KR20080077381A - 허혈성 뇌졸중 치료제 또는 치료 방법 - Google Patents

허혈성 뇌졸중 치료제 또는 치료 방법 Download PDF

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미츠요시 니노미야
도시아키 나가후지
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물의 용매화합물 또는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물이 개시된다:
Figure 112008044328823-PCT00004
(식 중, R1 은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타내고, R2 는 수소 또는 -R3-R4 (여기서 R3 는 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO- (여기서 R5 는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 나타냄)를 나타내고, R4 는 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타냄)를 나타냄).

Description

허혈성 뇌졸중 치료제 또는 치료 방법{THERAPEUTIC AGENT OR THERAPEUTIC METHOD FOR ISCHEMIC STROKE}
본 발명은 허혈성 뇌졸중 치료제, 및 치료 방법, 및 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물에 관한 것이다.
허혈성 뇌졸중 예컨대 뇌경색은 한때, 한번 발생하면 치유가 곤란하다고 생각되었으나, 뇌졸중 발증(onset) 후 3 시간 이내에 조직 플라스미노겐 활성제(이하, tPA)의 투여가 효과적임이 확인되었고, tPA 가 1995년에 미국 식품의약안전청(FDA)에 의해 초급성기 뇌경색용 치료제로서 인가되었다.
일본에서는, 1991년부터 재조합 tPA 가 "급성 심근 경색증(발증후 6 시간 이내)에서 관상동맥 혈전용해"의 지시를 위해 판매되어 왔고, 2005년 10월에 "허혈성 뇌혈관 장애 급성기(뇌졸중 발증후 3 시간 이내)에 수반하는 기능 장애의 개선"에 대해 추가 승인되었다.
tPA 는 피브린에 대한 높은 친화성을 가지며, 순환 혈액 내에서 플라스미노겐 활성화에 수반하는 피브리노겐분해가 일어나기 어렵다. 따라서, 부작용인 출혈 경향의 증가가 적다고 여겨지나, tPA 투여에 의한 출혈 경향의 증가가 회피될 수 없고, 그 사용시 엄격한 적용 기준이 정해져 있다.
또한, 카테터를 이용하여 혈전을 직접 파괴 또는 제거하는 기구가 다양하게 연구 개발되었으며, Merci(등록상표) Retrieval System 이 이미 FDA에 의해 인가를 받았다(비특허 문헌 1). 이 기계적 혈전 단리 기구가 이용되는 경우, 약물로 인한 혈전용해와 비교하여 단시간 내에 혈류재개가 가능하고, 약물로 용해되기 곤란한 큰 혈전을 제거하는 것이 가능하므로, 이것은 현재 기대되는 치료 방법이다. 그러나, 이 기구에 의해 뇌졸중 발증으로부터 8 시간 이내에도 혈류재개 효과가 확인됨에도 불구하고, 그의 뇌내 출혈 위험은 tPA 처럼 여전히 높으며, 더 안전하고 효과적인 신규의 치료 방법이 요구된다.
본 발명에 사용된 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물:
[화학식 1]
Figure 112008044328823-PCT00001
(식 중, R1 은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타내고, R2 는 수소 또는 -R3-R4 (여기서 R3 는 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO- (여기서 R5 는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 나타냄)를 나타내고, R4 는 수소 또는 대사성 에스 테르 잔기를 나타냄)를 나타냄)
또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물(이하, 화합물 (I)로 언급됨)은, 특허 문헌 1 에 기재되어 있는 공지된 화합물이고, 엔도텔린 길항작용을 갖는다고 기재되어 있다.
tPA 및 다른 약물의 조합에 의한 뇌경색 치료 방법이 비특허 문헌 2 및 3 에 기재되어 있으나, 화합물 (I) 및 tPA 의 조합은 양쪽 문헌에서 기재되거나 제안되지 않았다.
비특허 문헌 4 는, SUN9216(수식형 tPA)의 단독 투여에 의해 뇌경색 병변(lesion)의 진전을 억제하는 활성이 인정되지만, 엔도텔린 길항제인 FR139317 이 함께 사용되는 경우 이 효과가 소멸함을 보여준다.
[특허 문헌 1] 일본 특개평 7-53484 호 공보
[비특허 문헌 1] American Journal of Neuroradiol, 2004 vol.25, p.1812-1815
[비특허 문헌 2] Stroke, 2001, vol.32, p.2635-2640
[비특허 문헌 3] Brain Research, 2003, vol.959, p.169-172
[비특허 문헌 4] European Journal of Pharmacology, 1995, vol.275, No.1, p.17-21
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
화합물 (I) 및 혈전 제거 수단(바람직하게는, tPA 유사체 또는 혈전 제거 장치)의 조합으로써 허혈성 뇌졸중(뇌경색 등) 치료제가 제공된다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물:
[화학식 2]
Figure 112008044328823-PCT00002
(식 중, R1 은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타내고, R2 는 수소 또는 -R3-R4 (여기서 R3 는 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO- (여기서 R5 는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 나타냄)를 나타내고, R4 는 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타냄)를 나타냄).
(2) (1) 에 있어서, 혈전 제거 수단이 조직 플라스미노겐 활성제 유사체 및/또는 혈전 제거 장치인 출혈 경향의 경감용 약물.
(2-1) (1) 또는 (2) 에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 또는 20 시간 이내에 개시되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2-2) (1) 내지 (2-1) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중, 또는 투여 종료후 5 시간 이내에 혈전 제거 수단의 적용이 개시되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2-3) (1) 내지 (2-2) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2-4) (1) 내지 (2-3) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2-5) (1) 내지 (2-4) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2') (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2'-1) (2')에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2'-2) (2') 또는 (2'-1)에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중 또는 투여 종료후 5 시간 이내에 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 개시되는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2'-3) (2') 내지 (2'-2) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여, 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2'-4) (2') 내지 (2'-3) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2'-5) (2') 내지 (2'-4) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물.
(2'-6) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체를 함유하는, 조직 플라스미노겐 활성제에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 제약학적 조성물.
(3) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 조합을 포함하는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(4) (3)에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 함유하는 약물, 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체를 함유하는 약물을 함유하는 키트인 허혈성 뇌졸중 치료제.
(5) (3) 또는 (4)에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(6) (3) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(7) (3) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중 또는 투여 종료후 5 시간 이내에 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(8) (3) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(9) (3) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(10) (3) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(11) (3) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(12) (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 총 투여량의 5% 내지 20%가 급속 투여된 후, 유사체의 잔량이 20 분 내지 3 시간에 걸쳐 점적 주입에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(13) (3) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 0.3 내지 10 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
(14) (3)에 있어서, 허혈성 뇌졸중 치료제가 조합된 약물인 허혈성 뇌졸중 치료제.
(15) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 조합을 포함하는, 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-1) (15)에 있어서, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물이 (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 함유하는 약물, 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체를 함유하는 약물을 함유하는 키트인, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-2) (15) 또는 (15-1)에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-3) (15) 내지 (15-2) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-4) (15) 내지 (15-3) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중 또는 투여 종료후 5 시간 이내에 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 개시되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-5) (15) 내지 (15-4) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-6) (15) 내지 (15-5) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-7) (15) 내지 (15-6) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-8) (15) 내지 (15-7) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-9) (15) 내지 (15-8) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 총 투여량의 5% 내지 20%가 급속 투여된 후, 유사체의 잔량이 20 분 내지 3 시간에 걸쳐 점적 주입에 의해 투여되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-10) (15) 내지 (15-9) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 0.3 내지 10 ㎎/㎏의 양으로 투여되는, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(15-11) (15)에 있어서, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물이 조합된 약물인, 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
(16) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중 치료 효과의 증강용 약물.
(17) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 효과 증강용 약물.
(18) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감 방법.
(19) (18)에 있어서, 혈전 제거 수단이 조직 플라스미노겐 활성제 유사체 및/또는 혈전 제거 장치인, 출혈 경향의 경감 방법.
(19') (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감 방법.
(20) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 혈전 제거 장치를 조합함을 포함하는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(21) (20)에 있어서, 혈전 제거 장치가 조직 플라스미노겐 활성제 유사체 및/또는 혈전 제거 장치인 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(21') (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체를 조합함을 포함하는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(22) (20) 내지 (21') 중 어느 하나에 있어서, 혈전 제거 수단의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(22') (20) 내지 (21') 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(23) (20) 내지 (22') 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(24) (20) 내지 (23) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중 또는 투여 종료 후 5 시간 이내에 혈전 제거 수단의 적용이 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(24') (20) 내지 (23) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중 또는 투여 종료후 5 시간 이내에 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(25) (20) 내지 (24') 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(26) (20) 내지 (25) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(27) (20) 내지 (26) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(28) (20) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(29) (20) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 총 투여량의 5% 내지 20%가 급속 투여된 후, 잔량이 20 분 내지 3 시간에 걸쳐 점적 주입에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(30) (20) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 0.3 내지 10 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(31) (20) 내지 (30) 중 어느 하나에 있어서, 허혈성 뇌졸중 치료제가 (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물, 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 조합된 약물인 허혈성 뇌졸중 치료 방법.
(32) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 혈전 제거 수단을 조합함을 포함하는, 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 방법.
(32') (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체를 조합함을 포함하는, 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 방법.
(33) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물 제조를 위한 용도.
(34) (33)에 있어서, 혈전 제거 수단이 조직 플라스미노겐 활성제 유사체 및/또는 혈전 제거 장치인 용도.
(34') (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 조직 플라스미노겐 활성제 유사체에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물 제조를 위한 용도.
(35) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 허혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조를 위한 용도.
(36) (35)에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 용도.
(37) (35) 또는 (36)에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 용도.
(38) (35) 내지 (37) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여중 또는 투여 종료후 5 시간 이내에, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 개시되는 용도.
(39) (35) 내지 (38) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 용도.
(40) (35) 내지 (39) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는 용도.
(41) (35) 내지 (40) 중 어느 하나에 있어서, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 용도.
(42) (35) 내지 (41) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 용도.
(43) (35) 내지 (42) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 총 투여량의 5% 내지 20%가 급속 투여된 후, 잔량이 20분 내지 3 시간에 걸쳐 점적 주입에 의해 투여되는 용도.
(44) (35) 내지 (43) 중 어느 하나에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 0.3 내지 10　㎎/㎏의 양으로 투여되는 용도.
(45) (35) 내지 (44) 중 어느 하나에 있어서, 허혈성 뇌졸중 치료제가 조합된 약물인 용도.
(46) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능 장애의 예방 또는 개선용 약물 제조를 위한 용도.
(47) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중 치료 효과의 증강용 약물 제조를 위한 용도.
(48) (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 효과 증강용 약물 제조를 위한 용도.
(49) 허혈성 뇌졸중 치료에 사용하기 위한, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 혈전 제거 수단의 조합.
(50) (49)에 있어서, 혈전 제거 수단이 조직 플라스미노겐 활성제 유사체 또는 혈전 제거 장치인 조합.
(51) 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선을 위한, (1)에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 혈전 제거 수단의 조합.
[발명의 효과]
본 발명은 허혈성 뇌졸중 치료제, 그에 수반하는 운동 기능장애의 예방 또는 치료제, 및 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 개선용 약물로서 유용하다.
[도 1] 은 대조군, 화합물 (I-1) 단독 투여군, rtPA 단독 투여군, 화합물 (I-1) 및 rtPA 병용군의 환부 뇌내 출혈 면적을 나타내는 도이다.
[도 2] 는 대조군, 화합물 (I-1) 단독 투여군, rtPA 단독 투여군, 화합물 (I-1) 및 rtPA 병용군의 풋폴트테스트(foot fault test) 결과를 나타내는 도이다.
[도 3] 은 대조군, 화합물 (I-1) 단독 투여군, rtPA 단독 투여군, 화합물 (I-1) 및 rtPA 병용군의 접착제 제거 테스트(adhesive removed test) 결과를 나타내는 도이다.
[도 4] 는 대조군(A 군), 화합물 (I-1) 단독 투여군(B 군), 혈전 제거 장치 단독 적용군(C 군), 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치 병용군(D 군)의 체중 감소를 나타내는 도이다.
[도 5] 는 대조군(A 군), 화합물 (I-1) 단독 투여군(B 군), 혈전 제거 장치 단독 적용군(C 군), 그리고 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치 병용군(D 군)의 환부 뇌내 출혈 면적을 나타내는 도이다.
[도 6] 은 대조군(A 군), 화합물 (I-1) 단독 투여군(B 군), 혈전 제거 장치 단독 적용군(C 군), 그리고 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치 병용군(D 군)의 풋폴트테스트 결과를 나타내는 도이다.
[도 7] 은 대조군(A 군), 화합물 (I-1) 단독 투여군(B 군), 혈전 제거 장치 단독 적용군(C 군), 그리고 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치 병용군(D 군)의 뇌 혈관 재관류 면적비를 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 명세서에서, 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 바람직하게는 화학식 (I)에 서 R1 이 수소이고, R2 가 -COCH=CHCOOH 인 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물이고, 더욱 바람직하게는 R1 이 수소이고, R2 가 -COCH=CHCOOH 인 화합물의 2나트륨 염(이하 화합물 (I-1)로 언급됨)이다.
"대사성 에스테르 잔기"는 생체 내에서 가수분해되어 생물학적 활성 카르복실산을 생산할 수 있는 에스테르 잔기를 의미한다.
대사성 에스테르 잔기의 예는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 예컨대 메틸, 에틸, 및 t-부틸; 아릴; 1-(아실옥시) 저급 알킬 예컨대 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 등; 1-(저급 알킬옥시카르보닐옥시) 저급 알킬 예컨대 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 등; (5-메틸-1,3-디옥소렌-4-일) 메틸 등을 포함한다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬을 의미하고, 예는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. "저급 알킬 옥시"의 저급 알킬 부분은 "저급 알킬"과 같다.
"저급 알킬렌"은 탄소수 1 내지 6 의 2가 탄소 사슬을 포함하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 또는 2 의 알킬렌이다.
"저급 알케닐렌"은 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 2가 탄소 사슬을 포함한다. 바람직하게는 탄소수 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 또는 3 이다. 예는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐 렌, 부타디에닐렌, 메틸프로페닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌, 바람직하게는 비닐렌을 포함한다.
"아릴"은 페닐 및 나프틸 등을 포함한다.
"아실"은 탄소수 1 내지 7 의 지방족 아실 및 아로일을 포함한다. 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 벤조일을 포함한다.
"아실옥시"의 아실 부분은 "아실"과 같다.
화합물 (I)은 또한 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 예는 무기산의 염 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산 등; 유기산의 염 예컨대 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산 등; 유기염기의 염 예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄 등; 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 염, 및 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다. 바람직하게는 나트륨 염, 구체적으로 2나트륨 염 또는 3나트륨 염이다.
화합물 (I)은 그의 용매화합물을 포함하고, 화합물 (I)의 하나의 분자가 임의의 수의 용매 분자와 배위될 수 있다. 용매는 바람직하게는 물이다.
본 발명에 있어서, "조직 플라스미노겐 활성제 유사체" 또는 "tPA 유사체"는 임의의 천연형 조직 플라스미노겐 활성제(천연형 tPA, GenBank Accession No. AA034406), 유전자 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(이하, rtPA), 수식형 조직 플 라스미노겐 활성제(이하 수식형 tPAT) 및 동물 플라스미노겐 활성화 인자(흡혈 박쥐 플라스미노겐 활성화 인자 등)를 포함한다.
그리고, rtPA 는 인간 조직 플라스미노겐 활성화 인자를 코딩하는 DNA(GenBank Accession No. AY221101)로 형질전환된 인간세포 이외의 숙주 세포를 그 DNA 가 발현될 수 있는 조건하에 배양함으로써 제조되는 tPA 이다. 그리고, rtPA 는, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989)(Cold Spring Harbor Laboratory Press), Current Protocols in Molecular Biology (1994)(Wiley-Interscience)에 기재된 방법을 이용하여, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
인간 뇌, 심장, 골격근, 비장, 신장, 간, 소장, 태반, 상기 조직에서 유래된 인간 정상 세포, 및 인간 탯줄 정맥 내피 세포로부터 통상의 방법에 의해 cDNA 라이브러리를 제조함으로써 tPA 를 코딩하는 DNA(인간 천연형)가 수득될 수 있다. 또한, 올리고뉴클레오티드를 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머로서 이용하고, 상기 DNA 에 상보적인 mRNA 를 발현하는 세포의 mRNA 로부터 제조된 cDNA를 주형으로서 이용하여 PCR을 실시함으로써 또한 목적하는 tPA 를 코딩하는 DNA 가 제조될 수 있다.
또한, 아미노산 서열에 기초하여 tPA 를 코딩하는 DNA 를 화학적으로 합성함으로써 DNA 가 제조될 수 있다. DNA 의 화학적 합성은 Shimadzu Corporation 사제의 티오포스파이트 방법을 이용하는 DNA 합성기, Perkin Elmer 사제의 포스포아미다이트 방법을 이용하는 DNA 합성기 모델 392 등을 이용하여 실시될 수 있다.
상기 방법에 의해 수득한 tPA 의 DNA 를 적합한 발현 벡터의 프로모터 하류에 삽입함으로써, 재조합 DNA(발현 플라스미드)가 만들어진다. 발현 플라스미드를 발현 벡터에 적합한 숙주 세포 내로 도입함으로써, tPA 를 생산하는 형질전환체가 수득될 수 있다.
숙주 세포로서, 목적하는 유전자를 발현할 수 있는 세포 예컨대 원핵 세포, 효모, 동물 세포, 식물 세포, 곤충 세포 등이 사용된다. 발현 벡터로서, 숙주 세포 내에서 자가복제할 수 있거나, 염색체 내에 함입될 수 있고, tPA 를 코딩하는 유전자의 전사에 적합한 위치에 프로모터를 함유하는 발현 벡터가 사용된다. 예는 중국 햄스터 난소의 수립 세포주(CHO 세포), 마우스 C127 세포주, 마우스 L 세포, 마우스 섬유아세포, 마우스 NIH3T3 세포, 마우스 골수종 세포주, COS 세포, Hela 세포, BHK 세포, Bowes 세포, 인간 간 함유 세포주(HepG2 등), 인간 대장 섬유아세포, 인간 폐 유래 2배체 섬유아세포, 흡혈 박쥐 침샘 등을 포함한다. 바람직하게는 CHO 세포주이다.
수식형 tPA 는 천연형 tPA 의 당 사슬 내의 1개 내지 몇 개의 당 종류가 변화된 tPA, 천연형 tPA 또는 rtPA 내의 1개 내지 몇 개의 아미노산이 당 사슬에 의해 수식된 tPA, 및 천연형 tPA 또는 rtPA 내의 1개 내지 몇 개의 아미노산이 당 사슬에 의해 수식된 상이한 아미노산으로 치환된 tPA 를 포함한다.
여기서, 당 사슬은 하나 이상의 단위 당(단당 또는 그의 유도체)을 연결시킴으로써 형성되는 화합물이다. 단위 당은 탈수 축합에 의해 글리코시드 결합으로 연결된다. 예는 단당 예컨대 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 푸코오스, 글루코사민, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 시알산 등, 올리고당 예컨대 락토오스, 말토오스, 프룩토오스 등, 및 그의 복합체 및 유도체, 분해된 다당, 복합 생체 분자 예컨대 글루코프로틴, 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸, 및 글루코리피드, 등으로부터 분해 또는 유도된 당 사슬을 포함한다.
수식형 tPA 는 공지된 방법에 의해 적절히 제조될 수 있다. 예는 rtPA 제조시 배지 안의 당 조성 또는 당 농도를 변화시킴으로써 당 사슬의 종류 및 분자량을 변화시키는 방법, 당전이효소 유전자가 도입된 세포를 이용하여 당 사슬 구조를 변화시키는 방법, 배지 안에 당을 첨가함으로써 갈락토오스 잔기의 전이를 제어하는 방법, 및 트랜스글루타미나아제를 이용하여 천연형 tPA 또는 rtPA 내로 당 사슬을 도입하는 방법 등을 포함한다.
본 발명에 사용되는 바람직한 tPA 유사체의 예는 일반명 예컨대 알테플라제, 아메디플라제, 몬테플라제, 데스모테플라제, 테네크테플라제, 레테플라제, 티소키나제, 및 파미테플라제 등으로서 판매 또는 개발된 공지된 tPA 유사체를 포함한다.
본 발명의 한 양태는 화합물 (I) 및 tPA 유사체의 조합을 포함하는 허혈성 뇌졸중 치료제이다.
본 발명의 허혈성 뇌졸중 치료제는 허혈성 뇌졸중을 치료하고, 거기서 기인되는 다양한 증후군(운동 기능장애 및 다양한 신경 기능 장애 등)을 예방 또는 경감할 수 있다. 허혈성 뇌졸중은 뇌색전, 뇌혈전(라크나 경색, 아테로마 혈전성 경색 등), 뇌경색, 일과성 뇌허혈발작, RIND(reversible ischemic neurological deficit: 가역적 허혈성 신경 결손), 파종성 혈관내 응고 증후군, 및 뇌출혈 또는 거미막하 출혈후 발병되는 2차 허혈성 뇌졸중을 포함한다. 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 증후군의 예는 운동 기능장애, 인지 장애, 감각 장애, 언어 장애, 기억 장애, 정서 장애, 사고 능력 장애, 현기증, 구역, 구토 등을 포함한다.
본 발명의 허혈성 뇌졸중 치료제가 투여되는 경우, 화합물 (I) 및 tPA 유사체는 둘다 경구적 및 비경구적 어느 방법으로도 안전하게 투여될 수 있고, 바람직하게는 비경구적 투여에 의한다. 비경구적 투여에 있어서, 통상 사용되는 임의의 투여 형태 예컨대 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여, 척수내 투여, 좌약, 경피 흡수제, 흡입제 등이 적절히 투여될 수 있고, 특히 정맥내 주사 또는 동맥 주사(예 점적 주입 정맥내 주사, 카테터를 이용하여 혈전 부분에 국부 투여 등), 뇌내 투여, 및 척수내 투여가 바람직하다. 경구 투여에 있어서, 형태 예컨대 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 환약, 액제 등이 투여될 수 있다. 본 발명의 허혈성 뇌졸중 치료제는 활성 성분의 유효량을 최종 투여 형태에 적절한 다양한 제약학적 첨가제 예컨대 부형제, 결합제, 습윤제, 분해제, 윤활제, 희석제, 향료 등과 필요한 경우 혼합함으로써 제조될 수 있다. 주사제로서 제조되는 경우, 주사제에 대한 첨가제로서 사용되는 용해화제, 현탁제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제 등이 적절히 첨가될 수 있다.
허혈성 뇌졸중 치료제로서의 화합물 (I) 및 tPA 유사체의 투여량은 환자의 연령, 및 체중, 증상의 정도 등을 고려하여 설정되는 것이 바람직하다. 통상, 화합물 (I)은 1 내지 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 350　㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 10 ㎎ 내지 250 ㎎/㎏ 로 투여될 수 있다. tPA 유사체는 0.05 ㎎ 내지 10 ㎎/㎏(약 30000 내지 5800000 국제 단위(IU)), 바람직하게는 0.1 ㎎ to 5 ㎎/㎏(약 60000 내지 2900000 국제 단위(IU)), 더욱 바람직하게는 0.3 ㎎ 내지 3 ㎎/㎏(약 170000 내지 1700000 국제 단위(IU)), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1 ㎎/㎏(약 290000 내지 580000 국제 단위(IU))로 투여될 수 있다.
화합물 (I)의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 더욱 바람직하게는 6 시간 이내, 더욱 바람직하게는 3 시간 이내, 가장 바람직하게는 1 시간 이내에 개시될 수 있다.
투여 방법은 특별히 한정되지 않으나, 하기를 포함한다:
1) 상기 투여량을 약 30 분 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 48 시간에 걸쳐 점적 주입 투여 등에 의해 지속 투여하는 방법,
2) 상기 투여량의 약 5% 내지 30%, 바람직하게는 약 10% 내지 20%를 상기 투여 시간 이내에 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 또는 척수내 투여에 의해 급속 투여한 후, 잔량을 약 30 분 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 48 시간에 걸쳐 점적 주입 투여 등에 의해 지속 투여하는 방법,
3) 상기 투여량을 약 30 분 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 5 시간 동안 투여한 후 약 1 시간 내지 15 시간, 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 10 시간 동안의 약물 중단을 1단위로 하여, 하루 1 단위 내지 5 단위, 바람직하게는 하루 1 단위 내지 3 단위를 반복적으로 간헐 투여하는 방법.
급속 투여 및 지속 투여는 연속적으로 실시될 수 있고, 또는 약 1 시간 내지 15 시간, 바람직하게는 약 3 시간 내지 10 시간 간격으로 실시될 수 있다.
tPA 유사체의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 더욱 바람직하게는 7 시간 이내, 더욱 바람직하게는 5 시간 이내, 더욱 바람직하게는 3 시간 이내에 개시될 수 있다.
투여 방법은 특별히 한정되지 않으나, 예는 상기 투여량을 약 30 분 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 48 시간에 걸쳐 점적 주입 투여 등에 의해 지속 투여하는 방법, 상기 투여량의 약 5% 내지 30%, 바람직하게는 약 10% 내지 20%를 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사 등에 의해 급속 투여한 후, 잔량을 약 20 분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 약 30 분 내지 약 2 시간에 걸쳐 점적 주입 투여 등에 의해 지속 투여하는 방법, 상기 투여량을 1회 내지 몇회로 나누어 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사 등에 의해 급속 투여하는 방법 등을 포함한다. 급속 투여 및 지속 투여는 연속적으로 실시될 수 있고, 또는 약 1 시간 내지 15 시간 간격으로 실시될 수 있다.
화합물 (I)의 투여 및 tPA 유사체의 투여 사이의 간격은 특별히 한정되지 않는다. 따라서, 그중 임의(예, 화합물 (I))가 먼저 투여되기 시작하고, 연속적으로 또는 약 15 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 바람직하게는 약 5 시간 이내, 바람직하게는 약 3 시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 이내에 다른 하나가 투여될 수 있고, 또는 양 화합물이 동시에 투여될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 tPA 유사체로서, 개별적으로 제조된 것들이 사용될 수 있고, 또는 키트 형태나 조합된 제조물이 사용될 수 있다.
화합물 (I) 및 tPA 유사체에 더하여, 다른 항혈전 약물이 추가로 함께 사용될 수 있다. 항혈전 약물은 혈액 응고 정지 약물 및 혈전용해 약물을 포함하며, 바람직하게는 혈전용해 약물이다. 구체적으로, 예는 상기 tPA 유사체, 유로키나제(urokinase), 스트렙토키나제(streptokinase), 사포그릴레이트 염산염(sarpogrelate hydrochloride), 오자그렐나트륨(ozagrel sodium), 나파모스탓트 메실산염(nafamostat mesylate), 엡티피바티드(eptifibatide), 클로피도그렐 황산염(clopidogrel sulfate), 실로스타졸(cilostazol), 바트록소빈(batroxobin), 아스피린(aspirin), 아가트로반(argatroban), 아니스트레플라제(anistreplase), 안크로드(ancrod), 알피메프라제(alfimeprase), 프라수그렐(prasugrel) 등을 포함한다.
화합물 (I) 및 tPA 유사체의 투여 스케줄의 예로서 하기 방법이 가능하다.
1) 스케줄 예 1
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 1 ㎎ 내지 500 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 30 분 내지 96 시간 동안 지속 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I) 투여 개시후 5 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.05 ㎎ 내지 10 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 5% 내지 30%의 급속 투여, 및 30 분 내지 5 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
2) 스케줄 예 2
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 10 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 10 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 1 시간 내지 72 시간 동안 지속 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I) 투여 개시후 3 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.1 ㎎ 내지 5 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 약 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
3) 스케줄 예 3
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 1 시간 내지 72 시간 동안 지속 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I) 투여 개시후 2 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.3 ㎎ 내지 3 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
4) 스케줄 예 4
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 3 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 30 ㎎ 내지 300 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 1 시간 내지 72 시간 동안 지속 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I) 투여 개시후 2 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.3 ㎎ 내지 3 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
5) 스케줄 예 5
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 1 시간 내지 72 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I)의 최초 투여 개시후 5 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.3 ㎎ 내지 3 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
6) 스케줄 예 6
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 1 시간 내지 72 시간 동안 지속 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I)과 동시에
tPA 유사체의 투여량: 0.3 ㎎ 내지 3 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
7) 스케줄 예 7
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 1 ㎎ 내지 500 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 30분 내지 약 10 시간 동안 투여한 후 약 1 시간 내지 15 시간 동안의 약물 중단을 1 단위로 하여, 하루 1 단위 내지 3 단위의 반복적 간헐 투여
tPA 유사체 투여 개시 시간: 화합물 (I)의 최초 투여 개시후 5 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.3 ㎎ 내지 3 ㎎/㎏
tPA 유사체의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
본 발명의 또다른 양태는 화합물 (I)을 활성 성분으로서 포함하는, tPA 유사체의 뇌졸중 치료 효과 증강용 약물, 또는 tPA 유사체의 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 효과 증강용 약물이다. 증강 약물로서의 화합물 (I)의 투여량, 및 투여 시간, tPA 유사체의 투여량, 및 투여 시간은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 상기 허혈성 뇌졸중 치료제로서 사용하는 경우와 같다.
본 발명의 또다른 양태는 화합물 (I)을 활성 성분으로서 포함하는 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물이다.
"혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감"는 혈전 제거 수단의 적용 에 의해 생성된 뇌내 출혈 면적의 유의미한 감소를 나타낸다.
"혈전 제거 수단"은 허혈성 뇌졸중에 의해 생성된 혈전을 제거하는 모든 방법을 포함한다. 예는 화학적 혈전 제거 수단 예컨대 tPA 유사체에 의한 혈전 용해, 혈전 제거 장치에 의한 기계적 또는 물리적 혈전 제거 수단, 및 이들의 병용을 포함한다.
"혈전 제거 장치"는 혈전에 대한 물리적, 화학적 또는 기계적 장치인 한 특별히 한정되지 않는다. 혈전 제거 방법의 예는 생리 식염수 분출 흡인(suction-creating salin jet: 흡인-생성 식염수 제트) 이용법, 레이저 에너지 이용법, 초음파 이용법, 코르크따개 방법, 주사기를 이용한 추출법, 등을 포함한다. 구체적인 예는 장치 예컨대 MERCI(등록상표) Retrieval System(Concentric 사제), Ultrasound Thrombolytic Infusion Catheter(EKOS 사제)를 포함한다.
혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 개선용 약물로서의 화합물 (I) 및 tPA 유사체의 투여량, 투여 시간 등은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 그들은 상기 허혈성 뇌졸중 치료제로서 사용하는 경우와 같다.
혈전 제거 장치에 의한 혈전 제거는 각 장치에 따라 적용 방법에서 상이하므로, 각 장치에 첨부된 사용설명서에 따라 조작이 실시될 수 있다. 예를 들어, 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 더욱 바람직하게는 7 시간 이내, 더욱 바람직하게는 5 시간 이내, 더욱 바람직하게는 3 시간 이내에 사용설명서에 따라 적용이 개시될 수 있다.
화합물 (I)의 투여 및 혈전 제거 장치의 적용 사이의 간격은 특별히 한정되 지 않는다. 따라서, 화합물 (I)의 급속 투여 후, 예를 들어, 약 15 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 바람직하게는 약 5 시간 이내, 바람직하게는 약 3 시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 이내에 혈전 제거 장치에 의한 처치가 실시될 수 있고, 또는 화합물 (I)의 지속 투여중에 혈전 제거 장치에 의한 처치가 실시될 수 있다. 또한, 혈전 제거 장치에 의한 처치 후, 약 15 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 바람직하게는 약 5 시간 이내, 바람직하게는 약 3 시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 이내에 화합물 (I)이 투여될 수 있다.
사용되는 혈전 제거 장치의 종류 및 환자의 병적상태에 따라 항혈전 약물과 병용하는 것도 가능하다. 따라서, 화합물 (I), 혈전 제거 장치 및 상기 tPA 유사체를 포함하는 항혈전 약물의 3가지 종류가 병용될 수 있다. 항혈전 약물은 혈액 응고 저지 약물 및 혈전용해제를 포함하며, 바람직하게는 혈전용해제이다. 구체적으로, 예는 상기 tPA 유사체, 유로키나제, 스트렙토키나제, 사포그릴레이트 염산염, 오자그렐나트륨, 나파모스탓트 메실산염, 엡티피바티드, 클로피도그렐 황산염, 실로스타졸, 바트록소빈, 아스피린, 아가트로반, 아니스트레플라제, 안크로드, 알피메프라제, 프라수그렐 등을 포함한다.
혈전 제거 장치가 항혈전 약물과 병용되는 유형인 경우, 화합물 (I)의 투여 후 또는 전에, 장치 사용법에 따라 장치에 의한 치료 및 항혈전 약물의 투여가 실시될 수 있다. 대안적으로, 화합물 (I) 및 항혈전 약물이 적절히 투여된 후, 혈전 제거 장치에 의한 처치가 실시되는 것도 가능하다.
화합물 (I)의 투여 방법 및 투여량, 혈전 제거 장치의 적용 방법 및 적용 시 간, 그리고 병용되는 항혈전 약물의 투여 방법 및 투여량은 예를 들어 하기와 같다.
8) 스케줄 예 8
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 1 ㎎ 내지 500 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 30 분 내지 96 시간 동안 지속 투여
혈전 제거 장치의 적용 개시 시간: 화합물 (I) 투여 개시후 5 시간 이내
9) 스케줄 예 9
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 1 시간 내지 72 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
혈전 제거 장치의 적용 개시 시간: 화합물 (I)의 최초 투여 개시후 5시간 이내
10) 스케줄 예 10
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 1 ㎎ 내지 500 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 30 분 내지 96 시간 동안 지속 투여
혈전 제거 장치의 적용 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증후 8 시간 이내
11) 스케줄 예 11
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 1 시간 내지 72 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
혈전 제거 장치의 적용 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증후 8 시간 이내
12) 스케줄 예 12
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 1 시간 내지 72 시간 동안 지속 투여
혈전 제거 장치의 적용 개시 시간: 화합물 (I)의 투여 개시후 2 시간 이내
혈전용해 약물의 투여량: 혈전용해 약물의 종류에 따라 상이, 예를 들어, 0.3 ㎎ 내지 300 ㎎/㎏
혈전용해 약물의 투여 방법: 혈전 제거 장치의 사용설명서에 따라 투여
13) 스케줄 예 13
화합물 (I) 투여 개시 시간: 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 6 시간 이내
화합물 (I)의 투여량: 20 ㎎ 내지 400 ㎎/㎏
화합물 (I)의 투여 방법: 약 1 시간 내지 72 시간 동안 지속 투여
tPA 유사체의 투여 개시 시간: 화합물 (I)의 투여 개시후 5 시간 이내
tPA 유사체의 투여량: 0.3 ㎎ 내지 300 ㎎/㎏
tPA 의 투여 방법: 투여량의 약 10% 내지 20%의 급속 투여, 및 약 30 분 내 지 2 시간에 걸친 잔량의 지속 투여
혈전 제거 장치의 적용 개시 시간: 화합물 (I)의 투여 개시후 5 시간 이내
본 발명의 또다른 양태는 화합물 (I) 및 tPA 유사체를 활성 성분으로서 포함하는 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능 장애의 예방 또는 개선용 약물이다.
혈전 제거 장치의 적용 방법 및 적용 시간 뿐만 아니라, 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능 장애의 예방 또는 개선용 약물로서의 화합물 (I) 및 tPA 유사체의 투여량 및 투여 시간도 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 그들은 상기 허혈성 뇌졸중 치료제로서 사용하는 경우와 같다.
본 발명의 또다른 양태는 화합물 (I)을 활성 성분으로서 포함하는 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중 치료 효과의 증강용 약물이다.
혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중 치료 효과의 증강용 약물로서의 화합물 (I)의 투여량 및 투여 시간은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 그들은 상기 출혈 경향의 경감 약물로서 사용하는 경우와 같다.
혈전 제거 장치의 적용 방법, 및 적용 시간이 각 장치에 따라 상이하므로, 각 장치에 첨부된 사용설명서에 따라 조작이 실시될 수 있다. 예를 들어, 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 더욱 바람직하게는 8 시간 이내, 더욱 바람직하게는 5 시간 이내, 더욱 바람직하게는 3 시간 이내에 사용설명서에 따라 적용이 개시될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 화합물 (I)을 활성 성분으로서 포함하는 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 효과 증강용 약물이다.
허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 효과 증강용 약물로서의 화합물 (I)의 투여량 및 투여 시간은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 그들은 상기 출혈 경향의 경감용 약물로서 사용하는 경우와 같다.
혈전 제거 장치의 적용 방법 및 적용 시간이 각 장치에 따라 상이하므로, 각 장치에 첨부된 사용설명서에 따라 조작이 실시될 수 있다. 예를 들어, 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 약 20 시간 이내, 바람직하게는 약 10 시간 이내, 더욱 바람직하게는 8 시간 이내, 더욱 바람직하게는 5 시간 이내, 더욱 바람직하게는 3 시간 이내에 사용설명서에 따라 조작이 개시될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 화합물 (I)을 활성 성분으로서 포함하는 혈전 제거 수단의 타임 윈도우(발증으로부터 치료가 가능한 시간 범위) 연장용 약물이다. 허혈성 뇌졸중 발증으로부터 혈전 제거 수단의 적용 시간이 길어짐에 따라, 각 혈전 제거 수단의 치료 효과가 감소되고, 출혈과 같은 위험이 높아진다고 생각된다. 그러나, 화합물 (I)과의 병용에 의해, 혈전 제거 수단의 단독 적용에 의해서는 높은 효과가 보이지 않는 조건 하에서도 운동 기능 개선에서 유의미한 효과가 보이고, 병용으로 인한 시너지 효과가 얻어질 수 있다. 또한, 병용에 의해, 출혈과 같은 위험이 단독 투여에 비해 유의미하게 감소한다.
"타임 윈도우"는, 예를 들어, 혈전 제거 수단이 운동 기능 개선 또는 뇌졸중 치료에 유의미한 효과를 나타낼 수 있는 "뇌졸중 발증으로부터 혈전 제거 수단의 적용 개시까지의 최장 시간", 또는 혈전 제거 수단이 운동 기능 개선 또는 뇌졸중 치료에 유의미한 효과를 나타낼 수 있고, 출혈이 야기되지 않는 "뇌졸중 발증으로부터 혈전 제거 수단의 적용 개시까지의 최장 시간"이다.
"타임 윈도우의 연장"은 화합물 (I) 및 혈전 제거 수단의 병용의 경우의 타임 윈도우가 혈전 제거 수단 단독 적용의 경우의 타임 윈도우와 비교하여 10% 이상 연장됨을 의미한다. 연장은 바람직하게는 20% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 100% 이상, 더욱 바람직하게는 200% 이상, 더욱 바람직하게는 300% 이상, 더욱 바람직하게는 400% 이상의 연장을 포함한다.
혈전 제거 장치의 적용 방법, 적용 시간 등 뿐만 아니라, 혈전 제거 수단의 타임 윈도우 연장용 약물로서의 화합물 (I) 및 tPA 유사체의 투여량 및 투여 시간은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 그들은 상기 허혈성 뇌졸중 치료제, 또는 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 개선용 약물로서 사용하는 경우와 같다.
화합물 (I)가 단독 투여에 의해 뇌부종 억제 활성을 나타내는 것이 공지되었고, 혈전 제거 수단의 병용 후 화합물 (I)을 단독 투여함으로써 뇌부종을 치료 또는 예방하는 것이 가능하다.
화합물 (I)은 단독 투여로도 허혈성 뇌졸중 치료 활성, 뇌경색 병변 진전 억제 활성, 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 활성, 및 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 신경 증상 예방 또는 개선 활성을 나타내고, 화합물 (I) 및 혈전 제거 수단의 조합을 투여함으로써 이들 활성에 대한 시너지 효과가 나 타난다.
화합물 (I) 또는 tPA 유사체의 단독 투여의 경우와 비교하여, 각 투여량이 감소될 수도 있고, 경감된 부작용을 갖는 허혈성 뇌졸중 치료제가 수득될 수도 있다.
시험예 1 랫트 색전증 뇌졸중 모델에 있어서 rtPA 의 치료적 타임 윈도우(뇌졸중 발증으로부터 치료가 가능한 시간 범위) 및 뇌내 출혈에 대한 화합물 (I-1)의 효과
(1) 실험 방법
마취하의 랫트의 오른쪽 대퇴 동맥 및 정맥에 카뉼라를 삽입하고, 신선 자기 동맥 혈액 및 트롬빈에 의해 생성된 혈병을 반전된 바깥 경동맥에 삽입된 카테터를 통해 중앙 대뇌 동맥(MCA)의 기시부(起始部)로 주입하여 색전증 뇌졸중 모델을 만들었다. MCA 폐색 90 분 후에, 허혈성 신경 증상을 나타내는 동물을 이후 실험에 사용했다. 수술 중에, 직장내 온도를 계속 측정하면서 온도 유지 장치를 이용하여 체온을 37 ℃에서 유지했다. 대퇴 동맥 카뉼라를 이용하여 혈압을 측정하고, 동맥 혈액의 pH, pCO2, 및 pO2 를 계속 모니터링했다. 대퇴 정맥 카뉼라를 이용하여 약물 투여를 실시했다. 랫트를 4 개의 군(A: 대조군(생리 식염수), B: 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rtPA) 단독 투여군, C: 화합물 (I-1) 단독 투여군, 및 D: 화합물 (I-1) 및 rtPA 병용군)으로 나누고, 실험을 실시했다.
화합물 (I-1)(3 ㎎/㎏/h)을 MCA 폐색 후 2 시간에서 74 시간까지 지속 투여하고, 1 ㎎/㎏ 의 rtPA 를 MCA 폐색 4 시간 후 급속 투여한 후, 9 ㎎/㎏ 을 30 분에 걸쳐 지속 투여했다. C 또는 B 군에서는 각각 rtPA 또는 화합물 (I-1) 대신 생리 식염수를 투여하고, A 군에서는 rtPA 및 화합물 (I-1) 대신 생리 식염수를 유사한 조작에 의해 투여했다. 정맥내 주사 속도가 2 ㎖/㎏/h 였다.
운동 기능을 MCA 폐색 직전 및 폐색 7 일후에 각각 측정했다. 운동 기능장애를 접착제 제거 테스트 및 풋폴트테스트를 이용하여 검토했다. 접착제 제거 테스트의 경우, 앞발에 포장 테이프의 고리를 부착하고, 벗겨질 때까지의 시간(소요 시간)을 지표로서 사용했다. 또한, 풋폴트테스트에서, 랫트를 금속망 위에 배치한 후, 행동을 비디오 테이프에 기록하고, 이를 금속망의 철사로부터 실각시키는 비율(왼쪽 앞발의 실각 회수)을 지표로서 이용하여 정량화했다.
MCA 폐색 7일 후, 운동 기능장애를 측정한 후, 10% 포르말린을 경심 주입하여 마취시키고, 뇌를 적출하고, 파라핀 관상 연속 절편을 만들었다. 또한, 각 절편을 헤마톡실린 및 에오신을 이용하여 염색하고, 환부 뇌내 출혈 면적로서, 각 절편에서 혈관으로부터 적혈구가 누출된 부위의 면적을 이미지 분석 프로그램을 이용하여 산출했다.
(2) 결과
결과를 도 1 내지 3 에 나타냈다.
도 1 로부터, 화합물 (I-1)이 tPA 유사체와 함께 출혈 경향의 경감 활성을 가짐이 확인된다.
도 2 및 도 3 으로부터, 화합물 (I-1)이 단독 투여에 있어서도 운동 기능장애 개선 활성을 가지는 한편, tPA 유사체와의 병용이 화합물 단독 투여와 비교하여 유의미하게 운동 기능 장애 개선 활성을 나타냄이 분명하다. 즉, tPA 유사체 및 화합물 (I-1)의 병용 투여는 높은 시너지 활성을 나타내고, 우수한 운동 기능장애 개선 활성을 나타낸다.
시험예 2 혈전 제거 장치 및 화합물 (I-1)의 병용 처리의 효과
1) 실험 방법
마취하에서, 랫트의 오른쪽 대퇴 동맥 및 정맥에 카뉼라를 유치하여, 우총경동맥, 내경동맥 및 외경동맥을 노출시켰다. 4-0 길이의 단섬유 나일론 봉합사(18.5 내지 19.5 mm: 동물에 따라 정함)를 ECA 로부터 내경동맥의 루멘 내를 경유시켜 중앙 대뇌 동맥(MCA)의 기시부를 폐색했다. 폐색 30분 후에, 허혈성 신경 증상을 나타내는 랫트만을 허혈 부하 성공예로서 이후 실험에 제공했다.
수술 중에, 직장내 온도를 계속 측정하면서 온도 유지 장치를 이용하여 체온을 37 ℃에서 유지했다. 2시간 MCA 폐색 후 재소통(recanalization) 군에서는, 동물을 재마취하고 봉합사 회수에 의해 재소통을 성취했다(봉합사 회수는 혈전 제거 장치에 의한 혈전 제거에 상응함). 또한, 1주일 MCA 폐색 군에서는, 봉합사를 1 주일간 MCA 의 기시부에 배치했다. 대퇴 동맥 내로 삽입한 카뉼라를 이용하여 혈압을 측정했다. 또한, 대퇴 정맥 내로 삽입한 카뉼라를 이용하여 약물 투여를 실시했다.
랫트를 4개의 군으로 나누어 실험을 실시했다(A: 1주간 MCA 폐색/운반체 투 여군, B: 1주간 MCA 폐색/화합물 (I-1) 투여군, C: 2 시간 MCA 폐색 후 재소통/운반체 투여군, D: 2 시간 MCA 폐색 후 재소통/화합물 (I-1) 투여 군).
화합물 (I-1) (3 ㎎/㎏/h) 또는 운반체(생리 식염수)를 MCA 폐색 후 1 시간부터 73 시간까지 주사기 펌프를 이용하여 지속 투여했다(정맥내 주입 속도: 2 ㎖/㎏/h).
풋폴트테스트를 이용하여 운동 기능장애를 검토하고, MCA 폐색 직후 및 7일 후에 측정했다. 즉, 랫트를 금속망 위에 배치하고, 행동을 비디오 테이프에 기록하고, 이를 금속망의 철사로부터 실각하는 비율을 지표로서 이용하여 정량화했다.
MCA 폐색 7일 후, 운동 기능 및 체중을 측정한 후, 이소티오시아네이트(FITC) 덱스트란을 랫트에게 정맥내 투여했다. 5분 후, 마취하에 뇌를 적출하고, 연속 파라핀 관상 절편을 만들었다. 각 절편의 형광 강도를 이미지 분석기를 이용하여 측정하고, 대뇌 미세혈관 개통 비율을 확인했다. 즉, 각 관상 절편의 오른쪽 MCA 지배 영역에서, 설정한 임계값 이상의 형광을 나타내는 화소의 수를 전체 영역의 화소수에 대한 % 로 표현했다. 각 절편에서 환부 뇌내 출혈 면적을 혈관으로부터의 적혈구 누출에 의해 측정하고 이미지 분석 프로그램을 이용하여 정량했다.
2) 결과
결과를 도 4 내지 7 에 나타냈다.
도 4 에서, 혈전 제거 장치 및 화합물 (I-1)의 병용(D 군)시, 다른 군들과 비교하여 허혈성 스트레스에 수반하는 체중감소의 저하가 관찰되며, 이는 동물에 대한 손상이 경감되었음을 나타낸다. MCA 폐색 전 평균 중량은 각각 대조군(A 군)에서 288 g, 화합물 (I-1) 단독 투여군(B 군)에서 290 g, 혈전 제거 장치 단독 적용군(C 군)에서 292 g, 및 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치 병용군(D 군)에서 291 g 이었고, 각 군들 사이에서 유의미한 차이가 보이지 않았다.
도 5 에서, 혈전 제거 장치 및 화합물 (I-1) 병용(D 군)에서 다른 군과 비교하여 현저한 출혈 면적의 감소가 관찰됨이 보인다.
도 6 에서, 혈전 제거 장치 및 화합물 (I-1)의 병용(D 군)에서 화합물 (I-1) 단독 투여(B 군), 및 혈전 제거 장치 단독 적용(C 군)에 비교하여 운동 기능장애가 현저히 개선되었고, 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치의 병용으로 인한 시너지 효과가 나타난 것으로 생각된다.
도 7 에서, 혈전 제거 장치 및 화합물 (I-1)의 병용(D 군)에서 화합물 (I-1) 단독 투여(B 군) 및 혈전 제거 장치 단독 투여(C 군)와 비교하여 MCA 지배 영역에서의 뇌 미세혈관 개통 비율(재관류 면적)가 증가했고, 화합물 (I-1) 및 혈전 제거 장치의 병용으로 인해 시너지 효과가 나타난 것으로 생각된다.
제제예 1 tPA 유사체에 의한 출혈 경향 경감용 약물
화합물 (I-1) 90 g
D 만니톨 45.0 g
물 주사 1500 g
상기 성분을 혼합하고 교반했다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨을 pH 9.5 가 될 때까지 분첨하고, 주사용 물을 첨가하여 총량 1800 g 이 되게 했다. 수득한 용액을 0.45　㎛ 필터로 대강 여과하고, 추가로 0.22 ㎛ 필터로 멸균 여과시켰다. 상기 여과물을 바이알 당 6.0 g 로 분배하고, 동결건조시켜 주사제를 수득했다.
제제예 2 허혈성 뇌졸중 치료 키트
알테플라제 12000000 국제 단위
L-아르기닌 579-869 ㎎
폴리소르베이트 80 0.4-3.8 ㎎
인산
상기 성분을 함유하는 알테플라제 제제, 제제예 1 에서 수득한 제제, 및 이들을 용해시키기 위한 용액으로서 주사용 물을 조합함으로써, 허혈성 뇌졸중 치료용 키트를 수득했다.
본 발명은 허혈성 뇌졸중(뇌경색 등)을 치료하는 데 효과적이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 수단에서 기인되는 출혈 경향의 경감용 약물:
    [화학식 1]
    Figure 112008044328823-PCT00003
    (식 중, R1 은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타내고, R2 는 수소 또는 -R3-R4 (여기서 R3 는 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO- (여기서 R5 는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 나타냄)를 나타내고, R4 는 수소 또는 대사성 에스테르 잔기를 나타냄)를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, 혈전 제거 수단이 조직 플라스미노겐 활성제 유사체 및/또는 혈전 제거 장치인 출혈 경향의 경감용 약물.
  3. 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 조합을 포함하는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  4. 제 3 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 함유하는 약물, 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체를 함유하는 약물을 함유하는 키트인 허혈성 뇌졸중 치료제.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물의 투여가 허혈성 뇌졸중 발증 직후 내지 20 시간 이내에 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화 합물의 투여중 또는 투여 종료후 5 시간 이내에 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 투여가 개시되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 점적 주입에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  10. 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물이 1 내지 500 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  11. 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 정맥내 주사, 동맥 주사, 피하 주사, 뇌내 투여 및 척수내 투여로 이루어진 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  12. 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 총 투여량의 5% 내지 20%가 급속 투여된 후, 유사체의 잔량이 20 분 내지 3 시간에 걸쳐 점적 주입에 의해 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  13. 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직 플라스미노겐 활성제 유사체가 0.3 내지 10 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 허혈성 뇌졸중 치료제.
  14. 제 3 항에 있어서, 허혈성 뇌졸중 치료제가 조합된 약물인 허혈성 뇌졸중 치료제.
  15. 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물 및 조직 플라스미노겐 활성제 유사체의 조합을 포함하는, 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선용 약물.
  16. 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중 치료 효과의 증강용 약물.
  17. 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 혈전 제거 장치의 허혈성 뇌졸중에서 기인되는 운동 기능장애의 예방 또는 개선 효과 증강용 약물.
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