JPH09511002A - ポリマー微小球およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
10nm〜2mmの範囲の粒径を有し、非水溶性ポリマーの実質的に球形のコア粒子および水溶性ポリマーから実質的に成る外面層を含む微小球を記載する。水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコールと接合され、非水溶性コア粒子は、ポリエチレングリコール部分により水溶性ポリマーと結合される。適した第1溶媒中に非水溶性ポリマーを溶解し、PEG/水溶性ポリマー接合体の溶液を分散し、次いで第1溶媒を蒸発すると、PEGがコア粒子に水溶性ポリマーを固定させた微小球を形成する。
Description
【発明の詳細な説明】
ポリマー微小球およびその製造方法
本発明は、コロイド粒子、特に生医学的な用途に適したポリマー微小球、およ
びそのポリマー微小球の製造方法に関する。より生体学的適合性にするため、臨
床および診断の用途に利用されるポリマーの微小球の表面およびほかのポリマー
表面を変性する方法にも関する。
「微小球」という用語は、粒径10nm〜2mmを有する実質的に球状粒子を
記述するのに一般的に使用される。粒径12nm未満の粒子は、時には「ナノ球
体」と言われている。天然および合成ポリマーのかなり広い範囲から作り出され
る微小球が調製され、多くの生医学的な用途で使用されている。微小球を、マー
カー(ラベルまたは検出要素)によって標識し、体外および体内の両方のさまざ
まな媒体をとおって移動させることができる。ラベルは、化学性、蛍光性、磁性
または放射性でよく、使用において適切な検出装置によって観測される。機能を
完了したのち減成し、または回収できるように製造してよい。微小球の使用され
る用途には、診断スクリーニング、細胞分離、イムノアッセイ、食作用および血
流の研究、細胞運動、血液灌流および体外治療の研究、ドラッグデリバリー要素
および標的ドラッグデリバリー、細胞封入、脈管内塞栓形成、ワクチンがある。
ポリマーの医療使用に関連した主な課題は、一般に、ポリマーのそのままの表
面特性がタンパク質の結合に有利であることである。微小球において、例えば、
循環系に導入されると、オプソニンとして既知の血漿成分が微小球の表面に結合
し、網状内皮系のマクロファージおよびほかの食細胞の食作用を受けやすい。生
体内の利用の場合では、機能を果すまで循環系で、微小球を保持することが重要
である。それゆえに、多くの研究は、タンパク質の取り込みを減少するように、
医学的な使用に適した微小球およびほかのポリマーの表面を変性する方法につい
て行われている。
一般的なアプローチは、タンパク質の取り込みに有利とならない親水性特性を
有する材料をこれらのポリマーに組み入れる試みである。例えば、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリエチルオキサゾリンは、ポリエチ
レンテレフタレート、ポリウレタンおよびポリメチルメタクリレートのような一
般的に使用される生医学的なポリマーに組み入れられている(デサイ(Desai)等
、バイオマテリアルズ(Biomaterials)12、1991、144−153)。この
研究は、ポリエチレングリコールが、ポリマー表面へタンパク質の付着性を減少
させる著しい効果を与えることを示している。
タンパク質の取り込みを減少するために微小球の表面を変性させることとは別
にして、特定な分子またはリガンドの導入のような、表面特性におけるほかの変
性が、望ましいことがある。微小球の表面は、特定の材料、官能基またはターゲ
ッティングリガンドをグラフトまたは吸着させることによって望ましい特性を得
ることができる。
数々のポリマー微小球の調製方法が知られていて、その中には、特定の目的の
ために最終生成物の表面の調製を含むものもある。例えば、ポリマー微小球は、
直接適した官能基を有するモノマーの共重合によって調製される(アーシェディ
(Arshady)、バイオマテリアルズ14、第1巻、1993、5−15参照)。非
水溶解性コアポリマーに化学結合するための疎水性末端基を有する両親媒性ジ−
ブロックポリマーを使用して親水性表面を有する微小球を製造することは、US
−A−4785030およびUS−A−4734445から既知である。ほかに
は、適したポリマーを溶媒に溶解し、形成されたポリマー溶液を分散相および連
続相を形成するためにポリマー溶液と非混和性の第2液体に分散させ、ついで分
散相から溶媒を蒸発および/または抽出し、ポリマー微小球を形成することによ
って得られる。この後者の方法では、粒が会合することを防ぐためまたは粒の大
きさをコントロールするために界面活性材料を安定剤として連続相に添加するこ
とが知られている。この微小球の製造方法は、アーシェディ、ジャーナル・オブ
・コントロールド・リリース(Journal of Controlled Release)17、1991
、1−22に記載され、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ソルビ
タン脂肪エステルのポリオキシエチレン誘導体およびポリオキシエチレン脂肪エ
ーテルが適した界面活性安定剤として示されている。微小球製造の同様の方法が
、EP−A−0263490にも記載され、そこでは糖由来の高分子量化合物が
分
散体中のポリマー粒子を安定化するためおよび最終微小球の大きさをコントロー
ルするために使用される。
安定剤は別にして、2溶液の混合のために使用される容器のデザインのような
ほかの因子が微小球の最終の大きさに影響する。とくに、じゃま板の大きさおよ
び形ならびに撹拌機の速度が影響する。
本発明者らは、分散相から溶媒を除去する間にポリマー粒子を安定化し、かつ
特定の用途のために望ましい表面特性を有するように微小球の表面を調節する共
役分子を使用して、微小球を製造する方法を開発した。
本発明による最初の開示によれば、粒径10nm〜2mmの範囲を有する微小
球が提供され、この微小球は、非水溶性ポリマーの実質的に球形のコア粒子およ
び実質的に水溶性ポリマーからなる外面層を含み、上記の水溶性ポリマーは、ポ
リエチレングリコール(PEG)と共役され、非水溶性コア粒子は、ポリエチレ
ングリコール部分によって水溶性ポリマーに結合されている。
好ましくは、非水溶性コア粒子は、PEG部分によって水溶解性ポリマーに直
接結合させる。
本発明による別の開示によれば、非水溶性ポリマーおよび水溶解性ポリマーを
含む粒径10nm〜2mmの範囲を有する微小球の、次の工程を含む製造方法が
提供される:
(a)第1溶媒中の非水溶性ポリマー溶液を調製し、上記第1溶媒はポリエチレ
ングリコール用溶媒でもあるが、水溶性ポリマー用溶媒ではなく;
(b)第2溶媒中のポリエチレングリコール(PEG)および水溶性ポリマーの
接合体の溶液を調製し、上記第2溶媒は、上記第1溶媒とは混和せず、非水溶性
ポリマー用の非溶媒であり;
(c)工程(a)および(b)で調製した2つの溶液を混合して、上記の非水溶
性ポリマーの分散体を形成し;
(d)上記第1溶媒を蒸発および/または抽出し、上記非水溶性ポリマーのコア
および実質的に上記水溶性ポリマーからなる外面層(ポリエチレングリコール部
分によってコアに結合)を有する微小球を形成する。
分散相(第1溶媒)および連続相(第2溶媒)を形成するならば、第1および
第2溶媒は、実際にそれぞれ独立に混合物であってもよい。
上記の方法では、分散相は、最初はPEG/水溶性ポリマー接合体溶液の連続
相中のコアポリマー溶液の液滴からなる。第1溶媒に溶解できるPEGは、液滴
の表面でポリマーブレンドを効果的に形成するコアポリマーの分子と絡まりあう
。これにより、第1溶媒に溶解できない水溶性ポリマーはポリマー液滴の外面に
残る。第1溶媒を除去すると、液滴は、収縮して、PEG接合体を取り込んだ微
小球を形成し、PEGは、ポリマー微小球に接合体を定着するアンカーとなり、
水溶性ポリマーは連続相へ突出している。
上記の内容は、本発明の方法において、微小球がどのように形成されるかとい
うことについての一般的な概念を示している。しかしながら、そのように形成さ
れた微小球の最も外の層にPEGを含み、内側層に水溶性ポリマーを含むことは
軽視できない。いずれにせよ、本発明の微小球において、PEGと非水溶性コア
の間の結合は実質的に化学的よりむしろ物理的なものであり、製造方法は、化学
反応よりむしろ鎖のからみ合いおよび内部侵入を含む。それゆえに、外面層はコ
アの上にグラフトされていない。PEGのエーテル結合がコア粒子上の適した官
能基と水素結合を形成することは、しかしながら軽視できない。
上記のように微小球は、種々の生医学的用途に有用であり、必要とされる用途
に依存して、多くのポリマー材料から製造できる。例えば、微小球が蛍光性、磁
性または放射性である典型的な造影技術の場合、微小球を回収することが望まし
い。非生分解性ポリマーコア材料が必要とされる場合、適した材料は、ポリスチ
レン、ポリアクリルアミド、ポリウレタンおよびその誘導体、ポリプロピレンの
ようなポリオレフィン、非水溶性メタクリレートポリマー、ポリアミドならびに
例えばポリプロピレンオキシドとのポリアミドのコポリマーであってよい。
微小球が活性剤を運んでヒトまたは動物の身体の特定の部位で放出するドラッ
クターゲティングのようなほかの利用においては、機能を果した後にまたは活性
剤の放出を促進するために体内分解するよう、生分解性/再吸収性ポリマー材料
が好ましい。適した生分解性ポリマーコア材料は、ポリラクチドのようなポリエ
ステル、ポリグリコリド、コポリー(ラクチド−グリコリド)、ポリヒドロキシ
ブチレート、ポリカプロラクトン、乳酸およびラクトンのコポリマー、乳酸およ
びPEGのコポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、
ヒドロキシブチレートおよびヒドロキシバレレートのコポリマー、ポリ(エチレ
ンカーボネート)、コポリ(エチレンカーボネート)またはポリエチレンテレフ
タレートである。
水溶性ポリマーは、タンパク質、ポリサッカリドおよび核酸から選択され、天
然または合成的に作り出され、PEGに接合させる。上記のカテゴリーに入らな
い水溶性合成ポリマー、例えば、ポリアミドアミン、ポリビニルアルコール、ポ
リリンゴ酸、ポリ(ω−ヒドロキシアルキル)アクリレートおよびメタクリレー
トならびに水酸基含有モノマー単位を含むコポリマーおよびポリ−L−グルタミ
ン酸、ポリ(ベンジルL−グルタメート)およびポリ−L−アスパラギン酸のよ
うなポリ(アミノ酸)を使用してよい。本明細書におけるタンパク質という用語
は、ペプチド、糖タンパク、金属タンパク、脂質タンパクならびにそれらのサブ
ユニットまたはフラグメントを含み、ポリサッカリドという用語は、アミノ糖の
ポリマーを含み、核酸という用語は、10ヌクレオチド長のような小さいオリド
ヌクレオチドを含み、水溶性ポリマーという用語は上記の水溶性ポリマーの2ま
たはそれ以上の混合物または接合体を含む。本発明による微小球の調製において
有用な水溶性ポリマーは、デキストラン、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸、
セルロース、スターチ、プルラン、イヌリン、ヘパリンおよびヘパリン様合成ポ
リマーのようなポリサッカリドである。
PEG/ポリサッカリド接合体において特に好ましいポリサッカリドはデキス
トランである。ポリサッカリドが6,000〜200,000の分子量を有するの
が好ましい。本発明において使用される接合材料は、上記の好ましいポリサッカ
リドを2つまたはそれ以上含むPEG/ポリサッカリド分子の混合物であると考
えられる。
本発明において使用される場合、PEG/ポリサッカリド接合体は、界面活性
を有する。微小球が形成される場合、会合を妨げ、最終の大きさに影響するよう
に安定剤として機能する。さらに、表面に結合したPEG/ポリサッカリド接合
体を有する微小球は、生体内の網状内皮系の細胞による食作用に予想外に耐性を
示すことが見いだされた。そのような接合体を調製する方法は、ドウバル(Duval
)等、カーボハイドレート・ポリマー(Carbohydrate Polymers)15、1991、
233−242に記載されている。
一方、本発明の方法は、微小球の最外表面を形成するのに適した特性を有する
タンパク質とのPEGの接合体を第2溶媒中に使用して行ってもよい。
PEGとタンパク質の接合体の調製方法は、従来技術において既知であるが、
特に、例えば、ヌッキ(Nucci)等、アドバンシズ・イン・ドラッグ・デリバリー
・レビュー(Advances in Drug Delivery Review)6、第2巻、113−151に
記載されている。さらに、核酸とPEGの接合体の使用は、微小球が、例えば核
酸ハイブリッド形成分析に有用であるため提案される。
最後に、上記のような水溶性合成ポリマーとのPEG接合体は、有用な表面特
性を有する微小球を製造するのに使用されてよい。
PEG接合体には300〜100,000の範囲の分子量を有するPEGの使
用が好ましい。
最も実用的な目的のために、本発明による微小球に、コアポリマー材料および
PEG水溶性ポリマー接合体のほかに、1つまたはそれ以上の添加成分を組み入
れる。薬理学的活性剤の運搬のためにヒトおよび動物の身体に導入するために、
剤を組み入れて微小球を調製することができる。例えば、溶解度に従って、活性
剤を第1または第2溶媒に溶解でき、形成されたとき、微小球内に閉じ込められ
る。活性剤は、微小球が体内に導入され、微小球の孔を通してまたは生分解性材
料の場合には結果的に微小球が分解されて、放される。ドラックデリバリーの観
点からより適しているのなら、一度形成された微小球の外側に活性剤を結合する
ことも可能である。
更に、本発明による微小球は、体内の特定の部位またはターゲットに薬理学的
活性剤を運ぶのに使用されうる。そのような場合、微小球を、その中に取り込ま
れた活性剤と共に形成し、次いで、接合体によって、ヒトまたは動物の体内で特
に細胞レセプターにより認識され親和性を有する分子を表面に結合させる。その
ような分子は、糖残鎖またはモノクローナル抗体を含む。ここではPEG水溶性
ポリマー接合体が、微小球表面にほかの分子を固定できるスペーサー分子として
機能するか、または水溶性ポリマーが、それ自体が親和性分子になりうる。
本発明の微小球は、抗原材料が組み込まれる場合、ワクチン調製にも使用され
うる。蛍光性、磁性、放射性またはほかの検出できる材料のような物質が、上記
のように形成の間または後のどちらかに微小球の内部または外部に取り込める場
合、微小球は、生医学的造影方法においても有用である。
微小球を形成するために本発明の方法を行う場合、第1溶媒は、蒸発もしくは
抽出または両方の組み合わせに付される。部分蒸発は、減圧下で行ってよい。
コロイドポリマー粒子は、10nm〜2mmの範囲の粒径を有する場合、微小
球の定義に含まれる。しかしながら、150μm以上の粒径の微小球は、注射可
能な製剤には実際には適していない。しかしながら、経口投与ような他の投与方
法には使用してよい。
第1および第2溶媒の選択は、ポリマーコア材料に依存する。しかしながら、
一般に、PEG接合体用第2溶媒は、水であり、一方、第1溶媒は、一般に水に
混和しないが、非水溶性コアポリアーおよびPEGの両方を溶解することが可能
なものである。第1溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレンおよびジ
オキサンから選択されうる。アセトンまたは酢酸エチルとこれらの溶媒の混合物
も、本発明の方法を実施する上で有用である。
生医学的用途を有する、必ずしも微小球でないほかのポリマー表面の特性が、
上記のようなPEG/水溶性ポリマー接合体を添加することによって変性できる
ことは重要である。
それゆえに、本発明による第3の開示では、非水溶性ポリマーからなる材料ま
たは要素の表面特性を変える方法を提供する。この方法では、上記材料または要
素の表面へのポリエチレングリコールおよび水溶解ポリマーの接合体の結合を含
み、ポリエチレングリコールが上記表面に固定され、上記水溶性ポリマーが実質
的に最外層すべてを形成するように、上記接合体を配列する。
固体ポリマー材料または要素の表面特性は、水および例えばアセトンまたはジ
クロロメタンのような有機溶媒の混合物中でPEG/水溶性ポリマー接合体を最
初に分散させ、次いで表面を柔軟にし、ポリマー基材の分子とPEG鎖との相互
侵入ともつれ合いを生じさせるために分散体内に材料または要素の浸漬すること
によって変え得る。材料または要素を分散体から取り出し、基材を硬化させて接
合体を固定するために乾燥し、またはその代わりに水に浸す。それによって、P
EGが外面上の水溶性ポリマーにアンカーを提供する。変性した表面を有する要
素が得られる。
本発明を次の実施例により説明する:
実施例1〜6は、比較であり、溶媒蒸発方法による微小球の製造を行わない場
合(PEGまたはポリサッカリドデキストランのみを使用)を説明する;
実施例7〜11は本発明による微小球の製造を記載し、PEG/デキストラン
接合体の組成およびコアポリマー用の溶媒系を変えることより微小球の大きさお
よび多分散性が変化しうることを明らかにする;
実施例12および13は、凝集試験を使用する本発明による微小球の安定性テ
ストに関係し、本発明の方法によって調製した場合のPLG微小球の表面特性に
おける変化を示す;
実施例15は、本発明によって製造した微小球の静的二次イオン質量分析(S
SIMS)の結果を示し、実施例16は、本発明によって製造した微小球の生体
外でのラットクッフェル(Kupffer)細胞による食作用への耐性を示す。実施例1(比較)
ジクロロメタン(DCM)中の75:25のポリ(DLラクチドコーグリコリ
ド)(PLG)コポリマー(MW17,000、RG755、ベーリンガー(Boehr
inger))5%溶液10mLを、デキストラン(MW70,000、ファルマシア(Ph
armacia))の10%水溶液20mLにシルバーソン(Silverson)ホモジナイザーで
8000rpmで撹拌しながら2分間かけて添加した。撹拌はさらに4分間続けた
。
溶媒を蒸発させるために懸濁液を室温常圧で一晩撹拌した。
灰色球状の油分がビーカーの底に得られた。微小球の懸濁液は得られなかった
。実施例2(比較)
上記の実験を、それぞれ分子量11,000、19,600、39,000、7
2,600および162,000のデキストラン溶液を使用して繰り返した。結果
は、実施例1と同様であった。実施例3(比較)
分子量20,000のポリ(エチレングリコール)PEGの水溶液を連続相と
してデキストランのかわりに使用したことを除き、実施例1に記載の方法を繰り
返した。溶媒を蒸発させるためにマグネチック撹拌をはじめて1時間以内に、相
分離が起こった。この条件下では、安定な微小球懸濁液が得られなかった。実施例4(比較)
実施例1に記載の方法を、それぞれ分子量8,000のPEGおよび分子量1
00,000のポリ(エチレンオキシド)(PEO)の水溶液によって繰り返し
た。高速撹拌終了後、急速に相分離が生じた。16時間のマグネチック撹拌後、
ポリマーフィルムが残った液体の表面に形成した。実施例5(比較)
アセトンとDCM50:50の溶媒混合液中のPLG5%溶液10mLをPE
G(20,000MW)10%水溶液20mLに10,600rpmで撹拌しながら
、1分間かけて添加した。撹拌は、さらに4分間続けた。
溶媒を蒸発させるためにマグネチック撹拌をはじめて30分以内に相分離が生
じた。16時間後フィルムが形成した。粒子懸濁液は得られなかった。実施例6(比較)
実施例5の方法を、分子量70,000のデキストランの10%水溶液を連続
相として使用して繰り返した。得られた結果は実施例1および2と同様であった
。実施例7
アセトンとDCMの50:50の混合液中のPLG2%溶液2.5mLをPE
G−デキストラン(PEG−DEX)の5%水溶液5mLに8000rpmで撹拌
しながら30秒かけて添加した。撹拌はさらに4分間続けた。得られた懸濁液を
、
溶媒を除去するためにマグネチックスターラで一晩撹拌した。得られた微小球懸
濁液は安定であった。微小球は、10,000rpmで遠心分離によって回収し、合
計で3倍の蒸留水中に再懸濁した。PEG−DEX接合体は、分子量40,00
0のデキストラン、分子量750のPEGから合成され、PEG置換度は4%で
あった。
得られた微小球の大きさを、光子相関分光分析によって測定し、得られた結果
を表1に示す。この試料は高い多分散性と、大きく広がった粒子寸法を示した。実施例8
1.4%PEG置換のPEG−デキストラン接合体を使用して実施例7に記載
の実験を繰り返した。PEG成分の分子量は、5000であり、デキストラン成
分の分子量は、40,000であった。
得られた微小球の粒径および多分散性を表1に示す。これから、実施例7(4
%PEG置換、750MW PEG)を使用したPEG−デキストランに比べて
粒径が減少し、多分散性が改良されたことが明らかになる。実施例9
9%PEG置換のPEG−デキストラン接合体を使用して実施例7に記載の実
験を繰り返した。より高い置換度の接合体を微小球調製に使用すると、表1に示
される微小球の粒径は増加し、試料の多分散性が悪くなった。実施例10
1.2%PEG置換のPEG−デキストランを使用して実施例7に記載の実験
を繰り返した。撹拌速度は、約7000rpmであった。微小球の大きさを表1に
示す。
実施例11
PLGコポリマーをDCMだけに溶解したことを除いて、実施例7に記載の実
験を繰り返した。得られた結果は、50:50のアセトン:DCM混合液によっ
て得られた微小球に比べて、粒径および多分散性が著しく増加した(表1)。実施例12
添加塩に対する微小球分散体の相対安定性(凝集試験)は、コロイド粒子の表
面の特徴を知る一つの手段であり、さまざまな安定化部分の有効性についての情
報を与える。挙動の差は、一般に、分子構造、分子の立体配座、鎖パッキング密
度および安定化部分の表面被膜率の違いのために分散媒体中の安定剤の溶性にお
けるより強い減少として説明される。
PEG−デキストラン接合体を使用して得られるPLG微小球の安定性を、微
小球懸濁液中で凝集を生じるのに必要とされるNaClのモル濃度として表2に
まとめて示す。界面活性剤なしで製造されたPLG微小球(粒径160nm)を
、対照として使用した。
実施例13
界面活性剤を含まない粒径約160nmのPLG微小球をPEG−デキストラ
ン接合体(1.2PEG置換度、PEG MW5000)の1%水溶液中で一晩イ
ンキュベートした。
安定剤を含まない微小球およびPEG−デキストラン溶液中でインキュベート
したものは、リン酸緩衝塩水(pH7.4、0.137MNaCl)を添加すると
、素早く、多量に凝集した。
すべてのPEG−DEX安定化PLG系は、リン酸緩衝塩水中で安定であった
。実施例14
実施例10に記載とおりに製造したPLG微小球についてのゼータ電位測定値
を表3に示す。界面活性剤のないPLG微小球(160および740nm平均粒
径)を対照として含めた。測定は、pH7.0、50mMリン酸緩衝液中で行っ
た。
界面活性剤がない微小球に比べてPEG−デキストラン安定化PLG微小球の
ゼータ電位が減少したことは明らかであり、PEG−デキストラン分子による表
面変性を示している。実施例15
静的二次イオン質量分析(SSIM)を、1)PEG−デキストラン接合体、
2)界面活性剤のないPLG微小球、3)PEGおよび4)PEG−デキストラ
ン接合体によって安定化したPLG微小球について行った。SSIMSスペクト
ルは、定量的とはいえないが、SSIMSスペクトル内でのイオンの相対強度の
変化は半ば量的に組成に反映していることがわかっている。
陽イオンスペクトル中のm/z45でピークがPEGおよびPLGにおいて強
く、デキストランにおいて弱い。この同じピークがPEG−デキストランのSS
IMSスペクトルにおいて顕著である(表4)。m/z53でのピークはデキス
トランでは強く、PLGでは存在するが、PEGでは極めて弱い(表4)。
表4での53/45+53ピーク比は、デキストランを特徴づけるm/z53
イオンの存在の増加から、デキストランのPEG−デキストランに対する寄与を
示している。
表4でのピーク比は、接合体と比較して、PEG−デキストランにより安定化
された微小球のSSIMSスペクトルにおけるm/z53の検出量が増加してい
ることを反映している。このことは、PLGのSSIMSスペクトルでも同じイ
オンが存在するために、デキストランの表面露出の増大に明らかに帰因させるこ
とはできない。しかしながら、PEG−デキストランによるPLG微小球の表面
変化は示される。実施例16
粒径約150nmのPLG微小球を、表面変性剤としてPEG−デキストラン
接合体(1.4%PEG置換、PEG MW5000、デキストランMW40,0
00)の存在下で、ナノ沈澱法を使用して調製した(Fessi,H.,Devissaquet,
J.P.Puiseux,F.,Thies,C,Procede de preparation de systemes colloide
um dispersibles d'une substance sous forme de nanoparticles.Centre Nati
onal de la Recherche Scientifique(CNRS)、1986年12月31日特許出願
、出願番号2,608,988)。生体外での単離したラットクッフェル細胞との
粒子の相互作用の研究の結果を次に示す。
PEG−デキストラン接合体によるPLGナノ粒子の変性は、生体外で食細胞
の取り込みを減少させ、生体内の内分泌系の細胞によるコロイド粒子のキレート
化合物形成を減少させることができた。ドラックデリバリーおよびドラッグター
ゲティングにおいて改良ができた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 デイビス,スタンレー・スチュアート
イギリス、エヌジー7・1ビーエイ、ノッ
ティンガム、ザ・パーク、キャベンディッ
シュ・クレセント・ノース 19番
(72)発明者 スハフト,エティエンヌ・ホノレ
ベルギー、ベー−8840スターデン、リュッ
セフェルトストラッセ99番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.非水溶性ポリマーの実質的に球形のコア粒子および水溶性ポリマーから実 質的に成る外面層を実質的に含み、該水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコー ルと接合され、該非水溶性ポリマーコア粒子は、ポリエチレン部分により該水溶 性ポリマーに結合されており、10nm〜2mmの範囲の粒径を有する微小球。 2.非水溶性ポリマーが生分解性又は再吸収性である請求項1に記載の微小球 。 3.生分解性/再吸収性非水溶性ポリマーが、ポリラクチドのようなポリエス テル、ポリグリコリド、コポリ(ラクチド−グリコリド)、ポリヒドロキシブチ レート、ポリカプロラクトン、ラクトンとの乳酸のコポリマー、PEGポリ無水 物との乳酸のコポリマー、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ヒドロキシ ブチレートおよびヒドロキシバレレートのコポリマー、ポリ(エチレンカーボネ ート)、コポリ(エチレンプロピレンカーボネート)、ポリエチレンテレフタレ ート、ポリアルキルシアノアクリレートまたは2もしくはそれ以上のそれらの混 合物である請求項2に記載の微小球。 4.非水溶性ポリマーが、ポリステレン、ポリアクリルアミド、ポリウレタン およびその誘導体、ポリオレフィン、非水溶性メタクリレートポリマー、ポリア ミドおよび要すればポリプロピレンオキシドとのポリアミドコポリマーから選択 される請求項1に記載の微小球。 5.水溶性ポリマーが、タンパク質、ポリサッカリドまたは核酸である上記の 請求項のいずれかに記載の微小球。 6.水溶性ポリマーが合成ポリマーである上記の請求項のいずれかに記載の微 小球。 7.水溶性ポリマーが、ポリアミドアミン、ポリビニルアルコール、ポリリン ゴ酸、ポリ(ω−ヒドロキシアルキル)アクリレートおよびメタクリレートなら びに水酸基含有モノマー単位を含むコポリマーおよびポリ−L−グルタミン酸、 ポリ(ベンジルL−グルタメート)およびポリ−L−アスパラギン酸のようなポ リ(アミノ酸)から選択される請求項6に記載の微小球。 8.水溶性ポリマーが、デキストラン、キトサン、ペクチン、ヒアロン酸、セ ルロース、スターチ、プルラン、イヌリン、ヘパリンおよびヘパリン様合成ポリ マーのようなポリサッカリドから選択される請求項5または6に記載の微小球。 9.水溶性ポリマーが糖タンパクである請求項5または6に記載の微小球。 10.ポリエチレングリコールの分子量が300〜100,000の範囲であ る上記の請求項のいずれかに記載の微小球。 11.ポリサッカリドの分子量が6,000〜200,000の範囲である請求 項8に記載の微小球。 12.薬理学的活性剤を含む上記の請求項のいずれかに記載の微小球。 13.ヒトおよび動物の身体内で細胞レセプターにより認識されて、それに親 和性を有する分子を表面に結合する請求項12に記載の微小球。 14.抗原材料を含む請求項1〜11のいずれかに記載の微小球。 15.生医学的な造影方法によって検出できる材料を含む請求項1〜11のい ずれかに記載の微小球。 16.請求項12または13に記載の微小球および生医学的に許容できるキャ リアーまたは希釈液を含む生医学的な組成物。 17.請求項14に記載の微小球および生医学的に許容できるキャリアーまた は希釈液を含むワクチン。 18.非水溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含んでなる10nm〜2mm の範囲の粒径を有する微小球を製造する方法であって、 (a)第1溶媒中の非水溶性ポリマー溶液を調製し、上記第1溶媒はポリエチレ ングリコール用溶媒でもあるが、水溶性ポリマー用溶媒ではなく; (b)第2溶媒中のポリエチレングリコール(PEG)および水溶性ポリマーの 接合体の溶液を調製し、上記第2溶媒は、上記第1溶媒とは混和せず、非水溶性 ポリマー用の非溶媒であり; (c)工程(a)および(b)で調製した2つの溶液を混合して、上記の非水溶 性ポリマーの分散体を形成し; (d)上記第1溶媒を蒸発および/または抽出し、上記非水溶性ポリマーのコア および実質的に上記水溶性ポリマーからなる外面層(ポリエチレングリコール部 分によってコアに結合)を有する微小球を形成する 工程を含む方法。 19.第1溶媒の部分蒸発を減圧下で行う請求項18に記載の方法。 20.非水溶性ポリマーが、ポリステレン、ポリアクリルアミド、ポリウレタ ンおよびその誘導体、ポリオレフィン、非水溶性メタクリレートポリマー、ポリ アミドおよび要すればポリプロピレンオキシドとのポリアミドコポリマーから選 択される請求項18または19に記載の方法。 21.水溶性ポリマーが、ポリラクチドのような生分解性または再吸収性ポリ エステル、ポリグリコリド、コポリ(ラクチド−グリコリド)、ポリヒドロキシ ブチレート、ポリカプロラクトン、ラクトンとの乳酸のコポリマー、PEGポリ 無水物との乳酸のコポリマー、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ヒドロ キシブチレートおよびヒドロキシバレレートのコポリマー、ポリ(エチレンカー ボネート)、コポリ(エチレンプロピレンカーボネート)、ポリエチレンテレフ タレート、ポリアルキルシアノアクリレートまたは2もしくはそれ以上のそれら の混合物である請求項18または19に記載の方法。 22.水溶性ポリマーがタンパク質、ポリサッカリドまたは核酸である請求項 18〜21のいずれかに記載の方法。 23.水溶性ポリマーが合成ポリマーである請求項18〜22いずれかに記載 の方法。 24.水溶性ポリマーが、ポリアミドアミン、ポリビニルアルコール、ポリリ ンゴ酸、ポリ(ω−ヒドロキシアルキル)アクリレートおよびメタクリレートな らびに水酸基含有モノマー単位を含むコポリマーおよびポリ−L−グルタミン酸 、ポリ(ベンジルL−グルタメート)およびポリ−L−アスパラギン酸のような ポリ(アミノ酸)から選択される請求項23に記載の方法。 25.水溶性ポリマーが、デキストラン、キトサン、ペクチン、ヒアロン酸、 セルロース、スターチ、プルラン、イヌリン、ヘパリンおよびヘパリン様合成ポ リマーのようなポリサッカリドから選択される請求項22または23に記載の方 法。 26.第1溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレンおよびジオキサ ンもしくはこれらの溶媒とアセトンまたは酢酸エチルとの溶媒混合液から選択さ れる請求項18〜25のいずれかに記載の方法。 27.第2溶媒が水である請求項18〜26のいずれかに記載の方法。 28.ポリエチレングリコールの分子量が300〜100,000の範囲であ る請求項18〜27のいずれかに記載の方法。 29.ポリサッカリドの分子量が6,000〜200,000である請求項22 〜28のいずれかに記載の方法。 30.第1溶媒または第2溶媒もしくは両方に薬理学的な活性剤を溶解または 分散する請求項18〜29のいずれか記載の方法。 31.非混和性溶媒中に非水溶性ポリマー材料の溶液を分散することによって 形成される液滴を安定化するための水溶性ポリマーとのポリエチレングリコール の接合体の使用。 32.非溶解性ポリマーを含んでなる材料または要素の表面のポリエチレング リコールおよび水溶解ポリマーを接合体を結合させることを含み、ポリエチレン グリコールが上記表面に固定され、上記水溶性ポリマーが実質的に最外層すべて を形成するように、上記接合体を配列する、非水溶性ポリマーを含んでなる材料 または要素の表面特性を変える方法。
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7525042A Ceased JPH09511002A (ja) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | ポリマー微小球およびその製造方法 |
Country Status (7)
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---|---|
US (1) | US5922357A (ja) |
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005523243A (ja) * | 2001-11-28 | 2005-08-04 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プレウロムチリン誘導体を含有する微小球体 |
WO2007007521A1 (ja) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Miyoshi Kasei, Inc. | 表面処理粉体及びこれを含有する化粧料 |
WO2007049726A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Toray Industries, Inc. | 生分解性粒子およびその製造方法 |
JP2008534732A (ja) * | 2005-04-13 | 2008-08-28 | スンキュンクヮン・ユニバーシティ・ファウンデーション・フォー・コーポレート・コラボレーション | 新規な温度及びpH感受性のブロック共重合体及びこれを用いた高分子ヒドロゲル |
JP2009527566A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-07-30 | エコレ ポルイテクフニクエ フェデラレ デ ラウサンネ | 免疫治療のためのナノ粒子 |
JP2012512148A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | ノバルティス アーゲー | ナノ粒子組成物 |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL110787A0 (en) * | 1993-08-27 | 1994-11-11 | Sandoz Ag | Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US6730735B2 (en) * | 1997-07-03 | 2004-05-04 | West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited | Conjugate of polyethylene glycol and chitosan |
DE19745950A1 (de) * | 1997-10-17 | 1999-04-22 | Dds Drug Delivery Service Ges | Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation |
US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
IL139030A0 (en) * | 1998-04-17 | 2001-11-25 | Angiogenix Inc | Therapeutic angiogenic factors and methods for their use |
US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
ATE531397T1 (de) | 1999-05-29 | 2011-11-15 | Tyco Healthcare | Bioabsorbierbare mischungen und daraus hergestellte chirurgische artikel |
CA2432904C (en) | 2000-12-21 | 2007-09-11 | Nektar Therapeutics | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
US20040126900A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-07-01 | Barry Stephen E | High affinity peptide- containing nanoparticles |
US6835802B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
JP2005513145A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-12 | セラター テクノロジーズ インコーポレイテッド | 改変されたポリマー脂質送達ビヒクル |
US8986737B2 (en) * | 2002-09-05 | 2015-03-24 | Wm. Marsh Rice University | Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth |
CA2497973C (en) * | 2002-09-05 | 2012-11-06 | Catherine G. Ambrose | Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis |
US6938589B2 (en) * | 2002-11-07 | 2005-09-06 | Powervantage Engines, Inc. | Variable displacement engine |
GB2407500A (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Ist Superiore Sanita | Use of microparticles for antigen delivery |
WO2005049112A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Interventional Therapies, L.L.C. | Biocompatible ferrule with flared region and covered portion |
CA2580313C (en) | 2004-07-19 | 2016-03-15 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
US7405002B2 (en) * | 2004-08-04 | 2008-07-29 | Agency For Science, Technology And Research | Coated water-soluble nanoparticles comprising semiconductor core and silica coating |
US7534489B2 (en) * | 2004-09-24 | 2009-05-19 | Agency For Science, Technology And Research | Coated composites of magnetic material and quantum dots |
US8663686B2 (en) | 2005-05-09 | 2014-03-04 | University Of Washington | Biodegradable chitosan-PEG compositions and methods of use |
GB0701896D0 (en) | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Regentec Ltd | Composition |
JP2010517638A (ja) * | 2007-02-02 | 2010-05-27 | トアニエ, インコーポレイテッド | 腱および靱帯を修復するシステムおよび方法 |
WO2009025802A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of California | Copolymer-stabilized emulsions |
BRPI0818004B8 (pt) | 2007-10-16 | 2021-05-25 | Biocon Ltd | composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma. |
US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US8822584B2 (en) | 2008-05-06 | 2014-09-02 | Metabolix, Inc. | Biodegradable polyester blends |
WO2010071931A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Polymers Crc Ltd | Method for controlling water evaporation |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
JP6360040B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法 |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
CN109054254B (zh) | 2012-08-17 | 2021-02-02 | Cj第一制糖株式会社 | 用于聚合物共混物的生物基橡胶改性剂 |
WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
AU2014219024B2 (en) | 2013-02-20 | 2018-04-05 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
EP3004225A1 (en) | 2013-05-30 | 2016-04-13 | Metabolix, Inc. | Recyclate blends |
BR112016005768B1 (pt) | 2013-09-19 | 2021-09-21 | Microvention, Inc | Películas de polímero |
JP6405369B2 (ja) | 2013-09-19 | 2018-10-17 | テルモ株式会社 | ポリマー粒子 |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
AU2014342042B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-08-17 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
KR102287781B1 (ko) | 2013-11-08 | 2021-08-06 | 테루모 가부시키가이샤 | 중합체 입자 |
US10611903B2 (en) | 2014-03-27 | 2020-04-07 | Cj Cheiljedang Corporation | Highly filled polymer systems |
US9907880B2 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-06 | Microvention, Inc. | Particles |
BR112019004463A2 (pt) | 2016-09-08 | 2019-05-28 | Kala Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso |
US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CA3036336A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US10328175B2 (en) | 2016-09-28 | 2019-06-25 | Terumo Corporation | Polymer particles |
CN112996389A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-18 | 爱利思达生命科学有限公司 | 环己二酮胶囊包封方法和产品 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4581337A (en) * | 1983-07-07 | 1986-04-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyether polyamines as linking agents for particle reagents useful in immunoassays |
FR2615194B1 (fr) * | 1987-05-11 | 1991-06-14 | Rhone Poulenc Chimie | Particules de polymere comportant, implantees a leur surface des molecules amphiphiles portant des groupes ionogenes ou reactifs, leur procede de preparation et leur application en biologie |
US5545823A (en) * | 1991-06-11 | 1996-08-13 | Yung Chi Paint & Varnish Mfg. Co., Ltd. | Self-polishing type antifouling coating composition containing film-formable metal soap compound |
US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
US5468526A (en) * | 1993-09-20 | 1995-11-21 | The Dow Chemical Company | Multilayer barrier film for ostomy applications |
US5612052A (en) * | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
US5795864A (en) * | 1995-06-27 | 1998-08-18 | Neurex Corporation | Stable omega conopetide formulations |
-
1994
- 1994-03-28 GB GB9406094A patent/GB9406094D0/en active Pending
-
1995
- 1995-03-27 AT AT95912372T patent/ATE175699T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1995-03-27 WO PCT/GB1995/000686 patent/WO1995026376A2/en active IP Right Grant
- 1995-03-27 EP EP95912372A patent/EP0797615B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005523243A (ja) * | 2001-11-28 | 2005-08-04 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プレウロムチリン誘導体を含有する微小球体 |
JP2008534732A (ja) * | 2005-04-13 | 2008-08-28 | スンキュンクヮン・ユニバーシティ・ファウンデーション・フォー・コーポレート・コラボレーション | 新規な温度及びpH感受性のブロック共重合体及びこれを用いた高分子ヒドロゲル |
JP4753992B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2011-08-24 | スンキュンクヮン・ユニバーシティ・ファウンデーション・フォー・コーポレート・コラボレーション | 新規な温度及びpH感受性のブロック共重合体及びこれを用いた高分子ヒドロゲル |
US8835492B2 (en) | 2005-04-13 | 2014-09-16 | Sungyunkwan University Foundation For Corporate Collaboration | Temperature and pH sensitive block copolymer and polymeric hydrogels using the same |
WO2007007521A1 (ja) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Miyoshi Kasei, Inc. | 表面処理粉体及びこれを含有する化粧料 |
US8105691B2 (en) | 2005-07-13 | 2012-01-31 | Miyoshi Kasei, Inc. | Hydrophilized surface-treated powder and cosmetics containing same |
JP5155658B2 (ja) * | 2005-07-13 | 2013-03-06 | 三好化成株式会社 | 表面処理粉体及びこれを含有する化粧料 |
WO2007049726A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Toray Industries, Inc. | 生分解性粒子およびその製造方法 |
US9226997B2 (en) | 2005-10-27 | 2016-01-05 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable particle and method for producing the same |
JP2009527566A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-07-30 | エコレ ポルイテクフニクエ フェデラレ デ ラウサンネ | 免疫治療のためのナノ粒子 |
JP2012512148A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | ノバルティス アーゲー | ナノ粒子組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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