CN101340906A - 治疗缺血性脑卒中的药物和治疗方法 - Google Patents

Abstract

一种用于减轻由血栓清除引起的出血倾向的药物，它含有结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物作为活性成分：其中R¹代表氢或一个代谢的酯残基，R²代表氢或－R³－R⁴(其中R³代表－SO₃－、－CH₂COO－、－COCOO－或－COR⁵COO－(其中R⁵代表低级亚烷基或低级亚烃基)，和R⁴代表氢或一个代谢的酯残基)。

Description

治疗缺血性脑卒中的药物和治疗方法

技术领域

本发明涉及一种治疗缺血性脑卒中的药物和治疗方法，以及一种用于减轻由消除血栓的手段造成的出血倾向的药物。

背景技术

缺血性脑卒中例如脑梗塞曾经被认为是一旦已经发展其治愈是很困难的，但是可以确认的是组织纤溶酶原激活剂(下文中tPA)在中风发作后3小时内给药是有效的，并且tPA已经被美国食品药品管理局(FDA)在1995年批准用于超急性期脑梗塞的恢复。

在日本，从1991年开始，重组tPA已经被公开销售用于“急性心肌梗死的冠状动脉血栓(发作后6小时内)”，并在2005年10月进一步证明涉及了“缺血性脑血管疾病急性期伴随的功能性失常的恢复(中风发作后3小时内)”。

tPA对纤维蛋白具有高度的亲和性，在体循环中伴随血纤维蛋白溶酶原活化产生纤维蛋白溶解很难发生。因此，也就是说由tPA给药增加出血倾向的副作用是很轻微的，但是由于tPA给药增加出血倾向是不可能避免的，并且基于它的用途，确定了严格的用药标准。

进一步，对用于导管的直接破坏或清除血栓的装置进行了各种研究和改进，和Merci(注册商标)恢复系统已经被FDA(非专利文献1)批准。自从这种机械性血栓隔离装置被应用，在与药物导致的血栓溶解相比更短时间内可能发生血液回流，并且可能除去药物难于溶解的大块血栓，这是目前期待的治疗方法。然而，应用该装置产生的血液回流效应也已经被确认从中风发生开始8小时内发生，它的脑内出血风险依旧很高，象tPA，和一种更安全的和有效的新的治疗方法被期待。

用结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物(在下文中，称为化合物(I))：

[化学结构式I]

其中R¹代表氢或一个代谢的酯残基，R²代表氢或-R³-R⁴(其中R³代表-SO₃-、-CH₂COO-、-COCOO-或COR⁵COO-(其中R⁵代表低级亚烷基或低级亚烃基)，和R⁴代表氢或一个代谢的酯残基))，被用在本发明中，它是一种在专利文献1种记载的已知化合物，据记载具有内皮素拮抗机制。

tPA和其他药物组合治疗脑梗塞的方法被记载在非专利文献2和3中，但是两篇文献中都没有记载或启示化合物(I)和tPA的组合。

非专利文献4显示，通过单独给予SUN9216(被修饰的tPA)，抑制脑梗塞损害的发展的活性被确认，但是当内皮素拮抗剂FR139317被同时应用时，这种效果就消失了。

[专利文献1]日本专利申请公开号(JP-A)No.7-53484

[非专利文献1]American Journal of Neuroradiol，2004，第25卷，第1812-1815页

[非专利文献2]Stroke，2001，第32卷，第2635-2640页

[非专利文献3]Brain Research，2003，第959卷，第169-172页

[非专利文献4]European Journal of Pharmacology，1995，第275卷，第1期，第17-21页

[本发明的公开]

[本发明要解决的技术问题]

提供了通过将化合物(I)和血栓清除(优选地，tPA衍生物或清除血栓装置)组合用于缺血性脑卒中(脑梗塞等)的药物。

[解决问题的方法]

本发明提供了以下方法：

(1)用于减轻由血栓清除引起的出血倾向的药物，包括作为活性成分的结构式(I)所示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物：

[化学结构式2]

其中R¹代表氢或一个代谢的酯残基，R²代表氢或-R³-R⁴(其中R³代表-SO₃-、-CH₂COO-、-COCOO-或COR⁵COO-(其中R⁵代表低级亚烷基或低级亚烃基)，和R4代表氢或一个代谢的酯残基))。

(2)根据(1)所述的用于减轻出血倾向的药物，其中清除血栓方法是组织纤溶酶原激活剂类似物和/或一种血栓清除装置。

(2-1)根据(1)或(2)所述的用于减轻出血倾向的药物，其中如在(1)中限定的结构式(1)表示的化合物给药或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药在缺血性脑卒中发作后或从发作起20小时内立即开始。

(2-2)根据(1)到(2-1)中任意一项所述的用于减轻出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物，或它的药学上可接受的盐，或它的溶剂化物的给药期间，或在给药完成后5小时内开始应用血栓清除。

(2-3)根据(1)到(2-2)中任意一项所述的用于减轻出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径给药的。

(2-4)根据(1)到(2-3)中任意一项所述的用于减轻出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注给药的。

(2-5)根据(1)到(2-4)中任意一项所述的用于减轻出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg的剂量给药的。

(2’)减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物，它包含在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物作为其活性成分。

(2’-1)根据(2’)所述的减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药在缺血性脑卒中发作后到发作后20小时内立即开始。

(2’-2)根据(2’)或(2’-1)所述的减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物给药期间，或给药完成后5个小时内，给药组织纤溶酶原激活剂类似物。

(2’-3)根据(2’)至(2’-2)中任意一项所述的减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(2’-4)根据(2’)至(2’-3)中任意一项所述的减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注给药的。

(2’-5)根据(2’)至(2’-4)中任意一项所述的减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg的剂量给药的。

(2’-6)一种用于减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物组合物，它含有(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物，和一种组织纤溶酶原激活剂类似物。

(3)一种用于缺血性脑卒中的药物，包括(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物，和一种组织纤溶酶原激活剂类似物的组合。

(4)根据(3)所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，它是一种药物试剂盒，它包含含有(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的药物，和含有一种组织纤溶酶原激活剂类似物的药物。

(5)根据(3)或(4)所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药在缺血性脑卒中发作后到发作后20小时内立即开始。

(6)根据(3)至(5)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的药物在缺血性脑卒中发作后到发作后20小时内立即给药。

(7)根据(3)至(6)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物，或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的药物给药阶段或在给药完成后5小时内开始。

(8)根据(3)至(7)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(9)根据(3)至(8)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注给药的。

(10)根据(3)至(9)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg剂量给药的。

(11)根据(3)至(10)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(12)根据(3)至(11)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中占总给药量的5％到20％的组织纤溶酶原激活剂类似物被快速给药，之后其余量的类似物从20分钟到3小时被滴注给药。

(13)根据(3)至(12)中任意一项所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是以0.3到10mg/kg剂量给药的。

(14)根据(3)所述的一种用于缺血性脑卒中的药物，其中该用于缺血性脑卒中的药物是一种组合的药物。

(15)用于预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的药物，包含在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物，和一种组织纤溶酶原激活剂类似物。

(15-1)根据(15)所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中预防或改善运动功能紊乱的药物是药物试剂盒，它包括一种包含在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的药物，和一种含组织纤溶酶原激活剂类似物的药物。

(15-2)根据(15)或(15-1)所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中在缺血性脑卒中发作后至发作后20小时内立即开始组织纤溶酶原激活剂类似物的给药。

(15-3)根据(15)到(15-2)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的药物给药在缺血性脑卒中发作后至发作后20小时内立即开始。

(15-4)根据(15)到(15-3)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药阶段或在给药完成后5个小时内，开始给药组织纤溶酶原激活剂类似物。

(15-5)根据(15)到(15-4)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(15-6)根据(15)到(15-5)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注的方式给药的。

(15-7)根据(15)到(15-6)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或药学上可接受的它的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg剂量给药的。

(15-8)根据(15)到(15-7)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(15-9)根据(15)到(15-8)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中占总给药量的5％到20％的组织纤溶酶原激活剂类似物被迅速给药，并且之后其余量的类似物被通过滴注方式从20分钟到3个小时给药。

(15-10)根据(15)到(15-9)中任意一项所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是以0.3到10mg/kg剂量给药的。

(15-11)根据(15)所述的用于预防或改善运动功能紊乱的药物，其中用于预防或改善运动功能紊乱的药物是一种组合的药物。

(16)一种用于提高血栓清除装置的治疗缺血性脑卒中的效果的药物，它含有在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物作为一种活性成分。

(17)一种用于提高血栓清除装置的预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的效果的药物，其中含有在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物作为一种活性成分。

(18)一种减轻由血栓清除导致的出血倾向的方法，它含有将在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物给药的步骤。

(19)一种根据(18)的减轻出血倾向的方法，其中血栓清除是组织纤溶酶原激活剂类似物和/或血栓清除装置。

(19’)一种减轻组织纤溶酶原激活剂类似物导致的出血倾向的方法，它含有将在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物给药的步骤。

(20)一种治疗缺血性脑卒中的方法，包括将在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和一种血栓清除装置组合。

(21)根据(20)所述一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中血栓清除装置是一种组织纤溶酶原激活剂类似物和/或一种血栓清除装置。

(21’)一种治疗缺血性脑卒中的方法，包括将在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和一种组织纤溶酶原激活剂类似物组合。

(22)根据(20)至(21’)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中血栓清除在缺血性脑卒中发作之后至发作后20小时内立即开始。

(22’)根据(20)至(21’)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药在缺血性脑卒中发作之后，至发作后20小时内立即开始。

(23)根据(20)至(22’)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药在缺血性脑卒中发作之后，至发作后20小时内立即开始。

(24)根据(20)至(23)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中血栓清除的应用在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药期间，或给药完成后5小时内开始。

(24’)根据(20)至(23)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药期间，或给药完成后5小时内开始。

(25)根据(20)至(24’)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(26)根据(20)至(25)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注的方式给药的。

(27)根据(20)至(26)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg的剂量给药的。

(28)根据(20)至(27)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径经行给药的。

(29)根据(20)至(28)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中占总给药量的5％到20％的组织纤溶酶原激活剂类似物被迅速给药，并且之后其余量的类似物被通过滴注方式从20分钟到3个小时给药。

(30)根据(20)至(29)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是以0.3到10mg/kg剂量给药的。

(31)根据(20)至(30)中任意一项所述的一种治疗缺血性脑卒中的方法，其中用于缺血性脑卒中的药物是一种在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物，和一种组织纤溶酶原激活剂类似物的组合的药物。

(32)一种用于预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的方法，包括将在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和一种血栓清除组合。

(32’)一种用于预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的方法，包括将在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的它的盐或它的溶剂化物和一种组织纤溶酶原激活剂类似物组合。

(33)(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物用于生产减轻由血栓清除引起的出血倾向的药物的用途。

(34)如(33)所述的用途，其中血栓清除是一种组织纤溶酶原激活剂类似物和/或一种血栓清除装置。

(34’)一种(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物用于生产减轻由组织纤溶酶原激活剂类似物引起的出血倾向的药物的用途。

(35)一种(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和一种组织纤溶酶原激活剂类似物用于生产治疗缺血性脑卒中药物的用途。

(36)如(35)所述的用途，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药是在缺血性脑卒中发作后到发作后，至20小时内立即开始。

(37)如(35)或(36)所述的用途，其中(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药在缺血性脑卒中发作后，到发作后20小时内立即开始。

(38)如(35)至(37)中任意一项所述的用途，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药在(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药期间，或给药完成后5小时内开始。

(39)如(35)至(38)中任意一项所述的用途，其中(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(40)如(35)至(39)中任意一项所述的用途，其中(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注的方式给药的。

(41)如(35)至(40)中任意一项所述的用途，其中(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg剂量给药的。

(42)如(35)至(41)中任意一项所述的用途，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

(43)如(35)至(42)中任意一项所述的用途，其中总给药剂量的5％到20％的组织纤溶酶原激活剂类似物被迅速给药，并且之后其余量的类似物通过滴注方式从20分钟到3个小时给药。

(44)如(35)至(43)中任意一项所述的用途，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是从0.3到10mg/kg的剂量给药的。

(45)如(35)至(44)中任意一项所述的用途，其中治疗缺血性脑卒中的药物是一种组合的药物。

(46)(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和组织纤溶酶原激活剂类似物用于预防或改善缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的药物的用途。

(47)(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物用于生产提高血栓清除装置的治疗缺血性脑卒中的效果的药物的用途。

(48)(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物用于生产提高预防或改善血栓清除装置的治疗由缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱效果的药物的用途。

(49)(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和一种用于缺血性脑卒中的血栓清除的组合。

(50)一种如(49)所述的组合，其中血栓清除是一种组织纤溶酶原激活剂类似物或一种血栓清除装置。

(51)一种(1)中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物和一种用于预防或改善由缺血性脑卒中导致的运动功能紊乱的血栓清除的组合。

[本发明的效果]

本发明作为一种用于缺血性脑卒中治疗药物、一种用于与之相伴产生的运动功能紊乱的预防性或治疗性药物和一种用于改善血栓清除引起的出血倾向的药物。

[附图的简要说明]

图1是显示对照组、化合物(I-1)单独给药组、rtPA单独给药组、化合物(I-1)和rtPA结合使用组的受影响的一侧的脑内出血面积的图。

图2是显示对照组、化合物(I-1)单独给药组、rtPA单独给药组、化合物(I-1)和rtPA结合使用组的足失误结果的图。

图3是显示对照组、化合物(I-1)单独给药组、rtPA单独给药组、化合物(I-1)和rtPA结合使用组的粘合剂除去测试结果的图。

图4是显示对照组(A组)、化合物(I-1)单独给药组(B组)、血栓清除装置单独使用组(C组)、化合物(I-1)和血栓清除装置结合使用组(D组)体重的降低的图。

图5是显示对照组(A组)、化合物(I-1)单独给药组(B组)、血栓清除装置单独使用组(C组)、和化合物(I-1)和血栓清除装置结合使用组(D组)的受影响的一侧的脑内出血面积的图。

图6是显示对照组(A组)、化合物(I-1)单独给药组(B组)、血栓清除装置单独使用组(C组)、和化合物(I-1)和血栓清除装置结合使用组(D组)的足失误结果的图。

图7是显示对照组(A组)、化合物(I-1)单独给药组(B组)、血栓清除装置单独使用组(C组)、化合物(I-1)和血栓清除装置结合使用组(D组)的脑血管灌注面积率的图。

[实现发明的最佳实施方式]

在本发明中，结构式(I)表示的化合物优选为这样一种化合物，其中在结构式(I)中R¹是氢，并且R²是-COCH＝CHCOOH，或它的药学上可接受的盐，或它的溶剂化物，进一步优选为一种化合物的二钠盐，其中R¹是氢，并且R²是-COCH＝CHCOOH(下文中涉及的化合物(I-1))。

“代谢的酯残基”指的是一种能在活体中水解产生具有生物学活性的羧酸的酯残基。

代谢的酯残基的例子包括具有1到6个碳原子数目的烷基，例如甲基、乙基和t-丁基；芳基；1-(酰氧基)低级烷基例如特戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基等；1-(低级烷基氧羰基氧)低级烷基例如1-(乙氧羰基氧)乙基、1-(异丙氧羰基氧)乙基和类似物；(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。

“低级烷基”指的是具有1到6个碳原子数目的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、t-丁基、戊基、己基等。“低级烷氧基”的低级烷基部分类似于“低级烷基”。

“低级亚烷基”包括1到6个碳原子的二价碳链，优选1到3个碳原子的亚烃基，更优选为1或2个碳原子的亚烷基。

“低级亚烯基”包括一个直链或支链的2到6个碳原子的二价碳链，其在任意位置有一个双键。优选的碳原子数目是2到4个，更优选的碳原子数目是2或3个。其实例包括亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚丙烯基、亚戊烯基和亚己烯基，优选为亚乙烯基。

“芳基”包括苯基和萘基等。

“酰基”包括具有1到7个碳原子的脂族酰基和芳酰基。其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基和苯甲酰基。

“酰氧基”的酰基部分类似于“酰基”。

化合物(I)也包括它的药学上可接受的盐，并且其实例包括矿物酸盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、溴化氢等；有机酸盐，例如蚁酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、反丁烯二酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等的盐；有机碱盐例如铵、三甲基铵、三乙基铵盐等；碱金属盐例如钠、钾盐等，和碱土金属盐例如钙、镁盐等。优选的是钠盐，特别是二钠盐或三钠盐。

化合物(I)包括化合物(I)的溶剂化物，并且一种化合物(I)的分子可以与任意数量的溶剂分子相匹配。溶剂优选是水。

在本发明中，“组织纤溶酶原激活剂类似物”或“tPA类似物”包括天然型组织纤溶酶原激活剂(天然型tPA，基因库编号AA034406)、基因重组的组织纤溶酶原激活剂(在下文中，rtPA)、改良型组织纤溶酶原激活剂(在下文中改良型tPAT)和动物纤溶酶原活化因子(吸血蝙蝠纤溶酶原活化因子等)中的任意一种。

并且，rtPA是通过在DNA能够被表达的条件下培养被编码的人组织纤溶酶原活化因子的DNA(基因库编号AY221101)转化的不同于人类细胞的宿主细胞生产的tPA。并且，rtPA能够例如通过以下方法制备，应用分子克隆：A LaboratoryManual，第二版(1989)(Cold Spring Harbor Laboratory出版)，Current Protocols inMolecular Biology(1994)(Wiley-Interscience)中记载的方法。

编码tPA的DNA(人类自然型)是通过常规方法从人脑、心脏、骨骼肌、脾、肾、肝脏、小肠、胎盘、源于这些组织的人体一般细胞和人类脐带静脉内皮细胞制备cDNA库而获得的。进一步，应用低聚核苷酸作为上游引物和下游引物，并且，也通过使用由表达mRNA的细胞的mRNA制备的cDNA作为模板与这些DNA互相补充，可以制备目标编码tPA的DNA。

进一步，基于一种氨基酸序列通过化学合成编码tPA的DNA来制备所述的DNA。DNA的化学合成可以通过使用Shimadzu公司制造的DNA合成仪利用硫代亚磷酸盐方法，Perkin Elmer公司制造的DNA合成仪模型392利用亚磷酰胺法等完成。

通过插入按照上述方法获得的适宜的表达载体的促进剂的tPA的DNA，制备了一种重组细胞DNA(表达质粒)。通过引入表达质粒到适宜作表达载体的宿主细胞，可以获得生产tPA的转化体。

作为宿主细胞，一种能够表达目标基因的细胞，例如原核细胞、酵母、动物细胞、植物细胞、昆虫细胞等。作为表达载体，一种表达载体被应用，它能够在宿主细胞内自我复制，或能够被合成到染色体中，并且它在适宜于编码tPA的基因的转录位点处含有一种启动子。具体例子包括一种已经建立的细胞株，源自中国仓鼠卵巢(CHO细胞)、大鼠C127细胞株、大鼠L细胞、大鼠成纤维细胞、大鼠NIH3T3细胞、大鼠骨髓瘤细胞、COS细胞、Hela细胞、BHK细胞、Bowes细胞、包含细胞系(HepG2等)的人类肝脏、人类大肠成纤维细胞、人类肺源性二倍体成纤维细胞、吸血蝙蝠唾液腺等。优选的是CHO细胞株。

修饰型tPA包括一种tPA，其中在天然型tPA的糖链中的一种到数种糖被改变，一种tPA，其中在天然型tPA或rtPA中的一个到一些氨基酸被糖链修饰，和一种tPA，其中在天然型tPA或rtPA中的一个至一些氨基酸被糖链修饰的不同氨基酸取代。

于此，糖链是一种化合物，它是通过键合一个或多个单位的糖(单糖或它的衍生物)形成的。单位糖通过脱水浓缩通过配糖键被键合。具体例子包括单糖例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖、氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰氨基半乳糖、唾液酸等，低聚糖例如乳糖、麦芽糖、果糖等，和它的一种复合物和一种衍生物，降解的多糖，从复杂生物学分子降解或衍生的糖链例如糖蛋白、蛋白聚糖、粘多糖和糖脂等。

修饰型tPA能够用公知的方法适当地生成。具体的例子包括一种通过在制备rtPA时改变介质中的糖的组成或糖的浓度而改变糖链的种类和分子量的方法、一种采用引入糖基转移酶基因的细胞而改变糖链结构的方法、一种通过在介质中添加糖来控制半乳糖残基转移的方法、一种通过使用谷氨酰胺转移酶等将糖链引入天然型tPA或rtPA中的方法。

本发明中优选的tPA类似物的例子包括已知的tPA类似物，它们以通用的名称被销售或开发，例如阿替普酶、安地普酶、孟替普酶、替尼普酶、替奈普酶、瑞替普酶、硫激酶和帕米普酶等。

本发明的一个方面是用于缺血性脑卒中的药物，它包含化合物(I)和tPA类似物的组合。

本发明用于缺血性脑卒中的药物能够治疗缺血性脑卒中，并能够预防或减轻由其引起的不同症状(运动功能紊乱和不同的神经功能失调等)。缺血性脑卒中包括脑栓塞、脑血栓(腔隙性脑梗死、动脉粥样硬化血栓性脑梗死等)、脑梗塞、短时脑缺血发作、RIND(可逆性缺血性神经损伤)、弥散性血管内凝血综合征和在脑出血或蛛网膜下腔出血后形成的二次缺血性脑卒中。由缺血性脑卒中引起的症状的实例包括，运动功能紊乱、认知障碍、感觉障碍、语言障碍、记忆障碍、情绪失调、思维能力障碍、头晕、恶心、呕吐等。

当本发明的用于缺血性脑卒中的药物被应用时，化合物(I)和tPA类似物都能以口服或非肠道给药方式中的任意一种安全地给药，优选以非肠道方式给药。对于非肠道给药，通常用于例如静脉注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药、脊内给药、栓剂、经皮吸收剂、吸入剂等的任意剂量形式能够被适宜地给药，并且特别地，静脉注射或动脉注射(例如滴注给药、应用导管到栓塞部位局部给药等)、脑内给药和脊内给药是优选的。对于口服给药，剂型诸如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂等能够被给药。本发明的用于缺血性脑卒中的药物能够通过混合有效量的活性成分和各种药学添加剂如赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、香味剂和适宜于最终给药形式的类似添加剂，如果需要的话。当制备成注射剂时，可用作注射剂添加剂的增溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、等渗剂等可以被适当添加。

值得注意的是，化合物(I)和tPA类似物作为用于缺血性脑卒中的药物的剂量的设定要考虑病人的年龄和体重、给药途径、病情的严重程度等。通常，化合物(I)可以以1到500mg/kg剂量给药，优选1mg到350mg/kg，更优选10mg到250mg/kg。tPA类似物以0.05mg到10mg/kg给药(大约30000到5800000国际单位(IU))，优选0.1mg到5mg/kg(大约60000到2900000国际单位(IU))，更优选0.3mg到3mg/kg(大约170000到1700000国际单位(IU))，更优选0.5mg到1mg/kg(大约290000到5800000国际单位(IU))。

化合物(I)给药可以在缺血性脑卒中发作后到发作后大约20小时内，优选大约10小时内，更优选大约6小时内，更优选在3小时内，最优选在1小时内立即开始。

给药方法没有被特别限制，但包括：

1)一种通过滴注给药方式连续性给予一次性剂量等从大约30分钟到96小时，优选1小时到72小时，更优选大约3小时到大约48小时的方法，

2)一种给药剂量的大约5％到30％，优选大约10％到20％在上述给药时间内通过静脉注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药或脊内给药被迅速给药的方法，并且之后其余量的药物通过滴注给药方式等从大约30分钟到96个小时，优选大约1小时到72小时，更优选大约3小时到大约48小时给药的方法。

3)一种重复的间歇性的给予1个单位到5个单位每天，优选1个单位到3个单位每天，使一次剂量的给药从大约30分钟到大约10小时，优选大约1小时到大约5小时，并且之后停药大约1小时到15小时，优选大约3小时到大约10小时为一个单位的方法。

迅速给药和持续给药可以被连续完成，或可以在大约1小时到15小时，优选大约3小时到10小时间隔内完成给药。

tPA类似物给药可以在缺血性脑卒中发作之后到发作之后大约20小时之内，优选大约10小时之内，更优选在7小时之内，更优选5小时之内，更优选3小时内开始。

给药方法不特别受限，但具体例子包括通过滴注给药方式等从大约30分钟到96小时，优选从大约1小时到72小时，更优选大约3小时到大约48小时持续给予一次性剂量的方法、一种给药剂量的大约5％到30％，优选大约10％到20％通过静脉注射、动脉注射、皮下注射等迅速给药和之后持续通过滴注给药方式等从大约20分钟到12小时，优选大约30分钟到5小时，更优选从30分钟到大约2小时给药的方法，一种通过静脉注射、动脉注射、皮下注射等将一次性剂量分成一次或几次迅速给药的方法等。快速给药和持续给药可以被连续完成，或可以从大约1小时到15小时间隔完成。

化合物(I)给药和tPA类似物给药之间的间隔不被特别限定。因此，它们之中任何一个(例如化合物(I))可以被首先开始连续给药，或在大约15小时内，优选在大约10小时内，优选在大约5小时内，优选在大约3小时内，更优选在大约2小时内给药，另外一个可以被给药，或两种化合物可以同时给药。

进一步，作为化合物(I)和tPA类似物，它们可以被分别制备使用，或以一种药剂盒形式或组合制备使用。

除化合物(I)和tPA类似物之外，其他抗血栓药物可以被进一步组合使用。抗血栓药物包括预防血栓块形成药物和溶栓药，优选溶栓药。特别地，具体例子包括tPA类似物、尿激酶、链激酶、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷钠、萘莫司他甲磺酸盐、依替巴肽、硫酸氯吡格雷、西洛他唑、巴曲霉、阿司匹林、阿加曲班、阿尼普酶、安克洛酶、蛇毒纤溶酶、普拉格雷等。

作为化合物(I)和tPA类似物的给药时间表的例子，下述方法是可能的。

1)时间表例1

化合物(I)给药开始的时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约20小时以内；

化合物(I)的剂量：1mg到500mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约96小时30分钟；

tPA类似物的给药开始时间：化合物(I)给药开始后5小时内；

tPA类似物的剂量：0.05mg到10mg/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约5％到30％快速给药，并且其余量从3分钟到5小时连续给药；

2)时间表例2

化合物(I)给药开始时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约10小时以内；

化合物(I)的剂量：10mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约1小时到72小时；

tPA类似物的给药开始时间：化合物(I)给药开始后3小时内；

tPA类似物的剂量：0.1mg到5m/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约10％到大约20％快速给药，并且其余量从30分钟到2小时连续给药；

3)时间表例3

化合物(I)给药开始时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约1小时到72小时；

tPA类似物的给药开始时间：化合物(I)给药开始后2小时内；

tPA类似物的剂量：0.3mg到3mg/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约10％到大约20％快速给药，并且其余量从30分钟到2小时连续给药；

4)时间表例4

化合物(I)给药开始时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后3小时以内；

化合物(I)的剂量：30mg到300mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约1小时到72小时；

tPA类似物的给药开始时间：化合物(I)给药开始后2小时内；

tPA类似物的剂量：0.3mg到3mg/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约10％到大约20％快速给药，并且其余量从30分钟到2小时连续给药；

5)时间表例5

化合物(I)给药开始时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：总剂量的大约10％到20％快速给药，并且其余量从大约1小时到72小时连续给药；

tPA类似物的给药开始时间：化合物(I)给药开始后5小时内；

tPA类似物的剂量：0.3mg到3mg/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约10％到大约20％快速给药，并且其余量从30分钟到2小时连续给药；

6)时间表例6

化合物(I)给药开始时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约1小时到72小时；

tPA类似物的给药开始时间：与化合物(I)同时给药；

tPA类似物的剂量：0.3mg到3mg/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约10％到大约20％快速给药，并且其余量从大约30分钟到2小时连续给药；

7)时间表例7

化合物(I)给药开始时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约20小时以内；

化合物(I)的剂量：1mg到500mg/kg；

化合物(I)的给药方法：每天重复性间歇性给药1个单位到3个单位，让给药持续从大约30分钟到大约10小时，并且之后停止大约1小时到15小时，以达到给药1个单位；

tPA类似物的给药开始时间：化合物(I)给药开始后5小时内；

tPA类似物的剂量：0.3mg到3mg/kg；

tPA类似物的给药方法：总剂量的大约10％到大约20％快速给药，并且其余量从大约30分钟到2小时连续给药；

本发明的另一个方式是一种用于提高tPA类似物治疗脑卒中疗效的药物，或一种用于提高tPA类似物预防或改善缺血性脑卒中引起的运动功能障碍疗效的药物，它含有化合物(I)作为活性成分。作为增效药物的化合物(I)的一次给药剂量和给药时间，和tPA类似物的一次给药剂量和给药时间没有特殊限制。例如，它们与那些用作缺血性脑卒中药物一样应用。

本发明的另一个方式是一种减轻包括化合物(I)作为活性成分的血栓清除引起的出血倾向的药物。

“减轻血栓清除引起的出血倾向”指的是应用血栓清除引起的出血面积呈显著的下降。

“血栓清除”包括清除由缺血性脑卒中产生的血栓的所有方法。具体例子包括一种化学的血栓清除如tPA类似物溶解血栓的方法、用血栓清除装置进行的机械的或物理的血栓清除，和它们的组合应用。

“血栓清除装置”不是特别限于一种物理的、化学的或机械的用于血栓的装置。清除血栓方法的具体例子包括一种使用生理学生理盐水喷射吸入(产生吸入的生理盐水喷射)的方法、一种应用激光能量的方法、一种使用超声波的方法、开塞钻方法、一种用注射器抽出的方法等。特殊的例子包括一种如MERCI(注册商标)检索系统(Concentric公司制造)、超声波溶栓灌注导管(EKOS公司制造)的装置，

化合物(I)和tPA类似物对作为改善由血栓清除引起的出血倾向的药物的一次剂量、给药时间等没有特别限制。例如，它们与那些用于缺血性脑卒中的药物相同。

既然用血栓清除装置清除血栓在依赖于每种装置的使用方法中是不同的。例如，施用可以根据使用说明书在缺血性脑卒中之后到之后大约20小时内立即开始，优选在大约10小时内，更优选在7小时内，更优选在5小时内，更优选在3小时内开始。

在化合物(I)给药和血栓清除装置应用之间的时间间隔不是特别受限定的。因此，在化合物(I)被快速给药后，可以应用血栓清除装置进行治疗，例如，在大约15小时内，优选在大约10小时内，优选在大约5小时内，优选在大约3小时内，更优选在大约2小时内，或者用血栓清除装置的治疗可以在化合物(I)的连续给药期间进行。进一步，在用血栓清除装置治疗之后，化合物(I)的给药可以在大约15小时之内，优选在大约10小时之内，优选在大约5小时之内，优选在大约3小时之内，更优选在大约2小时之内进行。

也有可能使用一种依赖于使用的血栓清除装置和病人病理基础的抗血栓药物。因此，化合物(I)、血栓清除装置和含tPA类似物的抗血栓药物中的三种可以被组合使用。抗血栓药物包括一种预防血栓块形成药物和一种溶栓药，优选溶栓药。特别地，具体例子包括tPA类似物、尿激酶、链激酶、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷钠、萘莫司他甲磺酸盐、依替巴肽、硫酸氯吡格雷、西洛他唑、巴曲霉、阿司匹林、阿加曲班、阿尼普酶、安克洛酶、蛇毒纤溶酶、普拉格雷等。

当血栓清除装置是一类与抗血栓药物组合使用的类型时，在化合物(I)给药后或给药前，按照使用这种装置的方法使用该装置治疗，并且进行抗血栓药治疗。可选择地，也有可能将化合物(I)和抗血栓药方便地给药，并且之后，用血栓清除装置进行治疗。

一种给药方法和一种化合物(I)的剂量、血栓清除装置的应用方法和应用时间，以及组合使用的抗血栓药物的给药方法和剂量，例如，如下面所述。

8)时间表例8

化合物(I)开始给药时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约20小时以内；

化合物(I)的剂量：1mg到500mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约30分钟到大约96小时；

血栓清除装置的开始应用时间：化合物(I)给药开始后5小时内；

9)时间表例9

化合物(I)开始给药时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：给药剂量的大约10％到20％快速给药，其余剂量在大约1小时到72小时连续给药；

血栓清除装置的开始应用时间：化合物(I)初始给药开始后5小时内；

10)时间表例10

化合物(I)开始给药时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：1mg到500mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约30分钟到大约96小时；

血栓清除装置的开始应用时间：缺血性脑卒中发作后8小时内；

11)时间表例11

化合物(I)开始给药时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：给药剂量的大约10％到20％快速给药，其余剂量在大约1小时到72小时连续给药；

血栓清除装置的开始应用时间：缺血性脑卒中发作后8小时内；

12)时间表例12

化合物(I)开始给药时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约1小时到72小时；

血栓清除装置的开始应用时间：化合物(I)给药开始后2小时内；

溶栓药的剂量：依据溶栓药物不同而不同，例如，0.3mg到300mg/kg；

溶栓药的给药方法：按照血栓清除装置的说明给药；

13)时间表例13

化合物(I)开始给药时间：缺血性脑卒中发作后立即开始，到发作后大约6小时以内；

化合物(I)的剂量：20mg到400mg/kg；

化合物(I)的给药方法：连续给药大约1小时到72小时；

tPA类似物开始给药时间：化合物(I)给药开始后5小时内；

tPA类似物的剂量：0.3mg到300mg/kg；

tPA的给药方法：给药剂量的大约10％到20％快速给药，其余剂量在大约30分钟到2小时连续给药；

血栓清除装置开始应用时间：化合物(I)开始给药后5小时内；

本发明的另一个方式是用于预防或改善缺血性脑卒中引起的运动功能障碍的药物，该药物含有化合物(I)和tPA类似物作为活性成分。

化合物(I)和tPA类似物作为用于预防或改善缺血性脑卒中引起的运动功能障碍的药物的给药剂量和给药时间，还有一种血栓清除装置的使用方法和使用时间不受特别的限定。例如，它们与那些用作用于缺血性脑卒中的药物的情况相同。

本发明的另一种方式是一种用于提高含有化合物(I)作为活性成分的血栓清除装置治疗缺血性脑卒中的疗效的药物。

化合物(I)作为用于提高血栓清除装置治疗缺血性脑卒中的疗效的药物的给药剂量和给药时间不是特别受限定的。例如，它们与用于减轻出血倾向的药物的情况相同。

既然一种血栓清除装置的使用方法和使用时间根据各个装置而各不相同，操作可以按照附在每个装置上的使用说明书完成。例如，施用可以按照说明书在缺血性脑卒中发作后，到大约20小时内立即开始，优选在大约10小时内，更优选在8小时内，更优选在5小时之内，更优选在3小时之内开始。

本发明的另一个方式是一种用于提高含有化合物(I)作为活性成分的血栓清除装置用于预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能障碍的疗效的药物。

化合物(I)作为用于提高血栓清除装置用于预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能障碍的疗效的药物不受特别的限制。例如，它们与用于减轻出血倾向的药物的情况相同。

既然一种血栓清除装置的施用方法和使用时间根据各个装置而各不相同，操作可以按照附在每个装置上的使用说明书完成。例如，施用可以按照说明书在缺血性脑卒中发作后，到大约20小时内立即开始，优选在大约10小时内，更优选在8小时内，更优选在5小时之内，更优选在3小时之内开始。

本发明的另一个方面是一种用于延长含有化合物(I)作为活性成分的血栓清除的时间窗(在该时间段从发作开始治疗是可能的)的药物。在治疗效果当从缺血性脑卒中发作开始的血栓清除的使用时间变长时，每一种血栓清除被简化，并且风险例如出血可能变大也被考虑。然而，通过与化合物(I)组合应用，在运动功能改善方面可以见到显著的效果，而且在此条件下单独使用血栓清除时没有看到这种好的效果，而且可以获得归因于联合应用的协同作用。进一步，通过联合使用，风险例如出血与单独应用相比被显著降低了。

“时间窗”是，例如，“从中风发作到血栓清除开始应用之间的最长时间”，期间血栓清除能够在改善运动功能或脑卒中治疗方面呈现显著效果，或“从中风发作到血栓清除应用开始之间的最长时间”，在这段时间血栓清除能够在改善运动功能或脑卒中治疗方面呈现显著效果，并且不引起出血。

“时间窗的延长期”指的是化合物(I)和血栓清除的组合应用的情况与单独使用血栓清除的情况相比较，时间窗被延长10％或更久。延长期包括优选20％或更久的延长，进一步优选30％或更久，进一步优选50％或更久，进一步优选80％或更久，进一步优选100％或更久，进一步优选200％或更久，进一步优选300％或更久，进一步优选400％或更久。

化合物(I)和tPA类似物作为延长血栓清除时间窗的药物的给药剂量和时间，还有血栓清除装置的使用方法和使用时间等都没有被特别限制。例如，它们与那些用作缺血性脑卒中的药物使用的情况一样，或与用作改善血栓清除引起的出血倾向的药物的情况一样。

已知的是化合物(I)通过单独给药呈现出抑制脑水肿的活性，也有可能在组合使用血栓清除后单独使用化合物(I)用于治疗或防止脑水肿。

化合物(I)也在单独给药时呈现治疗缺血性脑卒中活性、抑制脑梗塞损伤发展的活性、预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能障碍的活性，和预防或改善由缺血性脑卒中引起的神经症状，并且通过组合使用化合物(I)和血栓清除呈现对于这些活性的协同效果。

与化合物(I)或tPA类似物单独给药的情况相比，二者的剂量也可以被减少，并且也能够获得一种具有减轻副作用的用于缺血性脑卒中的药物。

实施例

实施例1测试化合物(I-1)在治疗时间窗(中风发作后治疗可能有效的时间范围)与rtPA引起的脑内出血对脑梗大鼠模型的作用。

(1)实验方法

在麻醉状态下，将套管膨胀到大鼠右股动脉和静脉中，将由新鲜的自身动脉血形成的血块和血栓通过插入反向外部颈动脉中的导管注入中脑动脉(MCA)的起点而形成脑梗中风模型。自MCA堵塞90分钟后，将呈现出缺血性神经症状的实验动物用在后面的实验中。在手术过程中，持续监测直肠内温度，利用保温设备使体温保持在37℃。利用股动脉套管测量血压，并持续监测动脉血的pH、pCO2和pO2。通过股静脉套管给药。将大鼠分为4组(A：对照(生理盐水)组B：单独使用重组的组织纤溶酶原激活剂(rtPA)组，C：单独使用化合物(I-1)组，及D：同时使用化合物(I-1)和rtPA组)，进行实验。

在MCA堵塞后2小时到74小时持续给药化合物(I-1)(3mg/kg/h)，在且MCA堵塞后4小时后迅速给予rtPA(1mg/kg)，其后，以9mg/kg连续给药超过30分钟。C或B组，在给予rtPA化合物(I-1)的相应位置分别给予生理盐水，和A组，使用同一方法在给与rtPA和化合物(I-1)的相应位置通过相似的操作给予生理盐水。静脉注射速度为2ml/kg/h。

在MCA堵塞前和堵塞7天后立即分别测量运动功能，利用粘合剂除去测试和足失误测试研究运动失调的情况。就粘合剂除去测试而言，将捆绑带的环连到大鼠前足，以这个环被剥落的时间(必要时间)作为指标。另外，在足失误测试中，大鼠被放于金属网上，利用录像带记录其行为，从金属网线上鼠足滑落比率(左前足滑落次数)作为量化指标。

在MCA堵塞7天后，评价运动失调的情况，而后将10％福尔马林经心灌注麻醉，分离脑组织，并制作石蜡冠状面连续切片。进一步用苏木精将每一切片染色，利用图像分析软件计算受影响一侧的脑内出血面积、血管漏出红细胞面积在每一切片。

(2)结果

结果如图1-3所示。

从图1可以看出，化合物(I-1)具有减轻tPA类似物造成出血倾向的活性。

从图2和3可以明显看出，单独使用化合物(I-1)也具有改善运动功能失调的活性，而与tPA类似物同时使用，化合物(I-1)显现出比单独使用显著的改善运动功能失调的活性。因此，化合物(I-1)与tPA类似物同时给药具有高度的协同增效作用，具有改善运动失调的活性。

实验实施例2采用血栓清除装置和化合物(I-1)的同时治疗的效果

1)实验方法

在麻醉状态下，将套管膨胀到大鼠右股动脉和静脉中，暴露出右颈总动脉、颈内动脉与颈外动脉。将一段4-0单丝尼龙缝合线(18.5到19.5mm：依动物而决定)由ECA向颈内动脉的内腔推进，直至堵塞中脑动脉(MCA)的起点。在闭塞30分钟后，只有呈现出缺血性神经症状的大鼠成为随后实验中的缺血造模成功例。

在手术过程中，持续监测直肠内温度，同时利用保温设备使体温保持在37℃。在MCA阻塞2小时后重通的组中，将动物再麻痹并且通过缝合线的抽出(缝合线的抽出与通过血栓清除装置的血栓去除相对应)来实现重通。另外，在MCA阻塞1周的组中，将缝合线在MCA起点放置1周。利用股动脉插管测量血压。另外，利用股静脉插管给药。

通过将大鼠分成4组来进行实验(A：MCA阻塞1周/安慰剂给药组，B：MCA阻塞1周/化合物(I-1)给药组，C：MCA阻塞2小时后重通/安慰剂给药组，D：MCA阻塞2小时后重通/化合物(I-1)给药组)。

在MCA阻塞后1小时至73小时，持续使用输液泵(静脉注入速度：2ml/kg/h)给予化合物(I-1)(3mg/kg/h)或安慰剂(生理盐水)

利用足失误测试研究MCA阻塞，并且在阻塞7天后立刻评价运动失调的情况。也就是，将大鼠放于金属网上，利用录像带记录其行为，从金属网线上鼠足滑落比率作为量化指标。

阻塞7天后，检测运动功能与体重，随后，向大鼠静脉给药异硫氰酸酯(FITC)右旋糖酐。5分钟后，在麻醉状态下分离脑组织，并制作石蜡冠状面连续切片，利用图像分析仪对每一切片进行荧光强度分析，判定大脑微血管开放率。即以在设置域值之上的显示荧光的像素数量与每一冠状切面上右MCA控制的整个范围的像素数量的百分比来表示。受影响一侧的脑内出血面积可通过每一切面的红细胞的血管漏出量评价，并可利用图像分析软件进行计算。

2)结果

结果见图4到7。

从图4中，可观察到血栓清除装置与化合物(I-1)同时使用(D组)与其他组比较，缺血损伤伴随的体重下降程度减少，这表明对动物的损伤有所减轻。MCA阻塞前的平均体重分别是对照组(A组)288克，化合物(I-1)单独给药组(B组)290克，单独采用血栓清除装置组(C组)292克，血栓清除装置与化合物(I-1)共同使用(D组)291克，在各组之间无显著性差异。

从图5中，可观察到血栓清除装置与化合物(I-1)同时使用(D组)与其他组比较，出血面积显著减少。

从图6中，血栓清除装置与化合物(I-1)同时使用(D组)与化合物(I-1)单独给药组(B组)和单独采用血栓清除装置组(C组)比较，运动失调的情况显著改善，并且可以理解的是，这就可看出血栓清除装置与化合物(I-1)同时使用的协同增效作用。

从图7中，血栓清除装置与化合物(I-1)同时使用(D组)与化合物(I-1)单独给药组(B组)和单独采用血栓清除装置组(C组)比较，MCA控制病灶的脑微血管通畅率(再灌注面积)有所提高。据了解，这就可看出血栓清除装置与化合物(I-1)联合使用的协同增效作用。

制备实施例1：降低tPA类似物的出血倾向的药物

化合物(I-1)90克

D甘露醇    45.0克

注射用水   1500克

混合上述成份，并搅拌。加入1mol/l的氢氧化钠，直至pH值达到9.5，并且添加注射用水直至总量达到1800g。将得到的溶液经0.45μm滤器粗略过滤，再经0.22μm滤器灭菌过滤。将滤出液分装到6.0g的小瓶中，迅速冻干，得到备用注射剂。

制备实施例2：治疗缺血性脑卒中的试剂盒

阿替普酶12000000国际单位

L-精氨酸579-869毫克

聚山梨醇酯80 0.4-3.8毫克

磷酸

通过混合包含上述成份的阿替普酶制剂、在制备实施例1中获得的制剂和用于溶解这些物质的注射用水，即可得到治疗缺血性脑卒中的试剂盒。

[工业实用性]

本发明对治疗缺血性脑卒中(脑梗塞形成等)有效。

Claims (17)

1、一种用于减轻由血栓清除引起的出血倾向的药物，包括作为活性成分的由结构式(I)所表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物：

[化学结构式I]

其中R¹代表氢或代谢的酯残基，R²代表氢或-R³-R⁴(其中R³代表-SO₃-、-CH₂COO-、-COCOO-或-COR⁵COO-(其中R⁵代表低级亚烷基或低级亚烯基)，和R⁴代表氢或代谢的酯残基)。

2、一种根据要求1所述的用于减轻出血倾向的药物，其中血栓清除是组织纤溶酶原激活剂类似物和/或一种血栓清除装置。

3、一种用于缺血性脑卒中的药物，包括权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物，和一种组织纤溶酶原激活剂类似物。

4、一种根据要求3所述的用于缺血性脑卒中的药物，它是一种药物试剂盒，包括含有权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的药物，和一种含有组织纤溶酶原激活剂类似物的药物。

5、一种根据要求3或4所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物的给药在缺血性脑卒中发作后，到发作后20小时内立即开始。

6、一种根据要求3至5中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药在缺血性脑卒中发作后，到发作后20小时内立即开始。

7、一种根据要求3至6中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物给药在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物的给药阶段或在给药完成后5小时内开始。

8、一种根据要求3至7中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

9、一种根据要求3至8中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是通过滴注进行给药的。

10、一种根据要求3至9中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物是以1到500mg/kg剂量进行给药的。

11、一种根据要求3至10中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是通过选自包括静脉内注射、动脉注射、皮下注射、脑内给药和脊柱内给药的组的给药途径进行给药的。

12、一种根据要求3至11中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中占总给药量的5％到20％的组织纤溶酶原激活剂类似物被快速给药，之后其余量的类似物在20分钟到3小时内被滴注给药。

13、一种根据要求3至12中任意一项所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中组织纤溶酶原激活剂类似物是以从0.3到10mg/kg的量给药的。

14、一种根据要求3所述的用于缺血性脑卒中的药物，其中该用于缺血性脑卒中的药物是一种组合的药物。

15、一种用于预防或改善缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的药物，包含在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物，和一种组织纤溶酶原激活剂类似物。

16、一种用于提高血栓清除装置的治疗缺血性脑卒中的效果的药物，它含有在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物作为活性成分。

17、一种用于提高血栓清除装置的预防或改善由缺血性脑卒中引起的运动功能紊乱的药效的药物，它含有在权利要求1中限定的结构式(I)表示的化合物或它的药学上可接受的盐或它的溶剂化物作为活性成分。

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