WO2007082979A1 - Una composición sólida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composición sólida, una formulación farmacéutica y un conjunto (kit) de dicha formulación - Google Patents

Una composición sólida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composición sólida, una formulación farmacéutica y un conjunto (kit) de dicha formulación Download PDF

Info

Publication number
WO2007082979A1
WO2007082979A1 PCT/ES2007/070013 ES2007070013W WO2007082979A1 WO 2007082979 A1 WO2007082979 A1 WO 2007082979A1 ES 2007070013 W ES2007070013 W ES 2007070013W WO 2007082979 A1 WO2007082979 A1 WO 2007082979A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
taxane
composition
solid
lyophilization
formulation
Prior art date
Application number
PCT/ES2007/070013
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Antonio Osvaldo Bouzada
José Lucio NUÑEZ
José Bernardo ITURRASPE
Nora Adriana Moyano De Iturraspe
Original Assignee
Eriochem S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38134453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2007082979(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eriochem S.A. filed Critical Eriochem S.A.
Priority to BRPI0706932-4A priority Critical patent/BRPI0706932A2/pt
Priority to NZ569968A priority patent/NZ569968A/en
Priority to MX2008009357A priority patent/MX2008009357A/es
Priority to US12/161,609 priority patent/US20090215882A1/en
Priority to CA002638034A priority patent/CA2638034A1/en
Priority to JP2008550786A priority patent/JP2009523771A/ja
Priority to AU2007206877A priority patent/AU2007206877A1/en
Priority to EP07712570A priority patent/EP1982699A1/en
Publication of WO2007082979A1 publication Critical patent/WO2007082979A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention pertains to the field of pharmaceutical formulations poorly soluble in water.
  • it refers to formulations of oncological medications, where said medications belong to the group of taxanes and to procedures for obtaining them. More particularly formulations suitable for parenteral infusion processes in oncological chemotherapy of docetaxel and paclitaxel.
  • taxanes are products extracted from the leaves and bark of a tree known as the common yew (Taxus baccata and other species of the genus Taxus), such as paclitaxel as well as semi-synthetic products obtained from baccatin III or 10-deacetylbacatin III, also extracted from yew, such as docetaxel.
  • taxanes obtained from biolechnological processes.
  • the medical uses of taxanes are diverse and their antitumor effects can be mentioned, among others.
  • cancers that are treated with docetaxel. may be mentioned: locally advanced or metastatic breast cancer, non-small cell lung cancer, and hormone-refractory prostate cancer, ovarian cancer and stomach cancer.
  • Rhone-Poulenc Sante (Courbevoie, FR) protect the current formulation of docetaxel, (US 5438072, US5698582, US5714512 and US575O561).
  • This technology solves the problems of precipitation and gelation in place through a formulation that presents two solutions, one of taxane in polysorbate 80 and alcohol (which can be present in very low concentration) and the other of water and ethanol.
  • These documents describe a preparation procedure that involves mixing without shaking strongly, both
  • This liquid formulation of docetaxel in polysorbate 80 presents problems of stability over time, its preservation being preferred in environments with a temperature between 2 and 25 ° C.
  • the presence of polysorbate 80 causes known adverse effects, due to the incorporation into the bloodstream of said surfactant in high concentrations, necessary to keep the medicine in solution. The same goes for the commercially available paclitaxel formulation that requires high concentrations of Cremophor.
  • the World Health Organization has estimated that the maximum daily dose of polysorbate 80 is 25 mg / kg body weight (FAO WHO. Tech. Rep. Ser. WId. Hlth. Org. 1974, N 0 539) , so a man weighing 75 kg can receive 1,875 grams of polysorbate 80 per day; ie for a dosage of 75 mg of Taxotere per m 2 commonly used for lung or prostate cancer, a man of 75 kg weight and 1.75 m tall, has a body surface 1, 9 m2, and receive 143 mg of docetaxel accompanied by about 3.6 g of polysorbate 80 (40 mg of docetaxel per ml of Twecn 80®), which is almost double the maximum daily dosage of polysorbate 80 recommended by WHO. 6
  • lyophilized formulations of some injectable medications usually have advantages over injectable liquid formulations, particularly in those cases where lyophilisate has greater chemical and physical stability; that is to say a longer period of useful life and a greater resistance to temperatures typical of warm climates, belonging to zone 4 according to the ICH, ⁇ International Committee for Harmonization).
  • the material structure must meet the condition of containing spaces so that the gas produced by the sublimation of the solvent can diffuse through the mesh of the block or block.
  • the block must be rigid enough to support its own structure, with the help of an excipient, if needed.
  • lyophilized taxane formulations for example WO 99/24073 from Géczy, J (Thissen Laboratoires SA) proposes lyophilize docetaxel and paclitaxel from a hydroalcoholic solution of these medications and cyclodextrins.
  • This solution makes it possible to obtain a lyophilisate containing the taxane complexed to a cyclodextrin as a lyophilized powder (uses 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin for docetaxel in a mass ratio of approximately 1: 100 of the active ingredient toxiclodextrin).
  • This lyophilisate can be dissolved in aqueous solution of up to 1 7
  • this formulation incorporates a complex between cyclodextrin and taxane into the bloodstream, which can modify the important pharmacodynamic properties of taxane, so a toxicological and clinical study is required to support the use of this new complex between taxane and cyclodextrin. In addition, it involves complex procedures in its elaboration.
  • Patents claiming polymer micelles are abundant in the literature, such as US 5543158 and US 6322805.
  • US Pat. No. 6322805 which refers to obtaining biodegradable polymeric micelles capable of solubilizing hydrophobic drugs comprising amphiphilic block copolymers, having a hydrophilic polyalkylene oxide component and a biodegradable hydrophobic polymer selected from the group consisting of polylactic acid. polyglycolic, polylactic-co-glycolic acid, poly (epsilon-caprolactone). derivatives and mixtures thereof. Describe how the hydrophobic drug is trapped in the micelle in the absence of covalent bond. These micelles form a solution in water acting as a solubilizing agent.
  • This solution can be lyophilized, preserved and reconstituted with water or isotonic solution.
  • This patent does not solve the problem of increasing the solubility of the taxane as such, but rather presents a complex synthesis process of a specific copolymer to generate taxane micelles. Despite encouraging tests in terms of stability characteristics, components that radically modify both bioavailability and 9
  • U.S. Patent Document Pat. No. 6780324 describes a process in which a solution of a biologically active hydrophobic agent is formed in combination with a dispersing agent, and an organic solvent or a mixture that may include water. This mixture can be lyophilized and rehydrated to form a nanodispersion or a micellar solution. This development does not lose medication in the process, can be sterilized by filtration, and a clear solution is obtained by reconstitution, but the lyophilisate does not have an agent to ensure the stability of the taxane such as an acid.
  • the proposed lyophilization does not ensure that the final solid formulation is essentially free of proposed organic solvents: t-butanol, n-butanol, dioxane, pyridine, pyrimidine and piperidine; which could cause adverse effects if administered to humans.
  • the proposed procedure requires operations such as sonication, intense agitation or heating to obtain the solution to lyophilize, which can either destroy the micelle or cause degradation of the taxane.
  • US patent application 2004/0247624 Al of Evan Charles Unger, et al. describes another method for developing a formulation of water-soluble drugs.
  • the preparation of a solid composition is proposed by lyophilizing a filtered solution of organic solvent such as terbutanol, cyclohexane, dimethyl carbonate, dimethyl sulfoxide and acetic acid, the poorly soluble medicament and at least one stabilizing agent not covalently bound to the medicament.
  • organic solvent such as terbutanol, cyclohexane, dimethyl carbonate, dimethyl sulfoxide and acetic acid
  • the poorly soluble medicament and at least one stabilizing agent not covalently bound to the medicament.
  • the only example presented with paclitaxel (example 3) describes a complex process of sonication and heating of a mixture of two polymers in high concentration, t-butanol and the drug until it is solubilized. A lyophilization is then proposed to obtain a powder.
  • a water soluble composition of taxanes refers to paclitaxel and docetaxel conjugates bound to soluble polymers, such as polyglutamic acid, polyaspartic acid, etc.
  • the present invention proposes a pharmaceutical composition free of organic solvents, polysorbate 80 and polyoxyethylated castor oil, which makes the usual pretreatment with antihistamines or steroids in oncological therapies with taxanes unnecessary, and also allows to decrease the administration times by infusion.
  • Lyophilisates do not meet standards such as ICH Q3C that allows residual solvent in pharmaceutical solid products of up to 0.5% acetic acid and up to 0.3% dioxane for example.
  • lyophilizers used in pharmaceutical plants are prepared to lyophilize aqueous solutions, so they are generally made of stainless steel, which allows steam sterilization as required by current regulations.
  • These freeze dryers are not prepared to work with organic solvents like those mentioned in the previous paragraph.
  • organic solvents are toxic, corrosive, flammable or explosive.
  • acetic acid is a corrosive and solvent agent such as dioxane, terbutanol and dimethyl sulfoxide, because of its toxicity and flammability they require additional infrastructure for the treatment of gases, in order to avoid contamination of production personnel and avoid accidents .
  • This infrastructure, in pharmaceutical freeze-dryers of final product is very expensive and complex implementation.
  • the present invention solves this problem: it proposes the freeze-drying in bulk, in a lyophilizer for the production of pharmaceutical active ingredients, of a solution of the taxane with organic lyophilization solvent, achieving a pharmaceutical active of improved solubility, which is solubilized in free aqueous solution of organic solvent and lyophilized in vials, in a pharmaceutical freeze dryer for final product. In this way the advantages of said organic lyophilization solvents are taken advantage of and at the same time a pharmaceutical free final product is obtained. 14
  • said solid composition is free of polysorbate 80 and polyoxyethylated castor oil; it is sterile; it is soluble in aqueous solutions in the absence of organic solvent; and has an apparent density of between 0.05 g / ml and 0.45 g / ml; preferably an apparent density of between 0.10 g / ml and 0.35 g / ml.
  • organic lyophilization solvent is selected from the group comprised of dioxane, acetic acid, dimethylsulfoxide and mixtures thereof, preferably it is dioxane or acetic acid.
  • taxane from step a) is dissolved only in said organic lyophilization solvent in the absence of excipients, polymers, surfactants, lipid or protein compounds.
  • said aqueous solution of step c) comprises water, acid and 16
  • preparing parenteral infusion solutions for mammals, preferably humans, comprising said solid composition of said lyophilized taxane; a solubilizing composition of said solid composition of said taxane; a syringe that allows mixing said solubilizing composition with said solid composition of said taxane and obtaining a transparent and stable solution of taxane.
  • said surfactant is selected from the group comprising macrogol hydroxystearate, poloxamcro, polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof, preferably Solutol® HS 15; said acid is selected from the group comprised of citric, lactic, tartaric, ascorbic, hydrochloric acid and mixtures thereof, preferably citric acid; said lyophilization excipient is selected from the group comprised of mannitol, Lutrol® F68, sorbitol, lactose, glucose, povidone, xylitol, Kollidon® 17PF and 12PF (Kl 7PF and K12PF); and said taxane is selected from the group comprised of derivatives of baccatin III, 10-deacetylbacatin III, its conjugates, its salts, its hydrates and solvates, preferably is docetaxel, its salts, its hydrates or solvates, or paclitaxel, its salts, Your hydrates or solvates.
  • taxane is understood as the compounds extracted from the leaves and bark of a tree known as the yew vulgaris (Taxus baccata and other species of the genus Taxus), such as paclitaxel, as well as semi-synthetic products obtained from of baccatin III or 10-deacetylbacatin III, also extracted from yew, such as docetaxel.
  • yew vulgaris Texus baccata and other species of the genus Taxus
  • paclitaxel as well as semi-synthetic products obtained from of baccatin III or 10-deacetylbacatin III, also extracted from yew, such as docetaxel.
  • Synthetic and semi-synthetic analogues, conjugates, their derivatives, salts, solvates and hydrates of docetaxel and paclitaxel are also included in the definition of taxane. Also included are those taxanes obtained from biotechnological processes. 17
  • taxanes are diverse and their antitumor effects can be mentioned, among others.
  • cancers that are treated with docetaxel for example, there may be mentioned: locally advanced or metastatic breast cancer, non-small cell lung cancer, hormone-refractory prostate cancer, ovarian cancer and stomach cancer.
  • an organic lyophilization solvent is understood as an organic solvent that has a relatively high melting point, greater than -10 0 C to allow its solidification and subsequent lyophilization, but less than 25 0 C to allow its work as a liquid to room temperature.
  • acetic acid, dioxane, and dimethylsulfoxide comprise an assembly that can be used to concretize the present invention.
  • These solvents allow an easy and rapid dissolution of poorly water soluble medicines, especially taxanes. without heating and without precipitation for long periods; particularly they allow to dissolve docetaxel and paclitaxel. Mixtures of these solvents are also considered organic lyophilization solvents.
  • Essentially free of organic solvent means free of added organic solvents to improve solubilization such as ethanol and free of freeze-drying organic solvent. It should be noted that the phrase essentially free of organic solvent refers to that said organic lyophilization solvents are not detectable by gas chromatography with mass detector, which is capable of recording the presence of said solvents from a concentration of 0.003%.
  • Terbutanol is mentioned in the state of the art as a solvent that can be used to solubilize taxanes. It is true that in mixtures with organic lyophilization solvents this is possible, but laboratory tests have indicated that this solvent does not easily and completely solubilize taxane concentrations, especially Docetaxel and paclitaxel, required for the present invention. Acetic acid and dioxane are preferred for the present invention.
  • Surfactants that are likely to be used in the present invention are included in the following list: polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, poloxamers, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polymethacrylates, polylysine, polyvinyl alcohol, acrylic polyacid, polyoxide, hyaluronic acid, hyaluronic acid its derivatives, calcium stearate, glycerol monostearate, ketostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers, macrogol ethers, polyoxyethylene castor oil derivatives, polysorbates, polyethylene oxidium polysorbamate 80 polyoxyethylene stearates, sodium dodecylsulfate, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl cyclulose phthalate, non-crystalline cellulose, Triton.
  • a preferred embodiment of the present invention comprises as surfactants macrogol hydroxystycarate, poloxamer, polyvinylpyrrolidone, povidone, or mixtures thereof.
  • Lutrol® F68 is preferred.
  • Solutol® HS 15 Polyethylene glycol-15-hydroxystearate
  • Kollidon® 17PF or 12PF Kl 7PF or Kl 2PF
  • Solutol® HS 15 is a macrogol hydroxystearate. It is also known by the following names: Polyethylene glycol-15-hydroxystearate, polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate, macrogol-15-hydroxystearate, CAS No: 70142-34-6. It is used in injectables to solubilize hydrophobic assets and prevent sedimentation and recrystallization. Its low toxicity and extraordinary solubilizing power allow its use in high concentrations. A very low histamine release has been found after administration to mammals compared to polysorbates ("Applications of Solutol® HS 15 -A Potent Solubilizer w ⁇ th a Low Toxicity" F. Ruchatz). Some studies suggest that this solubilizer 19
  • the bulk density of the lyophilisate is defined as the ratio between the mass of the block or freeze-drying block in grams and its volume in milliliters.
  • the present invention provides a solid composition of lyophilized taxane, suitable for preparing pharmaceutical formulations for mammals, in particular humans, which has chemical stability, which allows storage at room temperature in tropical and subtropical climates, which facilitates the operation of preparing the infusion perfusion, which is free of toxic surfactants and excipients, in particular free of polyoxyethylated castor oil and polysorbate 80; It allows the oncological treatment of patients with hypersensitivity to said surfactants, patients with renal conditions such as saline retention syndrome, elderly patients, patients with heart failure, etc.
  • said solid lyophilized taxane composition is soluble in aqueous solutions, particularly in water, is essentially free of organic solvents and has chemical stability due to the presence of acid in its formulation.
  • the process of the present invention with which said solid lyophilized taxane composition can be made, consists in dissolving a taxane in an organic lyophilization solvent and subjecting said solution to a first lyophilization.
  • the block or block formed which contains a concentration of lyophilization organic solvent of up to 8% by weight, is then reconstituted with aqueous solution and subjected to a second lyophilization.
  • said process for preparing said solid composition of lyophilized taxane comprises the following steps:
  • the present invention proposes an innovative method of double lyophilization from a taxane solution in an organic lyophilization solvent, where said solution is obtained without the need for external, mechanical or thermal means to achieve a rapid and total dissolution.
  • Said solution is subjected to a first bulk lyophilization in a pharmaceutical active ingredient production freeze dryer (API), from which a freeze-dried solid block (cake) is obtained containing only said taxane and remains of the organic lyophilization solvent, This solid is the intermediate lyophilized taxane.
  • API active ingredient production freeze dryer
  • This intermediate lyophilized taxane thus obtained is solubilized in aqueous surfactant solution.
  • freeze-drying organic solvents generate a physically stable solution, and the chemical stability of said taxanes is not affected. It has been proven that the freeze-drying block or block obtained from a solution containing only one solvent twenty-one
  • solubilization of said intermediate lyophilized taxane, in aqueous surfactant solution is possible due to the particular characteristics thereof: large surface area, apparent density less than 0.1, preferably between 0.004 and 0.05 g / ml, and absence of others components.
  • Taxanes such as paclitaxel or docetaxel available as commercially available APIs are not soluble in aqueous solutions in the absence of added organic solvents.
  • the process of the invention allows to reduce the residual organic freeze-drying solvents in the final product, due to the second lyophilization in which the solvent is water. Residual solvent contents are achieved in the second lyophilization of less than 0.5% based on the amount of docetaxel, preferably less than 0.1%, more preferably a solid lyophilized taxane composition essentially free of organic solvent is obtained.
  • the intermediate lyophilized taxane is dissolved in aqueous polymer solutions or polymer blends such as Lutrol® F68, Solutol® HSl 5, Povidone K12PF or K17PF.
  • aqueous polymer solutions or polymer blends such as Lutrol® F68, Solutol® HSl 5, Povidone K12PF or K17PF.
  • the additional ethanol aggregate may facilitate dissolution although physical stability generally decreases, so it is preferred not to use it.
  • Kollidon® 17PF and 12PF Kl 7PF and K12PF or other, so that a solution is produced that, being lyophilized maintains the spongy structure and thus allows the easy dissolution of the solid lyophilized taxane composition of the invention, even using only water to solubilize the solid composition of lyophilized taxane for the preparation of the premix solution that is injected into the infusion solution.
  • These bulk density values are, for the intermediate lyophilized laxan, less than 0.1 g / ml, preferably between 0.004 g / ml and 0.05 g / ml, more preferably between 0.006 g / ml and 0.02 g / ml . While for the solid lyophilized taxane composition of the present invention the apparent density values are those in the range of between 0.10 g / ml and 0.45 g / ml, preferably between 0.15 g / ml and 0, 35 g / ml
  • docetaxel which is mainly degraded to 7-epi-docetaxel, in a percentage that can reach 60% under the conditions described.
  • acid is added to the aqueous surfactant solution and then the intermediate lyophilized taxane is dissolved therein.
  • the acid aggregate provides chemical stability to the solid lyophilized taxane composition of the invention.
  • the acid aggregate has been shown to significantly increase the stability of the taxane to obtain said solid composition of lyophilized taxane with a purity greater than 99% in the case of docetaxel.
  • acids that can be used to implement the present invention can be named: malic, tartaric, hydrochloric, citric acid, etc., any person skilled in the art will obviously determine the use of any other acid useful for pharmaceutical products.
  • citric acid is used in an amount greater than 20 mg of citric acid per gram of Solutol® HS 15.
  • the process of the present invention further comprises a step where it is sterilized by sterilizing membrane filtration, this filtration being performed on the solution of organic lyophilization solvent, obtained in step a), on the aqueous solution obtained in the step c) or both.
  • Said sterilizing filtration is performed with 0.2 or 0.22 micron filters. This filtration is carried out prior to lyophilization, achieving by this operation a sterile powder as a solid composition of the invention.
  • the solubilizing composition is also sterilized by filtration. In this way, sterilization of solids is avoided, which involves complex, expensive and risky processes for the medicine.
  • the present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising said solid lyophilized taxane composition and a solubilizing composition, which are mixed prior to use giving a clear solution.
  • the present invention in a preferred embodiment, comprises an assembly consisting of a first container, which contains the solid lyophilized taxane composition of the invention; a second container containing the solubilizing composition of the invention; Y
  • said syringe is prefilled and contains said recipients independent of each other, with means for communicating said containers prior to administration; and optionally with a filter.
  • said syringe is prefilled and comprises said sterile compartments.
  • the preparation of the perfusion formulation is simplified since both compartments are contacted, and by gentle movements the dissolution of the solid lyophilized taxane composition in said solubilizing composition is achieved and finally it is injected into the bag or bottle perfusion containing saline or dextrose.
  • this prefilled syringe allows to significantly reduce the execution times, eliminating in a large percentage the risks of contamination of both the product, the nursing staff and the patient, which do exist today with the market product.
  • the pharmaceutical infusion solution that is formulated with the solid lyophilized taxane composition of the present invention contains less than 1 mg / ml of taxane in normal saline or dextrose solution and also contains surfactant, preferably Solutol®, essentially free of organic solvent. .
  • said pharmaceutical infusion solution for the infusion of taxanes in mammals, especially humans, for the treatment of cancer requires shorter times for the infusion process (less than 30 minutes) and does not require pretreatments with steroids or antihistamines, as It is free of polysorbate 80, free of polyoxyethylated beaver oil, free of emulsions and liposomes. 25
  • Both the decrease of the operative times of preparation of the infusion solution and the decrease of the infusion times during the administration of the formulation of the invention provide the following benefits: increased patient care in the hospital system of the day of the clinical oncology services of the current health system (public and private); reduce operating costs, based on pharmacoeconomics, by better use of health resources; and prioritize the safety of health personnel involved in such manipulation (the risk of contact of the initial dilution solution with the skin and mucous membranes of the operator is reduced to almost 0).
  • drugs that are likely to be used as pharmaceutical active material instead of the described taxanes, to implement the present invention are: albuterol, adapalene, doxazosin mesylate, mometasone furoate, ursodiol, amphotericin, maleate enalapril, felodipine, nefazodone hydrochloride, valrubicin, albendazole, conjugated estrogens, medroxyprogesterone acetate, nicardipine hydrochloride, zolpidem tartrate, amlodipine besylate, ethinyl estradiol, omeprazole / benzerate hydrochloride, hydrochloride deacetoxyl benzerate hydrochloride, benzoerate hydrochloride, hydrochloride benzyl hydrochloride , atovaquone, felodipine, podofilox, paricalcitol, betamethasone diprop
  • celecoxib chlorthalidone, imiquimod, simvastatin, citalopram, ciprofloxacin, irinotecan hydrochloride, sparfloxacin, efavirenz, cisapride monohydrate, lansoprazole, tamsulosin hydrochloride, mofafinil, azithromycin, clarithromycin, letrozole, terbinafine hydrochloride, rosiglitazone maleate, diclofenac sodium, hydrochloride of lomefloxacin, tirofiban hydrochloride, telmisartan, diazapam, loratadine, toremifene citrate, thalidomide, dinoprostone, hydrochloride 26
  • mefloquine mefloquine, trandolapril, docetaxel, mitoxantrone hydrochloride, tretinoin.
  • etodoac triamcinolone acetate, estradiol, ursodiol, nelfinavir mesylate, indinavir, beclomethasone dipropionate, oxaprozin, flutamide, famotidine, nifcdipine, prednisone, cefuroxime, lorazepam.
  • Type I glass vials mouth 20 mm, body diameter of 22 mm height of 27 mm, Nuova Ompi, with a nominal capacity of 7 ml were used in the experiments.
  • the 20 mm freeze-dried lyophilization caps are from butyl bromide, from Helvoet Pharma.
  • the solvents used are of PA quality.
  • Acetic acid brand Merck art 1.00063251 1; Dioxane brand TEDIA, art DR-0480; Merck brand ethanol, art 1.00983251 1.
  • the distilled water used is water quality for injectables (WFI) in accordance with USP and EP specifications.
  • Solutol® HS15 registered trademark of BASF, art N "51633963; Lulrol® F68 (poloxamcr 188) brand BASF, art N 0 51633115; Lutrol® E400, brand BASF, art N 0 51632267; Kollidon® brand BASF, art N 0 : 51598188 .
  • the lyophilization experiences were performed in a VlRTIS ADVANTAGE lyophilizer commanded by a MENTOR unit.
  • the HPLC determinations were performed in either an HPLC BECKMAN System GoId device with model 1 solvent module 18.
  • Solvent content was analyzed by means of an AGILENT TECHNOLOGIES 6890N GC system gas chromatography system with AGILENT TECHNOLOGIES 7683 B Series injector, with a PERKIN ELMER Head Space Turbo Matrix 40 sampler, and an AGILENT TECHNOLOGIES 5973 Network Mass selective mass detector detector.
  • docetaxel (commercially available API) are placed and dissolved with 275 ml of dioxane. Once dissolved, it is lyophilized following a freeze-drying cycle with a freezing stage of -6O 0 C for 240 min, and lyophilization at -3 0 C for 1500 min, at 10 0 C for 1500 minutes and final drying at 3O 0 C for 1700 min at 30 0 C.
  • the intermediate lyophilized taxane obtained in an amount of 6,903 g is presented as a homogeneous solid that has a bulk density of 0.025 g / ml and has a residual dioxane content of 8.6% measured by chromatography Soda and mass detector.
  • the docetaxel purity of this intermediate lyophilized taxane, measured by HPLC was determined at 99.69% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using a column of 28
  • anhydrous docetaxel (commercially available API), 98.2% titre, are placed on an anhydrous basis and dissolved with 160 ml of acetic acid. Once dissolved, it is sterilized by 0.22 micron filter and lyophilized following a freeze-drying cycle with a freezing stage of -6O 0 C for 240 min, and lyophilization at -5 ° C for 1500 min, at 10 0 C for 1500 minutes and final drying at 25 ° C for 380 min and 1470 min at 3O 0 C.
  • the sterilized intermediate lyophilized taxane obtained in an amount of 2.18g is presented as a homogeneous looking solid, which has a bulk density of 0.014 g / ml and has a measured residual acetic acid content of 0.8%, by gas chromatography and mass detector.
  • the purity of lyophilized docetaxel, measured by HPLC was determined at 99.35% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry Cl 8 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm, of 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed
  • anhydrous docetaxel (commercially available API), 98.3% titre, are placed on an anhydrous basis and dissolved with 64 ml of acetic acid.
  • a dissolved lyophilised following a lyophilisation cycle with freezing stage of -60 0 C for 240 min, and lyophilisation at -5 ° C during 2400 min, 1 O 0 C during 1500 min and final drying at 30 0 C for 1490 min.
  • the intermediate lyophilized taxane obtained in 41 samples in vials of 20 mg of docetaxel each is presented as a homogeneous solid. The purity of 29
  • Lyophilized docetaxel measured by HPLC was determined at 99.24% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry Cl 8 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm, 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed. 8 of these vials dissolve easily in a volume of 2 ml of an aqueous solution composed of Solutol® HS15: povidone (K17PF): water (25: 5: 70).
  • a solid lyophilized taxane composition is obtained in the absence of acid with a docetaxel purity of 73.76% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry Cl 8 stainless steel column, 4, 6 mm x 15 cm, 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed.
  • the sterile lyophilized taxane composition of the invention is obtained as a taco or block homogeneously with an apparent density of 30
  • the purity of docetaxel obtained by this lyophilization process is 99.54%, measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry Cl 8 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm , of 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed. And an undetectable residual dioxane content, measured by gas chromatography and mass detector.
  • the solid lyophilized taxane composition of the sterile invention is obtained, as a taco or block homogeneously with an apparent density of 0.32 g / ml.
  • the purity of docetaxel obtained by this lyophilization process is 99.70% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry C 18 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm, of 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed. And an undetectable residual dioxane content, measured by gas chromatography and mass detector.
  • docetaxel 20 mg each are obtained, which are pre-capped and led to lyophilization following a freeze-drying cycle with a freezing stage of -6O 0 C for 240 min, and lyophilization at -5 ° C for 1500 min, at 10 0 C for 1500 minutes and final drying at 25 0 C for 5100 min.
  • the sterile lyophilized solid composition obtained is presented as a block or block homogeneously, with an apparent density of 0.21 g / ml.
  • the purity of docetaxel obtained by this lyophilization process is 99.64% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry C 18 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm, of 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed.
  • the solid composition is presented as a sterile cake of homogeneously, with a bulk density of 0.32 g / ml.
  • the docetaxel purity obtained by this lyophilization process is 99.46% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry Cl 8 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm, of 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: methanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed.
  • the solid composition of the invention is sterile and is presented as a block or block homogeneously, with an apparent density of 0.32 g / ml.
  • the purity of docetaxel obtained by this lyophilization process is 99.65% measured as a percentage of area, detected by UV at 232 nanometers, in HPLC using Waters Symmetry Cl 8 stainless steel column, 4.6 mm x 15 cm, of 5 microns, and a mobile phase of Acetonitrile: mctanol: water (26:32:42, v: v: v) filtered and degassed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Una composición sólida de taxano (preferentemente docetaxel y paclitaxel) liofílizada, apta para preparar formulaciones farmacéuticas para mamíferos, en particular humanos, que comprende dicho taxano, tensoactivo, excipiente de liofílización y ácido; y además es esencialmente libre de solvente orgánico. Donde dicha composición sólida es libre de polisorbato 80 y de aceite de castor polioxietilado; es estéril; es soluble en soluciones acuosas en ausencia de solvente orgánico; y tiene una densidad aparente de entre 0,05 g/ml y 0,45 g/ml. Un procedimiento de doble liofílización para obtener dicha composición sólida de taxano. Una formulación farmacéutica de un taxano que comprende dicha composición sólida de taxano liofílizada y una composición solubilizante. Un conjunto que comprende dichas composiciones y una jeringa.

Description

UNA COMPOSICIÓN SÓLIDA DE TAXANO LIOFILIZADA,
UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DICHA
COMPOSICIÓN SÓLIDA, UNA FORMULACIÓN
FARMACÉUTICA Y UN CONJUNTO (KlT) DE DICHA
FORMULACIÓN
MEMORIA DESCRIPTIVA
Campo de la Invención
La presente invención pertenece al campo de las formulaciones de medicamentos farmacéuticos escasamente solubles en agua. En particular se refiere a formulaciones de medicamentos oncológicos, donde dichos medicamentos pertenecen al grupo de los taxanos y a procedimientos de obtención de los mismos. Más particularmente formulaciones aptas para procesos de infusión parenteral en quimioterapia oncológica propia de docetaxel y paclitaxel.
Estado de la Tecnología
Las formulaciones farmacéuticas de medicamentos escasamente solubles en medios acuosos han sido profusamente estudiadas en las últimas décadas. Se han desarrollado innumerables estrategias para lograr inyectar estos medicamentos en organismos de mamíferos, con el fin de mejorar su farmacotecnia y disminuir sus efectos colaterales. Cuando se trata de formulaciones aptas para la preparación de soluciones de infusión parenteral durante períodos prolongados, y en especial para tratamientos de quimioterapia oncológica, se presentan problemas técnicos tales como mantener estos medicamentos en la solución acuosa de la infusión parenteral durante períodos de al menos cuatro horas, para protocolos de infusión convencionales y al menos de 72 horas para bomba de infusión continua.
Son de particular interés para la presente invención los compuestos de la familia de los taxanos, que son productos extraídos de las hojas y la corteza de un árbol conocido con el nombre vulgar de tejo (Taxus baccata y otras especies del género Taxus), como el paclitaxel. así como productos semisintéticos obtenidos a partir de la bacatina III o de la 10-deacetilbacatina III, también extraídas del tejo, tales como el docetaxel. También son de interés para la presente invención aquellos taxanos obtenidos a partir de procesos biolecnológicos. Los usos médicos de los taxanos son diversos y se pueden mencionar, entre otros, sus efectos antitumorales. Entre los cánceres que son tratados con docetaxel. se pueden mencionar: cáncer de mama localmente avanzado o metastático, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y cáncer de próstata hormono-refractario, cáncer de ovario y cáncer de estómago.
La patente US 4814470 de Colin, Michel y colaboradores, de la empresa Rhone- Poulenc Sante (Courbevoie, FR), se refiere a una composición farmacéutica de taxanos. en la que se obtienen derivados de la 10-deacetilbaccatina III, en especial el docetaxel. Este documento describe una síntesis que culmina con una cristalización y una formulación que comprende la disolución de los cristales obtenidos en una mezcla en partes iguales de tensoactivo no iónico y alcohol. Esta formulación gelifica al ser inyectada en bolsa para infusión parenteral.
Una serie de patentes de la firma Rhone-Poulenc Sante (Courbevoie, FR) protegen la formulación actual de docetaxel, (US 5438072, US5698582, US5714512 y US575O561 ). Esta tecnología resuelve los problemas de precipitación y gelificación en el lugar mediante una formulación que presenta dos soluciones, una de taxano en polisorbato 80 y alcohol (que puede estar presente en muy baja concentración) y la otra de agua y etanol. Estos documentos describen un procedimiento de preparación que consiste en mezclar sin agitar fuertemente, ambas
soluciones para generar una solución de Taxotere® de 10 mg/ml (estable entre 2 y 250C durante 4 hs) que resuelve el problema de la gelifϊcación en el lugar al diluir esta solución en una solución acuosa de dextrosa al 5% o solución salina normal de cloruro de sodio al 0,9 % para obtener la solución de infusión en una concentración de 0,3 a 0,74 mg/ml (estable por 8 hs entre 2 y 250C).
Esta formulación líquida de docetaxel en polisorbato 80 (en presencia o no de alcohol) presenta problemas de estabilidad en el tiempo prefiriéndose su conservación en ambientes con una temperatura entre 2 y 25°C. Además, la presencia de polisorbato 80 provoca conocidos efectos adversos, por la incorporación al torrente sanguíneo de dicho tensoactivo en concentraciones elevadas, necesarias para mantener en solución el medicamento. Lo mismo ocurre con la formulación de paclitaxel disponible en el mercado que requiere de elevadas concentraciones de Cremophor. Los efectos adversos provocados por estos tensoactivos presentes en las formulaciones de taxanos disponibles en el mercado, en particular docetaxel y paclitaxel, requieren de un pretratamiento con esteroides o antihistamínicos previamente a la quimioterapia oncológica, tal como está descrito en los siguientes trabajos científicos: "ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Phaπnacological effeets of formulation vehicles: implications for cáncer chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 665-685"; "Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol 1993, 20: 1-15"; "Bernstein B. Docetaxel as an altemative to paclitaxel añer acute hypersensitivity reactions. Ann Pharmacother 2000; 34: 1332-1335"; "Novel formulations of taxanes: a review. Oíd winc in a new bottle? K. L. Hennenfentl & R. Govindan Annals of Oncology 17: 735-749, 2006 doi: 10.1093/annonc/mdjl00 Published online 19 December 2005". 5 renal, pacientes ancianos, pacientes con afecciones cardíacas, etc. Estos tensoactivos también afectan a la disposición de los medicamentos solubilizados y administrados por vía intravenosa.
Es por ello que se han realizado grandes esfuerzos en el ámbito científico por encontrar formulaciones que eviten o disminuyan el uso de dichos tensoactivos. entre las estrategias descritas en el estado de la técnica se pueden mencionar el desarrollo de nanopartículas de albúmina, poli-glutamatos, análogos de taxanos, prodrogas, emulsiones, liposomas, etc. Se incorpora como referencia el trabajo científico que describe en detalle los últimos desarrollos y pruebas clínicas de los mismos: "'Novel formulations of taxanes: a review. Oíd wine in a new bottle?" K. L. Hennenfentl & R. Govindan2 I St Louis College of Pharmacy, Ortho Biotech Clinical Affairs, LLC, St Louis, MO; 2Alvin J Siteman Cáncer Center, Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA accepted 7 November 2005. Otros trabajos que aportan soluciones a estos problemas son: "Castro CA et al., Pharmacol Biochem Behav. 1995 Apr; 50(4):521-6; Sanzgiri UY et al., Fundam Appl Toxicol. 1997 Mar; 36(1):54-61 ; ten Tije AJ et al., Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):665-85" : "Constantine JW et al., Experientia. 1979 Mar 15; 35(3):338-9 •; '"Van Zuylen L et al., Invest New Drugs. 2001 May; 19(2):125-41 "; "Bergh M et al., Contact Dermatitis. 1997 JuI; 37(1):9-18) ".
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que la dosis máxima diaria de polisorbato 80 es de 25 mg/kg de peso corporal (FAO OMS. Tech. Rep. Ser. WId. Hlth. Org. 1974, N0 539), por lo que un hombre de 75 Kg de peso puede recibir 1,875 gr de polisorbato 80 por día; es decir que para una dosificación de 75 mg de Taxotere® por m2 comúnmente usada para cáncer de pulmón o de próstata, un hombre de 75 Kg de peso y 1.75 m de estatura, tiene un superficie corporal de 1 ,9 m2, y recibirá 143 mg de docetaxel acompañados por alrededor de 3.6 g de polisorbato 80 (40 mg de docetaxel por mi de Twecn 80®), o sea casi el doble de la dosificación diaria máxima de polisorbato 80 recomendada por la OMS. 6
Por otra parte, las formulaciones liofilizadas de algunos medicamentos inyectables suelen presentar ventajas frente a las formulaciones líquidas inyectables, en particular en aquellos casos en que el liofilizado presenta mayor estabilidad química y física; es decir un mayor período de vida útil y una mayor resistencia a temperaturas propias de los climas cálidos, pertenecientes a la zona 4 según el ICH, {International Committee for Harmonization).
En particular, el proceso de liofϊlizar medicamentos muy poco solubles en agua, especialmente taxanos, presenta serias dificultades, ya que las técnicas estándares de liofilización consisten en congelar soluciones cuyo solvente es agua y someter a un vacío para lograr sublimar la misma. Además del agua no son muchos los solventes que permiten esta operación en condiciones farmacotécnicas aceptables. Toda buena formulación para ser liofilizada no debe presentar problemas de "puffing", o sea que al congelarse no debe generar un sólido plástico que produzca burbujas al sublimarse; además debe poder transmitir bien el calor, y el solvente al sublimarse debe originar un taco o bloque de liofilización de adecuadas características farmacotécnicas. Además, la estructura material debe cumplir con la condición de contener espacios para que el gas producido por la sublimación del solvente pueda difundir a través de la malla del taco o bloque. Por otra parte el taco o bloque debe ser lo suficientemente rígido para poder soportar su propia estructura, con la ayuda de un excipiente, si se necesitase.
Diversos son los intentos en el estado de la técnica que pretenden resolver el problema de la toxicidad de los tensoactivos no iónicos, proponiendo formulaciones liofilizadas de taxanos, por ejemplo la patente WO 99/24073 de Géczy, J (Thissen Laboratoires S.A.) propone liofilizar docetaxel y paclitaxel a partir de una solución hidroalcohólica de estos medicamentos y ciclodextrinas. Esta solución permite obtener un liofilizado que contiene el taxano acomplejado a una ciclodextrina como polvo liofilizado (usa la 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina para el docetaxel en una proporción másica de aproximadamente 1 :100 de principio activoxiclodextrina). Este liofilizado se puede disolver en solución acuosa de hasta 1 7
mg/ml, lista para la perfusión. Aunque logra eliminar el uso de tensoactivos no iónicos, esta formulación incorpora al torrente sanguíneo un complejo entre la ciclodextrina y el taxano, que puede modificar las importantes propiedades farmacodinámicas del taxano, por lo que se requiere de un estudio toxicológico y clínico que avale el uso de este nuevo complejo entre el taxano y la ciclodextrina. Además, implica procedimientos complejos en su elaboración.
Otros intentos por obtener liofílizados de láxanos se presentan en el estado de la tecnología, tales como la solicitud de patente US 20030099674 de Chen. Andrew en la que se propone la obtención de un liofilizado de un taxano a partir de una emulsión aceite/agua usando como tensoactivo a la lecitina y como agente anti-adhesión a la sacarosa. Entre los surfactantes que se mencionan en la descripción se hallan las sales biliares. Se disuelve el taxano en etanol y agua, y los solventes luego son eliminados por liofilización, generando un liposoma del taxano cuando es reconstituido con agua.
Por otra parte, la solicitud de patente US 20030099675 de Jeong, Seo Young propone una formulación líquida que cuenta con un solvente orgánico, un emulsificante y un monoglicérido. Propone además formar una emulsión en agua a partir de la formulación líquida y liofilizarla. En este documento se menciona el uso de medicamentos tales como el paclitaxel.
En estas dos últimas solicitudes se obtiene un liofilizado de taxanos con buena solubilidad en agua, pero que presentan problemas semejantes a los mencionados anteriormente en cuanto al uso de emulsiones de taxanos, que pueden modificar la farmacodinámica de los mismos. Naturalmente tanto las emulsiones o microemulsiones como los liposomas, al ser administrados por vía endovenosa inducen respuestas autoinmunes y son atacados por los macrófagos, lo que provoca que una parte importante de la dosificación no esté disponible para la acción deseada, además de requerir, generalmente, de pretratamientos con esteroides o antihistamínicos. 8
Otros desarrollos tecnológicos como el descrito en la solicitud de patente US 20030187062 de Zenoni Mauricio, et al. de ACS DOBFAR S.A. proponen la obtención de micro o nanopartículas liofilizando paclitaxel y Albúmina.
Es abundante la bibliografía que describe liposomas de taxanos, tales como la patente EP 1332755, donde se obtiene un liofilizado de paclitaxel utilizando un compuesto tal como lecitina o colesterol, en una solución de isopropanol o etanol, para luego obtener liposomas que son liofilizados, siempre a partir de soluciones acuosas. Una de las desventajas que presentan estos desarrollos es que modifican la farmacodinámica de los taxanos, que poseen una corta vida útil y requieren cadena de frío para su conservación, además de generar una respuesta inmune y provocar el ataque de macrófagos que disminuyen considerablemente el efecto del medicamento.
Patentes que reivindican micelas de polímeros son abundantes en la bibliografía, tales como la US 5543158 y la US 6322805. En particular la U.S. Pat. No. 6322805 que se refiere a la obtención de micelas poliméricas biodegradables capaces de solubilizar medicamentos hidrofóbicas que comprenden copolímeros en bloque anfifilicos, que tienen un componente polialquilen óxido hidrofílico y un polímero hidrofóbico biodegradable seleccionado del grupo que consiste en ácido poliláctico. poliglicólico, ácido poliláctico-co- glicólico, poli(epsilon-caprolactona). derivados y mezclas de los mismos. Describe cómo el medicamento hidrofóbico es atrapado en la micela en ausencia de enlace covalente. Estas micelas forman una solución en agua actuando como un agente solubilizador. Esta solución puede ser liofilizada, conservada y reconstituida con agua o solución isotónica. Esta patente no resuelve el problema de aumentar la solubilidad del taxano como tal, sino que presenta un complejo proceso de síntesis de un copolímero específico para generar micelas de taxanos. A pesar de contar con ensayos alentadores en cuanto a características de estabilidad se agregan al medicamento componentes que modifican radicalmente tanto la biodisponibilidad como la 9
cinética del taxano original. Esta patente no describe un método para obtener una solución estéril mediante reconstitución.
El documento de patente U.S. Pat. No. 6780324 describe un proceso en el que una solución de un agente hidrofóbico biológicamente activo es formada en combinación con un agente dispersante, y un solvente orgánico o una mezcla que puede incluir agua. Esta mezcla puede ser liofilizada y rehidratada para formar una nanodispersión o una solución micelar. Este desarrollo no pierde medicamento en el procedimiento, puede esterilizarse mediante filtración, y se obtiene una solución transparente mediante reconstitución, pero el liofilizado no presenta un agente para asegurar la estabilidad del taxano tal como un ácido. Además, la liofilización propuesta no asegura que la formulación final sólida esté esencialmente libre de solventes orgánicos propuestos: t-butanol, n-butanol, dioxano, piridina, pirimidina y piperidina; lo que podría ocasionar efectos adversos si se administra a humanos. Por otra parte el procedimiento propuesto requiere de operaciones tales como sonicación, agitación intensa o calentamiento para obtener la solución a liofilizar, que pueden o bien destruir la micela o provocar degradación del taxano.
En la patente US 6610317 B2 de Julie Straub et al. se describe una matriz porosa de paclitaxel, elaborada mediante la mezcla del taxano disuelto en solvente orgánico, específicamente etanol, con polisorbato 80. otros tensoactivos, y excipientes como manitol para luego evaporar el solvente mediante secado por pulverización. Esta formulación propone un sólido soluble que presenta componentes en su formulación tales como polisorbato 80, que pueden provocar efectos secundarios. Además propone el calentamiento del medicamento para el secado, paso que genera productos de degradación conocidos en el arte. Por otra parte la solución de paclitaxel que se puede elaborar siguiendo la enseñanza de esta patente contiene un 80% de etanol, lo que haría imposible el uso de una liofilización como procedimiento para generar la formulación sólida que se propone. 10
La solicitud de patente US 2004/0247624 Al de Evan Charles Unger, et al. describe otro método para elaborar una formulación de medicamentos poco solubles en agua. Se propone la elaboración de una composición sólida liofilizando una solución filtrada de solvente orgánico tales como terbutanol, ciclohexano, dimetil carbonato, dimetilsulfóxido y ácido acético, el medicamento poco soluble y al menos un agente estabilizador no unido covalentemente al medicamento. El único ejemplo que presenta con paclitaxel (el ejemplo 3) describe un complejo proceso de sonicación y calentamiento de una mezcla de dos polímeros en elevada concentración, t-butanol y el medicamento hasta llegar a solubilizarla. Luego se propone una liofílización para obtener un polvo. Utilizando los solventes que se proponen en esta solicitud como solventes de liofílización, siempre quedan concentraciones apreciables de los mismos incorporados a los sólidos liofilizados, aunque se calienten por largos períodos. Por último, se describe una redisolución de dicho polvo con otra solución de tensoactivo, que finalmente no logra disolver todo el sólido pues declara que existen partículas visibles. Además el calentamiento del medicamento en solución a 6O0C provoca degradación del paclitaxel. Por otra parte no contiene ningún estabilizante de taxano, por lo que tal formulación presenta riesgos de degradarse.
La solicitud US2005/0152979 de Marc Besman et al. reivindica una composición liofilizada de un medicamento poco soluble en agua que contiene dicho medicamento, un polímero y un agente mejorador de la reconstitución. A pesar de reivindicar paclitaxel y docetaxel como medicamentos susceptibles de ser usados por el invento, los ensayos que declara son realizados con un conjugado de paclitaxel denominado CT-2103 que es un éster de paclitaxel y un ácido alfa-poli-(L)-glutámico, el cual presenta una solubilidad en soluciones acuosa muy superior al mismo paclitaxel. Ni paclitaxel, ni docetaxel se disuelven en las soluciones acuosas de fosfato de sodio con los excipientes y tensoactivos descritos en este documento.
Otras tecnologías como la de los conjugados de taxanos están descritas en documentos tales como la solicitud de patente US 20030147807 de Chun Li et al., que describe 1 1
una composición soluble en agua de taxanos, pero se refiere a conjugados de paclitaxel y docetaxel unidos a polímeros solubles, tales como ácido poliglutámico, poliaspártico, etc.
Otras patentes evaluadas, que no resultan relevantes para el objeto de la presente invención, pero que sin embargo forman parte del estado de la técnica en este campo tecnológico son las siguientes: US2005/0191323, WO9814174, US6630121, US6607784, WO2005/044225, US 2006/0127420, US2006/0078619, US2004/0091541 , US2003/0215496, US2001/0018072, US5922754, WO2005025499
El estado actual de la tecnología presenta una gran cantidad de soluciones para obtener formulaciones de medicamentos de baja solubilidad en agua. Sin embargo no se ha logrado, en dichas soluciones obtener una composición sólida de taxano estéril, en particular docetaxel, liofilizada que se encuentre libre de solventes orgánicos residuales, y que además presente una cierta concentración de ácido que asegure la estabilidad química. Tampoco se ha encontrado en el estado de la técnica un procedimiento de doble liofilización que permita aprovechar la gran capacidad solubilizante de los solventes orgánicos de liofilización para finalmente obtener una composición sólida de taxano liofilizada libre de los mismos y soluble en agua y soluciones acuosas en ausencia de solventes orgánicos.
Para lograr solubilizar estos medicamentos de pobre solubilidad en medios acuosos se han propuesto, en el estado de la técnica anterior, gran cantidad de métodos tales como la agitación intensa, el calentamiento, sonicación, evaporación de solventes, diálisis, secado por pulverización, emulsifϊcación/evaporación, micronización, etc. Las propuestas del estado de la técnica anterior, que implican la liofilización como parte del procedimiento, por lo general parten de mezclas que contienen solventes orgánicos, agua, polímeros, excipientes, tensoactivos, lípidos, lipoproteínas, entre otros componentes. Estas mezclas en general hacen intervenir procesos de emulsificación o dilución complejos, los que suelen contemplar calentamiento, sonicación, agitación intensa, uso de polímeros especialmente diseñados entre otros procedimientos. El 12
estado de la técnica anterior describe, por lo general, la disolución de taxanos en un solvente orgánico, generalmente etanol y luego se le agregan otros componentes, tales como tensoactivos, agua, excipientes, etc. No se ha encontrado bibliografía que permita inferir que paclitaxel o docetaxel como tales, sean solubilizados en solución acuosa en ausencia de solvente orgánico agregado a la misma.
Además, se ha comprobado que la presencia de solventes orgánicos tales como etanol mejoran la solubilidad de taxanos pero afectan la estabilidad propiciando la precipitación anticipada del medicamento cuando es formulado en solución acuosa de perfusión. Por lo que sería conveniente desarrollar una formulación de taxanos libre de solventes orgánicos.
La presente invención propone una composición farmacéutica libre de solventes orgánicos, de polisorbato 80 y de aceite de castor polioxietilado, lo que hace innecesario el pretratamiento habitual con antihistamínicos o esteroides en terapias oncológicas con taxanos, y además permite disminuir los tiempos de administración por perfusión.
Una gran cantidad de efectos adversos son atribuidos a polisorbato 80 y es por ello que esta nueva composición sólida de taxano liofilizada permite preparar una formulación de perfusión que podrá ser administrada a pacientes que hoy no pueden recibirla, tales como pacientes con afecciones renales, cardíacas, sensibles al polisorbato 80. etc. Incluso también puede ser ampliada su utilización a cánceres de riñon, ya que no contiene polisorbato 80, que genera síndrome de retención de fluidos.
Las tecnologías que utilizan solventes orgánicos tales como terbutanol ciclohexano, dimetil carbonato, dimetilsulfóxido, dioxano o ácido acético para elaborar taxanos liofilizados no resuelven el problema de la presencia residual de estos solventes en el polvo liofilizado, que no se eliminan aunque se caliente el mismo por largos períodos. Es sabido que algunos de estos solventes orgánicos podrían presentar problemas de toxicidad, y podrían ser causas de reacciones adversas si tales composiciones liofílizadas fueran administradas a humanos. Dichos taxanos 13
liofilizados no cumplen con normas tales como la ICH Q3C que permite solvente residual en productos sólidos farmacéuticos de hasta 0,5 % de ácido acético y de hasta 0,3% de dioxano por ejemplo.
Por otra parte, los liofilizadores utilizados en plantas farmacéuticas están preparados para liofilizar soluciones acuosas, por lo que, en general son de acero inoxidable, lo que permite la esterilización con vapor como lo exigen las normas vigentes. Estos liofilizadores no están preparados para trabajar con solventes orgánicos como los mencionados en el párrafo anterior. Estos solventes orgánicos son tóxicos, corrosivos, inflamables o explosivos. Por ejemplo el ácido acético es un agente corrosivo y solvente como el dioxano, el terbutanol y el dimetilsulfóxido, por su toxicidad e inflamabilidad requieren de infraestructura adicional para el tratamiento de los gases, con el objeto de evitar contaminación del personal de producción y evitar accidentes. Dicha infraestructura, en liofilizadores farmacéuticos de producto final, es muy costosa y de compleja implementación. En cambio los liofilizadores de producción de ingredientes activos farmacéuticos a granel requieren de sanitizaciones menos exigentes que la esterilización por vapor. Además la liofilización a granel requiere de liofilizadores mucho más pequeños que los equipos utilizados para liofilizar productos farmacéuticos finales en viales. En consecuencia, la liofilización de productos farmacéuticos, liofilizados a partir de soluciones que contienen dichos solventes orgánicos, presenta un problema operativo de compleja y costosa solución. La presente invención resuelve este problema: propone la liofilización a granel, en un liofilizador de producción de ingredientes activos farmacéuticos, de una solución del taxano con solvente orgánico de liofilización, logrando un activo farmacéutico de solubilidad mejorada, el cual se solubiliza en solución acuosa libre de solvente orgánico y se liofiliza en viales, en un liofilizador farmacéutico para producto final. De esta manera se aprovechan las ventajas de dichos solventes orgánicos de liofilización y al mismo tiempo se obtiene un producto final farmacéutico libre de 14
dichos solventes, haciendo uso de un liofílizador farmacéutico estándar sin modificaciones, pues procesa soluciones acuosas.
Breve descripción de Ia invención
Es un objeto de la presente invención proveer una composición sólida de taxano liofilizada, apta para preparar formulaciones farmacéuticas para mamíferos, en particular humanos, y que comprende dicho taxano, tensoactivo, excipiente de liofilización y ácido: y además es esencialmente libre de solvente orgánico. Donde dicha composición sólida es libre de polisorbato 80 y de aceite de castor polioxietilado; es estéril; es soluble en soluciones acuosas en ausencia de solvente orgánico; y tiene una densidad aparente de entre 0,05 g/ml y 0,45 g/ml; preferentemente una densidad aparente de entre 0,10 g/ml y 0,35 g/ml.
Es otro objeto de la presente invención proveer un procedimiento para elaborar dicha composición sólida de taxano liofilizada. que comprende los siguientes pasos:
a) disolver un taxano en un solvente orgánico de liofilización
b) liofilizar,
c) disolver el taxano liofilizado del paso anterior en una solución acuosa,
d) liofilizar la solución acuosa de taxano obtenida en el paso c).
Donde dicho solvente orgánico de liofilización es seleccionado del grupo comprendido por dioxano, ácido acético, dimetilsulfóxido y sus mezclas, preferentemente es dioxano o ácido acético. Y además dicho taxano del paso a) se disuelve sólo en dicho solvente orgánico de liofilización en ausencia de excipientes, polímeros, tensoactivos, compuestos lipidíeos o proteicos. Por otra parte dicha solución acuosa del paso c) comprende agua, ácido y al 16
preparar soluciones de infusión parenteral para mamíferos, preferentemente humanos, que comprende dicha composición sólida de dicho taxano liofilizado; una composición solubilizante de dicha composición sólida de dicho taxano; una jeringa que permite mezclar dicha composición solubilizante con dicha composición sólida de dicho taxano y obtener una solución transparente y estable de taxano.
Donde dicho tensoactivo es seleccionado del conjunto comprendido por macrogol hidroxiestearato, poloxámcro, polivinilpirrolidona o sus mezclas, siendo preferentemente Solutol® HS 15; dicho ácido es seleccionado del conjunto comprendido por ácido cítrico, láctico, tartárico, ascórbico, clorhídrico y sus mezclas, preferentemente ácido cítrico; dicho excipiente de liofilización es seleccionado del grupo comprendido por manitol, Lutrol® F68, sorbitol, lactosa, glucosa, povidona, xilitol, Kollidon® 17PF y 12PF (Kl 7PF y K12PF); y dicho taxano es seleccionado del grupo comprendido por derivados de la bacatina III, la 10-deacetilbacatina III, sus conjugados, sus sales, sus hidratos y solvatos, preferentemente es docetaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos, o paclitaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos.
Descripción detallada de la invención
En la presente invención se entiende como taxano a los compuestos extraídos de las hojas y la corteza de un árbol conocido con el nombre vulgar de tejo (Taxus baccata y otras especies del género Taxus), como el paclitaxel, así corno productos semisintéticos obtenidos a partir de la bacatina III o de la 10-deacetilbacatina III, también extraídas del tejo, como el docetaxel. Análogos sintéticos y semisintéticos, conjugados, sus derivados, sus sales, solvatos e hidratos de docetaxel y paclitaxel también están comprendidos en la definición de taxano. También están comprendidos aquellos taxanos obtenidos a partir de procesos biotecnológicos. 17
Los usos médicos de los taxanos son diversos y se pueden mencionar, entre otros, sus efectos antitumorales. Entre los cánceres que son tratados con docetaxel, por ejemplo, se pueden mencionar: cáncer de mama localmente avanzado o metastático, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata hormono-refractario, cáncer de ovario y cáncer de estómago.
En el presente documento se entiende por solvente orgánico de liofilización un solvente orgánico que tiene un punto de fusión relativamente alto, mayor a -100C para permitir su solidificación y posterior lioflilización, pero menor a 250C para permitir su trabajo como líquido a temperatura ambiente. Entre otros, el ácido acético, el dioxano, y el dimetilsulfóxido comprenden un conjunto que puede ser utilizado para concretar la presente invención. Estos solventes permiten una disolución fácil y rápida de medicamentos pobremente solubles en agua, especialmente taxanos. sin necesidad de calentamientos y sin precipitación por tiempos prolongados; particularmente permiten disolver docetaxel y paclitaxel. También se consideran solventes orgánicos de liofilización a las mezclas de estos solventes.
"Esencialmente libre de solvente orgánico" significa libre de solventes orgánicos agregados para mejorar la solubilización tales como etanol y libre de solvente orgánico de liofilización. Cabe acotar que la frase esencialmente libre de solvente orgánico hace referencia a que dichos solventes orgánicos de liofilización no son detectables mediante cromatografía gaseosa con detector de masa, que es capaz de registrar la presencia de dichos solventes desde una concentración de 0,003 %.
El terbutanol es mencionado en el estado de la técnica como un solvente que puede servir para solubilizar taxanos. Es cierto que en mezclas con los solventes orgánicos de liofilización esto es posible, pero pruebas de laboratorio han indicado que este solvente no llega a solubilizar fácilmente y de manera completa las concentraciones de taxano, especialmente 18 docetaxel y paclitaxel, requeridas para la presente invención. Se prefieren para la presente invención ácido acético y dioxano.
Los tensoactivos que son susceptibles de ser utilizados en la presente invención están comprendidos en la siguiente lista: polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poloxámeros, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polimetacrilatos, polilisina, alcohol polivinílico, poliácido acrílico, polióxido de etileno, ácido hialurónico, sulfato de dextrano y sus derivados, estearato calcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, éteres de macrogol, derivados de aceite de ricino polioxietilénicos, polisorbatos, polisorbato 80, esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, estearatos de polioxietileno, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcclulosa, celulosa no cristalina, Tritón.
Una realización preferida de la presente invención comprende como tensoactivos macrogol hidroxiestcarato, poloxámero, polivinilpirrolidona, povidona, o sus mezclas. En particular se prefieren Lutrol® F68. Solutol® HS 15 (Polietilen glycol-15-hidroxiestearato), Kollidon® 17PF o 12PF (Kl 7PF o Kl 2PF), proporcionados por la firma BASF o sus mezclas.
El Solutol® HS 15 es un macrogol hidroxiestearato. Se lo conoce también con las siguientes denominaciones: Polietilen glicol- 15 -hidroxiestearato, polietilen glycol 660 12- hidroxiestearato, macrogol- 15 -hidroxiestearato, CAS No: 70142-34-6. Es utilizado en inyectables para solubilizar activos hidrofóbicos y evitar la sedimentación y la recristalización. Su baja toxicidad y extraordinario poder solubilizante permiten su uso en elevadas concentraciones. Se ha comprobado una muy baja liberación histamínica tras la administración a mamíferos comparada con los polisorbatos ("Applications of Solutol® HS 15 -A Potent Solubilizer wíth a Low Toxicity" F. Ruchatz). Algunos estudios sugieren que este solubilizante 19
puede presentar como efecto secundario deseado la reversión de la resistencia múltiple que presentan algunas células cancerosas con respecto a medicamentos anticáncer. (K. H. Frδmming et al., Acta Pharm. Icchnol. 36 (4), 1990, 214-220; J. S. Coon et al., Cáncer Res. 51 (3), 1991 , 897-902; J. S. Coon, Proc. Am. Assoc. Cáncer Res. 33, 1992, 484; D. Hoover et al., Fundam. Appl. Toxicol. 14 ( 1990), 589 pp.).
La densidad aparente del liofílizado se define como el cociente entre la masa del taco o bloque de liofilización en gramos y su volumen en mililitros.
La presente invención provee una composición sólida de taxano liofilizada, apta para preparar formulaciones farmacéuticas para mamíferos, en particular humanos, que presenta estabilidad química, que permite su almacenamiento a temperatura ambiente en climas tropicales y subtropicales, que facilita la operación de preparación de la infusión de perfusión, que es libre de tensoactivos y excipientes tóxicos, en particular libre de aceite de castor polioxietilado y polisorbato 80; permite el tratamiento oncológico de pacientes con hipersensibilidad a dichos tensoactivos, pacientes con afecciones renales tales como el síndrome de retención salina, pacientes ancianos, pacientes con deficiencias cardíacas, etc.
Además, dicha composición sólida de taxano liofilizada, es soluble en soluciones acuosas, particularmente en agua, es esencialmente libre de solventes orgánicos y presenta estabilidad química por la presencia de ácido en su formulación.
El procedimiento de la presente invención, con el que se puede elaborar dicha composición sólida de taxano liofilizada, consiste en disolver un taxano en un solvente orgánico de liofilización y someter dicha disolución a una primera liofilización. El taco o bloque formado, que contiene una concentración de solvente orgánico de liofilización de hasta 8 % en peso, es luego reconstituido con solución acuosa y sometido a una segunda liofilización. 20
En síntesis, dicho procedimiento para elaborar dicha composición sólida de taxano lioíϊlizada, comprende los siguientes pasos:
a) disolver un taxano en un solvente orgánico de liofilización
b) liofilizar,
c) disolver el taxano liofílizado del paso anterior en una solución acuosa,
d) liofilizar la solución acuosa de taxano obtenida en el paso c).
La presente invención plantea un método innovador de doble liofilización a partir de una solución de taxano en un solvente orgánico de liofilización, donde dicha solución se obtiene sin la necesidad de medios externos, ni mecánicos ni térmicos para lograr una disolución rápida y total. Dicha solución se somete a una primera liofilización a granel en un liofilizador de producción de ingredientes activos farmacéuticos (API), de la cual se obtiene un taco o bloque sólido (torta) liofílizado que sólo contiene dicho taxano y restos del solvente orgánico de liofilización, este sólido es el taxano liofílizado intermedio. Así se logra, mediante un procedimiento muy sencillo, obtener un activo farmacéutico de gran área específica y de solubilidad extraordinariamente mejorada. Este taxano liofílizado intermedio así obtenido se solubiliza en solución acuosa de tensoactivo. en presencia de ácido y de un excipiente de liofilización y se somete a una segunda liofilización en un liofilizador farmacéutico de producto final en viales. Se obtiene, de esta manera, la composición sólida de taxano liofilizada de la invención. Este segundo liofilizador no requiere de infraestructura especial para procesar dicha solución acuosa, ya que la misma está libre de solventes orgánicos.
Dichos solventes orgánicos de liofilización generan una solución estable físicamente, y la estabilidad química de dichos taxanos no se ve afectada. Se ha comprobado que el taco o bloque de liofilización que se obtiene a partir de una solución que sólo contiene un solvente 21
orgánico de liofilización de las características mencionadas, en ausencia de agua, tensoactivos, y cualquier otro excipiente, es extraordinariamente soluble en soluciones acuosas de tensoactivos.
La solubilización de dicho taxano lioíϊlizado intermedio, en solución acuosa de tensoactivo es posible por las características particulares del mismo: gran área superficial, densidad aparente menor a 0,1, preferentemente de entre 0,004 y 0,05 g/ml, y ausencia de otros componentes. Los taxanos tales como paclitaxel o docetaxel disponibles como API en el mercado no son solubles en soluciones acuosas en ausencia de solventes orgánicos agregados.
El procedimiento de la invención permite disminuir los solventes orgánicos de liofilización residuales en el producto final, debido a la segunda liofilización en la que el solvente es agua. Se logran contenidos de solventes residuales en la segunda liofilización menores al 0,5% referido a la cantidad de docetaxel, preferentemente menores al 0,1%, más preferentemente se obtiene una composición sólida de taxano liofilizada esencialmente libre de solvente orgánico.
El taxano liofilizado intermedio se disuelve en soluciones acuosas de polímeros o mezcla de polímeros tales como Lutrol® F68, Solutol® HSl 5, Povidona K12PF o K17PF. El agregado adicional de etanol puede facilitar la disolución aunque disminuye generalmente la estabilidad física, por lo que se prefiere no utilzarlo.
Dichas soluciones acuosas de taxano preparadas con Solutol® HS 15, en distintas concentraciones, tienen el inconveniente de no poder ser liofilizadas directamente, debido a que este polímero se presenta como un sólido de bajo rango de licuefacción (30-400C) que, en las etapas finales de liofilización, pierde su estructura y el liofilizado termina en forma compacta que no puede ser secado completamente ni ser redisuelto fácilmente para obtener la solución de premezcla. El inconveniente se resuelve adicionando un excipiente de liofilización sólido de mayor punto de fusión como manitol, Lutrol® F68, sorbitol, lactosa, glucosa, povidona, xilitol, 22
Kollidon® 17PF y 12PF (Kl 7PF y K12PF)u otro, de manera que se produce una solución que, al ser liofilizada mantiene la estructura esponjosa y así permite la fácil disolución de la composición sólida de taxano liofilizada de la invención, incluso utilizando sólo agua para solubilizar la composición sólida de taxano liofilizada para la preparación de la solución de premezcla que se inyecta a la solución de perfusión.
La densidad aparente de los liofilizados ha sido cuidadosamente evaluada y tras un gran número de experiencias se han obtenido valores de densidad aparente en los cuales los efectos técnicos de la invención son posibles, tales como la fácil reconstitución de dicha composición sólida de taxano liofilizada en una solución acuosa libre de solvente orgánico. Se ha comprobado que la solubilidad de la composición sólida de la invención mejora a medida que la densidad aparente de la misma disminuye. Es decir que cuanto menor es la densidad aparente del taco o bloque de liofilización más rápidamente se disuelve la misma. Asimismo si la densidad aparente de la composición sólida de taxano liofilizada de la presente invención es muy baja la concentración de tensoactivo no llega a mantener en solución a dicho taxano, precipitando rápidamente.
Estos valores de densidad aparente son, para el laxano liofilizado intermedio, menores a 0,1 g/ml, preferentemente entre 0,004 g/ml y 0,05 g/ml, más preferentemente entre 0,006 g/ml y 0,02 g/ml. Mientras que para la composición sólida de taxano liofilizada de la presente invención los valores de densidad aparente son los comprendidos en el rango de entre 0,10 g/ml y 0,45 g/ml, preferentemente entre 0,15g/ml y 0,35 g/ml.
Cuando se disuelve dicho taxano liofilizado intermedio, preferentemente preparado con docetaxel, en dicha solución acuosa de tensoactivo el pH de la solución obtenida conteniendo Solutol® se encuentra comprendido en el rango de 6,06 a 7,70. Se observa un elevado grado de degradación química de los taxanos cuando el pH se mantiene en valores 23
mayores a 6, en particular de docetaxel, que se degrada principalmente a 7-epi-docetaxel, en un porcentaje que puede llegar al 60% en las condiciones descritas.
Para resolver este problema técnico se agrega ácido a Ia solución acuosa de tensoactivo y luego se disuelve, en la misma, el taxano liofílizado intermedio. El agregado de ácido provee estabilidad química a la composición sólida de taxano liofilizada de la invención.
El agregado de ácido ha demostrado aumentar notablemente la estabilidad del taxano para obtener dicha composición sólida de taxano liofilizada con una pureza mayor al 99% para el caso de docetaxel. Entre la gran cantidad de ácidos que pueden ser utilizados para implementar la presente invención se pueden nombrar: ácido málico, tartárico, clorhídrico, cítrico, etc., cualquier técnico en la materia determinará de manera obvia el uso de cualquier otro ácido útil para productos farmacéuticos. Preferentemente se utiliza ácido cítrico en una cantidad mayor a 20 mg de ácido cítrico por gramo de Solutol® HS 15.
El procedimiento de la presente invención comprende, además, un paso en donde se esteriliza por filtración mediante membrana esterilizante, siendo esta filtración ejecutada sobre la solución de solvente orgánico de liofilización, obtenida en el paso a), sobre la solución acuosa obtenida en el paso c) o sobre ambas.
Dicha filtración esterilizante se realiza con filtros de 0,2 o 0.22 micrones. Esta filtración se realiza previamente a la liofilización, logrando mediante esta operación un polvo estéril como composición sólida de la invención. La composición solubilizante también se esteriliza mediante filtración. De esta manera se evita la esterilización de sólidos, que implica procesos complejos, costosos y con riesgos para el medicamento.
La presente invención también provee una formulación farmacéutica que comprende dicha composición sólida de taxano liofilizada y una composición solubilizante, que se mezclan previamente a la utilización dando una solución transparente. 24
La presente invención, en una forma preferida de realización, comprende un conjunto compuesto por un primer recipiente, que contiene la composición sólida de taxano liofilizado de la invención; un segundo recipiente que contiene la composición solubilizante de la invención; y
una jeringa.
En otra forma preferida de realización dicha jeringa es prellenada y contiene dichos recipientes independientes entre sí, con medios para comunicar dichos recipientes previamente a la administración; y opcionalmente con un filtro.
En una versión preferida de la invención dicha jeringa es prellenada y comprende dichos compartimentos estériles. De esta manera la preparación de la formulación de perfusión se simplifica ya que se ponen en contacto ambos compartimentos, y mediante movimientos suaves se logra la disolución de la composición sólida de taxano liofilizada en dicha composición solubilizante y finalmente ésta se inyecta en la bolsa o frasco de perfusión que contiene solución salina o dextrosa. Además esta jeringa prellenada permite disminuir notablemente los tiempos de ejecución, eliminando en un gran porcentaje los riesgos de contaminación tanto del producto, como del personal de enfermería y del paciente, que sí existen hoy con el producto de mercado.
La solución farmacéutica de perfusión que se formula con la composición sólida de taxano liofilizada de la presente invención contiene menos de 1 mg /mi de taxano en solución salina normal o solución de dextrosa y contiene además tensoactivo, preferentemente Solutol®, esencialmente libre de solvente orgánico.
Además, dicha solución farmacéutica de perfusión para la infusión de taxanos en mamíferos, especialmente humanos, para el tratamiento de cáncer, requiere tiempos menores para el proceso de perfusión (menores a los 30 minutos) y no requiere de pretratamientos con esteroides o antihistamínicos, pues está libre de polisorbato 80, libre de aceite de castor polioxietilado, libre de emulsiones y liposomas. 25
Tanto la disminución de los tiempos operativos de preparación de la solución de perfusión como la disminución de los tiempos de perfusión durante la administración de la formulación de la invención provee de los siguientes beneficios: mayor atención de pacientes en el sistema de hospital de día de los servicios de oncología clínica del actual sistema de salud (público y privado); reducir los costos operativos, sobre bases de farmacoeconomía, por una mejor utilización de los recursos sanitarios; y priorizar la seguridad del personal sanitario implicado en dicha manipulación (se disminuye casi a 0 el riesgo de contacto de la solución inicial de dilución con la piel y las mucosas del operador).
Cabe destacar que otros medicamentos que son susceptibles de ser utilizados como materia activa farmacéutica en lugar de los taxanos descritos, para llevar a la práctica la presente invención son: albuterol, adapaleno, mesilato de doxazosina, furoato de mometasona, ursodiol, anfotericina, maleato de enalapril, felodipina, clorhidrato de nefazodona, valrubicina, albendazol, estrógenos conjugados, acetato de medroxiprogesterona, clorhidrato de nicardipina, tartrato de zolpidem, besilato de amlodipina, etinilestradiol, omeprazol, rubitecán, besilato de amlodipina/clorhidrato de benazepril, etodolac, clorhidrato de paroxetina, atovacuona, felodipina, podofilox, paricalcitol, dipropionato de betametasona, fentanil, dihidrocloruro de pramipexol, vitamina D3 y análogos relacionados, fínasterida, fumarato de quetiapina, alprostadil, candesartán, cilexetil, fluconazol, ritonavir, busulfán, carbamazepina, fiumazenil, risperidona, carbidopa/levodopa, ganciclovir, saquinavir, amprenavir, carboplatino, gliburida, hidroclomro de sertralina, rofecoxib, carvedilol, propionato de halobetasol, citrato de sildenafil. celecoxib, clortalidona, imiquimod, simvastatina, citalopram, ciprofloxacina, clorhidrato de irinotecán, esparfloxacina, efavirenz, monohidrato de cisaprida, lansoprazol, clorhidrato de tamsulosina, mofafinil, azitromicina, claritromicina, letrozol, clorhidrato de terbinafina, maleato de rosiglitazona, diclofenac sódico, clorhidrato de lomefloxacina, hidrocloruro de tirofibán, telmisartán, diazapam, loratadina, citrato de toremifeno, talidomida, dinoprostona, hidrocloruro 26
de mefloquina, trandolapril, docetaxel, clorhidrato de mitoxantrona, tretinoína. etodoac, acetato de triamcinolona, estradiol, ursodiol, mesilato de nelfinavir, indinavir, dipropionato de beclometasona, oxaprozina, flutamida, famotidina, nifcdipina, prednisona, cefuroxima, lorazepam. digoxina, lovastatina, griseofulvina, naproxeno, ibuprofeno, isotretinoína, citrato de tamoxifeno, nimodipina, amiodarona y alprazolam, amphotericina B, ciclosporina, etopósido, topotecan, melfalano, ¡darubicina, doxorubicina, vinorelbina, vinblastina y vincristina.
En este documento se hace referencia a concentraciones peso en peso (p/p) cuando no se hace referencia explícita a otro tipo de magnitudes.
Para una mejor comprensión de los aspectos técnicos y funcionales de la presente invención, y sin implicar una restricción del alcance de esta solicitud de patente, se dan a continuación un conjunto de ejemplos de aplicación que implican algunas de las alternativas comprendidas en el presente invento y un conjunto de ejemplos comparativos que peπniten valorar las diferencias que se plantean frente al estado de la técnica anterior.
EJEMPLOS
Materiales: En los experimentos se utilizaron viales de vidrio tipo I, boca 20 mm, diámetro del cuerpo de 22 mm altura de 27 mm, de Nuova Ompi, con una capacidad nominal de 7 mi. Los tapones apirógenos para liofilización de 20 mm son de bromuro de butilo, de Helvoet Pharma.
Los solventes utilizados son de calidad PA. Ácido acético marca Merck, art 1.00063251 1 ; Dioxano marca TEDIA, art DR-0480; Etanol marca Merck, art 1.00983251 1. El agua destilada utilizada es calidad agua para inyectables (WFI) de acuerdo con las especificaciones de USP y EP. Solutol® HS15 marca registrada de BASF, art N" 51633963; Lulrol® F68 (poloxamcr 188) marca BASF, art N0 51633115; Lutrol® E400, marca BASF, art N0 51632267; Kollidon® marca BASF, art N0: 51598188. 27
Las experiencias de liofílización se realizaron en un liofílizador VlRTIS ADVANTAGE comandado por una unidad MENTOR, Las determinaciones de HPLC se realizaron ya sea en un equipo HPLC BECKMAN System GoId con módulo de solventes modelo 1 18. detector de arreglo de diodos Modelo 1 16 y autoinyector Wilson modelo 234, ό en un equipo HPLC Waters modelo 1525 con bombas binarias, un detector de arreglo de diodos modelo 2996, un homo de circulación forzada Alltcch (column thermostat Jetstream 2 Plus) y muestreador automático Waters 717 Plus. El contenido de solventes se analizó por medio de un sistema de cromatografía gaseosa AGILENT TECHNOLOGIES 6890N GC system con inyector AGILENT TECHNOLOGIES 7683 B Series, con un muestreador PERKIN ELMER Head Space Turbo Matrix 40, y un detector selectivo de Masa AGILENT TECHNOLOGIES 5973 Network Mass selective detector.
Ejemplos
Ejemplo 1 :
En un recipiente de 500 mi se colocan 6,624 g de docetaxel (API disponible en el mercado) y se disuelven con 275 mi de dioxano. Una vez disuelto se liofiliza siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -6O0C por 240 min, y liofilización a -30C durante 1500 min, a 100C durante 1500 minutos y secado final a 3O0C durante 1700 min a 300C. El taxano liofílizado intermedio obtenido en una cantidad de 6,903 g se presenta como un sólido de aspecto homogéneo que tiene una densidad aparente de 0,025 g/ml y tiene un contenido de dioxano residual de 8,6% medido por cromatografía gaseosa y detector de masa. La pureza de docetaxel de este taxano liofíizado intermedio, medida por HPLC, se determinó en un 99.69% medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de 28
acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8. de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada
Ejemplo 2
En un recipiente de 250 mi se colocan 2,319 g de docetaxel anhidro (API disponible en el mercado), título 98,2%, en base anhidra y se disuelven con 160 mi de ácido acético. Una vez disuelto se esteriliza mediante filtro de 0,22 micrones y se liofiliza siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -6O0C por 240 min, y liofilización a -5°C durante 1500 min, a 100C durante 1500 minutos y secado final a 25°C durante 380 min y 1470 min a 3O0C. El taxano liofilizado intermedio esterilizado obtenido en una cantidad de 2.18g se presenta como un sólido de aspecto homogéneo, que tiene una densidad aparente de 0,014 g/ml y tiene un contenido de ácido acético residual de 0,8% medido, por cromatografía gaseosa y detector de masa. La pureza del docetaxel lioflizado, medida por HPLC se determinó en un 99.35% medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada
Ejemplo 3:
En un recipiente de 100 mi se colocan 0.874 g de docetaxel anhidro (API disponible en el mercado), título 98,3%, en base anhidra y se disuelven con 64 mi de ácido acético. Una vez disuelto se liofiliza siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -600C por 240 min, y liofilización a -5°C durante 2400 min, a 1 O0C durante 1500 minutos y secado final a 300C durante 1490 min. El taxano liofilizado intermedio obtenido en 41 muestras en viales de 20 mg de docetaxel cada uno se presenta como un sólido de aspecto homogéneo. La pureza del 29
docetaxel lioflizado, medida por HPLC se determinó en un 99.24% medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada. 8 de estos viales se disuelven fácilmente en un volumen de 2 mi de una solución acuosa compuesta de Solutol® HS15:povidona (K17PF):agua (25:5:70). Una vez disueltos se pretaponan y se llevan a liofílizar siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -6O0C por 240 min, y liofilización a -30C durante 1500 min, a 50C durante 1500 minutos y secado final a 250C durante 2910 min. Se obtiene una composición sólida de taxano liofilizada en ausencia de ácido con una pureza del docetaxel de 73,76 % medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada.
Ejemplo 4
En un recipiente de 100 mi se colocan 446 mg de taxano liofilizado intermedio (docetaxel), obtenido en el ejemplo 1 y se disuelven fácilmente en un volumen final de 40 mi de una mezcla compuesta de Solutol® HS 15:Manitol:ácido cítrico:agua (25:5:0,525:69,475). Una vez disuelto se esteriliza por filtración esterilizante con filtro de 0,22 micrones y se dosifican 2 mi de esta solución en viales de 7 mi. Se obtienen 18 dosis de 20 mg de docetaxel cada una. que se pretaponan y se llevan a liofílizar siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -60"C por 240 min, y liofilización a -5°C durante 1500 min, a 1 O0C durante 1500 minutos y secado final a 25"C durante 2120 min. Se obtiene la composición sólida de taxano liofilizada de la invención, estéril, como un taco o bloque de forma homogénea con una densidad aparente de 30
0,32 g/ml. La pureza del docetaxel obtenido por este proceso de liofilización es de 99,54 %, medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada. Y un contenido de dioxano residual no detectable, medido por cromatografía gaseosa y detector de masa.
Ejemplo 5:
En un recipiente de 100 mi se colocan 446 mg de taxano liofilizado intermedio (docetaxel), obtenido en el ejemplo 1 y se disuelven fácilmente en un volumen final de 40 mi de una mezcla compuesta de Solutol® HS15:Manitol:ácido cítrico:agua (25:5:0,65:69,35). Una vez disuelto se esteriliza por filtración (membrana de 0,2 micrones) se dosifican 2 mi de esta solución en viales de 7 mi. Se obtienen 18 dosis de 20 mg de docetaxel cada una, que se pretaponan y se llevan a liofilizar siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -6O0C por 240 min, y liofilización a -50C durante 1500 min, a 1O0C durante 1500 minutos y secado final a 250C durante 2120 min. Se obtiene la composición sólida de taxano liofilizada de la invención estéril, como un taco o bloque de forma homogénea con una densidad aparente de 0,32 g/ml. La pureza del docetaxel obtenido por este proceso de liofilización es de 99,70 % medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry C 18, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada. Y un contenido de dioxano residual no detectable, medido por cromatografía gaseosa y detector de masa. El liofilizado se disuelve en 4 mi de agua para inyectables, resultando una solución de pH= 2,8. 31
Ejemplo 6:
En un recipiente de 250 mi se colocan 1117 mg de taxano liofílizado intermedio (docetaxel), obtenido en el ejemplo 1 y se disuelven fácilmente en un volumen final de 150 mi de una mezcla compuesta de Solutol® HS15:Manitol:ácido cítrico agua (16,7:3,3:0,43:79,57). Una vez disuelto se esteriliza por filtro de 0,22 micrones, y se dosifican 3 mi de esta solución en viales de 7 mi. Se obtienen 48 dosis de 20 mg de docetaxel cada una, que se pretaponan y se llevan a liofilizar siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -6O0C por 240 min, y liofilización a -5°C durante 1500 min, a 100C durante 1500 minutos y secado final a 250C durante 5100 min. La composición sólida liofilizada estéril obtenida se presenta como un taco o bloque de forma homogénea, con una densidad aparente de 0,21 g/ml. La pureza del docetaxel obtenido por este proceso de liofilización es de 99,64 % medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry C 18, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada. Con un contenido de humedad de 0,07% y un contenido de dioxano residual no detectable medido por cromatografía gaseosa y detector de masa
Ejemplo 7:
En un recipiente de 100 mi se colocan 447 mg de taxano liofílizado intermedio (docetaxel), obtenido en el ejemplo 2 y se disuelven fácilmente en un volumen final de 40 mi de una mezcla compuesta de Solutol® HS15:Manitol:ácido cítrico:agua (25:5:0,525:69,475). Una vez disuelto se esteriliza por filtración y se dosifican 2 mi de esta solución en viales de 7 mi. Se obtienen 18 dosis de 20 mg de docetaxel cada una que se pretaponan y se llevan a liofilizar siguiendo un ciclo de liofilización con etapa de congelación de -6O0C por 240 min, y liofilización a -50C 32
durante 1500 min, a 10"C durante 1500 minutos y secado final a 250C durante 2120 min. La composición sólida estéril se presenta como un taco o bloque de forma homogénea, con una densidad aparente de 0,32 g/ml. La pureza del docetaxel obtenido por este proceso de liofílización es de 99,46 % medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:metanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada.
Ejemplo 8:
En un recipiente de 100 mi se colocan 446 mg de taxano liofilizado intermedio (docetaxel), obtenido en el ejemplo 2 y se disuelven fácilmente en un volumen final de 40 mi de una mezcla compuesta de Solulol© HS 15:Manitol:ácido cítrico:agua (25:5:0,65:69,35). Una vez disuelto se esteriliza con filtro de 0,2 micrones y se dosifican 2 mi de esta solución en viales de 7 mi. Se obtienen 18 dosis de 20 mg de docetaxel cada una, que se pretaponan y se llevan a liofilizar siguiendo un ciclo de liofílización con etapa de congelación de -600C por 240 min, y liofílización a -50C durante 1500 min, a 100C durante 1500 minutos y secado final a 25°C durante 2120 min. La composición sólida de la invención es estéril y se presenta como un taco o bloque de forma homogénea, con una densidad aparente de 0,32 g/ml. La pureza del docetaxel obtenido por este proceso de liofilización es de 99,65 % medida como porcentaje de área, detectada por UV a 232 nanómetros, en HPLC utilizando columna de acero inoxidable Waters Symmetry Cl 8, de 4,6 mm x 15 cm, de 5 micrones, y una fase móvil de Acetonitrilo:mctanol:agua (26:32:42, v:v:v) filtrada y desgasificada.

Claims

33REIVINDICACIONES
1. Una composición sólida de taxano liofilizada, apta para preparar formulaciones farmacéuticas para mamíferos, en particular humanos, caracterizada porque comprende dicho taxano, tensoactivo, excipiente de liofilización y ácido; y es esencialmente libre de solvente orgánico.
2. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque tiene una densidad aparente de entre 0,05 g/ml y 0,45 g/ml.
3. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque tiene una densidad aparente de entre 0,10 g/ml y 0,35 g/ml.
4. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque es estéril y soluble en soluciones acuosas en ausencia de solvente orgánico.
5. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho tensoactivo es seleccionado del conjunto comprendido por macrogol hidroxiestearato, poloxámero, polivinilpirrolidona o sus mezclas.
6. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque es libre de polisorbato 80 y de aceite de castor polioxietilado.
7. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho tensoactivo es Solutol® HS 15.
8. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho ácido es seleccionado del conjunto comprendido por ácido cítrico, láctico, tartárico, ascórbico, clorhídrico y sus mezclas. 34
9. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho excipiente de liofílización es seleccionado del grupo comprendido por manitol, Lutrol® F68, sorbitol, lactosa, glucosa, povidona, xilitol, Kollidon® 17PF o 12PF (Kl 7PF o K12PF).
10. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho taxano es seleccionado del grupo comprendido por derivados de la bacatina III, la 10-deacetilbacatina III, sus conjugados, sus sales, sus hidratos y solvatos.
11. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho taxano es docetaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos.
12. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque dicho taxano es paclitaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos.
13. Un procedimiento para elaborar la composición de la reivindicación 1 caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) disolver un taxano en un solvente orgánico de liofílización b) liofilizar, c) disolver el taxano liofilizado intermedio del paso anterior en una solución acuosa, y d) liofilizar la solución acuosa de taxano obtenida en el paso c).
14. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicho solvente orgánico de liofílización es seleccionado del grupo comprendido por dioxano, ácido acético, dimetilsulfóxido y sus mezclas.
15. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicho taxano del paso a) se disuelve en dicho solvente orgánico de liofílización en ausencia de excipientes, polímeros, tensoactivos, compuestos lipidíeos o proteicos.
16. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicha solución acuosa del paso c) comprende agua, ácido y al menos un tensoactivo. 35
17. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicha solución acuosa del paso c) comprende además un excipiente de liofilización.
18. El procedimiento de la reivindicación 17 caracterizado porque dicho excipiente de liofilización sólo confiere estructura al taco o bloque de liofilización.
19. El procedimiento de la reivindicación 17 caracterizado porque dicho excipiente de liofilización es seleccionado del grupo comprendido por manitol, Lutrol® F68, sorbitol. lactosa, glucosa, povidona, xilitol. Kollidon® 17PF o 12PF (K17PF o K12PF).
20. El procedimiento de la reivindicación 16 caracterizado porque dicho ácido es seleccionado del conjunto comprendido por ácido cítrico, láctico, tartárico, ascórbico, clorhídrico y sus mezclas.
21. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque además se esteriliza por filtración mediante membrana esterilizante.
22. El procedimiento de la reivindicación 21 caracterizado porque dicha filtración se realiza a la solución obtenida en el paso a)
23. El procedimiento de la reivindicación 21 caracterizado porque dicha filtración se realiza a la solución obtenida en el paso c)
24. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicha composición sólida contiene menos de 0,5 % de solvente orgánico.
25. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicha composición sólida contiene menos de 0,1 % de solvente orgánico.
26. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicha composición sólida es esencialmente libre de solvente orgánico de liofilización. 36
27. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicha composición sólida es soluble en solución acuosa en ausencia de solvente orgánico, y tiene una densidad aparente de entre 0,05 g/ml y 0,45 g/ml.
28. El procedimiento de Ia reivindicación 13 caracterizado porque dicha composición sólida es soluble en solución acuosa en ausencia de solvente orgánico, y tiene una densidad aparente de entre 0,10g/ml y 0,35 g/ml.
29. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicho taxano es seleccionado del grupo comprendido por derivados de la bacatina III. la 10- deacetilbacatina III, sus conjugados, sus sales, sus hidratos y solvatos.
30. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicho taxano es docetaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos.
31. El procedimiento de la reivindicación 13 caracterizado porque dicho taxano es paclitaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos.
32. Una formulación farmacéutica de un taxano apta para ser utilizada en soluciones inyectables para mamíferos, preferentemente para humanos, caracterizada porque comprende la composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y una composición solubilizante de dicha composición sólida.
33. La formulación de la reivindicación 32 caracterizada porque dicho taxano es seleccionado del grupo comprendido por derivados de la bacatina III, de la 10- deacetilbacaüna III, sus conjugados, sus sales, sus hidratos y solvatos.
34. La formulación de la reivindicación 32 caracterizada porque dicho taxano es docetaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos. 37
35. La formulación de la reivindicación 33 caracterizada porque dicho taxano es paclitaxel, sus sales, sus hidratos o solvatos.
36. La formulación de la reivindicación 32 caracterizada porque dicha composición solubilizante es una solución acuosa en ausencia de solvente orgánico.
37. La formulación de la reivindicación 32 caracterizada porque dicha composición solubilizante es una solución acuosa de tensoactivo
38. La formulación de la reivindicación 32 caracterizada porque dicha composición solubilizante es una solución acuosa de Solutol® HS 15
39. Un conjunto de elementos (kit) caracterizado porque comprende: un primer recipiente que contiene una composición sólida de taxano liofílizado como la reivindicada en la reivindicación 1 a 12; un segundo recipiente que contiene una composición solubilizante de dicha composición sólida de taxano; y una jeringa.
40. El conjunto de la reivindicación 39 caracterizado porque dicha jeringa es prellenada y comprende dicho primer recipiente y dicho segundo recipiente.
41. Un conjunto de elementos (kit) para la preparación de una formulación inyectable de un taxano apta para preparar soluciones de infusión parenteral para mamíferos, preferentemente humanos, caracterizado porque comprende una composición sólida de dicho taxano liofílizado como el de la reivindicación 1 a 12; una composición solubilizante de dicha composición sólida de dicho taxano; una jeringa que permite mezclar dicha composición solubilizante con dicha composición sólida de dicho taxano y obtener una solución transparente y estable de taxano.
PCT/ES2007/070013 2006-01-20 2007-01-19 Una composición sólida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composición sólida, una formulación farmacéutica y un conjunto (kit) de dicha formulación WO2007082979A1 (es)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0706932-4A BRPI0706932A2 (pt) 2006-01-20 2007-01-19 composição sólida de taxano liofilizada, procedimento para preparar dita composição sólida, formulação farmaçêutica e conjunto (kit) de dita formulação
NZ569968A NZ569968A (en) 2006-01-20 2007-01-19 A solid lyophilized taxane composition, a method for preparing said solid composition, a pharmaceutical formulation and a kit for said formulation
MX2008009357A MX2008009357A (es) 2006-01-20 2007-01-19 Una composicion solida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composicion solida, una formulacion farmaceuctica y un conjunto (kit) de dicha formulacion.
US12/161,609 US20090215882A1 (en) 2006-01-20 2007-01-19 Lyophilized solid taxane composition, a process for preparing said solid composition, a pharmaceutical formulation and a kit for said formulation
CA002638034A CA2638034A1 (en) 2006-01-20 2007-01-19 A lyophilized solid taxane composition, a process for preparing said solid composition, a pharmaceutical formulation and a kit of said formulation
JP2008550786A JP2009523771A (ja) 2006-01-20 2007-01-19 凍結乾燥した個体状タキサン類組成物、前記組成物を生成する方法、前記組成物の医薬調剤、前記組成物の調剤用キット。
AU2007206877A AU2007206877A1 (en) 2006-01-20 2007-01-19 A solid lyophilized taxane composition, a method for preparing said solid composition, a pharmaceutical formulation and a kit for said formulation
EP07712570A EP1982699A1 (en) 2006-01-20 2007-01-19 A solid lyophilized taxane composition, a method for preparing said solid composition, a pharmaceutical formulation and a kit for said formulation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ARP06100208 2006-01-20
AR20060100208A AR054215A1 (es) 2006-01-20 2006-01-20 Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007082979A1 true WO2007082979A1 (es) 2007-07-26

Family

ID=38134453

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2007/070012 WO2007082978A1 (es) 2006-01-20 2007-01-18 Una formulación farmacéutica de taxano, una composición sólida de taxano, un procedimiento para la preparación de dicha composición sólida de taxano, una composición solubilizante de dicha composición sólida de taxano, y un conjunto de elementos (kit) par
PCT/ES2007/070013 WO2007082979A1 (es) 2006-01-20 2007-01-19 Una composición sólida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composición sólida, una formulación farmacéutica y un conjunto (kit) de dicha formulación

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2007/070012 WO2007082978A1 (es) 2006-01-20 2007-01-18 Una formulación farmacéutica de taxano, una composición sólida de taxano, un procedimiento para la preparación de dicha composición sólida de taxano, una composición solubilizante de dicha composición sólida de taxano, y un conjunto de elementos (kit) par

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20090215883A1 (es)
EP (2) EP1994925A4 (es)
JP (2) JP2009523770A (es)
AR (1) AR054215A1 (es)
AU (1) AU2007206877A1 (es)
BR (2) BRPI0706931A2 (es)
CA (2) CA2637893A1 (es)
GT (2) GT200800145A (es)
MX (2) MX2008009358A (es)
NZ (2) NZ569783A (es)
PE (2) PE20070945A1 (es)
RU (1) RU2429837C2 (es)
UY (2) UY30100A1 (es)
WO (2) WO2007082978A1 (es)
ZA (2) ZA200805704B (es)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011516587A (ja) * 2008-04-18 2011-05-26 アンジオケム，インコーポレーテッド パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法
US20130131174A1 (en) * 2010-07-05 2013-05-23 Eriochem Injectable pharmaceutical formulation of melphalan
US8828925B2 (en) 2008-10-15 2014-09-09 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
US8853353B2 (en) 2008-12-17 2014-10-07 Angiochem, Inc. Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof
US8921314B2 (en) 2008-10-15 2014-12-30 Angiochem, Inc. Conjugates of GLP-1 agonists and uses thereof
US8969310B2 (en) 2005-07-15 2015-03-03 Angiochem Inc. Potentiation of anticancer agents
US9161988B2 (en) 2009-07-02 2015-10-20 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
US9173891B2 (en) 2009-04-20 2015-11-03 Angiochem, Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
US9221867B2 (en) 2003-01-06 2015-12-29 Angiochem Inc. Method for transporting a compound across the blood-brain barrier
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US9914754B2 (en) 2008-12-05 2018-03-13 Angiochem Inc. Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof
US10980892B2 (en) 2015-06-15 2021-04-20 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2526996T3 (da) * 2002-12-20 2019-12-02 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulering til intrakutan injektion
ES2383901T5 (es) 2005-02-18 2015-02-25 Angiochem Inc. Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080262078A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Namdeo Alok B Pharmaceutical Compositions
KR20100023862A (ko) * 2007-06-22 2010-03-04 싸이도우스 엘엘씨. 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
AR063111A1 (es) * 2007-10-03 2008-12-30 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de taxano
KR101478779B1 (ko) 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
MX340670B (es) * 2009-08-25 2016-07-20 Abraxis Bioscience Llc * Terapia combinada con composiciones de nanoparticulas de taxano e inhibidores de hedgehog.
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
CA2785926A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Mannkind Corporation Injectable formulations for parenteral administration
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
MX341082B (es) 2010-05-03 2016-08-08 Teikoku Pharma Usa Inc Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas.
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
CN103442695B (zh) 2011-03-10 2016-05-04 Xeris药物公司 肠胃外注射用肽药物的稳定制剂
CA2853942C (en) 2011-10-31 2020-08-25 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
WO2014127802A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Synthon Bv Stable compositions of bendamustine
AU2015300944B2 (en) 2014-08-06 2019-07-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
EP2985038A1 (en) * 2014-08-12 2016-02-17 Azad Pharma AG Lyophilized API preparation
WO2016090240A1 (en) * 2014-12-04 2016-06-09 Astex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for increasing the bioavailability of poorly soluble drugs
US20160346219A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
JP6921759B2 (ja) * 2015-06-04 2021-08-18 クリティテック・インコーポレイテッド 捕集装置および使用法
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
TWI752750B (zh) 2015-09-30 2022-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
AU2017246316B2 (en) 2016-04-04 2022-09-29 Crititech, Inc. Methods for solid tumor treatment
RU2708329C2 (ru) * 2016-05-31 2019-12-05 Общество с ограниченной ответственностью "Т-Хелпер Клеточные Технологии" Материал стволовых клеток, композиции и способы применения
CN117085022A (zh) 2017-06-02 2023-11-21 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂
SG11201909840TA (en) 2017-06-09 2019-11-28 Crititech Inc Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles
CA3063436A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Crititech, Inc. Methods for treating lung disorders
JP7317804B2 (ja) * 2017-09-07 2023-07-31 シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法
CA3076919A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
CN107496352A (zh) * 2017-10-13 2017-12-22 深圳万乐药业有限公司 一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法
EP3827822A4 (en) * 2018-07-25 2022-05-04 Bika Biotechnology (Guangzhou) Co., Ltd. COMPOSITION OF DOCETAXEL FOR INJECTION AND METHOD FOR PREPARING IT
KR20220002860A (ko) 2018-12-21 2022-01-07 모드라 파마슈티컬스 비.브이. 피크 혈장 수준의 제어에 의한 도세탁셀을 사용하는 암 치료

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000072827A2 (en) * 1999-05-27 2000-12-07 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20030099674A1 (en) * 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US20030175313A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-18 Garrec Dorothee Le Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US20030185894A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for producing nanoparticles of paclitaxel and albumin

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
KR0180334B1 (ko) 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
HUP9701945A3 (en) 1997-11-10 2000-04-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids
US5922754A (en) 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US6630121B1 (en) 1999-06-09 2003-10-07 The Regents Of The University Of Colorado Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying
US20010047162A1 (en) * 2000-02-17 2001-11-29 Yasumi Yugari Injection kit and injection device
KR20010100194A (ko) 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
EP1280557B1 (en) * 2000-05-12 2012-06-20 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
CN1116875C (zh) 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
PL203300B1 (pl) * 2000-10-31 2009-09-30 Akad Medyczna Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego
WO2002043765A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20040256749A1 (en) 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
KR100573289B1 (ko) 2002-07-20 2006-04-24 대화제약 주식회사 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법
KR100508518B1 (ko) 2002-11-13 2005-08-17 한미약품 주식회사 초임계유체 공정을 이용한 파클리탁셀 고체분산체의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 파클리탁셀 고체분산체
US6759539B1 (en) * 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US20050152979A1 (en) 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
BRPI0600194A (pt) * 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
CN1850056A (zh) * 2006-03-06 2006-10-25 杨典忠 多西他赛冻干粉针及其制备方法
AR063111A1 (es) * 2007-10-03 2008-12-30 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de taxano

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000072827A2 (en) * 1999-05-27 2000-12-07 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20030099674A1 (en) * 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US20030175313A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-18 Garrec Dorothee Le Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US20030185894A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for producing nanoparticles of paclitaxel and albumin

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9221867B2 (en) 2003-01-06 2015-12-29 Angiochem Inc. Method for transporting a compound across the blood-brain barrier
US8969310B2 (en) 2005-07-15 2015-03-03 Angiochem Inc. Potentiation of anticancer agents
US9713646B2 (en) 2005-07-15 2017-07-25 Angiochem Inc. Potentiation of anticancer agents
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
JP2015157825A (ja) * 2008-04-18 2015-09-03 アンジオケム，インコーポレーテッド パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法
JP2011516587A (ja) * 2008-04-18 2011-05-26 アンジオケム，インコーポレーテッド パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法
US8710013B2 (en) 2008-04-18 2014-04-29 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
AU2009238187B2 (en) * 2008-04-18 2014-03-06 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
US8921314B2 (en) 2008-10-15 2014-12-30 Angiochem, Inc. Conjugates of GLP-1 agonists and uses thereof
US8828925B2 (en) 2008-10-15 2014-09-09 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
US9914754B2 (en) 2008-12-05 2018-03-13 Angiochem Inc. Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof
US8853353B2 (en) 2008-12-17 2014-10-07 Angiochem, Inc. Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof
US9173891B2 (en) 2009-04-20 2015-11-03 Angiochem, Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
US9161988B2 (en) 2009-07-02 2015-10-20 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
US20130131174A1 (en) * 2010-07-05 2013-05-23 Eriochem Injectable pharmaceutical formulation of melphalan
US10980892B2 (en) 2015-06-15 2021-04-20 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007082978B1 (es) 2007-09-07
EP1982699A1 (en) 2008-10-22
EP1994925A1 (en) 2008-11-26
AR054215A1 (es) 2007-06-13
GT200800145A (es) 2009-07-21
MX2008009358A (es) 2008-09-10
NZ569968A (en) 2011-07-29
EP1994925A4 (en) 2013-01-23
RU2008133761A (ru) 2010-02-27
US20090215882A1 (en) 2009-08-27
MX2008009357A (es) 2008-09-10
RU2429837C2 (ru) 2011-09-27
ZA200805704B (en) 2009-11-25
PE20071243A1 (es) 2008-02-03
AU2007206876A1 (en) 2007-07-26
PE20070945A1 (es) 2007-10-07
ZA200805989B (en) 2009-05-27
JP2009523771A (ja) 2009-06-25
UY30099A1 (es) 2008-09-02
CA2638034A1 (en) 2007-07-26
NZ569783A (en) 2011-04-29
US20090215883A1 (en) 2009-08-27
BRPI0706931A2 (pt) 2011-04-19
CA2637893A1 (en) 2007-07-26
AU2007206877A1 (en) 2007-07-26
BRPI0706932A2 (pt) 2011-04-19
UY30100A1 (es) 2008-09-02
WO2007082978A1 (es) 2007-07-26
JP2009523770A (ja) 2009-06-25
GT200800146A (es) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007082979A1 (es) Una composición sólida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composición sólida, una formulación farmacéutica y un conjunto (kit) de dicha formulación
US20220168285A1 (en) Pharmaceutical compositions
ES2938586T3 (es) Liberación de fármacos biodegradables para composiciones hidrófobas
ES2663324T3 (es) Composiciones que comprenden docetaxel con estabilidad incrementada
JP5587198B2 (ja) タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法
ES2145115T4 (es) Composiciones inyectables a base de derivados de taxanos.
Zhang et al. Design of controlled release PLGA microspheres for hydrophobic fenretinide
US9801818B2 (en) Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
ES2854751T3 (es) Un procedimiento para producir nanopartículas híbridas amorfas estables que comprende al menos un inhibidor de la proteína cinasa y al menos un componente polimérico estabilizante y formador de matriz
US20100255104A1 (en) Pharmaceutical formulation of taxane
PT2197492E (pt) Novas composições à base de taxóides
ES2358493B1 (es) Nanopartículas pegiladas que comprenden una molécula biológicamente activa y sus aplicaciones.
EP3452031A1 (en) Precision controlled load and release particles for post-operative pain
RU2370261C2 (ru) Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения
WO2012029076A2 (en) Stable pharmaceutical composition
ES2623758T3 (es) Composición farmacéutica en la que se mejora la solubilidad de un derivado tricíclico parcialmente soluble
PL201335B1 (pl) Liofilizowana kompozycja oraz zastosowanie liofilizowanej kompozycji
WO2011101865A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008550786

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/009357

Country of ref document: MX

Ref document number: 2638034

Country of ref document: CA

Ref document number: 2007206877

Country of ref document: AU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 569968

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1649/MUMNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007712570

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007206877

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070119

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2007206877

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08085940

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: CR2008-010221

Country of ref document: CR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12161609

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0706932

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080718