WO2007055176A1 - 粘着基剤および経皮吸収型貼付剤 - Google Patents

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WO2007055176A1
WO2007055176A1 PCT/JP2006/322107 JP2006322107W WO2007055176A1 WO 2007055176 A1 WO2007055176 A1 WO 2007055176A1 JP 2006322107 W JP2006322107 W JP 2006322107W WO 2007055176 A1 WO2007055176 A1 WO 2007055176A1
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group
adhesive layer
drug
polymer
adhesive base
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PCT/JP2006/322107
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Sachiko Honma
Takashi Yasukochi
Tetsuro Tateishi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C08L33/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C08L33/14—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing halogen, nitrogen, sulfur, or oxygen atoms in addition to the carboxy oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J179/00—Adhesives based on macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen, with or without oxygen, or carbon only, not provided for in groups C09J161/00 - C09J177/00
    • C09J179/02—Polyamines
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    • C08L39/02—Homopolymers or copolymers of vinylamine

Definitions

  • the present invention relates to an adhesive base and a transdermal absorption patch.
  • the adhesive layer constituting such a patch is usually formed from a mixture containing a medicinal component and an adhesive base composed mainly of a polymer.
  • an adhesive base composed mainly of a polymer.
  • the adhesive layer is generally a layered one, the adhesive base is required to have not only desired adhesive properties but also excellent film forming properties.
  • a low molecular weight polymer and a crosslinking agent that crosslinks such a polymer are mixed in an adhesive base, and this is formed into a layer and then crosslinked. ! /
  • a (meth) acrylic acid ester copolymer is useful as a component blended in an adhesive base because it has excellent adhesiveness.
  • a method using a crosslinking agent and a copolymer having a functional group that reacts with the crosslinking agent in the molecule has been proposed (for example, see Patent Documents 1 to 3).
  • this method uses highly reactive crosslinking agents such as metal salts, isocyanate compounds, metal alcoholates, metal chelates, etc., and these compounds are likely to chemically react with medicinal components. For this reason, the drug transdermal absorbability of the patch to be produced tends to be impaired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-176908
  • Patent Document 2 JP-A-10-192390
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 5-65224
  • Patent Document 4 JP 2004-35533 A
  • Patent Document 5 Special Table 2002-535475
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an adhesive base capable of forming an adhesive layer sufficiently excellent in cohesiveness and improving the transdermal absorbability of a drug, and use thereof. It is an object to provide a transdermal absorption patch.
  • the present inventors have found that a polymer having a carboxy group in the molecule and a polyamine having a specific structure as a crosslinking agent for crosslinking the polymer. In combination with an adhesive compound, it can form an adhesive layer with excellent cohesiveness and sufficiently prevent drug crystals from precipitating in the formed adhesive layer.
  • the present inventors have found that the transdermal absorbability of a drug can be improved and have completed the present invention.
  • the adhesive base of the present invention includes a polymer having a carboxyl group in the molecule and a crosslinking agent that crosslinks the polymer, and the crosslinking agent has an ester bond and an ether bond in the molecule. Or a total of two or more of any of them, and a primary amino group in the molecule, It is characterized in that it is a compound containing at least one amino group selected from the group consisting of a secondary amino group and a tertiary amino group.
  • the “primary amino group” refers to —NH
  • the “secondary amino group” refers to —NH—
  • the “tertiary amino group” refers to a group represented by the following general formula (3) in which a hydrogen atom is not bonded to a nitrogen atom.
  • the adhesive layer has excellent cohesiveness and does not easily precipitate drug crystals. Can be formed. As a result, a transdermal patch having a higher level of transdermal drug absorption than before can be realized.
  • the reason why the above-described effect is exhibited by the adhesive base of the present invention is not necessarily clear, but the present inventors speculate as follows.
  • the carboxyl group of the polymer becomes a carboxyl ion
  • the amino group of the crosslinking agent becomes an ammonia ion
  • each other forms an ion bond to form a crosslinking point.
  • the crosslinking agent has two or more sites in the molecule that crosslink a polymer having a carboxyl group, and an ester bond and a Z or ether bond.
  • the polymer is well crosslinked and adhered. It is considered that the cohesiveness of the layer can be sufficiently secured.
  • the lipophilic unit can be introduced without impairing the cohesiveness as described above, and the cross-linking agent having an ester bond and a Z or ether bond can be blended to make the adhesive layer drug soluble. It is considered that the drug was sufficiently prevented from crystallizing in the adhesive layer.
  • the crosslinking agent contains 2 to 1 ester bonds in the molecule.
  • a compound having 00 polyester structural units is preferred.
  • the cross-linking agent has the polyester structural unit, it is possible to form an adhesive layer having sufficient cohesiveness and less likely to cause drug crystallization. Such an effect is due to the fact that more lipophilic units can be introduced into the polymer chain network constituting the adhesive layer and that the ester chain can be contained in the polymer chain network at a high concentration. It is ignored when played.
  • the cross-linking agent contains a total of four or more amino groups selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups and tertiary amino groups in the molecule.
  • a compound is preferred.
  • the carboxyl group of the polymer becomes a carboxyl ion
  • the amino group of the cross-linking agent becomes an ammonia ion
  • each other forms an ionic bond. This is considered to be caused by forming a crosslinking point.
  • the crosslinking agent is a polyester Z polyamine copolymer or a polyether Z polyamine copolymer.
  • the cohesiveness of the formed adhesive layer and the transdermal absorbability of the drug can be achieved at a higher level.
  • the cross-linking agent is preferably a compound containing a structural unit represented by the following general formula (1) or the following general formula (2).
  • R 1 represents a divalent organic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • nl represents an integer of 2 or more.
  • R 3 represents a trivalent organic group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • n2 is 2 or more. Indicates an integer.
  • the crosslinking agent contains the above structural unit, the cohesiveness of the formed adhesive layer and the transdermal absorbability of the drug can be achieved at a higher level. Such an effect is considered to be produced because the above-described structural unit has an effect of suppressing the crystallization of the drug while the above-described movement of the cross-linking point becomes easier.
  • the cross-linking agent contains a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule.
  • a compound having a total of 4 to: LOO at least one amino group selected from the group that also has strength is preferable.
  • the weight average molecular weight of the crosslinking agent is preferably 2000 to 20000.
  • a cross-linking agent having a molecular weight within such a range a highly flexible polymer chain network can be more reliably formed, so that the effect of preventing crystallization of the drug can be further improved. If the weight average molecular weight of the crosslinking agent is less than 2000, the crystallization of the drug tends to be suppressed. On the other hand, if it exceeds 20000, the compatibility with the polymer may decrease.
  • the adhesive base of the present invention from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group that the crosslinking agent has for the total number A of carboxyl groups of the polymer.
  • Ratio of total number B of at least one amino group selected (BZA) iS 1Z50 to 2Z 1 is preferable.
  • BZA total number of at least one amino group selected
  • the crystallization of the drug can be more reliably prevented while sufficiently securing the cohesiveness and adhesiveness of the adhesive layer, and both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug are satisfied at a higher level.
  • Realization of a skin-absorbing patch If (B ZA) is less than 1Z50, it tends to be difficult to ensure sufficient cohesiveness of the adhesive layer.If (BZA) exceeds 2Z1, the adhesive layer has an adhesive property. It tends to be difficult to secure enough.
  • the adhesive base of the present invention preferably contains a (meth) acrylic acid ester copolymer as the polymer. According to the adhesive base, the excellent adhesiveness of the (meth) acrylate copolymer can be effectively exhibited while sufficiently preventing the cohesiveness of the adhesive layer from decreasing and the crystallization of the drug. Is possible.
  • the present invention includes a support and an adhesive layer provided on at least one surface of the support and comprising any one of the adhesive bases of the present invention and a medicinal component.
  • a transdermal patch is provided.
  • the transdermal absorption patch of the present invention an excellent feeling of use and a high level of medicinal effect can be obtained by having an adhesive layer containing the adhesive base of the present invention.
  • the medicinal component preferably contains a basic drug and Z or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug.
  • a polymer having a carboxyl group in the molecule can exhibit an appropriate cohesive force by performing sufficient cross-linking and can have excellent physical properties of the adhesive layer.
  • the transdermal absorbability of the drug decreases due to the influence of the carboxyl group!
  • the carboxyl group is neutralized during crosslinking, an improvement in the transdermal absorbability of the drug was expected, but it is difficult to reach a sufficient level It is. That is, as described above, when a polymer and a crosslinking agent are blended so that the carboxyl group can be sufficiently neutralized, a polymer chain network with low flexibility is formed, and thus crystallization of the drug cannot be sufficiently prevented. However, it is not possible to sufficiently improve the transdermal absorbability of the drug.
  • the adhesive layer is formed by blending the adhesive base of the present invention, the basic drug and Z or the basic Even when a pharmaceutically acceptable salt of a drug is contained, it is possible to sufficiently achieve improvement in the transdermal absorbability of the drug while ensuring excellent aggregation.
  • the amount of the crosslinking agent is preferably 1 to 30% by mass based on the total amount of the adhesive layer. If the blending amount is less than 1% by mass, it tends to be difficult to obtain an excellent feeling of use of the patch and a high level of medicinal effect. On the other hand, if the blending amount exceeds 30% by mass, the cohesiveness Tend to decrease, and the residue tends to occur.
  • an adhesive base capable of forming an adhesive layer with sufficiently excellent cohesiveness and improving the transdermal absorbability of a drug, and a transdermal absorption patch using the same. it can.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of the transdermal patch of the present invention.
  • IV is a graph showing the transition of drug permeation rate Flux in skin permeation tests of patches prepared in Examples and Comparative Examples.
  • FIG. 5 is a graph showing the transition of cumulative drug penetration in skin permeation tests of patches prepared in Examples and Comparative Examples.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of the transdermal absorption patch of the present invention.
  • a transdermal absorption patch 1 is composed of a support 2, an adhesive layer 3 disposed on the support 2, and a release sheet 4 disposed on the adhesive layer 3.
  • the adhesive layer 3 provided in the transdermal absorption patch 1 of the present embodiment is formed by blending the adhesive base according to the present invention, a medicinal component, and other components as required.
  • the adhesive base according to the present invention includes a polymer having a carboxyl group in the molecule and a crosslinking agent for crosslinking the polymer, and the crosslinking agent has an ester bond and / or an ether bond in the molecule. It is a compound that contains two or more in total and contains at least one amino group selected from the group consisting of primary amino group, secondary amino group, and tertiary amino group in the molecule. .
  • Examples of the polymer having a carboxyl group in the molecule used in the present embodiment include, for example, a monomer having a carboxyl group such as acrylic acid and methacrylic acid from the viewpoint that the adhesive property of the adhesive layer 3 can be easily changed according to the use. It is preferable to use a copolymer obtained by copolymerizing with other monomer components.
  • Examples of the monomer having a carboxyl group include acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, fumaric acid, and itaconic acid.
  • the carboxyl group of the copolymer reacts with the crosslinking agent described later Form a cross-linking point of the polymer chain network.
  • the present embodiment it is preferable to use a (meth) acrylic acid ester copolymer. Since the (meth) acrylic acid ester copolymer does not have a double bond like a rubber polymer, it is stable against heat. Furthermore, various adhesive properties can be imparted by variously changing the alkyl group in the ester portion of the copolymer.
  • Examples of the main monomer component of the (meth) acrylic acid ester copolymer include acrylic acid alkyl esters and methacrylic acid alkyl esters.
  • the alkyl group possessed by these esters is preferably an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms.
  • octyl (meth) acrylate such as butyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, 2-ethyl hexyl acrylate, isonol (meth) acrylate, decyl ( (Meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate and stearyl (meth) acrylate.
  • the above monomers can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending ratio of the main monomer in the copolymer is preferably 50 to 98 mol%.
  • Examples of other copolymerization monomers include (meth) acrylic acid esters such as methyl acrylate, hydroxyethyl acrylate aryl butyl (meth) acrylate, and jetyl aminoethyl (meth) acrylate, isopropyl acrylamide, and the like. (Meth) acrylic acid amide, butylpyrrolidone, butyl acetate, butyl alcohol, and styrene. These copolymerizable monomers may have a functional group for self-crosslinking. The above monomers can be used alone or in combination of two or more. Further, the blending ratio of the other copolymerization monomer in the copolymer is preferably 0 to 50 mol%.
  • the blending amount of the polymer is preferably in the range of 20 to 95% by mass, more preferably in the range of 30 to 80% by mass, based on the total amount of the adhesive layer 3.
  • the blending amount is less than 20% by mass, it tends to be difficult to obtain sufficient adhesiveness and cohesion.
  • the blending amount exceeds 95% by mass, the tackiness is too high to cause skin irritation. It tends to occur.
  • (Crosslinking agent) At least one selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group that contains two or more ester bonds and / or ether bonds in total in the molecule
  • Examples of the compound containing at least two amino groups in total include polyester Z polyamine copolymer and polyether Z polyamine copolymer.
  • Polyester Z polyamine copolymer includes a polyamine containing two or more amino groups selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups and tertiary amino groups, and esters. Examples thereof include a copolymer in which a polyester having two or more bonds is bonded.
  • the type of bond between the polyamine and the polyester is not particularly limited, but is preferably a condensation polymer of a polyamine and a polyester.
  • Examples of the bond between polyamine and polyester include the following.
  • PES indicates a polyester skeleton.
  • the copolymer preferably contains a structural unit represented by the following general formula (1) or the following general formula (2) as a polyamine.
  • R 1 represents a divalent organic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • nl represents an integer of 2 or more.
  • R 1 is preferably an alkylene group which may have a substituent, and the alkylene group which is preferred is a branched or straight chain alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. More preferred to be.
  • the alkylene group has a substituent In this case, the substituent is preferably an alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group, preferably containing an oxygen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, preferably nl force 2 to: LOO.
  • R 3 represents a trivalent organic group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • n2 is 2 or more.
  • R 3 may have a substituent other than —NR 4 R 5.
  • Such a substituent is preferably an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, preferably containing an oxygen atom.
  • R 3 is a branched or straight chain alkylene group having 1 to 10 carbon atoms substituted with —NR 4 R 5 n2 force 2 to: LOO It is preferable that
  • the cohesiveness and adhesiveness of the formed adhesive layer 3 and the transdermal absorbability of the drug can be achieved at a higher level.
  • the copolymer preferably contains a polyester structural unit having an ester bond number of 2 to LOO in the molecule.
  • a polyester structural unit include a structural unit represented by the following general formula (4) and a structural unit represented by the following general formula (5).
  • R. Represents an alkylene group
  • n3 represents an integer of 2 or more.
  • R 6 is an alkylene group having 3 to 6 carbon atoms. It is preferable.
  • R 7 and R 8 each independently represent an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and ⁇ 4 represents an integer of 2 or more.
  • R 7 is an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms (more preferably, dimethylene to decamethylene)
  • R 8 is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms (more preferably, methylene to Decamethylene) is preferred.
  • ⁇ 4 is preferably 2 to 50.
  • the polyamine copolymer include those containing a hydrophilic segment such as poly (alkylene imine), poly (alkylene imine), and the like.
  • Carboalkyleneoxy) (a structural unit represented by the above general formula (4)) and a copolymer containing an oleophilic segment and an amide bond.
  • the alkylene group of the poly (alkyleneimine) is more preferably an ethylene group, which is preferably a branched or straight chain alkylene group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the hydrophilic segment preferably has an average molecular weight of 80 to 12000, more preferably 100 to 2000. If the average molecular weight of the strong segment is less than 80, it tends to suppress the crystallization of the drug, whereas if it exceeds 12000, the compatibility with the polymer may be lowered.
  • the alkylene group of the poly (carboalkyleneoxy) is more preferably a pentamethylene group, preferably an alkylene group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Poly (carbolpentamethylenoxy) groups can be derived by polymerizing ⁇ -force prolatatones. In this case, the polymerization degree of epsilon prolatatatone is preferably 2 to: LOO, more preferably 20 to 50.
  • the terminal of poly (carboalkyleneoxy) that is not bonded to poly (alkyleneimine) is an alkyl group, an alkoxyalkyl group, a haloalkyl group, or It may have an acyl group.
  • the content of poly (carbonylalkyleneoxy) relative to poly (alkyleneimine) in the polyester Z polyamine copolymer is preferably 1 or more in terms of mass ratio. It is more preferable that The molar ratio [poly (alkyleneimine)]: [poly (carboalkyleneoxy)] is preferably in the range of 1: 1 to 1: 4. In this case, a hydrophilic segment (polyamine) 1 has a structure in which 1 to 4 lipophilic segments (polyester) are bonded.
  • the polyester Z polyamine copolymer containing the structural unit represented by the general formula (5) as the polyester structure includes, for example, poly (alkylenimine) which is a hydrophilic segment and a lipophilic segment.
  • poly (alkylenimine) which is a hydrophilic segment and a lipophilic segment.
  • Examples include copolymers in which amide bonds are formed with polyethylene adipate, polyethylene sebacate, polypropylene adipate, or polypropylene sebacate.
  • polyester Z polyamine copolymer a condensation polymer of a polyamine having two or more primary amino groups and a polyester can be used.
  • polyamines include epomin (registered trademark, Nippon Shokubai).
  • polyester those obtained by a known method can be used.
  • the polyester Z polyamine copolymer may be synthesized using a polyamine, a polyol and a polycarboxylic acid.
  • a polyester Z polyamine copolymer as a crosslinking agent, for example, Hypermer PS3, Hypermer KD-l (both trade names, manufactured by Uniqema), etc. are commercially available.
  • the polyether Z polyamine copolymer includes a polyamine containing two or more amino groups selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups and tertiary amino groups. And a copolymer in which a polyether containing two or more ether bonds is bonded.
  • Examples of the polyamine of the copolymer include the polyamines in the polyester Z polyamine copolymer described above.
  • the copolymer preferably has a polyether structural unit having an ether bond number of 2 to LOO in the molecule.
  • a polyether structural unit for example, a structural unit represented by the following general formula (6): Is mentioned.
  • R 9 represents a divalent organic group
  • n5 represents an integer of 2 or more.
  • R 9 is preferably a branched or straight chain alkylene group having 2 to 10 carbon atoms, which is preferably a branched or straight chain alkylene group.
  • n5 is preferably 2 to: LOO, more preferably 2 to 50.
  • the polyester Z polyamine copolymer and the polyether Z polyamine copolymer are selected from the group having a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group force in the molecule. It is preferable that at least four amino groups are contained. By using a powerful compound, it is possible to achieve the cohesiveness, adhesiveness and skin absorption of the drug at a higher level.
  • the polyester Z polyamine copolymer and the polyether Z polyamine copolymer have a melting point in the range of 40 to 80 ° C, solubility in organic solvents, and an acrylate base. Preferred in terms of compatibility with and excellent drug solubilization.
  • the crosslinking agent used in the present embodiment is at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule. Is preferably a compound containing 4 to: LOO in total.
  • the crystallization of the drug can be more reliably prevented while enhancing the cohesiveness and adhesiveness of the adhesive layer 3, and both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug are satisfied at a higher level.
  • a skin-absorbing patch 1 can be realized.
  • the crosslinking agent used in the present embodiment preferably has a weight average molecular weight of 2000 to 20000.
  • a cross-linking agent having a molecular weight within a strong range a highly flexible polymer chain network can be formed more reliably, and the effect of preventing drug crystallization can be further improved. If the weight average molecular weight of the crosslinking agent is less than 2000, the crystallization of the drug tends to be suppressed. On the other hand, if it exceeds 20000, the compatibility with the polymer may decrease.
  • the adhesive base of the present invention from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group that the crosslinking agent has for the total number A of carboxyl groups that the polymer has.
  • Ratio of total number B of at least one amino group selected (BZA) iS 1Z50 to 2Z 1 is preferable.
  • the crystallization of the drug can be more reliably prevented while enhancing the cohesiveness and adhesiveness of the adhesive layer 3, and the transdermal condition satisfying both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug at a higher level.
  • Absorption-type patch 1 can be realized.
  • the (BZA) force is less than S1Z50, it tends to be difficult to ensure sufficient cohesiveness of the adhesive layer.
  • the (BZA) exceeds 2Z1 the adhesive layer has sufficient adhesiveness. It tends to be difficult to secure.
  • the above (BZA) is more preferably 1Z50 to 1Z1, and more preferably 1Z50 to lZ5.
  • (BZA) a value (B1 X MbZAl X Ma) calculated by using the amine value B1 and the acid value A1 obtained by the following method may be substituted.
  • Mb represents the amount of the crosslinking agent (parts by mass)
  • Ma represents the amount of the polymer (parts by mass).
  • ammine Bl refers to the total amount of 1, 2, and tertiary amines, expressed in mg of KOH equivalent to the hydrochloric acid required to neutralize the sample lg. It is. The value to be applied can be determined according to the method described in ASTM D2074.
  • acid value Al indicates the total amount of carboxyl groups and is expressed in mg of KOH required to neutralize the sample lg.
  • the power value can be determined according to the method described in JIS K 0070.
  • the number of ester bonds of a crosslinking agent having an ester bond in the molecule is determined, it can be determined according to the method described in JIS K 0070.
  • the blending amount of the crosslinking agent is preferably in the range of 1 to 30% by mass, more preferably in the range of 1 to 20% by mass, based on the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer 3. If the blending amount is less than 1% by mass, it tends to be difficult to obtain an excellent feeling of use of the patch and a high level of medicinal effect. On the other hand, if the blending amount exceeds 30% by mass, aggregation occurs. It tends to be less likely to cause stringing of the pressure-sensitive adhesive layer at the time of peeling, or to tend to cause residue.
  • a non-functional pressure-sensitive adhesive base can be further blended in the pressure-sensitive adhesive base according to the present invention.
  • the adhesive base include styrene isoprene styrene block copolymer, styrene butadiene styrene block copolymer, polyisobutylene, polyisoprene, natural rubber, styrene isoprene rubber, styrene butadiene rubber, and polydimethylenosiloxane.
  • Well-known adhesive base are preferably blended at 50% by mass or less based on the total amount of the adhesive layer 3.
  • the medicinal component is not particularly limited, but a basic drug or a pharmaceutically acceptable salt of a basic drug is preferable in that it does not directly chemically react with the crosslinking agent.
  • Examples of such drugs include hypnotic sedatives (flurazepam hydrochloride, rilmazafone hydrochloride, etc.), antipyretic analgesics (butorphanol tartrate, perisoxal tartrate, etc.), antimigraine agents (ergotamine tartrate, ergotamine mesylate, etc.)
  • Excitement / stimulant methamphetamine hydrochloride, methylphenol-date, etc.
  • neuropsychiatric agents chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, etc.
  • local anesthetics lidocaine hydrochloride, pro-power-in hydrochloride, etc.
  • urinary agents oxyxitine hydrochloride
  • Skeletal muscle relaxants tizazine hydrochloride, eperisone hydrochloride, pridinol mesylate, etc.
  • autonomic nerve agents salt carpronium, neostigmine bro
  • the blending amount of the above-mentioned medicinal ingredients is preferably in the range of 1 to 25% by mass based on the total amount of the adhesive layer 3 The range of 5 to 15% by mass is more preferable. If the blending amount is less than 1% by mass, the effect of the medicinal component tends to be insufficient, while if the blending amount exceeds 25% by mass, the adhesive strength and cohesiveness of the adhesive layer are apt to be obtained. Tend to decrease.
  • Examples of other components blended in the adhesive layer 3 include an absorption accelerator, a solubilizer, a tackifier, a plasticizer, a filler, and a stabilizer.
  • any compound that is known to promote absorption by skin can be used, and examples thereof include fatty acids having 1 to 20 carbon chains or salts thereof, and aliphatic groups.
  • examples include sugar fatty acid esters.
  • preferred examples include acetic acid, propionic acid, butyric acid, strength prillic acid, strength purinic acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid.
  • Acid lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, quinoic acid , Methyl cinnamate, cresol, cetyl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, geraol, thymol, eugenol, terpineol, 1 menthol, borneol, d-limonene, isoeugenol, isoborneo , Nerol, dl camphor, glycerin monolaurate, glycerin monolaurate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20, propylene glycol, polyethylene glycolenomonolau
  • the solubilizer has an action of enhancing the absorbability of the drug by increasing the solubility of the drug in the adhesive layer 3, and the solubilizer that can be used is not particularly limited and depends on the drug. And can be appropriately selected from known solubilizers.
  • the above absorption enhancer can be used as a drug solubilizer.
  • the cohesive force of the adhesive layer 3 may be reduced by adding a solubilizer, it is appropriately added according to the solubility of the target drug within a range that does not impair the adhesive properties of the adhesive layer 3. Is done.
  • a well-known resin can be used, and examples thereof include petroleum-based resin, terpene-based resin, and rosin-based resin.
  • the petroleum resin include aliphatic petroleum resin, aromatic petroleum resin, aliphatic monoaromatic copolymer petroleum resin, and alicyclic petroleum resin.
  • the terpene resin include ⁇ -vinene resin, a-vinene resin, and hydrogenated terpene resin.
  • the rosin-based rosin include rosin glycerin ester and hydrogenated rosin glycerin ester.
  • the blending amount of the tackifier is preferably 30% by mass or less based on the total amount of the adhesive layer 3 from the viewpoint of sufficiently securing the cohesiveness of the adhesive layer.
  • the plasticizer can be used to control the adhesive property of the adhesive layer 3, the flow property of the coating liquid for forming the adhesive layer, and the drug absorbability. Usually, by adding a plasticizer, the cohesive strength of the adhesive layer 3 decreases, it has a soft property, and the drug absorbability tends to increase somewhat.
  • the plasticizer is not particularly limited, and a known plasticizer or softener can be used. Specific examples include liquid paraffin, liquid polybutene, liquid polyisoprene, castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, and the like.
  • the blending amount of the plasticizer is preferably 30% by mass or less based on the total amount of the adhesive layer 3 from the viewpoint of sufficiently securing the cohesiveness of the adhesive layer.
  • the filler can be used mainly for controlling the adhesive properties of the adhesive layer 3 and for concealing light rays. In addition, there exists a tendency for adhesive force to be suppressed by mix
  • the filler is not particularly limited, and a known filler can be used. Specific examples include metal oxides such as zinc oxide and titanium oxide, metal hydroxides such as aluminum hydroxide, silicate compounds such as caic acid and talc, and calcium carbonate.
  • the blending amount of the filler is 1 based on the total amount of the adhesive layer 3 so that the filler does not hinder the crosslinking of the adhesive layer. It is preferable that the mass is 0% or less.
  • the stabilizer in order to enhance the stability of the pressure-sensitive adhesive layer 3 or the drug, a known anti-oxidant agent, ultraviolet absorber, or the like can be used.
  • a known anti-oxidant agent, ultraviolet absorber, or the like include ascorbic acid derivatives, tokovolol derivatives, dibutylhydroxytoluene, edetate, 4-tert-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane, and the like.
  • the blending amount of the stabilizer is appropriately set according to the intended use of the transdermal patch 1.
  • the support 2 is a sheet-like material that physically supports the adhesive layer 3 and protects the adhesive layer 3 from the external environment. Therefore, in order to handle the patch by hand or to apply it to the skin, it is necessary to have a physical support function, and the component in the adhesive layer 3 penetrates or breaks when the patch is peeled off from the skin. Such is not preferred.
  • a film, a fabric, a porous sheet, a paper-like material, or a laminate of these is used, and a film is most preferable.
  • the material of the support include polyester such as polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, polyolefin such as polyethylene and polypropylene, metal foil such as nylon, rayon, polyurethane and aluminum. Of these, polyester is preferred in terms of flexibility according to skin movement and difficulty in penetrating drugs.
  • the release sheet 4 a well-known release sheet without particular limitation can be used.
  • the release sheet 4 is coated and laminated on the adhesive layer 3 for protection during storage, and is peeled off when the transdermal patch 1 is used.
  • the release sheet is not particularly limited, such as a film, a paper-like one, or a laminate of these, but is most preferably a film.
  • Specific examples of the material for the release sheet include polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, and polyethylene naphthalate, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, and metal foils such as nylon and aluminum. Of these, polyester is preferable from the viewpoint of the temporal stability of the physical properties of the patch.
  • the release sheet is preferably subjected to release treatment such as silicon treatment on the surface in order to facilitate peeling.
  • the transdermal absorption patch 1 is prepared by a conventional method, for example, the adhesive base of the present embodiment, A coating solution for forming an adhesive layer in which a medicinal component and other components are dissolved or uniformly dispersed in a solvent is uniformly applied onto the release sheet 4, and the solvent of the coating film is removed to form an adhesive layer 3. Thereafter, the support 2 can be laminated.
  • the solvent a known solvent can be used, and examples thereof include toluene, xylene, hexane, cyclohexane, ethyl acetate, propyl acetate and the like.
  • the viscosity of the adhesive layer-forming coating solution is preferably in the range of 2000 to 6000 cps from the viewpoint of uniform spreadability during film formation.
  • the solid content concentration in the coating liquid for forming the adhesive layer is 3 in terms of uniform spreadability during film formation.
  • 0 to 60 mass 0/0 is preferable range of! /,.
  • the drying conditions for removing the solvent of the coating film are preferably 60 to: L00 ° C for about 2 to 20 minutes. At this time, the crosslinking reaction between the polymer and the crosslinking agent also proceeds.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer 3 is appropriately set according to the drug to be blended, but is suitably about 30 to 150 m.
  • Acrylic adhesive made by National Starch, trade name “Duro-Tak 87-2194”, solid content 45%
  • 1.78 g solid content: 0.8 g
  • fental 0.2 g isopropyl myristate 0 8 g
  • a polyester / polyamine copolymer dissolved in 0.4 g of ethyl acetate (Uniq ema, trade name “Hypermer PS3”, base equivalent: 1100 to 1600, melting point: about 54 ° C.)
  • a uniform coating solution for forming an adhesive layer was prepared by stirring.
  • the coating liquid obtained above was spread on the silicon-treated surface of a release sheet (polyethylene terephthalate film, thickness: 75 m) so that the pressure-sensitive adhesive after drying was 50 gZm 2, and dried. An adhesive layer having a thickness of 50 m was formed. Thereafter, a support (polyethylene terephthalate film, sand mat treatment, thickness: 25 ⁇ m) was laminated on the adhesive layer to obtain the transdermal patch of Example 1.
  • Table 1 shows the mixing ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • Example 1 The same procedure as in Example 1 except that the blending amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive was 1.34 g (solid content: 0.6 g) and the blending amount of the polyester-polyamine copolymer “Hypermer PS3” was 0.4 g. 2 transdermal patches were obtained. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • Table 1 shows the mixing ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • Example 4 The same procedure as in Example 3 except that the blending amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive was 1.34 g (solid content: 0.6 g), and the blending amount of the polyester / polyamine copolymer “: Hypermer KD-1” was 0.4 g. Thus, a transdermal absorption patch of Example 4 was obtained. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • a transdermal absorption patch of Comparative Example 1 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the polyester / polyamine copolymer was not blended and the blending amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive was 2.22 g. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • a transdermal absorption patch of Comparative Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1, except that 0.2 g of ethylenediamine was added instead of the polyester Z polyamine copolymer.
  • Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • a transdermal absorption patch of Comparative Example 3 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of dodecamethylenediamine was blended in place of the polyester Z polyamine copolymer.
  • Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • Comparative Example 4 A transdermal absorption patch of Comparative Example 4 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of diethylenetriamine was blended in place of the polyester / polyamine copolymer. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.
  • Each patch was cut into a circular test piece having a diameter of 25 mm, and then the separator was peeled off and the adhesive layer was attached to a bakelite plate. After 10 minutes, the state of the adhesive (adhesive layer) when the patch was peeled off from the bakelite plate was observed and evaluated according to the following criteria.
  • Each patch was cut into a circular test piece having a diameter of 25 mm, and then the separator was peeled off, and the adhesive layer was attached to a bakelite plate.
  • the sensory evaluation was performed according to the following criteria.
  • the skin of the ventral side of the hairless mouse was peeled off, and the dermis side was set as the receptor tank side, and it was attached to a flow-through cell in which 37 ° C hot water was circulated to the outer periphery.
  • a patch was applied to the stratum corneum side of the skin with an application area of 5 cm 2 , and physiological saline was passed through the receptor tank at a flow rate of lOmlZ time (hr), and sampling was performed every 12 hours for up to 12 hours.
  • the drug permeation rate Flux ( ⁇ g / cmVr) per unit area of skin per hour was calculated from the obtained measured values.
  • Figures 2 and 4 show the plots of the calculated values.
  • Table 2 shows the maximum value of the drug permeation rate (Flux gZcm 2 Zhr) per unit area of the skin. Further, graphs plotting the cumulative drug penetration amount per unit area of skin gZcm 2 ) are shown in FIGS. The cumulative drug permeation amount was calculated using the average value of drug permeation rates obtained by measuring a plurality of times.
  • the patches of Examples 1 to 4 had appropriate probe tack values, were sufficiently excellent in cohesiveness and adhesiveness, and were stored at 25 ° C for 1 month. Even later, it was confirmed that the drug has excellent transdermal absorbability. In addition, it was found that the patches of Examples 1 to 4 sufficiently prevented the crystallization of the drug over time and were sufficiently excellent in storage stability. In the patches of Examples 1 to 4, it is considered that a high drug permeation rate was stably obtained over a long period by sufficiently suppressing the crystallization of the drug.
  • the drug permeation rate of the patch of Comparative Example 2 after storage at 25 ° C for 7 days was high in the initial measurement, but after 4 hours, the drug permeation rate was lower than that of Comparative Example 1, It was confirmed that it was insufficient to obtain an excellent medicinal effect. This is because, when the drug is dissolved in the adhesive layer and the drug is released, a high drug permeation rate is initially obtained, but when it is consumed, the rate at which the crystallized drug dissolves in the adhesive layer This is thought to be the result of rate limiting and reduced permeation speed.
  • the adhesive base and the transdermal absorption patch of the present invention are particularly useful in the field of the pharmaceutical industry for the purpose of preventing or treating diseases.

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Abstract

粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤とを含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２以上含む化合物であることを特徴とする。

Description

明 細 書
粘着基剤および経皮吸収型貼付剤
技術分野
[0001] 本発明は、粘着基剤および経皮吸収型貼付剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与する経皮吸収型貼付剤が種々開発さ れている。このような貼付剤を構成する粘着層は、通常、薬効成分と、ポリマーを主成 分とする粘着基剤とを含む混合物から形成される。最近では、経皮吸収性能を向上 させる目的で薬物濃度を増カロさせたり吸収促進剤を多量に含有させたりする傾向に あることから、貼付剤の重要な特性である粘着性や凝集性を確保するために架橋ポリ マーによって粘着層を形成する方法が利用されている。また、粘着層は層状のもの が一般的であることから、粘着基剤には所望の粘着特性が得られるだけでなく製膜 性にも十分優れていることが求められる。このような要求に対しては、例えば、粘着基 剤に低分子量のポリマーとかかるポリマーを架橋させる架橋剤とを配合し、これを層 状に成形した後架橋させると!、う工夫がなされて!/、る。
[0003] ところで、（メタ)アクリル酸エステル共重合体は優れた粘着性を有することから粘着 基剤に配合される成分として有用である。この共重合体を用いて上述した架橋ポリマ 一を形成する場合、例えば、架橋剤と、この架橋剤と反応する官能基を分子中に有 する共重合体とを用いる方法が提案されている (例えば、特許文献 1〜3を参照)。し 力しながら、かかる方法では、金属塩、イソシァネートイ匕合物、金属アルコラート、金 属キレートなどの反応性の高 、架橋剤が用いられており、これらの化合物が薬効成 分と化学反応しやすいため、製造される貼付剤の薬物経皮吸収性が損なわれる傾 向があった。
[0004] そこで、薬効成分との化学反応を回避する目的で、架橋剤としてアミン化合物を用 Vヽる方法が提案されて ヽる（例えば、特許文献 4及び 5を参照)。
[0005] 特許文献 1 :特開昭 57— 176908号公報
特許文献 2 :特開平 10— 192390号公報 特許文献 3：特開平 5— 65224号公報
特許文献 4：特開 2004— 35533号公報
特許文献 5：特表 2002— 535475号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] しかしながら、近時、経皮吸収型貼付剤に対して従来よりも更に高水準の薬物経皮 吸収性が求められている状況にあっては、上記特許文献 4及び 5に記載の架橋剤を 用いて製造される貼付剤であっても以下の理由により必ずしも十分なものとはいえず 、更なる改善の余地がある。
[0007] すなわち、本発明者らの検討によると、エチレンジァミン等の低分子量ポリアミンを 架橋剤として配合した場合、経時的に薬物 (薬効成分)の結晶が生じ、薬物の経皮 吸収性が低下してしまうことが判明している。また、ドデカメチレンジァミンのような長 鎖のアルキレン基を有する分子量がより大き 、ポリアミンを用いた場合には、薬物の 結晶が生じるだけでなく粘着層の凝集性を確保することも困難になることが判明して いる。
[0008] 本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、凝集性に十分優れた粘着層を 形成できるとともに薬物の経皮吸収性の向上を可能とする粘着基剤およびそれを用 Vヽた経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、分子中にカルボキ シル基を有する重合体と、かかる重合体を架橋する架橋剤として特定の構造を有す るポリアミンィ匕合物とを組み合わせて粘着基剤に配合することにより、凝集性に優れ た粘着層を形成することができ、形成された粘着層においては薬物の結晶が析出す るのを十分防止でき薬物の経皮吸収性を向上させることができることを見出し、本発 明を完成するに至った。
[0010] すなわち、本発明の粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当 該重合体を架橋する架橋剤とを含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエー テル結合またはそのいずれかを合計で 2つ以上含み且つ分子内に第 1級ァミノ基、 第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基力 なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基 を合計で 2つ以上含む化合物であることを特徴とする。
[0011] ここで、上記「第 1級ァミノ基」は、— NHを指し、上記「第 2級ァミノ基」は、— NH— (
2
イミノ基)を指し、上記「第 3級ァミノ基」は、窒素原子に水素原子が結合していない下 記一般式 (3)で示される基を指す。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] 力かる粘着基剤によれば、薬効成分を多量に配合したり吸収促進剤を更に配合し たりする場合であっても、凝集性に優れるともに薬物の結晶が析出しにくい粘着層を 形成することができる。これにより、従来よりも高水準の薬物経皮吸収性を有する経皮 吸収型貼付剤の実現が可能となる。
[0013] 本発明の粘着基剤によって上記の効果が奏される理由は必ずしも明らかではない が本発明者らは以下のように推察する。先ず、粘着層を構成する高分子鎖ネットヮー クは、上記重合体のカルボキシル基がカルボキシルイオンとなり、上記架橋剤のアミ ノ基がアンモ-ゥムイオンとなり、互いがイオン結合して架橋点を形成することにより 生じると考えられる。そして上記架橋剤は、カルボキシル基を有する重合体を架橋す る部位と、エステル結合及び Z又はエーテル結合とを分子内に 2つ以上有している。 このような化合物によれば、エステル結合間、エーテル結合間、又はエステル結合と エーテル結合との間にアルキレン基等の親油性ユニットを導入した場合であっても重 合体を良好に架橋して粘着層の凝集性を十分確保できると考えられる。また、このよ うに凝集性を損なうことなく親油性ユニットが導入可能であり且つエステル結合及び Z又はエーテル結合を有する架橋剤が配合されることにより、粘着層の薬物を可溶 ィ匕させる特性が向上し、薬物が粘着層中で結晶化することを十分防止することができ たものと考えられる。
[0014] また、本発明の粘着基剤において、上記架橋剤が、分子内にエステル結合数 2〜1 00のポリエステル構造単位を有する化合物であることが好ましい。
[0015] 上記架橋剤が上記のポリエステル構造単位を有することにより、凝集性を十分有し つつ薬物の結晶化がより起こりにくい粘着層を形成することが可能となる。このような 効果は、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークに親油性ユニットをより多く導入する ことができること、並びに、高分子鎖ネットワークにエステル結合を高濃度で含有させ ることができること〖こよって奏されると考免られる。
[0016] また、上記架橋剤が、分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基 力 なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計で 4つ以上含む化合物であ ることが好ましい。カゝかる架橋剤を用いることにより、形成される粘着層の凝集性及び 薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。このような効果が得ら れる理由として本発明者らは以下のように推察する。
[0017] すなわち、上述したように、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークは、上記重合体 のカルボキシル基がカルボキシルイオンとなり、上記架橋剤のアミノ基がアンモ-ゥム イオンとなり、互いがイオン結合して架橋点を形成することにより生じると考えられる。 そして、アミノ基を 4つ以上有する架橋剤が配合される場合、 1分子内にアンモ -ゥム イオンとなり得る部位力 つ以上存在することから、より確実な架橋によって十分な強 度を有する高分子鎖ネットワークが形成されるとともに、架橋点となっているアンモ- ゥムイオンが他のアミノ基とイオン交換することによる架橋点の移動がしゃすくなること で高分子鎖ネットワークの柔軟性も向上するものと考えられる。このような高分子鎖ネ ットワークにおいては、架橋剤の配合量を更に増量しても架橋不足による凝集性の 低下を十分回避でき、薬物を可溶ィ匕する働きを更に高めることができることから、上 記の効果が得られたものと本発明者らは推察する。
[0018] これに対して、上記従来のポリアミンィ匕合物を用いる方法 (以下、「従来法」 t 、う場 合もある）において、架橋剤の配合量を増加させて過剰のアミノ基により薬物の結晶 化を防止しょうとすると、架橋不足により粘着層の凝集力が低下してしまう。なお、高 分子鎖ネットワークの形成を確実に行うために両イオンが当量に近くなるように重合 体及び架橋剤を配合すると、柔軟性の少な!ヽ高分子鎖ネットワークが形成されるため 薬物の結晶化を十分防止することができない。また、従来法において、カルボキシル 基の含有比率を増加させることも考えられるが、この場合、高分子鎖ネットワークのガ ラス転移温度が上昇して粘着層が堅くなり、良好な使用感が得られに《なる。
[0019] また、本発明の粘着基剤にお!ヽて、上記架橋剤が、ポリエステル Zポリアミン共重 合体またはポリエーテル Zポリアミン共重合体であることが好ましい。
[0020] この場合、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達 成することが可能となる。
[0021] 更に、上記架橋剤が、下記一般式（1)または下記一般式 (2)で示される構造単位 を含む化合物であることが好まし 、。
[化 2]
Figure imgf000007_0001
ここで、式（1)中、 R1は 2価の有機基を示し、 R2は水素原子又は炭素数 1〜10のァ ルキル基を示し、 nlは 2以上の整数を示す。
[化 3]
Figure imgf000007_0002
ここで、式（2)中、 R3は、 3価の有機基を示し、 R4および R5はそれぞれ独立に、水素 原子又は炭素数 1〜10のアルキル基を示し、 n2は 2以上の整数を示す。
[0022] 架橋剤が上記の構造単位を含むことにより、形成される粘着層の凝集性及び薬物 の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。このような効果は、上述し た架橋点の移動がより容易となるとともに上記の構造単位が薬物の結晶化を抑制す る効果を有して 、ることから奏されるものと考えられる。
[0023] また、上記架橋剤が、分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基 力もなる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計で 4〜： LOO個有する化合物 であることが好ましい。これにより、粘着層の凝集性を高めつつ薬物の結晶化をより 一層確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準 で満足する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。
[0024] 更に、上記架橋剤の重量平均分子量が 2000〜20000であることが好ましい。かか る範囲の分子量を有する架橋剤を用いることにより、柔軟性の高い高分子鎖ネットヮ ークをより確実に形成できることから、薬物の結晶化を防止する効果を更に向上させ ることができる。上記架橋剤の重量平均分子量が 2000未満であると、薬物の結晶化 を抑制しに《なる傾向にあり、一方、 20000を越えると、重合体との相溶性が低下 する場合がある。
[0025] 本発明の粘着基剤においては、上記重合体が有するカルボキシル基の総数 Aに 対する上記架橋剤が有する第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基から なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基の総数 Bの比（BZA) iS 1Z50〜2Z 1であることが好ましい。これにより、粘着層の凝集性及び粘着性を十分確保しつつ 薬物の結晶化をより確実に防止することができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双 方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。なお、上記 (B ZA)が 1Z50未満であると、粘着層の凝集性を十分に確保することが困難となる傾 向にあり、上記 (BZA)が 2Z1を超えると、粘着層の粘着性を十分に確保することが 困難となる傾向にある。
[0026] 本発明の粘着基剤にお!ヽては、上記重合体として (メタ)アクリル酸エステル共重合 体を含むことが好ましい。カゝかる粘着基剤によれば、粘着層の凝集性の低下及び薬 物の結晶化を十分防止しつつ、（メタ)アクリル酸エステル共重合体が有する優れた 粘着性を有効に発揮させることが可能となる。
[0027] また、本発明は、支持体と、当該支持体の少なくとも一方面上に設けられ、上記本 発明の粘着基剤のいずれか一つ及び薬効成分を配合してなる粘着層とを備える経 皮吸収型貼付剤を提供する。
[0028] 本発明の経皮吸収型貼付剤によれば、本発明の粘着基剤を配合してなる粘着層 を有することにより、優れた使用感及び高水準の薬効を得ることができる。 [0029] 本発明の経皮吸収型貼付剤においては、上記薬効成分が塩基性薬物及び Z又 は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含むことが好ましい。
[0030] 分子中にカルボキシル基を有する重合体は十分な架橋を行うことで適度な凝集力 を発揮し、粘着層の物性を優れたものにし得るが、その一方で、塩基性薬物を配合し た場合、カルボキシル基の影響により薬物の経皮吸収性が低下する問題を有して!/ヽ た。従来のポリアミンィ匕合物を用いる方法においては、架橋の際にカルボキシル基が 中和されるため薬物の経皮吸収性の向上が期待されていたが、十分な水準に到達さ せることは困難である。すなわち、上述したように、カルボキシル基を十分中和できる ように重合体及び架橋剤を配合すると柔軟性の少な ヽ高分子鎖ネットワークが形成 されるため薬物の結晶化を十分防止することができず、薬物の経皮吸収性の向上を 十分に図ることができない。
[0031] これに対して、本発明に係る上記の経皮吸収型貼付剤によれば、粘着層が本発明 の粘着基剤を配合してなることから、塩基性薬物及び Z又は当該塩基性薬物の薬学 的に許容できる塩を含む場合であっても、優れた凝集性を確保しつつ薬物の経皮吸 収性の向上を十分に達成することが可能となる。
[0032] 本発明の経皮吸収型貼付剤においては、上記架橋剤の配合量が粘着層全量を基 準として 1〜30質量％であることが好ましい。力かる配合量が 1質量％未満であると、 貼付剤の優れた使用感及び高水準の薬効を得ることが困難となる傾向にあり、一方 、配合量が 30質量％を超えると、凝集性が低下し、ノリ残りが生じやすくなる傾向に ある。
発明の効果
[0033] 本発明よれば、凝集性に十分優れる粘着層を形成できるとともに薬物の経皮吸収 性の向上を可能とする粘着基剤およびそれを用いた経皮吸収型貼付剤を提供する ことができる。
図面の簡単な説明
[0034] [図 1]本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。
[図 2]実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物透過速度 Fluxの推移を示すグラフである。 [図 3]実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物累積透過 量の推移を示すグラフである。
圆 4]実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物透過速度 Fluxの推移を示すグラフである。
[図 5]実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物累積透過 量の推移を示すグラフである。
符号の説明
[0035] 1…経皮吸収型貼付剤、 2…支持体、 3…粘着層、 4…剥離シート。
発明を実施するための最良の形態
[0036] 以下、図面を参照して本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
[0037] <経皮吸収型貼付剤 >
図 1は、本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図 1において、経皮吸収型貼付剤 1は、支持体 2と、支持体 2上に配置された粘着層 3と 、粘着層 3上に配置された剥離シート 4とから構成されている。
[0038] 本実施形態の経皮吸収型貼付剤 1が備える粘着層 3は、本発明に係る粘着基剤、 薬効成分、および、必要に応じてその他の成分を配合して形成される。
[0039] 本発明に係る粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体およびこの重 合体を架橋する架橋剤を含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル 結合またはそのいずれかを合計で 2つ以上含み且つ分子内に第 1級ァミノ基、第 2級 アミノ基および第 3級ァミノ基力 なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計 で 2つ以上含む化合物である。
[0040] (分子内にカルボキシル基を有する重合体）
本実施形態において用いられる分子内にカルボキシル基を有する重合体としては 、粘着層 3の粘着特性を用途に応じて容易に変更できる観点から、例えば、アクリル 酸、メタクリル酸などのカルボキシル基を有するモノマーと、他のモノマー成分とを共 重合させた共重合体を用いることが好ま 、。カルボキシル基を有するモノマーとし ては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、ィタコン酸等が挙げら れる。共重合体が有するカルボキシル基は、後述する架橋剤と反応することによって 、高分子鎖ネットワークの架橋点を形成する。
[0041] 本実施形態においては、（メタ）アクリル酸エステル共重合体を用いることが好まし い。（メタ)アクリル酸エステル共重合体は、ゴム系高分子のような二重結合を有しな いので、熱などに対して安定である。更に、共重合体のエステル部分のアルキル基を 種々変更することによって様々な粘着特性を付与することができる。
[0042] (メタ）アクリル酸エステル共重合体の主モノマー成分としては、アクリル酸アルキル エステル及びメタクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。これらのエステルが有 するアルキル基としては、炭素数 4〜 18のアルキル基が好ましい。具体的には、例え ば、ブチル (メタ）アタリレート、へキシル (メタ）アタリレート、 2—ェチルへキシルアタリ レートのようなォクチル (メタ）アタリレート、イソノ-ル (メタ）アタリレート、デシル (メタ） アタリレート、ラウリル (メタ）アタリレート及びステアリル (メタ）アタリレート等が挙げられ る。上記のモノマーは、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて用いることができ る。また、共重合体における主モノマーの配合比率は、 50〜98モル％であることが好 ましい。
[0043] 他の共重合モノマーとしては、例えば、メチルアタリレート、ヒドロキシェチルアタリレ キシブチル (メタ)アタリレート及びジェチルアミノエチル (メタ）アタリレート等の (メタ） アクリル酸エステル、イソプロピルアクリルアミド等の（メタ）アクリル酸アミド、ビュルピロ リドン、酢酸ビュル、ビュルアルコール、並びに、スチレン等が挙げられる。これらの 共重合モノマーは、 自己架橋のための官能基を有していてもよい。上記のモノマー は、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体 における上記他の共重合モノマーの配合比率は、 0〜50モル％であることが好まし い。
[0044] 上記重合体の配合量は、粘着層 3全量を基準として 20〜95質量％の範囲が好ま しぐ 30〜80質量％の範囲がより好ましい。力かる配合量が 20質量％未満であると 、粘着性及び凝集性を十分に得られにくくなる傾向にあり、一方、配合量が 95質量 %を超えると、粘着性が高すぎて皮膚刺激を生じやすくなる傾向にある。
[0045] (架橋剤） 分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で 2つ以上 含み且つ分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基からなる群より 選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計で 2つ以上含む化合物としては、例えば、 ポリエステル Zポリアミン共重合体及びポリエーテル Zポリアミン共重合体が挙げら れる。
[0046] ポリエステル Zポリアミン共重合体としては、第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基力 なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を 2以上含むポリアミン と、エステル結合を 2以上含むポリエステルとが結合した共重合体が挙げられる。ポリ ァミンとポリエステルとの結合の種類については特に限定されないが、ポリアミンとポリ エステルとの縮合重合体であるものが好ま 、。
[0047] なお、ポリアミンとポリエステルとの結合は、例えば、以下のものが挙げられる。
[化 4]
Figure imgf000012_0001
PESは、ポリエステル骨格を示す。
[0048] 上記共重合体は、ポリアミンとして下記一般式（1)又は下記一般式（2)で示される 構造単位を含むことが好まし 、。
[化 5]
Figure imgf000012_0002
ここで、式（1)中、 R1は 2価の有機基を示し、 R2は水素原子又は炭素数 1〜10のァ ルキル基を示し、 nlは 2以上の整数を示す。また、式（1)中、 R1は、置換基を有して もよいアルキレン基であることが好ましぐ力かるアルキレン基は炭素数 2〜4の分枝 状又は直鎖状のアルキレン基であることがより好ま 、。アルキレン基が置換基を有 する場合、置換基が酸素原子を含むものであることが好ましぐメトキシ基及びエトキ シ基などのアルコキシ基であることがより好ましい。また、式（1)中、 R2が、水素原子 であることが好ましぐ nl力 2〜： LOOであることが好ましい。
[化 6]
Figure imgf000013_0001
ここで、式（2)中、 R3は、 3価の有機基を示し、 R4および R5はそれぞれ独立に、水素 原子又は炭素数 1〜10のアルキル基を示し、 n2は 2以上の整数を示す。 R3は、— N R4R5以外の置換基を有していてもよぐかかる置換基は、酸素原子を含むものである ことが好ましぐメトキシ基及びエトキシ基などのアルコキシ基であることがより好ま 、 。更に、式 (2)中、 R3が、— NR4R5で置換された炭素数 1〜10の分枝状又は直鎖状 のアルキレン基であることが好ましぐ n2力 2〜： LOOであることが好ましい。
[0049] 上記の構造単位を含むことにより、形成される粘着層 3の凝集性、粘着性及び薬物 の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。
[0050] また、上記共重合体は、薬物の結晶の析出をより長期に亘つて抑制する観点から、 分子内にエステル結合数 2〜： LOOのポリエステル構造単位を含むことが好ましい。こ のようなポリエステル構造単位としては、例えば、下記一般式 (4)で示される構造単 位、および、下記一般式 (5)で示される構造単位が挙げられる。
[化 7]
( 4 )
Figure imgf000013_0002
ここで、式 (4)中、 R。は、アルキレン基を示し、 n3は、 2以上の整数を示す。また、式（ 4)中、 R6が、炭素数 3〜6のアルキレン基であることが好ましぐ n3力 2〜100であ ることが好ましい。
[化 8]
Figure imgf000014_0001
ここで、式（5)中、 R7及び R8はそれぞれ独立に、炭素数 1〜10のアルキレン基を示し 、 η4は、 2以上の整数を示す。また、式（5)中、 R7が炭素数 2〜 10のアルキレン基 (よ り好ましくは、ジメチレン〜デカメチレン）、 R8が炭素数 1〜10のアルキレン基 (より好 ましくは、メチレン〜デカメチレン)であることが好ましぐ η4が 2〜50であることが好ま しい。
[0051] ポリエステル構造として上記一般式 (4)で示される構造単位を含むポリエステル Ζ ポリアミン共重合体としては、例えば、ポリ（アルキレンィミン)などの親水性のセグメン トを含むものと、ポリ（カルボ-ルアルキレンォキシ）（上記一般式 (4)で示される構造 単位)などの親油性のセグメントを含むものとがアミド結合した共重合体が挙げられる
[0052] 上記ポリ（アルキレンィミン）のアルキレン基としては、炭素数 2〜4の分枝状又は直 鎖状のアルキレン基が好ましぐエチレン基であることがより好ましい。
[0053] 上記親水性のセグメントは、平均分子量が 80〜 12000であることが好ましぐ 100 〜2000であることがより好まし 、。力かるセグメントの平均分子量が 80未満であると、 薬物の結晶化を抑制しに《なる傾向にあり、一方、 12000を越えると、重合体との 相溶性が低下する場合がある。
[0054] 上記ポリ（カルボ-ルアルキレンォキシ）のアルキレン基としては、炭素数 3〜6のァ ルキレン基が好ましぐペンタメチレン基がより好ましい。ポリ（カルボ-ルペンタメチレ ンォキシ)基は、 ε—力プロラタトンを重合することによって誘導することができる。こ の場合、 ε一力プロラタトンの重合度は、好ましくは 2〜： LOOであり、より好ましくは 20 〜50である。なお、ポリ（カルボ-ルアルキレンォキシ）のポリ（アルキレンィミン）と結 合していない末端は、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、又は、 ァシル基を有して 、てもよ 、。
[0055] ポリエステル Zポリアミン共重合体にぉ 、て、ポリ（アルキレンィミン）に対するポリ ( カルボニルアルキレンォキシ）の含有量は、質量比で 1以上であることが好ましぐ 1. 5〜30であることがより好ましい。また、モル比 [ポリ（アルキレンィミン） ]： [ポリ（カルボ -ルアルキレンォキシ） ]は、 1： 1〜1 :4の範囲が好ましい。この場合、親水性のセグ メント（ポリアミン） 1に対して親油性のセグメント（ポリエステル）が 1〜4結合した構造 を有する。
[0056] ポリエステル構造として上記一般式（5)で示される構造単位を含むポリエステル Z ポリアミン共重合体としては、例えば、親水性のセグメントであるポリ（アルキレンィミン )と、親油性のセグメントであるポリエチレンアジペート、ポリエチレンセバケート、ポリ プロピレンアジペート又はポリプロピレンセバケートとがアミド結合した共重合体が挙 げられる。
[0057] また、ポリエステル Zポリアミン共重合体として、第 1級アミノ基を 2以上有するポリア ミンと、ポリエステルとの縮合重合体を用いることができる。ポリアミンとしては、例えば 、ェポミン (登録商標、 日本触媒）が挙げられる。ポリエステルとしては、公知の方法に よって得られるものを用いることができる。また、ポリエステル Zポリアミン共重合体は 、ポリアミン、ポリオール及びポリカルボン酸を用いて合成したものであってもよい。
[0058] 本実施形態にぉ 、ては、架橋剤としてポリエステル Zポリアミン共重合体を用いるこ とが好ましぐ例えば、 Hypermer PS3、 Hypermer KD—l (いずれも商品名、 U niqema社製)などが商業的に入手可能なものとして挙げられる。
[0059] ポリエーテル Zポリアミン共重合体としては、第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および 第 3級ァミノ基力 なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を 2以上含むポリアミ ンと、エーテル結合を 2以上含むポリエーテルとが結合した共重合体が挙げられる。
[0060] 上記共重合体のポリアミンとしては、上述のポリエステル Zポリアミン共重合体にお けるポリアミンが挙げられる。
[0061] 上記共重合体は、薬物の結晶の析出をより長期に亘つて抑制する観点から、分子 内にエーテル結合数 2〜： LOOのポリエーテル構造単位を有することが好ましい。この ようなポリエーテル構造単位としては、例えば、下記一般式 (6)で示される構造単位 が挙げられる。
[化 9]
Figure imgf000016_0001
ここで、式 (6)中、 R9は、 2価の有機基を示し、 n5は、 2以上の整数を示す。また、式（ 6)中、 R9が、分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることが好ましぐ炭素数 2〜10 の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることがより好ましい。また、式 (6)中、 n5が 、 2〜： LOOであることが好ましぐ 2〜50であることがより好ましい。
[0062] 本実施形態において、上記ポリエステル Zポリアミン共重合体及びポリエーテル Z ポリアミン共重合体は、分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基 力もなる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を 4つ以上含むことが好ましい。力 力る化合物を用いることにより、形成される粘着層 3の凝集性、粘着性及び薬物の経 皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。
[0063] また、上記ポリエステル Zポリアミン共重合体及びポリエーテル Zポリアミン共重合 体は、融点が 40〜80°Cの範囲内にあるものであることが、有機溶媒に対する溶解性 、アタリレート基剤に対する相溶性および薬物の可溶化に優れる点で好ま 、。
[0064] また、本実施形態で用いる架橋剤は、分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基およ び第 3級アミノ基カもなる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計で 4〜： LOO 個含む化合物であることが好ましい。これにより、粘着層 3の凝集性及び粘着性を高 めつつ薬物の結晶化をより一層確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮 吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤 1の実現が可能となる。
[0065] 更に、本実施形態で用いる架橋剤は、重量平均分子量が 2000〜20000であるこ とが好ましい。力かる範囲の分子量を有する架橋剤を用いることにより、柔軟性の高 い高分子鎖ネットワークをより確実に形成でき、薬物の結晶化を防止する効果を更に 向上させることができる。上記架橋剤の重量平均分子量が 2000未満であると、薬物 の結晶化を抑制しに《なる傾向にあり、一方、 20000を越えると、重合体との相溶 性が低下する場合がある。 [0066] 本発明の粘着基剤においては、上記重合体が有するカルボキシル基の総数 Aに 対する上記架橋剤が有する第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基から なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基の総数 Bの比（BZA) iS 1Z50〜2Z 1であることが好ましい。これにより、粘着層 3の凝集性及び粘着性を高めつつ薬物 の結晶化をより確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更 に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤 1の実現が可能となる。なお、上記 (BZA) 力 S1Z50未満であると、粘着層の凝集性を十分に確保することが困難となる傾向に あり、上記 (BZA)が 2Z1を超えると、粘着層の粘着性を十分に確保することが困難 となる傾向にある。
[0067] 本実施形態においては、上記（BZA)が 1Z50〜1Z1であることがより好ましぐ 1 Z50〜lZ5であることがさらに好ましい。
[0068] なお、上記（BZA)として、以下の方法によって求められるアミン価 B1および酸価 A1を用いて算出した値（Bl X MbZAl X Ma)を代用してもよい。なお、 Mbは架橋 剤の配合量 (質量部）を示し、 Maは重合体の配合量 (質量部）を示す。
[0069] 本明細書において「ァミン価 Bl」とは、 1、 2および 3級ァミンの総量を示すもので、 試料 lgを中和するのに要する塩酸に当量の KOHの mgで表されるものである。力か る値は、 ASTM D2074に記載の方法に従って求めることができる。
[0070] また、本明細書にぉ 、て「酸価 Al」とは、カルボキシル基の総量を示すもので、試 料 lgを中和するのに要する KOHの mgで表されるものである。力かる値は、 JIS K 0070に記載の方法に従って求めることができる。
[0071] また、本実施形態において、分子内にエステル結合を有する架橋剤のエステル結 合数を求める場合、 JIS K 0070に記載の方法に従って求めることができる。
[0072] 上記架橋剤の配合量は、粘着層 3全量を基準として 1〜30質量％の範囲が好まし ぐ 1〜20質量％の範囲がより好ましい。力かる配合量が 1質量％未満であると、貼付 剤の優れた使用感及び高水準の薬効を得ることが困難となる傾向にあり、一方、配 合量が 30質量％を超えると、凝集性が低下し、剥離時に粘着層の糸引きが発生しや すくなる或いはノリ残りが生じやすくなる傾向にある。
[0073] 本発明に係る粘着基剤には、無官能粘着基剤を更に配合することができる。かかる 粘着基剤としては、例えば、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体、スチ レン ブタジエン スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、天 然ゴム、スチレン イソプレンゴム、スチレン ブタジエンゴム、ポリジメチノレシロキサ ン等の周知の粘着基剤が挙げられる。これら追加の粘着基剤は、粘着層 3全量を基 準として 50質量％以下で配合されることが好ましい。
[0074] (薬効成分）
上記薬効成分としては、特に限定されないが、上記架橋剤と直接化学反応しない 点で、塩基性薬物又は塩基性薬物の薬学的に許容できる塩が好ましい。
[0075] かかる薬物としては、例えば、催眠'鎮静剤 (塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン 等）、解熱消炎鎮痛剤 (酒石酸ブトルファノール、クェン酸ペリソキサール等）、抗片 頭痛剤 (酒石酸エルゴタミン、メシル酸エルゴタミン等)興奮 ·覚醒剤 (塩酸メタンフエ タミン、塩酸メチルフヱ-デート等）、精神神経用剤 (塩酸クロルプロマジン、塩酸イミ プラミン等）、局所麻酔剤 (塩酸リドカイン、塩酸プロ力イン等）、泌尿器官用剤 (塩酸 ォキシプチニン等）、骨格筋弛緩剤 (塩酸チザ-ジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリ ジノール等）、自律神経用剤 (塩ィ匕カルプロニゥム、臭化ネオスチグミン等）、抗パー キンソン剤（メシル酸ぺルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリへキシフエ-ジル 、塩酸ァマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマノレ酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒ ドラミン等）、気管支拡張剤 (塩酸ッロブテロール、塩酸プロ力テロール等）、強心剤 ( 塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤 (塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラ パミル等)、末梢血管拡張剤 (タエン酸-カメタート、塩酸トラゾリン等)、循環器官用 剤（塩酸フルナリジン、塩酸-カルジピン、塩酸べ-ジピン、塩酸エホ-ジピン、フマ ル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、塩酸ジルチアゼム、酒石酸メトプロロー ル等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギ 一剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン等）、鎮暈剤 (メシル酸ベタヒスチン、 塩酸ジフエ-ドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤 (塩酸オンダンセトロン、塩酸 ダラ-セトロン等）、麻薬系の鎮痛剤 (塩酸モルヒネ、クェン酸フェンタ-ル等）が挙げ られる。これらの薬物は経皮吸収製剤の使用目的に応じ、適宜選択される。
[0076] 上記薬効成分の配合量は、粘着層 3全量を基準として 1〜25質量％の範囲が好ま しぐ 5〜15質量％の範囲がより好ましい。力かる配合量が 1質量％未満であると、薬 効成分の効果を十分に得られにくくなる傾向にあり、一方、配合量が 25質量％を超 えると、粘着層の粘着力や凝集性が低下する傾向にある。
[0077] (その他の成分）
粘着層 3に配合されるその他の成分としては、例えば、吸収促進剤、溶解剤、粘着 付与剤、可塑剤、充填剤及び安定化剤などが挙げられる。
[0078] 吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が知られている化合物であればいず れのものも用いることができ、例えば、炭素鎖数 1〜20の脂肪酸またはその塩、脂肪 族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ ール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル (以上は飽和、不飽和のいずれでも よぐ環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい)、乳酸エステル類、酢酸エステル類、 テルペン類、エイゾン (Azone)、エイゾン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビ タン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリ ォキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの 吸収促進剤のうち、好ましい例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、力プリル酸、力 プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン 酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアル コール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸 ミリスチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチ ル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、 乳酸セチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラ-オール、チモール、オイゲノール、テ ルピネオール、 1 メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソ ボルネオール、ネロール、 dl カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレ エート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノステア レート、ピロチォデカン等が挙げられる。また、特に好ましい例として、ラウリルアルコ ール、 1 メントール、プロピレングリコール、ピロチォデカン等が挙げられる。吸収促 進剤は、 目的とする薬物の必要経皮吸収量に応じ、適宜配合される。 [0079] 溶解剤は、粘着層 3中における薬物の溶解性を高めることによって、薬物の吸収性 を高める作用を有するものであり、使用できる溶解剤としては、特に限定されず、薬 物に応じて周知の溶解剤から適宜選択することができる。例えば、上記の吸収促進 剤を薬物の溶解剤として使用できることができる。なお、溶解剤を配合することによつ て粘着層 3の凝集力が低下する虞があるので、粘着層 3の粘着特性を損なわない範 囲で目的とする薬物の溶解性に応じ、適宜配合される。
[0080] 粘着付与剤としては、周知の榭脂を使用でき、例えば、石油系榭脂、テルペン系榭 脂及びロジン系榭脂等が挙げられる。石油系榭脂は、例えば、脂肪族系石油榭脂、 芳香族系石油榭脂、脂肪族一芳香族共重合系石油榭脂、脂環族系石油榭脂など が挙げられる。テルペン系榭脂は、例えば、 β—ビネン榭脂、 a—ビネン榭脂、水添 テルペン榭脂などが挙げられる。ロジン系榭脂としては、ロジングリセリンエステル、水 添ロジングリセリンエステルなどが挙げられる。粘着付与剤の配合量は、粘着層の凝 集性を十分確保する観点から、粘着層 3全量を基準として 30質量％以下が好ましい
[0081] 可塑剤は、粘着層 3の粘着特性、粘着層形成用塗布液の流動特性、薬物の吸収 性を制御するために使用することができる。通常、可塑剤を配合することによって、粘 着層 3の凝集力は低下し、柔軟な性質を帯び、薬物の吸収性は多少ながら高まる傾 向にある。可塑剤としては、特に限定されず、周知の可塑剤または軟化剤を用いるこ とができる。具体的には、例えば、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレ ン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油などが挙げられる。可塑剤の配合量は、粘 着層の凝集性を十分確保する観点から、粘着層 3全量を基準として 30質量％以下 が好ましい。
[0082] 充填剤は、主に粘着層 3の粘着特性の制御や、光線の隠蔽のために使用すること ができる。なお、充填剤を配合することによって、粘着力は抑制される傾向にある。充 填剤としては、特に限定されず、周知の充填剤を用いることができる。具体的には、 酸化亜鉛や酸化チタンのような金属酸化物、水酸化アルミニウムのような金属水酸化 物、ケィ酸やタルクのような珪酸ィ匕合物、炭酸カルシウムなどが挙げられる。充填剤 の配合量は、充填剤が粘着層の架橋を阻害しないよう、粘着層 3全量を基準として 1 0%質量以下であることが好まし 、。
[0083] 安定化剤としては、粘着層 3または薬物の安定性を高めるために、周知の抗酸ィ匕 剤、紫外線吸収剤などを用いることができる。このような安定化剤としては、具体的に は、ァスコルビン酸誘導体、トコフヱロール誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ェデ ト酸塩、 4—tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタンなどが挙げられる。安定 ィ匕剤の配合量は、経皮吸収型貼付剤 1の使用目的に応じて適宜設定される。
[0084] (支持体）
支持体 2は、粘着層 3を物理的に支持し、外的な環境から粘着層 3を保護するシー ト状の物質である。従って、貼付剤を手で扱ったり、皮膚に貼ったりするために、物理 的な支持機能を有する必要があり、粘着層 3中の成分が浸透したり、皮膚から貼付剤 を剥離するときに破れるようなものは好ましくない。支持体としては、フィルム、布帛、 多孔質シート、紙状のもの、あるいはこれらを積層したものが使用され、フィルムが最 も好ましい。支持体の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフ タレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフイン、ナ ィロン、レーヨン、ポリウレタン、アルミニウムのような金属箔が挙げられる。これらのう ち、皮膚の動きに応じた可撓性や薬物等が浸透し難い点でポリエステルが好ましい。
[0085] (剥離シート）
剥離シート 4は、特に限定はなぐ周知の剥離シートを使用することができる。剥離 シート 4は、保存中の保護のために粘着層 3に被覆積層され、経皮吸収型貼付剤 1を 使用する際には剥離される。剥離シートとしては、フィルム、紙状のもの、あるいはこ れらを積層したものなど特に限定されないが、フィルムが最も好ましい。剥離シートの 材質としては、具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、 ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのような ポリオレフイン、ナイロン、アルミニウムのような金属箔などが挙げられる。これらのうち 、貼付剤の物性の経時安定性の点でポリエステルが好ましい。剥離シートは、剥離を 容易にするために、シリコン処理等の離型処理を表面に施すことが好ま 、。
[0086] <経皮吸収型貼付剤の製造方法 >
上記経皮吸収型貼付剤 1は、常法により、例えば、本実施形態の粘着基剤、上記 薬効成分、及び、その他の成分を溶媒に溶解又は均一に分散させた粘着層形成用 塗布液を、剥離シート 4上に均一に塗布し、塗膜の溶媒を除去して粘着層 3を形成し た後、支持体 2を積層することによって製造することができる。
[0087] 溶媒は、周知の溶媒が使用でき、例えば、トルエン、キシレン、へキサン、シクロへ キサン、酢酸ェチル、酢酸プロピルなどが挙げられる。
[0088] 粘着層形成用塗布液の粘度は、製膜時の均一な展延性の点で、 2000〜6000cp sの範囲が好ましい。
[0089] また、粘着層形成用塗布液中の固形分濃度は、製膜時の均一な展延性の点で、 3
0〜60質量0 /0の範囲が好まし!/、。
[0090] 塗膜の溶媒を除去するための乾燥条件としては、 60〜： L00°Cで、 2〜20分程度行 うことが好ましい。このとき、上記重合体と上記架橋剤との架橋反応も進行する。
[0091] 粘着層 3の厚みは、配合する薬物に応じて適宜設定されるが、 30〜150 m程度 とすることが適当である。
実施例
[0092] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
[0093] (実施例 1)
アクリル粘着剤（ナショナルスターチ社製、商品名「Duro— Tak 87— 2194」、固 形分 45%) 1. 78g (固形分： 0. 8g)に、フェンタ-ル 0. 2g、ミリスチン酸イソプロピル 0. 8g、及び、酢酸ェチル 0. 4gに溶解したポリエステル/ポリアミンコポリマー（Uniq ema社製、商品名「Hypermer PS3」、塩基当量： 1100〜1600、融点：約 54°C) 0 . 2gを加え、攪拌して均一な粘着層形成用塗布液を調製した。
[0094] 上記で得られた塗布液を、乾燥後の粘着剤が 50gZm2となるように、剥離シート ( ポリエチレンテレフタレートフィルム、厚み： 75 m)のシリコン処理面に展延し、乾燥 することにより厚み 50 mの粘着層を形成した。その後、粘着層上に、支持体 (ポリ エチレンテレフタレートフィルム、サンドマット処理、厚み： 25 μ m)を積層して、実施 例 1の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を 表 1に示す。 [0095] (実施例 2)
アクリル粘着剤の配合量を 1. 34g (固形分: 0. 6g)、ポリエステル—ポリアミンコポリ マー「Hypermer PS3」の配合量を 0. 4gとしたこと以外は実施例 1と同様にして、 実施例 2の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割 合を表 1に示す。
[0096] (実施例 3)
「Hypermer PS3」の代わりに、ポリエステル/ポリアミンコポリマー「Hypermer KD— 1」（Uniqema社製)を 0. 2g配合したこと以外は実施例 1と同様にして、実施 例 3の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を 表 1に示す。
[0097] (実施例 4)
アクリル粘着剤の配合量を 1. 34g (固形分: 0. 6g)、ポリエステル/ポリアミンコポリ マー「： Hypermer KD— 1」の配合量を 0. 4gとしたこと以外は実施例 3と同様にして 、実施例 4の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割 合を表 1に示す。
[0098] (比較例 1)
ポリエステル/ポリアミンコポリマーを配合せず、アクリル粘着剤の配合量を 2. 22g としたこと以外は実施例 1と同様にして、比較例 1の経皮吸収型貼付剤を得た。形成 された粘着層における各成分の配合割合を表 1に示す。
[0099] (比較例 2)
ポリエステル Zポリアミンコポリマーに代えてエチレンジァミン 0. 2gを配合したこと 以外は実施例 1と同様にして、比較例 2の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘 着層における各成分の配合割合を表 1に示す。
[0100] (比較例 3)
ポリエステル Zポリアミンコポリマーに代えてドデカメチレンジァミン 0. 2gを配合した こと以外は実施例 1と同様にして、比較例 3の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された 粘着層における各成分の配合割合を表 1に示す。
[0101] (比較例 4) ポリエステル/ポリアミンコポリマーに代えてジエチレントリァミン 0. 2gを配合したこ と以外は実施例 1と同様にして、比較例 4の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘 着層における各成分の配合割合を表 1に示す。
[表 1]
狭室室^激〔〕 ¾¾ii¾ite0103 l4 l4L〜〜,
Figure imgf000025_0001
性を下記の評価基準に基づ 、て評価し、更にプローブタック値の測定を下記の方法 に従って実施した。得られた結果を表 2にまとめて示す。
[0104] <凝集性の評価 >
各貼付剤を直径 25mmの円形の試験片に裁断した後、セパレータを剥離して粘着 層をベークライト板に貼付した。 10分間経過後、貼付剤をベークライト板力 剥がし たときの粘着剤 (粘着層）の状態を観察し、以下の基準で評価した。
A:ノリ (粘着剤)残りが見られない。（良好）
B：部分的にノリ (粘着剤)残りが見られる。
C :ノリ (粘着剤)残りが見られる、或いは、貼付剤を剥がすときに粘着剤の糸ひきが見 られる。（不良）
[0105] <粘着性の評価 >
各貼付剤を直径 25mmの円形の試験片に裁断した後、セパレータを剥離して粘着 層をベークライト板に貼付し、以下の基準で官能評価した。
A:粘着性が好適である。（良好）
B :粘着性を有するが、剥がれ易い。
C :粘着性を有していない。（不良）
[0106] <保存安定性 >
各貼付剤を温度 25°Cで 7日間保管した後の粘着層、及び温度 25°Cで 1ヶ月間保 管した後の粘着層を、目視により観察し、結晶の析出の有無について確認した。結 晶の析出が見られな力つた場合を「問題なし」、結晶の析出が見られた場合を「結晶 析出」で、表 2中に示した。
[0107] くプローブタック値 >
20gの輪状荷重に適当な大きさの貼付剤を貼り付け、 ASTM D— 2979に準拠す るプローブタックテスターにセットし、直径 5mmのステンレス製プローブを速度 5mm
Zsecで 1秒間貼付剤の粘着面に押しつけ、速度 5mmZsecでプローブを引き剥が すのに要する力（gf)を測定した。
[0108] また、実施例 1〜4並びに比較例 1、 2及び 4で得られた貼付剤について、下記の皮 膚透過試験を実施し、薬物の経皮吸収性を評価した。なお、皮膚透過試験では、上 記保存安定性試験 (7日間及び 1ヶ月間)を経た貼付剤を用いた。
[0109] <皮膚透過試験 >
ヘアレスマウス腹側部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター槽側とし、 37°Cの温水を 外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に適用面 積 5cm2で貼付剤を貼付し、レセプター槽に生理食塩水を lOmlZ時間（hr)の流速 で流し、 1時間毎に 12時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプタ 一溶液について、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて 薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの、皮膚の単位面積当たりの 薬物透過速度 Flux ( μ g/cmV r)を算出した。算出値をプロットしたグラフを図 2 及び 4に示す。また、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度 Flux gZcm2Zhr) の最大値を表 2に示す。更に、皮膚の単位面積当たりの薬物累積透過量 gZcm2 )をプロットしたグラフを図 3及び 5に示す。なお、薬物累積透過量は複数回測定して 得られた薬物透過速度の平均値を用いて算出した。
[0110] [表 2]
Figure imgf000028_0001
粘着層の一部が剥がれたため実施できな力つた。
[0112] 表 2に示されるように、実施例 1〜4の貼付剤は、適度なプローブタック値を有して おり、凝集性及び粘着性に十分優れるとともに、 25°Cで 1ヶ月保管した後であっても 薬物の経皮吸収性に優れていることが確認された。また、実施例 1〜4の貼付剤は、 経時による薬物の結晶析出が十分に防止されており、保存安定性にも十分優れてい ることが分かった。実施例 1〜4の貼付剤は、薬物の結晶化が十分抑制されることで 高い薬物透過速度が長期に亘つて安定して得られたと考えられる。
[0113] なお、実施例で使用した「Duro—Tak 87— 2194」には、架橋剤として金属キレ ートが配合されているが、実施例 1〜4の貼付剤では本発明に係る架橋剤が配合さ れることにより、金属キレートが含まれる系であっても薬物の経皮吸収性が十分高水 準なレベルへと高められている。
[0114] 一方、架橋剤として金属キレートのみが配合されてなる比較例 1の貼付剤は、十分 な薬物透過速度が得られないことが表 2からも明らかである。また、架橋剤としてェチ レンジアミンを配合してなる比較例 2及びジエチレントリアミンを配合してなる比較例 4 の貼付剤は経時によって薬物の結晶が析出した。また、 25°Cで 1ヶ月保管した後の 比較例 2及び 4の貼付剤は薬物透過速度も低く、優れた薬効を得るには不十分であ ることが確認された。なお、 25°Cで 7日間保管した後の比較例 2の貼付剤の薬物透 過速度については、測定初期の値は高いものの 4時間後には比較例 1よりも薬物透 過速度が低くなり、優れた薬効を得るには不十分であることが確認された。これは、粘 着層に溶解して 、た薬物が放出されることで初期には高 ヽ薬物透過速度が得られた ものの、これが消費されると結晶化した薬物が粘着層に溶解する速度が律速となり透 過速度が低下した結果であると考えられる。
産業上の利用可能性
[0115] 以上説明したように、本発明の粘着基剤及び経皮吸収型貼付剤は、特に、疾病の 予防や治療を目的とする医薬産業の分野において有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤と、を 含み、
前記架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを 合計で 2つ以上含み且つ分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ 基力 なる群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計で 2つ以上含む化合物で ある、粘着基剤。
[2] 前記架橋剤が、分子内にエステル結合数 2〜： LOOのポリエステル構造単位を有す る化合物である、請求項 1に記載の粘着基剤。
[3] 前記架橋剤が、分子内に第 1級ァミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級アミノ基カもな る群より選択される少なくとも 1種のアミノ基を合計で 4つ以上含む化合物である、請 求項 1又は 2に記載の粘着基剤。
[4] 前記架橋剤が、ポリエステル Zポリアミン共重合体またはポリエーテル Zポリアミン 共重合体である、請求項 1〜3の ヽずれか 1項に記載の粘着基剤。
[5] 前記架橋剤の重量平均分子量が 2000〜20000である、請求項 1〜4のいずれか
1項に記載の粘着基剤。
[6] 前記重合体が有するカルボキシル基の総数 Aに対する前記架橋剤が有する第 1級 アミノ基、第 2級ァミノ基および第 3級ァミノ基力 なる群より選択される少なくとも 1種 のァミノ基の総数 Bの比（BZA)が、 1Z50〜2Z1である、請求項 1〜5のいずれか 一項に記載の粘着基剤。
[7] 前記重合体として (メタ)アクリル酸エステル共重合体を含む、請求項 1〜6の ヽず れか 1項に記載の粘着基剤。
[8] 支持体と、当該支持体の少なくとも一方面上に設けられ、請求項 1〜7のいずれ力ゝ 一項に記載の粘着基剤および薬効成分を配合してなる粘着層と、を備える、経皮吸 収型貼付剤。
[9] 前記薬効成分が塩基性薬物及び Z又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる 塩を含む、請求項 8に記載の経皮吸収型貼付剤。
[10] 前記架橋剤の配合量が粘着層全量を基準として 1〜30質量％である、請求項 8又 は 9に記載の経皮吸収型貼付剤。
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