WO2007072845A1 - 虚血性脳卒中治療薬または治療方法 - Google Patents

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WO2007072845A1
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Mitsuyoshi Ninomiya
Toshiaki Nagafuji
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent or therapeutic method for ischemic stroke, and a remedy for bleeding tendency caused by thrombus removal means.
  • TPA tissue plasminogen activator
  • tPA has high affinity for fibrin, and fibrinogen degradation is unlikely to occur due to plasminogen activity in circulating blood. Therefore, although the increase in bleeding tendency as a side effect is said to be small, an increase in bleeding tendency due to the administration of tPA is unavoidable, and strict indication criteria are established for its use.
  • Non-patent Document 1 Various devices for directly destroying or removing thrombus using a catheter have been researched and developed, and the Merci (registered trademark) Retrieval System has already been approved by the FDA (Non-patent Document 1).
  • this mechanical thrombectomy device blood flow can be resumed in a shorter time compared to drug-induced thrombus dissolution, and large blood clots that are difficult to dissolve with drug can be removed. This is a currently expected treatment.
  • this device has confirmed the effect of resuming blood flow even within 8 hours of onset, the risk of intracerebral hemorrhage is still high, as is tPA, and a new safer and more effective treatment is desired. It is rare.
  • R 1 represents hydrogen or a metabolic ester residue
  • R 2 represents hydrogen or —R 3 —R 4 (where R 3 represents SO —, 1 CH COO, 1 COCOO or COR 5 COO (here At R
  • R 4 represents hydrogen or a metabolic ester residue
  • compound (I) a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof (hereinafter referred to as compound (I)) is a known compound described in Patent Document 1 and has an endothelin antagonistic action. It is described.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 describe the method of treating cerebral infarction with a combination of tPA and other drugs. None of the combinations of Compound (I) and tPA is described or suggested.
  • Non-Patent Document 4 shows that the administration of SUN9216 (modified tPA) alone has a cerebral infarction growth inhibitory effect, but this effect disappears when used together with an endothelin antagonist FR139317.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 7-53484
  • Non-Patent Document 1 American Journal of Neuroradiol (American Journal of
  • Non-Patent Document 2 Stroke, 2001, No. 32, p.2635- 2640
  • Non-Patent Document 3 Brain Research, 2003, No. 959, p.169-172
  • Non-Patent Document 4 European Journal of European Journal of
  • a therapeutic agent for ischemic stroke (cerebral infarction or the like) is provided by combining the compound (I) and a thrombus removing means (preferably a tPA analog or a thrombus removing device).
  • the present invention provides the following.
  • R 1 represents hydrogen or a metabolic ester residue
  • R 2 represents hydrogen or —R 3 — R 4 (where R 3 is SO CH COO COCOO or COR 5 COO (where R
  • R 4 represents hydrogen or a metabolic ester residue
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient a drug for reducing bleeding tendency caused by thrombus removal means.
  • thrombus removing means is a tissue plasminogen activator analog and Z or a thrombus removing device.
  • tissue plasminogen activator comprising a compound represented by the formula (I) described in (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient Relief of bleeding tendency caused by analogs.
  • the compound represented by the formula (I) described in (1) above or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is intravenously injected, arterial injected, subcutaneously injected, or administered into the brain.
  • (2'-4) A compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) above. Or the tissue plasminogen activator analog according to any one of (2 ′) to (2, 1-3) above, wherein the solvate is administered by infusion. Caused by a drug that reduces bleeding tendency.
  • a therapeutic agent for ischemic stroke comprising a combination of the compound represented by the formula (I) described in (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof and a tissue plasminogen activator analog.
  • An agent for treating ischemic stroke a drug containing the compound represented by the formula (I) described in (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a tissue plasminogen
  • the agent for treating ischemic stroke according to (3) above which is a kit containing a drug comprising a ter analog.
  • the drug for treating ischemic stroke according to any of the above.
  • the compound represented by the formula (I) described in the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is intravenously injected, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration and intraspinal administration.
  • the ischemic stroke therapeutic agent according to any one of (3) to (7) above, wherein the ischemic stroke therapeutic agent is administered by an administration route selected from the group consisting of:
  • tissue plasminogen activator analog is administered by an administration route selected from the group consisting of intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration and intraspinal administration.
  • the ischemic stroke therapeutic agent according to any one of (3) to (10) above
  • Tissue plasminogen activator analog strength 5% to 20% of the total dose is rapidly administered, and then the infusion is administered over a period of 20 minutes to 3 hours.
  • the ischemic stroke therapeutic agent according to any one of the above.
  • An ischemic stroke comprising a combination of the compound represented by the formula (I) described in (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof and a tissue plasminogen activator analog.
  • a drug comprising a compound represented by the formula (I) described in the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a preventive or ameliorating agent for motor dysfunction
  • a kit containing a drug containing a tissue plasminogen vector analog containing a drug containing a tissue plasminogen vector analog.
  • the compound represented by the formula (I) described in (1) above or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered intravenously, arterially, subcutaneously, intracerebrally and The agent for preventing or improving motor dysfunction according to any one of (15) to (15-4) above, wherein the agent is administered by an administration route selected from the group consisting of intrathecal administration power .
  • the preventive or ameliorating agent for motor dysfunction according to any one of 15) to (15-5).
  • tissue plasminogen vector analog is administered by an administration route selected from the group consisting of intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration, and intraspinal administration.
  • the preventive or ameliorating agent for motor dysfunction according to any one of (15) to (15-7) above, characterized by
  • Tissue plasminogen activator analog strength 5% to 20% of the total dose is rapidly administered, and then the remaining amount is infused over 20 minutes to 3 hours. ,Up The preventive or ameliorating agent for motor dysfunction according to any one of (15) to (15-8).
  • Tissue plasminogen activator analog strength 0.3 to 10 mgZkg is administered in the amount of motor dysfunction according to any of (15) to (15-9) above Preventive or ameliorating drugs.
  • An imaginary thrombus removal device comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as described in (1) above as an active ingredient
  • An ischemic stroke of a thrombectomy device comprising a compound represented by the formula (I) described in (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • thrombus removing means is a tissue plasminogen activator analog and Z or a thrombus removing device.
  • a tissue plasminogen activator analog characterized by administering a compound represented by formula (I) of (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. A method to reduce bleeding tendency caused by the body.
  • a method for treating ischemic stroke comprising combining the compound represented by the formula (I) according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof and a thrombus removing means.
  • thrombus removing means is a tissue plasminogen activator analog and Z or a thrombus removing device.
  • Ischemic stroke comprising a combination of the compound represented by the formula (I) described in (1) above or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a tissue plasminogen activator analog. Treatment methods.
  • Thrombus removal means will be started within 20 hours immediately after the onset of ischemic stroke
  • the method for treating ischemic stroke according to any one of (20) to (21 ′) above, which is characterized in that:
  • tissue plasminogen activator analog is to be administered within 20 hours immediately after the onset of ischemic stroke, (20) to (21'), A method for treating ischemic stroke according to any one of the above.
  • the compound represented by the formula (I) described in the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is intravenously injected, arterial injected, subcutaneously injected, intracerebral or intrathecal.
  • the method for treating ischemic stroke according to any one of (20) to (24 ′) above, wherein the method is administered by an administration route selected from the group consisting of the following groups.
  • Tissue plasminogen activator analog is intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, The treatment of ischemic stroke according to any one of (20) to (27) above, wherein the treatment is performed by an administration route selected from the group consisting of intracerebral administration and intraspinal administration. Method.
  • Tissue plasminogen activator analog strength 5% to 20% of the total dose is rapidly administered, and then the infusion is administered over 20 minutes to 3 hours.
  • thrombus removing means is a tissue plasminogen activator analog and Z or a thrombus removing device.
  • Tissue plasminogen activator analog strength Use according to (35) above, wherein administration is started within 20 hours immediately after the onset of ischemic stroke.
  • the compound represented by the formula (I) described in the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is intravenously injected, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration and intraspinal administration.
  • tissue plasminogen vector analog is administered by an administration route selected from the group consisting of intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration and intraspinal administration.
  • an administration route selected from the group consisting of intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration and intraspinal administration.
  • Tissue plasminogen activator analog strength 5% to 20% of the total dose is rapidly administered, and then the infusion is administered over 20 minutes to 3 hours. 35) to (42) according to any one of the above.
  • Tissue plasminogen activator analog strength 0.3 to: administered in an amount of LOmgZkg The use according to any one of (35) to (43) above.
  • thrombus removing means is a tissue plasminogen activator analog or a thrombus removing device.
  • the present invention is useful as a therapeutic agent for ischemic stroke, a prophylactic or therapeutic agent for motor dysfunction associated therewith, and a remedy for bleeding tendency caused by thrombus removal means.
  • FIG. 1 is a diagram showing the area of hemorrhage in the affected side of the control group, the compound (I 1) single administration group, the rtPA single administration group, and the compound (I 1) and rtPA combination group.
  • Control group, Compound (I 1) single administration group, rtPA single administration group, Compound (I 1) and rtPA It is a figure which shows the result of the foot fault test of a combination group.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of an adhesive removal test of a control group, a compound (I 1) single administration group, an rtPA single administration group, and a compound (I 1) and rtPA combination group.
  • Control group (Group A), Compound (I 1) single administration group (Group B), Thrombus removal device alone application group (Group C), Compound (1-1) and Thrombus removal device combination group (Group D) ) Is a diagram showing a decrease in body weight.
  • Control group (Group A), Compound (I 1) single administration group (Group B), Thrombus removal device alone application group (Group C), Compound (I 1) and thrombus removal device combination group (Group D) It is a figure which shows the hemorrhage area in the affected side of the brain.
  • Control group (Group A), Compound (I 1) single administration group (Group B), Thrombus removal device alone application group (Group C), Compound (I 1) and thrombus removal device combination group (Group D) It is a figure which shows the result of foot fault test.
  • Control group (Group A), Compound (I 1) single administration group (Group B), Thrombus removal device alone application group (Group C), Compound (I 1) and thrombus removal device combination group (Group D) It is a figure which shows the cerebrovascular patency rate of the best form for implementing this invention
  • Metal ester residue means an ester residue that can be hydrolyzed in vivo to produce a bioactive carboxylic acid.
  • Examples of the metabolic ester residue include, for example, alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, and t-butyl; aryl; 1 (Ethoxycarboxoxy) ethyl, 1 (Isopropoxycarboxoxy) ethyl etc. 1 (Lower alkyloxycarboxoxy) lower alkyl; (5-Methyl-1,3 dioxolene 4-yl) methyl it can.
  • lower alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the lower alkyl part of “lower alkyloxy” is the same as the above “lower alkyl”.
  • the “lower alkylene” includes a divalent carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably alkylene having 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 or 2 carbon atoms.
  • the “lower alkenylene” includes a straight or branched divalent carbon chain having 2 to 6 carbon atoms having a double bond at an arbitrary position. Preferably, it has 2 to 4 carbon atoms, more preferably 2 or 3 carbon atoms. Specific examples include beylene, probelene, buterene, butadiene, methylpropylene, pentylene and hexylene, with beylene being preferred.
  • Aryl includes ferrule, naphthyl and the like.
  • “Asil” includes aliphatic asil and Caroyl having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, bivaloyl, hexanoyl, attalyloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonol and benzoyl.
  • acyl part of “acyloxy” is the same as the above “acyl”.
  • Compound (I) includes pharmaceutically acceptable salts thereof, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid; formic acid, acetic acid , Organic acid salts such as tartaric acid, lactic acid, citrate, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid; Examples include salts of organic bases such as -um, trimethylammonium, and triethylammonium; alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium. Sodium salt is preferable, and specific examples include disodium salt and trisodium salt.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric
  • Compound (I) also includes solvates thereof, and may be coordinated with any number of solvent molecules per molecule of Compound (I).
  • the solvent is preferably water.
  • tissue plasminogen receptor analog or “tPA analog” means natural tissue plasminogen activator (natural tPA, GenBank Accession No. AAO34406), genetically modified tissue plasminogen activator (hereinafter referred to as rtPA), modified tissue plasminogen activator (hereinafter referred to as modified tPA) and animal plasminogen activity factor (blood-sucking bat plasminogen activity All of such factors as wrinkle factors are included.
  • rtPA refers to, for example, culturing host cells other than human cells transformed with DNA encoding human tissue plasminogen activator (GenBank Accession No. AY221101) under conditions that allow expression of the DNA.
  • TPA produced by rtPA is a method described in gci in Molecula r loning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989) (Cold bpnng Harbor Laboratories Press), Current Protocols in Molecular Biology (1994) (Wiley—Interscience), etc. It can be produced by the following method.
  • tPA By preparing a cDNA library from human brain, heart, skeletal muscle, spleen, kidney, liver, small intestine, placenta, human normal cells and human umbilical vein endothelial cells derived from these tissues, tPA Obtain DNA encoding human natural form.
  • PCR can be performed by using an oligonucleotide as a sense primer and an antisense primer, expressing cDNA complementary to these DNAs!
  • a DNA encoding the target tPA can be prepared.
  • DNA encoding tPA can be prepared by chemical synthesis of DNA encoding tPA based on the amino acid sequence.
  • the chemical synthesis of DNA can be carried out using a DNA synthesizer manufactured by Shimadzu Corporation using the thiophosphite method, a DNA synthesizer model 392 manufactured by Perkin Elma Co. using the phosphoramidite method, or the like.
  • Recombinant DNA (expression plasmid) is prepared by inserting the DNA of tPA obtained by the above method downstream of the promoter of an appropriate expression vector. By introducing the expression plasmid into a host cell suitable for the expression vector, a transformant producing tPA can be obtained.
  • any prokaryotic cell, yeast, animal cell, plant cell, insect cell, etc. can be used as long as it can express the target gene.
  • the expression vector a vector that can replicate autonomously in the host cell or can be integrated into a chromosome and contains a promoter at a position suitable for transcription of a gene encoding tPA is used.
  • a Chinese nomstar ovarian cell line (CHO cell), mouse C1 27 cell lines, mouse L cells, mouse fibroblasts, mouse NIH3T3 cells, mouse myeloma cell line, COS cell, healer cell, BHK cell, Bowes cell, human liver cell line (HepG2 etc.), human colonic fibroblast Examples include cells, human lung-derived diploid fibroblasts, and vampire bat salivary glands.
  • a CHO cell line is preferred.
  • Modified tPA is a modified type of one to several sugars in the sugar chain of natural tPA, and one to several amino acids in natural tPA or rtPA are sugars. These include those modified with a chain and those substituted with a different amino acid modified with a sugar chain from one to several amino acids in natural tPA or rtPA.
  • a sugar chain is a compound composed of one or more unit sugars (monosaccharides or derivatives thereof). Unit sugars are bonded by dehydration condensation by glycosidic bonds. Specifically, monosaccharides such as ⁇ glucose, galactose, mannose, fucose, darcosamine, N-acetinolegnorecosamine, N-acetylgalatatosamine, sialic acid, oligosaccharides such as ratatose, maltose, fructose and the like Examples thereof include conjugates and derivatives thereof, degraded polysaccharides, glycoproteins, sugar chains degraded or derived from complex biomolecules such as proteodaricans, glycosaminodarlicans, glycolipids, and the like.
  • Modified tPA can be appropriately produced by a known method. For example, when preparing rtPA, a method of changing the sugar chain type or molecular weight by changing the sugar composition or sugar concentration in the medium, or a method of changing the sugar chain structure using a cell into which a glycosyltransferase gene has been introduced. And a method of controlling the transfer of galactose residues by adding sugar to the medium, and a method of introducing a sugar chain into natural tPA or rtPA using transglutaminase or the like.
  • tPA analogues used in the present invention include known tPA analogues that are sold or developed under common names such as alteplase, amediprase, monteplase, asmoteplase, tenecteplase, reteplase, tisokinase, nomiteplase, etc. Is mentioned.
  • One embodiment of the present invention is an ischemic stroke therapeutic agent comprising a combination of compound (I) and a tPA analog.
  • the therapeutic agent for ischemic stroke of the present invention treats ischemic stroke, and causes various symptoms ( Motor dysfunction and various neurological dysfunctions) can be prevented or reduced.
  • Examples of ischemic stroke include cerebral embolism, cerebral thrombus (ratana infarction, atherothrombotic infarction, etc.), monthly 3 ⁇ 4 infarction, transient ischemic attack, RIND (reversible ischemic neurological deficit), disseminated intravascular coagulation syndrome and Includes secondary ischemic stroke that develops after cerebral hemorrhage or subarachnoid hemorrhage.
  • Symptoms resulting from ischemic stroke include motor dysfunction, cognitive impairment, sensory impairment, speech impairment, memory impairment, emotional disturbance, emotional impairment, dizziness, headache, nausea and vomiting.
  • the compound (I) and the tPA analog can be safely administered by either oral or parenteral methods, preferably parenterally.
  • parenteral administration any commonly used dosage form such as intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, intracerebral administration, intraspinal administration, suppository, transdermal absorption agent, inhalant and the like can be suitably administered.
  • intravenous injection or arterial injection for example, intravenous drip injection, local administration to the thrombus using a catheter, etc.
  • intracerebral administration, and intraspinal administration are preferred.
  • Oral administration can be administered in the form of powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids and the like.
  • the therapeutic agent for ischemic stroke of the present invention comprises various pharmaceutical additives such as an excipient, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a lubricant, a diluent, and a fragrance suitable for the final dosage form in an effective amount of an active ingredient.
  • the agent can be prepared by mixing as necessary.
  • dissolution aids, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents and the like used as additives for injections may be added as appropriate.
  • the doses of Compound (I) and tPA analogs as ischemic stroke therapeutic agents should be set in consideration of the patient's age, weight, route of administration, symptom severity, and the like.
  • the compound (I) may be administered in an amount of 1 mg to 500 mgZkg, preferably 1 mg to 350 mgZkg, more preferably 10 mg to 250 mgZkg.
  • the tPA analog is 0.05 mg to: LOmgZkg (about 30,000 to 5.8 million international units (IU)), preferably 0.1 mg to 5 mgZkg (about 60,000 to 2.9 million international units (IU)), more preferably Administer 3 mg to 3 mgZkg (about 170,000 to 1.7 million international units (IU)), more preferably 0.5 to: LmgZkg (about 290,000 to 580,000 international units (IU))!
  • Compound (I) is used for a period of about 20 hours, preferably about 10 hours or less immediately after the onset of ischemic stroke. Of these, administration may be started within 6 hours, more preferably within 3 hours, and most preferably within 1 hour.
  • the administration method is not particularly limited,
  • the rapid administration and the continuous administration may be performed continuously, and may be performed at intervals of about 1 hour to 15 hours, preferably about 3 hours to 10 hours.
  • Administration of tPA analog starts immediately after onset of ischemic stroke to within about 20 hours, preferably within about 10 hours, more preferably within 7 hours, more preferably within 5 hours, more preferably within 3 hours do it.
  • the above-mentioned dose is continuously administered by infusion or the like over about 30 minutes to 96 hours, preferably about 1 hour to 72 hours, more preferably about 3 hours to about 48 hours.
  • About 5% to 30%, preferably about 10% to about 20% of the above dose is rapidly administered by intravenous injection, arterial injection, subcutaneous injection, etc., and then the remaining amount is about 20 minutes to 12 hours, preferably
  • a method of continuous administration by infusion or the like over about 30 minutes to 5 hours, more preferably about 30 minutes to about 2 hours, the above dosage divided into 1 to several times, intravenous injection, arterial injection, subcutaneous Examples include a method of rapid administration by injection or the like. Rapid administration and continuous administration may be performed continuously, and may be performed at intervals of approximately 1 hour to 15 hours! /.
  • the administration interval between Compound (I) and the tPA analog is not particularly limited. Therefore, administration of either one (eg, compound (1)) is started first, continuously or within about 15 hours, preferably about Both compounds may be administered simultaneously within 10 hours, preferably within about 5 hours, preferably within about 3 hours, more preferably within about 2 hours.
  • Compound (I) and tPA analogs may be prepared separately or in kit form or in combination.
  • Antithrombotic agents include anticoagulants and thrombolytic agents, with thrombolytic agents being preferred.
  • antithrombotic agents include anticoagulants and thrombolytic agents, with thrombolytic agents being preferred.
  • thrombolytic agents include anticoagulants and thrombolytic agents, with thrombolytic agents being preferred.
  • the above tPA analogs urokinase, streptokinase, sarpodalelate hydrochloride, ozadarel sodium, nafamostat mesylate, eptifibatide, clopidogrel sulfate, cilostazol, notroxobin, aspirin, argatroban, and first replase , Ancrod, alfimeplase, and prasdarrel.
  • Compound (I) administration start time Immediately after onset of ischemic stroke to within about 20 hours
  • Compound (I) administration method continuous administration for about 30 minutes to 96 hours
  • tPA analog administration start time Within 5 hours from the start of compound (I) administration
  • tPA analog dosage 0.05 mg ⁇ : LOmgZkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 5% to 30% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 5 hours
  • Compound (I) administration start time Immediately after onset of ischemic stroke to within about 10 hours
  • Compound (I) dosage 10 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administering compound (I) continuous administration for about 1 to 72 hours
  • tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, with the remaining amount of about 30 minutes to 2 Continuous administration over time
  • Compound (I) dosage 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administering compound (I) continuous administration for about 1 to 72 hours
  • tPA analog administration start time Within 2 hours from the start of compound (I) administration
  • tPA analog dosage 0.3 mg to 3 mg Zkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 2 hours
  • Compound (I) dosage 30 mg to 300 mg Zkg
  • Method of administering compound (I) continuous administration for about 1 to 72 hours
  • tPA analog administration start time Within 2 hours from the start of compound (I) administration
  • tPA analog dosage 0.3 mg to 3 mg Zkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 2 hours
  • Compound (I) dosage 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administration of Compound (I) Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 1 to 72 hours
  • tPA analog dosage 0.3 mg to 3 mg Zkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 2 hours
  • Compound (I) administration start time Immediately after onset of ischemic stroke to within about 6 hours Compound (I) dosage: 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administering compound (I) continuous administration for about 1 to 72 hours
  • tPA analog dosage 0.3 mg to 3 mg Zkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 2 hours
  • Compound (I) administration start time Immediately after onset of ischemic stroke to within about 20 hours
  • Compound (I) administration method About 30 minutes to about 10 hours of administration, then about 1 hour to about 15 hours of withdrawal
  • tPA analog dosage 0.3 mg to 3 mg Zkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 2 hours
  • Another embodiment of the present invention is a potentiator of the effect of treating the stroke of tPA analog or the effect of preventing or improving motor dysfunction caused by ischemic stroke of tPA analog, comprising compound (I) as an active ingredient. It is a potentiator.
  • compound (I) as an active ingredient.
  • It is a potentiator.
  • it is the same as when used as a therapeutic agent for the above ischemic stroke.
  • Another embodiment of the present invention is a drug for reducing the tendency to bleeding caused by a thrombus removing means, comprising compound (I) as an active ingredient.
  • Reduction of bleeding tendency caused by thrombus removing means means that the area of hemorrhage in the brain caused by applying the thrombus removing means is significantly reduced.
  • the “thrombus removing means” includes all methods for removing a thrombus caused by an ischemic stroke.
  • chemical thrombus removal means such as thrombolysis by tPA analogs, mechanical or physical thrombus removal means by a blood plug removal device, etc., and combinations of these may be mentioned.
  • the “thrombus removing device” is not particularly limited as long as it is a device for physically, chemically or mechanically removing a thrombus.
  • methods for removing blood clots include a method using a suction-creating salin jet, a method using laser energy, a method using ultrasonic waves, a corkscrew method, and a method using a syringe. It is possible.
  • apparatuses such as MERCI (registered trademark) Retrieval System (manufactured by Concentric), Ultrasound Thrombolytic Infosion Catheter (manufactured by EKOS) and the like can be mentioned.
  • Compound (I) and tPA analog as an agent for improving the tendency to bleeding due to means for removing blood clots.
  • it is the same as that used for the above-mentioned ischemic stroke treatment.
  • the operation may be performed according to the instruction manual attached to each device. For example, immediately after the onset of ischemic stroke to within about 20 hours, preferably within about 10 hours, more preferably within 7 hours, more preferably within 5 hours, more preferably within 3 hours, application should be started according to the instructions for use. That's fine.
  • the interval between administration of Compound (I) and application of the thrombus removing device is not particularly limited. Therefore, after rapid administration of Compound (I), for example, within about 15 hours, preferably within about 10 hours, preferably within about 5 hours, preferably within about 3 hours, more preferably within about 2 hours. In addition, it is possible to perform treatment with a thrombus removing device during continuous administration of Compound (I). Further, after treatment with the thrombectomy device, compound (I) is administered within, for example, about 15 hours, preferably within about 10 hours, preferably within about 5 hours, preferably within about 3 hours, more preferably within about 2 hours. It may be administered.
  • the compound (1), a thrombus removing device, and an antithrombotic drug containing the above tPA analog can be used in combination.
  • Antithrombotic agents include anticoagulants and thrombolytic agents, with thrombolytic agents being preferred.
  • tPA analogs uroquinase, streptokinase, sarpodalelate hydrochloride, ozadarel sodium, nafamostat mesylate, eptifibatide, clopidogrel sulfate, cilostazol, notroxobin, aspirin, argatroban, Nistreplase, Ankrod, Alfimepra For example, sesame and prasdalel.
  • treatment with the device and administration of the antithrombotic agent may be performed after administration of compound (I) or before administration according to the method of use of the device.
  • the administration method, dosage, application method of the thrombus removing device, application time, and the combined administration method, dosage, etc. of the antithrombotic drug are as follows, for example.
  • Compound (I) administration start time Immediately after onset of ischemic stroke to within about 20 hours
  • Compound (I) administration method continuous administration for about 30 minutes to 96 hours
  • Compound (I) dosage 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administration of Compound (I) Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 1 to 72 hours
  • Compound (I) administration method continuous administration for about 30 minutes to 96 hours
  • Compound (I) dosage 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administration of compound (I) About 10% to 20% of the dose is rapidly administered, and the remaining amount is about 1 hour to 7 Continuous administration over 2 hours
  • Compound (I) dosage 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administering compound (I) continuous administration for about 1 to 72 hours
  • Thrombolytic drug dose Different power depending on the type of thrombolytic drug, for example 0.3 mg to 300
  • Compound (I) dosage 20 mg to 400 mg Zkg
  • Method of administering compound (I) continuous administration for about 1 to 72 hours
  • tPA analog administration start time Within 5 hours from the start of compound (I) administration
  • tPA analog dose 0.3 mg to 300 mg Zkg
  • Administration method of tPA analog Rapid administration of about 10% to 20% of the dose, and continuous administration over the remaining amount of about 30 minutes to 2 hours
  • Another embodiment of the present invention is a prophylactic or ameliorating agent for motor dysfunction caused by ischemic stroke, comprising compound (I) and a tPA analog as active ingredients.
  • Another aspect of the present invention is an agent for enhancing the effect of treating a ischemic stroke of a thrombectomy device comprising compound (I) as an active ingredient.
  • Dosage and administration of compound (I) as a potentiator for ischemic stroke treatment effect of thrombectomy device There are no particular restrictions on the time required. For example, it is the same as when used as a remedy for bleeding tendency.
  • the operation may be performed according to the instruction manual attached to each device.
  • application may be started according to the instruction manual immediately after the onset of ischemic stroke to within about 20 hours, preferably within about 10 hours, more preferably within 8 hours, more preferably within 5 hours, more preferably within 3 hours. .
  • Another embodiment of the present invention is a potentiator for preventing or improving the dysfunction of motor function caused by ischemic stroke of the thrombus removing device, comprising compound (I) as an active ingredient.
  • Compound (I) as a potentiating agent for the prevention or improvement of motor dysfunction caused by ischemic stroke.
  • it is the same as that used for reducing the bleeding tendency.
  • the operation may be performed according to the instruction manual attached to each device.
  • application may be started according to the instruction manual within about 20 hours, preferably within about 10 hours, more preferably within 8 hours, more preferably within 5 hours, more preferably within 3 hours immediately after the onset of ischemic stroke.
  • Another embodiment of the present invention is an agent for extending the time window of a thrombus removing means (a time range capable of treating onset time force) comprising compound (I) as an active ingredient.
  • a thrombus removal means is considered to have a lower therapeutic effect and a higher risk of bleeding and the like as the time from the onset of ischemic stroke to the application time of the thrombus removal means becomes longer.
  • Compound (I) when used in combination with Compound (I), a significant effect can be seen in the improvement of motor function even under conditions where a high effect is not observed when the thrombectomy means alone is applied. Obtainable.
  • the combined use also significantly reduces the risk of bleeding and the like compared to the single application.
  • Time window means, for example,
  • Thrombectomy means has a significant effect on motor function improvement or stroke treatment, and does not cause bleeding! / ⁇ “Maximum time from onset to start of application of thrombus removal means” It is.
  • Extension of the time window means that the combination of Compound (I) and the thrombus removal means is extended by 10% or more compared to the time window for the thrombus removal means alone. . Preferably 20% or more, more preferably 30% or more, more preferably 50% or more, more preferably 80% or more, more preferably 100% or more, more preferably 200% or more, more preferably 300% or more, More preferably, it includes an extension of 400% or more.
  • thrombectomy device As compound (I) and tPA analogs as a time window extender for thrombus removal means.
  • ischemic stroke remedy or as a remedy for bleeding tendency caused by thrombus removal means.
  • Compound (I) is known to exhibit a brain edema inhibitory effect when administered alone, and after combined use with a thrombectomy means, compound (I) is subsequently administered alone to treat or treat cerebral edema. It is also possible to prevent.
  • Compound (I) can be used alone to treat ischemic stroke, to suppress the progression of cerebral infarction and to prevent or ameliorate motor dysfunction caused by ischemic stroke, and to prevent neurological symptoms caused by ischemic stroke. Although it exhibits a preventive or ameliorating action, it exhibits a synergistic effect on these actions when administered in combination with Compound (I) and a means for removing blood plugs.
  • each dose can be reduced, and it can be a therapeutic agent for ischemic stroke with reduced side effects. .
  • Test Example 1 Effect of Compound (I 1) on rtPA therapeutic time window (treatment time range from onset time) and intracerebral hemorrhage in rat brain thrombosis model
  • a force-yure was placed in the rat's right femoral artery and vein, and the clot formed with fresh autologous arterial blood and thrombin was passed through a catheter with inverted external carotid force inserted.
  • a cerebral thrombus model was created by injecting into the origin of the middle cerebral artery (MCA). Animals exhibiting ischemic neurological symptoms 90 minutes after MCA occlusion were used in subsequent experiments.
  • MCA middle cerebral artery
  • Animals exhibiting ischemic neurological symptoms 90 minutes after MCA occlusion were used in subsequent experiments.
  • the body temperature was maintained at 37 ° C using a heat retention device. Blood pressure was measured using femoral artery force neuules, and arterial pH, pC02, and p02 were continuously monitored.
  • Rats were divided into 4 groups (A: control (saline J group, B: recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) single administration group, C: compound (I-1) single administration group, D: compound (1-1)) and rtPA The experiment was divided into the combination group.
  • A control (saline J group
  • B recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) single administration group
  • C compound (I-1) single administration group
  • D compound (1-1)
  • rtPA recombinant tissue plasminogen activator
  • Compound (1-1) (3 mg / kg / h) was continuously administered from 2 to 74 hours after MCA occlusion, and rtPA was rapidly administered 1 mg / kg 4 hours after MCA occlusion, and then 30 minutes 9 mg / kg was continuously administered.
  • group C or B physiological saline is administered in place of rtPA or compound (1-1), respectively
  • group A physiological saline is administered in the same manner in place of rtPA and compound (I 1). did.
  • the intravenous injection rate was 2 mL / kg / h.
  • Motor dysfunction was measured immediately before and 7 days after MCA occlusion.
  • Motor function P early use the adhesive removed test and foot fault test.
  • Adhesive removed test a ring of packing tape was attached to the forelimbs, and the time taken to remove it (required time) was used as an index.
  • foot-fault test the behavior was recorded on videotape after placing the rat on the wire mesh, and the ratio of the limbs to be removed from the wire mesh wire (number of left forelimbs) was quantified as an index.
  • compound (1-1) has the effect of reducing bleeding tendency caused by tPA analogs.
  • compound (I 1) has an effect of improving motor dysfunction even when administered alone, but significantly increased motor function when used in combination with tPA analog compared to compound (I 1) alone. It is clear that it has an effect of improving the disorder. That is, the combined administration of tPA analog and compound (I 1) is highly synergistic and exhibits an excellent dysfunction of motor function.
  • Test Example 2 Combined effect of thrombus removal device and compound (I 1)
  • the body temperature was maintained at 37 using a heat retention device.
  • the animals were placed under anesthesia again 2 hours after MCA occlusion, and the cerebral blood flow was resumed by removing the stopper (removal of the stopper stopped by removing the thrombus using a thrombectomy device). Corresponding).
  • the stopper was placed at the beginning of the MCA for 1 week.
  • Blood pressure was measured using a force-urere inserted into the femoral artery.
  • the drug was administered using a force-urere inserted into the femoral vein.
  • A 1-week MCA occlusion / vehicle administration group
  • B 1-week MCA occlusion / i compound (1-1) administration group
  • C 2-hour MCA occlusion / re-opening / vehicle administration group
  • 0 2 hours ⁇ « ⁇ occlusion * reopening / compound (1-1) administration group
  • Compound (1-1) (3 mg / kg / h) or Vehicle (saline) was administered continuously using a syringe pump from 1 to 73 hours after MCA occlusion (intravenous injection rate: 2 mL / kg) / h). Motor dysfunction was examined using the foot fault test and measured immediately before and 7 days after MCA occlusion. That is, after placing the rat on the wire mesh, the behavior was recorded on a video tape, and the ratio of the number of times the left forelimb was removed from the wire mesh wire was quantified.
  • MCA occlusion After measuring motor dysfunction and body weight on day 7, rats were treated with isothiocyanat e (FITC) dextran was administered intravenously. After 5 minutes, the brain was removed under anesthesia, and paraffin coronal serial sections were prepared. The fluorescence intensity of each section was measured using an image analyzer, and the opening rate of microvessels was examined. That is, in the right MCA-dominated region of each coronal section, the number of pixels showing fluorescence above the set threshold was expressed as a percentage of the total number of pixels. The area of the cerebral hemorrhage on the affected side was quantified by using an image analysis program for the area where red blood cells leaked from the blood vessels in each section!
  • FITC isothiocyanat e
  • Figure 4 shows that the combined use of the thrombectomy device and compound (1-1) (group D) reduced weight loss associated with ischemic stress and reduced damage to animals compared to other groups.
  • the mean body weight before MCA occlusion was 288 g in the control group (Group A), 290 g in the compound (1-1) alone administration group (Group B), 292 g in the thrombectomy device alone application group (Group C), and the compound ( It was 291 g in the I 1) and thrombectomy device combination group (Group D), and there was no significant difference between the groups. From Fig. 5, it is clear that the combined use of the thrombectomy device and compound (I 1) (Group D) shows a marked reduction in the area of bleeding and bleeding compared to the other groups.
  • Figure 6 shows that the combined use of the thrombectomy device and compound (1-1) (group D) shows that compound (I-1) is administered alone (group B), and the thrombectomy device is applied alone (group C). Compared to this, the motor dysfunction is remarkably improved, and it is encouraging to see the synergistic effect of the combined use of Compound (I 1) and the thrombus removing device.
  • Figure 7 shows that the combined use of the thrombectomy device and compound (1-1) (group D) includes the administration of compound (I-1) alone (group B) and the thrombus removal device alone (group C).
  • group D includes the administration of compound (I-1) alone (group B) and the thrombus removal device alone (group C).
  • group C the vascular patency rate in the MCA-dominated region is increased, and a synergistic effect is observed when the compound (I 1) and the thrombus removing device are used in combination.
  • a kit for treating ischemic stroke is prepared by combining an alteplase preparation containing the above ingredients, the preparation obtained in Preparation Example 1 and water for injection as a solution thereof.
  • the present invention is effective in the treatment of ischemic stroke (cerebral infarction, etc.).

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Abstract

式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素または代謝性エステル残基を表し、Ｒ２は水素または－Ｒ３－Ｒ４（ここでＲ３は、－ＳＯ３－、－ＣＨ２ＣＯＯ－、－ＣＯＣＯＯ－または－ＣＯＲ５ＣＯＯ－（ここでＲ５は、低級アルキレンまたは低級アルケニレンを表す）を表し、Ｒ４は水素または代謝性エステル残基を表す）である） で示される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、血栓除去手段に起因する出血傾向の軽減薬。

Description

虚血性脳卒中治療薬または治療方法
技術分野
[0001] 本発明は虚血性脳卒中の治療薬または治療方法および血栓除去手段に起因する 出血傾向の軽減薬に関する。
背景技術
[0002] 脳梗塞等の虚血性脳卒中は、かっては一度発症すると治癒は困難と考えられてい たが、発症後 3時間以内の組織プラスミノゲンァクチベータ（以下 tPA)投与が有効で あることが確認され、 tPAは 1995年に米食品医薬品局 (FDA)により超急性期脳梗 塞治療薬として認可された。
日本においては、 1991年より組換型 tPAが「急性心筋梗塞における冠動脈血栓 の溶解 (発症後 6時間以内）」を適応として販売されており、 2005年 10月には「虚血 性脳血管障害急性期に伴う機能障害の改善 (発症後 3時間以内)」についても追カロ 承認された。
tPAはフイブリンへの親和性が高ぐ循環血液中でのブラスミノゲン活性ィ匕に伴うフ イブリノゲン分解が起こりにくい。従って、副作用である出血傾向の上昇が少ないとさ れているが、 tPA投与による出血傾向の増加は避けられず、その使用に際しては厳 格な適応基準が定められている。
また、カテーテルを用いて血栓を直接破壊または除去するための装置が種々研究 、開発されており、 Merci (登録商標） Retrieval Systemが既に FDAにより認可されて いる (非特許文献 1)。この機械的血栓摘出装置を用いれば薬物による血栓溶解と比 較して短時間で血流再開が可能であり、また、薬物による溶解が困難な大きな血栓 を除去することも可能であることから、現在期待されている治療法である。しかしなが ら、この装置によって発症力 8時間以内においても血流再開効果が確認されている ものの、その脳内出血リスクは tPAと同様に依然として高ぐより安全かつ有効な新し い治療法が望まれている。
本発明に用いる、式 (I) : [化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は水素または代謝性エステル残基を表し、 R2は水素または— R3— R4 (ここ で R3は、 SO —、 一CH COO 、 一COCOO または COR5COO （ここで R
3 2
5は、低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンを表す)を表し、 R4は水素または代謝性 エステル残基を表す)である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、 化合物 (I)とする）は特許文献 1に記載されている公知の化合物であり、エンドセリン 拮抗作用を有することが記載されて 、る。
tPAおよび他の薬剤の組み合わせによる脳梗塞の治療方法が非特許文献 2およ び 3に記載されている力 いずれにも化合物（I)および tPAの組み合わせについては 記載も示唆もされていない。
非特許文献 4には、 SUN9216 (修飾型 tPA)の単独投与では脳梗塞巣進展抑制 作用が認められるが、エンドセリン拮抗剤である FR139317を併用するとこの効果が 消失してしまうことが示されて 、る。
特許文献 1：特開平 7— 53484号公報
非特許文献 1：アメリカンジャーナルォブニューロラジオール（American Journal of
Neuroradiol)、 2004年、第 25卷、 p.1812- 1815
非特許文献 2 :ストローク（Stroke)、 2001年、第 32卷、 p.2635- 2640
非特許文献 3 :ブレインリサーチ（Brain Research)、 2003年、 第 959卷、 p.169-172 非特許文献 4 :ョ一口ビアンジャーナルォブファーマコロジー（European Journal of
Pharmacology) , 1995年、第 275卷、第 1号、 ρ.17- 21
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] 上記化合物 (I)および血栓除去手段 (好ましくは tPA類縁体または血栓除去装置) を組み合わせることによる虚血性脳卒中 (脳梗塞等)治療薬を提供する。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、以下のものを提供する。
(1)式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素または代謝性エステル残基を表し、 R2は水素または— R3— R4 (ここ で R3は、 SO CH COO COCOO または COR5COO （ここで R
3 2
5は、低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンを表す)を表し、 R4は水素または代謝性 エステル残基を表す)である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効 成分とすることを特徴とする、血栓除去手段に起因する出血傾向の軽減薬。
(2)血栓除去手段が組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体および Zまたは血栓 除去装置である、上記（1)記載の出血傾向の軽減薬。
(2- 1)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開始 されるものであることを特徴とする、上記（1)または（2)記載の出血傾向の軽減薬。 (2— 2)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、血栓除去手段の適 用が開始されるものであることを特徴とする、上記（1)〜（2— 1)のいずれかに記載の 出血傾向の軽減薬。 (2— 3)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内 投与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする 、上記（1)〜（2— 2)のいずれかに記載の出血傾向の軽減薬。
(2-4)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物が、点滴投与されるものであることを特徴とする、上記（1)〜（2 3)の!、ずれかに記載の出血傾向の軽減薬。
(2— 5)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物力 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、上記（1) 〜（2— 4)のいずれかに記載の出血傾向の軽減薬。
(2' )上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、組織プラスミノゲンァクチべ一 ター類縁体に起因する出血傾向の軽減薬。
(2'— 1)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開 始されるものであることを特徴とする、上記（2' )記載の組織プラスミノゲンァクチべ一 ター類縁体に起因する出血傾向の軽減薬。
(2 '— 2)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、組織プラスミノゲ ンァクチベータ一類縁体の投与が開始されるものであることを特徴とする、上記（2' ) または（2'—1)に記載の組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体に起因する出血 傾向の軽減薬。
(2 '— 3)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内 投与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする 、上記（2，）〜（2，一 2)のいずれかに記載の組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁 体に起因する出血傾向の軽減薬。
(2' -4)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物が、点滴投与されるものであることを特徴とする、上記（2' )〜 (2，一 3)のいずれかに記載の組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体に起因する 出血傾向の軽減薬。
(2 '— 5)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物が、 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、上記（2 ，）〜（2，一4)の 、ずれかに記載の組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体に起因 する出血傾向の軽減薬。
(2 '— 6)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物および組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を含有するこ とを特徴とする、組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体に起因する出血傾向が軽 減された医薬組成物。
(3)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物と組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を組み合わせてなる虚 血性脳卒中治療薬。
(4)虚血性脳卒中治療薬が上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤および組織プラスミノ ゲンァクチべ一ター類縁体を含有してなる薬剤を含有するキットであることを特徴とす る、上記 (3)記載の虚血性脳卒中治療薬。
(5)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間 以内に投与開始されるものであることを特徴とする、上記（3)または (4)記載の虚血 性脳卒中治療薬。
(6)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開始さ れるものであることを特徴とする、上記（3)〜（5)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中 治療薬。
(7)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、組織プラスミノゲンァク チベータ一類縁体の投与が開始されるものであることを特徴とする、上記（3)〜（6) の、、ずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
(8)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内投 与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする、 上記（3)〜（7)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
(9)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、点滴投与されるものであることを特徴とする、上記（3)〜（8)の Vヽずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
(10)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、上記（3)〜（ 9)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
(11)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、 脳内投与および脊髄内投与からなる群より選択される投与経路により投与されるもの であることを特徴とする、上記（3)〜（10)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬
(12)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 全投与量の 5%〜20%が急速投 与された後、残量が 20分間〜 3時間かけて点滴投与されることを特徴とする、上記（ 3)〜（11)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
(13)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 0. 3〜： LOmgZkgの量にて投与 されるものである、上記（3)〜（12)の ヽずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
(14)虚血性脳卒中治療薬が配合剤であることを特徴とする、上記 (3)記載の虚血性 脳卒中治療薬。
(15)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物および組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を組み合わせて なる、虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防または改善薬。
(15 - 1)運動機能障害の予防または改善薬が上記（1)記載の式 (I)で示される化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤およ び組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を含有してなる薬剤を含有するキットであ ることを特徴とする、上記（15)記載の運動機能障害の予防または改善薬。
(15 - 2)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 虚血性脳卒中発症直後〜 20 時間以内に投与開始されるものであることを特徴とする、上記（15)または（15— 1) 記載の運動機能障害の予防または改善薬。
( 15— 3)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開 始されるものであることを特徴とする、上記（15)〜（15— 2)のいずれかに記載の運 動機能障害の予防または改善薬。
(15— 4)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、組織プラスミノゲ ンァクチベータ一類縁体の投与が開始されるものであることを特徴とする、上記（ 15) 〜（ 15— 3)の 、ずれかに記載の運動機能障害の予防または改善薬。
( 15— 5)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内 投与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする 、上記（15)〜（15— 4)の 、ずれかに記載の運動機能障害の予防または改善薬。 ( 15— 6)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物力 点滴投与されるものであることを特徴とする、上記（15)〜 ( 15— 5)の 、ずれかに記載の運動機能障害の予防または改善薬。
( 15— 7)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物が、 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、上記（1 5)〜（ 15— 6)の 、ずれかに記載の運動機能障害の予防または改善薬。
(15— 8)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、静脈注射、動脈注射、皮下注 射、脳内投与および脊髄内投与からなる群より選択される投与経路により投与される ものであることを特徴とする、上記（ 15)〜（ 15— 7)の 、ずれかに記載の運動機能障 害の予防または改善薬。
(15 - 9)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 全投与量の 5%〜20%が急 速投与された後、残量が 20分間〜 3時間かけて点滴投与されることを特徴とする、上 記（ 15)〜（ 15— 8)の 、ずれかに記載の運動機能障害の予防または改善薬。
(15— 10)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 0. 3〜10mgZkgの量にて 投与されるものである、上記（15)〜（15— 9)のいずれかに記載の運動機能障害の 予防または改善薬。
(15— 11)運動機能障害の予防または改善薬が配合剤であることを特徴とする、上 記（15)記載の運動機能障害の予防または改善薬。
[0009] (16)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、血栓除去装置の虚血性脳卒 中治療効果の増強薬。
(17)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、血栓除去装置の虚血性脳卒 中に起因する運動機能傷害の予防または改善効果の増強薬。
[0010] (18)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を投与することを特徴とする、血栓除去手段に起因する出血傾向 の軽減方法。
(19)血栓除去手段が組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体および Zまたは血栓 除去装置である、上記（ 18)記載の出血傾向の軽減方法。
( 19 ' )上記（ 1)の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物を投与することを特徴とする、組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁 体に起因する出血傾向の軽減方法。
(20)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物と血栓除去手段を組み合わせてなる虚血性脳卒中の治療方法。
(21)血栓除去手段が組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体および Zまたは血栓 除去装置である、上記（20)記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(21 ' )上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物と組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を組み合わせてなる 虚血性脳卒中の治療方法。
(22)血栓除去手段が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開始されるも のであることを特徴とする、上記（20)〜（21 ' )の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中の 治療方法。
(22 ' )組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時 間以内に投与開始されるものであることを特徴とする、上記（20)〜（21 ' )の 、ずれ かに記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(23)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開始さ れるものであることを特徴とする、上記（20)〜（22' )の 、ずれかに記載の虚血性脳 卒中の治療方法。
(24)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、血栓除去手段が適用 開始されるものであることを特徴とする、上記（20)〜（23)の 、ずれかに記載の虚血 性脳卒中の治療方法。
(24 ' )上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、組織プラスミノゲン ァクチべ一ター類縁体の投与が開始されるものであることを特徴とする、上記（20)〜
(23)のいずれかに記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(25)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内投 与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする、 上記（20)〜（24' )の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(26)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物力 点滴投与されるものであることを特徴とする、上記（20)〜（25 )の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(27)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、上記（20)〜 (26)のいずれかに記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(28)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、 脳内投与および脊髄内投与からなる群より選択される投与経路により投与されるもの であることを特徴とする、上記（20)〜（27)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中の治 療方法。
(29)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 全投与量の 5%〜20%が急速投 与された後、残量が 20分間〜 3時間かけて点滴投与されることを特徴とする上記 (20 )〜（28)のいずれかに記載の虚血性脳卒中の治療方法。
(30)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 0. 3〜： LOmgZkgの量にて投与 されるものである、上記（20)〜（29)の 、ずれかに記載の虚血性脳卒中の治療方法
(31)虚血性脳卒中治療薬が上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物と組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁 体の配合剤であることを特徴とする、上記（20)〜（30)の 、ずれかに記載の虚血性 脳卒中の治療方法。
(32)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物および血栓除去手段を組み合わせてなる、虚血性脳卒中に起因 する運動機能障害の予防方法または改善方法。
(32 ' )上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物および組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を組み合わせ てなる、虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防方法または改善方法。
(33)血栓除去手段に起因する出血傾向の軽減のための医薬を製造するための、上 記（ 1)の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物の使用。
(34)血栓除去手段が組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体および Zまたは血栓 除去装置である、上記（33)記載の使用。
(34 ' )組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体に起因する出血傾向の軽減のため の医薬を製造するための、上記（1)の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
(35)虚血性脳卒中の治療のための医薬を製造するための、上記（1)記載の式 (I)で 示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および組 織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体の使用。
(36)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 虚血性脳卒中発症直後〜 20時 間以内に投与開始されるものであることを特徴とする、上記（35)記載の使用。
(37)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開始さ れるものであることを特徴とする、上記（35)または（36)記載の使用。
(38)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、組織プラスミノゲンァク チベータ一類縁体の投与が開始されるものであることを特徴とする、上記（35)〜（37
)のいずれかに記載の使用。
(39)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内投 与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする、 上記（35)〜（38)の 、ずれかに記載の使用。
(40)上記（ 1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物力 点滴投与されるものであることを特徴とする、上記（35)〜（39 )のいずれかに記載の使用。
(41)上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物が、 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、上記（35)〜 (40)の 、ずれかに記載の使用。
(42)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、 脳内投与および脊髄内投与からなる群より選択される投与経路により投与されるもの であることを特徴とする、上記（35)〜 (41)の 、ずれかに記載の使用。
(43)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 全投与量の 5%〜20%が急速投 与された後、残量が 20分間〜 3時間かけて点滴投与されることを特徴とする上記 (35 )〜 (42)の 、ずれかに記載の使用。
(44)組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 0. 3〜： LOmgZkgの量にて投与 されるものである、上記（35)〜（43)の 、ずれかに記載の使用。
(45)虚血性脳卒中治療薬が配合剤であることを特徴とする、上記（35)〜 (44)の ヽ ずれかに記載の使用。
[0012] (46)虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防または改善のための医薬を製 造するための、上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物および組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体の使用
(47)血栓除去装置の虚血性脳卒中治療効果の増強薬を製造するための、上記（1) 記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物の使用。
(48)血栓除去装置の虚血性脳卒中に起因する運動機能傷害の予防または改善効 果の増強薬を製造するための、上記（1)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
(49)虚血性脳卒中の治療に使用するための、上記（1)記載の式 (I)で示される化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および血栓除去手段の 組み合わせ。
(50)血栓除去手段が組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体または血栓除去装置 である、上記 (49)記載の組み合わせ。
(51)虚血性脳卒中に起因する運動機能障害を予防または改善するための、上記（1 )記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物および血栓除去手段の組み合わせ。
発明の効果
[0013] 本発明は虚血性脳卒中の治療薬、それに伴う運動機能障害の予防薬または治療 薬、および血栓除去手段に起因する出血傾向の改善薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]対照群、化合物 (I 1)単独投与群、 rtPA単独投与群、化合物 (I 1)と rtPA 併用群の患側脳内出血面積を示す図である。
[図 2]対照群、化合物 (I 1)単独投与群、 rtPA単独投与群、化合物 (I 1)と rtPA 併用群の foot fault testの結果を示す図である。
[図 3]対照群、化合物 (I 1)単独投与群、 rtPA単独投与群、化合物 (I 1)と rtPA 併用群の Adhesive removed testの結果を示す図である。
[図 4]対照群 (A群)、化合物 (I 1)単独投与群 (B群)、血栓除去装置単独適用群（ C群)、化合物 (1—1)と血栓除去装置併用群 (D群)の体重の減少を示す図である。
[図 5]対照群 (A群)、化合物 (I 1)単独投与群 (B群)、血栓除去装置単独適用群（ C群)、化合物 (I 1)と血栓除去装置併用群 (D群)の患側脳内出血面積を示す図 である。
[図 6]対照群 (A群)、化合物 (I 1)単独投与群 (B群)、血栓除去装置単独適用群（ C群）、化合物 (I 1)と血栓除去装置併用群 (D群）の foot fault testの結果を示す図 である。
[図 7]対照群 (A群)、化合物 (I 1)単独投与群 (B群)、血栓除去装置単独適用群（ C群)、化合物 (I 1)と血栓除去装置併用群 (D群)の脳血管開通率を示す図である 発明を実施するための最良の形態
本明細書中、式 (I)で示される化合物は、好ましくは式 (I)において、 R1が水素、 R2 が COCH = CHCOOHである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物であり、さらに好ましくは R1が水素、 R2が— COCH = CHCOOHである化 合物の 2ナトリウム塩 (以下、化合物 (I 1)とする）である。
「代謝性エステル残基」とは、生体内で加水分解され、生物活性なカルボン酸を産 生し得るエステル残基を意味する。
上記代謝性エステル残基としては、例えば、メチル、ェチル、 t—ブチル等の炭素 数 1〜6のアルキル；ァリール；ビバロイルォキシメチル、ァセトキシメチル、 1 ァセト キシェチル等の 1 （ァシルォキシ）低級アルキル； 1 （エトキシカルボ-ルォキシ） ェチル、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル等の 1 （低級アルキルォキシ カルボ-ルォキシ）低級アルキル；（5—メチルー 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチ ノレ等を挙げることができる。
上記「低級アルキル」とは、炭素数 1〜6の直鎖状または分枝状のアルキルを意味し 、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 tーブチル、ペンチル、へキシル等を挙げること 力 Sできる。「低級アルキルォキシ」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様 である。
「低級アルキレン」とは、炭素数 1〜6の 2価の炭素鎖を包含し、好ましくは炭素数 1 〜3、より好ましくは炭素数 1または 2のアルキレンである。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭 素数 2〜6の 2価の炭素鎖を包含する。好ましくは炭素数 2〜4、より好ましくは炭素数 2または 3である。具体的にはビ-レン、プロべ-レン、ブテ-レン、ブタジェ-レン、メ チルプロべ-レン、ペンテ-レンおよびへキキセ-レン等が挙げられ、好ましくはビ- レンである。
「ァリール」とはフエ-ル、ナフチル等を包含する。
「ァシル」とは、炭素数 1〜7の脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的に は、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル 、へキサノィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィルおよびべンゾ ィル等が例示される。
「ァシルォキシ」のァシル部分も上記「ァシル」と同様である。
[0016] 化合物 (I)はその製薬上許容される塩をも包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン 酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩;ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸 、フマール酸、マレイン酸、コノヽク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の 有機酸の塩；アンモ-ゥム、トリメチルアンモ-ゥム、トリェチルアンモ -ゥム等の有機 塩基の塩;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム 等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩であり、具 体的には 2ナトリウム塩または 3ナトリウム塩が挙げられる。
化合物 (I)はその溶媒和物をも包含し、化合物 (I) 1分子に対して任意の数の溶媒 分子と配位して 、てもよ 、。溶媒は好ましくは水である。
[0017] 本発明にお 、て「組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体」または「tPA類縁体」と は、天然型組織プラスミノゲンァクチべ一ター（天然型 tPA、 GenBank Accession No. AAO34406)、遺伝子組替型組織プラスミノゲンァクチべ一ター（以下、 rtPA)、修飾 型組織プラスミノゲンァクチべ一ター（以下、修飾型 tPA)および動物プラスミノゲン 活性ィ匕因子（吸血コゥモリプラスミノゲン活性ィ匕因子等)のいずれをも包含する。
rtPAとは、例えば、ヒト組織プラスミノゲン活性化因子をコードしている DNA(GenB ank Accession No. AY221101)で形質転換されたヒト細胞以外の宿主細胞を該 DNA の発現可能な条件下で培養することにより産生された tP Aである。 rtPAは、 Molecula rし loning: A Laboratory Manual, Second Edition(1989)(Cold bpnng Harbor Laborato ry Press)、 Current Protocols in Molecular Biology (1994) (Wiley— Interscience)に gci 載された方法等を用い、例えば、以下の方法により作製することができる。
ヒトの脳、心臓、骨格筋、脾臓、腎臓、肝臓、小腸、胎盤、これらの組織由来のヒト正 常細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞より、常法により cDNAライブラリーを作製することに よって、 tPA (ヒト天然型）をコードする DNAを取得する。また、オリゴヌクレオチドをセ ンスプライマー及びアンチセンスプライマーとして用い、これら DNAに相補的な mR NAを発現して!/、る細胞の mRNA力も調製した cDNAを铸型として、 PCRを行うこと によっても、 目的とする tPAをコードする DNAを調製することができる。
さらに、アミノ酸配列に基づいて、 tP Aをコードする DNAをィ匕学合成することによつ て、調製することができる。 DNAの化学合成は、チォホスファイト法を利用した島津 製作所社製の DNA合成機、フォスフォアミダイト法を利用したパーキン ·エルマ一社 製の DNA合成機 model392等を用いて行うことができる。
上記の方法で得られた tP Aの DNAを適当な発現ベクターのプロモーターの下流 に挿入することにより、組換え体 DNA (発現用プラスミド)を作製する。該発現用ブラ スミドを、該発現べクタ一に適合した宿主細胞に導入することにより、 tPAを生産する 形質転換体を得ることができる。
宿主細胞としては、原核細胞、酵母、動物細胞、植物細胞、昆虫細胞等、 目的とす る遺伝子を発現できるものであればいずれも用いることができる。発現ベクターとして は、上記宿主細胞において自立複製が可能、又は染色体中への組込みが可能で、 t PAをコードする遺伝子の転写に適した位置にプロモーターを含有しているものが用 いられる。例えばチャイニーズノヽムスター卵巣の榭立細胞株（CHO細胞）、マウス C1 27細胞株、マウス L細胞、マウス線維芽細胞、マウス NIH3T3細胞、マウス骨髄腫細 胞系、 COS細胞、ヒーラ細胞、 BHK細胞、 Bowes細胞、ヒト肝含細胞系（HepG2等 )、ヒト大腸線維芽細胞、ヒト肺由来二倍体線維芽細胞、吸血コゥモリ唾液腺等が挙 げられる。好ましくは CHO細胞株である。
[0018] 修飾型 tPAとは、天然型 tP Aの糖鎖中の 1個〜数個の糖の種類が変更されたもの 、天然型 tP Aまたは rtPA中の 1個〜数個のアミノ酸が糖鎖により修飾されたものおよ び天然型 tPAまたは rtPA中の 1個〜数個のアミノ酸力 糖鎖により修飾された異な るアミノ酸に置換されたものを包含する。
ここで糖鎖とは単位糖 (単糖またはその誘導体)が 1つ以上連なってできた化合物 である。単位糖同士はグリコシド結合による脱水縮合によって結合する。具体的には ゝグルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ダルコサミン、 N—ァセチノレグノレコ サミン、 N—ァセチルガラタトサミン、シアル酸等の単糖、ラタトース、マルトース、フル クトース等のオリゴ糖およびそれらの複合体および誘導体、分解された多糖、糖たん ばく質、プロテオダリカン、グリコサミノダリカン、糖脂質などの複合生体分子から分解 または誘導された糖鎖等が挙げられる。
修飾型 tPAは公知の方法により適宜製造することができる。例えば、 rtPAを調製 する際に培地中の糖組成または糖濃度を変更することにより糖鎖の種類や分子量を 変更する方法、糖転移酵素遺伝子を導入した細胞を用いて糖鎖構造を変更する方 法、培地中に糖を添加することによりガラクトース残基の転移を制御する方法、トラン スグルタミナーゼ等を使用して天然型 tPAまたは rtPAに糖鎖を導入する方法などの 方法が挙げられる。
本発明に用いられる好ましい tPA類縁体の具体例としては、アルテプラーゼ、ァメ ジプラーゼ、モンテプラーゼ、ァスモテプラーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、 チソキナーゼ、ノ ミテプラーゼ等の一般名で巿販または開発されている公知の tPA 類縁体が挙げられる。
[0019] 本発明の 1つの態様は、化合物 (I)および tPA類縁体を組み合わせてなる虚血性 脳卒中治療薬である。
本発明虚血性脳卒中治療薬は、虚血性脳卒中を治療し、それに起因する諸症状（ 運動機能障害及び各種神経機能障害等)を予防または軽減することができる。虚血 性脳卒中としては、例えば脳塞栓、脳血栓 (ラタナ梗塞、ァテローム血栓性梗塞等）、 月 ¾梗塞、一過性脳虚血発作、 RIND (reversible ischemic neurological deficit)、播種 性血管内凝固症候群および脳出血またはくも膜下出血後に発症する二次的な虚血 性脳卒中等を包含する。虚血性脳卒中に起因する症状としては運動機能傷害、意 識障害、感覚障害、言語障害、記憶障害、感情の障害、思考能力の障害、めまい、 頭痛、吐き気、嘔吐等が挙げられる。
本発明の虚血性脳卒中治療薬を投与する場合、化合物 (I)および tPA類縁体は ヽ ずれも経口的、非経口的のいずれの方法でも安全に投与することができる力 好まし くは非経口投与である。非経口投与は、例えば静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳 内投与、脊髄内投与、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型 でも好適に投与することができるが、特に静脈注射または動脈注射 (例えば点滴静 脈注射、カテーテルを用いた血栓部への局所投与等)、脳内投与、脊髄内投与が好 ましい。経口投与は、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等の形態 で投与することができる。として
本発明の虚血性脳卒中治療薬は、有効成分の有効量に最終投与剤型に適した賦 形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、香料等の各種医薬用添加剤を必 要に応じて混合して調製することができる。注射剤として調製する場合には、注射剤 用の添加剤として使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存 剤、等張剤等を適宜添加してもよい。
虚血性脳卒中治療薬としての化合物 (I)および tPA類縁体の投与量は、患者の年 齢、体重、投与経路、症状の程度等を考慮した上で設定することが望ましい。通常、 ィ匕合物 (I)は lmg〜500mgZkg、好ましくは lmg〜350mgZkg、より好ましくは 10 mg〜250mgZkgを投与すればよい。 tPA類縁体は 0. 05mg〜： LOmgZkg (約 3万 〜580万国際単位 (IU) )、好ましくは、 0. lmg〜5mgZkg (約 6万〜 290万国際単 位 (IU) )、より好ましくは 0. 3mg〜3mgZkg (約 17万〜 170万国際単位 (IU) )、より 好ましくは 0.5〜： LmgZkg (約 29万〜 58万国際単位 (IU) )を投与すればよ!ヽ。 化合物 (I)は、虚血性脳卒中発症直後〜約 20時間以内、好ましくは約 10時間以 内、より好ましくは 6時間以内、より好ましくは 3時間以内、最も好ましくは 1時間以内 に投与開始すればよい。
投与方法は特に限定されないが、
1)上記投与量を約 30分〜 96時間、好ましくは約 1時間〜 72時間、より好ましくは約 3時間〜約 48時間程度力 4ナて点滴投与等により持続投与する方法、
2)上記投与量の約 5%〜30%、好ましくは約 10%〜約 20%を静脈注射、動脈注射 、皮下注射、脳内投与または脊髄内投与等により上記投与時間内に急速投与し、そ の後に残量を約 30分〜 96時間、好ましくは約 1時間〜 72時間、より好ましくは約 3時 間〜約 48時間程度力 4ナて点滴投与等により持続的に投与する方法、
3)上記投与量を約 30分〜約 10時間、好ましくは約 1時間〜約 5時間投与した後、約 1時間〜約 15時間、好ましくは約 3時間〜約 10時間休薬、を 1単位として一日 1単位 〜5単位、好ましくは 1日 1単位〜 3単位を繰り返して間歇投与する方法、
等が挙げられる。
急速投与と持続投与は連続して行われてもよぐ約 1時間〜 15時間、好ましくは約 3時間〜 10時間程度の間隔をお 、て行われてもよ 、。
[0021] tPA類縁体は、虚血性脳卒中発症直後〜約 20時間以内、好ましくは約 10時間以 内、より好ましくは 7時間以内、より好ましくは 5時間以内、より好ましくは 3時間以内に 投与開始すればよい。
投与方法は特に限定されないが、上記投与量を約 30分〜 96時間、好ましくは約 1 時間〜 72時間、より好ましくは約 3時間〜約 48時間程度かけて点滴投与等により持 続投与する方法、上記投与量の約 5%〜30%、好ましくは約 10%〜約 20%を静脈 注射、動脈注射、皮下注射等により急速投与し、その後に残量を約 20分〜 12時間 、好ましくは約 30分〜 5時間、より好ましくは約 30分〜約 2時間程度かけて点滴投与 等により持続的に投与する方法、上記投与量を 1回〜数回に分けて静脈注射、動脈 注射、皮下注射等により急速投与する方法等が挙げられる。急速投与と持続投与は 連続して行われてもよぐ約 1時間〜 15時間程度の間隔をお!/、て行われてもよ!/、。
[0022] 化合物 (I)と tPA類縁体の投与間隔は特に限定されない。従って、いずれか一方（ 例えばィ匕合物 (1) )を先に投与開始し、連続してまたは約 15時間以内、好ましくは約 10時間以内、好ましくは約 5時間以内、好ましくは約 3時間以内、より好ましくは約 2 時間以内に他方を投与してもよぐ両化合物を同時に投与してもよい。
また、化合物 (I)および tPA類縁体は個別に調製されたものを使用してもよぐキッ トの形態または合剤であってもよ 、。
化合物 (I)および tPA類縁体に加え、さらに他の抗血栓薬と併用することも可能で ある。抗血栓薬としては血液凝固阻止薬および血栓溶解薬等を包含し、好ましくは 血栓溶解薬である。具体的には上記 tPA類縁体、ゥロキナーゼ、ストレプトキナーゼ 、サルポダレラート塩酸塩、ォザダレルナトリウム、ナファモスタツトメシル酸塩、ェプテ ィフィバチド、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、ノ トロキソビン、アスピリン、アル ガトロバン、ァ-ストレプラーゼ、アンクロッド、アルフィメプラーゼ、プラスダレル等が 挙げられる。
化合物 (I)および tPA類縁体の投与スケジュールの具体的例としては以下のような 方法が可能である。
1)スケジュール例 1
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 20時間以内
化合物（I)の投与量： lmg〜500mgZkg
化合物 (I)の投与方法:約 30分〜 96時間の持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の投与開始から 5時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. 05mg〜： LOmgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 5%〜30%を急速投与し、残量を約 30分〜 5 時間かけて持続投与
2)スケジュール例 2
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 10時間以内
化合物（I)の投与量： 10mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法：約 1時間〜 72時間の持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の投与開始から 3時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. lmg〜5mg/kg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
3)スケジュール例 3
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法：約 1時間〜 72時間の持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の投与開始から 2時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. 3mg〜3mgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
3)スケジュール例 4
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 3時間以内
化合物（I)の投与量： 30mg〜300mgZkg
化合物 (I)の投与方法：約 1時間〜 72時間の持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の投与開始から 2時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. 3mg〜3mgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
5)スケジュール例 5
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 1時間〜 7 2時間かけて持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の初回投与開始から 5時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. 3mg〜3mgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
6)スケジュール例 6
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内 化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法：約 1時間〜 72時間の持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)と同時
tPA類縁体の投与量： 0. 3mg〜3mgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
7)スケジュール例 7
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 20時間以内
化合物（I)の投与量： lmg〜500mgZkg
化合物 (I)の投与方法:約 30分〜約 10時間投与した後、約 1時間〜約 15時間休薬
、を 1単位として 1日 1単位〜 3単位を繰り返して間歇投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の初回投与開始から 5時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. 3mg〜3mgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
本発明の別の態様は、化合物 (I)を有効成分とする、 tPA類縁体の脳卒中治療効 果の増強薬または tPA類縁体の虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防また は改善効果の増強薬である。増強薬としての化合物 (I)の投与量、投与時間、 tPA 類縁体の投与量、投与時間等は特に限定されない。例えば上記虚血性脳卒中治療 薬として使用する場合と同様である。
本発明の別の態様は、化合物 (I)を有効成分とする、血栓除去手段に起因する出 血傾向の軽減薬である。
「血栓除去手段に起因する出血傾向の軽減」とは、血栓除去手段を適用することに より生じる脳内出血の面積が有意に減少することを示す。
「血栓除去手段」とは、虚血性脳卒中によって生じた血栓を除去する方法の全てを 包含する。たとえば、 tPA類縁体による血栓溶解などの化学的な血栓除去手段、血 栓除去装置等による機械的または物理的な血栓除去手段、およびこれらの併用等 が挙げられる。 「血栓除去装置」とは、物理的、化学的または機械的に血栓を除去するための装置 であれば特に限定されない。血栓除去の方法としては生理食塩水噴出吸引（suction -creating salin jet)を用いる方法、レーザーエネルギーを用いる方法、超音波を用い る方法、コークスクリュー（corkscrew)法、シリンジを用いて引き抜く方法等が挙げられ る。具体的には MERCI (登録商標） Retrieval System (Concentric社製）、 Ultrasound T hrombolytic Infosion Catheter(EKOS社製）などの装置が挙げられる。
血栓除去手段に起因する出血傾向の改善薬としての化合物 (I)および tPA類縁体 の投与量、投与時間等は特に限定されない。例えば上記虚血性脳卒中治療薬とし て使用する場合と同様である。
血栓除去装置による血栓除去は、各装置により適用方法が異なるため、各装置に 添付されている使用説明書に従って操作を行えばよい。例えば、虚血性脳卒中発症 直後〜約 20時間以内、好ましくは約 10時間以内、より好ましくは 7時間以内、より好 ましくは 5時間以内、より好ましくは 3時間以内に使用説明書に従って適用開始すれ ばよい。
化合物 (I)の投与と血栓除去装置の適用間隔は特に限定されない。従って、化合 物 (I)を急速投与後、例えば約 15時間以内、好ましくは約 10時間以内、好ましくは 約 5時間以内、好ましくは約 3時間以内、より好ましくは約 2時間以内に血栓除去装 置による処置を行ってもよぐまた化合物 (I)を持続投与中に血栓除去装置による処 置を行うことも可能である。さらに、血栓除去装置による処置の後、例えば約 15時間 以内、好ましくは約 10時間以内、好ましくは約 5時間以内、好ましくは約 3時間以内、 より好ましくは約 2時間以内に化合物 (I)を投与してもよい。
使用する血栓除去装置の種類や患者の病態に応じ、抗血栓薬と併用することも可 能である。従って、化合物 (1)、血栓除去装置および上記 tPA類縁体を含む抗血栓 薬の 3種を併用することもできる。抗血栓薬としては血液凝固阻止薬および血栓溶解 薬等を包含し、好ましくは血栓溶解薬である。具体的には上記 tPA類縁体、ゥロキナ ーゼ、ストレプトキナーゼ、サルポダレラート塩酸塩、ォザダレルナトリウム、ナファモス タツトメシル酸塩、ェプティフィバチド、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、ノ トロ キソビン、アスピリン、アルガトロバン、ァニストレプラーゼ、アンクロッド、アルフィメプラ ーゼ、プラスダレル等が挙げられる。
血栓除去装置が抗血栓薬と併用するタイプである場合には、化合物 (I)の投与後ま たは投与前に、装置の使用法に従って装置による処置および抗血栓薬の投与を行 えばよい。
また、化合物 (I)および抗血栓薬を適宜投与し、その後に血栓除去装置による処置 を行うことも可能である。
化合物 (I)の投与方法、投与量、血栓除去装置の適用方法、適用時間および併用 され抗血栓薬の投与方法、投与量等は例えば下記の通りである。
8)スケジュール例 8
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 20時間以内
化合物（I)の投与量： lmg〜500mgZkg
化合物 (I)の投与方法:約 30分〜 96時間の持続投与
血栓除去装置の適用開始時間:化合物 (I)の投与開始から 5時間以内
9)スケジュール例 9
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 1時間〜 7 2時間かけて持続投与
血栓除去装置の適用開始時間:化合物 (I)の初回投与開始から 5時間以内
10)スケジュール例 10
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： lmg〜500mgZkg
化合物 (I)の投与方法:約 30分〜 96時間の持続投与
血栓除去装置の適用開始時間:虚血性脳卒中発症力 8時間以内
11)スケジュール例 11
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 1時間〜 7 2時間かけて持続投与
血栓除去装置の適用開始時間:虚血性脳卒中発症力 8時間以内
12)スケジユーノレ例 12
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法：約 1時間〜 72時間の持続投与
血栓除去装置の適用開始時間:化合物 (I)の投与開始から 2時間以内
血栓溶解薬の投与量:血栓溶解薬の種類によって異なる力 例えば 0. 3mg〜300 血栓溶解薬の投与方法:血栓除去装置の使用説明書に従って投与
13)スケジユーノレ例 12
化合物 (I)投与開始時間:虚血性脳卒中発症直後〜約 6時間以内
化合物（I)の投与量： 20mg〜400mgZkg
化合物 (I)の投与方法：約 1時間〜 72時間の持続投与
tPA類縁体の投与開始時間:化合物 (I)の投与開始から 5時間以内
tPA類縁体の投与量： 0. 3mg〜300mgZkg
tPA類縁体の投与方法:投与量の約 10%〜20%を急速投与し、残量を約 30分〜 2 時間かけて持続投与
血栓除去装置の適用開始時間:化合物 (I)の投与開始から 5時間以内
[0025] 本発明の別の態様は、化合物 (I)および tPA類縁体を有効成分とする、虚血性脳 卒中に起因する運動機能障害の予防または改善薬である。
虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防または改善薬としての化合物 (I)お よび tPA類縁体の投与量、投与時間並びに血栓除去装置の適用方法、適用時間等 は特に限定されない。例えば上記虚血性脳卒中治療薬として使用する場合と同様で ある。
[0026] 本発明の別の態様は、化合物 (I)を有効成分とする、血栓除去装置の虚血性脳卒 中治療効果の増強薬である。
血栓除去装置の虚血性脳卒中治療効果の増強薬としての化合物 (I)の投与量、投 与時間等は特に限定されな ヽ。例えば上記出血傾向の軽減薬として使用する場合と 同様である。
血栓除去装置の適用方法、適用時間は各装置により異なるため、各装置に添付され ている使用説明書に従って操作を行えばよい。例えば、虚血性脳卒中発症直後〜 約 20時間以内、好ましくは約 10時間以内、より好ましくは 8時間以内、より好ましくは 5時間以内、より好ましくは 3時間以内に使用説明書に従って適用開始すればよい。
[0027] 本発明の別の態様は、化合物 (I)を有効成分とする、血栓除去装置の虚血性脳卒 中に起因する運動機能障害の予防または改善効果の増強薬である。
虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防または改善効果の増強薬としての 化合物 (I)の投与量、投与時間等は特に限定されない。例えば上記出血傾向の軽 減薬として使用する場合と同様である。
血栓除去装置の適用方法、適用時間は各装置により異なるため、各装置に添付さ れている使用説明書に従って操作を行えばよい。例えば、虚血性脳卒中発症直後 〜約 20時間以内、好ましくは約 10時間以内、より好ましくは 8時間以内、より好ましく は 5時間以内、より好ましくは 3時間以内に使用説明書に従って適用開始すればよい
[0028] 本発明の別の態様は、化合物 (I)を有効成分とする、血栓除去手段のタイムウィン ドウ (発症時間力もの治療可能な時間範囲)延長薬である。各々の血栓除去手段は、 虚血性脳卒中発症から血栓除去手段の適用時間までが長くなるにつれて治療効果 が低くなり、出血等のリスクが高くなると考えられる。しかし、化合物 (I)と併用すること により、血栓除去手段単独の適用では高い効果が見られない条件下においても、運 動機能改善にぉ 、て有意な効果が見られ、併用による相乗効果を得ることができる。 また、併用により、出血等のリスクも単独適用と比較して有意に低下する。
「タイムウィンドウ」とは、例えば、
血栓除去手段が運動機能改善または脳卒中治療に対して有意な効果を示し得る「 発症から該血栓除去手段適用開始までの最長時間」または
血栓除去手段が運動機能改善または脳卒中治療に対して有意な効果を示し、かつ 出血を生じさせな!/ヽ「発症から該血栓除去手段適用開始までの最長時間」 である。
「タイムウィンドウの延長」とは、血栓除去手段単独適用の場合のタイムウィンドウと 比較して、化合物 (I)と血栓除去手段の併用の場合のそれが 10%以上延長されてい ることを意味する。好ましくは 20%以上、さらにましくは 30%以上、さらに好ましくは 5 0%以上、さらに好ましくは 80%以上、さらに好ましくは 100%以上、さらに好ましくは 200%以上、さらに好ましくは 300%以上、さらに好ましくは 400%以上延長されてい ることを包含する。
血栓除去手段のタイムウィンドウ延長薬としての化合物 (I)および tPA類縁体の投 与量、投与時間並びに血栓除去装置の適用方法、適用時間等は特に限定されない 。例えば上記虚血性脳卒中治療薬または血栓除去手段に起因する出血傾向の改善 薬として使用する場合と同様である。
[0029] 化合物 (I)は単独投与により脳浮腫抑制作用を示すことが知られており、血栓除去 手段との併用後、引き続き化合物 (I)を単独で投与することにより脳浮腫を治療また は予防することも可能である。
[0030] 化合物 (I)は単独投与においても虚血性脳卒中治療作用、脳梗塞巣の進展抑制 作用および虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防または改善作用、虚血性 脳卒中に起因する神経症状の予防または改善作用を示すが、化合物 (I)および血 栓除去手段を組み合わせて投与することによりこれらの作用に対して相乗効果を示 す。
化合物 (I)または tPA類縁体を単独投与する場合と比較して、各々の投与量を減 少させることも可能であり、副作用が軽減された虚血性脳卒中治療薬とすることも可 能である。
実施例
[0031] 試験例 1 ラット脳血栓モデルにおける、 rtPAの therapeutic time window (発症時間か らの治療可能な時間範囲)及び脳内出血に対する化合物 (I 1)の作用
1)実験方法
麻酔下で、ラットの右大腿動脈及び静脈に力-ユーレを留置し、新鮮自己動脈血と トロンビンで生成した凝血塊を、反転させた外頸動脈力も挿入したカテーテルを通し て中大脳動脈（middle cerebral artery; MCA)起始部に注入して脳血栓モデルを作 成した。 MCA閉塞 90分後に虚血性神経症状を呈した動物を以後の実験に用いた。 術中は、直腸内温度を継続的に測定しながら、保温装置を用いて体温を 37 °Cに維 持した。大腿動脈力ニューレを用いて血圧を測定し、動脈血の pH、 pC02、 p〇2を経 続的にモニターした。薬物投与は大腿静脈力-ユーレを用いて行った。ラットを 4群（ A：对照 (生理食塩水 J群， B : recombinant tissue plasminogen activator (rtPA)単独 投与群、 C :化合物 (I— 1)単独投与群、 D :化合物 (1—1)と rtPA併用群に分けて実 験を行った。
化合物 (1—1) (3 mg/kg/h)は MCA閉塞 2時間後から 74時間後まで持続投与し、 rtP Aは、 MCA閉塞 4時間後に 1 mg/kgを急速投与し、その後 30分かけて 9 mg/kgを持続 投与した。 C或 、は B群では、それぞれ rtPA或いは化合物 (1—1)の代わりに生理食 塩水を投与し、 A群では rtPA及び化合物 (I 1)の代わりに生理食塩水を同様な操 作で投与した。静注速度は 2 mL/kg/hとした。
運動機能障害は、 MCA閉塞直前および閉塞 7日後にそれぞれ測定した。運動機能 P早吾は Adhesive removed testと Foot fault testを用 ヽ飞検^ fし 7こ。 Adhesive removed testの場合、前肢にパッキングテープの輪をつけて、それを剥ぎ取るまでの時間（所 要時間）を指標にした。また、 Foot-fault testでは、ラットを金網の上に乗せた後に、 行動をビデオテープに記録、肢を金網の針金から踏み外す割合 (左前肢の踏み外し 回数)を指標として定量化した。
MCA閉塞 7日後に、運動機能障害を測定した後、麻酔下で 10%フオルマリンを経 心的に注入し、脳を摘出、パラフィン冠状連続切片を作成した。更に、各切片をへマ トキシリン（Hematoxylin)とェォシン（Eosin)を用いて染色し、患側脳内出血面積は、 それぞれの切片において、血管力 赤血球が漏出している部位の面積をイメージ解 析プログラムを用いて算出した。
2)結果
結果を図 1〜3に示す。
図 1から、化合物 (1—1)は tPA類縁体による出血傾向の軽減作用を有することが ゎカゝる。 図 2および図 3から、化合物 (I 1)は単独投与においても運動機能障害改善作用 を有するが、 tPA類縁体との併用により化合物 (I 1)の単独投与と比較しても有意 に運動機能障害改善作用を示すことが明らかである。すなわち、 tPA類縁体および 化合物 (I 1)の併用投与は高 、相乗作用を示し、優れた運動機能障害改善作用を 示す。
試験例 2 血栓除去装置および化合物 (I 1)の併用効果
1)実験方法
麻酔下で、ラットの右大腿動脈及び静脈に力ニューレを留置し、右総頸動脈、内頸 動脈及び外頸動脈を露出した。 4-0ナイロン栓止（18.5-19.5 mm:動物の体重に合 わせて選択)を、外頸動脈力も内頸動脈を経由して、右中大脳動脈 (MCA)の起始部 まで挿入し、右中大脳動脈 (MCA)を閉塞した。閉塞 30分後に、虚血性神経症状を 呈したラットのみを虚血負荷成功例として以降の実験に供した。
術中は、直腸内温度を継続的に測定しながら、保温装置を用いて体温を 37でに 維持した。 2時間 MCA閉塞後再開通群では、 MCA閉塞 2時間後に再度動物を麻酔 下におき、栓止を抜去することで脳血流を再開させた (栓止の抜去は血栓除去装置 による血栓除去に対応する）。また、 1週間 MCA閉塞群では、栓止を 1週間 MCA起始 部に留置した。
血圧は、大腿動脈に挿入した力-ユーレを用いて測定した。また、薬物の投与は、大 腿静脈に挿入した力-ユーレを用いて行なった。
ラットを 4群 (A: 1週間 MCA閉塞/ Vehicle投与群、 B : 1週間 MCA閉塞/ィ匕合物（1—1) 投与群、 C : 2時間 MCA閉塞 ·再開通/ Vehicle投与群、 0 : 2時間\«^閉塞*再開通/ 化合物 (1—1)投与群）に分けて実験を行なった。
化合物（1—1) (3 mg/kg/h)あるいは Vehicle (生理食塩水）は、 MCA閉塞 1時間から 73時間後までシリンジポンプを用いて持続投与された (静注速度： 2 mL/kg/h)。 運動機能障害は、 Foot fault testを用いて検討し、 MCA閉塞直前及び 7日後に測 定した。すなわち、ラットを金網の上に乗せた後に、行動をビデオテープに記録、左 前肢を金網の針金カゝら踏み外す回数の割合を指標として定量ィ匕した。
MCA閉塞 7日目の運動機能障害および体重を測定した後に、ラットに isothiocyanat e (FITC) dextranを静脈内投与した。 5分後に麻酔下で脳を摘出し、パラフィン冠状 連続切片を作成した。各切片の蛍光強度を、イメージ解析装置を用いて測定し、微 小血管の開通率について検討した。すなわち、各冠状切片の右 MCA支配領域にお いて、設定した閾値以上の蛍光を示すピクセル数を、領域全体のピクセル数に対す る％で表した。患側脳内出血面積は、それぞれの切片において、血管から赤血球が 漏出して!/、る部位の面積を、イメージ解析プログラムを用いて定量した。
[0034] 2)結果
結果を図 4〜7に示す。
図 4から、血栓除去装置と化合物 (1—1)の併用（D群）時には他の群と比較して、 虚血ストレスに伴う体重減少の軽減が見られ、動物への損傷が軽減されていることが わかる。 MCA閉塞前の平均体重は、それぞれ、対照群 (A群)で 288g、化合物 (1—1 )単独投与群 (B群)で 290g、血栓除去装置単独適用群 (C群)で 292g、化合物 (I 1 )と血栓除去装置併用群 (D群)で 291gであり、各群間に有意差は見られな力つた。 図 5から、血栓除去装置と化合物 (I 1)の併用（D群）においては他の群と比較し て著 U、出血面積の低減が見られることがゎカゝる。
図 6から、血栓除去装置と化合物 (1—1)の併用（D群）にお 、ては化合物 (I— 1)単 独投与 (B群)、血栓除去装置の単独適用（C群)と比較して著しく運動機能障害が改 善されており、化合物 (I 1)および血栓除去装置の併用による相乗効果が見られる ことがわ力ゝる。
図 7から、血栓除去装置と化合物 (1—1)の併用（D群）にお 、ては化合物 (I— 1)単 独投与 (B群)、血栓除去装置の単独適用（C群)と比較して、 MCA支配領域の血管 開通率が増加し、化合物 (I 1)および血栓除去装置の併用により相乗効果が見ら れることがゎカゝる。
[0035] 製剤例 1 tPA類縁体による出血傾向の軽減薬
化合物 (1—1) 90g
D マンニトーノレ 45. Og
注射用水 1500g
上記成分を混合し、攪拌する。 ImolZLの水酸ィ匕ナトリウムを pHが 9. 5になるまで 少量ずつ添加し、注射用水を加えて善良を 1800gとする。得られた溶液を 0. 45 μ mのフィルターで粗ろ過し、さらに 0. 22マイクロ mのフィルターで無菌ろ過する。この ろ液を 1バイアルあたり 6. Ogずつ分注し、凍結乾燥して注射用製剤とする。
[0036] 製剤例 2 虚血性脳卒中治療用キット
アルテプラーゼ 1200万国際単位
L—アルギ-ン 579〜869mg
ポリソルベー卜 80 0. 4〜3. 3mg
リン酸
上記成分を含むアルテプラーゼ製剤、製剤例 1で得られる製剤およびそれらの溶 解液として注射用水を組み合わせることにより虚血性脳卒中治療用キットとする。 産業上の利用可能性
[0037] 本発明は、虚血性脳卒中 (脳梗塞等)の治療に有効である。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000032_0001
(式中、 R1は水素または代謝性エステル残基を表し、 R2は水素または— R3— R4 (ここ で R3は、 SO CH COO COCOO または COR5COO （ここで R
3 2
5は、低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンを表す)を表し、 R4は水素または代謝性 エステル残基を表す)である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効 成分とすることを特徴とする、血栓除去手段に起因する出血傾向の軽減薬。
[2] 血栓除去手段が組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体および Zまたは血栓除去 装置である、請求項 1記載の出血傾向の軽減薬。
[3] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物と組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を組み合わせてなる虚血性 脳卒中治療薬。
[4] 虚血性脳卒中治療薬が請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤および組織プラスミノゲン ァクチべ一ター類縁体を含有してなる薬剤を含有するキットであることを特徴とする、 請求項 3記載の虚血性脳卒中治療薬。
[5] 組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内 に投与開始されるものであることを特徴とする、請求項 3または 4記載の虚血性脳卒 中治療薬。
[6] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物の投与が、虚血性脳卒中発症直後〜 20時間以内に投与開始されるも のであることを特徴とする、請求項 3〜5のいずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[7] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物の投与中または投与終了後 5時間以内に、組織プラスミノゲンァクチべ 一ター類縁体の投与が開始されるものであることを特徴とする、請求項 3〜6のいず れかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[8] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内投与および脊髄内投与から なる群より選択される投与経路により投与されるものであることを特徴とする、請求項
3〜7のいずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[9] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物力 点滴投与されるものであることを特徴とする、請求項 3〜8のいずれ かに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[10] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物力 l〜500mgZkgの量にて投与されるものである、請求項 3〜9のい ずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[11] 組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、静脈注射、動脈注射、皮下注射、脳内 投与および脊髄内投与力 なる群より選択される投与経路により投与されるものであ ることを特徴とする、請求項 3〜10のいずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[12] 、組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体が、全投与量の 5%〜20%が急速投与さ れた後、残量が 20分間〜 3時間かけて点滴投与されることを特徴とする、請求項 3〜
11の ヽずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[13] 組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体力 0. 3〜： LOmg/kgの量にて投与される ものである、請求項 3〜12のいずれかに記載の虚血性脳卒中治療薬。
[14] 虚血性脳卒中治療薬が配合剤であることを特徴とする、請求項 3記載の虚血性脳卒 中治療薬。
[15] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物および組織プラスミノゲンァクチべ一ター類縁体を組み合わせてなる、 虚血性脳卒中に起因する運動機能障害の予防または改善薬。
[16] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、血栓除去装置の虚血性脳卒中治 療効果の増強薬。
[17] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、血栓除去装置の虚血性脳卒中に 起因する運動機能傷害の予防または改善効果の増強薬。
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