WO2007083620A1

WO2007083620A1 - β－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法

Info

Publication number: WO2007083620A1
Application number: PCT/JP2007/050485
Authority: WO
Inventors: Narumi Kishimoto; Hiroaki Yasukouchi; Toshihiro Takeda
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2006-01-20
Filing date: 2007-01-16
Publication date: 2007-07-26
Also published as: EP1988073A4; JP5260062B2; US8183413B2; EP1988073A1; US20090312577A1; JPWO2007083620A1

Abstract

　医薬品等の製造上重要なβ－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法を提供する。所定の溶剤の存在下で、β－（Ｎ－保護）アミノ－α－ヒドロキシカルボン酸にアミンを作用させてβ－（Ｎ－保護）アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体に変換した後、脱保護してβ－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体に変換し、これをプロトン性溶剤を含有する晶析工程に付し、結晶として取得することにより、高純度のβ－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体を工業規模で安定的に製造する。

Description

明細書

β 一アミノー aーヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法

技術分野

[0001] 本発明は、各種プロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用な、一般式（1)；

[0002] [化 7]

[0003] (式中、 Rは、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基を表し、 P¹および P²は，それぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基、又はカルボキシル基を表し、 HXは、鉱酸、スルホン酸、又はカルボン酸を表す。）で表される β—ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法に関する。背景技術

[0004] 本発明の製造方法により得られる β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)は、抗ウィルス剤等の医薬品を製造するための重要な中間化合物であり（特許文献 1) 、これらは、例えば、 HIVプロテアーゼ阻害剤や C型肝炎治療薬の中間体として用いられている。

[0005] 従来、 β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)を得る方法としては、例えば、

(i) (3S)— 3— N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ一 2 ヒドロキシ一 4—フエニルブタン酸を DMFに溶解し、シクロへキシルメチルァミン、 N ヒドロキシ一ノルボルネン— 2, 3 ジカルボキシルイミド（H〇BN)、 1—ェチル 3— (3— N, N ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド（EDC)塩酸塩をカ卩えて反応する事により、（3S) _ 3 _ N - (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシ一 4—フエニルブタン酸シクロへキシルメチルアミドに変換し、次いで、 4N—塩酸/ジォキサンを加えて脱 Boc化した後、エーテル共存下にカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール)で精製した後、再び 4N—塩酸/ジォキサンを加えて、（3S)— 3 アミノー 2 ヒドロキシー4 一フエニルブタン酸シクロへキシルメチルアミド塩酸塩を合成する方法（特許文献 2)

(ii) (2S) _ 2_N_力ルバメート保護ァミノ— 2_アルキル—ェタナール誘導体にシクロプロピルイソ二トリルを作用させて、（_3S)—3— N—力ルバメート保護ァミノ一 2_ ァシロキシプロパン酸シクロプロピルアミドに変換した後、 2位の水酸基を脱保護し、さらに 4N—塩酸/ジォキサンを用いて脱 Boc化した後、溶媒を留去して（3S) _ 3_ ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸シクロプロピルアミドを合成する方法（特許文献 3) 等が報告されている。

[0006] し力、しながら、従来の方法では、好ましくなレ、試剤（例えば、環境への悪影響の問題を有する DMF、クロ口ホルム、及び 1, 4 ジォキサン、非常に引火性の高い有機溶剤であるジェチルエーテル、悪臭と合成上の難点を有するイソ二トリル誘導体等）を使用すること、複数の有機溶剤を多量に用いる事等、工業規模で生産を行う上で課題を有していた。

[0007] また、従来の方法では、一アミノー α—ヒドロキシ酸アミド（1)の精製法としては、カラムクロマトグラフィー（溶離液:クロ口ホルム/メタノール）による方法が開示されている力クロ口ホルム等の好ましくない溶剤の多量使用、工程の煩雑さ、製造装置の数や容量の増大、収率低下等、工業規模で生産を行う上で大きな問題があった。さらに、従来の方法では、例えば、 1 , 4 ジォキサンとの混合物より溶媒を留去することで、（3S) _ 3—ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸シクロプロピルアミド塩酸塩を結晶として取得する方法が開示されているが、この方法では、溶媒留去中に 3—ァミノ一 2 —ヒドロキシへキサン酸シクロプロピルアミド塩酸塩が固化し攪拌不可能な状態になる事、またこの結晶は極めて濾過性が悪い事が本発明者らの検討の結果分かった。いずれも操作続行不可、或いは操作時間の延長等を招くため、工業的規模での実施に適した方法とは言えない。

[0008] 以上のように、 β—ァミノ—ひ—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)は、多量に服用する Η IVプロテアーゼ阻害剤や c型肝炎治療薬の中間体であることから、その大量生産のための実用的方法を開発する事は、格別に重要な意義を有している。

特許文献 1： WO02/018639

特許文献 2：特開平 5 170722

特許文献 3 : W〇05Z058821

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明の目的は、上記現状に鑑み、 β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1) の工業的に有利な製造法を提供する事にある。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 β - (Ν—保護)ァミノ— a—ヒドロキシカルボン酸に、縮合剤を用い、アミンを作用させてアミド化する反応において、酢酸ェチル等のエステル類ゃテトラヒドロフラン等のエーテル類などの溶剤中で効率的に該アミドィ匕反応を実施できる事を見出した。特に、水共存下に反応を行うことにより、効率的にアミド化反応を実施できることを見出した。また、 β—ァミノ一 aーヒドロキシ酸アミド誘導体（1)は、プロトン性溶剤存在下に晶析工程に付す事で、晶析スラリーが流動性の良い性状を有し、濾過性の良い結晶が得られること、また高純度の β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)を取得できることを見出した。また、 β - (Ν 保護）ァミノ— _α—ヒドロキシ酸アミド誘導体は、特定の晶析条件において流動性の良い性状を有する結晶として得られることがわかった。

[0011] すなわち、本発明は、下記一般式（1)；

[0012] [化 8]

[0013] (式中、 Rは、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基を表し、 P¹および P²は，それぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基、又はカルボキシル基を表し、 HXは、鉱酸、スルホン酸、又はカルボン酸を表す。）で表される β—ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体を、プロトン性溶剤を含有する溶剤を用いた晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とする一アミノーひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)の製造法に関する。

[0014] また、本発明は、不純物として少なくともその光学異性体を含有する下記一般式（

4) ;

[0015] [化 9]

[0016] (式中、 R、 P¹および P²は，前記に同じ。 P³及び P⁴は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表す力 \又は、一緒になつてフタロイル基を表す。）で表される β— (Ν—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体を晶析する方法に関して、下 sdi)〜iii)

i) 結晶を溶解する工程

ii) 冷却する工程

iii)種晶を添加する工程の少なくとも 1つの工程

を含むことを特徴とする β一（Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法に関する。

[0017] また、本発明は、下記一般式（2)；

[0018] [化 10]

[0019] (式中、 R、 P³及び P⁴は、前記に同じ。 )で表される β—ァミノ一ひ一ヒドロキシカルボン酸に、縮合剤と一般式 (3) ;

Ρ'Ρ'ΝΗ (3)

(式中、 Ρ¹および Ρ²は，前記に同じ。）で表されるアミンを、脂肪族エステル類、エーテル類、二トリル類および含硫黄系の溶剤のうち、一または二種以上の溶剤存在下で作用させることを特徴とする一般式 (4)；

[0020] [化 11]

[0021] (式中、 R、

P³及び P⁴は、前記と同じ基を表す。 )で表される /3 - (N—保護）ァミノ—ひ—ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法に関する。この反応は、水共存下に行うのが好ましい。

発明の効果

[0022] 本発明によれば、 β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1 )を簡便且つ効率的に、極めて高い生産性で、工業的規模で製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0023] 以下に、本発明を詳述する。

- (Ν _保ァミノ— _ヒドロキシ酴アミド誘導体 (4)の齟告

[0024] [化 12]

(2) (4)

[0025] β - (Ν—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)は、 β - (Ν—保護）アミノ一ひ一ヒドロキシカルボン酸（2)とァミン（3)の縮合反応により得ることができる。

[0026] 上記一般式（2)及び (4)において、 Rは置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数 7〜： 15のァラルキル基を表す。炭素数 1〜6のアルキル基とは、特に限定されないが、例えば、メチル基、ェチル基、 η—プロピル基、イソプロピル基、 η—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシノレ基等を挙げる事ができる力好ましくは、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基であり、より好ましくは、 n—プロピル基を挙げることができる。置換基は、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等を挙げること力 Sでき、好ましくは、ハロゲン原子である。

[0027] 置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基としては、例えば、ベンジノレ基、 ρ—クロ口べンジル基、 p—ヒドロキシベンジル基、 p—フルォロベンジル基、 m, m—ジフルォ口べンジル基、フエニルェチル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数 7〜8のァラルキル基であり、さらに好ましくはべンジル基である。置換基は、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン原子である。

[0028] 上記一般式（3)及び (4)における P¹及び P²は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してレ、ても良レ、炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有してレ、ても良レ、炭素数 7〜 15のァラルキル基、又はカルボキシル基を表す。炭素数 1〜6のアルキル基とは、特に限定されないが、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピノレ基、シクロプロピル基、 _n_ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、シクロプロピル基、 n_ペンチル基、シクロペンチル基、 n_へキシル基、シクロへキシル基等を挙げる事ができる力好ましくは、シクロプロピル基を挙げることができる。置換基は、特に限定されないが、例えば、メチル基、ェチル基等のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等を挙げることができる。

[0029] 置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基としては、例えば、ベンジノレ基、 p—クロ口べンジル基、 ρ—ヒドロキシベンジル基、 p—フルォ口べンジル基、 m, m—ジフルォロベンジル基、フエニルェチル基、ナフチル基等が挙げられる。 P¹, P² の組み合わせとして好ましくは、いずれか一方が水素であり、他方がシクロプロピル基である。置換基は、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン原子である。

[0030] 上記一般式（2)及び (4)における、 P³及び P⁴は、それぞれ独立して水素原子又はァミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になつてフタロイル基を表す。 P³及び P⁴のうちいずれか一方がァミノ基の保護基を表す場合は、他方は水素原子を表すことが好ましい。本縮合反応においては、副反応が進行するのを避けるため、 P³, P⁴が同時に水素でないのが好ましい。

[0031] ァミノ基の保護基とは、アミノ基を保護する基であり、一般に使用しうる基は、プロテクテイヴ'グループス'イン'オーガニックシンセシス第 2版（PROTECTIVE GROU PS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd. Ed. )、ジョン.ウィリー.アンド'サンズ JOHN WILEY&SONS)出版（1991年）に記載されている保護基を使用すること力 Sできる。上記一般式（2)及び (4)において保護基として好ましいものは、特に限定されないが、例えば、メチルォキシカルボニル基、ェチルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、 tert—ブチルォキシカルボニル基等の力ルバメート型保護基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、フタロイル基、ベンゾィル基等のァシル基、ベンジル基、ジベンジル基等のアルキル基、トシノレ基、メシル基等のスルホニル基、トリメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。好ましくは、力ルバメート型保護基、又はアシノレ基であり、より好ましくは力ルバメート型保護基である。なかでも、 tert- ブチルォキシカルボニル基が好適に用いられる。前記式（2)で表される化合物は、例えば、 WO9807687や WO0053575記載の方法に従って調製することができる。

[0032] 前記式（2)で表される化合物の 2位と 3位の絶対配置は特に限定されないが、好ましくは、 3位、或いは 2位と 3位の両方に不斉炭素を有する光学活性体である。前記式（2)として特に好ましくは 2位と 3位の絶対配置が（2S, 3S)または（2R, 3R)である化合物である。

[0033] 上記アミン（3)との縮合の方法は、特に限定されないが、例えば、脱水縮合を用いて反応する事ができる。脱水縮合剤は、特に限定されないが、例えば、ェチル—（3 —ジメチルァミノプロピル）一カルボジイミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド、 N， N—ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられる。

[0034] 上記縮合剤の使用量としては、特に限定されないが、例えば、 β - (Ν_保護）アミノ一ひ一ヒドロキシカルボン酸誘導体（2)に対して、 0. 5〜： 10. 0倍モル、好ましくは、 0. 75〜5. 0倍モノレ、より好ましく【ま。 1. 0〜2. 0倍モノレである。上記縮合反応 (こおいては、必要に応じて、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 Ν—ヒドロキシスクシンイミド、 Ν—ヒドロキシ一 5 _ノルボルネン一2, 3—ジカルボキシイミド等の活性化剤を用いてもよレ、。上記活性化剤の使用量としては、特に制限されないが、 —（Ν—保護)ァミノー _α—ヒドロキシカルボン酸誘導体（2)に対して、例えば、下限は、 0. 01倍モルであるのが好ましぐ 0. 05倍モルがより好ましぐ 0. 1倍モルが更に好ましい。上限は、 10倍モルであるのが好ましぐ 5倍モルがより好ましぐ 2倍モルが更に好ましぐ 1倍モルであるのが特に好ましい。

[0035] 一般式（3)で表されるァミンの使用量としては、特に限定されないが、普通、 β一 ( Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシカルボン酸誘導体（2)に対して、 0· 8〜： 10. 0倍モノレ、より好ましく ίま 0. 9〜5. 0倍モノレ、より好ましく ίま 1. 0〜2. 0倍モノレである。

[0036] また、上記縮合反応においては、必要に応じて、塩基を添加しても良い。塩基としては、特に限定されないが、アンモニア、トリエチノレアミン、ピリジン等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。

[0037] 反応溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸 η_プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 η—ブチル、酢酸イソプチル、酢酸 tert_ブチル等の脂肪族エステル類；テトラヒドロフラン、 tert_ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリル類、ジメチルスルホキシド等の含硫黄系溶剤などの溶剤が挙げられる。なかでも、廃棄物として環境に及ぼす悪影響が比較的小さい脂肪族エステル類または脂肪族エステル類とエーテル類が好ましぐ脂肪族エステル類がさらに好ましい。具体的には溶媒として酢酸ェチル、または、テトラヒドロフランが好ましぐさらに好ましくは酢酸ェチルが挙げられる。言うまでもなぐこれら有機溶剤は単独で用いてもよぐ 2種以上を併用しても良レ、。また、溶剤として、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類を用いることも可能である

[0038] また、上記縮合剤を用いる反応では、攪拌の流動性を改善する目的で、上記有機溶媒に水を共存させるのが好ましい。添加する水の量は、特に限定されないが、上記縮合剤に対して、下限は 0. 1倍重量、好ましくは 0. 3倍重量、より好ましくは 0. 5 倍重量、更に好ましくは 1倍重量である。上限は、特に限定されないが、普通 100倍重量、好ましくは 30倍重量、より好ましくは 10倍重量、特に好ましくは、 3倍重量である。

[0039] 反応温度は、反応溶媒が固化しない温度以上で実施する事ができるが、普通 50 °C以上、好ましくは— 30°C以上、より好ましくは 0°C以上である。上限は、特に制限されないが、普通 100°C、好ましくは 80°C、より好ましくは 60°Cである。

[0040] 上記反応により得られた反応液は、必要に応じて、水で洗浄しても良レ、。上記水での洗浄においては、塩基を共存させても良い。塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。その他、アンモニア水や、トリェチルァミン、ピリジン類等の有機塩基類を用レ、ても良い。また、これらは単独で使用しても良ぐ 2種以上使用してもよい。

[0041] 上記水洗を行う際の操作温度は、用いる有機溶剤の種類によって異なる事から一概には規定できないが、用いる溶剤の凝固点から沸点以下において実施する事ができる。一般的には、 0〜： 100°C、より好ましくは 20〜80°C、更に好ましくは 30〜60 °Cである。

[0042] β - (Ν—保護）ァミノ—ひ—ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)は、抽出液又は濃縮液としてそのまま次工程に使用しても良いが、必要に応じて晶析精製、蒸留精製、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法によって、更に純度を高めても良い。

[0043] ここでは、 β一（Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)の晶析法について説明する。

[0044] 前記式 (4)で表される化合物の 2位と 3位の絶対配置は特に限定されないが、好ましくは、 3位、或いは 2位と 3位の両方に不斉炭素を有する光学活性体である。前記式 (4)として特に好ましくは 2位と 3位の絶対配置が（2S， 3S)または（2R， 3R)である化合物である。

[0045] 上記晶析は、通常、溶剤存在下に実施される。溶剤としては、特に限定されないが、例えば、脂肪族エステル類、芳香族炭化水素や脂肪族炭化水素等の炭化水素類を挙げることができる。脂肪族エステル類としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数 2〜8、より好ましくは、炭素数 3〜6の脂肪族エステルであり、具体的には、酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 tert—ブチルが挙げられ、なかでも酢酸ェチルが好ましい。芳香族炭化水素類としては、特に限定されないが、好ましくは炭素数 6〜12、より好ましくは炭素数 6〜10、更に好ましくは炭素数 6〜8の芳香族炭化水素類であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルェン、キシレン等を挙げることができ、なかでもトルエンが好ましい。脂肪族炭化水素類としては、特に限定されないが、好ましくは炭素数 5〜 12、より好ましくは炭素数 5〜8 の脂肪族炭化水素であり、具体的には、例えば、ペンタン、へキサン、ヘプタン、メチルシクロへキサン等を挙げることができる。上記溶剤のなかでも、不純物除去性、収率の観点から、脂肪族エステル類が好ましぐ具体的には酢酸ェチルが好ましい。尚、言うまでもなぐ上記晶析溶剤は単独で用いても良いが、 2種以上併用する事もできる。

[0046] 上記晶析法は、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用いる晶析法、貧溶媒を混合する晶析法、塩析法等の一般的に用いられる晶析法を、単独、又は適宜組み合わせて実施する事ができる。

[0047] 晶析温度は、特に限定されないが、普通上限は 100°C、好ましくは 80°C、より好ましくは 70°Cであり、下限は晶析液の固化温度である。通常、 _ 30°C、好ましくは _ 2 o°c、より好ましくは— 10°Cである。

[0048] 晶析時間は、特に限定されないが、普通 1〜： 100時間、好ましくは 1〜48時間、より好ましくは 1〜24時間である。

[0049] 晶析は、普通、攪拌下に行われるが、単位容積あたりの攪拌強度は特に限定されず、例えば、 0. 05kW/m³以上、好ましくは 0. lkWZm³以上、より好ましくは 0. 2k

WZm³以上である。

[0050] 晶析終了後は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な固液分離の手法を用いて結晶を分離する事ができる。

[0051] 不純物として少なくともその光学異性体を含有する前記式 (4)で表される /3—（N

—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体は、上記方法で晶析することができるが、なかでも、下記 i)〜iii)

i) 結晶を溶解する工程

ii) 冷却する工程

iii)種晶を添加する工程

の工程の少なくとも一つを含む晶析法により晶析することが好ましい。より、純度の高レ、ものを得るためには、 i)及び ii)の組み合わせ、または、（i)及び iii)の組み合わせが好ましぐ i)〜iii)すべての工程を実施するのがさらに好ましい。また、 i)、及び、 ii) 及び/又は iii)の工程を組み合わせて実施する場合、最初に i)の工程を実施すればよレ、。 ii)及び iii)のいずれの工程も実施する場合、その順序は特に制限されない。

[0052] 本晶析法は流動性のよい晶析スラリーを与え、また、本方法により得られる結晶は高純度であることから有用である。

[0053] この場合、 i)の工程で使用する溶媒としては前述の晶析に用いられる溶剤があげられる。

[0054] ii)の工程における冷却速度は、 20°C/時間以下、好ましくは 10°C/時間以下、さらに好ましくは 5°CZ時間以下とすることがさらに好ましい。

[0055] iii)の工程において添加する種晶の量としては、実験等により適宜設定する事ができるが、普通一（N—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)に対して 1重量％、好ましくは 0. 1重量％、より好ましくは 0. 01重量％である。使用する種晶は特に制限されず、本発明の方法で取得したものでも良いし、別途入手したものでもよい

[0056] 上記晶析により得られた β一（Ν—保護）アミノーひーヒドロキシ酸アミド誘導体 (4) の化学純度は、普通 97%以上、より好ましくは 98%以上。更に好ましくは 99%以上である。

[0057] また、上記化合物（4)の 3位の光学純度は、好ましくは 98%ee以上、より好ましくは

99%ee以上、さらに好ましくは 99. 5%ee以上である。

[0058] —ァミノ— "—ヒドロキシ酴アミド誘導体 ( 1 )の製诰

次に、一（N—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)から /3—ァミノ一 a—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1 )へ変換し、晶析工程に付し、結晶として取得するェ程について説明する。

[0059] [化 13]

[0060] 上記一般式（1 )において、 R,

P²、 P³, P⁴は、前記と同じ基を表す。本工程においては、 P³, P⁴は同時に水素であってもよい。

[0061] HXは、例えば、鉱酸、スルホン酸、又はカルボン酸が挙げられる。鉱酸としては、特に制限されないが、例えば、塩ィヒ水素や臭化水素などのハロゲン化水素、硫酸、燐酸等が挙げられる。スルホン酸としては、特に制限されなレ、が、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、 1—フエニルエタンスルホン酸等が挙げられる。カルボン酸としては、特に制限されないが、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、安息香酸の非光学活性カルボン酸、酒石酸等の光学活性カルボン酸等が挙げられる。これらの酸のうち、得られる酸との塩が良好な結晶性を有する塩化水素、臭化水素、 p—トルエンスルホン酸、安息香酸が好ましいが、なかでも塩ィ匕水素、臭化水素が好ましぐ特に好ましくは、塩化水素である。

[0062] β一（Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)は、前記の方法で合成したものでも良レ、し、別途公知な方法で合成したものでも良レ、。

[0063] 次に、 j3 _ (Ν—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)から /3—ァミノ一ひ—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)への変換工程について説明する。

[0064] 本工程の反応は、 Ν—保護基を示す Ρ³, Ρ⁴の種類に応じて、適宜適切な方法を選ぶ事ができる。例えば、 Ρ³, Ρ⁴が、 tert—ブトキシカルボニルのように酸で脱保護される保護基の場合は、酸で処理することにより本工程の反応を実施することができる。

[0065] 前記式 (4)で表される化合物の 2位と 3位の絶対配置は特に限定されないが、好ましくは 3位、あるいは 2位と 3位の両方に不斉炭素を有する光学活性体である。前記式 (4)として特に好ましくは 2位と 3位の絶対配置が（2S， 3S)または（2R， 3R)である化合物である。

[0066] 以下に、酸を用いて反応する方法について説明する。

[0067] 使用する酸としては、 HXとして上述した酸が挙げられる。

[0068] 酸の使用量としては、およそ理論量以上であればよいが、多量に使用しても経済的ではないだけであるので、普通、 β一（Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)に対して、下限は、 1倍モル量以上であり、上限は、 10倍モル量以下、好ましくは、 3倍モル量以下、さらに好ましくは 2倍モル量以下である。

[0069] 酸の添加速度としては、特に制限されないが、反応の進行に伴って発生する炭酸ガスの急激な発生を回避するためには、酸の使用量の全量を 1/6時間以上かけて添加するのが好ましぐより好ましくは 1時間以上である。添加時間の上限は特に制限されないが、好ましくは約 1日以下、好ましくは半日以下である。

[0070] 酸はそのまま添加しても良いし、水溶液や後述する溶剤に溶解したものを用いても良い。後に晶析工程に付す場合は、後述するプロトン性溶剤に溶解したものを用いること力 Sできる。

[0071] 添加する酸の濃度としては特に制限されないが、普通、下限 0. 1重量％、好ましくは 1重量％、より好ましくは 5重量％、さらに好ましくは 10重量％であり、上限は 100 重量％である。

[0072] 本反応は、通常、溶剤中で実施される。溶剤としては、特に制限されないが、アルコール類、エーテル類、脂肪族エステル類又は芳香族炭化水素類等の有機溶剤が挙げられる。

[0073] アルコール類としては、特に制限されなレ、が、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n_ プロパノール、イソプロパノール、 _n—ブタノール、 sec—ブタノール、イソブタノール、 t ert—ブタノール等を挙げる事ができる。なかでもイソプロパノールが好ましい。

[0074] エーテル類としては、特に制限されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1， 3—ジォキソラン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチル ter t_ブチルエーテル等が挙げられる。なかでもテトラヒドロフランが好ましい。脂肪族ェステル類としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数 2〜8、より好ましくは炭素数 3〜6のエステルであり、具体的には、例えば、酢酸ェチル、酢酸 n_プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 tert—ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸ェチルが好ましい。芳香族炭化水素類としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数 6〜： 12、より好ましくは炭素数 6〜10、さらに好ましくは炭素数 6〜8の芳香族炭化水素であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げる事ができる。なかでも炭素数 7又は 8の芳香族炭化水素、具体的には、トルエン、キシレンが特に好ましぐトルエンが最も好適に用いられる。

[0075] 上記溶剤の中でも、反応性の高さ、酸に対する安定性の観点から、アルコール類が好ましぐなかでもイソプロパノールが好ましい。

[0076] P³， P⁴が酸で脱保護されない保護基の場合は、適宜、保護基の種類に応じて脱保護を行った後、上記方法で酸処理することにより、 β—ァミノ—ひーヒドロキシ酸アミド誘導体（1)を得ることができる。 Ρ³， Ρ⁴がいずれも水素である場合は、言うまでもなく脱保護は必要なぐ上記方法で酸処理を行えばよい。

[0077] 次に一ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)を晶析工程に付し、結晶として取得する方法について説明する。

[0078] 本工程に用いる /3—アミノーひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)は、前述の方法で /3 - (Ν—保護）ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)から製造したものであっても良いし、別途公知な方法で合成したものであっても良い。

[0079] 本工程に用いる β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)の 2位と 3位の絶対配置は、特に限定されないが、好ましくは、 3位、あるいは 2位と 3位の両方に不斉炭素を有する光学活性体である。前記式（1)として特に好ましくは 2位と 3位の絶対配置が（2S， 3S)、又は（2R， 3R)である化合物である。

[0080] 本工程に用いる /3—ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)に含まれる不純物としては、その鏡像異性体が挙げられる。

[0081] 晶析方法としては、特に制限されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び/又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。

[0082] 上記晶析方法は、プロトン性溶剤中で実施する。

[0083] プロトン性溶剤としては、特に制限されなレ、が、例えば、アルコール類、水を挙げる事ができる。アルコール類としては、特に制限されなレ、が、例えば、メタノーノレ、ェタノール、 n プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 sec ブタノール、イソブタノール、 tert ブタノール等を挙げる事ができる。なかでもイソプロパノールが好ましい。これらアルコール類は単独で用いてもよいし、 2種以上混合して用いても良い。

[0084] プロトン性溶剤としてはアルコール類単独でもよいし、水とアルコール類の混合溶媒でも良い。混合で用いる場合はその混合比に特に制限はない。

[0085] 前述の方法で一（N—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)からーァミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)を製造する場合、前記化合物（4)から前記化合物（1)への変換を、例えばプロトン性溶剤中で、脱保護反応工程から、酸との塩形成工程、晶析工程までを 1ポットで実施できるので好ましい。

[0086] 本晶析において、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。

[0087] 補助的な溶剤としては、特に制限されないが、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類等の炭化水素類、エーテル類、脂肪族エステル類を挙げることができる。 [0088] 芳香族炭化水素類としては、特に限定されないが、好ましくは炭素数 6〜12、より好ましくは炭素数 6〜10、更に好ましくは炭素数 6〜8の芳香族炭化水素類であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、なかでもトルェンが好ましい。脂肪族炭化水素類としては、特に限定されないが、好ましくは、炭素数 5〜： 12、より好ましくは炭素数 5〜8の脂肪族炭化水素であり、具体的には、例えば、ペンタン、へキサン、ヘプタン、メチルシクロへキサン等を挙げることができる

[0089] 脂肪族エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数 2〜8、より好ましくは炭素数 3〜6のエステルであり、具体的には、例えば、酢酸ェチル、酢酸 n_プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 tert_ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸ェチルが好ましい。エーテル系溶剤としては、特に制限されなレ、が、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 3—ジォキソラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチル tert ブチルエーテル等が挙げられる。なかでもメチル tert ブチルエーテルが好ましレ、。

[0090] 上記補助的な溶剤の内、収率、晶析液の流動性改善の観点から、脂肪族炭化水素類が好ましぐ具体的には、へキサンが好ましい。なお、これらの補助的な溶剤は単独で用いてもよぐ 2種以上を併用しても良い。

[0091] 補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめプロトン性溶剤と混合して用いてもよい力必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。

[0092] プロトン性溶剤の使用量としては、特に制限されないが、 β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)に対して、下限は普通、 0. 1倍重量、好ましくは 0. 5倍重量、より好ましくは 1倍重量、さらに好ましくは 3倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは 100倍重量、より好ましくは 30倍重量、さらに好ましくは 10倍重量である

[0093] 本晶析工程において、冷却晶析を行う場合、温度の上限は溶媒の沸点以下であれば特に制限されないが、普通、 100°C以下、好ましくは 80°C以下、より好ましくは 60 °C以下である。冷却を終了する温度は特に制限されないが好ましくは— 20°C以上、より好ましくは _ 10°C以上である。 [0094] 冷却晶析を行う場合は、ある一定の温度幅において冷却速度を管理すると、より好ましい形態の結晶を得ることができる。溶媒により異なるが、晶析温度が、好ましくは 6 0°C以下、さらに好ましくは 50°C以下、とりわけ好ましくは 40°C以下の範囲から 5°C以上、好ましくは 10°C以上、さらに好ましくは 15°C以上での温度範囲において冷却速度を 0. 1°C/時間以上、さらに好ましくは 0. 5°CZ時間以上、特に好ましくは 1°CZ 時間以上に保つことが重要である。冷却速度は上記速度が保持されれば一定である必要はない。一定速度で冷却を実施する場合も冷却速度を上記速度に保つことが好ましいが、 2°CZ時間以上、好ましくは 5°C/時間以上、さらに好ましくは 10°CZ時間以上とすることがさらに好ましい。

[0095] 乾燥結晶中の残留溶媒量は、 β一アミノー aーヒドロキシ酸アミド誘導体（1)の用途ゃ該化合物の保管中の安定性等によってその要求レベルが異なるが、一般的には、 1 %以下が好ましぐさらに好ましくは 0. 5%以下、より好ましくは 0. 2%以下である。

[0096] 結晶への残留が好ましくない溶媒としては、炭素数 1〜4の脂肪族アルコール、フエノール等の芳香族アルコール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサンやヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類、テトラヒドロフランや 1 , 4 ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類が挙げられる。中でも炭素数 1〜4の脂肪族アルコール類が挙げられ、具体的には、メタノーノレ、エタノール、 n プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノ一ノレ、 sec ブタノール、 tert ブタノールが挙げられる。

[0097] 晶析に際しては、単位容積当たりの攪拌所要動力が 0. 05kW/m³以上、好ましくは 0. lkW/m³以上、より好ましくは 0. 3kW/m³以上の強攪拌下で析出させるのが好ましい。

[0098] このようにして得られる β—アミノーひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥 (真空乾燥)することにより乾燥結晶として取得することができる。

[0099] 上記のようにして得られる /3—ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)は、 3位の光学純度が 98%ee以上、好ましくは 99%ee以上、より好ましくは 99. 5%ee以上である。尚、 3位の絶対配置は、（S)体であっても、（R)体であってもよい。

[0100] また、上記のようにして得られる β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)のジァステレオ選択性は 95%以上、好ましくは 97%以上、より好ましくは 99%以上、特に好ましくは 99. 5%以上である。なお、ここで言うジァステレオ選択性とは、例えば得られた化合物（1)の絶対配置が（2S， 3S)の場合、 { (2S, 3S)/(2S, 3S) + (2R, 3 S)}、 (2R, 3R)の場合は、 {(2R, 3R)/(2R, 3R) + (2S, 3R)}の式で表す事ができる。

実施例

[0101] 以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限定するものではない。

[0102] なお、実施例に記載している β - (Ν 保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体

(4)、及ぴ β —アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)の含量、不純物量、及び光学純度は、以下の HPLC法により分析した。

「「Ν -シクロプロピノレ 3— (tert -ブトキシカノレボ二/レ）アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸アミド、 N シクロプロピル _3—ァミノ _2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩 1 の 1:、ぴ τΗ斤 ¾，

カラム：ナカライコスモシノレ 5C18—ARII、カラム温度： 40°C、溶離液：リン酸バッファー（ρΗ4.0)Ζァセトニトリル = 55Ζ45(νΖν)、流速： 1. OmL/min.、検出器： UV210nm、保持時間： N—シクロプロピル— 3_ (tert ブトキシカルボニル）アミノ一 2 ヒドロキシへキサン酸アミド =5. 8min.、 N—シクロプロピノレ一 3 ァミノ一 2 —ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩 =2. 4min.

「N—シクロプロピル _3—ァミノ _2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩の含量、及び τΗ斤 ¾Ί

カラム：ナカライコスモシノレ 5C18—ARII、カラム温度： 40°C、溶離液：リン酸バッファー（pH2. 5)/ァセトニトリル =95/5 (v/v)、流速： 1. OmL/min.、検出器： UV21 Onm、保持時間： N シクロプロピノレ一 3 ァミノ一 2 ヒドロキシへキサン酸ァミド塩酸塩 =6. Omin. 「（2S, 3S)—N—シクロプロピル一 3— (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酴アミドの光学純度分析法 Ί

カラム：ダイセルキラルパック AD— H、カラム温度： 30°C、溶離液：へキサン/ィソプロパノール = 95/5 (v/v)、流速： 1. OmL/min.、検出器： UV214nm、保持時間：（2S、 3S) _N—シクロプロピノレ _ 3_ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ _ 2 _ ヒドロキシへキサン酸アミド = 10. 3min. 、（2R、 3R)— N—シクロプロピル一 3— (te rt—ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド = 13. lmin.

「（2S. 3S) _N—シクロプロピル _ 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩のネ斤 ¾，

カラム： ASTEC CHIROBIOTIC T、カラム温度： 6°C、溶離液：リン酸バッファー (pH3. 5) /メタノーノレ = 20/80 (v/v)、流速： 0. 5mL/min.、検出器： UV210 nm、保持時間：（2S、 3S)—N—シクロプロピル一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩 = 18· 6min. 、（2R、 3R)—N—シクロプロピノレ一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩 = 16. 4min.

(比較例 1) (2S. 3S)—N—シクロプロピルー3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸アミド

(2S, 3S)— 3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸（41 . 5g、 168. Ommol)の DMF (lOOmL)溶液に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（H OBt)—水禾ロ物（27. 01g、 176. 4mmol)、 1一（3—ジメチノレアミノプロピノレ）一 3— ェチルカルボジイミド（EDC)塩酸塩（35. 43g、 184. 8mmol)を加えて、氷冷下、冷却した。そこに、シクロプロピルアミン（11 · 51g、 201. 6mmol)を滴下し、氷冷下、 18時間攪拌した。次いで、酢酸ェチル（2000mL)、 5%NaHCO水溶液（1000

3

mL)を順次加えて水層を除去し、さらに有機層を 5。/₀NaHC〇水溶液（lOOOmL)

3

で 2回洗浄、最後に水（lOOOmL)で洗浄後、（2S, 3S) _N—シクロプロピノレー 3 _ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ— 2—ヒドロキシへキサン酸アミドの酢酸ェチル溶液を取得した (収率： 83mol。/₀)。

(比較例 2) (2S. 3S)—N—シクロプロピノレ _ 3 _ (tert—ブトキシカルボニル）アミノ _ 2 _ヒロキシへキサン^ 7ミ (2S, 3S)—3— tert—ブトキシカルボニルアミノー 2—ヒドロキシへキサン酸（200 mg、 0. 81mmol)の酢酸ェチル（5mL)溶液に、シクロプロピルアミン（55mg、 0. 9 7mmol)を滴下し、氷冷下、冷却した。そこに HOBt—水和物（130mg、 0. 85mmo 1)、 EDC塩酸塩（171mg、 0. 89mmol)を加えて、氷冷下、攪拌したところ、約 5分後に系中の固体が凝集して強固な塊を形成し、攪拌不能となった。

(比較例 3) (2S. 3S)—N—シクロプロピル _ 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩

( 2 S， 3 S ) _ N _シクロプロピノレ _ 3 _ (t _ブトキシカノレボニノレ）ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド 4.5gを 4Mの塩化水素— 1 , 4_ジォキサン溶液 60mLに添加した。約 5分後に生成物の固体が凝集して塊を形成し、反応液の流動性が悪化した。原料の消失を確認した後、エバポレーターで溶媒を留去し、 (2S, 3S) _N_シクロプロピル一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩の濃縮物を得た（ィ匕学純度 89. 8area%)。

(比較例 4)

比較例 3と同じ方法で、（2S, 3S)—N—シクロプロピル一 3—アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩の反応液を得た後、析出した結晶を桐山ロート（直径 4cm、濾紙孔径 4 / m)を用いて減圧濾過したところ、結晶は難濾過性であり、結晶と母液を分離するのに約 1時間要した。

(実施例 1) (2S. 3S)—N—シクロプロピルー3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸アミド

(2S, 3S)— 3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸（7. 2g、 29. 12mmol)、酢酸ェチル（144g)、及び水（7. 2g)の混合溶液に、シクロプロピルアミン（1. 99g、 34. 94mmol)を滴下し、氷冷下、冷却した。そこに HOBt—水禾ロ物（4. 68g、 30. 58mmol)、 EDC塩酸塩（6. 14g、 32. 03mmol)をカロえて、水冷下、 22時間攪拌した。次いで 5%NaHC〇水溶液（72g)をカ卩えて 40°Cに昇温後

、水層を除去し、さらに有機層を 5。/₀NaHC〇水溶液（72g)で 40°C下、 2回洗浄、最後に水（72g)で洗浄後、（2S, 3S) _N—シクロプロピル _ 3 _ (tert_ブトキシカルボニル）ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミドの酢酸ェチル溶液を取得した（収率： 90mol%、化学純度 96. larea%、光学純度 99. 3%ee)。得られた有機層（140. 2 _g)をロータリーエバポレーターで 62· 5gになるまで減圧濃縮した。得られたスラリーを 60°Cまで昇温し内容物を溶解した後、 51°Cまで冷却した。この溶液に（2S, 3S) —N—シクロプロピノレ _ 3_ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミドの種晶 2mgを接種した結果、徐々に結晶が析出してきた。同温度 1時間で熟成した後、約 5時間かけて 2°Cまで冷却した。析出している結晶を分離、乾燥を行レヽ、 (2S, 3S)—N—シクロプロピル一 3 _ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド 6. 45gを取得した（単離収率 78mol%、化学純度 100. Oa rea%、光学純度 100%ee)。

[¹H-NMR (CDC1 , 400MHz/ppm) ;0. 51 (2H, m)、 0. 79 (2H, m)、 0. 92 (

3

3H, t)、 1. 24- 1. 70 (13H, m)、 2. 73 (1H, m)、 3. 75 (1H, bs)、 4. 15 (1H, dd)、 4. 94 (1H, d)、 5. 17 (1H, d)、 6. 94 (1H， bs) ]

(実施例 2) (2S. 3S)—N シクロプロピル 3 （tert ブトキシカルボニル）アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸アミド

(2S, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸（50 . 0g、 202. 2mmol)の醉酸ェチノレ（250g) /THF (250g) = 1/1 ¾合溶夜【こ、シクロプロピルアミン（13· 9g、 242. 6mmol)を滴下し、氷冷下、冷却した。そこに HO Bt— 禾ロ物（32. 5、 212. 3mmol)、 EDC塩酸塩（42. 6g、 222. 4mmol)と水（4 3g)の混合溶液を滴下、氷冷下、 14時間攪拌した。次いで 5%NaHCO水溶液（25

3

Og)をカ卩えて 40°Cに昇温後、水層を除去し、さらに有機層を 5%NaHC〇水溶液（2

3

50g)で 40°C下、 2回洗浄、最後に水（250g)で洗浄後、（2S, 3S)— N シクロプロピル一 3_ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミドの溶液を取得した（反応収率 95mol%、抽出率： 89mol%、化学純度 96. 9area%) ₀ (実施例 3) (2S. 3S)—N—シクロプロピル一 3_ (tert ブトキシカルボニル）アミノ一 2 _ヒドロキシへキサン酸アミド

(2S, 3S) - 3- (tert ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸（10 . 0g、 40. 44mmol)の醉酸ェチノレ（108g)溶夜 ίこ、シクロプロヒ。ノレアミン（2. 77g、 4 8. 53mmol)を滴下し、氷冷下、冷却した。そこに H〇Bt—水和物（1. 86g、 12. 13 mmol))/THF(9.3g)/水（1.9g) = 1/5/1混合溶液、 EDC塩酸塩（8.53g、 44.48mmol)/水（8.5g) = 1/1の混合溶液を順次滴下、氷冷下、 14時間攪拌した。次いで 5%NaHC〇水溶液（50g)を加えて 40°Cに昇温後、水層を除去し、さ

3

らに有機層を 5%NaHC〇水溶液（50g)で 40°C下、 1回洗浄、最後に水（50g)で洗

3

浄後、（2S， 3S)_N—シクロプロピル _3_(tert_ブトキシカルボニル）ァミノ— 2 —ヒドロキシへキサン酸アミドの溶液を取得した（反応収率 97mol%、抽出率： 98mo 1%、化学純度 96. Oarea%)₀

(実施例 4) (2S、 3S)—N—シクロプロピル一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド雄塩

(2S, 3S)— N—シクロプロピノレ一 3— (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸アミド（26.5g、 92.54mmol)にイソプロパノール（250mL)を加免て、約 60。Gこ昇温した。この溶 ί夜 ίこ 35⁰/₀塩酸水（14.5g、 138.8mmol)を滴下し、 24時間攪拌した。原料の消失を確認した後、脱 Boc化した該反応液を 60°Cから 2°Cまで一定速度で約 6時間かけて冷却した力固体の凝集などはなぐ流動性は良好であった。析出した結晶を桐山ロート（直径 6cm、濾紙孔径 4 μΐη)を用いて減圧濾過したところ、濾過性はよぐ結晶と母液の分離に要した時間は、約 60秒であった。分離、真空乾燥を行い、白色結晶として（2S、 3S)— N—シクロプロピノレー 3—アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩（16· 53g)を取得した（収率 80mol%、ィソプロパノール含量:イソプロパノール不検出、化学純度 100.0area%、光学純度 1 00%ee)。

[ — NMR(CD ) SO, 400MHz/ppm) ;0.52(2H, m)、 0.63(2H, m)、 0.8

3 2

6(3H, t)、 1.25-1.50 (4H, m)、 2.69(1H， m)、 3.39(1H, bs)、 4.22(1H , bs)、 6.27(1H, bs)、 8.04(4H， bs)]

(実施例 5) (2S.3S) _N—シクロプロピル _3—ァミノ _2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩

上記実施例 2で取得した（2S， 3S) _N—シクロプロピノレ— 3_ (tert—ブトキシカルポニル)ァミノ _2—ヒドロキシへキサン酸アミドの酢酸ェチル溶液を濃縮乾固した。この濃縮物（97.4wt%, 96.9area%)5. 13g (こイソプロピノレアノレーノレ 29.9gを加え、 60°Cに昇温させて溶解した。次に 10. 5wt%の塩化水素イソプロピルアルコール溶液 9. lgを 1時間かけて滴下し 8時間攪拌後、反応溶液を約 6時間かけて 0 °Cまで一定速度で冷却した。このスラリー溶液は、固体の凝集などはなぐ流動性は良好であった。析出した結晶を桐山ロート（直径 4cm、濾紙孔径 4 x m)を用いて減圧濾過したところ、濾過性はよぐ結晶と母液の分離に要した時間は、約 30秒であつた。得られた湿結晶をへキサン/イソプロピルアルコール = lZl溶液 15mL用いて洗浄した。次に洗浄後の湿結晶を 60°Cで真空乾燥し、 (2S, 3S) _N—シクロプロピル— 3—ァミノ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩（3. 33g)を取得した（単離収率 89mol%、化学純度 100. 0area%、光学純度 100%ee)。

(実施例 6) (2S. 3S)—N—シクロプロピル _ 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩

上記実施例 2で取得した（2S， 3S) _N—シクロプロピノレ— 3 _ (tert ブトキシカルボニル）アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸アミドの酢酸ェチル溶液 92· 2g (10. 8w t%)を用い、溶媒を酢酸ェチルからイソプロピルアルコールに置換し、（2S, 3S)— N シクロプロピノレー 3— (tert ブトキシカルボニル）アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸アミドのイソプロピルアルコール溶液（69. 63g)を調製した。この溶液を 60°Cに昇温させ、 10. 5wt%の塩化水素イソプロピルアルコール溶液 18. 2gを 1時間かけて滴下し 8時間撹拌後、反応溶液を約 6時間かけて 0°Cまで一定速度で冷却した。このスラリー溶液は、固体の凝集などはなぐ流動性は良好であった。析出した結晶を桐山ロート（直径 6cm、濾紙孔径 4 /i m)を用いて減圧濾過したところ、濾過性はよく、結晶と母液の分離に要した時間は、約 30秒であった。得られた湿結晶をへキサン /イソプロピルアルコール = lZl溶液 30mL用いて洗浄した。次に洗浄後の湿結晶を 60°Cで真空乾燥し、 (2S, 3S)—N シクロプロピル一 3 ァミノ一 2 ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩（7. 06g)を取得した (単離収率 90mol%、化学純度 100. 0 area%、光学純度 100%ee)。

(実施例 7) (2S. 3S)—N—シクロプロピル _ 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩

上記実施例 2で取得した（2S， 3S) _N—シクロプロピノレ— 3 _ (tert ブトキシカルボニル）アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸アミドの酢酸ェチル溶液 46· lg (10. 8w t%)を用い、溶媒を酢酸ェチルからイソプロピルアルコールに置換し、（2S, 3S)— N シクロプロピノレー 3— (tert ブトキシカルボニル）アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸アミドのイソプロピルアルコール溶液（34. 82g)を調製した。この溶液にへキサン 2 Ogをカロえた後、 60。Cに昇温させ、 10. 5wt%の塩化水素—イソプロピルアルコール溶液 9. lgを 1時間かけて滴下、 8時間撹拌後、反応溶液を約 6時間かけて 0°Cまで一定速度で冷却した。このスラリー溶液は、固体の凝集などはなぐ流動性は良好であった。析出した結晶を桐山ロート（直径 4cm、濾紙孔径 4 x m)を用いて減圧濾過したところ、濾過性はよぐ結晶と母液の分離に要した時間は、約 30秒であった。得られた湿結晶をへキサン/イソプロピルアルコール = 1 Z 1溶液 15mL用レ、て洗浄した。次に洗浄後の湿結晶を 60°Cで真空乾燥し、 (2S, 3S) _N—シクロプロピノレ— 3 _ ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩（3. 48g)を取得した（収率 90%、化学純度 100. 0area%、光学純度 100%ee)。

(実施例 8) (2S. 3S)—N シクロプロピル一 3 アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩

実施例 4で取得した脱 Boc化反応液 (約 273g)を 60°Cから 20°Cまで 12時間かけて冷却した。 20°Cから 15°Cまでを 7時間で冷却、さらに 2°Cまで 3時間かけて冷却した。この冷却中は、固体の凝集などはなぐ流動性は良好であった。析出した結晶を桐山ロート（直径 6cm、濾紙孔径 4 /i m)を用いて減圧濾過した後、乾燥温度 60°Cで 4日間真空乾燥を行い、白色結晶として（2S、 3S) N シクロプロピル 3 ァミノ 2 ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩（16· 53g)を取得した（収率 80mol%、イソプロパノール含量 0. 15%、化学純度 100. 0area%、光学純度 100%ee)。

(実施例 9) (2S. 3S)—N—シクロプロピル _ 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩

実施例 4で取得した脱 Boc化反応液 (約 273g)を 60°Cから 2°Cまでを一定速度で 2 0時間かけて冷却した。この冷却中は、固体の凝集などはなぐ流動性は良好であつた。析出した結晶を桐山ロート（直径 6cm、濾紙孔径 4 x m)を用いて減圧濾過した後、乾燥温度 60°Cで 4日間真空乾燥を行い、白色結晶として（2S、 3S)— N シクロプロピル 3 アミノー 2 ヒドロキシへキサン酸アミド塩酸塩（ 16. 71 g)を取得した（収率 81mol%、イソプロパノール含量 0. 03%、化学純度 100. 0area%、光学純度 100%ee)。

Claims

請求の範囲

[1] 下記一般式 (1)

[化 1]

(式中、 Rは、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基を表し、 P¹および P²は，それぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数 7〜 15のァラルキル基、又はカルボキシル基を表し、 HXは、鉱酸、スルホン酸、又はカルボン酸を表す。）で表される β—ァミノ一ひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体を、プロトン性溶剤を含有する溶剤を用いた晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とする i3—アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)の製造法。

[2] 下記一般式 (4) ;

[化 2]

(式中、 R、 P¹, P ま、前記と同じ基を表し、 P³及び Pは、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表す力、又は、一緒になつてフタロイル基を表す。）で表される i3—（N—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体を必要に応じて脱保護して、 β アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体（1)に変換する工程を含むことを特徴とする請求項 1記載の製造法。 [3] 脱保護は、酸を用いて行うことを特徴とする請求項 1又は 2記載の製造法。

[4] 酸の使用量が、 β - (Ν—保護）ァミノ— α—ヒドロキシ酸アミド誘導体 (4)に対して、

1倍モル以上である請求項 3記載の製造法。

[5] プロトン性溶媒が、アルコール、又は、アルコールと水の混合溶媒である事を特徴とする請求項:!〜 4のいずれかに記載の製造法。

[6] 晶析工程において、冷却速度 1°CZ時間以上で冷却晶析を行うことを特徴とする請求項 1〜5のいずれかに記載の製造法。

[7] 不純物として少なくともその光学異性体を含有する下記一般式 (4)；

[化 3]

(式中、 Rは、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基を表し、 P¹および P²は，それぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基、又はカルボキシル基を表し、 P³及び P 4は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になつてフタロイル基を表す。）で表される β一（Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体を晶析する方法に関して、以下の i)〜iii)の工程の内少なくとも一つの工程を含むことを特徴とする - (N—保護)ァミノ— a—ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法 i) 結晶を溶解する工程

ii) 冷却する工程

iii)種晶を添加する工程

[8] 前記晶析に用いる溶剤は、脂肪族エステル類である請求項 7記載の製造法。

[9] 脂肪族エステル類が酢酸ェチルである請求項 8記載の製造法。下記一般式 ( 2) ;

[化 4]

(式中、 Rは、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数 7〜： 1 5のァラルキル基を表し、 P³及び P⁴は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になつてフタロイル基を表す。）で表される β アミノー α—ヒドロキシカルボン酸に、縮合剤と一般式（3)； Ρ'Ρ'ΝΗ (3)

(式中、 Ρ¹および Ρ²は，それぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数 7〜： 15のァラルキル基、又はカルボキシル基を表す。）で表されるアミンを、脂肪族エステル類、エーテル類、二トリル類および含硫黄系の溶剤のうち、一または二種以上の溶剤存在下で作用させることを特徴とする一般式 (4) ;

[化 5]

(式中、 R、 P¹ , P²、 P³及び P⁴は、前記と同じ基を表す。 )で表される β一（Ν—保護）アミノー α—ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法。

[11] 一般式 (4)で表される β - (Ν 保護)ァミノ— a—ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造を、水共存下に行うことを特徴とする請求項 10に記載の製造法。

[12] 前記溶剤は、脂肪族エステル類及び Z又はエーテル類であることを特徴とする請求項 10に記載の製造法。 [13] 請求項 10〜： 12のいずれかに記載の製造法で得られた前記式 (4)で表される化合物を用いることを特徴とする請求項 7〜9のいずれかに記載の製造法。

[14] 請求項 10〜： 13のいずれかに記載の製造法で得られた前記式 (4)で表される化合物を脱保護して、一般式（1 ) ;

[化 6]

(式中、 R、 P¹及び P²は、前記と同じ基を表し、 HXは、鉱酸、スルホン酸、又はカルボン酸を表す。）で表される β—アミノーひ一ヒドロキシ酸アミド誘導体に変換することを特徴とする β 一アミノーひーヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法。

[15] 請求項 14記載の製造法で得られた前記式（1 )で表される化合物を用レ、ることを特徴とする請求項 1記載の製造法。

[16] 前記式 (4)で表される化合物の 2位と 3位の絶対配置力 (2S, 3S)または（2R、 3R) である請求項 2〜： 15のいずれかに記載の製造法。

[17] Rが、 n_プルピル基である請求項 1〜： 16のいずれかに記載の製造法。

[18] P¹及び P²は、一方が水素原子、もう一方がシクロプロピル基である請求項 1〜： 17のいずれかに記載の製造法。

[19] P³及び P⁴は、一方が水素原子、もう一方が tert—ブトキシカルボニル基である請求項

2〜： 18のレ、ずれかに記載の製造法。

[20] HX力塩ィ匕水素である請求項:!〜 6、 12, 13、 14、 15、 16、 17、 18、および 19のいずれかに記載の製造法。