WO2007049726A1 - 生分解性粒子およびその製造方法 - Google Patents

生分解性粒子およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007049726A1
WO2007049726A1 PCT/JP2006/321432 JP2006321432W WO2007049726A1 WO 2007049726 A1 WO2007049726 A1 WO 2007049726A1 JP 2006321432 W JP2006321432 W JP 2006321432W WO 2007049726 A1 WO2007049726 A1 WO 2007049726A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
biodegradable
particles
water
particle
polymer
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/321432
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhiro Tanahashi
Megumi Nakanishi
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to EP06822401.3A priority Critical patent/EP1947137A4/en
Priority to CN200680037430.4A priority patent/CN101283025B/zh
Priority to CA2626881A priority patent/CA2626881C/en
Priority to US12/084,102 priority patent/US20090311337A1/en
Publication of WO2007049726A1 publication Critical patent/WO2007049726A1/ja
Priority to US13/402,851 priority patent/US9226997B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides

Definitions

  • the present invention mainly includes a medical device such as a catheter, a needle, and a syringe.
  • the invention relates to biodegradable spherical particles conveyed through a tube having a small diameter smaller than the particle size.
  • Sutures and orthopedic surgical materials such as polylactic acid, polyglycolic acid, and polyprolacton are also used in clinical settings, and recently, many research results on regenerative medicine using these materials have been reported. Even polymer particles that are broken down and absorbed in the body are known as drug carriers (see Patent Documents 1 and 2).
  • embolizing an embolic material into a blood vessel prior to an incision associated with an operation on an organ such as a liver hemostasis can be reliably and rapidly stopped, and bleeding can be minimized.
  • embolization materials in addition to its use for preventing bleeding, it is also used for arterial embolization to block nutrients for unresectable tumors by hemostasis, as well as anticancer agents and vascular embolism Chemoembolization is known in which a combination of materials is administered to maintain a high anticancer drug concentration in the tumor.
  • appropriate carrier fine particles and embolic materials can be selectively and accurately delivered to local locations.
  • vascular embolization materials gelatin sponge, polybulal alcohol, degradable starch particles (DSM), iodinated poppy oil, cross-linked collagen fiber, ethyl cellulose microphone Mouth capsules, cyanoacrylate, stainless steel coils, etc. have been used.
  • an embolic material consisting of a polymer particle is introduced into the body by being injected into the affected area with a microsyringe through a microcatheter placed in the living body in a state dispersed in a contrast medium. Can do.
  • the powerful embolic material of polymer particles can reach the affected area located deep and form an embolus.
  • the material When used as an embolic material, the material is hard and does not fit into the cross-sectional shape of the blood vessel, so the blood flow can be reduced, but it may not be completely embolized.
  • the degradation rate may vary greatly depending on the microenvironment in which it is placed, such as where it is in contact with blood and where it is not.
  • the particle size is not appropriate, it may not be placed at the target site.
  • biodegradable polymers such as polylactic acid (hereinafter referred to as PLA) or poly (lactic acid Z darlicolic acid) copolymer (hereinafter referred to as PLGA) and powerful particles (see Non-Patent Document 1)
  • PLA polylactic acid
  • PLGA poly (lactic acid Z darlicolic acid) copolymer
  • Patent Document 3 A biodegradable material containing a drug has been disclosed (see Patent Document 3).
  • this has the above problems (2) to (5) in which the base polymer is highly hydrophobic.
  • Patent Document 5 a vascular embolization material comprising a water-insoluble PEG copolymer is disclosed.
  • Patent Document 5 it is also difficult to adjust the flexibility of the base polymer and the strength required for molding, and there is a problem of any of the above (1) to (5) and (7).
  • the film has a tensile modulus of elasticity of 1500 MPa or less, water-insoluble such as polyethylene glycol copolymer, etc.
  • a particle having a polymer force is disclosed (Patent Document 6).
  • the technique disclosed here is limited to a technique for improving the passage of a catheter having a particle size smaller than the inner diameter of the catheter tube as shown in the examples of the same document. This led to an invention to improve the passage of particles with larger diameters! /, N! /, Therefore, larger than the inner diameter of the catheter tube! /, Preventing clogging in the catheter tube by particles having a diameter!
  • Patent Documents 5 and 6 do not describe the problem of (7) relating to the restorability after passing through the catheter, and the molecular weight range or composition of the copolymer necessary for the restoration is found. ⁇ ⁇
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3242118
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3428972
  • Patent Document 3 JP-A-5-969
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 5-17245
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-167229
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-313759
  • Non-patent literature 1 Bastian P, Bartkowski R et al., “Chemo Emporisation ⁇ Ob Xperimental 'Riba ⁇ ⁇ ⁇ Metastacies (Che mo- embolization of experimental liver metastases. Yananore ⁇ Pharmaceuticals and Biopharmaceutics, 1998, 43rd, p243-254.
  • An object of the present invention is to be used in a micro-caliber tube having an inner diameter smaller than its particle size, or in a blood vessel, which is possessed by instruments such as catheters, dollars, and syringes, which are mainly used for medical treatment. It is possible to restore the original shape after passing through the tube without causing coagulation clogging, and material strength after a specified period of time can be decomposed smoothly, and finally the decomposed components can be absorbed or discharged out of the body. It is to provide such biodegradable spherical particles.
  • a biodegradable particle characterized in that the compression elastic modulus of the particle in a saturated water-containing state is lOMPa or less.
  • a biodegradation characterized by comprising a base material comprising a water-soluble polymer and a biodegradable polymer, wherein the content ratio of the water-soluble polymer to the biodegradable polymer is 0.60 to 0.70. Sex particles.
  • the average particle size is 100 m or more, and in saturated water content, the particle size after passing through a catheter having a diameter of 60% or more and 85% or less of the particle diameter is larger than the diameter of the catheter 4.
  • the biodegradable particle as described in 2 or 3 above.
  • biodegradable particle according to 2 to 4 wherein the compression elastic modulus of the particle in a saturated water-containing state is lOMPa or less.
  • biodegradable particle as described in any one of 1 to 5 above, wherein the water-soluble polymer is polyalkylene glycol or a derivative thereof.
  • Particles with a particle size of 5 m or more, polyalkylene glycol or its derivatives A biodegradable particle characterized by being covered with
  • biodegradable particle as described in 1 to 7 above, which is coated with polyalkylene glycol or a derivative thereof.
  • biodegradable particle as described in 8 or 9 above, wherein the polyalkylene glycol has a weight average molecular weight of 1,000 or more and 40,000 or less.
  • biodegradable particle as described in any one of 6 to 10 above, wherein the polyalkylene glycol is polyethylene glycol.
  • biodegradable particle according to any one of 1 to L1, wherein the particle size is 5 to 2000 / ⁇ ⁇ .
  • biodegradable particle according to any one of 1 to 12, wherein the particle size distribution is within ⁇ 60% of the average particle size.
  • biodegradable particle as described in 12 or 13 above, wherein the particle is spherical.
  • biodegradable particle as described in any one of 2 to 14 above, wherein the biodegradable polymer contains an ⁇ -hydroxy acid unit.
  • biodegradable particle as described in any one of 1 to 16 above, which is used for medical treatment.
  • Blend water-insoluble polymer A which has a tensile modulus of a film of 1 MPa or more and less than 50 MPa in saturated water content
  • water-insoluble polymer B which has a tensile modulus of 50 MPa or more in saturated water content.
  • 21 The method for producing biodegradable particles as described in 20 above, wherein the blend ratio of the water-insoluble polymer B is 20% by weight or more. 22. A method for producing biodegradable particles obtained from a water-soluble polymer and a biodegradable polymer, wherein the weight ratio of the water-insoluble polymer C and the water-soluble polymer is 50% or more. A method for producing biodegradable particles, characterized in that particles are obtained by blending with water-insoluble polymer D that is less than 50%.
  • biodegradable particle according to any one of 1 or 19 above which is produced by the method for producing a biodegradable particle according to any one of 20 to 24.
  • the biodegradable particles in the present invention are particles that are decomposed by chemical decomposition typified by hydrolysis or by enzymes produced by cells or microorganisms. Those mainly hydrolyzed are preferred.
  • the raw material of the biodegradable particles to be used is not particularly limited, and any of natural polymers and artificially synthesized polymers may be used. Polyester, polyether, polyanhydride, polypeptide , Poly (-cyanoacrylate), polyacrylamide, poly (orthoester), polyphosphazene, polyamino acid, biodegradable polyurethane, polycarbonate, polyiminocarbonate, nucleic acid, polysaccharide, etc.
  • Representative examples include gelatin, chitin, chitosan, dextran, gum arabic, alginic acid, starch, polylactic acid (hereinafter referred to as PLA), polyglycolic acid (hereinafter referred to as PGA). ), Polylactic acid glycolic acid copolymer (hereinafter referred to as PLGA), hydroxy-terminated poly ( ⁇ -force prolatatone) polyether, polyforce prolatatone, ⁇ -butylcyanoacrylic acid, and copolymer consisting of the above polymers Examples include coalescence.
  • the biodegradable particle has elasticity so that it can easily pass through a tube having a small diameter smaller than the particle size, and in the catheter tube.
  • the compressive elastic modulus in a saturated water-containing state is preferably lOMPa or less, preferably 0.5 MPa or more and 10 MPa or less. It is more preferably 5 MPa or less, and even more preferably 3 MPa or less.
  • the saturated water content here means a state in which the water content of the material immersed in pure water at room temperature is constant.
  • the constant water content means that the weight change of a certain material is within 3% even after several hours.
  • a material having a compressive elastic modulus exceeding lOMPa in a saturated water-containing state is not suitable as a material to be used by being administered through a microcatheter having a smaller inner diameter than the particle size of biodegradable particles.
  • the elastic characteristics can be evaluated as follows, for example.
  • Compression tester MCT-W500; manufactured by Shimadzu Corporation (or any device that can produce the same results under the same conditions)
  • the compression modulus can be obtained by the following formula.
  • strain ⁇ 1 0.0005
  • strain ⁇ 2 0.0025
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are compressive stresses corresponding to ⁇ 1 and ⁇ 2, which are uniquely determined from the stress-strain curve force.
  • the present invention soft elasticity that allows easy passage through a small-diameter tube is generated.
  • the water-insoluble polymer constituting the particles has a film-forming ability, and one polymer (polymer A) that forms such a water-insoluble polymer has a tensile modulus of elasticity of IMPa or more in a saturated water-containing state.
  • the other polymer (Polymer B) is preferably 50 MPa or more and 400 MPa or less.
  • the ratio of polymer B is most preferably 20% by weight or more.
  • the elastic modulus of particles produced by such blends is not obtained by controlling the composition of a single polymer! /.
  • the tensile elastic modulus of the film in the present invention is one of the tensile properties of the film, but the tensile property of the film in the saturated water-containing state in the present invention is the water-insoluble polymer strength having film forming ability. It refers to characteristic values such as elastic modulus and elongation obtained by immersing the obtained film in pure water at room temperature until the moisture content becomes constant, and then measuring.
  • the constant water content means that the weight variation of a certain material is within 3% even after several hours.
  • the tensile properties of the film can be evaluated, for example, as follows, and any evaluation method can be used as long as an equivalent result can be obtained.
  • the film forming method includes a cast method and a bar coater method, but the tensile modulus in the present invention is a value measured by a film formed by the cast method! Uh.
  • Tensile tester RTM-100 type; manufactured by Orientec Co., Ltd. (or any apparatus that can produce the same result under the same conditions)
  • Specimen shape Strip type (80mm X 7.5mm)
  • Test specimen thickness 30 m ⁇ 10 m
  • the biodegradable particles of the present invention include at least two types having different tensile elastic modulus as described above.
  • other components described later that is, an oily contrast agent, a medicinal component, and the like may be added.
  • the shape of the biodegradable particle of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to maintain the particle shape at 37 ° C, especially when considering the medical and medical use particularly for the human body. It is preferable that As used herein, the term “spherical particles” means that the ratio of the maximum vertical length to the maximum length of the inner diameter of the circle when the particles are observed as a circle from any one direction is 0.5 or more, 1.0 or less, preferably This means particles that fall within the range of 0.8 or more and 1.0 or less, including sphere-shaped ellipsoids and spheroids as well as true spherical shapes.
  • the particles of the present invention do not retain the particle shape such as liquid or jelly at 37 ° C, the strength is low, and there is a possibility that the particles cannot be placed at the target site.
  • the particles have a spherical shape, they can be more effectively placed in the body and exhibit their intended functions.
  • the biodegradable particles in the present invention have a powerful characteristic that it is preferable to be degradable in a phosphate buffered saline solution at 37 ° C. It becomes possible to use it for the embolic material use.
  • having degradability in 37 ° C phosphate buffered saline means that the dry weight of particles after being immersed in 37 ° C phosphate buffered saline for a certain period of time. Or it means that the weight average molecular weight of the polymer constituting the particles is reduced to 80% or less before immersion.
  • the immersion time is not particularly limited, and it may be decomposed after a long time.
  • the second aspect of the biodegradable particles of the present invention is characterized in that the average particle size is 100 m or more, and when the saturated water-containing state is obtained, the diameter is the particle.
  • the above preferable spherical shape that is, “the ratio of the maximum vertical length to the maximum length of the inner diameter of the circle is 0.8 or more, 1.0. It is preferable to maintain “a shape included in the following range”. In particular, it is preferable that the spherical shape is maintained even after passing through a tube having a fine diameter of 60% or more and 85% or less with respect to the particle diameter.
  • the biodegradable particles of the invention When passing through a tube having such a small diameter, the biodegradable particles are deformed in the direction in which they are compressed by 15% or more and 40% or less of the particle size. Therefore, the book
  • the biodegradable particles of the invention have a characteristic of returning to a spherical shape when the load is removed when a compressive load is applied, and it is preferable to restore the original shape.
  • the catheter when used in embolic material applications, the catheter is smaller than the blood vessel to be embolized, so the particles must have a shape that can embolize the blood vessel immediately after passing through the catheter.
  • biodegradable particles in a saturated water-containing state are passed through a catheter having a diameter of 60% or more and 85% or less of the particle size, any external degradable particles are passed through. It is preferable that the size of the biodegradable particles after passing is naturally larger than the catheter diameter without any manipulation!
  • the saturated water content here refers to a material immersed in pure water at room temperature!
  • the weight change of the water content is within 3% even after several hours. State.
  • the configuration according to the second aspect of the biodegradable particles of the present invention includes a water-soluble polymer and a biodegradable polymer, and the content ratio of the water-soluble polymer to the biodegradable polymer is 0.60. It has a substrate that is ⁇ 0.70.
  • the content ratio of the water-soluble polymer to the biodegradable polymer is less than 0.60, the flexibility is insufficient particularly when molded into particles, and particles having a diameter larger than the catheter inner diameter cannot pass through the catheter.
  • the number is more than 0.70, the shape does not return to the original state after passing through the catheter, and the restoration property cannot be obtained.
  • the contents of the water-soluble polymer and biodegradable polymer can be determined by measuring ⁇ -NMR. Specifically, the integral value of the proton chemical shift signal derived from the chemical structures characteristic of each of the water-soluble polymer and the biodegradable polymer, the number of hydrogen atoms contained in the repeating unit, and the repeating unit.
  • At least two types of water-insoluble polymers A and B having different tensile elastic moduli are used in order to express a characteristic that the compressive modulus is preferably less than lOMPa. Are preferably blended.
  • Particle granulation methods include rolling granulation method, fluidized bed granulation method, spray bed granulation method, agitation granulation method, crushing granulation method, compression granulation method, extrusion granulation method, droplet solidification
  • a known method such as a granulation method can be employed.
  • a water-insoluble polymer is dissolved in diclonal methane, black form, ethyl acetate or isopropyl ether and dispersed in an aqueous phase containing a surfactant, a protective colloid agent, or the like.
  • O / w type oil Z water type
  • wZoZw type water Z oil Z water type
  • anionic surfactants sodium oleate, sodium stearate, lauryl sulfate) Sodium
  • nonionic surfactants polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.
  • polybulal alcohol polybulurpyrrolidone, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin and the like.
  • polybutyl alcohol, carboxymethyl cellulose, and gelatin are preferable.
  • Aqueous solution concentration from 0.01 to 80 weight 0/0, more favorable Mashiku is selected Churyoku of 0.05 to 60% by weight, by adjusting the concentration, the particle shape and Z or particle size Can be adjusted.
  • the particle shape or particle size can be easily adjusted by adjusting the polymer concentration of the water-insoluble polymer solution.
  • the particles produced by the above production method are generally spherical particles, but various particles Contains particles of diameter.
  • a plurality of sieves can be used. When a plurality of sieves are stacked in order of finer direction and the liquid prepared by dispersing the particles prepared by the above manufacturing method is poured into the coarsest uppermost sieve, the particles have a mesh size smaller than the particle size. Because it stays on the sieve, the particles can be divided by particle size.
  • the mesh size of the sieve is not particularly limited, and should be selected according to the desired particle size and particle size distribution.
  • the biodegradable particles of the present invention preferably have a particle size of 5 to 2,000 ⁇ m, more preferably 10 to 1,500 m.
  • biodegradable particles When biodegradable particles are used as carrier fine particles, it is preferable to be in this range because they can be placed in the body smoothly via a catheter, needle, syringe or the like and can function at the target site.
  • biodegradable particles for embolization it is preferable to be within this range because the target site can be effectively embolized.
  • the particle size distribution is more preferably 60% or less of the average particle size, and even more preferably 50% or less of the average particle size.
  • the particle size, average particle size, and particle size distribution refer to those in pure water or physiological saline at 25 ° C.
  • the average particle size and particle size distribution of the particles of the present invention can be measured by various commercially available measuring devices.
  • measurement can be performed in physiological saline, which is preferable in that it can be measured in a state close to the blood vessel or internal environment. Or if it is based on the apparatus which can obtain the result equivalent to this, there is no problem.
  • the average particle diameter is calculated from the volume average value, and is displayed as the “MV” value in the “Microtrack Series” regardless of the sphericity of the particles.
  • the water-insoluble polymer according to the present invention preferably has a copolymer strength in which a water-soluble polymer and a biodegradable polymer are chemically bonded.
  • the water-soluble polymer as used in the present invention refers to a polymer that dissolves all of the added amount to give a uniform solution when the polymer is added to water at a concentration below the saturation concentration under normal pressure.
  • the time and temperature required for dissolving the polymer are not particularly limited.
  • a water-insoluble polymer is a polymer that deviates from the definition of a powerful water-soluble polymer.
  • Water-soluble polymers and biodegradability in powerful copolymers By controlling the ratio with the polymer, the above-mentioned water-insoluble polymer A and water-insoluble polymer B can be prepared, respectively, and the biodegradable particles according to the present invention can be obtained by blending them.
  • the specific ratio is not particularly limited, but the water-insoluble polymer C in which the weight ratio of the water-soluble polymer in the water-insoluble polymer is 50% or more and the water ratio in which the weight ratio is less than 50%. It is preferred to blend with insoluble copolymer D. Furthermore, in order to maintain the required strength, it is most preferable that the proportion of polymer D is 20% by weight or more.
  • a strong water-soluble polymer a polymer using polyalkylene glycol is preferable.
  • a water-insoluble copolymer using a strong water-soluble polymer that is, a water-insoluble polyalkylene glycol copolymer is a block copolymer containing polyalkylene glycol or a derivative thereof as one component. It may be water-insoluble by physically interacting with the polyalkylene glycol or its derivative.
  • polyalkylene glycol polyethylene glycol (hereinafter referred to as PEG) and polypropylene recall are cited.
  • PEG polyethylene glycol
  • PEG polypropylene recall are cited.
  • PEG which has biocompatibility and has a proven record in medical and medical applications, is most preferable.
  • PEG or PEG derivatives and biodegradable polymers are chemically bound to water-insoluble PEG copolymers, but there is no particular limitation, but biodegradable polymers are present at both or one end of PEG.
  • a chemically bonded copolymer or a copolymer in which PEG and biodegradable polymer are alternately bonded is preferably used.
  • the biodegradable polymer refers to a polymer that is degraded by chemical degradation typified by hydrolysis or by enzymes produced by cells or microorganisms.
  • the type of biodegradable polymer is not particularly limited, and polyesters, polysaccharides, polypeptides, etc. are preferred, but those containing a-hydroxy acid units are most preferred. Examples of those containing a-hydroxy acid units include polylactic acid and polyglycolic acid.
  • the raw material of a biodegradable polymer that is a strong biodegradable polymer and chemically binds to PEG or a PEG derivative is not particularly limited, but lactic acid, glycolic acid, 2-hydroxybutyric acid , 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxycapric acid, lactide, glycolide, malic acid, etc. It is preferable to contain one or more of these, and it is more preferable to use a combination of two or more to make a copolymer, especially lactic acid (or lactide) and glycolic acid (or A combination of glycolide) is preferred. In this case, the weight ratio of lactic acid to glycolic acid is preferably 100: 0 to 30:70. Of the above, in the case of a compound having optical activity in the molecule, such as lactate lactate, it is D / L, D, L, and a mixture of D and L! Why!
  • the biodegradable particle of the present invention is a water-insoluble copolymer having a weight average molecular weight of 1,000 to 100,000, preferably 2,000 to 90,000, such as a water-insoluble polyalkylene glycol copolymer in the core part. It is preferable to contain. If the weight average molecular weight is less than 1,000, it may become gelled and stick to the surface of the catheter or -dollar tube, and may not reach the target site, while the weight average molecular weight is 100, If it exceeds 000, it may take too long for the particles to degrade in vivo.
  • the polyalkylene glycol or derivative thereof that is strong has a weight average molecular weight of 200 to 40,000. From 200 / J, when the polyanolene glycolene copolymer is low in hydrophilicity, uniform biodegradability may not be obtained. On the other hand, if it is larger than 40,000, polyalkylene glycol produced from the copolymer decomposed in vivo may be excreted from the body.
  • the structure of the polyalkylene glycol derivative is not particularly limited, and a structure including a multi-arm polyalkylene glycol derivative can be preferably used.
  • the weight ratio of the polyalkylene glycol or derivative thereof to the biodegradable polymer is not particularly limited, but can be more preferably used in the range of 80:20 to 5:95.
  • a method for producing a water-insoluble polyalkylene glycol copolymer having a power of a polyalkylene glycol or polyalkylene glycol derivative and a biodegradable polymer is illustrated. To do.
  • the method for synthesizing the water-insoluble polyalkylene glycol copolymer is not particularly limited, and examples thereof include melt polymerization and ring-opening polymerization.
  • biodegradation with a water-soluble polymer (polyalkylene glycol or polyalkylene glycol derivative) having a predetermined average molecular weight as a raw material in a polymerization tank equipped with a stirring blade in dry air or dry nitrogen stream
  • a water-insoluble copolymer can be obtained by adding a water-soluble polymer raw material (monomer, etc.) and heating the mixture while stirring with a catalyst.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst used for normal polyester polymerization.
  • tin halides such as tin chloride, organic acid tins such as tin 2-ethylhexanoate, jetyl zinc, zinc lactate, iron lactate, dimethylaluminum, calcium hydride, organic alkali metals such as butyllithium and butoxypotassium potassium Examples thereof include compounds, metal borphyrin complexes, and metal alkoxides such as jetyl aluminum methoxide.
  • a biodegradable polymer raw material, polyalkylene glycol or polyalkylene glycol derivative and catalyst are stirred, mixed, and removed in a molten state by using a twin-screw kneading extruder with a vent or an apparatus having a similar stirring and feeding function. While taking care, the polymerization can also be carried out by taking out the continuously formed water-insoluble polymer. Furthermore, after the produced water-insoluble polymer is dissolved in a good solvent and a poor solvent is added dropwise to this to form a precipitate, the temperature of the cloudy substance is changed to dissolve the precipitate again, and then slowly return to the original temperature.
  • the re-precipitation operation of regenerating the sediment and regenerating the sediment can improve the separation accuracy.
  • the good solvent used in the fractional precipitation method include tetrahydrofuran, a halogen-based organic solvent (dichloromethane, chloroform), or a mixed solvent thereof.
  • the poor solvent used in the fractional precipitation method an alcohol-based or hydrocarbon-based organic solvent is preferable.
  • Various types of water-insoluble polyalkylene glycol copolymers can be produced by appropriately selecting the types of biodegradable polymer and water-soluble polymer, and the molecular weight thereof.
  • a third aspect of the biodegradable particle in the present invention is a particle having a particle size of 5 ⁇ m or more and is coated with polyalkylene glycol or a derivative thereof.
  • the particle By coating the surface of the biodegradable particle with a hydrophilic synthetic polymer, the particle is made slippery.
  • the hydrophilic synthetic polymer in the present invention means a force capable of swelling in water or a water-soluble synthetic polymer.
  • water-soluble synthetic polymers are preferred.
  • Polyalkylene glycols such as polyethylene glycol and polypropylene glycol or derivatives thereof, polyhydroxymethyl methacrylate Examples include, but are not limited to, rate, acrylic acid, methacrylic acid, and polybutylpyrrolidone.
  • polyalkylene glycol or a derivative thereof is used because it can be molded without aggregation and consolidation between particles. It is.
  • polyethylene glycol hereinafter referred to as “point of strength”, which has clinical results and has high biocompatibility
  • one aspect of the coating in the present invention is a state in which the hydrophilic synthetic polymer is adsorbed to such an extent that the particle surface is surface-modified, but the hydrophilic synthetic polymer imparts lubricity to the particle surface.
  • the state is not particularly limited as long as it is about a level, and the state in which the particles are included in the polyalkylene glycol or the state in which the polyalkylene glycol is partially attached is preferable.
  • the hydrophilic synthetic polymer adheres to 30% or more, more preferably 40% or more, of the surface area of the particle surface.
  • Examples of the method for coating the particle surface include a mechanical coating method, a wet coating method, a spray drying method, a sugar coating method, and a powder coating method.
  • the wet coating method and the spray drying method are preferably used.
  • the molecular weight of the strong polyalkylene glycol or its derivative is not particularly limited as long as it can be adsorbed to such an extent that it can be surface-modified. If 1S molecular weight is less than 1,000, low molecular weight 'liquid at room temperature Therefore, the particle surface becomes liquid and becomes difficult to handle immediately. In addition, in pharmaceutical and medical applications, especially when injected and administered into a living body, if the molecular weight is large, the glomerular force of the kidney may not be excreted, so that the polyalkylene group having an average molecular weight of 40,000 or less. It is preferable to use recall or a derivative thereof. Therefore, weight average molecular weight 1, Range power of 000-40,000 is the most preferred! / ⁇ .
  • a melting method or a solvent dilution method can be preferably used as a wet coating method.
  • the solvent used in the solvent dilution method is not particularly limited as long as the polymer used for coating dissolves uniformly and can be finally removed, but water, alcohols such as methanol, ketones such as acetone, And halides such as dichloromethane.
  • water is preferably used because it is inexpensive and has high safety.
  • the concentration of the PEG solution during wet coating is not particularly limited as long as PEG can be uniformly dissolved, but if the concentration is too low, the surface performance of the particles may not be improved and clogging may occur in the narrow tube. If it is too high, the particles may become highly viscous and the workability may deteriorate. Therefore, the range of 1% to 50% by weight is most preferable.
  • the biodegradable particles of the present invention can be obtained by drying the particles after the wet coating in which the coating solution is brought into contact with the particles in this way.
  • the biodegradable particle of the present invention is desirably a material that decomposes in vivo after a specific period of time and allows the decomposition component to be absorbed or discharged outside the body. It is preferable that the residual weight after immersion in physiological saline (hereinafter abbreviated as PBS) after 28 days is 80% or less before immersion.
  • PBS physiological saline
  • biodegradable particles have a molecular weight that decreases due to degradation, and are easily dissolved in PBS at 37 ° C. Therefore, biodegradability can be evaluated using a powerful index.
  • the weight here refers to the weight of particles in a dry state. Further, the residual weight is preferably 70% or less, more preferably 60% or less.
  • the weight measurement method after 28 days of PBS immersion is not particularly limited, but for example, it can be measured by the following method.
  • the particles after 28 days in PBS are centrifuged at 3000 rpm for Z minutes, the supernatant is removed, and further washed with 10 ml of pure water. Centrifuge again at 3000 rpm Z to remove pure water, vacuum dry until the particle weight is constant, and weigh the resulting particles precisely.
  • the constant particle weight means a state in which the weight change is within 5% even after several hours.
  • Remaining weight ratio (W (%)) is the weight before PBS soaking (W (g)), soaking for 28 days
  • W (%) W / W X 100 can be calculated.
  • the biodegradable particles of the present invention preferably have a property that the weight average molecular weight after 28 days of PBS immersion at 37 ° C is 80% or less before immersion. Further, the weight average molecular weight is preferably 70% or less, more preferably 60% or less. Since the weight average molecular weight after immersion in PB S at 37 ° C is 80% or less, the molecular weight of the particle material in the body, elution, crushing force S is performed smoothly. The volume of particles that are no longer needed occupies the body, reducing the impact on the human body.
  • the method for measuring the molecular weight is not particularly limited! /, But can be measured, for example, by the following method.
  • the average molecular weight is calculated based on a data analysis workstation ("Class" manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the ratio of the weight average molecular weight (M (%)) after PBS immersion for 28 days before PBS immersion is based on the weight average molecular weight (M) before PBS immersion and the weight average molecular weight (M) after 28 days immersion.
  • M ( %) M / MX100.
  • the biodegradable particles of the present invention require that the residual weight after 28 days of PBS immersion is 80% or less before immersion, and that the weight average molecular weight after 28 days of PBS immersion is 80% or less before immersion. More preferably, both are satisfied.
  • the method for adjusting the biodegradation rate is not particularly limited, it is possible to adjust the molecular weight of the biodegradable polymer in the copolymer, that is, biodegradable polymer that is chemically bonded using, for example, a multi-arm PEG derivative.
  • the particle biodegradation rate can be adjusted more preferably by reducing the molecular weight or adjusting the crystallinity of the biodegradable polymer in the copolymer, that is, using PLGA as the biodegradable polymer, for example. It is. It is also preferable that the core portion of the biodegradable particle has an internal dispersion type composite structure or a coated composite type cage structure. Internally disperse other water-insoluble polymers with different degradation rates into water-insoluble polymers, or make them multi-layered, for example, water-insoluble polymers with PLA-PEG-PLA structures.
  • the biodegradation rate of the biodegradable particles can be adjusted by internally dispersing the water-insoluble polymer having a structure.
  • biodegradable particle of the present invention is not particularly limited, but it is preferably used as a device for indwelling in the body, particularly in a medical / medical application using a catheter or a needle.
  • the term “device” means a device having some function related to treatment, diagnosis, or prevention of a disease.
  • the size, shape, material, structure, etc. of the device are not particularly limited. Examples include vascular embolic materials and drug delivery systems that release drugs slowly.
  • the biodegradable particles of the present invention can be used as they are, or can be used after being dispersed in a suitable contrast agent or dispersion medium.
  • a suitable contrast agent or dispersion medium known ones that are preferably water-soluble can be used, and may be either ionic or nonionic. Specifically, “Iopamiron” (manufactured by Shiiichi Ring Co., Ltd.), “Hexabrix” (Eiken Igaku), “Omniberg, (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.),” Urografin "(manufactured by Schering),”
  • the particles and the contrast medium can be mixed before use and the force can be injected into a predetermined site.
  • the contrast medium can be used. Part is impregnated inside the particle together with water and is more preferable because it effectively expresses contrast.
  • the dispersion medium include a dispersant (for example, polyoxysorbitan fatty acid ester and carboxymethyl cellulose), a preservative (for example, methyl paraben and propyl paraben), and an isotonic agent (for example, sodium chloride sodium salt, mantol, glucose). Etc.) dissolved in distilled water for injection, or vegetable oils such as sesame oil and corn oil.
  • preservatives, stabilizers, isotonic agents, solubilizers, dispersants, excipients, and the like used in ordinary injections may be added to the biodegradable particles.
  • the biodegradable particles of the present invention may be used in combination with an iodinated poppy oil (Libiodol Ultraviolet), which is an oily contrast agent.
  • Iodinated poppy oil and anticancer drugs e.g., Sumantas, neocalcinostatin, mitomycin C, adreamycin, irinotecan hydrochloride, fluorouracil, epilubicin hydrochloride, cisplatin, paclitaxel, leucovorin calcium, vinblastine, altretamine, bleomycin, doxorubicin hydrochloride , Picibanil, krestin, lentinan, cyclophosphamide, thiotepa, tegafur, vinblastine sulfate, pirarubicin hydrochloride) and the like.
  • Iodinated poppy oil and anticancer drugs e.g., Sumantas, neocalcinostat
  • the biodegradable particles of the present invention can achieve the object of the present invention even without containing a medicinal component, but it is also preferable to contain a medicinal component for the purpose of imparting a further effect.
  • the medicinal component is not particularly limited as long as its medicinal properties are known.
  • the biodegradable particles of the present invention are most preferably used in the fields of medicine and medicine because of their high safety that they can be used in various applications and are not biodegradable and remain in the body.
  • it is preferably used as a carrier for carrying medicines or cells into the living body. It is most preferably used for so-called embolization treatment in which the tumor's vegetative blood vessels are occluded to attack the tumor.
  • embolization treatment in which the tumor's vegetative blood vessels are occluded to attack the tumor.
  • the measurement was performed in 25 ° C. physiological saline using a particle size distribution analyzer “Microtrack Series” manufactured by Leeds “And” Northrup Co., Ltd.
  • MV value a value calculated by volume average displayed as “MV value” was used.
  • Evaluation was performed under the following conditions using MCT-W500; manufactured by Shimadzu Corporation as a compression tester.
  • the compression modulus was calculated using the following formula.
  • ⁇ 1 0.005
  • ⁇ 2 0.206
  • ⁇ 1, ⁇ 2 ⁇ the compressive stress corresponding to ⁇ 1 and ⁇ 2 which are uniquely determined from the stress-strain curve force.
  • the tensile elasticity modulus was evaluated on condition of the following using RTM-100 type
  • Specimen shape Strip type (80mm X 7.5mm)
  • Test specimen thickness 30 m ⁇ 10 m
  • the average molecular weight is calculated based on the data analysis workstation ("Class" manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the particle dispersion obtained in this manner was also injected into the catheter with a syringe force. If the injection could be performed without resistance, the resistance was generated, and if the injection was impossible, X And evaluated. However, in Examples 4 to 6 and Comparative Examples 2 to 5, it can be injected without resistance, and when the particles after passing through the catheter retain a spherical shape, it can be injected without resistance. However, when the particles after passing through the catheter did not maintain a spherical shape, ⁇ was evaluated, and when resistance occurred and injection was impossible, X was evaluated. Unless otherwise specified, the catheter FasTRACKER-10 Infusion Catheter (category length 155 cm, tip inner diameter 380 m) manufactured by BOSTON SCIENTIFIC (Boston Scientific) was used.
  • the purified polymer obtained was dissolved in dichloromethane to a concentration of 30% by weight.
  • the solution was poured into a petri dish with an inner diameter of 85 mm and left at 20 ° C for one day to evaporate dichloromethane.
  • a tensile test was performed in a saturated and wet state, the tensile modulus of the film was 57 MPa.
  • the water-insoluble polymer obtained in Production Example 1 and the water-insoluble copolymer obtained in Production Example 2 were mixed at a weight ratio of 70:30 and dissolved in dichloromethane. This was dropped into an aqueous solution of 1% by weight polybutyl alcohol (Aldrich, Cat. No. 360627) and dried in an OZW solution to obtain a spherical particle dispersion.
  • a spherical particle dispersion was obtained in the same manner as in Example 1 except that the water-insoluble polymer obtained in Production Example 1 and the water-insoluble polymer obtained in Production Example 2 were mixed at a weight ratio of 50:50. .
  • Example 2 wet classification was performed in the same manner as in Example 1, followed by vacuum drying to obtain dry spherical particles free from aggregation and consolidation.
  • the average particle size and particle size distribution of the particles were measured, and 125 ⁇ 60 / ⁇ ⁇ , 220 people 40 ⁇ m, 310 ⁇ 50 ⁇ , 450 ⁇ were collected from each of the four types of sieves. 90 m.
  • the compression modulus of the particles having an average particle diameter of 310 m was measured and found to be 2.0 ⁇ 0.5 MPa.
  • a spherical particle dispersion was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 A spherical particle dispersion was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 2 After wet classification in the same manner as in Example 1, about 200 mL of a 5 wt% PEG (Wako Pure Chemical Industries average molecular weight 4,000) aqueous solution And dried in vacuum to obtain dry spherical particles free from aggregation or consolidation.
  • the average particle size and particle size distribution of these particles were measured, and each of the four types of sieve force recovered! They were 125 ⁇ 60 / ⁇ ⁇ , 220 ⁇ 40 / ⁇ ⁇ , 310 ⁇ 50 / ⁇ ⁇ , and 45 0 ⁇ 90 ⁇ .
  • the compression modulus of the particles having an average particle diameter of 310 m was measured and found to be 1.3 ⁇ 0.3 MPa.
  • spherical particles made of a polymer obtained by blending a water-insoluble polymer and a water-insoluble polymer can pass through a catheter tube having an inner diameter smaller than the particle diameter.
  • a spherical particle dispersion was obtained in the same manner as in Example 1 except that only the water-insoluble polymer obtained in Production Example 1 was used.
  • Example 2 wet classification was performed in the same manner as in Example 1, followed by vacuum drying to obtain dry spherical particles free from aggregation and consolidation.
  • the average particle size and particle size distribution of the particles were measured, and 125 ⁇ 60 / ⁇ ⁇ , 220 people 40 ⁇ m, 310 ⁇ 50 ⁇ , 450 ⁇ were collected from each of the four types of sieves. 90 m.
  • the purified copolymer shown in Production Examples 3 and 4 was dissolved in dichloromethane at a weight ratio of 7: 3, and spherical particles were obtained by a drying method in O ZW solution.
  • the spherical particles were vacuum-dried and then fractionated with a nylon mesh.
  • the fractionated particles were immersed in physiological saline to obtain a dispersion liquid containing spherical particles.
  • the volume average particle size was about 450; ⁇ ⁇
  • the distribution width was the average particle size ⁇ 90 m
  • the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to poly (lactide Z glycolide) copolymer was 0.61.
  • the particles could be injected into the catheter without any problem, and the shape of the particles that passed through the tip was spherical.
  • the particles with a maximum diameter of 540 m were spherical in shape even though they were deformed by 30% in the catheter, and were restored to a diameter larger than the catheter inner diameter.
  • the above spherical particles were added to phosphate buffered saline (PH7.4), and after 28 days at 37 ° C, the proportion of the remaining weight was determined by comparison with the weight before treatment. Met.
  • a dispersion containing spherical particles was obtained in the same manner as in Example 4 except that the purified copolymer shown in Production Examples 3 and 4 was dissolved in dichloromethane at a weight ratio of 55:45.
  • the particle size distribution was measured, the volume average particle size was about 450 m, the distribution width was the average particle size ⁇ 90 m, and the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to poly (lactide Z glycolide) copolymer was 0.69.
  • the injection was possible without any problem, and the shape of the particles passing through the tip was spherical.
  • the particles having a maximum diameter of 540 m were spherically deformed even though 30% of the particles were deformed in the catheter, and were restored to a diameter larger than the inner diameter of the catheter.
  • the above spherical particles were added to phosphate buffered saline (pH 7.4), and after 28 days at 37 ° C, the residual weight was determined to be 35% compared to the weight before treatment.
  • Example 6 A dispersion containing spherical particles was obtained in the same manner as in Example 4 except that the purified copolymer shown in Production Examples 3 and 4 was dissolved in dichloromethane at a weight ratio of 65:35.
  • the particle size distribution was measured, the volume average particle size was about 450 m, the distribution width was the average particle size ⁇ 90 m, and the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to poly (lactide Z glycolide) copolymer was 0.63.
  • the injection was possible without any problems, and the shape of the particles passing through the tip was spherical.
  • the particles having a maximum diameter of 540 m were spherically deformed even though 30% of the particles were deformed in the catheter, and were restored to a diameter larger than the inner diameter of the catheter.
  • the above spherical particles were added to phosphate buffered saline (pH 7.4), and after 28 days at 37 ° C, the ratio of the remaining weight compared to the weight before treatment was 30%. It was.
  • Lactide (Purac Neo Chem) 40.3 g, tin dioctanoate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 8. Img was added and reacted at 140 ° C under nitrogen flow. (L-lactide) was obtained. The obtained polymer was dissolved in chloroform and dropped into a large excess of methanol to obtain a white precipitate. The weight average molecular weight by the GPC method was about 70,000.
  • a dispersion containing spherical particles was obtained in the same manner as in Example 4 except that the polymer obtained in Comparative Production Example 1 was dissolved in dichloromethane.
  • the particle size distribution was measured, the volume average particle size was about 450 ⁇ m, the distribution width was the average particle size ⁇ 90 ⁇ m, and the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to polylatatin was 0.00.
  • This poly (L-lactide) spherical particle dispersion was examined for its ability to pass through the catheter. As a result, immediately after the start of the injection, it became impossible to inject with a strong resistance.
  • a dispersion containing spherical particles was obtained in the same manner as in Example 4 except that the purified copolymer was dissolved in dichloromethane.
  • the particle size distribution was measured, the volume average particle size was about 450 m, the distribution width was the average particle size ⁇ 90 ⁇ m, and the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to polylactide was 0.11.
  • the purified copolymer shown in Production Examples 3 and 4 was dissolved in dichloromethane at a weight ratio of 3: 7.
  • a dispersion containing spherical particles was obtained in the same manner as in Example 4 except that.
  • the particle size distribution was measured, the volume average particle size was about 450 m, the distribution width was the average particle size ⁇ 90 m, and the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to poly (lactide Z-glycoide) copolymer was 0.83.
  • the purified copolymer shown in Production Example 4 was dissolved in dichloromethane, and spherical particles were prepared by a drying method in an OZW solution. From this particle, a dispersion liquid containing particles was obtained in the same manner as in Example 4.
  • the particle size distribution was measured, the volume average particle size was about 450 ⁇ m, the distribution width was the average particle size ⁇ 90 ⁇ m, and the maximum particle size was about 540 ⁇ m.
  • the weight content ratio of polyethylene glycol to the poly (lactide Z-glycoxide) copolymer was 1.04.
  • Catheter passage o Can be injected without resistance. Particles after passing are spherical.
  • Dehydrated PEG (SUNBRIGHT DKH—20T manufactured by Nippon Oil & Fats Industries Co., Ltd.) 2.9 g is mixed, dissolved at 150 ° C and mixed, then tin dioctanoate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) has a concentration of 0. ImolZL 460 L of the toluene solution dissolved in this manner was added and reacted to obtain a copolymer having a PLA-PEG-PLA structure. This copolymer was dissolved in black mouth form and dropped into a large excess of a mixture of jetyl ether and Z acetone to obtain a white precipitate.
  • the weight average molecular weight according to the GPC method described above was 15,000.
  • Purified copolymer obtained in Production Example 5 1. Dissolve Og in 30 mL of dichloromethane, drop it into an aqueous solution of 1% by weight polybulualcohol (Aldrich, Cat. No. 360627), and dry in OZW solution. Thus, a spherical particle dispersion was obtained. The supernatant of this dispersion was replaced with a 10 wt% aqueous PEG (average molecular weight 600 manufactured by Wako Pure Chemical Industries) aqueous solution by decantation and stirred for 30 minutes. Next, after wet classification using a nylon sieve, vacuum drying was performed to obtain dry spherical particles. The particle surface was jewel-like.
  • PEG average molecular weight 600 manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of these particles after 28 days in PBS.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 7 was wet-classified with a sieve made of Nylon, and then added with about 200 mL of a 10% by weight PEG (average molecular weight 600 manufactured by Wako Pure Chemical Industries) aqueous solution. Rinse and vacuum drying were performed to obtain dry spherical particles. grain The child surface was gel-like.
  • PEG average molecular weight 600 manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of these particles after 28 days in PBS.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW solution in Example 7 was wet-classified with a sieve made of Nylon, and then about 200 mL of a 1% by weight PEG (Wako Pure Chemical Industries average molecular weight 1,000) aqueous solution. And dried in vacuum to obtain dry spherical particles. The particle surface was dry and smooth.
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of these particles after 28 days in PBS.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW solution in Example 7 was wet-classified with a sieve made of Nylon, and then about 200 mL of a 1% by weight PEG (Wako Pure Chemical Industries average molecular weight 1,000) aqueous solution. And dried in vacuum to obtain dry spherical particles. The particle surface was dry and smooth.
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of the particles after 28 days in PBS.
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of the particles after 28 days in PBS.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW solution in Example 7 was wet-classified with a sieve made of Nylon, and then about 200 mL of a 3% by weight PEG (average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) aqueous solution. And dried in vacuum to obtain dry spherical particles. The particle surface was dry and smooth.
  • PEG average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of these particles after 28 days in PBS.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 7 was subjected to wet classification with a sieve made of Nylon, and then 20% by weight of PEG (average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) aqueous solution. After rinsing with 200 mL, vacuum drying was performed to obtain dry spherical particles. The particle surface was dry and smooth.
  • PEG average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of the particles after 28 days in PBS.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW solution in Example 7 was wet-classified with a sieve made of Nylon, and then about 200 mL of a 5 wt% PEG (Wako Pure Chemical Industries average molecular weight 4,000) aqueous solution. And dried in vacuum to obtain dry spherical particles. The particle surface was dry and smooth.
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of the particles after 28 days in PBS.
  • Example 7 0.5 mg of the purified copolymer was dissolved in 19 mL of dichloromethane, dropped into a 1 wt% polyvinyl alcohol aqueous solution, and dried in an OZW solution to obtain a spherical particle dispersion.
  • This dispersion is wet-classified with a nylon sieve, rinsed with about 200 mL of a 5 wt% aqueous PEG (average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) solution, vacuum-dried, and dried spherical particles having a uniform shape are obtained. Obtained. The particle surface was dry and smooth.
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of these particles after 28 days in PBS.
  • the particles were wet classified with a nylon sieve and then vacuum-dried, and the obtained particles were immersed in physiological saline to obtain a particle dispersion.
  • this spherical particle dispersion was injected through the catheter. After 28 days, the appearance of the lungs was observed, and tissue sections were prepared and spherical particle dispersions were injected, and then the tissue sections were observed. It could be confirmed.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 15 was wet-classified with a sieve made of Nylon, and then approximately 200 mL of a 5 wt% PEG (average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) aqueous solution. Rinse with and vacuum dry to obtain dry spherical particles of uniform shape. The particle surface was dry and smooth.
  • PEG average molecular weight 1,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Table 6 shows the results of evaluating the degradability of these particles after 28 days in PBS.
  • particles whose particle surfaces are coated with PEG can be molded without agglomeration or consolidation between the particles, and can pass without causing resistance and clogging when passing through the microcatheter. There was found.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 7 was wet-classified with a Nylon sieve and then vacuum-dried to obtain dry spherical particles.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 7 was wet-classified with a Nylon sieve and then vacuum-dried to obtain dry spherical particles.
  • PEG average molecular weight 1000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • lOmg was dissolved in this dispersion, and the particle size distribution was measured.
  • the particle size distribution was measured as shown in Table 6. After the force injection was started, the particle dispersion was evaluated according to the above-mentioned catheter passage. After the start of injection, spherical particles aggregated at a part of the connector at the catheter inlet, resulting in strong resistance and inability to inject.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 8 was wet-classified with a nylon sieve and then vacuum-dried to obtain dry spherical particles.
  • the particle size distribution measurement of the particles was as shown in Table 6. After the force injection was started, the particle dispersion liquid was evaluated in accordance with the above, and after the start of injection, spherical particles aggregated at a portion of the connector at the catheter inlet, causing strong resistance and making injection impossible.
  • the spherical particle dispersion obtained by drying in the OZW liquid in Example 9 was wet-classified with a nylon sieve and then vacuum-dried to obtain dry spherical particles.
  • the dispersion of spherical particles obtained by drying in OZW liquid in Example 15 was wet-classified with a sieve made of Nylon and then vacuum-dried, and the particles were agglomerated. Dry particles were obtained.
  • This dry particle force is applied to particles with a particle size of about 300 m that are not aggregated and consolidated. As shown in Table 6, the particle size distribution was measured. After starting the force injection, which evaluated the catheter permeability of the particle dispersion according to the above, spherical particles aggregated at a part of the connector at the catheter inlet, resulting in strong resistance and impossible injection.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

　本発明は、粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することが可能であり、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく搬送・注入でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性粒子を提供することを目的とする。その解決手段として、飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子を提供する。

Description

明 細 書
生分解性粒子およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、主に医薬医療用機器であるカテーテル、ニードル、注射器などが有する
、その粒子サイズよりも小さな微小口径を有する管を通して搬送される生分解性球状 粒子に関する。
背景技術
[0002] 医学の分野では、治療の安全性や、患者に負担をかけな!/、低侵襲治療の考え方 が重視されるようになっている。それに伴い、より安全な材料を設計'合成する技術や 、体内に投与する技術が発達している。その一つは、細い口径の管を通した治療あ るいは薬投与の技術である。管の口径が細いことで、患者の体を無駄に切開すること もなくなり、体内への管の挿入に伴う痛みも激減した。カテーテルによる治療はその 顕著な例である。もう一つは、体内に残らない生分解性 ·体内吸収性の材料に関する 技術である。ポリ乳酸ゃポリグリコール酸、ポリ力プロラタトンなど力 成る縫合糸や整 形外科材料は臨床現場でも使用されており、最近ではこれらの素材を活用した再生 医療の研究成果も多数報告されている。体内で分解 ·吸収されるポリマー粒子につ Vヽても主に薬剤のキャリアとして知られて 、る（特許文献 1、 2参照)。
[0003] また、肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、塞栓材料を血管内に注入す ることにより、確実かつ迅速に止血し、出血を最小限にすることができる。また、かかる 塞栓材料を用いた技術、療法として、出血防止のための用途の他に、切除不能な腫 瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術への用途、さらには抗癌剤と血管 塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞 栓療法が知られている。一方で、カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当 なキャリア微粒子や塞栓材料を局所位へ選択的に正確に送り込むことが可能となつ ている。
[0004] 血管塞栓材料としては、これまでゼラチンスポンジ、ポリビュルアルコール、分解性 デンプン粒子（DSM)、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、ェチルセルロースマイク 口カプセル、シァノアクリレート、ステンレスコイルなどが用いられていた。中でもポリマ 一粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置された マイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することに より体内に導入することができる。力かるポリマー粒子の塞栓材料は深部に位置する 患部まで到達して塞栓を形成することができる。
[0005] し力しながら、ポリマー粒子力もなるキャリア微粒子や塞栓材料には以下のような問 題点がある。
(1)形状が不定形で粒度分布が広いため、目的部位でその機能が発揮されないこと がある。
(2)カテーテル、ニードルまたは注射器などの医薬医療用機器の管内において凝集 あるいは高粘度化して詰まることがある。特にカテーテルの内径よりも小さい粒子を通 過させる際に詰まりが起こることが多い。
(3)患部に至る途中の正常な血管内において凝集あるいは高粘度化するため、目的 部位まで到達させることができないことがある。
(4)塞栓材料として用いた場合、材質が硬ぐ血管の断面形状にフィットしないため、 血流量を低下させることはできても、完全に塞栓できな 、場合がある。
(5)さらに、生体内分解性材料としては、血液に接する箇所とそうでない箇所など、置 かれた環境の微小な違いにより分解速度が大きく異なることがある。
(6)粒径が適当でないため、目的部位に留置できないことがある。
(7)特にカテーテルの内径よりも小さ 、粒子にぉ 、て、カテーテルを通過した後に、 もとの形状に復元せずに、つぶれたままの状態で患部に送られるため、目的部位より ち遠位で塞检することがある。
従来技術として、生分解性ポリマーであるポリ乳酸 (以下、 PLAと記載)またはポリ（乳 酸 Zダリコール酸)コポリマー（以下 PLGAと記載)力 なる粒子や (非特許文献 1参 照)、特定の薬剤を含有する生分解性材料が開示されているが (特許文献 3参照)、 これは基材ポリマーの疎水性が高ぐ上記の（2)〜（5)の問題があった。
[0006] 一方、ポリエチレングリコール（以下、 PEGと記載）と、 PLAまたは PLGAからなるブ ロックコポリマーとして、 PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PLGA - PEG - PLGA などの構造力 なる基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという技術の製薬'獣 医薬用途への適用が開示されている（特許文献 4参照)。しかし、これは基材ポリマー の柔軟性と成形に必要な強度の調整が困難であり、上記の（1)〜（5)の 、ずれかの 問題があった。
[0007] また、水不溶性の PEG系コポリマーからなる血管塞栓材料が開示されて 、る（特許 文献 5)。しかし、これも基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度との調整が困難で あり、上記の（1)〜（5)および（7)のいずれかの問題があった。
[0008] 上記の生分解性粒子をカテーテルからの注入によって搬送する際のカテーテル管 内での詰まりを改善する技術として、フィルムの引張弾性率が 1500MPa以下である 、ポリエチレングリコール系コポリマー等の水不溶性ポリマー力もなる粒子が開示され ている（特許文献 6)。し力しながら、ここに開示される技術は、同文献の実施例に示 されるようにカテーテル管の内径よりも小さい粒子サイズのカテーテル通過性を改善 する技術にとどまっており、カテーテル管の内径よりも大きな径の粒子の通過性を改 善するための発明に至って!/、な!/、ため、カテーテル管の内径よりも大き!/、径を持った 粒子によるカテーテル管内での詰まりを防止するために必要なコポリマーの分子量 範囲、あるいは組成等が見 、だされて ヽな 、。
更に、特許文献 5, 6にはカテーテル通過後の復元性に関する（7)の問題について は何ら記載されておらず、復元するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは 組成等が見 、だされて 、な 、。
特許文献 1 :特許第 3242118号公報
特許文献 2：特許第 3428972号公報
特許文献 3：特開平 5— 969号公報
特許文献 4：特公平 5 - 17245号公報
特許文献 5 :特開 2004— 167229号公報
特許文献 6：特開 2004 - 313759号公報
非特許文献 1 :バスティアン ' P (Bastian P) ,バートカウスキ^ ~ · R (Bartkowski R) ら著， 「ケモエンポリゼーシヨン ·ォブ ·ェクスペリメンタル 'リバ^ ~ ·メタスタシーズ（Che mo― embolization of experimental liver metastases. )」,ョ ~~ロピフン 'ン ヤーナノレ ·ォブ ·ファーマシューテイクス ·アンド ·バイオファーマシューテイクス（Europ ean Journal of Pnarmaceutics and Biopharmaceutics) , 1998年,第 43 卷， p243 - 254.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、主に医薬医療用途であるカテーテルや-一ドル、注射器などの 器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血 管内にお!/、て凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元でき 、特定期間経過後に材料力 Sスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、 または体外へ排出可能であるような生分解性の球状粒子を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0010] 1.飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が lOMPa以下であることを特徴とする生分 解性粒子。
2.水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含み、該水溶性ポリマーの該生分解性ポ リマーに対する含有比率が 0. 60〜0. 70である基材を有することを特徴とする生分 解性粒子。
3. 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有することを特徴とする前記 2 に記載の生分解性粒子。
4.平均粒径が 100 m以上であり、かつ飽和含水状態において、その粒径の 60% 以上、 85%以下の口径を有するカテーテルを通過させた後の粒径が該カテーテル の口径よりも大きいことを特徴とする前記 2または 3に記載の生分解性粒子。
5.飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が lOMPa以下であることを特徴とする前記 2〜4の 、ずれか〖こ記載の生分解性粒子。
6.該水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴 とする前記 1〜5のいずれかに記載の生分解性粒子。
7.該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が 200以上、 40, 000以下である ことを特徴とする前記 6に記載の生分解性粒子。
8.粒径が 5 m以上の粒子であって、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体 が被覆されて ヽることを特徴とする生分解性粒子。
9.ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被覆されていることを特徴とする前 記 1〜 7に記載の生分解性粒子。
10.該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が 1, 000以上、 40, 000以下で あることを特徴とする前記 8または 9に記載の生分解性粒子。
11.該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記 6〜10のいずれか〖こ記載の生分解性粒子。
12.粒径が 5〜2000 /ζ πιであることを特徴とする前記 1〜： L 1のいずれかに記載の生 分解性粒子。
13.粒度分布が、平均粒径の ±60%以内となるものであることを特徴とする前記 1〜 12のいずれか〖こ記載の生分解性粒子。
14.粒子が球状であることを特徴とする前記 12または 13に記載の生分解性粒子。
15.該生分解性ポリマーが α—ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記 2 〜 14のいずれか〖こ記載の生分解性粒子。
16.該水溶性ポリマーと該生分解性ポリマー力 成る水不溶性コポリマーの重量平 均分子量が 1, 000-100, 000であることを特徴とする前記 2〜 15に記載の生分解 性粒子。
17.医薬医療用として使用されることを特徴とする前記 1〜 16のいずれかに記載の 生分解性粒子。
18.体内留置デバイスとして使用されることを特徴とする前記 1〜16に記載の生分解 性粒子。
19.塞栓治療用として使用されることを特徴とする前記 18に記載の生分解性粒子。
20.飽和含水状態において 1 MPa以上かつ 50MPa未満のフィルムの引張り弾性率 を有する水不溶性ポリマー Aと、飽和含水状態において 50MPa以上のフィルムの引 張り弾性率を有する水不溶性ポリマー Bとをブレンドして粒子を得ることを特徴とする 生分解性粒子の製造方法。
21.該水不溶性ポリマー Bのブレンドの割合が 20重量％以上であることを特徴とする 前記 20に記載の生分解性粒子の製造方法。 22.水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとから得られる生分解性粒子の製造方法で あって、水溶性ポリマーの重量比率が 50%以上である水不溶性ポリマー Cと、水溶 性ポリマーの重量比率が 50%未満である水不溶性ポリマー Dとをブレンドして粒子を 得ることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
23.該水不溶性ポリマー Dのブレンドの割合が 20重量％以上であることを特徴とす る前記 22に記載の生分解性粒子の製造方法。
24.該水不溶性ポリマーが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが化学的に結合 したコポリマーであることを特徴とする前記 20〜23のいずれかに記載の生分解性粒 子の製造方法。
25.前記 20〜24のいずれかに記載の生分解性粒子の製造方法によって製造され たことを特徴とする前記 1または 19のいずれかに記載の生分解性粒子。
発明の効果
[0011] 本発明によれば、以下に説明するとおり、主に医薬医療用途であるカテーテル、二 一ドル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ管内、 あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなぐかつ管内通過後にもとの形状 を復元でき、さらに留置部位や留置環境によらず特定の期間後に生体内でスムーズ に分解し、最終的には分解成分が吸収され得るか、または体外へ排出可能である粒 子を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明における生分解性粒子とは、加水分解に代表される化学的分解によって、 あるいは細胞や微生物が産生する酵素によって分解する粒子である。主に加水分解 されるものが好ましい。用いられる生分解性粒子の原料としては、特に限定されるも のではないが天然ポリマー、人工的に合成されたポリマーのいずれであってもよぐ ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、ポリペプチド、ポリ（ ーシァノアクリレー ト）、ポリアクリルアミド、ポリ（オルソエステル）、ポリフォスファゼン、ポリアミノ酸、生分 解性ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、核酸、多糖類などがあり 、具体的な代表例としてゼラチン、キチン、キトサン、デキストラン、アラビアゴム、アル ギン酸、デンプン、ポリ乳酸 (以下、 PLAと記載）、ポリグリコール酸 (以下、 PGAと記 載)、ポリ乳酸グリコール酸共重合体 (以下、 PLGAと記載)、ヒドロキシ末端ポリ（ ε― 力プロラタトン） ポリエーテル、ポリ力プロラタトン、 η—ブチルシアノアクリル酸、およ び上記ポリマーから成る共重合体などが挙げられる。
[0013] 本発明の生分解性粒子の第一の態様としては、口径がその粒子サイズよりも小さな 微小口径の管内を容易に通過することができるような弾性を有し、かつカテーテル管 内、血管内等において必要とされる強度を保つことができる材料が好ましいことから、 飽和含水状態での圧縮弾性率が lOMPa以下であることがよぐ 0. 5MPa以上、 10 MPa以下であることが好ましぐ 5MPa以下であることがより好ましぐ 3MPa以下で あることが更に好ましい。ここでいう飽和含水状態とは、常温の純水中に浸漬した材 料について、その含水率が一定になった状態をいう。なお、ここで含水率が一定であ ることとは、ある材料について数時間が経過してもその重量変化が 3%以内に収まる ことをいう。飽和含水状態において lOMPaを超える圧縮弾性率を有する材料は、生 分解性粒子の粒径よりも内径の小さ!/ヽ管を有するマイクロカテーテルなどで投与して 使用する材料として硬ぐ適当ではない。
[0014] 弾性特性は、例えば以下のようにして評価することができる。
[0015] [測定条件]
圧縮試験機: MCT— W500 ; (株）島津製作所製 (または、同一条件にて同一の結 果が得られる装置であれば問題ない。 )
試験室温度： 25°C
試験室湿度： 50%
上部加圧圧子：平面タイプ φ 500 m
負荷速度： 4. 462mN/sec
この方法によって得られる応力 歪み曲線に対して、以下の式で圧縮弾性率を求 めることができる。
圧縮弾性率 (単位: MPa) = ( 6 2 - δ 1) / ( ε 2 - ε 1)
ここで、歪み ε 1 = 0. 0005、歪み ε 2 = 0. 0025。 δ 1、 δ 2は、応力-歪み曲線力 ら一義的に決まる、 ε 1 , ε 2に対応する圧縮応力。
[0016] 本発明においては、微小口径の管内を容易に通過できるような柔らかい弾性を発 現させるために、引張弾性率の異なる少なくとも 2種類の水不溶性ポリマーをブレンド することが好ましい。具体的には、粒子を構成する水不溶性ポリマーはフィルム形成 能を有するものであり、かかる水不溶性ポリマーを形成する一方のポリマー（ポリマー A)は飽和含水状態でのフィルムの引張弾性率が IMPa以上、 50MPa未満であり、 もう一方のポリマー（ポリマー B)は 50MPa以上、 400MPa以下であることが好ましい 。更に、必要な強度を保っために、ポリマー Bの割合が 20重量％以上であることが最 も好ましい。このようなブレンドにより製造される粒子が有する弾性率は、単一のポリ マーの組成を制御して得られるものではな！/、。
[0017] 本発明におけるフィルムの引張弾性率とはフィルムの引張特性のひとつであるが、 本発明における飽和含水状態でのフィルムの引張特性とは、フィルム形成能を有す る水不溶性ポリマー力 得られたフィルムを、含水率が一定になるまで常温で純水中 に浸潰した後、測定を行って得られた弾性率、伸度などの特性値を指す。なお、ここ で含水率が一定であることとは、ある材料について数時間が経過してもその重量変 ィ匕が 3%以内に収まることをいう。
[0018] フィルムの引張特性は、例えば以下のようにして評価することができ、これと同等の 結果が得られる評価方法であればよい。なお、フィルム形成方法としては、キャスト法 、バーコ一ター法などがあるが、本発明における引張弾性率とはキャスト法によって 形成したフィルムによって測定したものを！、う。
[0019] [測定条件]
引張試験機: RTM— 100型；（株)オリエンテック製 (または、同一条件にて同一の結 果が得られる装置であれば問題ない。 )
試験室温度： 25°C
試験室湿度： 50%
試験片形状:短冊型（80mm X 7. 5mm)
試験片厚み： 30 m± 10 m
チャック間距離： 20mm
試験速度： lOmmZ分
なお、本発明の生分解性粒子には、上記した引張弾性率の異なる少なくとも 2種の ポリマーに加えて後述する他の成分、すなわち油性造影剤、薬効成分等を加えても よい。
[0020] 本発明の生分解性粒子の形状は特に限定されないが、特に人体を対象とした医薬 医療用途を考慮した場合、 37°Cにおいて粒子形状を保持することが好ましぐさらに は球状粒子であることが好ましい。ここでいう球状の粒子とは、任意の一方向から粒 子を円として観察した場合の、円の内径の最大長に対する最大長垂直長の比率が 0 . 5以上、 1. 0以下、好ましくは 0. 8以上、 1. 0以下の範囲に含まれるような粒子を意 味し、真球形状は言うまでもなぐラグビーボール型の楕円体や回転楕円体などの形 状も含む。また、本発明の粒子が 37°Cにおいて液状、ジエル状など粒子形状を保持 しない場合、強度が低いために目的とする部位に留置できない可能性が生じる。一 方、球状形状を保持した粒子であればより効果的に体内留置および目的とする機能 を発揮することが可能となる。
[0021] 本発明における生分解性粒子は、 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解 性を有するものであることが好ましぐ力かる特性を有するがゆえに医薬医療用途、 特に体内に留置する塞栓材料用途に用いることが可能となる。
[0022] 本発明において、 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有することと は、 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水中に浸漬し一定期間経過した後の粒子の乾燥重 量または、粒子を構成するポリマーの重量平均分子量が、浸漬前の 80%以下に減 少することを意味する。浸漬する時間は特に限定されず、長時間の経過後に分解す るものであってもよい。
[0023] また、本発明の生分解性粒子の第二の態様に係る特性としては、平均粒径が 100 m以上である場合であって、かつ飽和含水状態とした場合に、口径がその粒子サ ィズよりも小さな微小口径の管内を抵抗なく通過した後も上記好ましい球状形状 (球 形）、すなわち「円の内径の最大長に対する最大長垂直長の比率が 0. 8以上、 1. 0 以下の範囲に含まれる形状」を保持していることが好ましい。特に粒径に対する口径 の大きさが 60%以上、 85%以下の微小口径の管内を通した後も球形が保持されて いることが好ましい。このような微小口径の管内を通過するとき、生分解性粒子はそ の粒径の 15%以上、 40%以下の大きさ分、圧縮される方向に変形する。従って、本 発明の生分解性粒子は、圧縮負荷を与えて力かる変形をさせた場合に、負荷を除去 すれば球形に戻る特性を有するものであり、元の形状に復元することが好ましい。とり わけ塞栓材料用途で用いられる場合は、カテーテルは塞栓する血管よりも細 、ため 、粒子はカテーテルを通過した直後に血管を塞栓できる形状を有するものでなけれ ばならない。従って、飽和含水状態とした場合の生分解性粒子について、その粒径 の 60%以上、 85%以下の口径を有するカテーテル内に力かる生分解性粒子を通過 させたとき、何らの外的な操作を加えることがなくとも、通過後のカゝかる生分解性粒子 の粒径が自然にカテーテル口径以上となることが好まし!/、。
[0024] また、ここで 、う飽和含水状態とは、常温の純水中に浸漬した材料につ!、て、数時 間が経過してもその含水率の重量変化が 3%以内になった状態をいう。
[0025] すなわち、例えば血管塞栓用途に用いられた場合、マイクロカテーテルなどを用い て血管内に投与され、血液中の水分により飽和含水状態となった状態において、球 形を保持できない粒子は、特定方向の粒径が小さくなるために目的部位よりも遠位 側を塞栓してしまう可能性が非常に高ぐ適当ではない。
[0026] 本発明の生分解性粒子の第二の態様に係る構成としては、水溶性ポリマーと生分 解性ポリマーとを含み、水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する含有比率が 0 . 60〜0. 70である基材を有するものである。水溶性ポリマーの該生分解性ポリマー に対する含有比率が 0. 60より少ない場合には、特に粒子に成型した場合に柔軟性 が不足して、カテーテル内径よりも大きい径の粒子がカテーテルを通過できない。ま た、 0. 70よりも多い場合には、カテーテル通過後に形状が元に戻らず復元性が得ら れない。水溶性ポリマーと生分解性ポリマーの含有量は、 ^—NMRを測定すること によって知ることができる。具体的には、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーのそれぞ れに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰 り返し単位に含まれる水素原子の数および繰り返し単位の分子量から求められる。た とえば、ポリエチレングリコールとポリ（乳酸ーグリコール酸)共重合体から成る水不溶 性コポリマーの場合には、ポリエチレングリコールのエチレン基の 4つの水素原子に 由来するケミカルシフト 3. 4- 3. 7ppmのシグナルの相対積分値が A、乳酸単位の メチル基の 3つの水素原子に由来するケミカルシフト 1. 4- 1. 6ppmのシグナルの 相対積分値が B、グリコール酸単位のメチレン基の 2つの水素原子に由来するケミカ ルシフト 4. 7 -4. 9ppmのシグナルの相対積分値が Cであった場合、それぞれの繰 り返し単位の分子量 44、 72、 58を用いて、ポリエチレングリコールの含有量は下記 式で表される。
含有量（％) = 100 X (44 X A/4) Z ( (44 X A/4) + (72 X B/3) + (58 X C/2) )
また、本発明の力かる態様の粒子において、圧縮弾性率が lOMPa以下であること が好ましぐ力かる特性を発言させるために、引張弾性率の異なる少なくとも 2種類の 水不溶性ポリマー Aとポリマー Bとをブレンドすることが好ましい。
粒子の造粒方法としては、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧層造粒法、撹拌造粒 法、解砕造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、液滴固化造粒法など公知の方法を採 用することができる。例えば、液滴固化造粒法では、水不溶性ポリマーをジクロ口メタ ン、クロ口ホルム、酢酸ェチルまたはイソプロピルエーテルなどに溶解し、これを界面 活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知の油 Z水型 (以後、 O/ w型と記載)または水 Z油 Z水型（以後、 wZoZw型と記載)液中乾燥法ある!、は それに準じた方法、スプレードライ法などの方法により粒子状にすることで製造するこ とができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定な oZw型ェマル シヨンを形成しうるものであれば特に限定されな 、が、例えばァニオン性界面活性剤 (ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン 性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒ マシ油誘導体など）、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチル セルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの中から、 1種類あるいは複 数を組み合わせて使用してもよい。とりわけ、ポリビュルアルコール、カルボキシメチ ルセルロース、ゼラチンが好ましい。その水溶液濃度は、 0. 01〜80重量0 /0、より好 ましくは 0. 05〜60重量％の中力 選ばれ、この濃度を調整することにより、粒子形 状および Zまたは粒径を調整することができる。また、水不溶性ポリマー溶解液のポ リマー濃度を調整することによつても、粒子形状または粒径の調整が容易に可能とな る。上記製造方法によって製造された粒子は一般的に球状粒子であるが、様々な粒 径の粒子を含んでいる。 目的の粒径、目的の粒度分布を有する粒子を得るためには 、複数の篩いを使用することができる。複数の篩いを目の細かい方力 順に積み重 ね、最も目の粗い最上段の篩いに、上記製造方法で調製した粒子を分散した液を投 入すると、粒子は粒径よりも小さいメッシュサイズの篩いの上に留まるため、粒子を粒 径毎に分けることができる。篩いのメッシュサイズは特に限定されず、目的の粒径と粒 度分布に合わせて適宜選択してょ 、。
[0028] 本発明の生分解性粒子は粒径が 5〜2, 000 μ mであることが好ましぐさらには 10 〜1, 500 mであることが好ましい。生分解性粒子をキャリア微粒子として用いる場 合、この範囲であるとカテーテル、ニードルまたは注射器などを介してスムーズに体 内へ留置でき、目的部位で機能を発揮することが可能であるため、好ましい。また、 生分解性粒子を塞栓用途として用いる場合は、この範囲であると目的部位を効果的 に塞栓可能であるため、好ましい。また、かかる用途に使用する際、その粒度分布が 平均粒径の士 60%以下、さらには平均粒径の士 50%以下であることがより好まし ヽ
[0029] 本発明にお ヽて粒径、平均粒径、粒度分布とは、 25°Cでの純水または生理食塩 水中におけるそれを指す。本発明の粒子の平均粒径および粒度分布の測定は、巿 販の種々の測定装置で可能であって、特にリーズ 'アンド'ノースラップ社 (株)製粒 度分布測定装置"マイクロトラックシリーズ"によるものは測定を生理食塩水中で行うこ とができるので、血管または体内の環境に近!、状態で測定することができる点で好ま しい。またはこれと同等の結果が得られる装置によるものであれば問題ない。平均粒 径は、体積平均の値より算出され、 "マイクロトラックシリーズ"においては、粒子の真 球度に依らず、 "MV"値として表示される。
[0030] 本発明に係る水不溶性ポリマーは、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが化学的 に結合したコポリマー力もなることが好ましい。本発明でいう水溶性ポリマーとは、常 圧下で飽和濃度以下の濃度でポリマーを水の中に添加したとき、添加した量の全て が溶解し、均一な溶液を与えるポリマーのことをいう。ポリマーの溶解に必要な時間 や温度は特に限定されない。また、水不溶性ポリマーとは、力かる水溶性ポリマーの 定義力も外れるポリマーをいう。力かるコポリマーにおける水溶性ポリマーと生分解性 ポリマーとの比率を制御することで、前述した水不溶性ポリマー Aと水不溶性ポリマー Bとをそれぞれ調製でき、これらをブレンドすることによって本発明に係る生分解性粒 子を得ることができる。具体的な比率としては、特に限定されるものではないが、水不 溶性ポリマーの中に占める水溶性ポリマーの重量比率が 50%以上の水不溶性ポリ マー Cと、重量比率が 50%未満の水不溶性コポリマー Dとをブレンドすることが好ま しい。更に、必要な強度を保っために、ポリマー Dの割合が 20重量％以上であること が最も好ましい。
[0031] また、力かる水溶性ポリマーとしてはポリアルキレングリコールを用いたものが好まし い。力かる水溶性ポリマーを用いた水不溶性コポリマー、すなわち、水不溶性ポリア ルキレングリコール系コポリマーとは、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体を その一成分とするブロックコポリマーなどである。ポリアルキレングリコールもしくはそ の誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶ィ匕するものであってもよい。ポリア ルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール（以下、 PEGと記載）、ポリプロピ レンダリコールが挙げられる力 生体適合性があり、医薬医療用途において実績のあ る PEGがもっとも好ましい。とりわけ、 PEGもしくは PEG誘導体と生分解性ポリマーが 化学的に結合した水不溶性 PEG系コポリマー力 なることが好ましぐ特に限定はさ れないが、 PEGの両末端あるいは片末端に生分解性ポリマーが化学的に結合した コポリマー、または PEGと生分解性ポリマーが交互に結合したコポリマーが好ましく 用いられる。
[0032] また、ここで生分解性ポリマーとは、加水分解に代表される化学的分解によって、あ るいは細胞や微生物が産生する酵素によって分解するポリマーをいう。かかる生分 解性ポリマーの種類は、特に限定されるものではなぐポリエステル、多糖類、ポリべ プチドなどが好ましいが、 aーヒドロキシ酸単位を含有するものであることが最も好ま しい。 aーヒドロキシ酸単位を含有するものの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸 が挙げられる。力かる生分解性ポリマーであって、 PEGもしくは PEG誘導体と化学的 に結合する性質を有する生分解性ポリマーの原料としては、特に限定されるものでは ないが、乳酸、グリコール酸、 2—ヒドロキシ酪酸、 2—ヒドロキシ吉草酸、 2—ヒドロキ シカプロン酸、 2—ヒドロキシカプリン酸、ラクチド、グリコリド、リンゴ酸などを挙げること ができ、これらのいずれか 1つ以上を含有していることが好ましぐさらには 2種類以上 を組み合わせて使用しコポリマーとすることがより好ましぐ特に乳酸 (またはラクチド） とグリコール酸 (またはグリコリド)の組み合わせが好ましい。この場合、乳酸とグリコー ル酸との重量比は 100 : 0〜30： 70であることが好ましい。なお、上記の内、乳酸ゃラ クチドのように分子内に光学活性を有する化合物の場合は、 D体、 L体、 D, L体、 D 体と L体の混合物の!/、ずれであってもよ!/、。
[0033] 本発明の生分解性粒子は、コア部分に重量平均分子量 1, 000-100, 000、好ま しくは 2, 000〜90, 000である水不溶性コポリマー、例えば水不溶性ポリアルキレン グリコール系コポリマーを含有していることが好ましい。重量平均分子量が 1, 000未 満であるとゲル状となりカテーテルや-一ドルの管の表面に粘着し、目的とする部位 まで到達することができない場合があり、一方、重量平均分子量が 100, 000を超え ると粒子が生体内で分解するための時間が長くなり過ぎることがある。
[0034] また、力かるポリアルキレングリコールもしくはその誘導体は、重量平均分子量が 20 0〜40, 000であること力 子ましい。 200より/ J、さいとポリアノレキレングリコーノレ系コポリ マーの親水性が低ぐ均一な生分解性が得られないことがある。一方、 40, 000より 大きいと、生体内で分解したコポリマーから生成するポリアルキレングリコールが体外 に排出されに《なることがある。また、ポリアルキレングリコール誘導体の構造は、特 に限定されることはなぐマルチアームポリアルキレングリコール誘導体も含めた構造 のものを好ましく用いることができる。ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体と 生分解性ポリマーとの重量比は、特に限定されるものではないが、 80 : 20〜5 : 95の 範囲でより好ましく用いることができる。
[0035] 以下、本発明に係る水不溶性ポリマーの製造方法の代表的な例として、ポリアルキ レンダリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体と生分解性ポリマーと力もなる 水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーの製造方法を例示する。水不溶性ポ リアルキレングリコール系コポリマーを合成するための方法は特に限定されるもので はないが、溶融重合、開環重合などが挙げられる。例えば、乾燥空気あるいは乾燥 窒素気流中、撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量の水溶性 ポリマー（ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体）と生分解 性ポリマー原料 (モノマー等)を投入し、その混合物を触媒とともに撹拌しながら加熱 することで、水不溶性のコポリマーが得られる。使用する触媒は、通常のポリエステル の重合に使用される触媒であれば特に限定されるものではない。例えば、塩化スズ 等のハロゲン化スズ、 2—ェチルへキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジェチル亜鉛、乳 酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムゃ t ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ボルフイリン錯体またはジェチル アルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。また、ベント付き 二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、 生分解性ポリマー原料、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘 導体および触媒を溶融状態で撹拌、混合、脱気しつつ、連続的に生成した水不溶 性ポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。さらに、生成した水不溶 性ポリマーを良溶媒に溶解し、これに貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後、白濁物の 温度を変化させて再度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈 殿を再生成させるという再沈操作により、分別精度を向上させることもできる。前記分 別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶 媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム)またはこれらの混合溶媒を例示することができる。前 記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒 が好ましい。そして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーの種類、さらにはそれらの分 子量を適宜選択することによって、多様な種類の水不溶性ポリアルキレングリコール 系コポリマーを製造することができる。
[0036] 上記においては、水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーについて例示し た力 ポリアルキレングリコールの代わりにポリヒドロキシメチルメタタリレート、アクリル 酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどを用いても、同様に水不溶性ポリマーを得 ることがでさる。
[0037] 本発明における生分解性粒子の第三の態様は、粒径が 5 μ m以上の粒子であって 、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体で被覆されていることを特徴とするもの である。
[0038] 生分解性粒子の表面を親水性合成ポリマーで被覆することにより、粒子に滑性を与 えることが可能となる。ここで、本発明における親水性合成ポリマーとは、水中で膨潤 する力または水溶性の合成ポリマーを意味する。体内に留置、投与する場合には、 体液に溶けて排出される方が好ましいことから水溶性合成ポリマーが好ましぐポリエ チレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールもしくはその 誘導体、ポリヒドロキシメチルメタタリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビュルピロリ ドンなどが例として挙げられるが、本発明においては、粒子間で凝集、固結すること なく成形ができる点で、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体を用いるもので ある。特に、臨床実績があり、生体適合性が高い点力もポリエチレングリコール（以下
PEGと記載）が最も好ましい。また、本発明における被覆について、その一態様とし て粒子表面が表面改質する程度に親水性合成ポリマーが吸着している状態が挙げ られるが、親水性合成ポリマーにより粒子表面に滑性が与えられる程度であれば特 に限定されるものではなぐポリアルキレングリコールにより粒子が包含されている状 態、またはポリアルキレングリコールが部分付着して 、る状態であっても好ま 、もの である。ただし、より確実に滑性を与えるためには粒子表面の表面積の 30%以上、さ らに好ましくは 40%以上に親水性合成ポリマーが付着していることが好ましい。粒子 表面への被覆の方法としては、機械的コーティング法、湿式コーティング法、噴霧乾 燥法、糖衣コーティング法、パウダーコーティング法などが挙げられる。中でも湿式コ 一ティング法および噴霧乾燥法は好ましく用いられる。特にコーティング溶液中で粒 子を撹拌し、コーティング溶液を粒子に接触させる方法、または粒子をフィルターや 篩いに乗せてコーティング溶液を上力も流し、コーティング溶液を粒子に接触させリ ンスする湿式コーティングは、親水性合成ポリマーの吸着量の調整が容易であるた め、最も好ましく用いられる。力かるポリアルキレングリコールもしくはその誘導体の分 子量は、表面改質する程度に吸着できる程度であれば特に限定されるものではない 1S 分子量が 1, 000より小さいと、低分子量'常温にて液体となる性質を有するがた めに粒子表面が液状となりやすぐ取り扱いが困難となる。また、医薬医療用途にお いて、特に生体内に注入 '投与して用いる場合には、分子量が大きいと腎臓の糸球 体力 排出されないことがあるため、平均分子量が 40, 000以下のポリアルキレング リコールもしくはその誘導体を使用することが好ましい。従って、重量平均分子量 1, 000〜40, 000の範囲力最ち好まし!/ヽ。
[0039] 湿式コーティングの方法としては、溶融方法、溶媒希釈法を好ましく用いることがで きる。溶媒希釈法において使用される溶媒は、被覆に用いるポリマーが均一に溶解 し、最終的に除去可能なものであれば特に限定されないが、水、メタノールなどのァ ルコール類、アセトンなどのケトン類、ジクロロメタンなどのハロゲン化物などが挙げら れる。特に、水は安価である上に、安全性が高いため好ましく用いられる。
[0040] 湿式コーティングに際しての PEG溶液の濃度は、 PEGを均一に溶解できれば特に 限定されるものではないが、濃度が低すぎると粒子の表面性能が改善されず細管内 での詰まりを生じることがあり、高すぎると粒子が高粘度となり施工性が悪くなることが ある。従って、 1重量％〜50重量％の範囲が最も好ましい。
[0041] このように粒子にコーティング溶液を接触させる湿式コーティングを行った後に、 粒子を乾燥させることによって本発明の生分解性粒子を得ることができる。
[0042] 本発明の生分解性粒子は、特定の期間経過後に生体内で分解し、分解成分が吸 収または体外へ排出される材料であることが望まれるため、 37°Cのリン酸緩衝生理 食塩水（以下、 PBSと省略)浸漬 28日後における残存重量が、浸漬前の 80%以下 である特性を有することが好ましい。すなわち、生分解性粒子が分解によりその分子 量が低下し、 37°Cの PBSに溶けやすくなるため、力かる指標により生分解性を評価 することが可能となる。なお、ここで言う重量とは、乾燥状態における粒子の重量をい う。さらには該残存重量が 70%以下であることが好ましぐ 60%以下であることがより 好ましい。
PBS浸漬 28日後の重量測定方法については、特に限定されるものではないが、例 えば以下の方法で測定することができる。
(PBS浸漬 28日後の重量測定方法）
粒子 20mg (乾燥状態における重量)を精秤し、栄研器材 (株)製の滅菌丸底 10ml スピッツ管に入れ、純水にて 10倍希釈した PBSけ力ライテスタ (株)製 10倍濃縮 p H7. 4、 Code. No. 27575— 31)を 10ml注入する。これを 37。Cに設定した恒温槽 "Laboster LC— 110" (タバイエスペック（株）製）内で、 100回転 Z分の" Tube R otertor TR— 350" ( (株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、インキュベーショ ンする。インキュベーションされた溶液を 7日おきに 3000回転 Z分で遠心分離し、上 澄み液を分離後、新しい PBSと交換する。
[0043] PBS浸漬 28日後の粒子にっ 、て、 3000回転 Z分で遠心分離し、上澄み液を除 去し、さらに 10mlの純水で洗浄する。再び 3000回転 Z分で遠心分離して純水を除 去し、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤する 。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が 5%以内に収ま る状態をいう。残存重量割合 (W(%) )は、 PBS浸漬前の重量 (W (g) )、 28日浸漬
0
後の重量 (W (g) )から、 W(%) =W /W X 100により算出することができる。
1 1 0
[0044] 本発明の生分解性粒子は、 37°Cの PBS浸漬 28日後における重量平均分子量が 、浸漬前の 80%以下である特性を有することが好ましい。さらには該重量平均分子 量が 70%以下であることが好ましぐ 60%以下であることがより好ましい。 37°Cの PB S浸漬 28日後の重量平均分子量が 80%以下である特性を有することにより、体内に おいて粒子素材の低分子化、溶出、圧潰力 Sスムーズに行われるため、使用後、不要 となった粒子の体内に占める体積が減少し、人体への影響が小さくなる。
[0045] 分子量の測定方法は特に限定はされるものではな!/、が、例えば以下の方法で測定 することができる。
(重量平均分子量の測定方法）
精秤した 10mgの粒子を 2mlのクロ口ホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィ 一（以下、 GPCと略記）用フィルター"マイクレス LG13，，（MILLIPORE SLLGH13 NL)でろ過する。そのろ液について GPC用カラム（東ソ一 TSK— gel— GMH -
HR
M) 2本、カラム温度 35°C、移動相をクロ口ホルム lmlZmin、サンプル打ち込み量 1 00 1の条件下で測定を行い、示差屈折率計 (東ソー製 RI— 8010)にて検出する。 カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行う。
[0046] なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（ (株）島津製作所製 "Class
-Vp")を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検 量線を用いて算出することができる。
[0047] PBS28日浸漬後の PBS浸漬前に対する重量平均分子量の割合 (M (%) )は、 PB S浸漬前の重量平均分子量 (M )、 28日浸漬後の重量平均分子量 (M )から、 M ( %) =M /M X 100により算出することができる。
1 0
[0048] 本発明の生分解性粒子は、 PBS浸漬 28日後の残存重量が浸漬前の 80%以下と いう要件、および PBS浸漬 28日後の重量平均分子量が浸漬前の 80%以下という要 件の双方を充足するものであるとさらに好ましい。生分解速度の調整方法としては特 に限定されるものではないが、コポリマー中の生分解性ポリマーの分子量を調整する こと、すなわち、例えばマルチアーム PEG誘導体を用いて化学結合する生分解性ポ リマー分子量を小さくすることにより、または、コポリマー中の生分解性ポリマーの結 晶性を調整すること、すなわち、例えば生分解性ポリマーとして PLGAを用いることに より、より好ましく粒子の生分解速度調整が可能である。また、生分解性粒子のコア 部分を内部分散型複合化構造、または被覆型複合ィ匕構造にすることも好ましい。水 不溶性ポリマーに分解速度の違う別の水不溶性ポリマーを内部分散させ、またはこ れらを複層構造にすること、例えば、 PLA— PEG— PLA構造を有する水不溶性ポリ マーに PLGA— PEG— PLGA構造を有する水不溶性ポリマーを内部分散させること により、生分解性粒子の生分解速度を調整可能である。
[0049] 本発明の生分解性粒子の用途は特に限定されないが、特にカテーテルやニードル を使用する医薬医療用途において、更には体内に留置するデバイスとして好ましく 用いられる。
[0050] ここで 、うデバイスとは、病気の治療や診断、予防に関連した何らかの機能を有す る装置を意味する。装置の大きさ、形状、素材、構造などは特に限定されない。例え ば、血管塞栓物質や、薬剤を徐放するドラッグデリバリーシステムなどが挙げられる。
[0051] 本発明の生分解性粒子は、そのまま使用することができ、あるいは使用時に適当な 造影剤あるいは分散媒に分散して使用することができる。造影剤としては、水溶性が 好ましぐ公知のものを用いることができ、イオン性、非イオン性のいずれであってもよ い。具体的には、 "ィォパミロン"（シヱ一リング社製）、"へキサブリックス"（栄研ィ匕学） 、 "ォムニバーグ，（第一製薬製）、 "ゥログラフィン"（シエーリング社製）、 "ィオメロン"（ エーザィ製)などを挙げることができる。この場合、粒子と造影剤を使用前に混合して 力も所定の部位へ注入することができる。粒子の含水性が高いと、造影剤の一部が 水とともに粒子内部に含浸 '保持されて、造影性を効率良く発現するため、より好まし い。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキ シメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、 等張化剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ブドウ糖など)を注射用蒸留水に 溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された粒 子をカテーテルにおいて用いる際、先端が体内の所望箇所近傍まで導かれたカテ 一テルを介して、適当な動脈から腫瘍支配動脈へ、 X線透視により造影剤位置をモ ユタリングしつつ、投与する。
[0052] また、この生分解性粒子には通常の注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張 化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
[0053] 本発明の生分解性粒子は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リビオドール'ウルトラ フルイド)などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤（例えば、スマンタス、ネ ォカルチノスタチン、マイトマイシン C、アドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルォロウ ラシル、塩酸ェピルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、ロイコボリンカルシウム、ビ ンブラスチン、アルトレタミン、ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、ピシバニール、ク レスチン、レンチナン、シクロホスフアミド、チォテパ、テガフール、硫酸ビンブラスチン 、塩酸ピラルビシン)などを併用してもよい。
[0054] 本発明の生分解性粒子は、薬効成分を含まなくても本発明における目的を達する ことができるが、さらなる効果付与の目的で、薬効成分を含有することも好ましい。薬 効成分としては、薬効が知られるものであれば特に限定されるものではないが、前記 した制癌剤、管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖 尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、消化器官用薬 、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、タンパク系薬物 (例えば、ィ ンターフェロン）などが挙げられる。
[0055] 本発明の生分解性粒子は、様々な用途に用いることができる力 生分解し体内に 残留しないという高い安全性から、医薬や医療の分野で最も好ましく用いられる。医 薬 ·医療用途の中でも、薬剤や細胞などを生体内に運ぶキャリアとして用いることが 好ましい。また、腫瘍の栄養血管を閉塞して、腫瘍を兵糧攻めにする、いわゆる塞栓 治療には最も好ましく用いられる。 実施例
以下実施例にて、粒子のカテーテル通過性について行った実験結果を示すことに より、本発明をより具体的に説明する力 本発明の範囲がこれらの実施例にのみ限 定されるものではない。以下、実施例における測定方法を示す。
(平均粒径、粒度分布）
リーズ 'アンド'ノースラップ社 (株)製粒度分布測定装置"マイクロトラックシリーズ"を 使用して 25°C ·生理食塩水中にて測定した。粒径は" MV値"として表示される体積 平均により算出される値を用いた。
(圧縮弾性率）
圧縮試験機として MCT— W500 ; (株）島津製作所製を用いて、以下の条件にて 評価した。
試験室温度： 25°C
試験室湿度： 50%
上部加圧圧子：平面タイプ φ 500 m
負荷速度： 4. 462mN/sec
この方法によって得られる応力 歪み曲線に対して、以下の式を用いて圧縮弾性 率を求めた。
圧縮弾性率 (単位: MPa) = ( 6 2- δ 1) / ( ε 2- ε 1)
ここで、 ε 1 = 0. 0005、 ε 2 = 0. 0025、 δ 1、 δ 2ίま、応力—歪み曲線力ら一義的 に決まる ε 1、 ε 2に対応する圧縮応力。
(フィルムの引張り弾性率）
キャスト法によって形成したフィルムについて、引張試験機として RTM— 100型；（ 株)オリエンテック製を用いて、以下の条件にて引張り弾性率を評価した。
試験室温度： 25°C
試験室湿度： 50%
試験片形状:短冊型（80mm X 7. 5mm)
試験片厚み： 30 m± 10 m
チャック間距離： 20mm 試験速度： lOmmZ分
(PBS浸漬 28日後の重量測定方法）
粒子 20mg (乾燥状態における重量)を精秤し、栄研器材 (株)製の滅菌丸底 10ml スピッツ管に入れ、純水にて 10倍希釈した PBSけ力ライテスタ (株)製 10倍濃縮 p H7. 4、 Code. No. 27575— 31)を 10ml注入した。これを 37。Cに設定した恒温槽 "Laboster LC— 110" (タバイエスペック（株）製）内で、 100回転 Z分の" Tube R otertor TR— 350" ( (株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながらインキュベーション した。インキュベーションされた溶液を 7日おきに、 3000回転 Z分で遠心分離し、上 澄み液を分離後、新しい PBSと交換した。
[0057] PBS浸漬 28日後の粒子について、 3000回転 Z分で遠心分離した後、上澄み液 を除去し、さらに 10mlの純水で洗浄して、再び 3000回転 Z分で遠心分離して純水 を除去した後、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を 精秤した。残存重量割合 (W)は、 PBS浸漬前の重量 (W (g) )
0 、 28日浸漬後の重量
(W (g) )から、 W=W /W X 100により算出することができる。
1 1 0
(重量平均分子量の測定方法）
精秤した 10mgの粒子を 2mlのクロ口ホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィ 一（以下、 GPCと略記）用フィルター"マイクレス LG13，，（MILLIPORE SLLGH13 NL)でろ過した。そのろ液について GPC用カラム（東ソ一 TSK— gel— GMH — M
HR
) 2本、カラム温度 35°C、移動相をクロ口ホルム lmlZmin、サンプル打ち込み量 100 μ 1の条件下で分析を行い、示差屈折率計 (東ソー製 RI— 8010)にて測定した。カラ ムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行った。
[0058] なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（(株）島津製作所製 "Class
-Vp")を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検 量線を用いて算出した。
(ポリエチレングリコール含有率算出方法）
ポリマー 0. lgを lmLの重水素化クロ口ホルムに溶解させ、 270MHz超伝導 FT— NMR EX— 270 (JOEL社製）にて1 H— NMRを測定する。
ポリエチレングリコールのエチレン基の 4つの水素原子に由来する、ケミカルシフト 3. 4- 3. 7ppmのシグナルの相対積分値を A、乳酸単位のメチル基の 3つの水素原子 に由来する、ケミカルシフト 1. 4—1. 6ppmのシグナルの相対積分値を B、グリコー ル酸単位のメチレン基の 2つの水素原子に由来する、ケミカルシフト 4. 7-4. 9ppm のシグナルの相対積分値を Cとすると、それぞれの繰り返し単位の分子量 44、 72、 5 8を用いて、ポリエチレングリコールの含有量は下記式で表される。
[0059] 含有量（％) = 100 X (44 X A/4) Z ( (44 X A/4) + (72 X B/3) + (58 X C/ 2) )
(カテーテル通過性）
各実施例、比較例にぉ 、て得られた粒子分散液をシリンジ力もカテーテルに注入 し、抵抗なく注入することができた場合には〇、抵抗が生じ、注入不可であった場合 には Xとすることで評価を行った。ただし、実施例 4〜6、比較例 2〜5においては、 抵抗なく注入することができ、かつカテーテル通過後の粒子が球形を保持して 、る場 合を〇、抵抗なく注入することができたが、カテーテル通過後の粒子が球形を保持し ていない場合を△、抵抗が生じ、注入不可であった場合には Xとすることで評価した 。カテーテルとしては、特に断りのない限り BOSTON SCIENTIFIC (ボストンサイ ェンティフィック）社製カテーテル FasTRACKER— 10 Infusion Catheter (カテ 一テル長 155cm、先端部内径 380 m)を使用したものとする。
[0060] <製造例 1 >
窒素気流下にお 、てフラスコにし -ラクチド (ピュラック ·ノィォ ·ケム社製) 4. 96g、 グリコリド (ベーリンガー.インゲルノヽィム社製） 1. 66gと脱水済みの PEG (日本油脂 工業製 SUNBRIGHT DKH— 20T) 2. 88gを混合し、 150°Cで溶解'混合させた 後、ジオクタン酸スズ (和光純薬工業製)を 0. ImolZLの濃度になるように溶解した トルエン溶液 460 μ Lを添カ卩して反応させ、 PLGA—PEG— PLGA構造を有する水 溶性ポリマー重量比率 30. 3%の水不溶性ポリマーを得た。この水不溶性ポリマーを クロ口ホルムに溶解し、大過剰のジェチルエーテル Ζアセトン混合液中へ滴下して白 色沈殿を得た。上述の GPC法による重量平均分子量は 22, 000であった。
得られた精製ポリマーを 30重量％の濃度になるようにジクロロメタンに溶解した。該 溶液を内径 85mmのシャーレに注入して 20°Cで 1昼夜放置し、ジクロロメタンを蒸発 させることによってフィルム化を行い、膜厚 20 mのフィルムを得た。これを常温で純 水に浸漬したところ、約 3時間で含水率が一定になった。飽和湿潤状態での引張試 験を行ったところ、フィルムの引張弾性率は 57MPaであった。
<製造例 2>
窒素気流下においてフラスコに L—ラクチド (ピュラック 'バイオ'ケム社製） 1. 92g、 グリコリド (ベーリンガー.インゲルノヽィム社製) 0. 96gと脱水済みの PEG (日本油脂 工業製 SUNBRIGHT MEH— 20T) 2. 88gを混合し、製造例 1と同じ方法で溶解 •混合および反応させ、 PLGA— PEG構造を有する水溶性ポリマー重量比率 50. 0 %の水不溶性ポリマーを得た。この水不溶性ポリマーから製造例 1と同じ方法により、 白色沈殿を得た。上述の GPC法による重量平均分子量は 14, 000であった。
[0061] 得られた精製ポリマーを用いて製造例 1と同様にしてフィルム化を行い、膜厚 20 mのフィルムを得た。これを常温で純水に浸漬したところ、約 3時間で重量が一定に なった。湿潤状態での引張試験を行ったところ、フィルムの引張弾性率は 2. IMPa であった。
[0062] [表 1]
Figure imgf000025_0001
[0063] <実施例 1 >
製造例 1で得られた水不溶性ポリマーと製造例 2で得られた水不溶性コポリマーと を 70 : 30の重量比で混合し、ジクロロメタンに溶解した。これを 1重量％ポリビュルァ ルコール（アルドリッチ社製、 Cat. No. 360627)水溶液中に滴下し、 OZW液中乾 燥を行うことにより、球状粒子分散液を得た。
[0064] 次いで、ナイロン製ふるい（カットオフ粒径：65 m, 185 ^ m, 260 μ m, 360
, 540 m)による湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を 得た。上記カットオフ粒径の内 540 μ mを除く 4種類のサイズのふるいからそれぞれ 回収した粒子 40mgずつを PBSlmLに分散させ、平均粒径および粒度分布を測定 したところ、 4種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、 125±60 /ζ πι、 220±40 πι、 310± 50 πι、 450 ± 90 mであった。
[0065] 上記粒子分散液についてカテーテル通過性を評価したところ、平均粒径が 125 mと 220 μ mの粒子は抵抗なく注入することができ、平均粒径が 310 μ m、 450 μ m の粒子も多少抵抗を示しながらもカテーテル管を通過することができた。その後、力 テーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観 察されなかった。
[0066] 平均粒径 310 μ mの粒子にっ 、て (株）島津製作所製圧縮試験機 MCT— W500 により圧縮弾性率を測定したところ、 1. 4±0. 3MPaであった。
[0067] この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存 重量の割合は 30%、重量平均分子量の割合は 70%であった。
<実施例 2>
製造例 1で得られた水不溶性ポリマーと製造例 2で得られた水不溶性ポリマーとを 5 0 : 50の重量比で混合した点以外は実施例 1と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
[0068] 次いで、実施例 1と同じ方法で湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾 燥球状粒子を得た。カゝかる粒子について、平均粒径および粒度分布を測定したとこ ろ、 4種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、 125±60 /ζ πι、 220士 40 ^ m, 310± 50 πι、 450 ± 90 mであった。
[0069] 上記粒子分散液をシリンジから実施例 1と同じカテーテルに注入したところ、全ての 平均粒径の粒子について抵抗なくカテーテル管を通過することができた。その後、力 テーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観 察されなかった。
[0070] 平均粒径 310 mの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、 2. 0±0. 5MPa であった。
[0071] この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して残存重 量の割合は 30%、重量平均分子量の割合は 70%であった。
<実施例 3 >
実施例 1と同じ方法で球状粒子分散液を得た。次いで、実施例 1と同じ方法で湿式 分級後、 5重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子量 4, 000)水溶液約 200mL でリンスし、真空乾燥を行い、凝集あるいは固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる 粒子について、平均粒径および粒度分布を測定したところ、 4種類のサイズのふるい 力ら回収したそれぞれにつ！/、て、 125 ± 60 /ζ πι、 220±40 /ζ πι、 310± 50 /ζ πι、 45 0± 90 πιであった。
[0072] 上記粒子分散液をシリンジから実施例 1と同じカテーテルに注入したところ、平均粒 径が 125 μ mと 220 μ mの粒子は抵抗なく注入することができ、平均粒径が 310 μ m 、 450 mの粒子も多少抵抗を示しながらもカテーテル管を通過することができた。 その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状 粒子は観察されな力つた。
[0073] 平均粒径 310 mの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、 1. 3 ±0. 3MPa であった。
[0074] この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存 重量の割合は 30%、重量平均分子量の割合は 70%であった。
[0075] 以上のように、水不溶 ¾ポリマーと水不溶 ¾ポリマーとをブレンドしたポリマーから 成る球状粒子は、粒径よりも小さい内径のカテーテル管を通過できることが示された
<比較例 1 >
製造例 1で得られた水不溶性ポリマーのみを用いた点以外は実施例 1と同じ方法 で球状粒子分散液を得た。
[0076] 次いで、実施例 1と同じ方法で湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾 燥球状粒子を得た。カゝかる粒子について、平均粒径および粒度分布を測定したとこ ろ、 4種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、 125 ± 60 /ζ πι、 220士 40 ^ m, 310± 50 πι、 450 ± 90 mであった。
[0077] 上記粒子分散液をシリンジから実施例 1と同じカテーテルに注入したところ、平均粒 径が 125 μ mと 220 μ mの粒子は抵抗なく注入することができた力 平均粒径が 310 μ m、 450 μ mの粒子はカテーテル管を通過することができな力つた。その後、カテ 一テルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子が観察 された。 [0078] 平均粒径 310 ;z mの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、 14. 4± 2. 9MP
&で &)つた o
[0079] この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存 重量の割合は 28%、重量平均分子量の割合は 63%であった。
[0080] [表 2]
Figure imgf000028_0001
[0081] <製造例 3〉
窒素気流下にお 、てフラスコにし -ラクチド (ピュラック 'バイオ ·ケム社製) 4. 96g、 グリコリド (ベーリンガー.インゲルノヽィム社製） 1. 66gと脱水済みの PEG (日本油脂 工業製 SUNBRIGHT DKH— 20T) 2. 88gを混合し、 150°Cで溶解'混合させた 後、ジオクタン酸スズ (和光純薬工業製)を 0. ImolZLの濃度になるように溶解した トルエン溶液 460 μ Lを添加して反応させ、 PLGA— PEG— PLGA構造を有するコ ポリマーを得た。このコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のジェチルエーテル Ζアセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述の GPC法による重量平均分 子量は 58, 000であった。
<製造例 4>
窒素気流下においてフラスコに L—ラクチド (ピュラック 'バイオ'ケム社製） 1. 42g、 グリコリド (ベーリンガー ·インゲルノヽィム社製） 1. 44gと脱水済みの PEG (曰本油脂 工業製 SUNBRIGHT MEH— 20T) 2. 88gを混合し、 150°Cで溶解'混合させた 後、ジオクタン酸スズ (和光純薬工業製)を 0. ImolZLの濃度になるように溶解した トルエン溶液 460 μ Lを添カ卩して反応させ、 PLGA— PEG— PLGA構造を有するコ ポリマーを得た。このコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のジェチルエーテル Zアセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述の GPC法による重量平均分 子量は 42, 000であった。 <実施例 4>
製造例 3, 4に示した精製コポリマーを 7 : 3の重量比率でジクロロメタンに溶解し、 O ZW液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイ口 ンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分 散液を得た。粒度分布を測定すると、体積平均粒径約 450 ;ζ ΐη、分布幅が平均粒径 ± 90 mであり、最大粒径は約 540 μ mであった。粒子について1 H—NMRを測定 したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド Zグリコド）共重合体に対する重量 含量比率は 0. 61であった。
[0082] 力かる粒子のカテーテル通過性について調べた結果、何の問題もなくカテーテル に注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径 540 m を有する粒子はカテーテルの中で 30%変形したにもかかわらず通過した粒子の形 状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生 理食塩水（PH7. 4)中に上記球形粒子を加え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重 量と比較して残存重量の割合を求めたところ 30%であった。
<実施例 5 >
製造例 3, 4に示した精製コポリマーを 55 :45の重量比率でジクロロメタンに溶解し たこと以外は実施例 4と同じ方法によって球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布 を測定すると、体積平均粒径約 450 m、分布幅が平均粒径 ± 90 mであり、最大 粒径は約 540 μ mであった。粒子について1 H—NMRを測定したところ、ポリエチレ ングリコールのポリ（ラクチド Zグリコド）共重合体に対する重量含量比率は 0. 69であ つた o
[0083] カテーテル通過性にっ 、て調べた結果、何の問題もなく注入可能であり、先端部を 通過した粒子の形状は球形であった。最大径 540 mを有する粒子はカテーテルの 中で 30%変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内 径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)中に上記 球形粒子を加え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求め たところ 35%であった。
<実施例 6 > 製造例 3, 4に示した精製コポリマーを 65： 35の重量比率でジクロロメタンに溶解し たこと以外は実施例 4と同じ方法によって球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布 を測定すると、体積平均粒径約 450 m、分布幅が平均粒径 ± 90 mであり、最大 粒径は約 540 μ mであった。粒子について1 H—NMRを測定したところ、ポリエチレ ングリコールのポリ（ラクチド Zグリコド）共重合体に対する重量含量比率は 0. 63であ つ 7こ。
カテーテル通過性について調べた結果、何の問題もなく注入可能であり、先端部を 通過した粒子の形状は球形であった。最大径 540 mを有する粒子はカテーテルの 中で 30%変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内 径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)中に上記 球形粒子を加え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量の割合 を求めたところ 30%であった。
<比較製造例 1 >
窒素気流下にお 、てフラスコにし ラクチド (ピュラック ·ノィォ ·ケム社製) 40. 3g、 ジオクタン酸スズ (和光純薬工業 (株)製) 8. Imgを加え、 140°Cで反応させてポリ（L —ラクチド）を得た。得られたポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のメタノール中 へ滴下して、白色沈殿物を得た。 GPC法による重量平均分子量は約 70, 000であつ た。
<比較例 2>
比較製造例 1にて得られたポリマーをジクロロメタンに溶解したこと以外は実施例 4 と同じ方法によって球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布を測定すると、体積平 均粒径約 450 μ m、分布幅が平均粒径 ± 90 μ mであり、最大粒径は約 540 μ mで あった。粒子について1 H—NMRを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリラタ チドに対する重量含量比率は 0. 00であった。このポリ（L ラクチド)の球形粒子分 散液のカテーテル通過性にっ 、て調べた結果、カテーテルに注入開始後すぐに強 い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があった力 ほとんど の粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。また、 CORDIS (コーデイス）社製 カテーテル MASS TRANSIT (全長約 1, 400mm、先端部内径約 680 m)に 注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端 部を通過した粒子があった力 ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなか つた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 4)中に上記球形粒子をカ卩え、 37°Cで 28 日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量の割合を求めたところ 98%であった <比較製造例 2 >
窒素気流下にお 、てフラスコにし -ラクチド (ピュラック ·ノィォ ·ケム社製) 40. 3gと 脱水済みの平均分子量 8, 000のポリエチレングリコール（日本油脂製 DKH— 80 H) 8. 3gを 140°Cで溶融'混合後、ジオクタン酸スズ (和光純薬工業 (株)製) 8. Img を添加し、 180°Cで反応させて、 A— B— A型コポリマー（PLA— PEG— PLA)を得 た。得られたコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、 白色沈殿物を得た。 GPC法による重量平均分子量は約 47, 000であった。
<比較例 3 >
上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解したこと以外は実施例 4と同じ方法によ つて球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布を測定すると、体積平均粒径約 450 m、分布幅が平均粒径 ± 90 μ mであり、最大粒径は約 540 μ mであった。粒子につ いて1 H— NMRを測定したところ、ポリエチレングリコールのボリラクチドに対する重量 含量比率は 0. 11であった。カテーテル通過性について調べた結果、カテーテルに 注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子 があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。また、 CORD IS (コーデイス）社製カテーテル MASS TRANSIT (全長約 1, 400mm、先端部内 径約 680 m)に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となつ た。一部に先端部を通過した粒子があった力 ほとんどの粒子はマイクロカテーテル を通過できな力つた。なお、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)中に上記球形粒子を 加え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量の割合を求めたと ころ 98%であった。
<比較例 4>
製造例 3, 4に示した精製コポリマーを 3： 7の重量比率でジクロロメタンに溶解たこと 以外は実施例 4と同じ方法によって球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布を測定 すると、体積平均粒径約 450 m、分布幅が平均粒径 ± 90 mであり、最大粒径は 約 540 μ mであった。粒子について1 H— NMRを測定したところ、ポリエチレングリコ ールのポリ（ラクチド Zグリコド)共重合体に対する重量含量比率は 0. 83であった。
[0086] カテーテル通過性について調べた結果、何の問題もなくカテーテルに注入可能で あった。し力しながら、カテーテルを通過した粒子は変形したまま潰れており、球形を とどめていなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)中に上記球形粒子を加 え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量の割合を求めたとこ ろ 40%であった。
<比較例 5 >
製造例 4に示した精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、 OZW液中乾燥法によ り、球形粒子を調製したが粒子は球状にならな力つた。この粒子から実施例 4と同じ 方法により粒子を含む分散液を得た。粒度分布を測定すると、体積平均粒径約 450 μ m、分布幅が平均粒径 ± 90 μ mであり、最大粒径は約 540 μ mであった。粒子に ついて1 H— NMRを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド Zグリコド )共重合体に対する重量含量比率は 1. 04であった。
[0087] カテーテル通過性について調べた結果、何の問題もなくカテーテルに注入可能で あった。し力しながら、カテーテルを通過した粒子は変形したまま潰れており、球形を とどめていなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)中に上記球形粒子を加 え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量の割合を求めたとこ ろ 40%であった。
[0088] [表 3]
Figure imgf000032_0001
[0089] [表 4] 一L n I
ν
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0001
カテーテル通過性 o :抵抗なく注入可能、通過後の粒子は球形
△：抵抗なく注入可能だが、通過後の粒子は球形でない ：注入不可能
Figure imgf000033_0002
脱水済みの PEG (日本油脂工業製 SUNBRIGHT DKH— 20T) 2. 9gを混合し、 150°Cで溶解'混合させた後、ジオクタン酸スズ (和光純薬工業製)を 0. ImolZLの 濃度になるように溶解したトルエン溶液 460 Lを添加して反応させ、 PLA— PEG— PLA構造を有するコポリマーを得た。このコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰 のジェチルエーテル Zアセトン混合液中へ滴下して、白色沈殿を得た。上述の GPC 法による重量平均分子量は 15, 000であった。
<実施例 7>
製造例 5にて得られた精製コポリマー 1. Ogをジクロロメタン 30mLに溶解し、 1重量 %ポリビュルアルコール（アルドリッチ社製、 Cat. No. 360627)水溶液中に滴下し 、 OZW液中乾燥を行うことにより、球状粒子分散液を得た。この分散液の上清をデ カンテーシヨンにより、 10重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子量 600)水溶液 に置換し、 30分間撹拌した。次いで、ナイロン製ふるいによる湿式分級後、真空乾燥 を行って乾燥球状粒子を得た。粒子表面はジエル状であった。
[0091] この粒子 40mgについて粒度分布を測定したところ、表 6に示すとおりであった。こ の粒子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入す ることができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ 、球状粒子は観察されなカゝつた。
[0092] この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
[0093] また、ナイロン製ふるいによる湿式分級後、真空乾燥して得られた粒子を生理食塩 水中にて浸漬し、粒子分散液を得た。ついで、ネンブタールで麻酔した 2匹の 10週 令のラットの大腿静脈に 24Gの留置針を挿入した後、カテーテルを通してこの球状 粒子分散液を注入した。 28日後、肺の外観観察、また、組織切片の作製および球状 粒子分散液の注入を行った後に組織切片の観察を実施したところ、 2匹とも肺梗塞 が観察され、さらに粒子の分解が確認できた。
<実施例 8 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 10重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分 子量 600)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。粒 子表面はジヱル状であった。
[0094] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0095] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
<実施例 9 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 1重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子 量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。粒 子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0096] この粒子について粒度分布を測定したところ、表 6に示すとおりであった。この粒子 分散液のカテーテルに注入してその通過性を評価したところ、抵抗なく注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0097] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
<実施例 10 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 1重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子 量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。粒 子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0098] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
<実施例 11 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 3重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子 量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。粒 子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0099] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0100] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
<実施例 12 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 3重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子 量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。粒 子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0101] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0102] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
<実施例 13 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 20重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分 子量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。 粒子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0103] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0104] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。 <実施例 14 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 5重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子 量 4, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。粒 子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0105] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0106] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
<製造例 6 >
窒素気流下においてフラスコに L—ラクチド (ピュラック 'バイオ'ケム社製） 5. 0g、グ リコリド (ベーリンガー.インゲルハイム社製） 1. 7gと脱水済みの PEG (日本油脂工業 製 SUNBRIGHT DKH— 20T) 2. 9gを混合し、 150°Cで溶解'混合させた後、ジ オクタン酸スズ (和光純薬工業製)を 0. ImolZLの濃度になるように溶解したトルェ ン溶液 490 Lを添カ卩し反応させ、 PLGA—PEG— PLGA構造を有するコポリマー を得た。このコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のジェチルエーテル/ァセト ン混合液中へ滴下して、白色沈殿を得た。 GPC法による重量平均分子量は 22, 00 0であった。
<実施例 15 >
実施例 7同様、上記精製コポリマー 0. 5mgをジクロロメタン 19mLに溶解し、 1重量 %ポリビニルアルコール水溶液中に滴下し、 OZW液中乾燥を行うことにより、球状 粒子分散液を得た。この分散液についてナイロン製ふるいにより湿式分級した後、 5 重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし 、真空乾燥を行い、形状の揃った乾燥球状粒子を得た。粒子表面は乾燥しており滑 らかであった。
[0107] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なぐ注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0108] この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
[0109] また、この粒子について、ナイロン製ふるいにより湿式分級した後、真空乾燥を行い 、得られた粒子を生理食塩水中に浸漬し、粒子分散液を得た。ついで、ネンブター ルで麻酔した 2匹の 10週令のラットの大腿静脈に 24Gの留置針を挿入した後、カテ 一テルを通してこの球状粒子分散液を注入した。 28日後、肺の外観観察、また、組 織切片の作製および球状粒子分散液の注入を行った後に組織切片の観察を実施し たところ、 2匹とも肺梗塞が観察され、さらに粒子の分解が確認できた。
<実施例 16 >
実施例 15において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、 5重量％の PEG (和光純薬工業製 平均分子 量 1, 000)水溶液約 200mLでリンスし、真空乾燥を行い、形状の揃った乾燥球状粒 子を得た。粒子表面は乾燥しており滑らかであった。
[0110] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価したところ、抵抗なく注入すること ができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、内部を目視観察したところ、球 状粒子は観察されなカゝつた。
[0111] また、この粒子の PBS浸漬 28日後の分解性を評価した結果を表 6に示す。
[0112] 以上から、粒子表面を PEGで被覆した粒子は、粒子間で凝集あるいは固結するこ となく成形が可能であり、マイクロカテーテル通過時に抵抗、詰まりを生じることなく通 過可能であることが判明した。
<比較例 6 >
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。
[0113] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価した力 注入開始後、カテーテル 入口のコネクタ一部分で球状粒子が凝集し、強い抵抗が生じるとともに注入不可とな つた o
<比較例 7>
実施例 7において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。
[0114] この粒子についてこの分散液に PEG (和光純薬工業製 平均分子量 1000) lOmg を溶解 Z撹拌し、粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒子 分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価した力 注入開始後、カテーテル入 口のコネクタ一部分で球状粒子が凝集し、強い抵抗が生じるとともに注入不可となつ た
<比較例 8>
実施例 8において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。
[0115] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価した力 注入開始後、カテーテル 入口のコネクタ一部分で球状粒子が凝集し、強い抵抗が生じるとともに注入不可とな つた o
[0116] <比較例 9>
実施例 9において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、真空乾燥を行って乾燥球状粒子を得た。
[0117] この粒子について粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒 子分散液のカテーテル通過性を上記に従って評価した力 注入開始後、カテーテル 入口のコネクタ一部分で球状粒子が凝集し、強い抵抗が生じるとともに注入不可とな つた o
[0118] <比較例 10>
実施例 15において OZW液中乾燥により得られた球状粒子の分散液について、ナ イロン製ふるいにより湿式分級した後、真空乾燥を行ったところ、粒子同士が凝集あ る ヽは固結したものが混在した乾燥粒子を得た。
[0119] この乾燥粒子力 粒子同士が凝集、固結していない粒径約 300 mの粒子につい て粒度分布測定を行ったところ、表 6に示すとおりであった。この粒子分散液のカテ 一テル通過性を上記に従って評価した力 注入開始後、カテーテル入口のコネクタ 一部分で球状粒子が凝集し、強い抵抗が生じるとともに注入不可となった。
[表 5]
Figure imgf000040_0001
[表 6]
Figure imgf000041_0001
一：コ-亍インク'なし

Claims

請求の範囲
[I] 飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が lOMPa以下であることを特徴とする生分解 性粒子。
[2] 水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含み、該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマ 一に対する含有比率が 0. 60〜0. 70である基材を有することを特徴とする生分解性 粒子。
[3] 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水中にお!/ヽて分解性を有することを特徴とする請求項 2 に記載の生分解性粒子。
[4] 平均粒径が 100 μ m以上であり、かつ飽和含水状態において、その粒径の 60%以 上、 85%以下の口径を有するカテーテルを通過させた後の粒径が該カテーテルの 口径よりも大きいことを特徴とする請求項 2または 3に記載の生分解性粒子。
[5] 飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が lOMPa以下であることを特徴とする請求項
2〜4の 、ずれか〖こ記載の生分解性粒子。
[6] 該水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴と する請求項 1〜5のいずれかに記載の生分解性粒子。
[7] 該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が 200以上、 40, 000以下であること を特徴とする請求項 6に記載の生分解性粒子。
[8] 粒径が 5 μ m以上の粒子であって、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被 覆されて!/ヽることを特徴とする生分解性粒子。
[9] ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被覆されていることを特徴とする請求 項 1〜7に記載の生分解性粒子。
[10] 該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が 1, 000以上、 40, 000以下である ことを特徴とする請求項 8または 9に記載の生分解性粒子。
[II] 該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項 6 〜： L0のいずれか〖こ記載の生分解性粒子。
[12] 粒径が 5〜2000 mであることを特徴とする請求項 1〜： L 1のいずれかに記載の生分 解性粒子。
[13] 粒度分布力 平均粒径の ±60%以内となるものであることを特徴とする請求項 1〜1 2の 、ずれかに記載の生分解性粒子。
[14] 粒子が球状であることを特徴とする請求項 12または 13に記載の生分解性粒子。
[15] 該生分解性ポリマーが exーヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項 2〜
14の 、ずれかに記載の生分解性粒子。
[16] 該水溶性ポリマーと該生分解性ポリマー力 成る水不溶性コポリマーの重量平均分 子量が 1 , 000- 100, 000であることを特徴とする請求項 2〜 15に記載の生分解性 粒子。
[17] 医薬医療用として使用されることを特徴とする請求項 1〜16のいずれかに記載の生 分解性粒子。
[18] 体内留置デバイスとして使用されることを特徴とする請求項 1〜16に記載の生分解 性粒子。
[19] 塞栓治療用として使用されることを特徴とする請求項 18に記載の生分解性粒子。
[20] 飽和含水状態において IMPa以上かつ 50MPa未満のフィルムの引張り弾性率を有 する水不溶性ポリマー Aと、飽和含水状態において 50MPa以上のフィルムの引張り 弾性率を有する水不溶性ポリマー Bとをブレンドして粒子を得ることを特徴とする生分 解性粒子の製造方法。
[21] 該水不溶性ポリマー Bのブレンドの割合が 20重量％以上であることを特徴とする請 求項 20に記載の生分解性粒子の製造方法。
[22] 水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとから得られる生分解性粒子の製造方法であつ て、水溶性ポリマーの重量比率が 50%以上である水不溶性ポリマー Cと、水溶性ポリ マーの重量比率が 50%未満である水不溶性ポリマー Dとをブレンドして粒子を得るこ とを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
[23] 該水不溶性ポリマー Dのブレンドの割合が 20重量％以上であることを特徴とする請 求項 22に記載の生分解性粒子の製造方法。
[24] 該水不溶性ポリマーが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが化学的に結合したコ ポリマーであることを特徴とする請求項 20〜23のいずれかに記載の生分解性粒子 の製造方法。
[25] 請求項 20〜24の 、ずれかに記載の生分解性粒子の製造方法によって製造された ことを特徴とする請求項 1または 19のいずれかに記載の生分解性粒子。
PCT/JP2006/321432 2005-10-27 2006-10-26 生分解性粒子およびその製造方法 WO2007049726A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06822401.3A EP1947137A4 (en) 2005-10-27 2006-10-26 BIODEGRADABLE PARTICLES AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
CN200680037430.4A CN101283025B (zh) 2005-10-27 2006-10-26 生物降解性粒子及其制造方法
CA2626881A CA2626881C (en) 2005-10-27 2006-10-26 Biodegradable particle and production method thereof
US12/084,102 US20090311337A1 (en) 2005-10-27 2006-10-26 Biodegradable particle and method for producing the same
US13/402,851 US9226997B2 (en) 2005-10-27 2012-02-22 Biodegradable particle and method for producing the same

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-312476 2005-10-27
JP2005312474 2005-10-27
JP2005-312474 2005-10-27
JP2005312476 2005-10-27
JP2006-097171 2006-03-31
JP2006097171 2006-03-31

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/084,102 A-371-Of-International US20090311337A1 (en) 2005-10-27 2006-10-26 Biodegradable particle and method for producing the same
US13/402,851 Continuation US9226997B2 (en) 2005-10-27 2012-02-22 Biodegradable particle and method for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007049726A1 true WO2007049726A1 (ja) 2007-05-03

Family

ID=37967836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/321432 WO2007049726A1 (ja) 2005-10-27 2006-10-26 生分解性粒子およびその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20090311337A1 (ja)
EP (1) EP1947137A4 (ja)
CN (2) CN101283025B (ja)
CA (1) CA2626881C (ja)
WO (1) WO2007049726A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013146998A1 (ja) * 2012-03-28 2013-10-03 東レ株式会社 生分解性材料及び生分解性材料の製造方法
JP2017508491A (ja) * 2013-09-16 2017-03-30 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 油性組成物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578467C2 (ru) * 2010-12-20 2016-03-27 Торэй Индастриз, Инк. Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов
CN103442742B (zh) 2011-03-30 2016-08-10 东丽株式会社 生物降解性粒子、血管栓塞材料及生物降解性粒子的制造方法
EP2832381B1 (en) * 2012-03-28 2019-08-28 Toray Industries, Inc. Biodegradable material and method for producing biodegradable material
AU2016217105B2 (en) * 2015-02-12 2019-01-17 Toyo Seikan Group Holdings, Ltd. Method of Extracting Underground Resources by Using Hydrolysable Particles
US10213530B2 (en) * 2015-06-19 2019-02-26 Toray Industries, Inc. Polymer film and antiadhesive material using the same
EP3813908A4 (en) 2018-06-28 2022-04-20 Rand, Kinneret ANTI-CLOG AND ANTI-STICK MICROCAPILLARY NEEDLE WITH IMPROVED TIP VISIBILITY
AU2020236833A1 (en) * 2019-03-09 2021-10-07 Ashok Chaturvedi Converting non-biodegradable polymeric granules and components to biodegradable by surface coating
US11505687B2 (en) 2020-08-05 2022-11-22 Nano And Advanced Materials Institute Limited Environmentally degradable foamed master batch composition and using thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09511002A (ja) * 1994-03-28 1997-11-04 ユニバーシティ・オブ・ノッティンガム ポリマー微小球およびその製造方法
JP2004167229A (ja) * 2002-10-29 2004-06-17 Toray Ind Inc 血管塞栓材料
JP2004313759A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Toray Ind Inc 血管塞栓材料

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US7449236B2 (en) * 2002-08-09 2008-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
EP1559440B1 (en) * 2002-10-29 2015-09-23 Toray Industries, Inc. Vascular embolization meterial
US20050175709A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-11 Baty Ace M.Iii Therapeutic microparticles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09511002A (ja) * 1994-03-28 1997-11-04 ユニバーシティ・オブ・ノッティンガム ポリマー微小球およびその製造方法
JP2004167229A (ja) * 2002-10-29 2004-06-17 Toray Ind Inc 血管塞栓材料
JP2004313759A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Toray Ind Inc 血管塞栓材料

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1947137A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013146998A1 (ja) * 2012-03-28 2013-10-03 東レ株式会社 生分解性材料及び生分解性材料の製造方法
JPWO2013146998A1 (ja) * 2012-03-28 2015-12-14 東レ株式会社 生分解性材料及び生分解性材料の製造方法
RU2572849C1 (ru) * 2012-03-28 2016-01-20 Торэй Индастриз, Инк. Биоразрушаемый материал и способ получения биоразрушаемого материала
US9393340B2 (en) 2012-03-28 2016-07-19 Toray Industries, Inc. Biodegradable material and method of producing biodegradable material
JP2017508491A (ja) * 2013-09-16 2017-03-30 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 油性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1947137A4 (en) 2013-05-29
EP1947137A1 (en) 2008-07-23
CN102432986A (zh) 2012-05-02
US9226997B2 (en) 2016-01-05
CA2626881A1 (en) 2007-05-03
CN101283025A (zh) 2008-10-08
CN102432986B (zh) 2014-12-10
US20120156302A1 (en) 2012-06-21
CA2626881C (en) 2014-08-19
CN101283025B (zh) 2014-12-10
US20090311337A1 (en) 2009-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5217149B2 (ja) 生分解性球状粒子
WO2007049726A1 (ja) 生分解性粒子およびその製造方法
CA2503949C (en) Embolization material
Munim et al. Poly (lactic acid) based hydrogels: Formation, characteristics and biomedical applications
JP5398112B2 (ja) 生分解性粒子およびその製造方法
JP5223182B2 (ja) 生分解性粒子およびその製造方法
US8889791B2 (en) Thermoresponsive, biodegradable, elastomeric material
JP5792729B2 (ja) 移植可能な生体吸収性ポリマー
JP5092369B2 (ja) 球状粒子の製造方法
EP1498147B1 (de) Abbaubares biokompatibles Blockcopolymer
JP4686970B2 (ja) 血管塞栓材料
Xuan et al. Biocompatibility and effectiveness evaluation of a new hemostatic embolization agent: Thrombin loaded alginate calcium microsphere
Wang et al. A facile composite strategy to prepare a biodegradable polymer based radiopaque raw material for “visualizable” biomedical implants
Papaneophytou et al. Polyhydroxyalkanoates applications in drug carriers
Barzegar et al. Graphene-MoS2 polyfunctional hybrid hydrogels for the healing of transected Achilles tendon
WO2012133608A1 (ja) 生分解性粒子、血管塞栓材料及び生分解性粒子の製造方法
JP4442302B2 (ja) 生分解性粒子
JP2004313759A (ja) 血管塞栓材料
JP4655505B2 (ja) 架橋生分解性粒子およびその製造方法
Wang et al. X-ray visible microspheres derived from highly branched biodegradable poly (lactic acid) terminated by triiodobenzoic acid: Preparation and degradation behavior
JP5070671B2 (ja) 親水性材料およびその製造方法
Farajollah et al. Hierarchical porous bio polyurethane film as an implantable delivery system for sustained release of insulin: Synthesis, characterization, and in-vitro evaluation
Devine Bioresorbable polymers: biomedical applications
Zarinkolah et al. Investigation on the mechanical, thermal, bio-degradation, and bio-compatibility properties of poly (lactic acid)/poly (ethylene glycol) blend
Basak et al. APPLICATION AND SYNTHESIS OF POLYLACTIC ACID AS BIOMATERIAL

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680037430.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2626881

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2075/CHENP/2008

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2006822401

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006822401

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12084102

Country of ref document: US