時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =20： 1： 0.1から 10： 1：0.1) にて精製して 9-N-ベンジルォキシカルボニル体 10mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 38mgを原料として実施例 1 97 (2) と 同様の方法にて表 4で示される化合物 7mgを得た。
[0723] 実施例 1 99
実施例 1 95で得られた化合物 20mg、 ァセチルク口リ ド 3 Iを原料として実 施例 1 98 ( 1 ) と同様の方法にて表 4で示される化合物 11mgを得た。
[0724] 実施例 200
実施例 1 95で得られた化合物 30mg、 ベンジルクロ口アセテート 13 Iを原料 として実施例 1 98 ( 1 ) と同様の方法にて表 4で示される化合物 12mgを得 た。
[0725] 実施例 201
実施例 200で得られた化合物 15mgを原料として実施例 81 と同様の方法に て表 4で示される化合物 10mgを得た。
[0726] 実施例 202 ( 1 ) 実施例 1 95で得られた化合物 58mg、 クロロアセチルクロリ ド 13 lを 原料として実施例 1 98 ( 1 ) と同様の方法にてク口ロメチル体 38mgを得た
[0727] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 38mgをジメチルホルムアミ ド 1mlに溶解し 、 アジ化ナトリウム 9mgを加えて 120°Cの油浴下にて 4時間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃 縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロロホルム：メタノ ール: 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製してアジド体 21mgを得た。
[0728] (3) 上記 （2) で得られた化合物 21mgをメタノール-酢酸ェチル（1 :1)の混 合溶媒 1mlに溶解し、 5%パラジウム-炭素 21mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下 、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残 渣を分取用薄層ク口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニ ァ水 =10:1 :0.1) にて精製して表 4で示される化合物 14mgを得た。
[0729] 実施例 203
実施例 202で得られた化合物 8mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方法 にて表 4で示される化合物 6mgを得た。
[0730] 実施例 204
実施例 1 95で得られた化合物 16mgをジクロロメタン 1mlに溶解し、 ェチルイ ソシァネート 4 Iを加えて室温にて 3時間攪拌した。 反応液に蒸留水とクロ口 ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) に て精製して表 4で示される化合物 9mgを得た。
[0731] 実施例 205
実施例 1 95で得られた化合物 10mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方 法にて表 4で示される化合物 7mgを得た。
[0732] 実施例 206 式 （K) で示される化合物の合成 [0733] [化 25]
式 (K)
Figure imgf000231_0001
[0734] (1 ) 実施例 3で得られた化合物を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (
3) と同様の方法にて環化体 995mgを得た。
[0735] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 500mgをメタノール 5mlに溶解し、 20%水酸 化パラジウム-炭素 100mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 24時間攪 拌した。 セライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =100:1：
0.1)にて精製して脱ベンジル体 500mgを得た。
[0736] (3) 上記 （2) で得られた化合物 400mgを原料として実施例 1 1 3 (2) と 同様の方法にて 9-ケトン体 421mgを得た。
[0737] (4) 上記 （3) で得られた化合物 10mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて標記化合物 5mgを得た。
MS (ESI)m/z=703.5[M+H] +
1H-刚 R (600MHz, CDC 13) δ (ppm)： 0.90 (t, J=7.57Hz, 3H) 0.93 (d, J=6.42Hz, 3H) 1■ 01 (d, J=6.88Hz, 3H) 1■ 07 (d, J=7.34Hz, 3H)1.11 (d, J=7.34Hz, 3H) 1■ 21 (d, J=5.96Hz, 3H) 1■ 22 (s, 3H) 1■ 23-1■ 25 (m, 1 H) 1■ 26 (d, J=5.96Hz, 3H) 1■ 30 (s, 3H) 1■ 52 (dd, J=15 ■ 36, 4.81 Hz, 1 H) 1■ 55-1■ 88 (m, 5H) 1■ 95-2.05 (m, 1H)2.15 (d， J=11■ 00Hz, 1 H) 2.21 ( d， J=14.67Hz, 1 H) 2.29 (s， 6H) 2.37 (d， J=15.13Hz, 1 H) 2.43 (s， 3H) 2.44-2.50 (m, 1 H ) 2.57 (q, J=6.72Hz, 1 H) 2.66-2.77 (m, 2H) 2.98 (t， J=9.63Hz, 1 H) 3.05 (d， J=13.76H z， 1H)3.18-3.25 (m, 1 H) 3.34 (s， 3H) 3.41 -3.51 (m, 1 H) 3.62 (d， J=7.79Hz， 1 H) 3.97- 4.04 (m, 2H)4.39 (d, J=7.34Hz, 1 H) 4.61 -4.65 (m, 1 H) 4.80 (d， J=4.59Hz, 1 H) 6.04 (b r.s.，1H)
[0738] 実施例 207〜 21 3の合成
表 5で規定した R1し、 R2L、 及び R3Lをもつ、 式 （L) で示される化合物の製造 法を以下に示す。
[0739] [表 5-1]
表 5
Figure imgf000232_0001
[0740] 〔〕
c
Figure imgf000233_0001
[0742] 実施例 207
( 1 ) 実施例 1 25 (2) で得られた化合物 74mg、 ピリジン 83 Iをクロロホ ル厶に溶解し、 トリホスゲン 91mgを加えて室温にて 9時間攪拌した。 反応液 に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) に て精製して 9， 10a-サイクリックカーバメート体 52mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 52mgを原料として実施例 1 25 (3) と 同様の方法にて表 5で示される化合物 40mgを得た。
[0743] 実施例 208
実施例 1 1 2で得られた化合物 97mgを原料として、 実施例 1 76 (3) 、 実 施例 207 ( 1 ) 、 実施例 1 25 (3) と同様の方法にて表 5で示される化 合物 19mgを得た。
[0744] 実施例 209
( 1 ) 実施例 1 76 (3) で得られた化合物 50mgを原料として実施例 207
( 1 ) と同様の方法にて 9， 10a-サイクリックカーバメート体 14.4mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物を原料として実施例 1 76 (5) と同様 の方法にて表 5で示される化合物 5. Omgを得た。
[0745] 実施例 2 1 0
( 1 ) 実施例 23で得られた化合物 32mgを原料として実施例 1 76 (3) 、 実施例 207 ( 1 ) と同様の方法にて 9， 10a-サイクリックカーバメート体 10. 5mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 10.5mgを原料として実施例 1 25 (3) と同様の方法にて表 5で示される化合物 4.4mgを得た。
[0746] 実施例 2 1 1
( 1 ) 実施例 2 1 0 ( 1 ) で得られた化合物 32mgを 1規定塩酸 1mし エタノー ル 1mlに溶解し、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を 1規定水酸化ナトリウム 水溶液で中和後、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) にて精製 して得られた化合物 7.5mgを原料として実施例 1 1 3 (2) と同様の方法にて 2' - 0-ァセチル体を 7.4mg得られた。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 7.4mgを原料として実施例 1 25 (3) と 同様の方法にて表 5で示される化合物 5. Omgを得た。
[0747] 実施例 2 1 2
( 1 ) 実施例 38で得られた化合物 82mgを原料として実施例 1 76 (3) 、 実施例 207 ( 1 ) と同様の方法にて 9， 10a-サイクリックカーバメート体 23. Omgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 5. Omgを原料として実施例 1 25 (3) と 同様の方法にて表 5で示される化合物 2.8mgを得た。
[0748] 実施例 2 1 3
実施例 2 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 17mgを原料として実施例 2 1 1 ( 1 )
、 実施例 1 25 (3) と同様の方法にて表 5で示される化合物 2.5mgを得た。
[0749] 実施例 2 1 4 ~ 235の合成
表 6で規定した R气 R气 及び R3Mをもつ、 式 （M) で示される化合物の製造 法を以下に示す。
[0750]
ほ 6-1] 表 6
Figure imgf000236_0001
i (M)
実施例 218を除く.、 式 (M) で示される化合物の R2Mはクラジノシル Sである。 実施例 2 1 8の R2 ;i式
Figure imgf000236_0002
で示される基である。
Figure imgf000236_0003
ほ 6-2]
Figure imgf000237_0001
[S9.0]
Figure imgf000238_0001
[ε-9拏]
9SS
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00J OAV [表 6-4]
Figure imgf000239_0001
[99Z.0]
Figure imgf000240_0001
[9-9¾]
8SS
890000/ .00ldf/X3d C6C160/Z,00Z O [表 6-6]
Figure imgf000241_0001
実施例 21 4
実施例 1 76で得られた化合物 285mgをメタノール 10mlに溶解し、 イミダゾー ル 163mg、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 138mgを加えて加熱還流下 4時間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アン モニァ水 =20:1 :0.1から 10:1 :0.1) にて精製して表 6で示される化合物 160mg を得た。
[0757] 実施例 21 5
実施例 1 77で得られた化合物 25mgを原料として実施例 2 1 4と同様の方法 にて表 6で示される化合物 5. Omgを得た。
[0758] 実施例 2 1 6
実施例 1 80で得られた化合物 50mgを原料として実施例 2 1 4と同様の方法 にて表 6で示される化合物 35.6mgを得た。
[0759] 実施例 2 1 7
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.58g、 参考例 1 5で得られた化合物 1.36g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 実施例 23 (2) と同様の 方法にてビアリール体 0.81 gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 0.8gを原料として実施例 1 26 ( 1 ) 、 実施例 1 76、 実施例 2 1 4と同様の方法にて表 6で示される化合物 154mgを 得た。
[0760] 実施例 21 8
実施例 1 76 (4) で得られた化合物 100mgを 1規定塩酸 2mし エタノール 1ml に溶解し、 50°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液 で中和後、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥して濾過し、 減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =20：1：0.1) にて精製して得られた 化合物 50mgを原料として実施例 1 1 2 (2) 、 実施例 2 1 4と同様の方法に て表 6で示される化合物 12.4mgを得た。
[0761] 実施例 2 1 9
( 1 ) 実施例 70 ( 1 ) で得られた化合物 606mgを原料として実施例 1 26 ( 1 ) と同様の方法にて 4' ' -ヒドロキシ体 401mgを得た。
[0762] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 394mgをクロ口ホルム 5mlに溶解し、 氷冷 下、 ピリジン 5mし 4-ジメチルァミノピリジン 93.2mg、 無水酢酸 108 1を加え て室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン =8:1:) にて精製した。 再 度、 精製した化合物 372mgをピリジン 7mlに溶解し、 氷冷下、 4-ジメチルアミ ノビリジン 93.2mg、 無水酢酸 0.32mlを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へ キサン：アセトン =8:1：) にて精製して 4' ' - 0-ァセチル体 336mgを得た。
[0763] (3) 上記 （2) で得られた化合物 323mgを原料として実施例 7 (4) 、 実 施例 1 76 (3) 、 （4) 、 実施例 1 25 (3) 、 実施例 21 4と同様の方 法にて 9-ォキシム体を得た。
[0764] (4) 上記 （3) で得られた化合物 22.0mgをメタノール 1.5mし 亍トラヒド 口フラン 0.5mlに溶解し、 氷冷下、 ナトリウムメ トキシド 6.92mgを加えて 50°C にて 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精 製して表 6で示される化合物 14. Omgを得た。
[0765] 実施例 220
実施例 1 7 (2) で得られた化合物 70mgを原料として実施例 21 9 (実施例 1 26 (1 ) 、 21 9 (2) 、 実施例 7 (4) 、 実施例 1 76 (3) 、 （4 ) 、 実施例 1 25 (3) 、 実施例 21 4、 実施例 21 9 (4) ) と同様の方 法にて表 6で示される化合物 0.84mgを得た。
[0766] 実施例 221
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 3.0g、 文献（European Journal of Organ ic Chemistry, 2000年， 1219ページ） に記載の方法にて得られた 2-[3- (ベンジ ルォキシ）プロピル]ォキシラン 3.48gを原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、
(3) と同様の方法にて環化体 401mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 114mgを原料として実施例 21 9 (実施例 1 26 (1 ) 、 21 9 (2) 、 実施例 7 (4) 、 実施例 1 76 (3) 、 （4
) 、 実施例 1 25 (3) 、 実施例 21 4、 実施例 21 9 (4) ) と同様の方 法にて表 6で示される化合物 14.6mgを得た。
[0767] 実施例 222
実施例 22 1で得られた化合物 14.6mgを原料として実施例 73と同様の方法 にて表 6で示される化合物 3.7mgを得た。
[0768] 実施例 223
( 1 ) 実施例 1 76 (4) で得られた化合物 381mgを原料として実施例 2 1 4 と同様の方法にて 9-ォキシム体 299mg得られた。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 217mgを亍トラヒドロフラン 5mlに溶解し 、 ァリルプロミ ド 33 し 水酸化カリウム 70.1mgを加えて室温にて 18時間攪拌 した。 さらにァリルプロミ ド 7 し 水酸化カリウム 14.1mgを加えて室温にて 1 8時間攪拌した。 さらにァリルプロミ ド 7 し 水酸化カリウム 14.1mgを加えて 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン =8:1) にて精製して表 6で示 される化合物 80mgを得た。
[0769] 実施例 224
実施例 2 1 4で得られた化合物 48.4mgをテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、 2- プロモェチルァミン臭化水素酸塩 40.6mg、 水酸化カリウム 37.1mg、 18-クラウ ン -6-エーテル 175mgを加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水と クロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) 、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9:1 :0か ら 10:1 :0.1) にて精製して表 6で示される化合物 34.1mgを得た。
[0770] 実施例 225
実施例 2 1 4で得られた化合物 50.8mg、 ベンジル 2-ブロモェチルエーテル 44. 8mgを原料として実施例 224と同様の方法にて表 6で示される化合物 22.7mg を得た。
[0771] 実施例 226 実施例 225で得られた化合物 5.6mgを原料として実施例 43と同様の方法に て表 6で示される化合物 4.7mgを得た。
[0772] 実施例 227
実施例 224で得られた化合物 8.4mgを原料として実施例 7 (2) と同様の方 法にて表 6で示される化合物 5.9mgを得た。
[0773] 実施例 228
実施例 2 1 4で得られた化合物 78.7mg、 ベンジルブロモアセテート 74. Omgを 原料として実施例 224と同様の方法にて表 6で示される化合物 5.8mgを得た
[0774] 実施例 229
実施例 2 1 4で得られた化合物 18.6mg、 3-ブロモピロピルアミン臭化水素酸 塩 16.7mgを原料として実施例 224と同様の方法にて表 6で示される化合物 1 0.2mgを得た。
[0775] 実施例 230
実施例 2 1 4で得られた化合物 78.7mg、 ベンジルブロモアセテート 74. Omgを 原料として実施例 224と同様の方法にて表 6で示される化合物 25.4mgを得 た。
[0776] 実施例 23 1
実施例 230で得られた化合物 12.1mgをクロ口ホルムに溶解し、 氷冷下、 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 14.7mg、 特許文 献 （特開 2005-200318号公報） に記載の方法にて得られた 4-(3-アミノブロピ ル) -キノリン 14.3mgを加えて室温にて 4時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム と飽和食塩水を加えて分液して、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10: 1 :0から 10:1 :0.1 ) と分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =10:1 :0.1) にて精製して表 6で示される化合物 1.7mgを得た。
[0777] 実施例 232 実施例 224で得られた化合物 16.8mg、 フタルイミ ドアセトアルデヒド 4.5mg を原料として実施例 7 (2) と同様の方法にて表 6で示される化合物 12. Omg を得た。
[0778] 実施例 233
実施例 224で得られた化合物 16.8mg、 フタルイミ ドアセトアルデヒド 4.5mg を原料として実施例 7 (2) と同様の方法にて表 6で示される化合物 1.7mgを 得た。
[0779] 実施例 234
実施例 232で得られた化合物 12. Omgをエタノール 1mlに溶解し、 氷冷下、 ヒ ドラジン一水和物 0.64mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロロホルム：メタノ ール: 28%アンモニア水 =10: 1 :0.1) にて精製して表 6で示される化合物 5.4mg を得た。
[0780] 実施例 235
( 1 ) 実施例 224で得られた化合物 8.4mgを原料として実施例 1 76 (3) と同様の方法にてジァセチル体 7.7mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 6.9mgをメタノール 1mlに溶解し、 室温に て 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて 精製して表 6で示される化合物 3.2mgを得た。
[0781] 実施例 236 ~ 239の合成
表 7で規定した Rをもつ、 式 （N) で示される化合物の製造法を以下に示す
[0782] ほ 7]
表 '
Figure imgf000247_0001
( N )
Figure imgf000247_0002
[0783] 実施例 2 3 6
実施例 4で得られた化合物 225mgを原料として実施例 7と同様の方法にて表' で示される化合物 1 6mgを得た。
[0784] 実施例 2 3 7
実施例 5で得られた化合物 180mgを原料として実施例 7と同様の方法にて表 で示される化合物 1 6mgを得た。
[0785] 実施例 2 3 8 実施例 23 6で得られた化合物 24mgをメタノール 0.3mlに溶解し、 5%パラジ ゥ厶 -炭素 4mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて攪拌した。 反応液を セライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（NH型、 ァセトン：へキサン： トリェチルァミン =10:40:0.2)に て精製して表 7で示される化合物 8.7mgを得た。
[0786] 実施例 239
実施例 23 7で得られた化合物 11mgをメタノール 0.1mlに溶解し、 20%水酸化 パラジウム-炭素 2mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 6時間攪拌した 。 反応液をセライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 0 .1mlに溶解し、 20%水酸化パラジウム-炭素 2mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下 、 室温にて 17時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をメタノール 0.1mlに溶解し、 20%水酸化パラジウム-炭素 2mgを 加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 6時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾 過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ク 口口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =10： 1： 0.1 )にて精製して表 7で示さ れる化合物 1.7mgを得た。
[0787] 実施例 240 ~ 243の合成
表 8で規定した R1Q、 及び R2Qをもつ、 式 （O) で示される化合物の製造法を 以下に示す。
[0788]
/ ε6εϊ60/-00ζ/v:0000/-0sfcl£ 89
Figure imgf000249_0001
〕¾ΐ«【685½ 012 Η ァミン 51mし 2-ブロモエチルアルコール 22mlを加えて 80°Cにて 4時間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9:1 :0.1) にて精製して 10a- N- (2-ヒドロキシェチル)体 19.4gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 19.4gを原料として実施例 7 (2) 、 (3 ) と同様の方法にて環化体 3.0gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 0.67gを原料として実施例 1 26 ( 1 ) と 同様の方法にて 4' ' -ヒドロキシ体 0.52gを得た。
[0790] (4) 上記 （3) で得られた化合物 0.5gを亍トラヒドロフラン 5mlに溶解し、 炭酸カリウム 0.3g、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 0.27gを加えて室温にて 80分間攪拌後、 さらに炭酸カリウム 0.3g、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 0 .27gを加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈して飽和塩化アンモニゥ厶水溶液、 飽 和食塩水にて順次洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 水 素化ナトリウム 29mg、 ベンジルアルコール 0.11mlのテトラヒドロフラン溶液 5 mlを加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルアミン= 30:10:0.2) にて精製して 4' ' -0-ベンジルォキシカルボニル体 0.35gを得た
[0791] (5) 上記 （4) で得られた化合物 0.35gを原料として実施例 7 (4) 、 実施 例 1 76 (3) と同様の方法にて 2' -ァセチル体 105mgを得た。
(6) 上記 （5) で得られた化合物 50mgを原料として実施例 1 76 (4) 、 ( 5 ) と同様の方法にて表 8で示される化合物 17mgを得た。
[0792] 実施例 24 1
実施例 240で得られた化合物 23mgをメタノール 1mlに溶解し、 50%ヒドロキ シァミン水溶液 し 酢酸 Iを加えて 50°Cにて 40時間攪拌した。 反応液 に酢酸ェチルと 0.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9:1 :0.1) にて精製して表 8で示される化 合物 6.5mgを得た。
[0793] 実施例 242
( 1 ) 実施例 206 (3) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 2 1 4 と同様の方法にて 9-ォキシム体 56mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 20mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 8で示される化合物 7mgを得た。
[0794] 実施例 243
( 1 ) 実施例 242 ( 1 ) で得られた化合物 29mgを原料として実施例 224 と同様の方法にてァミノェチル体 14mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 14mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 8で示される化合物 8mgを得た。
[0795] 実施例 244 ~ 247の合成
表 9で規定した Rをもつ、 式 （P) で示される化合物の製造法を以下に示す
[0796]
ほ 9]
表 9
Figure imgf000252_0001
式 （P)
Figure imgf000252_0002
実施例 244
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.0gをクロ口ホルム 5mlに溶解し、 ベンズァ ルデヒド 107mg、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 322mgを加えて室温 にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニ ァ水 =30:1 :0.1) にて精製して 10a-N-ベンジル体 717mgを得た。
[0798] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 710mgを原料として実施例 7 ( 1 ) 、 (3 ) と同様の方法にて環化体 35mgを得た。
[0799] (3) 上記 （2) で得られた化合物 30mgを原料として実施例 7 (4) 、 実施 例 73と同様の方法にて表 9で示される化合物 1.7mgを得た。
[0800] 実施例 245
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 5.03g、 （S)-1，2-エポキシブタンを原料とし て実施例 7 ( 1 ) と同様の方法にて付加体 2.39gを得た。
[0801] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 2.39g、 トリフエニルホスフィン 2.36gを 亍トラヒドロフラン 36mlに溶解し、 40%ジイソプロピルァゾジカルボキシラー トトルエン溶液 4.7mlを加えて室温にて 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し て得られた残渣に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =90 :5:0.1から 45:5:0.1) にて精製して環化体 0.63gを得た。
[0802] (3) 上記 （2) で得られた化合物 50mg、 ァセトアルデヒドを原料として実 施例 7 (2) と同様の方法にてェチル体 24mgを得た。
[0803] (4) 上記 （3) で得られた化合物 24mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 9で示される化合物 10mgを得た。
[0804] 実施例 246
( 1 ) 実施例 245 (2) で得られた化合物 70mgをジメチルホルムアミ ド ΊιηΙ に溶解し、 ァリルプロミ ド 116mg、 炭酸カリウム 186mgを加えて室温にて 21時 間攪拌した。 反応液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモ ニァ水 =50: 1 :0.1) にて精製してァリル体 21mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 21mgを原料として実施例 7 (4)と同様の方 法にて表 9で示される化合物 5 mgを得た。
[0805] 実施例 247
実施例 245 (2) で得られた化合物 48mg、 ベンジルブ口ミ ドを原料として 実施例 246 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 9で示される化合 物 5mgを得た。
[0806] 実施例 248 式 （Q) で示される化合物の合成
[0807] [化 26]
式 (Q)
Figure imgf000254_0001
[0808] ( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 4.5gとべンジル (S)-(+)-グリシジルエー亍 ル 3.0gを原料として実施例 7 ( 1 ) と同様の方法により付加体 2.74gを得た。
[0809] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 2.0gを亍トラヒドロフラン 300mlに溶解し 、 2.2Mジェチルァゾジカルボキシラートトルエン溶液 1.57mし トリフエニル ホスフィン 0.91gを加えて室温にて 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： ト リェチルァミン =30: 10:0.2) にて精製して環化体 0.3gを得た。
[0810] (3) 上記 （2) で得られた化合物 0.14gをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し 、 20%水酸化パラジウム-炭素 0.5gを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 8 時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣 65mgを クロ口ホルム 3mし ピリジン 0.05mlに溶解し、 トリホスゲン 18mgのクロ口ホル (， (， (，) Jl 11ョ 151ョ 2H 97ョ 1u
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(， (， (，ョ 41ョ 1ョ 1
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ほ 10 - 3]
Figure imgf000259_0001
[0821] 実施例 250
( 1 ) 実施例 6で得られた化合物 650mgを原料として実施例 7 ( 1 ) 、 (2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 312mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 300mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 0で示される化合物 166mgを得た。
[0822] 実施例 25 1
実施例 250で得られた化合物 50mgをァセトニトリル 1.5mlに溶解し、 文献 （ Journal of Organ icChemistry, 1968年， 33卷， 1384ページ） に記載の方法にて 得られた 3-ブロモ -1,5-ナフチリジン 21.1mg、 テトラキストリフエニルホスフ ィンパラジゥ厶 3.9mg、 トリェチルァミン 0.3mlを加えて 80°Cにて 4時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =10:10:0.2) にて精製して表 1 0で示される化合物 26.8mgを得た。
[0823] 実施例 252
実施例 250で得られた化合物 6. Omg、 特許文献 （W005 087787) に記載の方 法にて得られた 5-ョード -3- (ピリダジン- 3-ィル） イソキサゾール 3.3mgを原 料として実施例 251 と同様の方法にて表 1 0で示される化合物 4.24mgを得 た。
[0824] 実施例 253
実施例 250で得られた化合物 92mgを原料として実施例 1 76 ( 3 ) 、 実施 例 207 (1 ) 、 実施例 1 25 (3) と同様の方法にて表 1 0で示される化 合物 48.3mgを得た。
[0825] 実施例 254
実施例 253で得られた化合物 22mgを原料として実施例 251 と同様の方法 にて表 1 0で示される化合物 10.1mgを得た。
[0826] 実施例 255
実施例 253で得られた化合物 22mgを原料として実施例 252と同様の方法 にて表 1 0で示される化合物 21.4mgを得た。
[0827] 実施例 256
(1 ) 実施例 255で得られた化合物 15mgを原料として実施例 1 25 (2) 、 実施例 1 76 (3) と同様の方法にて 3-ヒドロキシ体 11.2mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 11.2mgを原料として実施例 1 76 (4)
、 実施例 1 25 (3) と同様の方法にて表 1 0で示される化合物 6.71mgを得 た。
[0828] 実施例 257
(1 ) 実施例 250 (1 ) で得られた化合物 1.0gを原料として実施例 1 26
(1 ) 、 実施例 21 9 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 9-ヒドロキ シ体 592mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 590mgを原料として実施例 1 76 (3) 、 (4) と同様の方法にてケトン体 594mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 280mgを原料として実施例 1 25 (3) と 同様の方法にて脱ァセチル体 229.5mgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 150mgを原料として実施例 252と同様の 方法にてカツプリング体 188mgを得た。
(5) 上記 （4) で得られた化合物 180mgを原料として実施例 21 4と同様の 方法にてォキシ厶体 81mgを得た。
(6) 上記 （5) で得られた化合物 49.7mgを原料として実施例 21 9 (4) と同様の方法にて表 1 0で示される化合物 40· Omgを得た。
[0829] 実施例 258
( 1 ) 実施例 250 (1 ) で得られた化合物 1. Ogを原料として実施例 1 25
(2) 、 実施例 1 1 2 (1 ) と同様の方法にて 3-ヒドロキシ体 135mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 135mgを原料として実施例 1 76 (4) 、 実施例 1 1 4 (4) と同様の方法にて 3-ケトン体 72.3mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 71mgを原料として実施例 252と同様の 方法にてカツプリング体 70.6mgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 70.6mgを原料として実施例 1 25 (2) と同様の方法にて表 1 0で示される化合物 38.4mgを得た。
[0830] 実施例 259 式 （T) で示される化合物の合成
[0831] [化 28]
Figure imgf000261_0001
(1 ) 実施例 240 (2) で得られた化合物 0.2gをクロ口ホルム 3mlに溶解し 氷冷下、 トリクロロアセチルイソシァネート 26 Iを加えて室温にて 3時間 攪拌した。 反応液にメタノール 40 し 炭酸カリウム 40mgを加えて室温にて 2. 5日間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムと飽和重曹水を加えて分液して、 有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へ キサン：ァセトン： トリェチルァミン =50: 10:0.2) にて精製して 6-0-カーバメ 一ト体 0.16gを得た。
[0833] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 80mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて標記化合物 4.7mgを得た。
MS (ESI)m/z=778.5[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 0.85 (d, J=6.22Hz, 3H) 0.90 (d, J=6.68Hz, 3H) 1■ 1 3 (d, J=7.15Hz, 3H) 1■ 15-1■ 32 (m, 14H) 1■ 27 (d, J=6.37Hz, 3H) 1■ 44-1■ 80 (m, 3H) 2.1 0-2.61 (m, 6H) 2.29 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 2.76-2.96 (m, 2H) 2.98-3.07 (m, 1 H) 3.20-3. 33 (m, 2H) 3.33 (s， 3H) 3.42-3.55 (m, 1 H) 3.76 (s， 3H) 3.80-4.09 (m, 3H) 4.24-4.49 (m ,3H)4.73-4.81 (m, 1H)
[0834] 実施例 260 式 （U) で示される化合物の合成
[0835] [化 29]
式 (U)
Figure imgf000262_0001
[0836] ( 1 ) 実施例 245 (2) で得られた化合物 119mgを原料として実施例 7 (4
) と同様の方法にて脱保護体 70mgを得た。
[0837] (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30mgをジクロロメタン 860 Iに溶解し、 氷浴下、 m-クロ口過安息香酸 30mgを加えてそのまま 1時間攪拌した。 反応液に 蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール: 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製した。 得られた化合物 27mgを亍 トラヒドロフラン 4mlに溶解し、 トリフエニルホスフィン 45mgを加えて 70°Cに て 60時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1 ) にて精製して二トロン体 24mgを得た。
[0838] (3) 上記 （2) で得られた化合物 8mgをジェチルエーテル-ジクロロメタン- 亍トラヒドロフラン（1:1:1)3mlに溶解し、 氷浴下、 0.84Mヨウ化メチルマグネ シゥムエーテル溶液 660 Iを加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥ厶水溶液とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1:0.1) にて精製して標記化合物 5mgを得た。
MS (ESI)m/z=735.5[M+H] +
1H-刚 R (300MHz, CDC 13) δ (ppm) ： 0.87 (t， J=7.57Hz, 3H) 0.97 (d， J=6.88Hz， 3H)1.0 9-1.13 (m, 6H) 1■ 18 (d， J=6.88Hz， 3H)1.19-1■ 29 (m， 11 H) 1■ 30 (d， J=5.96Hz， 3H)1.3 4 (s， 3H) 1■ 44-1■ 77 (m, 4H) 1■ 98-2.05 (m, 1 H) 2.06-2.13 (m, 1 H) 2.14-2.22 (m, 2H) 2. 28 (s， 6H) 2.36 (d， J=15.13Hz, 1 H) 2.42-2.52 (m, 1 H) 2.73-2.81 (m, 1 H) 2.92-3.08 (m ， 3H) 3.16-3.25 (m, 2H) 3.30 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.42-3.54 (m, 1 H) 3.73 (d, J=8.71 Hz , 1H)3.97-4.08 (m, 2H) 4.38 (d, J=7.34Hz, 1 H) 4.86 (d, J=4.58Hz, 1 H) 4.96 (td, J=7. 91, 3.44Hz, 1H)5.83 (br.s. ,1H)
[0839] 実施例 261 式 （V) で示される化合物の合成
[0840] [化 30]
式 (V)
Figure imgf000264_0001
[0841] 実施例 1で得られた化合物 700mgと Gis-2， 3-エポキシブタン 254mgを原料とし て実施例 7と同様の方法にて標記化合物 4. Omgを得た。
MS (ESI)m/z=719.2[M+H] +
[0842] 実施例 262〜 55 1の合成
表 1 1で規定した R1W、 及び R2Wをもつ、 式 （W) で示される化合物の製造法を 以下に示す。
[0843]
】 0844
Figure imgf000265_0001
〕上 〔〕0845
Figure imgf000266_0001
§〕12-
Figure imgf000267_0001
§13- ほ 11 -4]
Figure imgf000268_0001
ほ 11-5]
Figure imgf000269_0001
【】
Figure imgf000270_0001
〕
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000272_0001
8-
Figure imgf000273_0001
9— [表 11-10]
Figure imgf000274_0001
【】0854
Figure imgf000275_0001
〕上 [表 11-12]
Figure imgf000276_0001
【】0856
Figure imgf000277_0001
〔姍〕上 3 〔〕0857
Figure imgf000278_0001
〔姍〕上 4 〔〕
Figure imgf000279_0001
〔姍〕上 【】0859
Figure imgf000280_0001
〔姍〕上 6 [表 11-17]
Figure imgf000281_0001
[表 11-18]
Figure imgf000282_0001
〔〕0862
Figure imgf000283_0001
〔姍〕上 9
Figure imgf000284_0001
20- [17980]
Figure imgf000285_0001
£2Ζ
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [9980]
Figure imgf000286_0001
ίζζ-i ]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV 【】
Figure imgf000287_0001
〕 [表 11-24]
Figure imgf000288_0001
[8980]
Figure imgf000289_0001
L2Z
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV 〕
Figure imgf000290_0001
[0 80]
Figure imgf000291_0001
[Lz-i
682
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV 【】
Figure imgf000292_0001
§〕1
[ ]
Figure imgf000293_0001
16Ζ
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [ε 80]
Figure imgf000294_0001
[οε-L ]
262
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
Figure imgf000295_0001
[S 80]
Figure imgf000296_0001
P6Z
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[謂]
Figure imgf000297_0001
962
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV 】
Figure imgf000298_0001
δ11 [謂]
Figure imgf000299_0001
[SS-LL拏]
UZ
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
37- 〔〕
Figure imgf000302_0001
§〕1
Figure imgf000303_0001
39- 〕
Figure imgf000304_0001
[17880]
Figure imgf000305_0001
εοε
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV 寸 οε
Figure imgf000306_0001
【〕9880 /v:/ O 890000/-00ifcl£ ε6εϊ60/-00ίAV
〔§εϊ
Figure imgf000307_0001
【〕9880 【:-0887
Figure imgf000308_0001
〕44- 〔〕
Figure imgf000309_0001
〕 〔〕0889
Figure imgf000310_0001
〕46- [表 11-47]
Figure imgf000311_0001
ほ 11 -48]
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
[画]
Figure imgf000314_0001
[OS— 拏]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[17680]
Figure imgf000315_0001
[LS-L ] ει.ε
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV ほ 11-52]
Figure imgf000316_0001
[表 11-53]
Figure imgf000317_0001
[表 11 -54]
Figure imgf000318_0001
[表 11-55]
Figure imgf000319_0001
〔〕0899
Figure imgf000320_0001
〕56-
Figure imgf000321_0001
[1060]
Figure imgf000322_0001
[8S-LL拏]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [漏]
Figure imgf000323_0001
[6S-LL拏]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [eo60]
Figure imgf000324_0001
[09— 拏]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV ほ 11-61]
Figure imgf000325_0002
[表 11 -62]
Figure imgf000325_0001
[0905] 実施例 262
( 1 ) 実施例 1 26 ( 1 ) で得られた化合物 1.00gを原料として、 実施例 1 1 3 (2) と同様の方法にて 4" 位ケトン体 0.99gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 305mgをメタノール 9mlに溶解し、 酢酸ァ ンモニゥム 249mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 30.4mgを加え、 室温にて終 夜攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 クロ口ホルムを加え分液後、 有機層を飽 和食塩水にて洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =30:1) 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （NH 型、 トルエン：酢酸ェチル =50:1) にて精製して 4" 位の立体配置が Sのァミン 体 43.3mg及びェピマー混合物 35.3mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 25.1mgを原料と して、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 16.1mgを 得た。
[0906] 実施例 263
( 1 ) 実施例 262 ( 1 ) で得られた化合物 109mgをエタノール 7.3mlに溶解 し、 ラネーニッケルスラリー液 2mlを加えて 3.5kgt/cm2の水素雰囲気下、 室温 にて 7時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過後、 濾液に蒸留水、 酢酸ェチルを 加え分液し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセト ン： トリェチルァミン =60: 10:0.2) にて精製して 4" 位の立体配置が Rのヒドロ キシル体 40.1mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 20.3mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 14.2mgを得た。
[0907] 実施例 264
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 7 2で得られた化合物 54 • 7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 72mgを得た。 [0908] 実施例 265
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 73で得られた化合物 54
.7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 64mgを得た。
[0909] 実施例 266
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 74で得られた化合物 51
• 7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 50mgを得た。
[0910] 実施例 267
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 75で得られた化合物 55
• 8mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 43mgを得た。
[0911] 実施例 268
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 76で得られた化合物 50
.8mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 43mgを得た。
[0912] 実施例 269
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 77で得られた化合物 60
.6mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 82mgを得た。
[0913] 実施例 270
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 250mg、 参考例 78で得られた化合物 14
3.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 235mgを得た。
[0914] 実施例 27 1
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 79で得られた化合物 60
• 6mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 97mgを得た。 [0915] 実施例 272
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 80で得られた化合物 65
.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 99mgを得た。
[0916] 実施例 273
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 81で得られた化合物 68
• 1mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 126mgを得た。
[0917] 実施例 274
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 82で得られた化合物 48 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 95mgを得た。
[0918] 実施例 275
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 83で得られた化合物 59
.4mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 113mgを得た。
[0919] 実施例 276
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 84で得られた化合物 59
.4mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 119mgを得た。
[0920] 実施例 2フフ
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 85で得られた化合物 63
• 5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 125mgを得た。
[0921] 実施例 278
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 86で得られた化合物 67
• 8mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 130mgを得た。 [0922] 実施例 279
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 87で得られた化合物 68 .4mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 83mgを得た。
[0923] 実施例 280
実施例 270で得られた化合物 100mgをメタノール 5mlに溶解し、 5%パラジゥ ム-炭素 20mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌した。 反応 液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =10： 1： 0.1から 5： 1： 0 .1) にて精製して表 1 1で示される化合物 54mgを得た。
[0924] 実施例 28 1
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 88で得られた化合物 75 .Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 126mgを得た。
[0925] 実施例 282
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 89で得られた化合物 75 .Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 102mgを得た。
[0926] 実施例 283
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 90で得られた化合物 75 .Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 104mgを得た。
[0927] 実施例 284
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 110mg、 参考例 9 1で得られた化合物 57 • 3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 77mgを得た。
[0928] 実施例 285
実施例 279で得られた化合物 50mgをィソプロパノール 4m Iと蒸留水 2m Iの混 合溶媒に溶解し、 鉄 5.4mgを加えて 90°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して表 1 1で示される化合 物 32mgを得た。
[0929] 実施例 286
実施例 274で得られた化合物 53mgをクロ口ホルム 1mlに溶解し、 ァセトアル デヒド 13mg、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 18mgを加えて室温にて 1 時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28% アンモニア水 =20:1 :0.1) により精製して表 1 1で示される化合物 44.8mgを得 た。
[0930] 実施例 287
( 1 ) 実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mgをテトラヒドロフラン 0.2m Iに溶解し、 参考例 92で得られた化合物 55mgを加えて室温にて 3日間攪拌し た。 反応液にクロ口ホルム、 蒸留水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =15 :10: 0.2) にて精製してカーバメート体 169mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 169mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 100mgを得た。
[0931] 実施例 288
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 93で得られた化合物 70 mgを原料として実施例 287 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 111mgを得た。
[0932] 実施例 289
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 94で得られた化合物 70 mgを原料として実施例 287 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 110mgを得た。
[0933] 実施例 290
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 95で得られた化合物 48 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 106mgを得た。
[0934] 実施例 291
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 96で得られた化合物 70 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 103mgを得た。
[0935] 実施例 292
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 97で得られた化合物 52 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 107mgを得た。
[0936] 実施例 293
実施例 290で得られた化合物 80mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 65mgを得た。
[0937] 実施例 294
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 98で得られた化合物 76 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 50mgを得た。
[0938] 実施例 295
実施例 291で得られた化合物 70mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 70mgを得た。
[0939] 実施例 296
実施例 292で得られた化合物 70mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 61mgを得た。
[0940] 実施例 297
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 99で得られた化合物 48 mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 26mgを得た。
[0941] 実施例 298
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 00で得られた化合物
52mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 117mgを得た。
[0942] 実施例 299
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 01で得られた化合物
80mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 64mgを得た。
[0943] 実施例 300
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 02で得られた化合物
80mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 65mgを得た。
[0944] 実施例 301
実施例 294で得られた化合物 35mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 26mgを得た。
[0945] 実施例 302
実施例 297で得られた化合物 17mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 14mgを得た。
[0946] 実施例 303
実施例 298で得られた化合物 70mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 67mgを得た。
[0947] 実施例 304
実施例 299で得られた化合物 43mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 40mgを得た。
[0948] 実施例 305
実施例 300で得られた化合物 65mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 24mgを得た。
[0949] 実施例 306
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 03で得られた化合物 51.9mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 127mgを得た。
[0950] 実施例 307
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 04で得られた化合物
60.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 118mgを得た。
[0951] 実施例 308
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 05で得られた化合物
57.2mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 120mgを得た。
[0952] 実施例 309
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 06で得られた化合物
51.9mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 105mgを得た。
[0953] 実施例 31 0
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 07で得られた化合物
60.0mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 128mgを得た。
[0954] 実施例 31 1
実施例 307で得られた化合物 65mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 53mgを得た。
[0955] 実施例 31 2
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 08で得られた化合物
60.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 120mgを得た。 [0956] 実施例 31 3
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 09で得られた化合物
56.0mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 123mgを得た。
[0957] 実施例 31 4
実施例 306で得られた化合物 65mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 46mgを得た。
[0958] 実施例 31 5
実施例 309で得られた化合物 60mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 63mgを得た。
[0959] 実施例 31 6
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 0で得られた化合物
51.9mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 86mgを得た。
[0960] 実施例 31 7
実施例 31 1で得られた化合物 35mgを原料として実施例 285と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 20mgを得た。
[0961] 実施例 31 8
実施例 31 2で得られた化合物 65mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 73mgを得た。
[0962] 実施例 31 9
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 1で得られた化合物
59.7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 125mgを得た。
[0963] 実施例 320
実施例 308で得られた化合物 60mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 67mgを得た。
[0964] 実施例 321 実施例 31 3で得られた化合物 70mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 72mgを得た。
[0965] 実施例 322
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 164mg、 参考例 1 1 2で得られた化合物
103mgを原料として実施例 287 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 110mgを得た。
[0966] 実施例 323
実施例 31 0で得られた化合物 70mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 66mgを得た。
[0967] 実施例 324
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 3で得られた化合物
64.0mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 130mgを得た。
[0968] 実施例 325
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 4で得られた化合物
76mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 100mgを得た。
[0969] 実施例 326
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 5で得られた化合物
80mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 106mgを得た。
[0970] 実施例 327
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 6で得られた化合物
69mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 96mgを得た。
[0971] 実施例 328
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 7で得られた化合物
85mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 80mgを得た。
[0972] 実施例 329
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 8で得られた化合物
76mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 101mgを得た。
[0973] 実施例 330
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 1 9で得られた化合物
89mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 123mgを得た。
[0974] 実施例 331
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 20で得られた化合物
62mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 125mgを得た。
[0975] 実施例 3 32
実施例 3 25で得られた化合物 58mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 34mgを得た。
[0976] 実施例 3 33
実施例 3 26で得られた化合物 73mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 48mgを得た。
[0977] 実施例 3 34
実施例 3 27で得られた化合物 68mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 62mgを得た。
[0978] 実施例 3 35
実施例 3 28で得られた化合物 48mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 47mgを得た。
[0979] 実施例 3 36
実施例 3 29で得られた化合物 60mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 58mgを得た。 [0980] 実施例 337
実施例 330で得られた化合物 74mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 67mgを得た。
[0981] 実施例 338
実施例 331で得られた化合物 81mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 53mgを得た。
[0982] 実施例 339
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 21で得られた化合物
74.1mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 75mgを得た。
[0983] 実施例 340
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 22で得られた化合物
74.1mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 108mgを得た。
[0984] 実施例 341
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 23で得られた化合物
75.9mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 132mgを得た。
[0985] 実施例 342
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 24で得られた化合物
82.5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 125mgを得た。
[0986] 実施例 343
実施例 339で得られた化合物 40mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 41mgを得た。
[0987] 実施例 344
実施例 340で得られた化合物 50mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 51mgを得た。 [0988] 実施例 345
実施例 341で得られた化合物 75mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 57mgを得た。
[0989] 実施例 346
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 25で得られた化合物 81.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 10mgを得た。
[0990] 実施例 347
実施例 342で得られた化合物 75mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 58mgを得た。
[0991] 実施例 348
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 26で得られた化合物 40mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 17mgを得た。
[0992] 実施例 349
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 27で得られた化合物 64mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 15mgを得た。
[0993] 実施例 350
2'，4'-ジヒドロキシァセトフエノン 500mgをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解 してイミダゾール 1.34g、 t-プチルジメチルクロロシラン 1.09gを加えて室温 にて 48時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて分液後、 有機層を蒸留水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した。 濾液を減圧濃縮して粗生成物 1.34gを得た。 これをメタノール 10 mlに溶解し、 エチレンジァミン 634mgを加えて室温にて 16時間攪拌した。 反 応液を水素化ホウ素ナトリウム 200mgの亍トラヒドロフラン懸濁液 50mlに加え た後にメタノール 6mlを加えて、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 後、 クロ口ホルムと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液後、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァ ンモニァ水 =10:1 :0.1) にて精製して得たアミン体 62mgと実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて表 1 1で示される化合物 5mgを得た。
[0994] 実施例 35 1
3'，5'-ジヒドロキシァセトフエノン 500mgをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解 してイミダゾール 1.34g、 t-プチルジメチルクロロシラン 1.09gを加えて室温 にて 48時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて分液後、 有機層を蒸留水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濾過した。 濾液を減圧濃縮して粗生成物 1.49gを得た。 このうち 250mgをメ タノール 2mlに溶解し、 エチレンジァミン 118mgを加えて室温にて 16時間攪拌 した。 これを水素化ホウ素ナトリウム 37mgのテトラヒドロフラン懸濁液 10ml に加えた後にメタノール 2mlを加えて、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮後、 クロ口ホルムと飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて分液後、 有 機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール :28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して得たアミン体 58mgと実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 ( 4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 5mgを得た。
[0995] 実施例 352
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 70mg、 参考例 1 28で得られた化合物 1 5.7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 54mgを得た。
[0996] 実施例 353
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 29で得られた化合物 41.5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 142mgを得た。 [0997] 実施例 354
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 30で得られた化合物
112.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 131mgを得た。
[0998] 実施例 355
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 150mg、 参考例 1 31で得られた化合物
38.9mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 113mgを得た。
[0999] 実施例 356
実施例 353で得られた化合物 35mgを原料として実施例 286と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 32mgを得た。
[1000] 実施例 357
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 100mg、 参考例 1 32で得られた化合物
68mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 87mgを得た。
[1001] 実施例 358
( 1 ) 実施例 263 (1 ) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 1 26
(2) と同様の方法にて 4" -0-イミダゾリルカルポニル体 110mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 20mg、 N，N-ジメチルエチレンジァミン 16.
9mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 5mgを得た。
[1002] 実施例 359
実施例 358 (1 ) で得られた化合物 20mg、 アミノエタノール 11.5mgを原料 として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 6mgを得た。
[1003] 実施例 360
実施例 358 (1 ) で得られた化合物 23mg、 参考例 57で得られた化合物 10.
4mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 7.4mgを得た。
[1004] 実施例 36 1
実施例 358 (1 ) で得られた化合物 27.2mg、 参考例 54で得られた化合物 9
• 8mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 5.7mgを得た。
[1005] 実施例 362
(1 ) 実施例 1 68 (1 ) で得られた化合物 80mgをメタノール 8mlに溶解し、 ナトリウムメ トキシド 0.16gを加えて加熱還流下 3日間攪拌した。 さらにナト リウムメ トキシド 0.16gを加えて加熱還流下 7日間攪拌した。 さらにナトリウ ムメ トキシド 0.16gを加えて加熱還流下 2日間攪拌した。 反応液にクロロホル ム、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =30: 10:0. 2) にて精製してヒドロキシ体 14mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 14mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 8mgを得た。
[1006] 実施例 363
(1 ) 実施例 1 68 (1 ) で得られた化合物 60mgをエタノール 3mlに溶解し、 24%アンモニア水 3mし ピリジン塩酸塩 6mgを加えて封管中 70°Cにて 15時間攪拌 した。 反応液にクロ口ホルム、 食塩水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =30： 1： 0.1から 10： 1： 0.1 ) にて精製してアミン体 38mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 38mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 4mgを得た。
[1007] 実施例 364
施例 1 68 (1 ) で得られた化合物 60mg、 40%メチルァミン水溶液 3mlを原料 として実施例 363 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 15mgを得た。
[1008] 実施例 365
実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 60mg、 50%ジメチルァミン水溶液 3mlを 原料として実施例 363 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で 示される化合物 34mgを得た。
[1009] 実施例 366
( 1 ) 実施例 363 ( 1 ) で得られた化合物 64mgをジクロロメタン 6.6mlに溶 解し、 1， 1'-チォカルボニルジイミダゾール 14mgを加えて室温にて 13時間攪拌 した。 さらに 1， 1'-チォカルボニルジイミダゾール 7mgを加えて室温にて 4時間 攪拌した。 さらに 1， 1'-チォカルボニルジイミダゾール 7mgを加えて室温にて 4 時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム、 飽和重曹水を加えて分液し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモ ニァ水 =22:1 :0.1) にて精製して環化体 47mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 47mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 34mgを得た。
[1010] 実施例 367
( 1 ) 実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 350mgをジメチルスルホキシド 54 mlに溶解し、 ナトリウムメタンチオラート 250mgを加えて 70°Cにて 4時間攪拌 した。 反応液にクロ口ホルム、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて分液し
、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン：アセトン： トリェ チルァミン =30:10:0.2) にて精製してヒドロキシ体 31mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 31mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 17mgを得た。
[1011] 実施例 368
( 1 ) 実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 275mgを原料として実施例 7 (4 ) と同様の方法にて脱保護体 210mgを得た。 (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30mgをエタノール 0.5mlに溶解し、 N-(3- ァミノプロピル）モルホリン 29.6mg、 ピリジン塩酸塩 0.95mgを加えて 90°Cにて 36時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =30:1 :0.1) にて精製し て表 1 1で示される化合物 24mgを得た。
[1012] 実施例 369
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 06で得られた化合物 6 2mgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 13mgを得た。
[1013] 実施例 370
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 N， N-ジメチルエチレンジァミン 4 5 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 23mgを得た。
[1014] 実施例 37 1
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 アミノエタノール 24.8 Iを原料 として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 28mgを 得た。
[1015] 実施例 37 2
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 n-プチルァミン 40.6 Iを原料と して実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 22mgを得 た。
[1016] 実施例 373
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 3 1で得られた化合物 3 7. Omgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 38mgを得た。
[1017] 実施例 374
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 50mgをエタノールに溶解し、 （1S，2S)- ( +)-2-ァミノ- 1- (4-ニトロフエ二ル)- 1,3-プロパンジオール 73mg、 ピリジン塩 酸塩 1.6mgを加えて封管中 90°Cにて 48時間加熱した。 反応液を減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル： 28%アンモニア水 =20:1 :0.1) により精製して表 1 1で示される化合物 23mg を得た。
[1018] 実施例 375
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 2-ァミノ- 1， 3-プロパンジオール 18.7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 24mgを得た。
[1019] 実施例 376
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 4-ニトロフヱネチルァミン 34.1m gを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 9mgを得た。
[1020] 実施例 377
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 イソアミルァミン 24 Iを原料と して実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 29mgを得 た。
[1021] 実施例 378
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 1-(2-ァミノェチル）ピぺリジン 2 9.2 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 24mgを得た。
[1022] 実施例 379
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 4- (2-ァミノェチル）モルホリン 2 6.9 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 24mgを得た。
[1023] 実施例 380
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 1- (2-アミノエチル）ピぺラジン 2 6.9 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 15mgを得た。 [1024] 実施例 38 1
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 N， N-ジェチルエチレンジァミン 2 3.8mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 28mgを得た。
[1025] 実施例 382
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 N- (2-ァミノェチル）ピロリジン 2 3.4mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 21mgを得た。
[1026] 実施例 383
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 ピぺリジン 17.5mgを原料として 実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 36mgを得た。
[1027] 実施例 384
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 モルホリン 17.9mgを原料として 実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 28mgを得た。
[1028] 実施例 385
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 （1R， 2R)-(-)-2-ァミノ- 1-フエ二 ル -1,3-プロパンジオール 34.2mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方 法にて表 1 1で示される化合物 36mgを得た。
[1029] 実施例 386
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 N-メチルエチレンジァミン 18 I を原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 9 mgを得た。
[1030] 実施例 387
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 N-メチルエチレンジァミン 18 I を原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 9 mgを得た。
[1031] 実施例 388
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 1-メチルビペラジン 23 Iを原料 として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 18mgを 得た。
[1032] 実施例 389
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mg、 ピぺラジン 17.7mgを原料として 実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 22mgを得た。
[1033] 実施例 390
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 60mg、 3-ァミノピロリジン 36.4 Iを原 料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 39mg を得た。
[1034] 実施例 391
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mg、 N， N-ジメチル- 1， 3-プロパンジァ ミン 25.8 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 23mgを得た。
[1035] 実施例 392
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 33で得られた化合物 2 4.2mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 11 mgを得た。
[1036] 実施例 393
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 33で得られた化合物 2 4.2mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される実 施例 392のジァステレオマー 5mgを得た。
[1037] 実施例 394
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 34で得られた化合物 2 0.5mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 16mgを得た。
[1038] 実施例 395
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 10mg、 2-ァミノ- 1-プロパノール 5.1mg を原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 1 0.7mgを得た。
[1039] 実施例 396
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 10mg、 3-ァミノペンタン 6. Omgを原料と して実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 10.7mgを 得た。
[1040] 実施例 397
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 10mg、 N-イソプロピルエチレンジアミ ン 7. Omgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 9.4mgを得た。
[1041] 実施例 398
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 10mg、 4-アミノ亍トラヒドロピラン 6.9 mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 10.5mgを得た。
[1042] 実施例 399
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 （3R)-(+)-3-ァミノピロリジン 17 .7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 26.1mgを得た。
[1043] 実施例 400
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 1-ベンジル -3-ァミノピロリジン 60.3mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 30.7mgを得た。
[1044] 実施例 40 1
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 35で得られた化合物 1 1mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 3.2mgを得た。
[1045] 実施例 402
実施例 400で得られた化合物 15mgをメタノール 300 Iに溶解し、 20%水酸化 パラジウム-炭素 7.5mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌し た。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1
) にて精製して表 1 1で示される化合物 8.4mgを得た。
[1046] 実施例 403
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 36で得られた化合物 9
0.1mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 33.4mgを得た。
[1047] 実施例 404
実施例 403で得られた化合物 15mgを原料として実施例 402と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 3. Omgを得た。
[1048] 実施例 405
(1 ) 実施例 1 72 (1 ) で得られた化合物 60mg、 24%アンモニア水 3mlを原 料として実施例 363 (1 ) と同様の方法にてァミン体 52mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 52mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 25mgを得た。
[1049] 実施例 406
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mg、 （3S)-(-)-3-ァミノピロリジン 17 .7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 30.7mgを得た。
[1050] 実施例 407
( 1 ) 実施例 1 72 (1 ) で得られた化合物 80mgを原料として実施例 362
(1 ) と同様の方法にてヒドロキシ体 27mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 32mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 22mgを得た。
[1051] 実施例 408
実施例 1 72 (1 ) で得られた化合物 70mgを原料として実施例 367 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 8mgを得た。
[1052] 実施例 409 実施例 1 72 (1 ) で得られた化合物 60mg、 40%メチルァミン水溶液 3mlを原 料として実施例 363 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示 される化合物 20mgを得た。
[1053] 実施例 41 0
実施例 1 72 (1 ) で得られた化合物 60mg、 50%ジメチルァミン水溶液 3mlを 原料として実施例 363 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で 示される化合物 29mgを得た。
[1054] 実施例 41 1
実施例 405 (1 ) で得られた化合物 43mgを原料として実施例 366 (1 ) と同様の方法にて環化体 26mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 32mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 30mgを得た。
[1055] 実施例 41 2
(1 ) 実施例 1 72 (1 ) で得られた化合物 2.0gを原料として実施例 7 (4 ) と同様の方法にて脱保護体 1.4gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 115mg、 エチレンジァミン 52.6 Iを原料 として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 124mgを
[1056] 実施例 41 3
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 1， 3-ジァミノプロパン 57.1 I を原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 5
1mgを得た。
[1057] 実施例 41 4
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 1， 4-ジァミノブタン 27.5 Iを 原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 51m gを得た。
[1058] 実施例 41 5
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 アミノエタノール 16.5 Iを原 料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 82mg を得た。
[1059] 実施例 4 1 6
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 ピぺリジン 27.1 Iを原料とし て実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 43mgを得た
[1060] 実施例 4 1 7
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 3-アミノ- 1-プロパノール 52, 3 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 41 mgを得た。
[1061] 実施例 4 1 8
実施例 4 1 2 (1 ) で得られた化合物 100tng、 ピぺラジン 58.9tngを原料として 実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 96mgを得た。
[1062] 実施例 41 9
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 N， N-ジメチルエチレンジァミン 75 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 100mgを得た。
[1063] 実施例 420
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 4-ァミノ- 1-ブタノール 63 Iを 原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 86m gを得た。
[1064] 実施例 42 1
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 モルホリン 60 Iを原料として 実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 47mgを得た。
[1065] 実施例 422
実施例 4 1 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 2-メ トキシェチルァミン 60 I を原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 7 1mgを得た。 [1066] 実施例 423
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 2- (メチルァミノ）エタノール 55 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 64mgを得た。
[1067] 実施例 424
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 n-プチルァミン 68 Iを原料と して実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 66mgを得 た。
[1068] 実施例 425
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 100mg、 3-ァミノプロピオ二トリル 102 Iを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 14mgを得た。
[1069] 実施例 426
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 60mg、 ベンジルァミン 45 Iを原料とし て実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 61mgを得た
[1070] 実施例 427
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 60mg、 3- (アミノメチル）ピリジン 42 I を原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 5 2mgを得た。
[1071] 実施例 428
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 60mg、 イミダゾール 28.2mgを原料とし て実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 57mgを得た
[1072] 実施例 429
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 60mg、 ァニリン 37 Iを原料として実施 例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 58mgを得た。
[1073] 実施例 430 ( 1 ) 実施例 1 7 2 ( 1 ) で得られた化合物 100mg、 ベンジルァミン 75 Iを 原料として実施例 368 (2) と同様の方法にてァミン体 84mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 84mgをメタノール 200 Iに溶解し、 20%水 酸化パラジウム-炭素 42mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 14時間攪 拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 72mgをクロロホ ルム 200 1に溶解し、 ピリジン 162 し トリホスゲン 59.4mgを加えて氷冷下 1 時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して環化体 12m gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 12mgを原料として実施例 7 (4) と同様の 方法にて表 1 1で示される化合物 10mgを得た。
[1074] 実施例 43 1
実施例 1 7 2 ( 1 ) で得られた化合物 40mg、 参考例 54で得られた化合物 15. 3mgを原料として実施例 1 68 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 2.4mgを得た。
[1075] 実施例 432
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 06で得られた化合物 6 2mgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 18mgを得た。
[1076] 実施例 433
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 3 1で得られた化合物 3 7. Omgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 17mgを得た。
[1077] 実施例 434
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 D- (-) -トレオ- 2-ァミノ- 1- (4-二 トロフヱ二ル)- 1,3-プロパンジオール 72.6mgを原料として実施例 368 (2 ) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 37mgを得た。
[1078] 実施例 435 実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 37で得られた化合物 1 02mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 23mgを得た。
[1079] 実施例 436
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 38で得られた化合物 1 07mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 39mgを得た。
[1080] 実施例 437
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 39で得られた化合物 8 7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 36mgを得た。
[1081] 実施例 438
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 40で得られた化合物 9 2mgを原料として 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 52mg を得た。
[1082] 実施例 439
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 41で得られた化合物 9 7mgを原料として 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 51mg を得た。
[1083] 実施例 440
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 42で得られた化合物 8 4mgを原料として 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 15mg を得た。
[1084] 実施例 441
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 50で得られた化合物 8 9mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 21 mgを得た。
[1085] 実施例 442 実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 69で得られた化合物 36.
Omgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 37mgを得た。
[1086] 実施例 443
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 68で得られた化合物 47.
3mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 37mgを得た。
[1087] 実施例 444
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 N， N-ジメチルプロパン- 1， 4-ジァ ミン 34.9mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 37mgを得た。
[1088] 実施例 445
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 67で得られた化合物 39.
7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 12.5mgを得た。
[1089] 実施例 446
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 47で得られた化合物 6
7.1mgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 31 mgを得た。
[1090] 実施例 447
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 48で得られた化合物 7
6.7mgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 32mgを得た。
[1091] 実施例 448
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 45で得られた化合物 1
21mgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 32mgを得た。
[1092] 実施例 449 実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 2-ァミノ- 1， 3-プロパンジオール 18.7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 36mgを得た。
[1093] 実施例 450
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 43で得られた化合物 3 7.4mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 34mgを得た。
[1094] 実施例 45 1
( 1 ) フロルフヱニコールァミン塩酸塩 20mgに 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 とクロ口ホルムを加えて分液し、 水層に炭酸力リウムを加えてクロロホルム にて抽出した。 有機層を減圧濃縮してアミン体 17mgを得た。
(2) 実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 12.6mg、 上記 （1 ) で得られた 化合物 17mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 1.0mgを得た。
[1095] 実施例 452
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 （1R， 2R)-(-)-2-ァミノ- 1-フエ二 ル -1,3-プロパンジオール 34.3mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方 法にて表 1 1で示される化合物 30mgを得た。
[1096] 実施例 453
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 33で得られた化合物 2
4.2mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 8mgを得た。
[1097] 実施例 454
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 33で得られた化合物 2
4.2mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される実 施例 453のジァステレオマー 10mgを得た。
[1098] 実施例 455
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 参考例 1 44で得られた化合物 3 9.7mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 12.5mgを得た。
[1099] 実施例 456
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 D- (+) -トレオ- [1- (p-メタンスル ホニル）フエ二ル]- 2-ァミノ- 1,3-プロパンジオール 13mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 12.5mgを得た。
[1100] 実施例 457
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 4-ニトロフヱネチルァミン塩酸 塩 41.6mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示され る化合物 13mgを得た。
[1101] 実施例 458
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 44で得られた化合物 4 0.2mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 4. Omgを得た。
[1102] 実施例 459
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 50mgを ジメチルホルムアミ ド 2mlに溶解し、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 25.7mg を加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和重曹水を加え て分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧 濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 参考例 1 45で得 られた化合物 55.9mgを加えて加熱還流下 1時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水 と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =30:10:0.2) にて精製してゥ レア体 71 mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 65mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 48mgを得た。
[1103] 実施例 460 ( 1 ) 参考例 1 46で得られた化合物 20mgをクロロホルムに溶解し、 デスマ 一チン試薬 40mgを加えて室温にて 20分間攪拌した。 反応液に飽和重曹水とジ ェチルエーテルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られたアルデヒドと実施例 262 (2) で 得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 50mgをクロロホルムに溶解し、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.38gを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =50:10:0.2) にて精製 して付加体 30mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 9.5mgを得た。
[1104] 実施例 46 1
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 420mgを ジメチルホルムアミ ド 8mlに溶解し、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 180mg を加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和重曹水を加え て分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧 濃縮して 4" -N-イミダゾリルカルポニル体 462mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 66mgをテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 参考例 1 42で得られた化合物 47mgを加えて加熱還流下 1時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へ キサン：ァセトン： トリェチルァミン =50: 10:0.2) にて精製してウレァ体 72.2m gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 71.2mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 1で示される化合物 16.6mgを得た。
[1105] 実施例 462
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物 66mg、 参考例 1 47で得られた化合物 3 8mgを原料として実施例 46 1 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 30.4mgを得た。
[1106] 実施例 463
実施例 461 (1 ) で得られた化合物 66mg、 参考例 1 48で得られた化合物 4
8mgを原料として実施例 461 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 41.3mgを得た。
[1107] 実施例 464
( 1 ) 実施例 461 (1 ) で得られた化合物 130mg、 参考例 1 37で得られた 化合物 44.6mgを原料として実施例 1 26 (3) と同様の方法にてゥレア体 111 mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 50mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 42mgを得た。
[1108] 実施例 465
( 1 ) 実施例 461 (1 ) で得られた化合物 60mg、 参考例 1 38で得られた 化合物 15mgを原料として実施例 1 26 (3) と同様の方法にてゥレア体 23mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 20mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 14mgを得た。
[1109] 実施例 466
( 1 ) 実施例 461 (1 ) で得られた化合物 70mg、 参考例 1 49で得られた 化合物 17.2mgを原料として実施例 1 26 (3) と同様の方法にてゥレア体 54m gを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 50mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 33mgを得た。
[1110] 実施例 467
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 70mgを ジメチルホルムアミ ド 1.5mlに溶解し、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 30.0 mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和重曹水を加 えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減 圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 参考例 1 50で 得られた化合物 38.5mgを加えて加熱還流下 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセト ン： トリェチルァミン =50: 10:0.2) にて精製してウレァ体 66.9mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 64.3mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 1で示される化合物 32.7mgを得た。
[1111] 実施例 468
実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 50mg、 n-プチ ルァミン 11.6mgを原料として実施例 459 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の 方法にて表 1 1で示される化合物 40mgを得た。
[1112] 実施例 469
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 50mgを クロロホルム 2mlに溶解し、 参考例 1 5 1で得られた化合物 37.8mg、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム 16.8mgを加えて、 室温にて 2時間攪拌した。 反 応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分液後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =50: 10:0. 2) により精製してアミン体 37mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 35mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 23mgを得た。
[1113] 実施例 470
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 60mgを クロ口ホルムに溶解し、 トリェチルァミン 64mg、 3-クロ口プロパンスルホ二 ルクロリ ドを 32mg加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン： トリ ェチルァミン =10: 10:0.2) にて精製してク口口体 60mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 46mgと特許文献 （特開昭 54— 154724号公 報） に記載の方法にて得られた（1S)-1-(2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 19 mgをジメチルホルムアミ ド 0.5mlに溶解し、 110°Cにて 5時間加熱した。 反応液 に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =30: 10:0.2 ) にて精製して付加体 26mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 26mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 9mgを得た。
[1114] 実施例 47 1
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られたェピマー混合物 48mgをジクロロメタン 0 .5mlに溶解し、 9-フルォレニルメチルスクシンィミジルカルボナート 25mg、 トリェチルァミン 33 Iを加え、 室温にて 2日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェチル： メタノール: 28%アンモニア水 =50:10:1 :1) にて精製して、 4" 位の立体配置が Rのァミン保護体 8. Omgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 12.2mgをピペリジン 0.3mlに溶解し、 室温 にて 20分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク口 マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10:1) にて精製して、 4" 位の立 体配置が Rのァミン体 9.2mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 9.2mgを原料として、 実施例 7 (4) と同 様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 4.9mgを得た。
[1115] 実施例 47 2
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 79mg、 参考例 1 63で得られた化合物 4 7.2mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 25.5mgを得た。
[1116] 実施例 473
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.5mg、 参考例 1 64で得られた化合 物 53.2mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 23.1mgを得た。 [1117] 実施例 474
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 79.3mg、 参考例 1 65で得られた化合 物 41.2mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 21.3mgを得た。
[1118] 実施例 475
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.5mg、 参考例 1 66で得られた化合 物 37.2mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 22.3mgを得た。
[1119] 実施例 476
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 78.3mg、 参考例 1 67で得られた化合 物 28.7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 24.3mgを得た。
[1120] 実施例 477
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 81.1mg、 参考例 1 68で得られた化合 物 42.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 15.3mgを得た。
[1121] 実施例 478
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 81.3mg、 参考例 1 69で得られた化合 物 33.5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 16.3mgを得た。
[1122] 実施例 479
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 86.7mg、 参考例 1 70で得られた化合 物 28.4mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 12.4mgを得た。
[1123] 実施例 480
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 79.6mg、 参考例 1 7 1で得られた化合 物 30.3mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 17. Omgを得た。 [1124] 実施例 481
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 79.9mg、 参考例 1 72で得られた化合 物 27.5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 20. Omgを得た。
[1125] 実施例 482
(1 ) 実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mgを亍トラヒドロフラン 0.2ml に溶解し、 1,4-ブタンジァミン 77 Iを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチルを加え分液後、 フヱーズセパレ 一ターにて濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =5:1 :0.1) にて精 製してカーバメート体 52.1mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 52.1mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 2.6mgを得た。
[1126] 実施例 483
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 2-アミノエタノール 9 Iを原料 として、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で 示される化合物 10.9mgを得た。
[1127] 実施例 484
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 2-メ トキシェチルァミン Iを 原料として、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 20. Omgを得た。
[1128] 実施例 485
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 2- (N-メチルァミノ）エタノール 1 2 1を原料として、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 、 表 1 1で示される化合物 21.9mgを得た。
[1129] 実施例 486
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 ピぺリジン 15 Iを原料として、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される 化合物 36.2mgを得た。
[1130] 実施例 487
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 モルホリン Iを原料として、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される 化合物 13.3mgを得た。
[1131] 実施例 488
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 n-プチルァミン 15 Iを原料とし て、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示さ れる化合物 33.5mgを得た。
[1132] 実施例 489
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 メチルァミン塩酸塩 52mg、 トリ ェチルァミン 107 Iを原料として、 実施例 482 (1 ) 、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 17. Omgを得た。
[1133] 実施例 490
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 エチレンジァミン 51.3 Iを原料 として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 22.5mgを得た。
[1134] 実施例 491
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 1， 3-プロパンジァミン 64 Iを原 料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示 される化合物 26.6mgを得た。
[1135] 実施例 492
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 N， N-ジメチルエチレンジァミン 1 5.4 Iを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 28.9mgを得た。
[1136] 実施例 493
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 3-ァミノプロパン二トリル 11.3 jU lを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 33.5mgを得た。
[1137] 実施例 494
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 3-ァミノ- 1-プロパノール 11.7
Iを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 26.7mgを得た。
[1138] 実施例 495
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 4-ァミノ- 1-ブタノール 14.3 I を原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 21.7mgを得た。
[1139] 実施例 496
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 28%アンモニア水 46.7 Iを原料 として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示さ れる化合物 22.3mgを得た。
[1140] 実施例 497
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 50%ジメチルァミン水溶液 I を原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 31. Omgを得た。
[1141] 実施例 498
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 ピぺラジン 132mgを原料として実 施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 35.1mgを得た。
[1142] 実施例 499
( 1 ) 実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mgを亍トラヒドロフラン 0.2ml に溶解し、 参考例 1 73で得られた化合物 48mgを加え、 室温にて 2日間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （ クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =15:1 :0.1) にて精製してカーバ メート体 58.2mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 58.2mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 39. Omgを得た。
[1143] 実施例 500
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 74で得られた化合物 4 Omgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 44. Omgを得た。
[1144] 実施例 501
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 75で得られた化合物 5 1mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 39. Omgを得た。
[1145] 実施例 502
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 76で得られた化合物 4 2mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 43.5mgを得た。
[1146] 実施例 503
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 77で得られた化合物 5 2mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 50.8mgを得た。
[1147] 実施例 504
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 78で得られた化合物 5 1mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 42.2mgを得た。
[1148] 実施例 505
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 79で得られた化合物 5 4mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 50.8mgを得た。
[1149] 実施例 506
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 80で得られた化合物 4 5mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 38.8mgを得た。
[1150] 実施例 507
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 81で得られた化合物 4 5mgを原料として、 実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 40.8mgを得た。
[1151] 実施例 508
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80mg、 参考例 1 82で得られた化合物 3 6mgを原料として、 亍トラヒドロフランの代わりにジメチルホルムアミ ドを用 いて実施例 499 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示さ れる化合物 10. Omgを得た。
[1152] 実施例 509
実施例 262で得られた化合物 11. Omgをクロ口ホルムに溶解し、 36%ホルムァ ルデヒド水溶液 12.7 し トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 4.9mgを加 え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 炭酸カリウム、 ジクロロ メタンを加え分液後、 有機層を硫酸ナトリゥ厶で乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28%アンモニア水 =5:1 :0.1) にて精製して表 1 1で示される化合 物 6.2mgを得た。
[1153] 実施例 5 1 0
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 83で得られた化合 物 77. Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 44.6mgを得た。
[1154] 実施例 5 1 1
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 84で得られた化合 物 100mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 1で示される化合物 44.3mgを得た。
[1155] 実施例 5 1 2
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 85で得られた化合 物 23.5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 19. Omgを得た。
[1156] 実施例 5 1 3
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 86で得られた化合 物 60. Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 47.2mgを得た。
[1157] 実施例 5 1 4
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 87で得られた化合 物 35. Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 55.9mgを得た。
[1158] 実施例 5 1 5
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 88で得られた化合 物 87.7mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 14.8mgを得た。
[1159] 実施例 5 1 6
( 1 ) N- (ナフタレン- 1-ィル）ェタン- 1,2-ジァミン塩酸塩 100mgを蒸留水 5ml に溶解し、 炭酸カリウムを加え塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して 脱塩体 40mgを得た。
(2) 実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 上記 （1 ) で得られた 脱塩体 40mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法 にて表 1 1で示される化合物 47.8mgを得た。
[1160] 実施例 5 1 7
実施例 1 26 (2) で得られた化合物 80.0mg、 参考例 1 89で得られた化合 物 50. Omgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 1で示される化合物 41.2mgを得た。
[1161] 実施例 5 1 8
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 50mgを ジクロロメタン 1m Iに溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 6.0 し ピリジン 6.4 Iを加 え、 氷冷にて 1.5時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水、 酢酸ェチルを加え分液 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン：アセトン： トリェ チルァミン =30: 10:0.2) にて精製してァセチル体 40.6mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 40.6mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 27.3mgを得た。
[1162] 実施例 5 1 9
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 30mgを クロロホルム 0.6mlに溶解し、 2- (t-プチルジメチルシリルォキシ）ァセトアル デヒド 7.4jumし トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 10.1mg、 酢酸 1.8 1 を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 酢酸ェチルを加え分 液後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマト グラフィー （へキサン：アセトン： トリェチルァミン =40:10:0.2) にて精製し てアルキルァミン体 23.1mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 23.1mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 11.9mgを得た。
[1163] 実施例 520
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 50mgを ジクロロメタン 1mlに溶解し、 氷冷下、 メタンスルホニルクロライ ド 6.1 し トリェチルァミン 14.7 Iを加え、 氷冷にて 3時間、 さらに室温にて 4時間攪拌 した。 反応液に飽和食塩水、 酢酸ェチルを加え分液後、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄 層クロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =30: 10:0.2) にて精製してスルホンアミ ド体 31.5mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 31.5mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 17. Omgを得た。 [1164] 実施例 52 1
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 40mgを テトラヒドロフラン 0.4mlに溶解し、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 41.2mg を加え室温にて終夜撹拌した後、 さらに 40°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に蒸 留水、 酢酸ェチルを加え分液後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク口マトグラフィー
(へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =30: 10:0.2) にて精製してイミダゾ ラミ ド体 17.3mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 17.3mgを亍トラヒドロフラン 0.1mlに溶解 し、 特許文献 （特開昭 54— 154724号公報） に記載の方法で得られた（1S)-1- (2 -メ トキシフエ二ル）エタンァミン 7.4mgを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応 液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン： ァセトン： トリェチルァミン =30: 10:0.2) にて精製してウレァ体 8.7mgを得た
(3) 上記 （2) で得られた化合物 11. Omgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 7.5mgを得た。
[1165] 実施例 522
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 38mgと 参考例 1 9 1で得られた化合物 33.9mgをジクロロメタン 760 Iに溶解し、 4- ジメチルァミノピリジン 16.6mg、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 16.6mgを 順次加え、 室温にて 12時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加 えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （NH型、 ク ロロホルム） にて精製してアミ ド体 44.7mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 44.7mgをジメチルホルムアミ ド 894 Iに 溶解し、 ベンゼンチオール 16.9 し 炭酸カリウム 22.9mgを順次加え、 60°Cに て 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加 え分液し、 有機層を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム： メタノール =10： 1) にて精製して脱ニトロベンゼンスル ホニル体 20.1mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 20.1mgとァセトアルデヒド 4.87 Iを原料 として実施例 7 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される 化合物 9.8mgを得た。
[1166] 実施例 523
実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 15.5mgをジメ チルホルムアミ ド 100 1に溶解し、 カルボニルジイミダゾール 3.02mgを加え 、 室温にて 1時間撹拌した後、 N，N-ジメチルプロパン- 1,3-ジァミン 6〃 Iを加 え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を加え分液し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して得 られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28D/o アンモニア水 =10 : 1 ： 0.1) にて精製して表 1 1で示される化合物 13.2mgを得 た。
[1167] 実施例 524
( 1 ) 実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 60mgを クロ口ホルム 1.2mlに溶解し、 参考例 1 90で得られた化合物 30.9mg、 トリァ セトキシ水素化ホウ素ナトリゥ厶 20.2mg、 酢酸 3.6 Iを加え、 室温にて 2時間 攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 クロ口ホルムを加え分液後、 有機層を飽和 食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =50:1 :0.1) にて精製してアルキ ルァミン体 68.4mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 40mgを原料として、 実施例 522 (2) と同様の方法にて、 脱二トロベンゼンスルホニル体 20. Omgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 20. Omgをクロ口ホルム 0.6mlに溶解し、 氷 冷下、 ァセトアルデヒド 1.18 し トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 5. 5mgを加えて氷冷にて 2時間攪拌した後、 室温にて 1.5時間攪拌した。 反応液に 飽和重曹水、 クロ口ホルムを加え分液後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =60: 10:0.2) にて精製してモノ- N-ェチル体 14. Omgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 14. Omgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 7. Omgを得た。
[1168] 実施例 525
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物 20mgと N，N-ジメチルエチレンジァミン 7
.7 Iを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 1で示される化合物 10mgを得た。
[1169] 実施例 526
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物 20mgと参考例 67で得られた化合物 12m gを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 11mgを得た。
[1170] 実施例 527
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物 20mgと参考例 68で得られた化合物 20m gを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 15mgを得た。
[1171] 実施例 528
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物体 20mgと参考例 69で得られた化合物 1
5mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
1で示される化合物 13mgを得た。
[1172] 実施例 529
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物 17mgと参考例 70で得られた化合物 17m gを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 13.5mgを得た。
[1173] 実施例 530
実施例 46 1 ( 1 ) で得られた化合物 20mgと参考例 7 1で得られた化合物 11m gを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 14mgを得た。
[1174] 実施例 53 1
参考例 1 92で得られた化合物 31.1mgをジクロロメタン 622 Iに溶解し、 デ スマーチン試薬 79.2mgを加え、 室温にて 1.5時間撹拌した。 反応液に飽和重曹 水：飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液 （1 ： 1) を加えて分液し、 有機層を減圧 濃縮してアルデヒド体を得た。 得られたアルデヒド体と実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 30mgを原料として実施例 7 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 2.3mgを得た。
[1175] 実施例 532
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 30mgと参考例 7 1で得られた化合物 45m gを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 33mgを得た。
[1176] 実施例 533
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 20mgと参考例 70で得られた化合物 30m gを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 20mgを得た。
[1177] 実施例 534
( 1 ) 実施例 461 (1 ) で得られた化合物 60mgをジメチルホルムァミ ド 1.5 mlに溶解し、 参考例 1 93で得られた化合物 20.1mg、 t-ブトキシナトリウム 1 .7mgを加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水、 酢酸ェチルを加え分液後、 有機層を蒸留水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥して濾過した後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取 用薄層クロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =30: 10:0. 2) にて精製してカーバメート体 51.1mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 51.1mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて表 1 1で示される化合物 17.1mgを得た。
[1178] 実施例 535 実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 23mgと特許文献 （特開昭 54— 154724号 公報） に記載の方法にて得られた（1S)-(2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 24 mgをエタノール 0.3mlに溶解し、 ヨウ化カリウム 26mgを加え、 マイクロ波照射 下 120°Cで 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて濾過した後、 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン：ァセ トン： 28%アンモニア水 =5:5:0.1) にて精製して表 1 1で示される化合物 19mg を得た。
[1179] 実施例 536
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 23mgと 2-メ トキシベンジルァミン 18 I を原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 10mgを 得た。
[1180] 実施例 537
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 21mgとベンジルァミン Iを原料とし て実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 17mgを得た。
[1181] 実施例 538
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 25mgと（1S，2S)-チォミカミン 36mgを原 料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 25mgを得た
[1182] 実施例 539
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 25mgと（1S，2S)-2-ァミノ- 1-(4-ニトロ フエニル）プロパン- 1,3-ジオール 36mgを原料として実施例 535と同様の方 法にて表 1 1で示される化合物 23mgを得た。
[1183] 実施例 540
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 25mgと（1S，2S)- 2-ァミノ- 1-フヱニル- 1 ，3-プロパンジオール 29mgを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1 で示される化合物 26mgを得た。
[1184] 実施例 54 1 実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 25mgと（R)-2-ァミノ- 1-フヱニルェタノ ール 23mgを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合 物 25mgを得た。
[1185] 実施例 542
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 25mgと L-フヱ二ルァラ二ノール 26mgを 原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 23mgを得 た。
[1186] 実施例 543
(1 ) 実施例 405 (1 ) で得られた化合物 20mgと参考例 1 94で得られた 化合物 15mgをジメチルホルムアミ ド 0.1mlに溶解し、 90°Cで 4時間攪拌した。 反応液に蒸留水と酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮し て得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =15:1) にて精製してウレァ体 22mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 22mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 1で示される化合物 15mgを得た。
[1187] 実施例 544
(1 ) 実施例 405 (1 ) で得られた化合物 28.2mg、 参考例 1 95で得られ た化合物 12.7mgを原料として、 実施例 1 1 2 (2) 、 実施例 7 (4) と同様 の方法にて、 表 1 1で示される化合物 3.6mgを得た。
[1188] 実施例 545
実施例 262 (2) で得られた 4" 位の立体配置が Sのァミン体 60mg、 参考例 1 96で得られた化合物 29.9mgを原料として、 実施例 524 (1 ) 、 実施例 522 (2) , 実施例 524 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 1で示される化合物 7.5mgを得た。
[1189] 実施例 546
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 20mgと参考例 54 (2) で得られた化 合物 20mgを原料として、 実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化 合物 8mgを得た。
[1190] 実施例 547
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 23mgと 4-メ トキシフヱネチルァミン 21 Iを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 20mg を得た。
[1191] 実施例 548
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 22mgと 2-メ トキシフヱネチルァミン 21 Iを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 17mg を得た。
[1192] 実施例 549
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 23mgとフヱネチルァミン 20 Iを原料と して実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 19mgを得た。
[1193] 実施例 550
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 29mgと参考例 1 97で得られた化合物 3 6mgを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 30mg を得た。
[1194] 実施例 55 1
実施例 4 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 28mgと参考例 1 98で得られた化合物 2 4mgを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 1で示される化合物 31mg を得た。
[1195] 実施例 552〜 558の合成
表 1 2で規定した Rをもつ、 式 （X) で示される化合物の製造法を以下に示す
[1196]
Figure imgf000376_0001
[表 12-2]
Figure imgf000377_0001
[1198] 実施例 552
実施例 1 1 2 (1 ) で得られた化合物 50mg, 2 3 4-トリメ トキシフエ二ル酢 酸 47mgを原料として、 実施例 1 1 2 (2) , 実施例 7 (4) と同様の方法に て、 表 1 2で示される化合物 2.5mgを得た。
[1199] 実施例 553
実施例 1 1 2 (1 ) で得られた化合物 50mg, 4-シァノフエニル酢酸 34mgを原 料として、 実施例 1 1 2 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて、 表 1 2 で示される化合物 2.6mgを得た。
[1200] 実施例 554
( 1 ) 実施例 1 1 2 (1 ) で得られた化合物 50mgをジクロロメタン 0.5mlに溶 解し、 3-シァノフヱニル酢酸 68mg、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 86mg 4
-ジメチルァミノピリジン 17.0mgを加え、 室温にて 3日間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 クロ口ホルムを加え分液後、 フェーズセパレ 一ターにて濾過した。 濾液を飽和重曹水で洗浄し、 フ Iーズセパレーターに て濾過した後、 濾液を減圧濃縮してメタノールを加え、 室温にて 1日間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （ クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =15:1 :0.1) にて精製してァシル 体 18.5mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 18.5mgを原料として、 実施例 7 (4) と 同様の方法にて、 表 1 2で示される化合物 8. Omgを得た。
[1201] 実施例 555
実施例 1 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 50mg、 3-メタンスルフォニルフヱニル 酢酸 90mgを原料として、 実施例 554 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法 にて、 表 1 2で示される化合物 15.4mgを得た。
[1202] 実施例 556
( 1 ) 実施例 1 1 2 ( 1 ) で得られた化合物 50mgをジメチルホルムアミ ド 1.0 mlに溶解し、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 120mg、 4-ジメチルァミノピリ ジン 26.1mg、 2-(2-ニトロフエニル)酢酸 114mgを加え室温にて 3日間攪拌した
。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残 渣にメタノール 5mlを加え、 室温で 24時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮して 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール ： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して縮合体 41mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 41mgを原料として、 実施例 7 (4) と同 様の方法にて脱トリエチルシリル体 15.4mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 15.4mgをメタノール-酢酸ェチル （1 ： 1) 2.0mlに溶解し、 10%パラジウム-炭素 3mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室 温にて 4時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過した後、 濾液を減圧濃縮して得 られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 2 8%アンモニア水 = 10:1 :0.1) にて精製して表 1 2で示される化合物 7.3mgを得 た。 [1203] 実施例 557
実施例 1 1 2 (1 ) で得られた化合物 50mgと 2-(3-ニトロフヱニル)酢酸 114mg を原料として実施例 556 (1 ) 、 実施例 7 (4) 、 実施例 556 (3) と 同様の方法にて表 1 2で示される化合物 1.5mgを得た。
[1204] 実施例 558
実施例 1 1 2 (1 ) で得られた化合物 50mgと 2- (4-ニトロフヱニル）酢酸 114mg を原料として実施例 556 (1 ) 、 実施例 7 (4) 、 実施例 556 (3) と 同様の方法にて表 1 2で示される化合物 4.8mgを得た。
[1205] 実施例 559 式 （Y) で示される化合物の合成
[1206] [化 31]
Figure imgf000379_0001
[1207] 実施例 1 95で得られた化合物 8mg、 塩化 2-クロロエタンスルホニル 2 Iを 原料として実施例 1 96と同様の方法にて標記化合物 8mgを得た。
[1208] 実施例 560 ~ 562の合成
表 1 3で規定した Rをもつ、 式 （Z) で示される化合物の製造法を以下に示す
[1209] ほ 13]
Figure imgf000380_0001
実施例 5 6 0
実施例 2 1 4で得られた化合物 101 mgを亍トラヒドロフラン 6m lに溶解し、 3- クロ口- 2-メチル -1 -プロペン 41〃し 水酸化カリウム 77. 4mg 18-クラウン- 6- エーテル 365mgを加えて室温にて 15分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水とクロ 口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し た。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール =9： 1からクロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモ ニァ水 =10:1 :0.1) 、 分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール: 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製して表 1 3で示される化合物 33.8 mgを得た。
[1211] 実施例 56 1
実施例 2 1 4で得られた化合物 104mgを亍トラヒドロフラン 6mlに溶解し、 ョ ゥ化メチル 9 し 水酸化力リウム 23.9mgを加えて室温にて 40分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄 層クロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0. 1) にて精製して表 1 3で示される化合物 62.8mgを得た。
[1212] 実施例 562
実施例 2 1 4で得られた化合物 104mg、 クロロメチルメチルエーテル 32.4〃 I を原料として実施例 560と同様の方法にて表 1 3で示される化合物 44. Omg を得た。
[1213] 実施例 563~566の合成
表 1 4で規定した Rをもつ、 式 （AA) で示される化合物の製造法を以下に示 す。
[1214]
Figure imgf000382_0001
[表 14-2]
Figure imgf000383_0001
[1216] 実施例 563
( 1 ) 実施例 245 (2) で得られた化合物 200mgをジメチルホルムアミ ド 3. 8mlに溶解し、 4-プロモク口トン酸メチル 265 し 炭酸カリウム 260mgを加え て室温にて 16時間攪拌した。 反応液に蒸留水とジェチルエーテルを加えて分 液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルムからへキサン：ァセトン： トリェチルァミン =10: 10:0.2 ) にて精製して N-アルキル体 70mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 70mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 4で示される化合物 49mgを得た。
[1217] 実施例 564
実施例 245 (2) で得られた化合物 200mg、 4-シァノベンジルブロミ ド 370m gを原料として実施例 563 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 4 で示される化合物 53mgを得た。 [1218] 実施例 565
実施例 245 (2) で得られた化合物 200mg、 4- (プロモメチル）フヱニル酢酸 メチルエステル 460mgを原料として実施例 563 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 4で示される化合物 14mgを得た。
[1219] 実施例 566
実施例 563 (2) で得られた化合物 27mgを亍トラヒドロフラン-メタノール -蒸留水 (3:1： 1)の混合溶媒 1mlに溶解し、 水酸化リチウム一水和物 7mgを加え て室温にて 4時間攪拌した。 さらに水酸化リチウム一水和物 7mgを加えて室温 にて 14時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液 を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロロホル ム：メタノール： 28%アンモニア水 =3:1 :0.1) にて精製して表 1 4で示される化 合物 3mgを得た。
[1220] 実施例 567 ~ 663の合成
表 1 5で規定した Rをもつ、 式 （AB) で示される化合物の製造法を以下に示 す。
[1221]
〔〕1222
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寸∞ε
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[LZZl]
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[9-9 L¾]
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§〕58-
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§59- /v:/ O 890000/-00ifcl£ ε6εϊ60/-00ίAV
§0T9
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[2L-9L¾]
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[ ΖΖΪ]
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【〕8S
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6S
[ Π I]
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[6L-9L¾]
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〔姍〕 1520-
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[L2-9L¾] sot
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90寸
〔§s9-
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【〕【二
[1245] 実施例 567
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 9.0g、 参考例 1 60で得られた化合物 8.52g を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 2.57g を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 2.25gをメタノール 110mlに溶解し、 5%パ ラジウム-炭素 51mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 18時間攪拌した 。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水と酢酸ェ チルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮してァミン体 1.92gを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 100mgをクロ口ホルム-メタノール （2:1) の混合溶媒 3mlに溶解し、 安息香酸 34mg、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミ ド塩酸塩 53mg、 4-ジメチルァミノピリジン 11.2mgを加えて 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =90: 10:0. 2から 30:10:0.2) にて精製してアミ ド体 96.9mgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 93.9mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 66.4mgを得た。
[1246] 実施例 568
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 ニコチン酸 34mgを原料として実 施例 567 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合 物 41.5mgを得た。
[1247] 実施例 569
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 キノリン -5-カルボン酸 47.6mg を原料として実施例 567 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 25.7mgを得た。
[1248] 実施例 570
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 イソキノリン- 5-カルボン酸 47.
6mgを原料として実施例 567 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 31.1mgを得た。
[1249] 実施例 57 1
( 1 ) 実施例 567 (2) で得られた化合物 100mgをクロ口ホルム 2mlに溶解 し、 3-フランカルボン酸 30.8mg、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミ ド塩酸塩 53mg、 4-ジメチルァミノピリジン 11.2mgを加えて室温に て 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：ァセトン： トリェチルァミン =90: 10:0.2から 3 0:10:0.2) にて精製してアミ ド体 91.2mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 89.5mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 38.4mgを得た。
[1250] 実施例 57 2
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 3-亍ノィル酸 35.2mgを原料とし て実施例 57 1 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される 化合物 39.5mgを得た。
[1251] 実施例 573
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 ピラジンカルボン酸 34.1mgを原 料として実施例 57 1 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示 される化合物 52.4mgを得た。
[1252] 実施例 574
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 シノリン- 4-カルボン酸 47.9mg を原料として実施例 57 1 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 24.9mgを得た。
[1253] 実施例 575
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 4-ピリダジンカルボン酸 34.1mg を原料として実施例 57 1 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 42.9mgを得た。
[1254] 実施例 576
実施例 567 (2) で得られた化合物 101mg、 インドール- 3-カルボン酸 44.9m gを原料として実施例 57 1 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 33.1mgを得た。
[1255] 実施例 577
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 インダゾール -3-カルボン酸 44.
6mgを原料として実施例 57 1 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
5で示される化合物 39.2mgを得た。
[1256] 実施例 578
( 1 ) 実施例 567 (2) で得られた化合物 88mgをクロ口ホルム 2mlに溶解し 、 1-イソキノリンカルボン酸 41.9mg、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミ ド塩酸塩 46.2mgを加えて室温にて 18時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキサ ン：アセトン： トリェチルァミン =100: 10:0.2から 30: 10:0.2) にて精製してァ ミ ド体 55.9mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 53.9mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 35.5mgを得た。
[1257] 実施例 579
実施例 567 (2) で得られた化合物 88mg、 キノリン -8-カルボン酸 41.9mgを 原料として実施例 578 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で 示される化合物 43.9mgを得た。
[1258] 実施例 580
実施例 567 (2) で得られた化合物 88mg、 [1， 8]ナフチリジン- 4-カルボン 酸 42.2mgを原料として実施例 578 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 5で示される化合物 29. Omgを得た。
[1259] 実施例 58 1
実施例 567 (2) で得られた化合物 88mg、 [1， 6]ナフチリジン- 5-カルボン 酸 42.2mgを原料として実施例 578 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 5で示される化合物 27.2mgを得た。
[1260] 実施例 582 実施例 567 (2) で得られた化合物 88mg、 ピコリン酸 29.8mgを原料として 実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化 合物 30.1mgを得た。
[1261] 実施例 583
実施例 567 (2) で得られた化合物 63mg、 イソニコチン酸 21.4mgを原料と して実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示され る化合物 19.4mgを得た。
[1262] 実施例 584
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 5-ピリミジンカルボン酸 34.1mg を原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 28.2mgを得た。
[1263] 実施例 585
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 1 H-インデン -3-カルボン酸 44.1 mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 43mgを得た。
[1264] 実施例 586
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 1-ベンゾフラン- 3-カルボン酸 4 4.6mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 72mgを得た。
[1265] 実施例 587
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 1-ベンゾチオフヱン -3-カルボ ン酸 49mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 5で示される化合物 38mgを得た。
[1266] 実施例 588
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 インドール- 4-カルボン酸 44.3m gを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 57.1mgを得た。
[1267] 実施例 589 実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 インドール- 7-カルボン酸 44.3m gを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 44.1mgを得た。
[1268] 実施例 590
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 2-フランカルボン酸 30.8mgを原 料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示 される化合物 51.1mgを得た。
[1269] 実施例 591
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 ピロール- 2-カルボン酸 30.6mg を原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 52.9mgを得た。
[1270] 実施例 592
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 2-テノィル酸 35.2mgを原料とし て実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される 化合物 35.8mgを得た。
[1271] 実施例 593
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 4-ピラゾールカルボン酸 30.8mg を原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 42.6mgを得た。
[1272] 実施例 594
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 1， 2， 3-チアジアゾール -4-カル ボン酸 35.8mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方 法にて表 1 5で示される化合物 68.6mgを得た。
[1273] 実施例 595
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 1 H- [1， 2， 4] トリァゾール- 3-力 ルボン酸 31.1mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の 方法にて表 1 5で示される化合物 12.2mgを得た。
[1274] 実施例 596 実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 4-イミダゾールカルボン酸 30.8 mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 13.6mgを得た。
[1275] 実施例 597
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 イソキサゾール -5-カルボン酸 3 1.1|^を原料として実施例578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 17.2mgを得た。
[1276] 実施例 598
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 1， 2， 5-ォキサジァゾール -3-力 ルボン酸 31.4mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の 方法にて表 1 5で示される化合物 9.3mgを得た。
[1277] 実施例 599
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 4-チアゾールカルボン酸 35.5mg を原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 14.2mgを得た。
[1278] 実施例 600
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 ピロール- 3-カルボン酸 1水和物 30.6mgを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて 表 1 5で示される化合物 31.1mgを得た。
[1279] 実施例 60 1
実施例 567 (2) で得られた化合物 100mg、 チアゾール -2-カルボン酸 35.5m gを原料として実施例 578 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 51.6mgを得た。
[1280] 実施例 602
実施例 1で得られた化合物 480mg、 参考例 1 6 1で得られた化合物 470mgを原 料として実施例 7と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 49mgを得た。
[1281] 実施例 603
実施例 1で得られた化合物 1.5g、 参考例 1 62で得られた化合物 1.62gを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 148mgを得た。
[1282] 実施例 604
( 1 ) 実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 140mgをジメチルホルムアミ ド 5ml に溶解し、 2,4-ォキサゾリジンジオン 65.3mg、 炭酸カリウム 179mgを加えて 12 0°Cにて 1.5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと蒸留水を加えて分液し、 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン： トリ ェチルァミン =60: 10:0.2) にて精製して N-アルキル体 101mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 98. Omgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 45.8mgを得た。
[1283] 実施例 605
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 130mg、 2-ヒドロキシピリミジン 157mgを 原料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で 示される化合物 42.5mgを得た。
[1284] 実施例 606
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 130mg、 2-ヒドロキシピリミジン 157mgを 原料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で 示される化合物 12.3mgを得た。
[1285] 実施例 607
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 4-ヒドロキシキナゾリン 101mgを 原料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で 示される化合物 77.3mgを得た。
[1286] 実施例 608
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 750mg、 2-ヒドロキシピリジン 330mgを原 料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示 される化合物 108mgを得た。
[1287] 実施例 609
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 2-キノリノール 101mgを原料とし て実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される 化合物 43.2mgを得た。
[1288] 実施例 6 1 0
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 3-シァノインドール 98.5mgを原料 として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示さ れる化合物 71. Omgを得た。
[1289] 実施例 6 1 1
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 2-キノリノール 101mgを原料とし て実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される 化合物 32.6mgを得た。
[1290] 実施例 6 1 2
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 3-ィンドールァセトニトリル 108m gを原料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 16.1mgを得た。
[1291] 実施例 6 1 3
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 6-ォキソ -1， 6-ジヒドロ- 3-ピリジ ンカルボ二トリル 83.5mgを原料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 1 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 74.3mgを得た。
[1292] 実施例 6 1 4
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 300mg、 インドール 162mgを原料として実 施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合 物 37.8mgを得た。
[1293] 実施例 6 1 5
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 ピロール- 2-カルボ二トリル 63.8m gを原料として実施例 604 ( 1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5 で示される化合物 55. Omgを得た。
[1294] 実施例 6 1 6
実施例 52 ( 1 ) で得られた化合物 150mg、 1， 6-ナフチリジン- 2(1H)-オン 101 mgを原料として実施例 604 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1
5で示される化合物 48.6mgを得た。
[1295] 実施例 61 7
実施例 52 (1 ) で得られた化合物 150mg、 ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン— 4(3H)— ォン102|^を原料として実施例604 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法に て表 1 5で示される化合物 76.6mgを得た。
[1296] 実施例 6 1 8
実施例 52 (1 ) で得られた化合物 150mg、 2-ヒドロキシピリジン 132mgを原 料として実施例 604 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示 される化合物 55mgを得た。
[1297] 実施例 61 9
実施例 52 (1 ) で得られた化合物 150mg、 ゥラシル 156mgを原料として実施 例 604 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 4
4mgを得た。
[1298] 実施例 620
実施例 52 (1 ) で得られた化合物 150mg、 4-ヒドロキシピリジン 132mgを原 料として実施例 604 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示 される化合物 32mgを得た。
[1299] 実施例 621
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.5g、 参考例 1 52で得られた化合物 1.55g を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 276mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 170mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 85.6mgを得た。
[1300] 実施例 622
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.5g、 参考例 1 53で得られた化合物 1.45g を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 244mg を得た。 (2) 上記 （1 ) で得られた化合物 176mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 77.7mgを得た。
[1301] 実施例 623
実施例 1で得られた化合物 1.18g、 参考例 1 54で得られた化合物 511mgを原 料として実施例 7と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 133mgを得た。
[1302] 実施例 624
実施例 1で得られた化合物 811mg、 参考例 1 55で得られた化合物 385mgを原 料として実施例 7と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 16.3mgを得た。
[1303] 実施例 625
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.5g、 参考例 1 56で得られた化合物 1.22g を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 314mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 250mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 194mgを得た。
[1304] 実施例 626
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 3.0g、 参考例 1 57で得られた化合物 3.8g を原料として実施例 7 (1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 257mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 50.1mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 25.1mgを得た。
[1305] 実施例 627
(1 ) 実施例 626 (1 ) で得られた化合物 102mgをメタノール-酢酸ェチル (2:1) の混合溶媒 3mlに溶解し、 5%パラジウム-炭素 51mgを加えて 1気圧の水 素雰囲気下、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール: 28%アンモニア水 =10:1:0.1) にて精製して脱ベンジル体 93.9mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 30.6mgをクロ口ホルム 1mlに溶解し、 氷冷 下、 トリェチルァミン 19.2〃し クロロギ酸イソブチル 18〃 Iを加えてそのま ま 1時間撹拌した。 0.5規定アンモニア 1,4-ジォキサン溶液 0.83mlを加えて室 温にて 40分間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液で中和後、 反 応液にクロ口ホルムと飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて分液し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキサ ン：ァセトン： トリェチルァミン =60: 10:0.2) にて精製してアミ ド体 40.7mgを 得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 40.7mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 10. Omgを得た。
[1306] 実施例 628
実施例 1で得られた化合物 1.50g、 参考例 1 58で得られた化合物 2.0gを原料 として実施例 7と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 93mgを得た。
[1307] 実施例 629
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 3.0g、 参考例 1 59で得られた化合物 3.0g を原料として実施例 7 ( 1 ) 、 （2) 、 (3) と同様の方法にて環化体 514mg を得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 200mgをメタノール 5mlに溶解し、 5%パラ ジゥ厶 -炭素 100mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 5mlに溶解し 、 20%水酸化パラジウム-炭素 500mgを加えて 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をテトラ ヒドロフラン 4mlに溶解し、 20%水酸化パラジウム-炭素 500mgを加えて 1気圧 の水素雰囲気下、 室温にて 1.5時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセ トン： トリェチルァミン =60: 10:0.2) にて精製して脱ベンジル体 73.9mgを得た
(3) 上記 （2) で得られた化合物 72.2mgを原料として実施例 1 1 3 (2) と同様の方法にてケトン体 73.3mgを得た。 (4) 上記 （3) で得られた化合物 73.3mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 27.4mgを得た。
[1308] 実施例 630
実施例 629 (1 ) で得られた化合物 130mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 59.4mgを得た。
[1309] 実施例 63 1
実施例 1で得られた化合物 719mg、 文献（Journal of Organic Chemistry, 1
987年， 52巻， 5号， 819ページ）に記載の方法にて得られた 1- (2-ォキシラン -2- ィルェチル) -1H-ピロール 497mgを原料として実施例 7と同様の方法にて表 1
5で示される化合物 64.9mgを得た。
[1310] 実施例 632
実施例 1で得られた化合物 604mg、 文献（Journal of Organic Chemistry, 1
987年， 52巻， 5号， 819ページ）に記載の方法にて得られた 1- (3-ォキシラン -2-ィ ルプロピル) -1H-ピロール 460mgを原料として実施例 7と同様の方法にて表 1
5で示される化合物 29.3mgを得た。
[1311] 実施例 633
実施例 567 (1 ) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 67.6mgを得た。
[1312] 実施例 634
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 800mgをテトラヒドロフラン 5.4mlに溶解し
、 参考例 1 99で得られた化合物 3.03g、 ィッテルビウムトリフレート一水和 物 50mgを加えてマイクロ波照射下 90°Cにて 10分間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =30： 1からクロ口ホルム：メタノール： 28%ァンモニァ水 =30： 1： 0.1 ) にて精製して 10a-N- (4- ( (2- (ベンジルォキシ）エトキシ）カルボニルァミノ）- 2 -ヒドロキシプロピル）体 290mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 289mgを原料として実施例 7 (2) と同様 の方法にて 10a-N-メチル体 288mgを得た。 (3) ジメチルァミノピリジン 83mg、 2-メチル -6-ニトロ安息香酸無水物 117m gをジクロロメタン 24mlに溶解し、 上記 （2) で得られた化合物 281mgのジク ロロメタン溶液 16ml溶液を 1時間 20分かけて室温にて滴下した後、 さらに室温 にて 1時間攪拌した。 反応液に 20%塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキサ ン:酢酸ェチル =5:1から 2:1) にて精製して環化体 148mgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 146mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 104mgを得た。
[1313] 実施例 635
実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 200で得られた化合物 1.87gを原 料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施 例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 76mgを得た。
[1314] 実施例 636
実施例 634で得られた化合物 91mgを原料として実施例 81 と同様の方法に て表 1 5で示される化合物 15mgを得た。
[1315] 実施例 637
実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 42で得られた化合物 1.34gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 12.9mgを得た。
[1316] 実施例 638
実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 201で得られた化合物 3.12gを原 料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施 例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 105mgを得た。
[1317] 実施例 639
実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 202で得られた化合物 2.95gを原 料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施 例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 125mgを得た。 [1318] 実施例 640
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 800mgと文献 （Journal of American Che mi cal Society, 2004年， 126巻， 2495ページ) 記載の方法にて得られた（R) -2- ァリルォキシラン 1.02gを原料として、 実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2)
、 実施例 634 (3) と同様の方法にて環化体 442mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 160mgを 1-メチル -2-ピロリジノンの 2%ジ ォキサン溶液に溶解し、 トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム 13.7mg
、 3-ブロモキノリン 40.5mg、 ジシクロへキシルメチルァミン 63.5〃し 0.52規 定トリ- 1-ブチルホスフィンジォキサン溶液 57.5 Iを加え、 マイクロ波照射 下 90°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチ ルを加え分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。 濾液 を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキ サン：テトラヒドロフラン =20:1) にて精製してカツプリング体 95.6mgを得た
(3) 上記 （2) で得られた化合物 95.6mgを原料として実施例 7 (4) と同 様の方法にて表 1 5で示される化合物 61.4mgを得た。
[1319] 実施例 641
実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 203で得られた化合物 3.26gを原 料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施 例 7 (4) と同様の方法にて脱保護体混合物を得た。 これをジメチルホルム アミ ド 150 Iに溶解し、 18-クラウン- 6-エーテル 43.8mg、 フッ化カリウム 9.6 mgを加え 60°Cで 26時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣を分取用薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28%アンモニア水 =5： 1 ： 0.1) にて精製して表 1 5で示される化合物 10mgを得た。
[1320] 実施例 642
実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 204で得られた化合物 1.63gを原 料として実施例 641 と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 2.1mgを得た [1321] 実施例 643
実施例 1で得られた化合物 1.5gと参考例 205で得られた化合物 1.15gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 27.6mgを得た。
[1322] 実施例 644
実施例 1で得られた化合物 1.5gと参考例 206で得られた化合物 3.3gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 105mgを得た。
[1323] 実施例 645
実施例 1で得られた化合物 1.5gと参考例 207で得られた化合物 5.4gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 208mgを得た。
[1324] 実施例 646
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 800mgと参考例 208で得られた化合物 978m gを原料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) と同様の方法にて 10a-N- メチル体 11 Omgを得た。
(2) 2-クロ口- 1-メチルピリジニゥ厶ョ一ダイ ド 37mgをァセトニトリル 23ml に溶解し、 加熱還流下、 上記 （1 ) で得られた化合物 110mgとトリェチルアミ ン 40 Iのァセトニトリル 10ml溶液を 20分かけて滴下した後、 さらに加熱還流 下 0.5時間攪拌した。 反応液に 20<½塩化アンモニゥ厶水溶液と酢酸ェチルを加 えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン:酢酸ェチル =15:1から 10:1) にて精製して環化体 36mgを 得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 35mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 22mgを得た。
[1325] 実施例 647
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 0.55gと参考例 209で得られた化合物 441m gを原料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 646 (2) と 同様の方法にて環化体 88.1mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 29.4mgと 3-ブロモキノリン 7.4 Iを原料 として実施例 640 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示さ れる化合物 9. Omgを得た。
[1326] 実施例 648
実施例 647 (1 ) で得られた化合物 29.4mgと 4-ブロモキノリン 28.5mgを原 料として実施例 640 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示 される化合物 2.7mgを得た。
[1327] 実施例 649
実施例 1で得られた化合物 1.0gと参考例 21 0で得られた化合物 3.99gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 198.9mgを得た。
[1328] 実施例 650
実施例 1で得られた化合物 1.2gと参考例 21 1で得られた化合物 1.64gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 134mgを得た。
[1329] 実施例 651
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.2gと参考例 21 2で得られた化合物 1.64g を原料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) と 同様の方法にて環化体 496mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 250mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 170mgを得た。
[1330] 実施例 652
実施例 1で得られた化合物 2. Ogと参考例 200で得られた化合物 3.06gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 646 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 80mgを得た。
[1331] 実施例 653 実施例 651で得られた化合物 30mgをメタノール 2mlに溶解し、 加熱還流下 19 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10:1 :0.1) にて精製 して表 1 5で示される化合物 26mgを得た。
[1332] 実施例 654
実施例 1で得られた化合物 1.0gと参考例 21 3で得られた化合物 4.2gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 71.1mgを得た。
[1333] 実施例 655
実施例 1で得られた化合物 1.0gと参考例 21 4で得られた化合物 3.9gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 76.0mgを得た。
[1334] 実施例 656
実施例 1で得られた化合物 1.0gと参考例 21 5で得られた化合物 3.69gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 51.3mgを得た。
[1335] 実施例 657
実施例 1で得られた化合物 1.0gと参考例 21 6で得られた化合物 3.69gを原料 として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 63mgを得た。
[1336] 実施例 658
(1 ) 実施例 54 (1 ) で得られた化合物 50mgをジクロロメタン 1mlに溶解し 、 トリェチルァミン 7.7〃し クロ口蟻酸ァリル 5.4〃 Iを加え、 氷冷下 1時間攪 拌した。 反応液に蒸留水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。 濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1) にて精製してカーバメート体 44mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 43mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 29mgを得た。
[1337] 実施例 659
実施例 54 (1 ) で得られた化合物 40mgとクロ口蟻酸メチル 3.1 Iを原料と して実施例 658 (1 ) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示され る化合物 24mgを得た。
[1338] 実施例 660
実施例 54 (1 ) で得られた化合物 40mgとプロパルギルアルコール 30 Iを原 料として実施例 54 (2) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示さ れる化合物 5mgを得た。
[1339] 実施例 661
実施例 1で得られた化合物 405mgと参考例 21 7で得られた化合物 600mgを原 料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) 、 実施 例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 23mgを得た。
[1340] 実施例 662
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.0gと参考例 21 8で得られた化合物 2.4g を原料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) と 同様の方法にて環化体 92mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 42mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 5で示される化合物 13mgを得た。
[1341] 実施例 663
(1 ) 実施例 1で得られた化合物 1.5gと参考例 21 9で得られた化合物 3.3g を原料として実施例 634 (1 ) 、 実施例 7 (2) 、 実施例 634 (3) と 同様の方法にて環化体 349mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 150mgを原料として実施例 64と同様の方 法にてカルボン酸体 138mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 75mgを原料として実施例 91 (2) 、 実 施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 5で示される化合物 20mgを得た。
[1342] 実施例 664〜 668の合成 表 1 6で規定した R1AG、 及び R2AGをもつ、 式 （AC) で示される化合物の製造法 を以下に示す。
[表 16-1]
Figure imgf000426_0001
[表 16-2]
Figure imgf000427_0001
[1345] 施例 664
( 1 ) 実施例 1 04 (1 ) で得られた化合物 740mgを原料として実施例 1 26
( 1 ) と同様の方法にて 4" -ヒドロキシ体 630mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 100mgを原料として実施例 1 26 (2) と 同様の方法にてイミダゾリルカルボニル体 109mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 06で得られた化合物 10. 1mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表 1 6で示される化合物 21 mgを得た。
[1346] 実施例 665
実施例 664 (2) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 31で得られた化合物 1
0.1mgを原料として実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 6で示される化合物 17mgを得た。
[1347] 実施例 666
実施例 664 (2) で得られた化合物 30mg、 参考例 54で得られた化合物 12.
3mgを原料として、 実施例 1 26 (3) 、 実施例 7 (4) と同様の方法にて表
1 6で示される化合物 21mgを得た。 [1348] 実施例 667
(1 ) 実施例 664 (1 ) で得られた化合物 500mgを原料として実施例 1 1 3
(2) と同様の方法にてケトン体 401mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 200mgを原料として実施例 1 72 (1 ) と 同様の方法にてエポキシ体 146mgを得た。
(3) 上記 （2) で得られた化合物 142mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて脱保護体 106mgを得た。
(4) 上記 （3) で得られた化合物 30mg、 参考例 54で得られた化合物 43.4m gを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 6で示される化合物 14.2mgを得た。
[1349] 実施例 668
実施例 667 (2) で得られた化合物 30mg、 参考例 1 06で得られた化合物 3 5.1mgを原料として実施例 1 68 (2) と同様の方法にて表 1 6で示される化 合物 10.3mgを得た。
[1350] なお上記、 表中に記載した 「クラジノシル」 とは下記式で示される基である [1351] [化 32]
Figure imgf000428_0001
[1352] 実施例 669〜 675の合成
表 1 7で規定した R1AD、 及び R2ADをもつ、 式 （AD) で示される化合物の製造 法を以下に示す。
[1353] [99CL]
Figure imgf000429_0001
(αν)
Figure imgf000429_0002
LZV
.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [表 17-2]
Figure imgf000430_0001
[1356] 実施例 669
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg 1-ジメチルァミノ- 2-プロピル ァミン
21. Omgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 7で示される 化合物 8.1mgを得た。
[1357] 実施例 670
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg 1-ジメチルァミノ- 2-プロピル ァミン
21. Omgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 17で示される実 施例 669のジァステレオ 11. Omgを得た。
[1358] 実施例 67 1
実施例 368 ( 1 ) で得られた化合物 30mg （S) -(-)-2-アミノメチル -1-ェ チルピロリジン 26.3mgを原料として実施例 368 (2) と同様の方法にて表 1 7で示される化合物 21.7mgを得た。
[1359] 実施例 672
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物 30 mg、 参考例 220で得られた化合 物 32 mgを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 7で示される化合 物 25 mgを得た。
[1360] 実施例 673
( 1 ) 実施例 1 68 (1 ) で得られた化合物 25 mg、 2-メ トキシベンジルァ ミン 23 Iを原料として実施例 535と同様の方法にてァミン体 29 mgを得 た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 19 mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 7で示される化合物 13 mgを得た。
[1361] 実施例 674
( 1 ) 実施例 1 68 ( 1 ) で得られた化合物 26 mg、 特許 （特開昭 54154724
) に記載の方法にて得られた（1S)-(2-メ トキシフエ二ル）エタンァミン 26 mg を原料として実施例 535と同様の方法にてァミン体 30 mgを得た。
(2) 上記 （1 ) で得られた化合物 19 mgを原料として実施例 7 (4) と同様 の方法にて表 1 7で示される化合物 13 mgを得た。
[1362] 実施例 675
実施例 368 (1 ) で得られた化合物 33 mg、 参考例 54 (2) で得られた 化合物 40 mgを原料として実施例 535と同様の方法にて表 1 7で示される 化合物 21 mgを得た。
[1363] 実施例 676から実施例 778の合成
実施例 368 (1 ) で得られた化合物とアミン試薬を原料として、 実施例 3 68 (2) と同様の方法にて表 1 8で規定した Rをもつ、 式 （AE) で示され る化合物を得た。
[1364]
Figure imgf000432_0001
[1365]
[99SL]
Figure imgf000433_0001
[卜 8 ]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
Figure imgf000434_0001
Figure imgf000434_0002
【〕
[89S L]
Figure imgf000435_0001
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[69CL]
Figure imgf000436_0001
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[o ]
Figure imgf000437_0001
[9-8 L¾]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
Figure imgf000438_0001
—
I "-- CO
[ZLil]
Figure imgf000439_0001
[ 8L拏]
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[ i]
Figure imgf000440_0001
2£P
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [表 18-9]
Figure imgf000441_0001
Figure imgf000442_0001
[0卜 8 ]
ΟΡΡ
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
[9 ]
Figure imgf000443_0001
[LL-8L¾]
890000/L00rdf/I3d e6CT60/L00∑; OAV /v:賺 O 890000/-00ifcl£ ε626 ONAV
〕2T8L
Figure imgf000444_0001
[表 18-13]
Figure imgf000445_0001
[6m]
Figure imgf000446_0001
[ -8 ]
PP
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV [表 18-15]
Figure imgf000447_0001
[1380] 実施例 779から実施例 822の合成
実施例 41 2 (1 ) で得られた化合物とァミン試薬を原料として実施例 36 8 (2) と同様の方法にて表 1 9で規定した Rをもつ、 式 （AF) で示される 化合物を得た。
[1381] [化 35] 衣 1 y
Figure imgf000447_0002
式 （AF) [S8SL]
Figure imgf000448_0001
9PP
C6CT60/.00Z OAV [ i]
Figure imgf000449_0001
LPP
890000/.00Zdf/X3d C6CT60/.00Z OAV
Figure imgf000450_0001
〔姍3- 賺 O ε626 ONAV
Figure imgf000451_0001
Figure imgf000451_0002
Ξ98 ほ 19-5]
Figure imgf000452_0001
[表 19-6]
Figure imgf000453_0001
[68S L]
Figure imgf000454_0001
Ζ Ρ
f/X3d C6CT60/.00Z OAV 賺 O ε626 ONAV
9
Figure imgf000455_0001
Ξ06 ほ 19-9]
Figure imgf000456_0001
[1391] 試験例 1 (インビ卜ロ抗菌活性）
本発明品の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力は、 微量液体希釈法（N C C LS法）に準じて測定した。 検体として実施例 7、 23、 1 1 4、 1 26、 1 31、 21 0、 21 4、 231、 257、 261、 287、 363、 366 及び 563の化合物、 比較薬剤 1 ： クラリスロマイシンを用いた。 使用した 試験菌を表 20に示した。 また、 結果を M I C値 (微生物生育最小阻止濃度/ gZm I )で表し、 表 21に示した。
[1392] 20]
表 20
Figure imgf000456_0002
[1393] ほ 21 ]
表 21
Figure imgf000457_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 インフルエンザ菌、 エリスロマイシン耐性肺炎球菌など に対して優れた抗菌活性を有することから、 感染症の治療剤として利用可能 である。

Claims

請求の範囲
式 （ I )
[化 36]
Figure imgf000458_0001
{式 （ I ) 中、 Riは、
水素原子、
ハロゲン原子又は
置換されてもよい アルキル基であり、
R2及び R3は、 一緒になってォキソ基であるか又は
—方が水素原子であって、 他方は、
水素原子、
水酸基、
保護された水酸基、
式 _XQ31_ RM1で示される基、
式一 X∞1_AQ31_XQ32_R∞1で示される基、
式一 X031— Α。31— χ。32— Α032- χ 033_ R。31で示される基、
式— Χ031- Α031_χ 032_ Α032_ χ 033_ Α 033 _ χ 034_ R∞1で示される基又は式
[化 37]
Figure imgf000458_0002
で示される基であり、
ここで、 Χ∞1は、
式一 ο—で示される基、 式一 O CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基又は
式一 OCON (R2Q)—で示される基であり、
R32及び R33は、 一方が水素原子であって、 他方は
水素原子、
アミノ基、
水酸基、
保護された水酸基、
式一 OCON (R24) R25 (式中、 R24及び R25は、 共に水素原子を示すか 、 又は隣接する窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する基を示す。 ) で示される基、
式一 X331— R331で示される基、
式— X331— A331_X 332_ R331で示される基、 式一 X331— A331— X 332— A 332— X 333— R331で示される基又は
式一 X331— A331— X 332— A 332— X 333— A333- X 334- R331で示される基であり、 ここで、 X331は、
単結合、
式一 Ο—で示される基、
式一 O CO—で示される基、
式一 oco2_で示される基、
式一OCON (R2(5)—で示される基、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式一 N (R20) CO—で示される基、
式 _N (R20) C02_で示される基、
式一 N (R20) CON (R21)—で示される基又は
式 _N (RM) S02—で示される基であり、
又は、 R32及び R33は、 —方が水酸基であって、 他方は、 式 _C H2N H2で示される基、
式一 X 335 _ R332で示される基、
式一 X 335 _ A334- X 336- R332で示される基、
式一 X 335— A334- X 336_A 335_ X 337 _ R332で示される基又は
式一 X 335— A334- X 336_A 335_ X 337 _ A 336 _ X 338_ R 332で示される基であり、 ここで、 X 335は
単結合、
式一 (C H2)r ，一Ν (R2Q)—で示される基、
式一 (C H2)r -N (R20) CO—で示される基、
式一 (C H2)r -N (R20) C02_で示される基、
式一 (C H2)r -N (R20) CON (R21)—で示される基、
式一 (C H2)r ，一Ν (R2Q) 0_で示される基、
式一 (C H2)r -OCON (R2Q)—で示される基、
式一 (C H2)r -ON (R20) CO—で示される基、
式一 (C H2)r ，_ο_で示される基、
式一 (C H2)r ，一ο c ο_で示される基、
式一 (C H2)r ,— ΟΟΟζ—で示される基又は
式一 (C H2)r -OC (N R20)—で示される基又は
式一 (C H2)r ，_ s (ο)ρ—で示される基であり、
又は R32及び R33は、 一緒になって
ォキソ基、
ォキシム基、
式 = Ν -X 339 - R333で示される基、
式 = Ν _ Χ 339— A337- X 340- R333で示される基、
式 = N— X 339— A 337 - X 一 A 338— X 341— R333で示される基、
式 = Ν - Χ339- A337- X 340_A 338_ X341_A 339 _ X 342_ R 333で示される基若し くは式 [化 38]
Figure imgf000461_0001
で示される基であり、
ここで、 X339は、
単結合、
式一 o—で示される基、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式一 N (R20) CO—で示される基、
式 _N (R20) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基又は
式 _N (R20) S02_で示される基であり、
R334は、
式一 S Hで示される基、
式一 OHで示される基、
式 _ X 343— R335で示される基、 式一 X 343— A340- X344- R335で示される基、
式一 X 343— Α340- Χ 344_ Α341_ Χ 345 _ R335で示される基又は
式— X 343— A 30- Χ 344_ Α341_χ 345 _ Α342_ χ 346_ R 335で示される基であり
ここで、 X 343は、
単結合、
式一 S—で示される基又は
式 _(CH2)nCO—であり、
R4は、
水素原子、 式一CO N H C02M eで示される基
式— XG41_ RG41で示される基、
式— X041_ AQ41_ XQ42_ R041で示される基、
式一 X041— AQ41_ XQ42_ Α°42- χ 043_ RQ41で示される基又は
式一 Χ041— Α041_ χ 042_ Α。42_ Χ 043_ Α««- Χ 044_ R041で示される基であり、 ここで、 X041は、
単結合、
式一 CO—で示される基、
式一CON (R2Q)—で示される基又は
式 _co2_で示される基であり、
又は R4は R6と一緒になって環状カーボネート [_C02_] を形成してもよく
R5及び R6は、 一方が水素原子であって、 他方は、
水素原子、
水酸基、
保護された水酸基、
アミノ基、
保護されたァミノ基、
ハロゲン原子、
式一OCON H2で表される基、
式 _ X061_ RQ61で示される基、 式一 X^— A^— X^—R061で示される基、
式一 X061— A061_ χ 062_ A0&2- X 063_ R061で示される基若しくは
式一 Χ061— Α。61_ χ。62_ A 062- ^- A。63_ χ 064_ R061で示される基であるか
又は R7と一緒になって環状カーバメート [_OCO_] を形成してもよく、 ここで、 X061は 単結合、
式一 O—で示される基、
式 _o CO—で示される基、
式 _oco2_で示される基、
式一OCON (R2Q)—で示される基、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式 _N (R20) CO—で示される基、
式 _N (R20) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基、
式一 N (R20) S 02_で示される基又は
式 _C H2N (R20)—で示される基であり、
又は R5及び R6は、 一緒になって
ォキソ基、
ォキシ厶基、
式 =N_N H2で示される基、
保護されたォキシ厶基、
式 = N _X065_RQ62で示される基、
式 = N - X 065- A064- X 066- R062で示される基、
式 = N - X 065- A064- X 066- A065- X 067- RQ62で示される基又は
式 = N - X 065- A064- X 066- A065- X 067- A066- X 068- R。62で示される基であ し J
で、 X。65は、
単結合、
式一 o—で示される基、
式一 N (R2Q)—で示される基、
式 _N (R20) CO—で示される基、
式 _N (R20) C02_で示される基、
式 _N (R2Q) CON (R21)—で示される基又は 式 _N (R2Q) S02_で示される基であり
R7は、
水素原子、
水酸基、
ァミノ基の保護基、
式一XG71— RQ71で示される基、
式_ )(071_八071_乂 072_ ^71で示される基若し<は
式一 X071— A071_ χ 072_ Α0Ί2- χ 073 _ R071で示される基であるか、 又は R1C)と一緒になって環状カーバメート [_C02CH2_] を形成してもよ ここで、 XOT1は、
単結合、
式一 o—で示される基、
式一 CO—で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式 _so2_で示される基であり、
R8及び R9は、 同一又は相異なって、
水素原子、
式一 XQ81_RQ81で示される基、
式一 X^— AQ — X^—R081で示される基又は
式一 X081— Α。81_ χ。82_ A082- X 083_ RQ81で示される基であり、
ここで、 X081は
単結合、
式一 CO—で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式一CON (R2Q)—で示される基であり、 R10及び R11は、 同一又は相異なって、
水素原子、
式一 X1Q1_ R1()1で示される基、
式_ )(101_八101_乂102_ 101で示される基、
式_ )(1。1_八101_ズ102_ 1。2_乂1。3_ ^01で示される基又は
式— X1。1— Aioi— χΐ02— Α1。2— χι。3— A 103— X 104— R1。1で示される基であり、 ここで、 X 1(11は、
単結合、
式一 CO—で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式一CO N (R2Q)—で示される基であり、
R12は、
水素原子、
水酸基の保護基、
式一 X121_ R121で示される基、
式_乂121_八121_乂122_ 21で示される基でぁリ又は
式一 X121— A121— X122— A 122— X 123— R121で示される基であり、
ここで、 X121は、
単結合、
式一 CO—で示される基、
式一 co2_で示される基又は
式一CO N (R2Q)—で示される基であり、
R13及び R14は、 同一又は相異なって、
水素原子、
ァミノ基の保護基、 式 _ X131— R131で示される基、
式 _X131— A131_X132_R131で示される基又は
式一X131— A131— X132_A 132— X 133— R131で示される基であり、
ここで、 X131は、
単結合、
式一 CO—で示される基、
式一 c o2_で示される基又は
式一CO N (R2Q)—で示される基であり、
R15は、
水素原子、
水酸基、
保護された水酸基、
式一 X151— R151で示される基、
式— χ151— A151— X152— R151で示される基又は
式— X151— A151_ X152_A152_ X153_ R151で示される基であり、 ここで、 X151は
単結合、
式一 O CO—で示される基、
式一 o c o2_で示される基又は
式一OCO N (R20)—で示される基であり、
前記、 χ 336 \ 337 y 338 340 341 X。32、 X。33、 X。34、 X 332、 X 333、 X334
\( 342 y 344 345 χ 346 y 042 χ 043 044 χ 062 χ 063 χ 064 χ 066 χ 067 068 y 072 \0Ί3 y 082 χ 083 γ 102 103 χ104 χ 122 χ 123 χ 132 χ 133
X152及び X153は、 同一又は相異なって、
単結合
式一 o—で示される基、 式一 O CO—で示される基、 式 _oco2_で示される基、
式一OCON (R2Q)—で示される基、
式一 S (O)p—で示される基、
式 _S02N (R2Q)—で示される基、
式 _OCS_で示される基、
式一 CO—で示される基、
式 _co2_で示される基、
式一CON (R2Q)—で示される基、
式一 CH=N—で示される基、
式 _C H = N_0_で示される基、
式 _CH = N (R2Q)—で示される基、
式 _CH = N (R2())0—で示される基、 式 _CH = N (R2C)) N (R21)—で示される基、 式 _CH = N (OR2Q)—で示される基、 式 _CH = N— N (R2Q) R21—で示される基、 式 _CS_で示される基、
式 _C (S) O—で示される基、
式一 CS N (R20)—で示される基、
式一 0_N = C H—で示される基、
式 _N = C H—で示される基、
式一 N (R2°)—で示される基、
式 _N (R2Q) CO—で示される基、
式一 N (R20) C S—で示される基、
式一 N (R20) S02_で示される基、
式 _N (R2Q) C02_で示される基又は
式一 N (R2C)) CON (R21)—で示される基であり、 前言己 A 031 A 032 A033 A331 A 332 A 333 A334 A 335 A 336 A 337 A338 A3 39 A 340 A341 A342 A041 A042 A043 A061 A062 A063 A064 A065 A06
6 71 72 ^081 82 ^101 ^102 ^103 ^121 ^122 ^131 ^132 ^151 及び A 2は、 同一又は相異なって、
水酸基で置換されても良い 2価の C^J旨肪族炭化水素基、
ァリーレン基又は
2価のへテロ環基であり、 前 己 031 p331 p 332 □ 333 R 335 p 041 p061 □ 062 R071 p081 p 101 □ 1
21、 R131及び R151は、 同一又は相異なって、
置換されてもよい アルキル基、
置換されてもよい C2-1()アルケニル基、
置換されてもよい C2-1Qアルキニル基、
置換されてもよい C3-1Qシクロアルキル基、
置換されてもよい、 ァリール基が縮環した C3-1()シク口アルキル基、
置換されてもよぃァリール基又は
置換されてもよいへテロ環基であり、 上記の 「置換されてもよい」 の置換基とは、 以下の置換基群から選択される 任意の 1 ~ 5個の置換基であり、 その置換基群は
■力ルポキシル基、
■ハロゲン原子、
■ォキソ基、
■水酸基、
■シァノ基、
■ニトロ基、
■ォキシド基、
■スルホン酸基、 ■チオール基、
並びに、 A群で置換されても良い、
■ C WQアルキル基、
■ C 2_12アルケニル基、
■ C 2_12アルキニル基、
■ 〇3_1()シクロアルキル基、
■ アルコキシ基、
■ 匕ドロキシアルコキシ基、
■ C 2—12アルケニルォキシ基、
■カルボキシル アルキルォキシ基、
■シァノ アルキルォキシ基、
■ C HQアルキルチオ基、
■ アルキルスルホニル基、
■ アルキル基又はハロゲン原子で置換されてもよぃァリ一ルスルホニル基
■ C WQハロアルキルチオ基、
■ 。アルケニルチオ基、
■ アルコキシ d-6アルキル基、
■ アルコキシ アルコキシ基、
■ C woハロアルキル基、
■ c2_12アルカノィル基、
■ c2_12アルカノィルォキシ基、
■ C 2-12アルカノィルォキシ アルキル基、
■ 1〜 3個のハロゲン原子又は二トロ基で置換されてもよいベンゾィル基、
■ C 2-6アルカノィルァミノ基、
■ 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、
■ アルキルスルホニル基、
■ アルキルスルホニルァミノ基、 ■ アルキルで置換されてもよいベンゼンスルホニルァミノ基、
■スクシンィミ ド基、
■マレイミ ド基、
■ フタルイミ ド基、
■ C2-1C)アルコキシカルボニル基、
■ C2-1C)アルコキシカルボニルアルコキシ基、
■ トリ一Cwアルキルシリルォキシ基、
■式 _N (R22) R23 (式中、 R22及び R23は、 それぞれ水素原子、 アルキル基 、 ヒドロキシアルキル基、 C3-10アルコキシカルボニルアルキル基若しく はシァノ アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になって 「^-6アル キル基、 シァノ アルキル基、 〇3-10シクロアルキル基、 C2-6アルカノィル基 、 ベンゾィル基、 アルキル基若しくは アルコキシ基」 で置換されて もよぃァリールォキシ C2-6アル力ノィル基、 アルコキシ〇ト6アルキル基、 C2-6アルコキシカルポニル基、 ォキソ基若しくは水酸基」 で置換されてもよい 環状アミノ基を形成する基を示す。 ）で表される基、
■式一CON (R22) R23 (式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表され る基、
■式一OCON (R22) R23 (式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表さ れる基、
■式 _CH2N (R22) R23 (式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表され る基、
■式 _0(CH2)mN (R22) R23(式中、 R22及び R23は前記と同意義である。 ）で表 される基、 及び
■ rc^アルキル基、 ハロアルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基
、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニルァミノ 基、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよいアミノ アルキル 基、 飽和複素環基、 飽和複素環基で置換された アルキル基、 カルボキシル 基、 C 2-10アルコキシカルポニル基、 匕ドロキシアルキル基、 シァノ基、 シァノ アルキル基、 1若しくは 2個の アルキル基で置換されてもよい アミノ基、 水酸基、 C WQアルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァ ルキルスルホニルァミノ基及びニトロ基」 からなる群から任意に選択される 1〜5個の基で置換されてもよい 「ァリール基、 ヘテロ環基、 ァリールォキ シ基、 ァリールチオ基、 ヘテロシクリルォキシ基若しくはヘテロシクリルチ ォ基」 からなる群であって、 前記 A群は、 「ハロゲン原子、 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 水酸基若しくはニトロ基」 で置換されてもよい 「ァリール基、 ヘテロ環基、 ヘテロシクリルチオ基若しくはァリールォキシ基」 、 シァノ基、 シァノチォ 基、 カルボキシル基、 水酸基、 C 2-1 Qアルコキシカルボニル基又は C woアルコ キシ基であり、 前記 R 2C)及び R 21は、 同一又は相異なって、
水素原子又は上記置換基で置換されてもよい C ^Qアルキル基から適宜選択さ れる基であり、 前記 pは 0から 2の整数であり、
前記 nは 1又は 2であり、
前記 mは 2から 4の整数である。 } で表される 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[2] R 13及び R 14がメチル基であり、 R 15が水素原子である請求項 1に記載の 1 0 a ーァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[3] R K R8、 R 9及び R 12が水素原子であり、 R 2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式 [化 39]
Figure imgf000472_0001
で示される基であり、 R4が水素原子、 又は
式 _RG41で示される基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が 水酸基であるか、 又は R5及び R6が一緒になって、 ォキソ基、 ォキシ厶基、 保 護されたォキシ厶基、
式 = N _ X 065- RQ62で示される基、
式 = N _ X 065- A064- X 066- R062で示される基、
式=1\1_乂 065_八。64_乂。66_ 065_乂 067_ 。62で示される基、 若しくは 式 = N _ X°65_ A064- X 066- A065- X。67_ A066- X 068- R。62で示される基であ り、 R7がメチル基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライド化合物、 その 医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
RK R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 40]
Figure imgf000472_0002
で示される基であり、 R4が水素原子、 又は
式 _RQ41で示される基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が 水酸基、 アミノ基、
式一OCON H2で表される基、
式一 X061_RM1で示される基、 若しくは
式一乂^—八^—乂^— ^で示される基でぁるか、 又は R5及び R6が一緒に なって、 ォキソ基、 ォキシ厶基、 式 = N_N H2で示される基、
式 = N_O_ R062で示される基、 若しくは
式= |\|_0_八()64_乂(566_ (562で示される基でぁリ、 R7がメチル基であり、 R 10及び R11の一方が水素原子であって、 他方が水素原子、
式 _X1Q1_ R1Q1で示される基、 又は
式— X 1Q1 _ A101 _ X 102_ R1Q1で示される基であり、 χ1(51は単結合、 又は 式 _C02—で示される基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライド化合物 、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[5] RK R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 41]
Figure imgf000473_0001
で示される基であり、 R4が水素原子、 メチル基、 又は
式一CO N H C02M eで示される基であり、 R7がメチル基であり、 R5及び
R6の一方が水素原子であって、 他方が水酸基であり、 R1Q及び R"の一方が水 素原子であって、 他方が水素原子、
式— X1Q1_R1Q1で示される基、 又は
式— X 1Q1 _ A101 _ X 102_ R1Q1で示される基であり、 χ1(51は単結合、 又は 式 _C02—で示される基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライド化合物 、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[6] RK R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が水酸基、
式一OCO— R031で示される基、 若しくは
式_0〇0_ 031_乂∞2_八∞2_乂033_ 033_乂∞4_^31で示される基でぁる 力、、 又は R2及び R3が一緒になって、 ォキソ基であり、 R4及び R7がメチル基 であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が水酸基であり、 R10及 び R11の一方が水素原子であって、 他方がェチル基、 又は 式 _ A1Q1_ X1G2_ R1G1で示される基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
R1、 R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 42]
Figure imgf000474_0001
で示される基であり、 R32及び R33の一方が水素原子であって、 他方が水酸基 、 アミノ基、
式 _ X331_ A331_X 332_ R331で示される基、 若しくは
式一 X331— A331— X 332— A 332— X 333— R331で示される基であり、
X331が、
式 _oco_で示される基、 若しくは
式一 O C O N H—で示される基であり、 又は R32及び R33の一方が水酸基であ つて、 他方がメチル基、 若しくは
式 _ X 335 _ A 3 - X 336- R 332で示される基であり、 χ 335が 式 _C Η2_Ν Η—で示される基、 若しくは
式 _C H2_N H CO—で示される基であり、 あるいは R32及び R33が一緒にな つて、 ォキソ基、 若しくはォキシ厶基であり、 R4が水素原子、 又はメチル基 であり、 R7がメチル基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が 水酸基であるか、 又は R5及び R6が一緒になって、 ォキソ基、 若しくはォキシ 厶基であり、 R1Q及び R11の一方が水素原子であって、 他方が水素原子、 メチ ル基、 ェチル基、 又はシァノプロピル基である請求項 2に記載の 1 O a—ァ ザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
R1、 R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式 [化 43]
Figure imgf000475_0001
で示される基、 又は
式一 O CO— R∞1で示される基であり、 R4及び R7がメチル基であり、 R5及び
R6の一方が水素原子であって、 他方がアミノ基、
式一OCON H2で表される基、
式一 X^—R^で示される基、 若しくは
式一 XG61_AQ61_XQ62_ RG61で示される基であるか、 又は R5及び R6が一緒に なってォキソ基、 ォキシム基、
式 =N_N H2で示される基、
式 =N_O_ R062で示される基、 若しくは
式=|\|_0_八()64_乂()66_ ()62で示される基でぁリ、 R1Q及び R11の一方が水素 原子であって、 他方が水素原子、
式一 R1Q1で示される基、 又は
式 _ A1Q1_ X1G2_ R1G1で示される基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
R1、 R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3が一緒になってォキソ基 であるか又は、 一方が水素原子であって、 他方が式
[化 44]
Figure imgf000475_0002
で示される基、 若しくは、
式 _0 CO— で示される基であり、 R4がメチル基であり、 R5及び R6の一 方が水素原子であって、 他方が R7と一緒になって環状カーバメート [_OC 0-] を形成し、 R1Q及び R11の一方が水素原子であって、 他方がェチル基、 又は 式 _ A1Q1_ X1G2_ R1G1で示される基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[10] R\ RK R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3が一緒になってォキソ基 であるか又は、 一方が水素原子であって、 他方が式
[化 45]
Figure imgf000476_0001
で示される基であり、 R4は、
式 _RQ41で示される基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が 水酸基であり、 R7がメチル基であるか、 又は R5及び R6の一方と一緒になって 環状カーバメート [_OCO_] を形成してもよく、 R1C)及び R11の一方が水 素原子であって、 他方がェチル基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[11] R1、 R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 46]
Figure imgf000476_0002
で示される基であり、 R32及び R33の一方が水素原子であって、 他方がァミノ 基、 水酸基、
式一 OCO N (R24) R25 (式中、 R24及び R25は、 共に水素原子を示すか 、 又は隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 ) で示される基、
式— X331— R331で示される基、
式 _ X331_ A331_ X 332_ R331で示される基、 又は 式一 X331— A331— X 332— A 332— X 333— A333- X 334- R331で示される基であり、 R4及び R7がメチル基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が 水酸基であり、 R1Q及び R11の一方が水素原子であって、 他方がェチル基であ る請求項 2に記載の 1 O a _ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又 はその溶媒和物。
R1、 R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 47]
Figure imgf000477_0001
で示される基であり、 R32及び R33の一方が水酸基であって、 他方が 式 _ C H 2 N H 2で示される基、
式— X 335 _ R 332で示される基、 式一 X 335— A334- X 336- R332で示される基、 又は
式— X 335— A 334— X 336— A 335— X 337— R 332で示される基であり、 R 4及び R 7がメ チル基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であって、 他方が水酸基であり、
R1C)及び R"の一方が水素原子であって、 他方がェチル基である請求項 2に記 載の 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物
R1、 R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 48]
Figure imgf000477_0002
で示される基であり、 R32及び R33が、 一緒になって式 [化 49]
Figure imgf000478_0001
で示される基であり、 R334が
式一 S Hで示される基、 又は
式一O Hで示される基であり、 R4及び R7がメチル基であり、 R5及び R6の一 方が水素原子であって、 他方が水酸基であり、 R1Q及び R"の一方が水素原子 であって、 他方がェチル基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライ ド化合 物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
[14] RK R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が式
[化 50]
、 、 へ? Me
0. γ人 "OH で示される基であり、 R4がメチル基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であ つて、 他方が水酸基であり、 R7が
式 _ROT1で示される基であり、 R1Q及び R11の一方が水素原子であって、 他方 が
ェチル基である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザライ ド化合物、 その医薬上許 容される塩又はその溶媒和物。
[15] R\ R8、 R9及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であつ て、 他方が水酸基、 又は式
[化 51]
Figure imgf000478_0002
で示される基であり、 R4がメチル基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であ つて、 他方が水酸基であり、 R7が R10と一緒になって環状カーバメート [_C 02C H2_] を形成し、 R11が水素原子である請求項 2に記載の 1 0 a—ァザ ライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
R1及び R12が水素原子であり、 R2及び R3の一方が水素原子であって、 他方が
[化 52] ヽ Z、、ト Me
。丫 。 H で示される基であり、 R4がメチル基であり、 R5及び R6の一方が水素原子であ つて、 他方が水酸基であり、 R7がメチル基又は水酸基であり、 R8及び R9の一 方が水素原子であって、 他方がメチル基であり、 R1C)及び R11の一方が水素原 子であって、 他方がメチル基、 又はェチル基である請求項 2に記載の 1 O a —ァザライ ド化合物、 その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
式 （I I)
[化 53]
Figure imgf000479_0001
(式中、 RK R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R13、 R14及び R15は、 前記と 同意義である。 但し、 R6は R7と一緒になって環状カーバメート [_OCO_ ] を形成する場合を除く。 ）で示される化合物。
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