WO2007072869A1 - １，２－ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases and the like having ⁇ ( ⁇ -amino-3hydroxy-15-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor antagonistic activity and ⁇ or kainic acid receptor inhibitory activity.
  • the present invention relates to amorphous 1,2-dihydropyridine compounds (3- (2 cyanophyl) 5- (2 pyridyl) 1-phenol 1,2 dihydropyridin-2-one).
  • 1,2-Dihydropyridine compounds are useful as therapeutic or preventive agents for neurodegenerative diseases and the like, which have acupuncture receptor antagonistic activity and acupuncture or kainate receptor inhibition activity.
  • 2 Cyanol) 1-5- (2 Pyridyl) 1-Fel 1, 2 Dihydropyridin 2-one (hereinafter referred to as Compound (1)) shows a remarkable acupuncture receptor antagonism (Patent Literature) 1).
  • Example 7 of Patent Document 1 The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2)”. In an embodiment of the obtained compound, it should be disclosed.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 01Z96308
  • JP2 solution accordinging to the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method.
  • the present invention was completed by finding an amorphous form of the compound (1) having excellent solubility in a solution such as the second liquid described.
  • a therapeutic or prophylactic agent for acute neurodegenerative diseases comprising the amorphous compound according to [1].
  • a therapeutic or prophylactic agent for chronic neurodegenerative diseases comprising the amorphous compound according to [1].
  • a therapeutic or prophylactic agent for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, or spinocerebellar degeneration comprising the amorphous compound according to [1]. .
  • (9) comprising the amorphous compound according to (1), epilepsy, hepatic encephalopathy, peripheral neuropathy, Parkinson's syndrome, spastic paralysis, pain, neuralgia, schizophrenia (schizophrenia), anxiety, Therapeutic or preventive for drug dependence, nausea, vomiting, dysuria, visual impairment due to glaucoma, hearing loss or food poisoning due to antibiotics.
  • a therapeutic or prophylactic agent for demyelinating diseases comprising the amorphous compound according to [1].
  • Demyelinating diseases are encephalitis, acute disseminated encephalomyelitis, multiple sclerosis, acute multiple nephritis, Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignami disease, center [11] above, which is traumatic pontine myelopathy, optic neuromyelitis, Devic's disease, Baro's disease, HIV myeopathy, HTLV myeopathy, progressive multifocal leukoencephalopathy or secondary demyelinating disease Therapeutic or prophylactic agent.
  • the present invention it is possible to produce an amorphous compound (1).
  • the amorphous compound of the present invention has good physical properties and is suitable for use as an effective component of a therapeutic or preventive agent for neurodegenerative diseases and the like.
  • FIG. 1 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals obtained in Reference Example A1.
  • FIG. 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the amorphous material obtained in Example 1.
  • the compound (1) according to the present invention is an amorphous substance and does not have a diffraction peak in powder X-ray diffraction! / With nephew! Has ⁇ ⁇ characteristics.
  • the amorphous compound of the present invention is made from the compound (1) produced according to Example 7 of Patent Document 1 (International Publication No. 01Z96308 Pamphlet) or Production Example 4 below. Can be used. By operating this compound (1) in the same manner as in Example 1 below, it is possible to stably produce an amorphous form of the compound (1) of the present invention. Note that it is difficult to produce the amorphous compound of the present invention by a conventionally known production method such as a freeze-drying method.
  • the compound (1) used as a raw material may be in any form or hydrate or anhydrous. It may be a material, an amorphous material, or a crystalline material (including those having a plurality of crystal polymorphic forces) or a mixture thereof.
  • Patent Document 1 The use of compound (1) as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases and the like is disclosed in detail in Patent Document 1, and the amorphous compound of the present invention is similarly used as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases and the like. It can be used as an active ingredient.
  • Patent Document 1 The entire disclosure of Patent Document 1 is included in the disclosure of the present specification as a reference.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, the compound of the present invention and a suitable additive are usually mixed and formulated. However, the above does not deny that the compound of the present invention is used as a drug as it is.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, which are generally used in medicine. Agents, isotonic agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous anhydrous, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate.
  • excipient examples include magnesium aluminate acid and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • Examples of the disintegrating agent include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropyl pinolecenolose, and canoleboxymethylenole.
  • Senorelose, canoleboxymethylenosenorerose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch Can be mentioned.
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart-strength, fragrance powder, heart-strength oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • Examples of the emulsifier or surfactant include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like.
  • suspending agent examples include, in addition to the surfactant, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinorescenose, hydroxypropylcellulose, and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidants examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • absorption promoter examples include those generally used in medicine.
  • the above preparations include tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, oral preparations such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, Nasal drops, dots
  • oral preparations such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, Nasal drops, dots
  • External preparations such as ear preparations, poultices, lotions and injections can be mentioned.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, antiseptics, antiseptics, and the like.
  • Formulate an appropriate combination of oxidizing agents, stabilizers or absorption enhancers.
  • the injection is an emulsifier, a surfactant, a solubilizer, a suspending agent, an isotonic agent, a buffer, an antiseptic, an antioxidant, a stabilizer or the like.
  • a surfactant e.g., sodium bicarbonate
  • a solubilizer e.g., sodium bicarbonate
  • a suspending agent e.g., sodium bicarbonate
  • an isotonic agent e.g., sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bi
  • the amount used varies depending on symptoms, age, etc.
  • LOmg preferably 0.1 to 5 mg
  • ⁇ , 0.01-: LOmg preferably ⁇ or 0.05-5 mg
  • injections ⁇ , 0.01
  • Precipitate water (97 kg) and 25% aqueous ammonia (43.5 kg) were put into a reaction vessel, kept warm at 25 ° C. warm water and stirred for 1 hour.
  • the precipitate in the reaction mixture is filtered with a centrifuge, and the filter cake is washed with 32.6 kg of water and then dried under reduced pressure (60 ° C, 18 hours).
  • 5- (2 Pyridyl) -1 Phenylore 1, 2 9.6 kg of dihydropyridine 2one were obtained.
  • Acetone (7.2 L) and water (0.8 L) were added to the residue and dissolved by stirring at 60 ° C. (external temperature) for 1 hour and 10 minutes. Next, the mixture was stirred and cooled at 38 ° C (external temperature) for 18 minutes. Seed crystals (3- (2 cyanophyl) -5- (2 pyridyl) 1-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one hydrate crystals) into the reaction mixture at an internal temperature of 40 ° C lg The mixture was stirred at 35 ° C (external temperature) for 30 minutes. Then, the reaction mixture is cooled down by 5 ° C every 30 minutes, and at 17 ° C at 10 ° C. Stir for a while.
  • the mixture is stirred at an external temperature of 40 ° C. After the internal temperature reaches 0 ° C, the external temperature is set to 35 ° C, and then 3- (2 cyanophyl) -5- (2 pyridyl is added to the mixture. ) 1 Ferrue 1, 2 Dihydropyridin-2-one hydrate 842mg was obtained. After stirring the mixture for 30 minutes, the external temperature is changed to 30 ° C. After another 30 minutes, the external temperature is changed to 25 ° C, and after that, the external temperature is lowered by 5 ° C every 30 minutes, and the external temperature is 15 ° C. Lowered. The mixture was stirred at an external temperature of 15 ° C for 30 minutes, and the external temperature was further lowered to 8 ° C and stirred for 1 hour.
  • the precipitate in the mixture was collected by filtration, and the precipitate was washed with 50% aqueous acetone (1700 mL) and then dried by ventilation for 50 minutes. Next, the precipitate was dried for 11 hours at 40 ° C. under reduced pressure in a vibration dryer, and further dried at 60 ° C. for 3 hours.
  • the sample was pulverized in an agate mortar, sampled on a 5 or 13 mm diameter glass plate, and measured under the following conditions.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Reference Example A1
  • FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the amorphous material obtained in Example 1.
  • HPLC system LC 10 AT system (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 290nm)
  • the amorphous body of the present invention has good physical properties and is suitable for use as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases and the like.

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Description

明 細 書
1， 2—ジヒドロピリジン化合物の非晶質体
技術分野
[0001] 本発明は、 ΑΜΡΑ ( α アミノー 3 ヒドロキシ一 5—メチル 4—イソォキサゾール プロピオン酸)受容体拮抗作用および Ζまたはカイニン酸受容体阻害作用を有する 神経変性疾患等の治療剤または予防剤として有用な 1, 2—ジヒドロピリジンィ匕合物（ 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリジ ンー 2—オン)の非晶質体に関する。
背景技術
[0002] 1, 2—ジヒドロピリジンィ匕合物は、 ΑΜΡΑ受容体拮抗作用および Ζまたはカイニン 酸受容体阻害作用を有する神経変性疾患等の治療剤または予防剤として有用であ り、中でも 3— (2 シァノフエ-ル）一 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒ ドロピリジン 2—オン (以下、化合物（1)と示す。）は顕著な ΑΜΡΑ受容体拮抗作用 を示す (特許文献 1参照)。
化合物（1)については特許文献 1の実施例 7に製造方法の開示がある力 「残渣を シリカゲルカラムクロマト（酢酸ェチル Ζへキサン 1： 2)で精製して」と記載されて!ヽ るのみで、得られた化合物の態様にっ 、ては開示されて ヽな 、。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 01Z96308号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 医薬品として有用な化合物の結晶や非晶質などの各態様の物性は、薬物のバイオ アベイラビリティ一、原薬の純度、製剤処方などの大きな影響を与えるため、医薬品 開発においては、当該化合物に関しどの結晶、非晶質体が医薬品として有用である 力を予測することが困難である。そのため、各化合物ごとに、医薬品として有用な種 々の結晶形、非晶質体を見出すことが求められている。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、 JP2液（日本薬局方の崩壊試験法に 記載の第 2液)などの溶液への溶解度に優れた、化合物（1)の非晶質を見出して本 発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔1〕 非晶質の化合物である 3—（2 シァノフ ニル） 5—（2 ピリジル） 1ーフ ェニルー 1, 2—ジヒドロピリジン 2—オン。
〔2〕 粉末 X線回折において回折ピークを有しない、前記〔1〕に記載の非晶質の化 合物。
〔3〕 前記〔1〕記載の非晶質ィ匕合物を含有してなる医薬。
〔4〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる医薬組成物。
〔5〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、急性神経変性疾患の治療剤ま たは予防剤。
〔6〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、脳血管障害急性期、頭部外傷 、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予 防剤。
〔7〕 前記〔1〕記載の非晶質ィ匕合物を含有してなる、慢性神経変性疾患の治療剤ま たは予防剤。
〔8〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、アルツハイマー病、パーキンソ ン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤ま たは予防剤。
〔9〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、てんかん、肝性脳症、末梢神経 障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病 (統合失調症)、 不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質によ る聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤。
〔10〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、感染性脳脊髄炎、脳血管性 痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤。
〔11〕 前記〔1〕記載の非晶質ィ匕合物を含有してなる、脱髄性疾患の治療剤または 予防剤。
〔12〕 感染性脳脊髄炎が HIV性脳脊髄炎である前記〔10〕記載の治療剤または予 防剤。
〔13〕 脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神 経炎、ギラン バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bi gnami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、 HIV性ミエ口 パシー、 HTLV性ミエ口パシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患 である前記〔11〕記載の治療剤または予防剤。
〔14〕 二次性脱髄性疾患が CNSエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シエーダレ ン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記〔13〕記載の治療剤ま たは予防剤、等を提供するものである。
発明の効果
[0007] 本発明により、非晶質である化合物（1)を製造することが可能となった。本発明の 非晶質化合物は、良好な物性を有し、神経変性疾患等の治療剤または予防剤の有 効成分として使用するのに適している。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]参考例 A1で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 2]実施例 1で得られた非晶質体の粉末 X線回析パターンを表す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下本発明の内容について詳細に説明する。
[0010] 本発明にかかる化合物（1)は非晶質体であり、粉末 X線回折において回折ピーク を有しな！/ヽと！ヽぅ特徴を有する。
[0011] [化合物（1)の非晶質体の一般製造方法]
本発明の非晶質ィ匕合物は、上記特許文献 1 (国際公開第 01Z96308号パンフレ ット）の実施例 7または下記製造例 4にしたがって製造されたィ匕合物（1)を原料として 使用することができる。この化合物（1)を下記実施例 1と同様に操作し、本発明である 化合物（1)の非晶質体を安定して製造することができる。なお、本発明の非晶質ィ匕 合物は、例えば凍結乾燥法等の従来知られている製造方法では、製造することが困 難である。
[0012] 原料として使用する化合物（1)は、どのような形態であってもよぐ水和物でも無水 物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多形力もなるものを含む)でもよぐこれら の混合物であってもよい。
[0013] 化合物（1)の神経変性疾患等治療剤としての使用に関しては特許文献 1に詳細に 開示されており、同様に本発明の非晶質ィヒ合物は神経変性疾患等の治療剤の有効 成分として使用することができる。特許文献 1の開示のすべてを参照として本願明細 書の開示に含める。
[0014] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加 剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体 のまま医薬として使用することを否定するものではな 、。
[0015] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0016] 上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、 ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ 酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸 水素カルシウム等を挙げることができる。
[0017] 上記結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセル ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビ -ルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがでる。
[0018] 上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フ マル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げる ことができる。
[0019] 上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭 酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシ ゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ ーチナトリウム等を挙げることができる。
[0020] 上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β一力口 チン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、 医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
[0021] 上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等 を挙げることができる。
[0022] 上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫 酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖 脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
[0023] 上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸 ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸 ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
[0024] 上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビ- ノレピロリドン、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
[0025] 上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール等を 挙げることができる。
[0026] 上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液を挙げる ことができる。
[0027] 上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジ ルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることがで きる。
[0028] 上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙げる ことができる。
[0029] 上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0030] 上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0031] また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点 耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
[0032] 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて これらの表面をコーティングしてもよ 、。
[0033] 上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤また は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
[0034] 上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組 み合わせて製剤化する。
[0035] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢等により異 なるが、通常、経口剤の場合には、 0. 05〜： LOmg (好ましくは 0. l〜5mg)、外用剤 の場合に ίま、 0. 01〜： LOmg (好ましく ίま 0. 05〜5mg)、注射剤の場合に ίま、 0. 01
〜5mgを 1日に 1回投与または 2〜6回に分けて使用する。なお、上記経口剤および 注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に 吸収される値を示している。
実施例
[0036] 以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明する力 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではな 、。
[0037] 製造例 1
5- (2 ピリジル） 1—フエニル一 1. 2 ジヒドロピリジン一 2—オンの合成
[化 1]
Figure imgf000008_0001
5- (2 ピリジル）—1, 2 ジヒドロピリジン— 2—オン（WO2004Z009553) (7. 33kg)、卜!;フエ-ルポロキシン（9. Okg)、酢酸銅（無水） (0. 80kg)、水（0. 50kg) 、ピリジン（7. 1kg)、N, N—ジメチルホルムアミド（66. 7kg)の混合物を、反応容器 内を窒素置換後、内温 28°Cで 1時間撹拌した。 反応容器中へ 9%酸素濃度に窒素で調整した空気を 30LZminの速度で吹き込 みながら、反応混合物を 39°Cから 40°C (内温)で 16時間撹拌し、反応混合物 1Aを 得た。
水（191kg)、 25%アンモニア水（85. 8kg)を別の反応容器に入れ、冷水で 8. 7°C まで冷却後、上記の反応混合物 1 Aを 3分間かけて加えた。反応混合物を冷水にて 冷却下 4時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水 6 5kgで洗浄した。
析出物、水（97kg)、 25%アンモニア水 (43. 5kg)を反応容器に投入し、 25°Cの 温水で保温して 1時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾 滓を水 32. 6kgで洗浄後、減圧乾燥 (60°C、 18時間）を行い 5— (2 ピリジル）—1 フエニノレー 1, 2 ジヒドロピリジン 2 オン 9. 6kgを得た。
JH NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ 8.61—8.50 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H,), 7.
6
90 (d, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.27 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H).
製造例 2
3 ブロモ 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ルー 1. 2 ジヒドロピリジン一 2—オンの
[化 2]
Figure imgf000009_0001
10L反応容器中に 5— (2 ピリジル）—1—フエ-ル— 1, 2 ジヒドロピリジン— 2 オン（200g)、 N ブロモスクシンイミド（157. 7g)、酢酸ェチル（4L)をカ卩え、反応 混合物を、窒素気流下 30°C (外温）にて 9時間 20分撹拌した。この反応混合物中へ 3%ハイドロサルファイト水溶液（2L)、トルエン（2L)を加えた後、 55°C (外温）にて 3 0分撹拌した。反応後、反応混合物中の水層（下層）を分離し、次いで有機層の水洗 (水 2L)を 4回行い、撹拌減圧下溶媒を留去した。
その後さらに 1, 2 ジメトキシェタン (4L)をカ卩え、減圧濃縮を行い、 3 ブロモ 5 - (2—ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン粗体を得た。 製造例 3
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2 ジヒドロピリジ ン 2—オンの合成
[化 3]
Figure imgf000010_0001
上記製造例 2において濃縮残渣として得られた 3—プロモー 5—（2 ピリジル） 1 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロピリジン 2—オン粗体の全量が入った反応容器へ、 2 — (1, 3, 2 ジォキサボリナン— 2—ィル）ベンゾ-トリル（214. 9g)、酢酸パラジゥ ム（3. 44g)、トリフエ-ルホスフィン（16. 07g)、ョウイ匕第一銅（7. 29g)、 1, 2 ジメ トキシェタン（3. 1L)、炭酸カリウム（158. 8g)をカ卩え、窒素雰囲気下、 70°C (外温） 、 30分加熱撹拌し、次いで 4時間、加熱還流下にて撹拌した。
その後、反応混合物中へ、 70°C (外温)酢酸ェチル（2. 5L)を加え 10分撹拌した。 反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸ェチル（2. 5L)で洗浄した。この濾液すべ てを反応容器へ移し、さらに 12. 5%アンモニア水（5L)をカ卩え、 60°C (外温）にて 53 分撹拌した。反応混合物中の下層 (水層）を分離した。残った有機層中へ 5%食塩水 (2. 5L)、 25%アンモニア水（2. 5L)を加え撹拌後、下層（水層）を分離し、さらに残 つた有機層中へ 5%食塩水 (5L)を加え攪拌後、下層 (水層）を分離した。残った有 機層を減圧濃縮し、その後アセトン 4Lを加え減圧濃縮を行った。
この残渣にアセトン（7. 2L)、水（0. 8L)をカ卩え、 60°C (外温)で 1時間 10分撹拌し 溶解した。次いで 38°C (外温）にて 18分間撹拌冷却した。反応混合物中へ、内温 40 °Cで種結晶（3—（2 シァノフエ-ル）ー5—（2 ピリジル） 1 フエ-ルー 1, 2— ジヒドロピリジン— 2—オンの水和物の結晶） lgをカ卩ぇ 35°C (外温）にて 30分間撹拌 した。その後、反応混合物を 30分ごとに外温を 5°Cずつ下げて、外温 10°Cでは 17時 間撹拌した。
撹拌下、反応混合物中へ水（2. 29L)を 3時間 10分力 4ナて滴下し、滴下後、さらに 1時間 20分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を 50%アセトン—水 2Lで洗浄し、 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリジ ン一 2—オン（526. 28g)を湿体として得た。（乾燥重量として 168. 3g)
製造例 4
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2 ジヒドロピリジ ンー 2—オン (水和物結晶）
上記製造例 3において湿体として得た 3—（2 シァノフエ-ル） 5—（2 ピリジル )— 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 2—オン（526. 28g)を 10Lフラスコに投 入し、アセトン 5890mLと水 490mLで調製したアセトン水のうち 5. 5Lをカ卩えて加熱 し、溶解後濾過した。残った上記アセトン水全量で 10Lフラスコと濾滓を洗浄しながら 、濾液すべてを 10Lフラスコに移した。
当該混合物を外温 40°Cにて撹拌し、内温力 0°Cになってから、外温を 35°Cにし、 次いで混合物中に 3—（2 シァノフエ-ル）ー5—（2 ピリジル） 1 フエ-ルー 1 , 2 ジヒドロピリジン— 2—オン水和物 842mgをカ卩えた。混合物を 30分間撹拌後に 、外温を 30°Cに変更し、さらに 30分後に外温を 25°Cに変更し、以後 30分ごとに 5°C ずつ外温を下げ、外温 15°Cまで下げた。混合物を外温 15°Cにて 30分間撹拌後に、 さらに外温を 8°Cに下げて 1時間撹拌した。
混合物中へ、 11°C (内温）にて水 842mLを 1時間 10分かけて滴下してカ卩えた。滴 下終了 1時間後に外温を 0°Cに変更し、混合物を 40分攪拌後、さらに外温を— 20°C に下げて 15時間撹拌した。
混合物中の析出物を濾取し、その析出物を 50%アセトン水（1700mL)で洗浄後、 50分間通風乾燥を行った。次いでこの析出物を振動乾燥機にて減圧下 40°Cにて 1 1時間乾燥し、さらに 60°Cで 3時間乾燥した。
乾燥機温度を室温まで冷却後、乾燥機内を 950hpa、 4時間外気を吸引し、 3— (2 —シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 2 オン (水和物結晶） 172. 4gを得た。 H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 8.61—8.57 (m, IH), 8.53—8.52 (d— like, IH), 8.47 (d
6
, IH), 8.01 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.86-7.81 (t— like, IH), 7.79— 7.76(t— like, IH), 7.7 2(d, IH), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, IH).
[0041] 参考例 Al
3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2 ジヒドロピリジ ンー 2—オンの無水物の結晶の製诰 (Π型無水物結晶）
WO01Z96308号、実施例 7記載の反応処理後の操作方法と同様に、以下のよう に実施した。 3— (2—シァノフエ-ル） 5— (2—ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2- ジヒドロピリジン一 2—オン（別名： 2— (2—ォキソ 1—フエ二ノレ一 5— (ピリジン一 2 —ィル） 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—ィル）ベンゾ-トリル）の合成方法は WO01Z 96308号中の実施例 7および上記製造例 3に記載されている。
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2 オン（8g)を入れ、酢酸ェチル（400mL)をカ卩えた。これを 60°Cの温浴に て加熱し、さらに酢酸ェチル（160mL)をカ卩え、 70°Cの温浴にて加熱し固体を溶解さ せた。この溶液に n—へキサン (80mL)をカ卩えた後、減圧下に溶媒留去して 7. 7gの 淡黄色粉末を得た。
JH NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 8.59—8.57 (m, IH), 8.53 (d, IH), 8.47 (d, IH,), 8.0
6
1 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.83 (ddd, IH), 7.80- 7.76(m,lH), 7.73- 7.71 (d- like, IH), 7. 61-7.48 (m, 6H), 7.30 (dd, IH).
[0042] 実施例 1
3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2 ジヒドロピリジ ンー 2—オン (非晶皙体）
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン一 2—オン（約 500mg)を lOOmLのアセトンにて溶解しサンプル溶液とした。こ のサンプル溶液を BUCHI製ミニスプレードライヤー B-290型を用いて以下の条件で 噴霧乾燥を行い、標記化合物 白色固体 (非晶質) 20mgを得た。
[0043] [条件]
Nガス（Q— flow) : 50mm ASPIRATOR (%)： 100
Inlet温度（°C) : 140
Pump (%) :40
[0044] 粉末 X線回折パターンの測定
各参考例および実施例で得られた化合物の粉末 X線回折測定は、日本薬局方の 一般試験法に記載された粉末 X線回折測定法に従!、、以下の測定条件で行った。 (装置）
理学 X線 DTAシステム： RINT— 2000 (株式会社リガク製）
(操作方法）
試料につ 、てメノウ乳鉢で粉砕後 5または 13mm径ガラス板にサンプリングし、以下 の条件で測定を行った。
使用 X線： CuK a線
管電圧: 40kV
管電流： 200mA
発散スリット： lZ2deg
受光スリット： 0. 3mm
散乱スリット： lZ2deg
走査速度： 1または 2° Z分
走査ステップ： 0. 02または 0. 01°
測定範囲（2 0 ) : 5〜40°
[0045] 参考例 A1で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 1に示し、実施例 1で得ら れた非晶質体の粉末 X線回折パターンを図 2に示した。
[0046] 参考例 A1で得られた結晶の回折角（2 Θ )のピークおよび強度を表 1に示した。
[0047] 実施例 1で得られた非晶質体の粉末 X線回折パターンである図 2から、実施例 1で 得られた非晶質体は、粉末 X線回折にぉ ヽてピークを有しな!/ヽことが分かる。
[0048] [表 1] ピーク番号 2 Θ 半価幅 d値 強度 相対強度
1 9.010 0.588 9.8067 1 3370 100
2 15.850 0.682 5.5867 10137 76
3 24.390 0.847 3.6465 10672 80
[0049] 5分間振とう後の JP2液への溶解度測定 (フラスコ振とう法）
作法]
各試料約 5mgを試験管に取り、日本薬局方の一般試験法 (崩壊試験法）に記載さ れた第 2液 (JP2液: pH6. 8)を 5mLカ卩え、室温で 5分間振とうした後、ろ過し得られ た試料溶液を高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いて分析し、濃度を算出した く HPLC条件〉
HPLCシステム： LC 10 AT system (島津製作所製）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 290nm)
カラム： YMC Pack Pro C18 4. 6mml. D. X 150mm (YMC, Japan) カラム温度： 35°C
オートサンプラー温度： 25°C
移動相：
A：水 Zァセトニトリル Z酢酸アンモ-ゥム （900 : 100 : 1, v/v/w)
B :水 Zァセトニトリル Z酢酸アンモ-ゥム （100 : 900 : 1, v/v/w)
(ァイソクラティック条件： B濃度 =40%)
測定時間： 20分
流速： 1. OmLZ分
注入量：50
[結果]
5分間振とう後の JP2液への溶解度を以下の表に示す。
[0050] [表 2]
Figure imgf000015_0001
産業上の利用可能性
本発明の非晶質体は良好な物性を有し、神経変性疾患等の治療剤または予防剤 の有効成分として使用するのに適している。

Claims

請求の範囲
[1] 非晶質の化合物である 3—（2 シァノフエ-ル）ー5—（2 ピリジル） 1 フエ- ノレ 1, 2—ジヒドロピリジン 2—オン。
[2] 粉末 X線回折にぉ 、て回折ピークを有しな 、請求項 1に記載の非晶質の化合物。
[3] 請求項 1または 2に記載の非晶質の化合物を含有してなる医薬。
[4] 請求項 1または 2に記載の非晶質の化合物を含有してなる医薬組成物。
PCT/JP2006/325396 2005-12-21 2006-12-20 １，２－ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 WO2007072869A1 (ja)

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