RU2767445C2 - Способы лечения сердечной недостаточности и ишемического-реперфузионного повреждения сердца - Google Patents
Способы лечения сердечной недостаточности и ишемического-реперфузионного повреждения сердца Download PDFInfo
- Publication number
- RU2767445C2 RU2767445C2 RU2019119110A RU2019119110A RU2767445C2 RU 2767445 C2 RU2767445 C2 RU 2767445C2 RU 2019119110 A RU2019119110 A RU 2019119110A RU 2019119110 A RU2019119110 A RU 2019119110A RU 2767445 C2 RU2767445 C2 RU 2767445C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- shock wave
- heart
- heart failure
- inhibitor
- wave therapy
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 131
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 title claims abstract description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 title abstract description 30
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 212
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 130
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000009213 extracorporeal shockwave therapy Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 119
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 35
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 29
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 28
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 12
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 11
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 7
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 6
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 6
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 5
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 4
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 3
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims description 3
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 claims description 3
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 claims description 3
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 claims description 3
- PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N lupeol Natural products CC(=C)C1CC2C(C)(CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC5(C)C4CCC23C)C1 PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 claims description 3
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 claims description 3
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 claims description 3
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 claims description 3
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 11
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 52
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 25
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 23
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 23
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 22
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 21
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 18
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 16
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 16
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 15
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 9
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 9
- 210000001054 cardiac fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 9
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 8
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 8
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 7
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 7
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 7
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 5
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- -1 Bad Proteins 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013184 cardiac magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 3
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 2
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100368700 Caenorhabditis elegans tac-1 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 108700024685 ancestim Proteins 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000019270 symptomatic heart failure Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N (2r)-n-(6-aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)NCCCCCCN RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710102163 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100025535 Delta(14)-sterol reductase TM7SF2 Human genes 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001203771 Eudonia echo Species 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056901 Homo sapiens Delta(14)-sterol reductase TM7SF2 Proteins 0.000 description 1
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 101150084313 MCP1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100031893 Nanos homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710196784 Nanos homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010060953 Ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000036586 afterload Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002616 ancestim Drugs 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009212 extracorporeal shock wave lithotripsy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000006961 mixed inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940074923 mozobil Drugs 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4813—Exopeptidases (3.4.11. to 3.4.19)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B17/225—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for for extracorporeal shock wave lithotripsy [ESWL], e.g. by using ultrasonic waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/14—Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases (3.4.14)
- C12Y304/14005—Dipeptidyl-peptidase IV (3.4.14.5)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения или предупреждения сердечной недостаточности или лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца, включающему проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца и введение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. Настоящее изобретение обеспечивает подавление гибели кардиомиоцитов у пациентов с сердечными приступами и может эффективно снижать вероятность сердечной недостаточности и улучшать прогноз у пациентов, имеющих сердечную недостаточность или риск ее появления. 19 з.п. ф-лы, 10 ил., 7 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к применению экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца для лечения или профилактики заболевания сердца, в частности, сердечной недостаточности и ишемического-реперфузионного повреждения сердца. Более конкретно, изобретение относится к агентам, в частности к ингибиторам дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы DPP-4), и фармацевтическим композициям, содержащим указанные агенты, и к их применению в комбинации с ударно-волновой терапией для лечения или профилактики сердечных нарушений, таких как сердечная недостаточность и ишемическое-реперфузионное повреждение сердца. Указанные агенты можно применять в отдельности или в комбинации с другими терапевтически активными агентами, такими как агенты, мобилизующие стволовые клетки, в частности, паракринные факторы, такие как паратиреоидный гормон, и стволовые клетки, такие как мононуклеарные клетки, выделенные из костного мозга, в частности гемопоэтические прогениторные клетки. Также предложены способы терапии, которые включают проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца в отдельности или в комбинации с введением указанных агентов для вышеуказанных способов применения. Указанные агенты также можно применять для производства или получения лекарственных средств для вышеуказанных способов лечения.
От сердечной недостаточности страдает 1-2% населения Великобритании, и это количество увеличивается с возрастом (1% младше 65 лет, 6-7% в возрасте 75-84 лет, 12-22% старше 85 лет). Основной причиной сердечной недостаточности в Великобритании является ишемическая болезнь сердца (примерно у 70% пациентов с сердечной недостаточностью), и средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 3 года после постановки диагноза, что значительно хуже по сравнению со многими формами злокачественных образований, и примерно 14% пациентов с сердечной недостаточностью умирают в течение 6 месяцев после постановки диагноза.
Сердечная недостаточность является причиной 5% случаев госпитализации и расходует 1-2% бюджета Национальной службы здравоохранения Великобритании (англ. National Health Service - NHS). Этот синдром не только является значительным бременем с точки зрения здоровья и затрат, но также нежелательным образом влияет на качество жизни. Ожидается, что с ростом среднего возраста населения в ближайшие 25 лет количество случаев посещения лечебных учреждений по причине сердечной недостаточности увеличится на 50%.
Ишемическая болезнь сердца обычно приводит к инфаркту миокарда (сердечный приступ), и несмотря на то, что первичная ангиопластика и использование стентов для лечения пациентов с сердечными приступами повысили шанс их выживания, число случаев сердечной недостаточности фактически увеличивается. Полагают, что такое увеличение числа случаев сердечной недостаточности отчасти может быть связано с тем фактом, что реперфузионное повреждение на 50% определяет конечный размер инфаркта и является причиной 25% случаев острой сердечной недостаточности.
Несмотря на развитие способов медикаментозной терапии и электрофизиологического вмешательства, у многих пациентов с застойной (хронической) сердечной недостаточностью сохраняются симптомы, связанные с понижением качества жизни и неприемлемо плохим прогнозом. В некоторых случаях может рассматриваться радикальное лечение, такое как трансплантация сердца или имплантация аппарата вспомогательного кровообращения, но количество доступных органов ограничено, и уровень 10-летней выживаемости среди пациентов с трансплантированным сердцем составляет только 50%.
У субъектов, страдающих от сердечных приступов, инфаркт миокарда приводит к тяжелому кислородному голоданию сердечной ткани, и последующее лечение (например, удаление или обход блокады) обеспечивает реперфузию ткани и последующую реоксигенацию клеток сердца. Тем не менее, если клетки находятся в условиях тяжелой кислородной недостаточности, а после этого происходит их реоксигенация, то у части клеток в ткани может быть превышен стрессовый порог, в результате чего запускается необратимый процесс запрограммированной гибели клеток, называемый апоптозом. Несмотря на то что структура клеток может оставаться неизменной, они удаляются из организма контролируемым образом по причине потери жизнеспособности. Таким образом, указанные «стрессовые» условия являются общими у субъектов, страдающих от сердечных приступов, и кардиомиоциты в сердечной мышце, у которых превышено пороговое значение стресса в результате кислородного голодания/реоксигенации, заменяются рубцовой тканью, что и называют ишемическим-реперфузионным повреждением сердца. Утрата жизнеспособной мышечной ткани сердца нарушает способность сердца прокачивать кровь, а в наиболее тяжелых случаях приводит к сердечной недостаточности. Как отмечалось выше, прогноз для таких пациентов является плохим.
Гомеостаз сердца поддерживается мультипотентными стволовыми клетками сердца, и их способность к пластичности развития является многообещающей для предупреждения и лечения сердечной недостаточности у человека за счет восстановления пораженной инфарктом ткани жизнеспособными прогениторными клетками. Клеточная терапия действительно может приводить к функциональному улучшению после инфаркта миокарда. Например, стволовые клетки вводят при сердечной недостаточности напрямую в сердце различными хирургическими способами, включая внутривенную, внутрикоронарную, трансэндокардиальную и внутримиокардиальную инъекцию. Тем не менее, на момент подачи заявки таким образом достигалось лишь незначительное улучшение функции сердца. Это может быть связано с плохим удерживанием клеток в сердце, низкой выживаемостью клеток и/или с тем фактом, что однократная доза может быть недостаточной для устойчивого улучшения функции левого желудочка. Кроме того, такие инвазивные процедуры имеют многочисленные недостатки, в частности, возможные смертельно опасные осложнения, связанные с инвазивной хирургией сердца. Действительно, хирургическое введение стволовых клеток является дорогостоящим и затратным по времени, причиной чему отчасти является процесс получения стволовых клеток.
Таким образом, существует потребность в новом терапевтическом подходе при сердечной недостаточности. В частности, способы подавления гибели кардиомиоцитов у пациентов с сердечными приступами могут эффективно снижать вероятность сердечной недостаточности и улучшать прогноз у пациентов, имеющих сердечную недостаточность или риск ее появления.
При работе над настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что апоптоз подверженных гипоксии кардиомиоцитов можно предотвращать путем воздействия на клетки низкоэнергетическими ударными волнами. Важно отметить, что автор настоящего изобретения установил, что лечение подверженных гипоксии кардиомиоцитов ударными волнами увеличивает фосфорилирование, т.е. активацию, протеинкиназы В (также называемой Akt). Akt является ключевым регулятором апоптоза, и активированная Akt фосфорилирует и ингибирует различные проапоптотические белки, включая члены семейства BcI-2, Bad, Вах, каспазу-9, GSK-3 и FoxOL Тем не менее, применение ингибитора пути PI3K/Akt (LY294002) не влияло на антиапоптотическое действие, оказываемое воздействием ударных волн, т.е. антиапоптотическое действие лечения с использованием ударных волн не зависит от пути PI3K/Akt (см. пример 5). Кроме того, автор настоящего изобретения продемонстрировал, что экспрессия SDF1, который, как известно, является антиапоптотическим, не увеличивается в кардиомиоцитах при воздействии ударных волн. Тем не менее, интересно отметить, что воздействие ударными волнами на сердечную ткань в целом приводит к увеличению уровня различных антиапоптотических белков, включая SDF1, МСР1, ANG1, VEGF-A, NOS3 и ТАС-1. Эти факты позволили автору настоящего изобретения предложить новые способы терапии для лечения различных сердечных расстройств с использованием ударно-волновой терапии, в частности, для лечения повреждения, вызванного гипоксией и последующей нормоксией, т.е. ишемического-реперфузионного повреждения сердца.
Таким образом, настоящее изобретение в целом относится к способам и агентам для снижения или минимизации апоптоза (т.е. гибели) клеток сердечной ткани (например, кардиомиоцитов). Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению ударно-волновой терапии (т.е. экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца) в отдельности или в комбинации с другими способами терапии, в частности, с фармацевтическими или фармакологическими способами терапии (называемому в настоящем документе комбинационным способом терапии или комбинированным способом терапии), для подавления, предупреждения или минимизации апоптоза клеток сердца, в частности кардиомиоцитов. Кроме того, указанные способы терапии и фармацевтические агенты можно применять в комбинации с клеточной терапией для исправления и/или восстановления тканей и функций сердца.
Например, в настоящем изобретении предложены способы лечения субъектов, страдающих от острого инфаркта миокарда, путем проведения экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца, в частности, в качестве вспомогательного лечения при коронарной ангиопластике и стентировании. Экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца согласно настоящему изобретению предпочтительно следует начинать как можно раньше после инфаркта миокарда. Тем не менее, у пациентов, которые не сразу посещают лечебное учреждение и которые не удовлетворяют критериям проведения неотложной реваскуляризации или имеют противопоказания для данной процедуры, экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца согласно настоящему изобретению можно проводить отдельно. Не желая быть связанными теорией, полагают, что экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца согласно настоящему изобретению может задерживать прогрессирующую утрату оставшихся кардиомиоцитов за счет предупреждения апоптоза, что может быть особенно предпочтительным у пациентов с подтвержденным инфарктом, т.е. для предупреждения, снижения или минимизации возможного появления сердечной недостаточности.
Таким образом, в самом широком смысле можно считать, что в настоящем изобретении предложен способ снижения, предупреждения или минимизации клеточного апоптоза в сердечной ткани, включающий проведение ударно-волновой терапии указанной сердечной ткани. В частности, в изобретении предложен способ снижения, предупреждения или минимизации апоптоза кардиомиоцитов в сердечной ткани (например, в сердце), включающий проведение ударно-волновой терапии указанной сердечной ткани (например, сердца).
В качестве альтернативы настоящее изобретение относится к ударно-волновой терапии для применения в снижении, предупреждении или минимизации клеточного апоптоза в сердечной ткани. В частности, настоящее изобретение относится к ударно-волновой терапии для применения для снижения, предупреждения или минимизации апоптоза кардиомиоцитов в сердечной ткани (например, в сердце), включающей проведение ударно-волновой терапии указанной сердечной ткани (например, сердца).
Как отмечалось выше, было обнаружено, что ударно-волновая терапия согласно настоящему изобретению является эффективной антиапоптотической терапией кардиомиоцитов in vitro, например, для предупреждения, снижения или минимизации апоптоза кардиомиоцитов in vitro. Соответственно, можно считать, в настоящем изобретении предложены новые способы и средства для предупреждения, снижения или минимизации апоптоза кардиомиоцитов in vitro (например, в культуре, при выращивании кардиомиоцитов для получения искусственных или синтетических тканей) или ex vivo (например, в сердечной ткани, удаленной у субъекта, например, в сердце или сердечной ткани, например, в клапане, для трансплантации).
Согласно особенно предпочтительному аспекту в изобретении предложены новые способы и средства для предупреждения, снижения или минимизации апоптоза кардиомиоцитов in vivo, т.е. у субъекта. Например, предложены способы и средства для предупреждения, снижения или минимизации апоптоза кардиомиоцитов для применения для лечения субъекта после инфаркта миокарда, например, для снижения, предупреждения или минимизации ишемического-реперфузионного повреждения сердца и/или сердечной недостаточности или в качестве альтернативы для улучшения прогноза пациентов с сердечной недостаточностью. Таким образом, очевидно, что ударно-волновую терапию необязательно следует проводить in vivo для обеспечения действия на жизнеспособность клеток (например, кардиомиоцитов) in vivo (т.е. в организме субъекта, которого лечат). Таким образом, в предпочтительных вариантах реализации изобретения ударно-волновую терапию проводят вне организма субъекта, т.е. ударно-волновая терапия является неинвазивной. Другими словами, ударно-волновая терапия согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца.
Таким образом, можно считать, что в некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения, предупреждения или минимизации ишемического-реперфузионного повреждения сердца, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца субъекту, нуждающемуся в этом. Таким образом, можно считать, что в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ улучшения прогноза для субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца указанному субъекту. Как отмечалось выше, указанный способ можно применять в комбинации с терапией для ангиопластики и стентирования.
В качестве альтернативы в изобретении предложена экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца для применения для лечения, предупреждения или минимизации ишемического-реперфузионного повреждения сердца. Таким образом, можно считать, что в некоторых вариантах реализации в изобретении предложена экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца для применения в улучшении прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления.
В другом варианте реализации в изобретении предложено применение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца для лечения, предупреждения или минимизации ишемического-реперфузионного повреждения сердца. Таким образом, можно считать, что в некоторых вариантах реализации в изобретении предложено применение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца для улучшения прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления.
Как отмечалось выше, автор настоящего изобретения установил, что воздействие на сердечную ткань ударными волнами увеличивает секрецию различных хемокинов, в частности, способствующих выживанию хемокинов, таких как SDF-1 (фактор стромальных клеток 1, также называемый хемокином с мотивом С-Х-С 12 (CXCL12), МСР1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, также называемый CCL2), субстанция Р и IGF1 (инсулиноподобный фактор роста 1), т.е. ударные волны увеличивают уровень способствующего выживанию «секретома» в сердечной ткани. Важно отметить, что секретом предположительно может иметь форму одной или более экзосом, например, выделенных из клеток везикул, содержащих один или более хемокинов. Несмотря на то, что увеличение уровня способствующего выживанию секретома (или экзосом) не объясняет антиапоптотическое действие ударных волн на кардиомиоциты, предполагается, что увеличение указанных способствующих выживанию хемокинов может увеличивать выживаемость клеток сердца в условиях стресса, связанных с ишемией-реперфузией сердца. Тем не менее, важно отметить, что быстрое расходование хемокинов означает, что повышение уровня способствующего выживанию секретома, вызванное ударно-волновой терапией, может быть временным, а это значит, что для максимизации эффектов ударно-волновой терапии, описанных выше может требоваться повторное лечение ударными волнами. Тем не менее, в некоторых случаях повторное проведение ударно-волновой терапии может быть непрактичным или становится таким. В общем случае, необходимость повторного и регулярного посещения клиники предпочтительно должна быть устранена, так как это создает дополнительную нагрузку для пациента и специалистов в области здравоохранения. Кроме того, повторное проведение лечения ударными волнами может вызывать дискомфорт, что приводит к пропуску лечебных процедур и понижению общей эффективности лечения.
Быстрое расходование цитокинов является результатом их разрушения и/или инактивации. В разрушении хемокинов in vivo участвуют различные ферменты, такие как дипептидилпептидаза-IV (DPP-IV или DPP-4), которую также называют белком, образующим комплекс с аденозиндеаминазой, 2 или кластером дифференцировки 26 (CD26). DPP-4 представляет собой антигенный фермент, экспрессируемый на поверхности большинства типов клеток. Он представляет собой внутримембранный гликопротеин и является сериновой экзопептидазой, которая отщепляет Х-пролиновые дипептиды от N-конца полипептидов. Таким образом, DPP-4 имеет разнообразные субстраты, включая SDF-1, МСР1, субстанцию Р и IGF1.
Соответственно, автор настоящего изобретения определил, что ударно-волновую терапию можно эффективно объединять с введением одного или более ингибиторов протеаз для снижения, предупреждения или минимизации разрушения и/или инактивации хемокинов, за пускаемо го (-ой) ударно-волновой терапией, т.е. для продления периода полужизни способствующего выживанию секретома (который может иметь форму одной или более экзосом) сердечной ткани, возникающего в результате ударно-волновой терапии (называемой в настоящем документе комбинационной терапией или комбинированной терапией). Например, ингибиторы DPP-4 хорошо известны в данной области техники, и их можно легко применять в комбинации со способами ударно-волновой терапии, описанными выше. Таким образом, ингибиторы DPP-4 могут усиливать действие ударно-волновой терапии в рамках способов и применений, описанных выше, т.е. они могут усиливать или увеличивать антиапоптотическое действие ударных волн в сердечной ткани, в частности, в кардиомиоцитах, в результате чего увеличивается эффективность лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца или минимизируется или предупреждается повреждение сердечной ткани, в частности, сердечной мышцы, вызванное ишемией-реперфузией сердца, например, дополнительно улучшается прогноз у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления. Важно отметить, что действие комбинированной терапии (комбинационной терапии) может заключаться в уменьшении размера конечного инфаркта и/или предупреждении, сдерживании или задержке прогрессирования до сердечной недостаточности. Соответственно, в некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения или предупреждения сердечной недостаточности или лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца и введение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. Таким образом, в некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ улучшения прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца и введение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
В качестве альтернативы в изобретении предложен(-а) ингибитор DPP-4 или фармацевтическая композиция, содержащая указанный ингибитор, для применения в:
(a) лечении или предупреждении сердечной недостаточности; или
(b) лечении ишемического-реперфузионного повреждения сердца,
у субъекта, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанный(-ая) ингибитор или композиция предназначен(-а) для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. Таким образом, в изобретении предложен(-а) ингибитор DPP-4 или фармацевтическая композиция, содержащая указанный ингибитор, для применения в улучшении прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанный ингибитор или композиция предназначен(-а) для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
В дополнительном варианте реализации в изобретении предложено применение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, для получения лекарственного средства для:
(a) лечения или предупреждения сердечной недостаточности; или
(b) лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца,
у субъекта, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанное лекарственное средство предназначено для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. Таким образом, в изобретении предложено применение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, для получения лекарственного средства для улучшения прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанный ингибитор или композиция предназначен(-а) для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
Автор настоящего изобретения также определил, что комбинация лечения ударными волнами и терапии с использованием ингибитора DPP-4 также предпочтительно действует посредством усиления ангиогенеза в сердечной ткани, которое может быть особенно благоприятным при лечении субъектов с сердечной недостаточностью (например, хронической ишемической болезнью сердца или хронической ишемий миокарда) или ишемическим-реперфузионным повреждением сердца.
Таким образом, в некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ запуска (например, усиления или улучшения) ангиогенеза в сердечной ткани у субъекта, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца и введение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, указанному субъекту, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. В особенно предпочтительных вариантах реализации у субъекта имеется сердечная недостаточность (например, хроническая ишемическая болезнь сердца или хроническая ишемия миокарда) или ишемическое-реперфузионное повреждение сердца.
Таким образом, в некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения или предупреждения сердечной недостаточности (например, хронической ишемической болезни сердца или хронической ишемии миокарда) или лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца у субъекта путем запуска ангиогенеза в сердечной ткани указанного субъекта, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца и введение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
В качестве альтернативы в изобретении предложен(-а) ингибитор DPP-4 или фармацевтическая композиция, содержащая указанный ингибитор, для применения в запуске ангиогенеза в сердечной ткани у субъекта (например, субъекта с сердечной недостаточностью (например, с хронической ишемической болезнью сердца или хронической ишемией миокарда) или ишемическим-реперфузионным повреждением сердца), где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанный(-ая) ингибитор или композиция предназначен(-а) для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. Таким образом, в изобретении предложен(-а) ингибитор DPP-4 или фармацевтическая композиция, содержащая указанный ингибитор, для применения для лечения или предупреждения сердечной недостаточности (например, хронической ишемической болезни сердца или хронической ишемии миокарда) или лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца у субъекта путем запуска ангиогенеза в сердечной ткани у указанного субъекта, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанный(-ая) ингибитор или композиция предназначен(-а) для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
В дополнительном варианте реализации в изобретении предложено применение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, для получения лекарственного средства для запуска ангиогенеза в сердечной ткани у субъекта (например, субъекта с сердечной недостаточностью (например, с хронической ишемической болезнью сердца или хронической ишемией миокарда) или ишемическим-реперфузионным повреждением сердца), где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию, и указанное лекарственное средство предназначено для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии. Таким образом, в изобретении предложено применение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения сердечной недостаточности (например, хронической ишемической болезни сердца или хронической ишемии миокарда) или лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца у субъекта путем запуска ангиогенеза в сердечной ткани у указанного субъекта, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанный(-ая) ингибитор или композиция предназначен(-а) для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
Очевидно, что способы и применения, описанные выше для запуска ангиогенеза в сердечной ткани субъекта, также можно использовать для улучшения прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления.
Также известно, что стволовые клетки секретируют паракринные факторы, которые обладают антиапоптотическим эффектом и оказывают благоприятное действие у пациентов, страдающих от сердечных приступов и/или сердечной недостаточности, в частности, от сердечной недостаточности, вызванной ишемическим-реперфузионным повреждением. Тем не менее, как обсуждалось выше, введение стволовых клеток в сердце является крайне инвазивным, дорогостоящим и связано с плохим удерживанием клеток. Кроме того, несмотря на то, что способы ударно-волновой терапии, описанные выше (включая комбинированную терапию), могут минимизировать повреждение сердечной ткани, вызванное инфарктом миокарда, например, ишемическое-реперфузионное повреждение сердца, они не обеспечивают какой-либо функциональный благоприятный эффект в сердце с точки зрения улучшения фракции выброса, т.е. способы ударно-волновой терапии, описанные выше, не восстанавливают функцию сердца или не устраняют повреждения, вызванные инфарктом миокарда, например, ишемическое-реперфузионное повреждение сердца.
Таким образом, автор настоящего изобретения дополнительно определил, что эффективность способов и применений согласно настоящему изобретению, описанных выше, может быть дополнительно увеличена путем обеспечения у субъектов стволовых клеток или прогениторных клеток, которые могут заменять клетки сердца, в частности, кардиомиоциты, погибшие в результате стрессовых условий, связанных с инфарктом миокарда, например, ишемического-реперфузионного повреждения. С этой точки зрения предполагается, что способствующий выживанию секретом (который может иметь форму одной или более экзосом), образующийся в сердечной ткани при воздействии ударных волн, может действовать посредством привлечения или рекрутинга стволовых клеток в поврежденную ткань и тем самым увеличивать количество клеток, удерживаемых в сердце и обеспечивать эффективное восстановление поврежденной ткани (т.е. восстановление, по меньшей мере в некоторой степени, утраченной функции сердца). Другими словами, можно считать, что ударно-волновая терапия согласно настоящему изобретению может обеспечивать среду, которая способствует удерживанию стволовых клеток в сердечной ткани и последующее приживление указанных клеток в сердечной ткани или усиливает их. Несмотря на то, что стволовые клетки можно вводить в сердечную ткань напрямую, например, путем внутривенной, внутрикоронарной, трансэндокардиальной и/или внутримиокардиальной инъекции, как описано выше, из последующего обсуждения будет очевидно, что настоящее изобретение устраняет необходимость инвазивного введения стволовых клеток.
В этом отношении, помимо обеспечения среды, которая способствует удержанию стволовых клеток в сердечной ткани или усиливает его, секретом в сердечной ткани (который может иметь форму одной или более экзосом), возникающий в результате ударно-волновой терапии согласно настоящему изобретению, может действовать посредством привлечения или рекрутинга стволовых клеток из участков, отличных от сердца, например, стволовых клеток, присутствующих в крови. Другими словами, способ согласно настоящему изобретению может способствовать хомингу стволовых клеток в сердце. Это может позволить неинвазивно вводить стволовые клетки, т.е. путем инъекции в участок, отличный от сердца, например, инъекции в периферический кровоток. Таким образом, настоящее изобретение устраняет необходимость открытой хирургии сердца, и прямая инъекция стволовых клеток в сердечную ткань, например, с введением катетеров в коронарную кровеносную систему, становится необязательной.
В настоящем изобретении предпочтительно предполагается применение эндогенных стволовых клеток, например, стволовых клеток, присутствующих в крови субъекта, которого лечат. Таким образом, в некоторых вариантах реализации ударно-волновая терапия согласно настоящему изобретению может обеспечивать неинвазивный хоминг (т.е. рекрутинг и последующее приживление) стволовых клеток из периферического кровотока в сердечную ткань. В этом отношении полезно увеличивать количество стволовых клеток в крови, например, с использованием фармакологического мобилизатора стволовых клеток, такого как паратиреоидный гормон, что более подробно обсуждается ниже.
Таким образом, в некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать введение фармакологического мобилизатора стволовых клеток, например, паратиреоидного гормона или его фрагмента, указанному субъекту (в рамках так называемой комбинационной терапии).
В качестве альтернативы, ингибитор (например, ингибитор DPP-4) или фармацевтическая композиция, содержащая указанный ингибитор, обеспечен(-а) в виде комбинированного препарата совместно с фармакологическим мобилизатором стволовых клеток, например, паратиреоидным гормоном или его фрагментом, для раздельного, одновременного или последовательного применения или введения субъекту (в рамках так называемой комбинационной терапии). Таким образом, в дополнительных вариантах реализации в изобретении предложено применение ингибитора (например, ингибитора DPP-4) или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, для получения комбинированного препарата совместно с фармакологическим мобилизатором стволовых клеток, например, паратиреоидным гормоном или его фрагментом, для раздельного, одновременного или последовательного применения или введения субъекту (в рамках так называемой комбинационной терапии).
Для некоторых субъектов (т.е. пациентов) предпочтительно можно собирать стволовые клетки у субъекта (например, перед началом лечения) и вводить указанные клетки субъекту (например, путем инъекции в периферический кровоток) в наиболее подходящий момент времени, например, перед проведением ударно-волновой терапии, что более подробно обсуждается ниже. Например, сбор или получение стволовых клеток у субъекта может быть необходимым, если субъект невосприимчив к агентам, применяемым для мобилизации стволовых клеток, например, паратиреоидному гормону, или если данные агенты противопоказаны. В некоторых вариантах реализации выращивание популяции стволовых клеток in vitro (т.е. выращивание эндогенных стволовых клеток субъекта in vitro) перед введением может быть эффективным. Указанные способы выращивания хорошо известны в данной области техники.
Таким образом, в некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать введение стволовых клеток указанному субъекту (в рамках так называемой комбинационной терапии). В частности, способ может включать стадию получения или сбора стволовых клеток у субъекта (например, субъекта, которого лечат) и необязательного выращивания популяции стволовых клеток in vitro перед введением.
В качестве альтернативы ингибитор (например, ингибитор DPP-4) или фармацевтическая композиция, содержащая указанный ингибитор, обеспечен(-а) в виде комбинированного препарата совместно со стволовыми клетками для раздельного, одновременного или последовательного применения или введения субъекту (в рамках так называемой комбинационной терапии). Таким образом, в дополнительных вариантах реализации в изобретении предложено применение ингибитора (например, ингибитора DPP-4) или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, для получения комбинированного препарата совместно со стволовыми клетками для раздельного, одновременного или последовательного применения или введения субъекту (в рамках так называемой комбинационной терапии).
Таким образом, в некоторых вариантах реализации стволовые клетки получают у указанного субъекта и необязательно выращивают in vitro перед введением. Таким образом, в некоторых вариантах реализации стволовые клетки представляют собой экзогенные стволовые клетки, например, аутогенные стволовые клетки.
В дополнительных вариантах реализации стволовые клетки можно применять в комбинации с фармакологическими агентами, подходящими для мобилизации стволовых клеток, такими как паратиреоидный гормон или его фрагмент (в рамках так называемой комбинационной терапии).
В некоторых случаях использование стволовых клеток субъекта-донора может быть желательным или необходимым. Таким образом, в некоторых вариантах реализации способ может включать стадию получения или сбора стволовых клеток у субъекта-донора и необязательно выращивания популяции стволовых клеток in vitro перед введением субъекту для лечения. Таким образом, в некоторых вариантах реализации, стволовые клетки представляет собой экзогенные донорские стволовые клетки, т.е. аллогенетические стволовые клетки.
Следует понимать, что стволовые клетки, полученные или собранные у субъекта, могут не подходить для непосредственного введения, т.е. предпочтительно перед введением может требоваться модификация стволовых клеток. Например, как отмечалось выше, выращивание или культивация стволовых клеток in vitro может быть эффективным(-ой) для увеличения количества стволовых клеток, предназначенных для введения. Кроме того, или в качестве альтернативы, может быть эффективным выделение или разделение различных типов стволовых клеток перед введением. Кроме того, в некоторых вариантах реализации можно обрабатывать стволовые клетки для их дифференцировки, чтобы сделать их более эффективными для применения в способах согласно настоящему изобретению, например, для дифференцировки клеток в типы клеток, которые могут быть особенно предпочтительными в терапии согласно настоящему изобретению, например, в клетки-макрофаги М2 с, что обсуждается ниже. Например, стадия сбора или получения стволовых клеток может включать выделение прогениторных клеток крови у субъекта (например, субъекта, которого лечат, или субъекта-донора), таких как мононуклеарные клетки, выделенные из костного мозга, и выращивание указанных клеток in vitro в условиях, подходящих для предпочтительных стволовых клеток или популяций стволовых клеток, более подробно описанных ниже. Тем не менее, в некоторых вариантах реализации прогениторные клетки крови не претерпевают дифференцировку in vitro, т.е. в некоторых вариантах реализации стволовые клетки, предназначенные для введения в рамках способа или применения согласно настоящему изобретению, представляют собой прогениторные клетки крови, например, мононуклеарные клетки, выделенные из костного мозга.
Как будет более подробно обсуждаться ниже, автор настоящего изобретения определил, что воздействие на клетки эндотелия сосудов ударными волнами приводит к быстрому и временному увеличению экспрессии гена SDF-1. Максимальная экспрессия SDF-1 наблюдается в период 2-6 часов, т.е. примерно через 4 часа после воздействия ударных волн, и возвращается к исходному уровню через 24 часа. Схожий профиль экспрессии наблюдали для VEGFA и МСР1 в фибробластах сердца, для которых максимальную экспрессию отмечали примерно через 3 часа после воздействия ударных волн. Тем не менее, несмотря на то, что воздействие ударных волн увеличивает экспрессию SDF-1 в фибробластах, экспрессия происходит с задержкой, в результате чего максимальная экспрессия не достигается по меньшей мере примерно 24 часа после воздействия ударных волн.
Как обсуждалось выше, предполагается, что секретом (который может иметь форму одной или более экзосом), возникающий в результате ударно-волновой терапии, может действовать посредством рекрутинга стволовых клеток в сердечную ткань и усиливать их удерживание в указанной ткани. Соответственно, в некоторых вариантах реализации предпочтительно можно вводить стволовые клетки и/или фармакологический мобилизатор стволовых клеток перед ударно-волновой терапией. Например, стволовые клетки и/или фармакологический мобилизатор стволовых клеток можно вводить (т.е. они предназначены для введения) по меньшей мере за 8 часов перед ударно-волновой терапией, например, по меньшей мере за 12, 16, 20, 24 часа перед ударно-волновой терапией. В некоторых вариантах реализации стволовые клетки и/или фармакологический мобилизатор стволовых клеток можно вводить (т.е. они предназначены для введения) по меньшей мере за 24, 30, 36, 42 или 48 часов перед ударно-волновой терапией.
В некоторых вариантах реализации может быть эффективным введение стволовых клеток и/или фармакологического мобилизатора стволовых клеток непосредственно после ударно-волновой терапии, т.е. в кратчайшие сроки после ударно-волновой терапии. Такое введение можно осуществлять в дополнение к предшествующему введению, описанному выше, или в качестве альтернативного варианта реализации, т.е. в некоторых вариантах реализации стволовые клетки и/или фармакологический мобилизатор стволовых клеток не вводят перед ударно-волновой терапией. Непосредственное введение или введение в кратчайшие сроки после ударно-волновой терапии означает введение через несколько минут или часов после завершения ударно-волновой терапии, например, через 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 или 120 минут после завершения ударно-волновой терапии, т.е. завершения воздействия дозы ударно-волновой терапии, например, в 500-2000 импульсов. Например, введение можно проводить через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов после завершения ударно-волновой терапии. Как будет дополнительно обсуждаться ниже, в некоторых вариантах реализации при ударно-волновой терапии дозу (например, в 500-2000 импульсов) можно вводить более чем за одну процедуру, т.е. введение дозы можно прерывать. Таким образом, в некоторых вариантах реализации стволовые клетки и/или фармакологический мобилизатор стволовых клеток можно вводить во время ударно-волновой терапии, например, во время перерыва между дозами ударных волн.
Термины «ударно-волновая терапия» и «экстракорпоральная ударно-волновая терапия» (ЭУВТ), которые используют в настоящем документе взаимозаменяемо, относятся к воздействию высокоамплитудными импульсами механической энергии (волны звукового давления), схожими со звуковыми волнами, как правило, вырабатываемыми в электромагнитной катушке. В частности, ЭУВТ относится к применению «низкоэнергетических» ударных волн. В этом смысле «высокоэнергетические» ударные волны могут быть определены как волны, используемые в «экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии» (ЭУВЛ), которая является неинвазивным способом лечения камней в почках. Таким образом, «низкоэнергетические» ударные волны для применения в настоящем изобретения отличаются от ударных волн, применяемых в ЭУВЛ.
Таким образом, низкоэнергетические ударные волны могут быть определены как ударные волны, имеющие энергию примерно 0,01-0,50 мДж/мм2 (примерно 0,1-5 бар (10-500 кПа)). В противоположность этому, высокоэнергетические ударные волны могут быть определены как ударные волны, имеющие энергию по меньшей мере 0,85 мДж/мм2 (примерно 8,5 бар (850 кПа)). Таким образом, в предпочтительном варианте реализации низкоэнергетические ударные волны для применения в настоящем изобретении имеют энергию примерно 0,01-0.45 мДж/мм2, например, 0,02-0,40, 0,03-0,35, 0,04-0,30 или 0,05-0,25 мДж/мм2 (примерно 0,1-4,5 бар, например, 0,2-4, 0,3-3,5, 0,4-3,0 или 0,5-2,5 бар (10-450 кПа, например, 20-400, 30-350, 40-300 или 50-250 кПа, соответственно)). Например, низкоэнергетические ударные волны для применения в настоящем изобретении имеют энергию примерно 0,05, 0,10, 0,15, 0,2 или 0,25 мДж/мм2 (примерно 0,5, 1, 1,5, 2 или 2,5 бар (50, 100, 150, 200 или 250 кПа, соответственно)).
Воздействие низкоэнергетическими ударными волнами можно проводить с использованием любых подходящих средств, известных в данной области техники. Например, ударно-волновую терапию можно проводить с использованием электрогидравлического экстракорпорального ударно-волнового литотриптера, такого как литотриптер DUOLITH® SD1.
В примерах описано воздействие ударными волнами in vitro с использованием устройства, которое вырабатывает радиальные ударные волны. Радиальные ударные волны распространяются по большой площади поверхности и, таким образом, не проникают в глубокие ткани. Таким образом, радиальные ударные волны, как правило, находят применение в лечении приповерхностных патологий, таких как миофасциальный болевой синдром. Соответственно, радиальные ударные волны особенно подходят для экспериментов in vitro, при которых глубокое проникновение не требуется. В противоположность этому, в способах и применениях согласно настоящему изобретению, как правило, используют устройство, которое может вырабатывать сфокусированные ударные волны, которые могут проникать в глубокие ткани, такие как сердце. Сфокусированные ударные волны имеют узкую фокусную точку, которая обеспечивает направленное воздействие на конкретный участок ткани. Как радиальные, так и сфокусированные ударные волны, представляют собой «волны давления», которые обеспечивают схожие биологические ответы, т.е. схожие ответы в клетках и тканях. Таким образом, основное отличие между радиальными и сфокусированными ударными волнами в контексте настоящего изобретения относится к глубине проникновения в ткани. Соответственно, согласно предпочтительному аспекту изобретения ударные волны, используемые в способах и применениях согласно настоящему изобретению, представляют собой сфокусированные ударные волны.
Термин «экстракорпоральный» означает, что ударные волны вырабатываются вне организма и передаются, например, из подушки, через кожу.
Ударно-волновая терапия включает воздействие серией низкоэнергетических ударно-волновых импульсов. Например, в некоторых вариантах реализации ударно-волновая терапия (т.е. доза низкоэнергетических ударных волн) включает воздействие по меньшей мере 500 ударно-волновых импульсов, например, по меньшей мере 750, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или 2000 ударно-волновых импульсов. Таким образом, в некоторых вариантах реализации ударно-волновая терапия включает воздействие примерно 500-2000 импульсов, например, 600-1900, 700-1800, 800-1700, 900-1600 или 1000-1500 импульсов.
Ударно-волновая терапия для применения в настоящем изобретении представляет собой экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, это означает, что ударные волны фокусируют на сердечной ткани, что более подробно описано ниже. В частности, доставку (т.е. воздействие) ударно-волновых импульсов проводят в периоды изоволюметрического сокращения и/или изоволюметрического расслабления сердечного цикла. Таким образом, в некоторых вариантах реализации ударно-волновая терапия включает воздействие ударно-волновыми импульсами (т.е. одним или более импульсами) в период изоволюметрического сокращения и/или изоволюметрического расслабления сердца.
Период изоволюметрического сокращения представляет собой временной интервал ранней систолы, во время которого желудочки сокращаются без изменения объема (изоволюметрически). Этот краткосрочный период сокращения происходит в тот момент, когда все сердечные клапаны закрыты.
Период изоволюметрического расслабления (IVRT) относится к интервалу сердечного цикла от закрытия аортального клапана до начала заполнения при открытии митрального клапана.
Должно быть очевидно, что в зависимости от частоты сердечных сокращений более чем один ударно-волновой импульс может доставляться за время каждого периода изоволюметрического сокращения и/или изоволюметрического расслабления. Соответственно, продолжительность лечения (т.е. временной промежуток, требуемый для доставки (воздействия) ударных волн в виде дозы, например, в 500-2000 импульсов) зависит от частоты сердечных сокращений субъекта, которого лечат. Тем не менее, в некоторых вариантах реализации все ударно-волновые импульсы (например, 500-2000 импульсов) предпочтительно следует доставлять в течение 4 часов, предпочтительно в течение 3 часов или 2 часов, например, в течение 1 часа. В некоторых случаях воздействие всеми ударно-волновыми импульсами (т.е. дозой ударно-волновых импульсов) за одну процедуру невозможно, например, из-за дискомфорта у пациента. Таким образом, в некоторых вариантах реализации воздействие ударно-волновыми импульсами проводят более чем за одну процедуру, т.е. воздействие 500-2000 импульсами проводят в рамках нескольких процедур. Предпочтительно все процедуры проводят в течение периода времени, указанного выше, т.е. в течение 4 часов.
Доставку (т.е. воздействие) ударно-волновых импульсов проводят в пораженные заболеванием сегменты или участки сердца (например, в пораженную инфарктом ткань) и окружающую сердечную ткань. В некоторых вариантах реализации фокусная точка ударно-волновых импульсов может быть направлена в конкретную область сердечной ткани, т.е. в пораженные заболеванием сегменты.
В некоторых случаях, например, в острых случаях, если у субъекта случился инфаркт миокарда, времени для определения точного расположения пораженных заболеванием (инфарктом) сегментов, т.е. для составления карты пораженных заболеванием сегментов, может и не быть. Таким образом, в некоторых вариантах реализации расположение подверженных заболеванию или пораженных (например, инфарктом) сегментов можно определять в целом путем расшифровки электрокардиограммы (ЭКГ) и/или эхокардиографической (эхо) визуализации (т.е. эхо сердца, которое представляет собой сонограмму сердца). Таким образом, в некоторых вариантах реализации область сердца (т.е. сердечную ткань), в которой следует проводить ударно-волновую терапию (т.е. область, в которую направляют фокусную точку ударно-волновых импульсов), определяют путем эхокардиографической (эхо) визуализации и/или расшифровки ЭКГ.
В некоторых случаях, например, в хронических случаях (например, при лечении субъекта с сердечной недостаточностью) или после стабилизации состояния пациента с инфарктом миокарда, расположение пораженных заболеванием сегментов в сердце (например, пораженной инфарктом и/или рубцовой ткани) можно точно определять при помощи магнитно-резонансной визуализации (МРВ) сердца. В частности, МРВ сердца можно применять для определения зоны риска, индекса спасенного миокарда и измерения других функциональных индексов. МРВ сердца в идеальном варианте следует проводить в кратчайшие сроки после инфаркта миокарда, например, в течение одной недели после инфаркта миокарда.
Таким образом, в некоторых вариантах реализации область сердца (т.е. сердечной ткани), в которой следует проводить ударно-волновую терапию (т.е. область, в которую направляют фокусную точку ударно-волновых импульсов), определяют путем МРВ. Другими словами, изобретение может включать стадию определения размера пораженного заболеванием сегмента сердечной ткани, т.е. определения или оценки площади и/или объема пораженной инфарктом ткани, например, рубцовой ткани.
МРВ сердца можно применять для оценки эффективности способов терапии согласно настоящему изобретению. Таким образом, в некоторых вариантах реализации способ может дополнительно включать стадию МРТ сердца у субъекта после проведения способа лечения согласно настоящему изобретению для определения эффективности лечения и/или определения прогноза для субъекта. Указанные стадии можно проводить с соответствующими временными интервалами, например, раз в день, в неделю, в месяц и/или в год.
Как будет более подробно обсуждаться ниже, сердечная недостаточность представляет собой прогрессирующее заболевание. Таким образом, повторяющиеся процедуры лечения ударными волнами необязательно в комбинации с фармакологическими способами лечения, описанными в настоящем документе, могут оказывать благоприятное действие у некоторых субъектов (например, субъектов с хронической сердечной недостаточностью). Например, в некоторых вариантах реализации лечение ударными волнами (т.е. дозами ударно-волновых импульсов) можно проводить чаще чем раз в неделю, например, два или три раза в неделю. Кроме того, еженедельную(-ые) процедуру(-ы) лечения можно повторять или проводить циклически, например, каждую неделю, каждые две недели, каждый месяц или каждые два месяца в течение периода до 6 месяцев. Кроме того, указанные циклы можно повторять, например, раз в квартал, два раза в год, раз в год и т.д., например, для поддержания благоприятных эффектов, в частности, у пациентов с завершенным инфарктом, при котором сохраняются риски для жизнеспособности оставшихся кардиомиоцитов. Как отмечалось выше, эффективность лечения можно отслеживать при помощи МРТ сердца, и выбор соответствующей схемы лечения зависит от субъекта, которого лечат, и входит в рамки компетенции специалистов в данной области техники.
Ингибитор DPP-4 для применения в комбинированной терапии согласно настоящему изобретению можно вводить до, во время и/или после проведения ударно-волновой терапии. В особенно предпочтительных вариантах реализации введение ингибитора DPP-4 начинают перед ударно-волновой терапией и продолжают на протяжении курса ударно-волновой терапии. Таким образом, например, если ударно-волновую терапию проводят в течение нескольких недель или месяцев, то ингибитор DPP-4 вводят субъекту непрерывно в течение указанного периода, например, дозы ингибитора DPP-4 вводят субъекту раз в день или раз в неделю в течение периода лечения ударными волнами. Предпочтительно ингибитор DPP-4 следует вводить до начала ударно-волновой терапии и продолжать вводить после завершения ударно-волновой терапии для максимизации эффектов. Например, введение ингибитора DPP-4 можно начинать за несколько недель, например, 1-4, 1-3 или 1-2 недели, перед воздействием первой дозы ударно-волновых импульсов и можно продолжать в течение нескольких недель или месяцев после воздействия последней дозы ударно-волновых импульсов, например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев после воздействия последней дозы ударно-волновых импульсов.
Термин «ингибитор DPP-4» или «антагонист DPP-4» относится к агентам, которые могут напрямую или опосредованно ингибировать, снижать или блокировать активность или функцию DPP-4. Например, прямые ингибиторы включают агенты, которые напрямую взаимодействуют с DPP-4 и ингибируют, снижают или блокируют активность или функцию DPP-4. Указанные агенты могут действовать путем конкурентного ингибирования, неконкурентного ингибирования, бесконкурентного ингибирования или смешанного ингибирования. Непрямые ингибиторы не взаимодействуют напрямую с DPP-4. Таким образом, например, непрямые ингибиторы могут ингибировать, снижать или блокировать активность или функцию DPP-4 путем снижения экспрессии гена, кодирующего фермент DPP-4. В предпочтительном варианте реализации ингибитор DPP-4 напрямую ингибирует, снижает или блокирует активность или функцию DPP-4.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации термин «ингибитор DPP-4» относится к классу пероральных гипогликемических лекарственных средств, которые напрямую блокируют активность DPP-4. Ингибиторы DPP-4, как правило, используют для блокирования разрушения глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и применяют для лечения диабета. Примеры ингибиторов DPP-4 включают ситаглиптин, линаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин, омариглиптин и лупеол. Таким образом, в некоторых вариантах реализации ингибитор DPP-4 для применения в изобретении может представлять собой ситаглиптин, линаглиптин, вилдаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин, омариглиптин, лупеол или их комбинацию. В особенно предпочтительном варианте реализации ингибитор DPP-4 для применения в изобретении может представлять собой ситаглиптин, линаглиптин или их комбинацию. В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации ингибитор DPP-4 для применения в изобретении не является алоглиптином или саксаглиптином.
Также включены соли указанных соединений, включая органические и неорганические соли (например, с щелочными и щелочно-земельными металлами, аммонием, этаноламином, диэтаноламином и меглумином, хлоридным, гидрокарбонатным, фосфатным, сульфатным и ацетатным противоионами). Соответствующие фармацевтически и/или физиологически приемлемые соли хорошо описаны в фармацевтической литературе. Кроме того, некоторые из указанных солей могут образовывать сольваты с водой или органическими растворителями, такими как этанол. Указанные сольваты также включены в объем настоящего изобретения.
Термины «стволовая клетка» и «прогениторная клетки» в настоящем документе относятся к недифференцированным биологическим клеткам, которые могут дифференцироваться в специальные клетки, т.е. к тотипотентным, плюрипотентным и мультипотентным клеткам. В предпочтительных вариантах реализации стволовые клетки представляют собой неэмбриональные стволовые клетки. В частности, стволовые клетки или прогениторные клетки для применения в настоящем изобретении способны дифференцироваться в стволовые клетки сердца и/или кардиомиоциты. В тех вариантах реализации, где субъектам вводят агент, который мобилизует стволовые клетки, стволовые клетки или прогениторные клетки могут быть получены или рекрутированы из периферического кровотока, т.е. крови. Аналогично, в тех вариантах реализации, где стволовые клетки или прогениторные клетки собирают или получают у субъекта перед введением, стволовые клетки или прогениторные клетки, как правило, могут быть собраны или получены из периферического кровотока, т.е. крови, субъекта, которого лечат, или субъекта-донора. Тем не менее, должно быть очевидным, что стволовые клетки или прогениторные клетки можно собирать или получать из других соответствующих тканей, таких как костный мозг. Таким образом, в некоторых вариантах реализации стволовые клетки или прогениторные клетки получены из мононуклеарных клеток, выделенных из костного мозга, или содержат их.
Термин «мононуклеарные клетки, выделенные из костного мозга» (КМ-МНК) относится к популяции клеток, которая включает гемопоэтические прогениторные клетки, лимфоидные клетки (лимфоциты (например, Т-клетки) и клетки плазмы), моноциты и макрофаги. Не желая быть связанными теорией, полагают, что макрофаги М2 и гемопоэтические прогениторные клетки могут действовать в комбинации для спасения, восстановления или ускорения замены поврежденных или погибших кардиомиоцитов, например, после ишемического-реперфузионного повреждения. Также установлено, что Т-клетки привлекаются (рекрутируются) в сердечную ткань после ударно-волновой терапии согласно настоящему изобретению (включая комбинированную терапию), которая может создавать благоприятную среду для выживания клеток.
Таким образом, в предпочтительных вариантах реализации можно эффективно применять популяцию или комбинацию стволовых клеток, т.е. стволовых клеток или прогениторных клеток, которые содержат популяцию клеток, содержащую гемопоэтические прогениторные клетки и необязательно один или более типов клеток, выбранных из лимфоидных клеток (лимфоцитов, например, Т-клеток), моноцитов и макрофагов. В некоторых случаях можно эффективно применять подгруппу КМ-МНК. Таким образом, в некоторых вариантах реализации стволовые клетки или прогениторные клетки представляют собой гемопоэтические прогениторные клетки и необязательно макрофаги, в частности, макрофаги М2 или содержат их.
Термин «макрофаги М2» (также называемый альтернативно активированными макрофагами) в широком смысле относится к макрофагам, которые действуют при конструктивных процессах, таких как заживление ран и восстановление тканей. Макрофаги М2 также могут гасить вызывающую повреждения активацию иммунной системы за счет выработки противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. Макрофаги М2 вырабатывают высокий уровень IL-10, TGF-бета и низкий уровень IL-12. Важно отметить, что макрофаги М2 не являются однородной популяцией, и их часто дополнительно разделяют на категории М2а, М2b и М2с. Макрофаги М2а участвуют в иммунном ответе типа Th2, например, в отношении паразитов. Макрофаги М2b, которые, как считается, регулируют иммунитет, индуцируются IL-1, ЛПС и иммунными комплексами. Макрофаги М2с индуцируются в присутствии IL-10 и TGF-b. Их часто называют деактивированными или противовоспалительными, и, как известно, они задействованы при восстановлении и ремоделировании тканей. Они вырабатывают большие количества IL-10 и TGF-бета и экспрессируют множество рецепторов, таких как: CD163, CD206, RAGE и другие фагоцитарные рецепторы. Таким образом, в некоторых вариантах реализации макрофаги М2 представляют собой макрофаги М2с.
Термин «фармакологический мобилизатор стволовых клеток» относится к агентам, которые могут напрямую или косвенно индуцировать, активировать или увеличивать количество стволовых клеток в периферическом кровотоке субъекта. В частности, фармакологический мобилизатор стволовых клеток может представлять собой мобилизатор гемопоэтических стволовых клеток. В данной области техники известны различные агенты, такие как паратиреоидный гормон, Г-КСФ, анцестим, мозобил, плериксафор и стемген, и любой из указанных агентов можно применять в способах согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте реализации фармакологический мобилизатор стволовых клеток представляет собой паратиреоидный гормон или его фрагмент.
Паратиреоидный гормон (ПТГ), также называемый паратгормоном или паратирином, представляет собой гормон, секретируемый паращитовидными железами. ПТГ секретируется главными клетками паращитовидных желез в виде полипептида, содержащего 84 аминокислоты, который является прогормоном. Важно отметить, что для эффективного взаимодействия гормон-рецептор требуются исключительно 34-N-концевые аминокислоты в прогормоне. Таким образом, фрагмент ПТГ для применения в изобретении содержит по меньшей мере 34-N-концевые аминокислоты ПТГ. В некоторых вариантах реализации фрагмент содержит или состоит из терипаратида. Терипаратид представляет собой рекомбинантную форму ПТГ, состоящую из 34-N-концевых аминокислот ПТГ.
Термин «приживление» относится к внедрению прививаемой ткани в организм хозяина. Таким образом, в контексте настоящего изобретения приживление относится к внедрению стволовых клеток в сердечную ткань субъекта, которого лечат. Стволовые клетки могут представлять собой эндогенные клетки субъекта, которого лечат, например, мобилизованные в результате введения мобилизатора стволовых клеток, такого как паратиреоидный гормон. В качестве альтернативы, стволовые клетки могут быть экзогенными, т.е. их вводят отдельно, например, получают или собирают у субъекта, которого лечат, или субъекта-донора, необязательно модифицируют in vitro и затем вводят субъекту, которого лечат.
Термин «сердечная недостаточность» в настоящем документе включает любое состояние, характеризующееся нарушением сердечной функции, в частности, нарушением функции желудочков (дисфункция желудочка), вызванное снижением насосной функции (систолическая дисфункция) или пониженным заполнением (диастолическая дисфункция). Систолическая дисфункция может быть описана как состояние сократительной дисфункции желудочка. Наблюдается недостаточное опустошение желудочков. Диастолическая дисфункция может быть описана как устойчивость к заполнению желудочков. Таким образом, сердечную недостаточность можно рассматривать как состояние желудочков или состояние желудочковой недостаточности.
Сердечная недостаточность может быть левосторонней (поражение или дисфункция левого желудочка) или правосторонней (поражение или дисфункция правого желудочка) или может поражать обе стороны сердца (одновременно правый и левый желудочки). Сердечная недостаточность подразумевает нарушение функции миокарда сердца. Таким образом, в некоторых вариантах реализации терапевтические способы и применения согласно настоящему изобретению можно рассматривать как способы терапии для улучшения функции миокарда сердца. Тем не менее, важно отметить, что у некоторых пациентов, особенно с ранней фазой сердечной недостаточности, фракция выброса (обсуждается ниже) может быть в пределах нормы, например, составлять 50% или более, т.е. 50-70%. Например, различные компенсаторные механизмы могут увеличивать ударный объем, в результате чего фракция выброса не снижается мгновенно (например, за счет изменения преднагрузки, постнагрузки, системного сосудистого сопротивления или другого компенсаторного механизма). Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения терапевтические способы и применения можно рассматривать в качестве способов терапии для поддержания функции миокарда сердца.
В частности, рассматриваются хронические формы сердечной недостаточности (т.е. хроническая сердечная недостаточность).
Таким образом, сердечная недостаточность может быть определена как нарушение, которое может возникать в результате состояния, которое снижает способность сердца прокачивать кровь. Частой причиной является снижение сократительной способности миокарда, вызванное снижением коронарного кровотока (например, сердечная недостаточность, вызванная ишемической болезнью сердца (ИБС) или коронарной ишемической болезнью), но неспособность прокачивать достаточные количества крови также может быть вызвана повреждением сердечных клапанов, сдавливанием в области сердца, первичными заболеваниями сердечной мышцы (например, идиопатической дилатационной кардиомиопатией) или любым другим расстройством, которое снижает эффективность сердца как насоса. Как отмечалось выше, особый интерес представляет хроническая сердечная недостаточность.
Таким образом, в объем изобретения включена сердечная недостаточность, вызванная или являющаяся результатом ишемической болезни сердца (ишемической кардиомиопатии), в частности, хронической ишемической болезни сердца (например, хронической ишемии миокарда). Таким образом, сердечная недостаточность для лечения при помощи способов и применений согласно настоящему изобретению представляет собой хроническую или ишемическую сердечную недостаточность. В особенно предпочтительных вариантах реализации сердечная недостаточность для лечения при помощи способов и применений согласно настоящему изобретению является результатом ишемического-реперфузионного повреждения сердца, например, вызванного инфарктом миокарда.
Как было описано выше, ишемическое-реперфузионное повреждение сердца относится к повреждению сердечной ткани, вызванному восстановлением поступления крови в сердечную ткань после периода ишемии или недостатка кислорода (аноксия, гипоксия). При отсутствии кислорода и питательных веществ крови в период ишемии возникает состояние, при котором восстановление кровотока и быстрое повышение уровня кислорода (т.е. нормоксия или гипероксия) приводят к воспалению и окислительному повреждению за счет запуска окислительного стресса, но не восстановления нормальной функции. Это, в свою очередь, может приводить к апоптозу кардиомиоцитов и последующему нарушению миокарда в сердце.
«Гипоксия» относится к состоянию с низким напряжением кислорода, как правило, в диапазоне 1-5% О2, и она часто наблюдается в центральных областях опухолей из-за низкой васкуляризации. «Аноксия» относится по существу к отсутствию кислорода, например, к напряжению кислорода менее 0,5% О2, такому как менее 0,1% О2. «Нормоксия» относится к напряжению кислорода 10-21%. «Гипероксия» относится к напряжению кислорода более 21%.
Сердечная недостаточность может проявляться двумя путями: (1) как снижение сердечного выброса или (2) как застой крови в венах позади левого или правого отделов сердца. Может происходить нарушение работы сердца в целом, или же нарушения могут происходить в левом отделе или правом отделе независимо друг от друга. В любом случае, сердечная недостаточность может приводить к застою кровотока, и в последнее время это явление называют застойной сердечной недостаточностью.
Сердечная недостаточность может быть разделена на две фазы, острую сердечную недостаточность (краткосрочную и нестабильную) и хроническую сердечную недостаточность (долгосрочную и относительно стабильную). Четкие различия между этими двумя формами трудно определить, но, в целом, острая сердечная недостаточность соответствует стадии недостаточности, которая протекает непосредственно после повреждения сердца (т.е. быстро появляется и имеет низкую продолжительность) и связана с нестабильностью функции сердца и кровотока, например, с внезапным снижением сердечного выброса. Если острая фаза является недостаточно тяжелой, чтобы приводить к смерти, то происходит немедленная активация симпатических рефлексов организма, которые могут компенсировать внезапную утрату сердечной функции. Указанная компенсация часто может быть настолько эффективной и быстрой, что у субъекта, если он сохраняет спокойствие, какие-либо значительные эффекты могут и не проявляться.
По прошествии нескольких минут после острого сердечного приступа наступает продолжительное вторичное состояние. Оно характеризуется удерживанием жидкостей в почках и прогрессирующим восстановлением сердца в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев до того момента, когда происходит стабилизация состояния сердца. Эта фаза поддержания стабильности известна как хроническая сердечная недостаточность. Несмотря на то, что в сердце произошла компенсация и стабилизация, оно все еще является слабым, и его состояние может постепенно ухудшаться.
Таким образом, несмотря на то, что острая фаза сердечной недостаточности завершается достаточно быстро, для приобретения стабильности на хронической фазе сердечной недостаточности могут потребоваться месяцы. В общем случае, пациента, ощущающего симптомы сердечной недостаточности более 3 месяцев или более предпочтительно более 6 месяцев, можно рассматривать как имеющего хроническую сердечную недостаточность при условии, что у него не наблюдались дополнительные симптомы острой сердечной недостаточности на протяжении указанного 3-месячного или 6-месячного периода.
Таким образом, это означает, что, несмотря на то, что симптомы у субъектов значительно различаются, у субъектов с сердечной недостаточностью, в частности, с хронической сердечной недостаточностью, имеется характерное снижение сердечной функции, и, в частности, снижение функции желудочка. Наиболее распространенным проявлением пониженной сердечной функции является систолическая дисфункция. Таким образом, сердечная недостаточность может представлять собой систолическую сердечную недостаточность. Например, у указанных субъектов наблюдается снижение фракции выброса желудочка, в частности, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с «нормальным» субъектом, который не страдает от сердечной недостаточности. У нормальных индивидуумов фракция выброса левого желудочка обычно составляет более 60% (как правило, 55-70%), и при этом фракция выброса менее 45%, в частности, менее 40% характеризует систолическую дисфункцию. Таким образом, ФВЛЖ менее 45%, в частности, менее 40% характерна для пониженной сердечной функции у субъектов с сердечной недостаточностью, в частности, с хронической сердечной недостаточностью. Как правило, фракция выброса 35%-45% может быть охарактеризована как слабое нарушение функции сердца. Фракция выброса 25%-35% может быть охарактеризована как умеренное нарушение функции сердца. Фракция выброса менее 25% может быть охарактеризована как тяжелое нарушение функции сердца. Субъекты с фракцией выброса менее 15% могут быть охарактеризованы как субъекты с сердечной недостаточностью в терминальной стадии и являться кандидатами для трансплантации сердца. Ожидаемая выживаемость субъектов, имеющих фракцию выброса менее 5%, является непродолжительной.
Реже по сравнению с систолической дисфункцией возникает диастолическая дисфункция, при которой фракция выброса в целом сохраняется (например, ФВ левого желудочка>40%) или находится в пределах нормы, но заполнение желудочка, например, заполнение левого желудочка, понижается.
Предпочтительные субъекты для проведения лечения согласно настоящему изобретению включают субъектов, имеющих ФВЛЖ менее 40% (ФВЛЖ <0,40). В некоторых вариантах реализации субъекты могут определены как субъекты, имеющие ФВЛЖ менее 35% (ФВЛЖ <0,35). Тем не менее, как отмечалось выше, некоторые субъекты на ранней фазе сердечной недостаточности могут иметь нормальную ФВЛЖ, например, 45% или более. Таким образом, в некоторых вариантах реализации субъекты для способа лечения согласно настоящему изобретению включают субъектов, имеющих ФВЛЖ менее 60% (ФВЛЖ <0,60), предпочтительно менее 55% (ФВЛЖ <0,55), например, менее 50% (ФВЛЖ <0,50) или менее 45% (ФВЛЖ <0,45).
Другие параметры снижения сердечной функции, которые могут наблюдаться при сердечной недостаточности, включают снижение фракции выброса правого желудочка, снижение способности переносить физические нагрузки и отклонения гемодинамических переменных, такие как снижение сердечного выброса, повышение легочного артериального давления и повышение частоты сердечных сокращений и низкое кровяное давление.
Согласно системе классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) заболевания сердца разделены на четыре класса в зависимости от тяжести заболевания. Класс I NYHA: пациенты, которые имеют сердечное заболевание, которое не приводит к ограничениям физической активности, например, одышке, усталости или учащенному сердцебиению при обычной физической активности; класс II: пациенты, которые имеют сердечное заболевание, приводящее к незначительному ограничению физической активности, например, одышке, усталости или учащенному сердцебиению при обычной физической нагрузке, но чувствуют себя нормально в состоянии покоя. Класс III: пациенты, которые имеют сердечное заболевание, которое приводит к выраженным ограничениям физической деятельности, например, одышке, усталости или учащенному сердцебиению при незначительной физической активности, но чувствуют себя нормально в состоянии покоя. Класс IV: пациенты, имеющие сердечное заболевание, которое приводит к неспособности выполнять какую-либо физическую активность в отсутствие дискомфорта, например, одышки, усталости или учащенного сердцебиения при любых физических нагрузках, при этом симптомы могут проявляться даже в состоянии покоя.
Изобретение можно применять для лечения или профилактики всех классов сердечной недостаточности, но, в частности, классов II-IV или субъектов, имеющих классы III-IV. Таким образом, пациент или субъект может принадлежать к любому одному или более из классов I-IV, но предпочтительно он принадлежит к классам II-IV или III-IV.
Таким образом, настоящее изобретение можно применять для лечения или предупреждения (профилактики) любого вида сердечной недостаточности независимо от ее причины или этиологии. Может повышаться устойчивость сердца к сердечной недостаточности. Таким образом, настоящее изобретение можно применять для лечения установленной или симптоматической или клинически выраженной сердечной недостаточности, в частности, хронической сердечной недостаточности, включая также острую сердечную недостаточность или сердечную недостаточность, которая прогрессирует или развивается, включая сердечную недостаточность в начальной стадии или сердечную недостаточность, которая протекает без симптомов. Его также можно применять для предупреждения или задержки проявления сердечной недостаточности или для предупреждения, ограничения или замедления развития сердечной недостаточности, например, для снижения или ограничения уровня или степени, до которого(-ой) развивается сердечная недостаточность, или для снижения подверженности сердца сердечной недостаточности. Таким образом, например, может происходить задержка развития сердечной недостаточности до терминальной стадии. Таким образом, в качестве альтернативы, изобретение можно применять для улучшения прогноза у субъекта, имеющего сердечную недостаточность или риск ее появления.
Как отмечалось выше, сердечная недостаточность, в частности, хроническая сердечная недостаточность, для лечения согласно настоящему изобретению может быть вызвана любыми причинами, например, может являться результатом первичного заболевания или возникать в результате другого заболевания. В одном из вариантов реализации изобретения сердечная недостаточность, подвергающаяся лечению, представляет собой хроническую сердечную недостаточность, вызванную идиопатической дилатационной кардиомиопатией (IDCM) и/или коронарной ишемической болезнью (ишемическая болезнь сердца - ИБС).
В частности, в дополнительном предпочтительном варианте реализации сердечная недостаточность для лечения согласно настоящему изобретению представляет собой постинфарктную сердечную недостаточность или ишемическую сердечную недостаточность.
Другие типы сердечной недостаточности, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают сердечную недостаточность, вызванную продолжительной повышенной постнагрузкой, такую как гипертензивная сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность, возникающая по любым другим причинам, например, таким как указано выше, включена в объем настоящего изобретения.
Как отмечалось выше, субъекты, проходящие лечение согласно настоящему изобретению, могут иметь симптоматическую сердечную недостаточность. Симптомы сердечной недостаточности перечислены выше и могут включать набор веса, отек стоп и лодыжек или живота, набухание шейных вен, потерю аппетита, несварение желудка, тошноту и рвоту, одышку при физической активности и в положении лежа, расстройства сна, усталость, слабость или истощение, учащенное сердцебиение, неровный или учащенный пульс, снижение внимания или концентрации, кашель, сниженный диурез и необходимость ночного мочеиспускания, хотя при сердечной недостаточности могут присутствовать не все указанные симптомы или ни один из них.
Другие возможные проявления сердечной недостаточности включают понижение фракции выброса (ЛЖ и/или ПЖ), снижение способности переносить физические нагрузки и отклонения гемодинамических переменных таких как те, что перечислены выше.
Субъектам можно проводить стандартный(-ые) способ(-ы) лечения сердечной недостаточности, включая стандартные фармакологические способы лечения, такие как использование одного или более бета-блокаторов, ингибиторов АСЕ, БРА, антагонистов альдостерона, мочегонных средств, средств против гипертензии, сердечных гликозидов, ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина (ARNI), комбинационная терапия (например, валсартан/сакубитрил) и т.д. В частности, субъекты могут получать или не получать бета-блокаторы. Например, субъекту можно проводить лечение агонистом NPR-А, таким как BNP, например, рекомбинантный BNP или его аналог или производное, или другим натрийуретическим пептидом или его аналогом или производным.
Развитие или прогрессирование сердечной недостаточности может быть связано с ремоделированием желудочка, в частности, с ремоделированием левого желудочка, которое проявляется как постепенное увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объема левого желудочка, истончение стенки и изменение геометрии камеры до более сферической и менее продолговатой формы. Этот процесс, как правило, связан с непрерывным снижением фракции выброса. В одном из вариантов реализации изобретения понижается или предупреждается ремоделирование и, в частности, ремоделирование желудочка, предпочтительно левого желудочка.
Ремоделирование может приводить к дисфункции желудочка, в частности, к дисфункции левого желудочка. В другом варианте реализации изобретения предотвращается или предупреждается дисфункция желудочка.
В настоящем документе «лечение» относится к ограничению, облегчению, ослаблению или устранению заболевания (этот термин включает любое заболевание, состояние или нарушение), которое подвергают лечению (например, сердечной недостаточности или ее симптома), или одного или более его симптомов по сравнению с заболеванием или симптомом до начала лечения. Лечение может включать улучшение или усиление сердечной функции или деятельности и, в частности, функции или работы желудочков, более конкретно функции или работы левого желудочка.
«Профилактика» или «предупреждение» в настоящем документе относится к задержке, ограничению или ослаблению заболевания или появления заболевания или одного или более его симптомов, например, по сравнению с заболеванием или симптомом до начала профилактического или предупредительного лечения. Профилактика, таким образом, явным образом включает предупреждение появления или развития заболевания или симптома в полной мере или ослабление или ограничение развития или прогрессирования заболевания или симптома.
Субъект или пациент, которому проводят лечение или профилактику, может представлять собой любого субъекта-человека или животное, отличное от человека, но предпочтительно является млекопитающим, например, представляет собой человека, или домашний скот или домашнее животное, например, мышей, крыс, свиней, кошек, собак, овец, кроликов, лошадей, коров или мартышек. Наиболее предпочтительно субъект представляет собой субъекта-человека.
С учетом природы большинства форм заболеваний сердца нельзя ожидать, что «лечение» согласно настоящему изобретению приведет к полному исцелению рассматриваемого случая сердечной недостаточности. Напротив, «лечение» согласно настоящему изобретению включает улучшение или ослабление какого-либо из симптомов, связанных с сердечной недостаточностью, а также улучшение качества жизни пациента и, в конечном итоге, увеличение продолжительности жизни и выживаемости, т.е. улучшение прогноза.
«Лечение» согласно настоящему изобретению также включает улучшение или увеличение функциональной деятельности сердца или, другими словами, долгосрочное улучшение или увеличение сердечной функции или деятельности. В частности, лечение согласно настоящему изобретению может приводить к улучшению одного или более симптомов или увеличению функциональных параметров, связанных с сердечной недостаточностью, в частности, симптомов и параметров, связанных с функцией желудочка и, в частности, левого желудочка.
Важным симптомом и параметром, связанным с улучшением сердечной функции при сердечной недостаточности, является увеличение фракции выброса желудочка и, в частности, фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Ее оценку можно проводить стандартными способами, хорошо известными и описанными в данной области техники, например, при помощи эхокардиографии («эхо», т.е. эхо сердца, которое представляет собой сонограмму сердца), электрокардиограммы (ЭКГ), радионуклидной вентрикулографии с ЭКГ-синхронизацией (MUGA-сканирование), ангиографии или магнитно-резонансной визуализации (МРВ), обычно ее проводят, когда субъект находится в состоянии покоя. Было показано, что увеличение ФВЛЖ связано с улучшением выживаемости у пациентов с сердечной недостаточностью. Таким образом, она является важным и предпочтительным параметром, который необходимо улучшать у субъектов, проходящие лечение согласно настоящему изобретению. Также может увеличиваться ФВПЖ.
Несмотря на то, что увеличение ФВЛЖ особенно важно для общего улучшения сердечной функции, согласно настоящему изобретению можно улучшать ряд других параметров, связанных с сердечной деятельностью. Одним из них является значительное улучшение общего клинического статуса и, таким образом, клинической картины при оценке функционального класса NYHA. Другими словами, функциональный класс NYHA у пациента может быть уменьшен после лечения согласно настоящему изобретению. Указанную клиническую оценку обычно проводит квалифицированный кардиолог.
Другие параметры включают способность переносить физические нагрузки, например, измеренную по максимальному потреблению кислорода и максимальную рабочую нагрузку. Как указано выше, снижение способности переносить физические нагрузки является вызывающим неудобства и изнуряющим симптомом у многих пациентов с сердечной недостаточностью. Способы измерения способности переносить физические нагрузки хорошо известны и описаны в данной области техники. Например, испытание физической нагрузкой можно проводить на велоэргометре с электронными тормоами. Типовой протокол может включать начальную мощность 20 Вт, которую увеличивают на 20 Вт каждые две минуты до утомления (которое определяют как неспособность поддерживать постоянную скорость педалирования 60 об./мин). Потребление кислорода (VO2) можно измерять, например, на системе EOS/SPRINT. Максимальное VO2 определяют как наивысшее наблюдаемое значение VO2. Другим примером испытания физической нагрузки является тест с 6-минутной ходьбой, в котором пациента просят пройти максимально возможную дистанцию за 6 минут в стандартизированных условиях, и пройденная дистанция является мерой способности переносить физические нагрузки.
Гемодинамические эхокардиографические параметры и переменные также можно оценивать для определения улучшения сердечной функции. Например, улучшение сердечной функции может быть определено по снижению давления заклинивания легочных капилляров и/или легочного артериального давления и/или по увеличению максимальной частоты сердечных сокращений, максимального систолического кровяного давления и времени замедления кровотока через митральный клапан. Эхокардиографические переменные могут быть эффективно измерены путем эхокардиографии квалифицированным кардиологом, а гемодинамические переменные могут быть эффективно оценены путем правосторонней катетеризации сердца согласно стандартным способам.
Другой важной переменной, которую можно оценивать, является уровень в плазме Nt-proANP или Nt-proBNP. Повышенный или в целом высокий уровень Nt-proANP или Nt-proBNP рассматривают как маркер сердечной дисфункции. Кроме того, недавно было показано, что уровень Nt-proANP коррелирует с легочным артериальным давлением при сердечной недостаточности и является источником важной прогностической информации у пациентов с сердечной недостаточностью. Уровень Nt-proANP или Nt-proBNP в пробе крови можно измерять различными способами, хорошо известными и описанными в данной области техники, например, путем радиоиммунологического анализа. Перед проведением радиоиммунологического анализа из пробы крови, взятой у пациента, отделяют плазму способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Описанное выше «улучшение» или «увеличение» симптомов, параметров и/или прогноза у субъекта включает любое поддающееся измерению улучшение или увеличение данного параметра по сравнению с эквивалентным параметром у индивидуума, которому не проводили лечение, или данного параметра по сравнению с эквивалентным параметром у того же индивидуума, который был определен в более ранний момент времени (например, по сравнению с «исходным уровнем»). Предпочтительно улучшение или увеличение является статистически значимым. Особенно предпочтительно улучшение или увеличение симптомов, параметров и/или прогноза связано с улучшением состояния здоровья данного пациента и более предпочтительно с продлением выживания.
Способы определения статистической значимости различий параметров хорошо известны и описаны в данной области техники. Например, в настоящем документе параметр в целом рассматривают как значимый, если при статистическом сравнении при помощи двустороннего критерия значимости, такого как t-критерий Стьюдента или ранговый U-критерий Манна-Уитни, получено вероятностное значение <0,05.
Таким образом, способы согласно настоящему изобретению можно применять для улучшения сердечной функции, в частности, сердечной функции при сердечной недостаточности. Более конкретно, в долгосрочной перспективе способы согласно настоящему изобретению можно применять для улучшения функции желудочков, в частности, функции левого желудочка (например, ФВЛЖ), более конкретно, при сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение может обеспечивать снижение уровня Nt-proANP или Nt-proBNP в плазме. Как отмечалось выше, снижение уровня Nt-proANP или Nt-proBNP в плазме является показателем улучшения сердечной функции и деятельности. «Снижение» в настоящем документе включает любое поддающееся измерению снижение данного параметра по сравнению с эквивалентным параметром у индивидуума, которому не проводили лечение, или данного параметра по сравнению с эквивалентным параметром у того же индивидуума, который был определен в более ранний момент времени (например, по сравнению с «исходным уровнем»). Предпочтительно снижение является статистически значимым, что обсуждалось выше. Особенно предпочтительно снижение уровня Nt-proANP или Nt-proBNP связано с улучшением состояния здоровья данного пациента и более предпочтительно с продлением выживания.
Согласно одному из аспектов необходимость лечения или профилактики сердечной недостаточности у пациента или субъекта (например, страдающего от сердечной недостаточности или имеющего риск развития или подверженного сердечной недостаточности) определяют перед проведением ударно-волновой терапии (включая комбинированную терапию) согласно настоящему изобретению.
Указанное определение можно проводить на основании симптомов и/или параметров, которые являются показателями сердечной недостаточности или риска сердечной недостаточности, что обсуждалось выше.
Как обсуждалось выше, сердечная деятельность может улучшаться после проведения ударно-волновой терапии (включая комбинированную терапию) согласно настоящему изобретению. Соответственно, различные аспекты настоящего изобретения, такие как описано и обсуждается выше, могут дополнительно включать оценку наличия у субъекта, которого лечат, улучшения сердечной деятельности или облегчения сердечной недостаточности или ее симптома после проведения ударно-волновой терапии (включая комбинированную терапию) согласно настоящему изобретению. Как обсуждалось выше, указанная оценка может представлять собой оценку улучшения сердечной деятельности или функции, в частности, работы или функции желудочка, особенно левого желудочка, или улучшения какого-либо симптома или параметра при сердечной недостаточности, что обсуждалось выше.
Если субъект имеет риск развития сердечной недостаточности или подвержен сердечной недостаточности, то у субъекта можно проводит оценку одного или более факторов, которые являются факторами риска при сердечной недостаточности. Например, они могут представлять собой ишемическую болезнь или состояние, например, ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатию, гипертензию, порок клапана, врожденные дефекты сердца или любое другое предрасполагающее(-ий) состояние или фактор, известное(-ый) в данной области техники или описанное(-ые) или указанное(-ый) выше.
После проведения ударно-волновой терапии (включая комбинированную терапию) согласно настоящему изобретению у субъекта можно проводить оценку развития сердечной недостаточности или одного или более факторов риска сердечной недостаточности.
Если ударно-волновую терапию согласно настоящему изобретению применяют в комбинации с фармакологическим агентом, например, с ингибитором DPP-4 и/или мобилизатором стволовых клеток (например, паратиреоидным гормоном), то фармакологический агент для удобства включают в состав фармацевтической композиции для применения согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция относится к композиции, содержащей фармакологический агент (т.е. фармакологически активный агент или ингредиент), например, ингибитор DPP-4 и/или мобилизатор стволовых клеток (например, паратиреоидный гормон) совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. Таким образом, например, можно считать, что в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения или предупреждении (профилактике) сердечной недостаточности или для лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца у субъекта, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанная композиция содержит ингибитор DPP-4 совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и предназначена для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
Соответствующее содержание активного ингредиента (фармакологического агента, т.е. фармакологически активного агента или ингредиента) в указанных композициях может быть определено согласно принципам и процедурам, общепринятым в данной области техники, и может быть легко установлено квалифицированным специалистом. Таким образом, например, активный ингредиент в указанных композициях может составлять от 0,05% до 99% по массе состава, например, от 0,1% до 1,0% или примерно 0,5%. Концентрация активного ингредиента в составе зависит от типа состава. Например, кишечнорастворимые продукты (например, таблетки и капсулы), как правило, могут содержать от 5% до 50% активных ингредиентов по массе, при этом парентеральные составы, как правило, имеют более низкую концентрацию активного соединения, например, от 0,1% до 3% активного ингредиента по массе, например, в виде инъекционного раствора.
Под «фармацевтически приемлемым» понимают, что ингредиенты должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции, а также должны быть физиологически приемлемыми для потребителя.
Фармацевтическая композиция может быть получена согласно любым традиционным способам, известным в данной области техники и подробно описанным в литературе. Таким образом, активный ингредиент (например, ингибитор DPP-4) можно включать в состав необязательно совместно с другими активными веществами, с одним или более традиционными носителями, разбавителями и/или вспомогательными веществами, для получения традиционных галеновых препаратов, которые подходят или после обработки могут подходить для перорального, подкожного, внутримышечного, внутривенного или любого другого способа введения, таких как порошки, сашеты, крахмальные капсулы, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, мази, стерильные инъекционные растворы, стерильно упакованные порошки и т.д. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент (например, паратиреоидный гормон), может быть получена в форме, подходящей для инфузии или инъекции пациенту. Указанная инфузия или инъекция предпочтительно является внутримышечной (в.м.), но также ее можно проводить подкожно (п.к.) или внутривенно (в.в.).
Предпочтительно композиции, содержащие ингибитор DPP-4, могут быть обеспечены в форме, предназначенной для перорального введения. Например, фармацевтические формы могут включать плоские или покрытые оболочкой таблетки, капсулы, суспензии и растворы, содержащие активный компонент (например, ингибитор DPP-4) необязательно совместно с одним или более инертными традиционными носителями и/или разбавителями.
Предпочтительно композиции, содержащие фармакологический агент для мобилизации стволовых клеток (например, паратиреоидный гормон), могут быть обеспечены в форме, предназначенной для парентерального введения, в частности, внутримышечного или внутрибрюшного введения. Например, фармацевтические формы могут включать стерильные инъекционные растворы или суспензии, необязательно содержащие один или более инертных традиционных носителей и/или разбавителей.
Примерами подходящих носителей, вспомогательных веществ и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, мальтоза, глюкоза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, вода, вода/этанол, вода/гликоль, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, метил гидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, минеральное масло или жирные вещества, такие как твердый жир, или их подходящие смеси. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подсластители, вкусоароматические добавки и т.д. Композиции согласно настоящему изобретению можно получать для обеспечения быстрого, замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту способами, хорошо известными в данной области техники.
Также можно применять агенты, увеличивающие растворимость, и/или стабилизаторы, например, цикподекстрины (CD) α, β, γ и НР-β-циклодекстрин.
Подходящие дозы могут быть различными для каждого пациента и могут быть определены лечащим врачом с учетом массы тела, возраста и пола пациента, режима введения и тяжести состояния, а также конкретного активного ингредиента, применяемого для лечения. Типовые стандартные дозы для перорального введения (например, ингибитора DPP-4) могут содержать от 1 до 250 мг активного ингредиента, хотя следует понимать, что это количество, безусловно, может изменяться в зависимости от конкретного применяемого антагониста и т.д. Например, стандартная доза ситаглиптина может составлять порядка 100 мг, например, 75-125 мг, при этом стандартная доза линаглиптина может составлять порядка 5 мг, например, 1-10 мг. Дневная доза для перорального введения может, например, находиться в диапазоне от примерно 0,01 до 10 мг/кг/день, например, от 0,1 до 5 мг/кг/день, например, от 0,1 до 2 мг/кг/день. Например, взрослому с массой тела 70 кг следует вводить дневную дозу от 1 до 700 мг или от 0,7 до 700 мг, чаще от 1 до 350 мг или от 7 до 350 мг, например, от 7 до 140 мг. Для парентерального (например, внутривенного или внутримышечного) введения (например, паратиреоидного гормона) типовые стандартные дозы могут составлять от 0,1 мкг до 100 мкг, например, от 0,1 мкг до 50 мкг, т.е. 1-40, 2-35, 3-40, 4-35 или 5-25 мкг, например, 20 мкг. Дневная доза для парентерального введения может, например, находиться в диапазоне от примерно 0,001 до 1 мкг/кг/день, например, от 0,001 до 0,5 мкг/кг/день, например, от 0,001 до 0,3 мкг/кг/день. Например, взрослому с массой тела 70 кг следует вводить дневную дозы от 0,01 до 70 мкг или от 0,07 до 70 мкг, чаще от 0,07 до 35 мкг или от 0,7 до 35 мкг, например, от 0,7 до 21 мкг.
Улучшения у пациентов, проходящих лечение согласно настоящему изобретению, могут наблюдаться через несколько дней, недель или месяцев в зависимости от конкретного пациента. После достижения начального улучшения также может наблюдаться непрерывное улучшение в течение последующих недель или месяцев. Как было указано выше, лечение можно продолжать так долго, насколько это требуется или необходимо.
Ударно-волновую терапию (включая комбинационную терапию) согласно настоящему изобретению можно проводить вместо применения других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности или совместно (т.е. в комбинации) с ними. Таким образом, другие известные лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности могут быть включены в фармацевтические композиции, описанные выше, или их можно вводить отдельно способом, подходящим для данного лекарственного средства.
Подходящие дополнительные или вспомогательные лекарственные средства или агенты для лечения сердечной недостаточности хорошо известны и описаны в данной области техники и включают известные лекарственные средства, применяемые для лечения сердечных нарушений. Например, можно применять мочегонные средства, сосудорасширяющие средства, инотропные средства, такие какдигоксин или дигитоксин, или другие соединения, такие как антикоагулянты, β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (ARNI), комбинационные способы терапии (например, валсартан/сакубитрил) или антагонисты альдостерона.
В некоторых вариантах реализации субъектам, проходящих лечение, можно эффективно вводить сахар, например, глюкозу. В частности, при комбинационной терапии согласно настоящему изобретению применяют ингибиторы DPP-4, которые блокируют разрушение глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). GLP-1 увеличивает секрецию инсулина и при этом подавляет высвобождение глюкагона, что тем самым понижает уровень глюкозы в плазме. Соответственно, в некоторых вариантах реализации вспомогательный или дополнительный агент для введения субъекту, которого лечат, представляет собой глюкозу.
Дополнительные или вспомогательные лекарственные средства или агенты можно включать в отдельные составы для совместного введения, например, одновременно или последовательно или с различными интервалами, с активными агентами для применения в комбинированной ударно-волновой терапии согласно настоящему изобретению (например, с ингибитором DPP-4 и/или фармакологическим мобилизатором стволовых клеток, например, паратиреоидным гормоном).
Дополнительные или вспомогательные лекарственные средства или агенты, таким образом, могут быть обеспечены совместно с активными агентами для применения в комбинированной ударно-волновой терапии согласно настоящему изобретению в форме набора. Указанный набор может содержать, например, отдельные контейнеры для активных агентов (содержащие или включающие их) для применения в комбинированной ударно-волновой терапии согласно настоящему изобретению и дополнительных или вспомогательных лекарственных средств или агентов, соответственно, необязательно совместно с инструкциями по применению.
Например, можно считать, что в настоящем изобретении предложен набор или продукт, содержащий:
(i) ингибитор DPP-4 или фармацевтическую композицию, содержащую указанный ингибитор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество; и
(ii) фармакологический агент для мобилизации стволовых клеток, такой как паратиреоидный гормон или его фрагмент, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный фармакологический агент и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество; и необязательно
(iii) дополнительный агент, например, агент для лечения сердечной недостаточности или глюкозу, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный дополнительный агент и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах реализации компоненты, определенные в пунктах (i)-(iii), в составе набора или продукта, описанного выше, обеспечены в виде комбинированного препарата для одновременного, последовательного или раздельного применения в:
(a) лечении или предупреждении сердечной недостаточности; или
(b) лечении ишемического-реперфузионного повреждения сердца,
у субъекта, где указанному субъекту проводят экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца, и указанные (i), (ii) и необязательно (iii) предназначены для введения до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
Для исключения неопределенности, термин «ударно-волновая терапия согласно настоящему изобретению» в настоящем документе относится к способам лечения, в которых экстракорпоральную ударно-волновую терапию сердца проводят отдельно, и к комбинационным способам лечения (т.е. к проведению экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца в комбинации с введением ингибитора DPP-4 и/или мобилизатора стволовых клеток, например, ПТГ, и/или стволовыми клетками), если конкретно не указано иное.
Изобретение будет дополнительно описано при помощи следующих неограничивающих примеров со ссылками на следующие чертежи, где:
На фигуре 1 приведена столбчатая диаграмма, на которой показано процентное количество жизнеспособных кардиомиоцитов крыс в различных условиях лечения (усы соответствуют стандартному отклонению, **** р≤0,001, "н.з." не значимый).
На Фигуре 2 приведены столбчатые диаграммы относительного уровня (кратность изменения) (А) экспрессии гена SDF-1 и (В) экспрессии гена МСР-1 в желудочковой ткани человека через четыре часа после проведения различных способов ударно-волнового лечения (* р>0,05, ** р≤0,05, *** р≤0,001 и **** р≤0,0001).
На Фигуре 3 приведены столбчатые диаграммы относительного уровня (кратность изменения) (А) экспрессии гена ANGP-1 (ангиопоэтин) и (В) экспрессии гена VEGFA (фактор роста эндотелия сосудов А) в желудочковой ткани человека через четыре часа после проведения различных способов ударно-волнового лечения (* р>0,05, ** р≤0,05, *** р≤0,001 и **** р≤0,0001).
На Фигуре 4 приведены столбчатые диаграммы относительного уровня (кратность изменения) (А) экспрессии гена NOS-3 (синтаза оксида азота 3) и (В) экспрессии гена ТАС-1 (предшественник тахикинина 1) в желудочковой ткани человека через четыре часа после проведения различных способов ударно-волнового лечения (* р>0,05, ** р≤0,05, *** р≤0,001 и **** р≤0,0001).
На фигуре 5 приведены графики зависимости относительного уровня (кратность изменения) экспрессии гена SDF-1 от времени в (А) эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) и (В) сердечных фибробластах человека после различных способов ударно-волнового лечения (* р>0,05, ** р≤0,05, *** р≤0,001 и **** р≤0,0001).
На фигуре 6 приведены графики зависимости относительного уровня (кратность изменения) (А) экспрессии гена VEGFA и (В) экспрессии гена МСР-1 (моноцитарный хемотаксический белок 1) от времени в сердечных фибробластах человека после различных способов ударно-волнового лечения (* р>0,05, ** р≤0,05, *** р≤0,001 и **** р≤0,0001).
На фигуре 7 приведены столбчатые диаграммы относительного уровня (кратность изменения) фосфорилирования AKT в кардиомиоцитах крыс в различных условиях, где на (А) показано относительное изменение нормированного уровня р-АКТ308 и на (В) показано относительное изменение отношения р-AKT308 к нефосфорилированному AKT.
На фигуре 8 приведены столбчатые диаграммы относительного уровня (кратность изменения) (А) экспрессии гена SDF-1 и (В) экспрессии гена VEGFA в кардиомиоцитах крыс через четыре часа после проведения различных способов ударно-волнового лечения.
На Фигуре 9 показаны микрофотографии замороженных срезов тканей сердца крыс, которым проводили следующее лечение: (А) не проводили лечение; (В) экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца и ежедневное введение воды через зонд; (С) экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца и ежедневное введение DPP4i через зонд; и (D) ежедневное введение DPP4i через зонд, как описано в примере 7. Кружками отмечены участки коричневых отложений, которые свидетельствуют о наличии SDF-1.
На Фигуре 10 показаны фотографии фиксированных сердец крыс, которым проводили следующее лечение: (А) не проводили лечение; (В) экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца и ежедневное введение воды через зонд; (С) экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца и ежедневное введение DPP4i через зонд; и (D) ежедневное введение DPP4i через зонд, как описано в примере 7.
Усы на фигурах 2-6 и 8 соответствуют 95% доверительному интервалу (ДИ).
Примеры
Пример 1: Влияние ударно-волнового лечения на апоптоз кардиомиоцитов крыс, вызванный гипоксией
Первичные кардиомиоциты крыс выделяли способом Лангендорффа, в котором проводили ретроградную перфузию эксплантированных сердец через аорту с использованием оксигенированных растворов с низким содержанием кальция и растворов коллагеназы. Затем измельчали сердца и перемешивали в растворах коллагеназы для высвобождения клеток. Промывали клетки и затем проводили позитивный отбор кардиомиоцитов путем низкоскоростного центрифугирования посредством их фиксации на культуральные чашки с покрытием ламинина (чашки Петри).
Кардиомиоциты крыс вводили в условия тяжелой гипоксии на 30 минут (0% О2,100% N2). Группы, в которых проводили ударно-волновое лечение (1000 импульсов в 1 бар или 2 бар), обрабатывали непосредственно после возвращения кнормоксии. Доставку ударных волн проводили через нижнюю часть чашек Петри посредством прямого контакта с генератором ударных волн через наконечник ударно-волновой системы Swiss Dolarclast (EMS) с использованием ультразвукового геля. Важно отметить, что в группе, в которой вводили экзогенный SDF, не проводили ударно-волновую обработку после возвращения к нормоксии. Жизнеспособность клеток оценивали путем подсчета количества стержневидных клеток и круглых клеток (где стержневидные клетки являются жизнеспособными) в трех повторностях через 24 часа после обработки ударными волнами или SDF. Результаты, которые показаны на фигуре 1, демонстрируют, что проведение ударно-волновой терапии непосредственно после гипоксии увеличивает жизнеспособность кардиомиоцитов по сравнению с необработанным контролем, это позволяет предположить, что ударно-волновая терапия может ослаблять ишемическое-реперфузионное повреждение.
Пример 2: Влияние ударно-волнового лечения на экспрессию генов в желудочковой ткани человека
Эксплантированную желудочковую ткань сердца человека мелко нарезали и выращивали по отдельности в 24-луночных планшетах в среде М199. Воздействие ударными волнами в различных условиях проводили путем временного размещения фрагментов тканей в 1,5 мл пробирки Эппендорф в среде М199. Генератор ударных волн, описанный в примере 1, напрямую присоединяли к пробиркам с использованием ультразвукового геля. Затем возвращали фрагменты тканей в соответствующую питательную среду в инкубаторе (37°С и 5% СO2) на 4 часа, после чего хранили в RNA-Later при -80°С. По частям образцы полностью гомогенизировали в тризоле с использованием мощного гомогенизатора. Очищали РНК с использованием хлороформа и коммерческих центрифужных колонок. Качество РНК изучали на спектрофотометре Nanodrop и проводили реакции обратной транскрипции. Экспрессию генов SDF1 (фактор стромальных клеток 1), VEGFA (фактор роста эндотелия сосудов А), МСР1 (моноцитарный хемотаксический белок 1), ANGP1 (ангиопоэтин), ТАС1 (предшественник тахикинина 1) и NOS3 (синтаза азотной кислоты 3) оценивали при помощи зондов Taqman в смеси TaqMan Gene Expression Master Mix, нормированной с использованием ГАФДГ, в системе ПЦР в реальном времени Applied Biosystems™ 7900НТ Fast Real-Time PCR System. Кратность изменения вычисляли способом ΔΔСТ. Результаты, которые показаны на фигурах 2-4, демонстрируют, что существуют статистически значимые различия между необработанным контролем и образцами через 4 часа после обработки для всех исследуемых генов.
Пример 3: Влияние ударно-волнового лечения на экспрессию гена SDF-1 в клетках эндотелия и сердечных фибробластах человека
Желудочковые ткани сердца человека расщепляли с использованием коллагеназы и промывали суспензии отдельных клеток, помещали планшеты и выращивали в среде DMEM, дополненной 10% FCS. Собирали HUVEC из пуповины человека и выращивали в EGM2. Для экспериментов использовали клетки из пассажей 3-5.
Сердечные фибробласты человека и HUVEC обрабатывали ударными волнами, как описано в примере 1, и после достижения заданных временных точек удаляли среду и проводили лизис клеток в тризоле. Экспрессию гена SDF1 измеряли в различные моменты времени после воздействия ударными волнами согласно способу, описанному в примере 2. Результаты показаны на фигуре 5.
В сердечных фибробластах человека экспрессия гена SDF1 продолжала увеличиваться и через 24 часа, тогда как экспрессия гена SDF1 в HUVEC достигала максимального значения через 2-6 часов и возвращалась к исходному уровню через 24 часа после обработки ударными волнами. Полученные результаты демонстрируют, что обработка ударными волнами запускала продолжительную экспрессию гена SDF1, в частности в сердечных фибробластах.
Пример 4: Влияние ударно-волнового лечения на экспрессию генов в сердечных Фибробластах человека
Сердечные фибробласты человека получали согласно способу, описанному в примере 3, и проводили обработку ударными волнами, как описано в примере 1. Экспрессию генов VEGFA и МСР1 измеряли в различные моменты времени после обработки ударными волнами согласно способу, описанному в примере 2. Результаты, которые приведены на фигуре 6, показывают, что в отличие от SDF1 экспрессия генов VEGFA и MCP1 быстро увеличивалась уже через 3 часа и возвращалась к исходному уровню через 24 часа. Полученные данные демонстрируют, что экспрессия SDF1 в фибробластах происходит с 24-часовой задержкой после экспрессии SDF1 в клетках эндотелия, что создает временный и пространственный градиент между внутрисосудистыми и сердечными тканями.
Пример 5: Влияние ударно-волнового лечения на фосфорилирование AKT в кардиомиоцитах крыс
Кардиомиоциты крыс выращивали в стандартных условиях и обрабатывали: ударными волнами (1000 импульсами по 1 бар); экзогенным SDF; или ингибитором PI3 киназы (LY294002). Фосфорилирование AKT измеряли в различные моменты времени при помощи вестерн-блоттинга, нормировку проводили с использованием антител pan-AKT и СОХ IV в качестве контроля нагрузки.
Результаты, которые приведены на фигуре 7, показывают, что фосфорилирование AKT увеличивается в клетках, обработанных ударными волнами. Тем не менее, этот эффект не блокировался ингибитором PI3 киназы (LY294002), это указывает на то, что фосфорилирование AKT под действием ударных волн не зависит от фосфатидилинозитол-3-киназы, активатора пути АКТ.
Пример 6: Влияние ударно-волнового лечения на экспрессию гена SDF-1 в кардиомиоцитах крыс
Кардиомиоциты крыс выращивали согласно способу, описанному в примере 1, и обрабатывали ударными волнами (1000 импульсов по 1 бар или 2 бар). Экспрессию генов SDF1 и VEGFA измеряли через 4 часа после обработки, как описано в примере 2. Результаты, которые показаны на фигуре 8, демонстрируют отсутствие статистически значимых различий экспрессии генов SDF1 и VEGFA между необработанным контролем и образцами, обработанными ударными волнами. Это указывает на то, что антиапоптотическое действие ударных волн в кардиомиоцитах не зависит от антиапоптотических факторов, таких как SDF1 и VEGFA.
Пример 7: Действие лечения ударными волнами и ингибитором DPP-4 (DPP4D в сердце крыс
Самцам крыс линии Льюис (250-275 г) проводили следующее лечение в течение четырех дней: (1) не проводили лечение; (2) экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца во 2 день из 4 и ежедневное пероральное введение воды через зонд; (3) экстракорпоральная ударно-волновая терапия сердца во 2 день из 4 и ежедневное пероральное введение DPP4i через зонд; и (4) ежедневное пероральное введение DPP4i через зонд.
Ударно-волновую терапию (импульсы 0,25 мДж/мм2 × 1000 с частотой 4 Гц на устройстве Storz Medical DUOLITH® SD1) проводили под общей анестезией (1,5-2% изофлурана в 100% O2). Ударные волны непрерывно направленно доставляли в сердце, расположение которого определяли путем пальпации, одновременно проводили эхокардиографию с использованием ультразвукового геля.
Ингибитор DPP4 (линаглиптин, 3 мг крысе, доставляли в виде 1 мг/мл раствора) или воду вводили напрямую в желудок через иглу желудочного зонда.
Умерщвляли животных и эксплантировали сердца через 4 дня после начала эксперимента. Вымывали кровь из сердец фосфатным буферным раствором, фиксировали в 4% параформальдегиде в течение ночи, проводили криозащиту в 30% сахарозе в течение ночи, а затем погружали в ОСТ для получения криосрезов с использованием Cryostat.
Проводили иммуногистохимию срезов, блокированных в 1% БСА в Tris-буферном солевом растворе + Tween с использованием кроличьих антикрысиных первичных антител к SDF1 и козьих антикроличьих вторичных антител, конъюгированных с HRP (конъюгированных с пероксидазой хрена). Срезы тканей контрастно окрашивали гематоксилином и использовали 3,3'-диаминобензидин (DAB) в качестве субстрата для хромогенного детектирования HRP. DAB приводит к образованию коричневого нерастворимого продукта в присутствии HRP. Проводили дегидратацию срезов при помощи набора растворов этанола, фиксировали в DPX-new и заменяли растворитель на ксилол. Для визуализации срезов использовали светлопольную микроскопию.
Результаты показаны на фигуре 9, причем способы лечения 1-4 изображены на фигурах 9A-D, соответственно. Для удобства поиска отложения коричневого нерастворимого продукта реакции, которые подтверждают наличие SDF-1, отмечены кружками. Было обнаружено, что SDF-1 индуцировался под действием экстракорпоральной ударно-волновой терапии (см. фигуры 9В и 9С); коричневые отложения отсутствовали в сердечной ткани крыс, которым не проводили лечение (фигура 9А), или крыс, которым вводили только DPP4i (фигура 9D). Кроме того, у крыс, которым вводили DPP4i, наблюдали значительное увеличение уровня SDF-1 по сравнению с крысами, которых лечили только ударными волнами или DPP4L Полученные результаты указывают на то, что комбинация ударных волн и введения DPP4i обеспечивает эффект, превышающий аддитивный показатель, в отношении наличия SDF-1 в сердечной ткани.
На фигуре 10 показан внешний вид сердец крыс после ночной инкубации с 4% параформальдегидом: А) необработанный нормальный контроль, В) только ударные волны; С) ударные волны и DPP4i, и D) только DPP4i. Было обнаружено, что в сердцах крыс, которых лечили ударными волнами и DPP4i, наблюдались крайне выраженные кровяные сосуды по сравнению с сердцами крыс, которых лечили только ударными волнами. Сердца крыс, которым не проводили лечение, и крыс, которым вводили только DPP4i, были очень похожими. Был сделан вывод о том, что DPP4i усиливает процесс ангиогенеза, запускаемый ударными волнами, a DPP4i сам по себе оказывал нейтральное действие.
Claims (20)
1. Способ лечения или предупреждения сердечной недостаточности или лечения ишемического-реперфузионного повреждения сердца, включающий проведение экстракорпоральной ударно-волновой терапии сердца и введение ингибитора DPP-4 или фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят до, во время и/или после проведения указанной ударно-волновой терапии.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение фармакологического агента, подходящего для мобилизации стволовых клеток, указанному субъекту, где указанный агент вводят раздельно, одновременно или последовательно с указанным(-ой) ингибитором или композицией.
3. Способ по п. 2, где указанный фармакологический агент, подходящий для мобилизации стволовых клеток, представляет собой паратиреоидный гормон или его фрагмент.
4. Способ по п. 3, где указанный фрагмент паратиреоидного гормона содержит терипаратид.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный(-ую) ингибитор или композицию вводят перед указанной ударно-волновой терапией и на протяжении всего курса ударно-волновой терапии.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где указанный фармакологический агент, подходящий для мобилизации стволовых клеток, вводят по меньшей мере за 8 часов до ударно-волновой терапии.
7. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение стволовых клеток указанному субъекту, где указанные стволовые клетки вводят раздельно, одновременно или последовательно с указанным(-ой) ингибитором или композицией.
8. Способ по п. 7, где указанные стволовые клетки вводят по меньшей мере за 8 часов до ударно-волновой терапии.
9. Способ по п. 7 или 8, где указанные стволовые клетки получены из мононуклеарных клеток, выделенных из костного мозга, или содержат их.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где указанный ингибитор DPP-4 представляет собой ситаглиптин, линаглиптин, вилдаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин, омариглиптин, лупеол или их комбинацию.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где указанная сердечная недостаточность представляет собой хроническую сердечную недостаточность или постинфарктную сердечную недостаточность.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где указанная ударно-волновая терапия включает воздействие ударно-волновыми импульсами с энергией 0,05-0,25 мДж/мм2.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где указанная ударно-волновая терапия включает воздействие по меньшей мере 500 ударно-волновых импульсов, предпочтительно по меньшей мере 1000 ударно-волновых импульсов.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где указанная ударно-волновая терапия включает введение дозы в 500-2000 ударно-волновых импульсов.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где указанная ударно-волновая терапия включает воздействие ударно-волновыми импульсами в периоды изоволюметрического сокращения и/или изоволюметрического расслабления сердечного цикла.
16. Способ по любому из пп. 1-15, включающий направление фокусной точки ударных волн в конкретную область сердца.
17. Способ по п. 16, дополнительно включающий определение области сердца для направленного воздействия с помощью эхокардиографической (эхо) визуализации и/или расшифровки электрокардиограммы (ЭКГ).
18. Способ по п. 16, дополнительно включающий определение области сердца для направленного воздействия с помощью магнитно-резонансной визуализации.
19. Способ по любому из пп. 16-18, где указанная конкретная область сердца для направленного воздействия содержит рубцовую ткань.
20. Способ по любому из пп. 1-19, включающий воздействие дозой ударно-волновых импульсов более чем за одну процедуру.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1619861.6A GB201619861D0 (en) | 2016-11-24 | 2016-11-24 | Treatments for heart failure and cardiac ischaemic reperfusion injury |
GB1619861.6 | 2016-11-24 | ||
PCT/GB2017/053473 WO2018096319A1 (en) | 2016-11-24 | 2017-11-17 | Treatments for heart failure and cardiac ischaemic reperfusion injury |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019119110A RU2019119110A (ru) | 2020-12-24 |
RU2019119110A3 RU2019119110A3 (ru) | 2021-08-30 |
RU2767445C2 true RU2767445C2 (ru) | 2022-03-17 |
Family
ID=58073526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019119110A RU2767445C2 (ru) | 2016-11-24 | 2017-11-17 | Способы лечения сердечной недостаточности и ишемического-реперфузионного повреждения сердца |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190374623A1 (ru) |
EP (1) | EP3544624A1 (ru) |
JP (1) | JP7231543B2 (ru) |
CN (1) | CN109996558A (ru) |
AU (1) | AU2017365926A1 (ru) |
CA (1) | CA3044624A1 (ru) |
GB (1) | GB201619861D0 (ru) |
MY (1) | MY200960A (ru) |
RU (1) | RU2767445C2 (ru) |
WO (1) | WO2018096319A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2818731C1 (ru) * | 2023-12-25 | 2024-05-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" | Способ лечения начальных проявлений сердечной недостаточности низкоинтенсивным магнитолазерным излучением |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023281447A1 (en) * | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Radius Health, Inc. | Methods of treating a cardiovascular ischemic event |
CN115998768B (zh) * | 2023-02-07 | 2024-01-30 | 西南医科大学 | M2型巨噬细胞外泌体在制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8455435B2 (en) * | 2006-04-19 | 2013-06-04 | Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen | Remedies for ischemia |
ES2654251T3 (es) * | 2006-04-19 | 2018-02-12 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Hormona paratiroidea (PTH) para su utilización en el tratamiento de la isquemia |
CA2756786A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
ES2950384T3 (es) * | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
-
2016
- 2016-11-24 GB GBGB1619861.6A patent/GB201619861D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-11-17 CA CA3044624A patent/CA3044624A1/en active Pending
- 2017-11-17 US US16/463,615 patent/US20190374623A1/en active Pending
- 2017-11-17 AU AU2017365926A patent/AU2017365926A1/en active Pending
- 2017-11-17 EP EP17817018.9A patent/EP3544624A1/en active Pending
- 2017-11-17 RU RU2019119110A patent/RU2767445C2/ru active
- 2017-11-17 WO PCT/GB2017/053473 patent/WO2018096319A1/en unknown
- 2017-11-17 CN CN201780073002.5A patent/CN109996558A/zh active Pending
- 2017-11-17 MY MYPI2019002914A patent/MY200960A/en unknown
- 2017-11-17 JP JP2019528748A patent/JP7231543B2/ja active Active
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Ayako Takahashi et al., Dipeptidyl-peptidase IV inhibition improves pathophysiology of heart failure and increases survival rate in pressure-overloaded mice, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013, Vol.304, pp. H1361-H1369. * |
Sarah Chua et al., Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV enzyme activity protects against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats / Journal of Translational Medicine, 2014, Vol. 12, pp.1-18. * |
Sarah Chua et al., Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV enzyme activity protects against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats / Journal of Translational Medicine, 2014, Vol. 12, pp.1-18. Yoshitaka Ito et al., Cardiac shock wave therapy ameliorates left ventricular remodeling after myocardial ischemia-reperfusion injury in pigs in vivo/ Coronary artery disease, 2010, Vol.21, N.5, pp.304-11. Ю.А. Васюк и др., Эффективность ударно-волновой терапии в лечении хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / Кардиология, 2010, Vol.12, pp.22-26. Ayako Takahashi et al., Dipeptidyl-peptidase IV inhibition improves pathophysiology of heart failure and increases survival rate in pressure-overloaded mice, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013, Vol.304, pp. H1361-H1369. * |
Yoshitaka Ito et al., Cardiac shock wave therapy ameliorates left ventricular remodeling after myocardial ischemia-reperfusion injury in pigs in vivo/ Coronary artery disease, 2010, Vol.21, N.5, pp.304-11. * |
Ю.А. Васюк и др., Эффективность ударно-волновой терапии в лечении хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / Кардиология, 2010, Vol.12, pp.22-26. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2818731C1 (ru) * | 2023-12-25 | 2024-05-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" | Способ лечения начальных проявлений сердечной недостаточности низкоинтенсивным магнитолазерным излучением |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3544624A1 (en) | 2019-10-02 |
WO2018096319A1 (en) | 2018-05-31 |
CN109996558A (zh) | 2019-07-09 |
KR20190100199A (ko) | 2019-08-28 |
GB201619861D0 (en) | 2017-01-11 |
JP7231543B2 (ja) | 2023-03-01 |
JP2020510616A (ja) | 2020-04-09 |
MY200960A (en) | 2024-01-26 |
CA3044624A1 (en) | 2018-05-31 |
RU2019119110A (ru) | 2020-12-24 |
US20190374623A1 (en) | 2019-12-12 |
AU2017365926A1 (en) | 2019-07-04 |
RU2019119110A3 (ru) | 2021-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10583103B2 (en) | Method of treating heart failure with preserved ejection fraction with probenecid | |
Chen et al. | Eplerenone modulates interleukin-33/sST2 signaling and IL-1β in left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction | |
Li et al. | Treatment with granulocyte colony-stimulating factor ameliorates chronic heart failure | |
JP2008540456A (ja) | 血管疾患の治療 | |
ES2848348T3 (es) | Composiciones y métodos de tratamiento con ifetroban de la fibrosis cardíaca | |
RU2767445C2 (ru) | Способы лечения сердечной недостаточности и ишемического-реперфузионного повреждения сердца | |
KR20220147712A (ko) | 심혈관 병태에서의 세마글루타이드 | |
Markel et al. | The right heart and its distinct mechanisms of development, function, and failure | |
Miura et al. | The histological features of a myocardial biopsy specimen in a patient in the acute phase of reversible catecholamine-induced cardiomyopathy due to pheochromocytoma | |
Sung et al. | Obesity and preclinical changes of cardiac geometry and function | |
KR102678011B1 (ko) | 심부전 및 심장 허혈성 재관류 손상 치료 | |
JP2019196409A (ja) | マクロファージ炎症性タンパク質−1β抑制剤の使用方法 | |
Axelgaard et al. | Effects of chronic treprostinil treatment on experimental right heart hypertrophy and failure | |
EP2891490B1 (en) | Beta-3 adrenoceptor agonists for the treatment of pulmonary hypertension due to left heart disease | |
Ripa et al. | Safety of Bone Marrow Stem Cell Mobilization Induced by Granulocyte-Colony Stimulating Factor: 30 Days’ Blinded Clinical Results from the Stem Cells in Myocardial Infarction (STEMMI) Trial | |
Kawaguchi et al. | The effect of telmisartan on the ventricular systolic function in dogs with experimental supraventricular tachyarrhythmia | |
Jiang et al. | Hospital, Taichung, Taiwan | |
CN108883158A (zh) | 用于肾脏病况的利拉鲁肽 | |
US20240139207A1 (en) | Methods for treating pulmonary hypertension | |
US20220387408A1 (en) | Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction | |
Dulsat | European Society of Cardiology (ESC) Congress 2019. Paris, France-August 31-September 4, 2019 | |
Shikraki et al. | PS-B03-4: A NOVEL SOLUBLE EPOXIDE HYDROLASE VACCINE PROTECTS MURINE CARDIAC MUSCLE AGAINST MYOCARDIAL INFARCTION | |
Polhemus et al. | Polhemus. BRC. Repeated cell transplan denervation. 2019. pdf | |
Pastormerlo et al. | P4025 Sympathetic renal denervation after acute myocardial infarction results in increased myocardial salvage in pigs | |
Scarlini et al. | Effects of cholecalciferol supplementation in patients with low vitamin D levels and chronic heart failure-a randomized double blind controlled trial |