CN1203119C - 一种离子交联壳聚糖微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种离子交联壳聚糖微球,尤其涉及一种硫酸交联的壳聚糖微球,这种微球的制备方法,以及这种硫酸交联的壳聚糖微球用于作为治疗剂的可药用载体。本发明采用相分离方法制备壳聚糖微球,首先将壳聚糖溶液加入到无毒的油相中,再加入乳化剂以及分散剂,接着加入硫酸溶液交联,反应结束后充分洗涤生成物,真空干燥得到硫酸交联的壳聚糖微球。本方法制得的微球毒副作用低,微球表面致密光滑,呈规则的球形,分散性好,微球之间无黏附、聚集,可作为药用缓控释载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种离子交联壳聚糖微球,尤其涉及一种硫酸交联的壳聚糖微球,这种微球的制备方法,以及这种硫酸交联的壳聚糖微球用于作为治疗剂的可药用载体。
背景技术
现代生物技术、分子生物学、重组DNA技术的飞速发展导致了大量的蛋白质和肽类药物的出现,有些已经进入市场或正在美国FDA的规范审查阶段。如近年来治疗贫血相关疾病的促红细胞生成素和干扰素药物在全球的销售额增加了20%。蛋白质和肽类药物,一般不能口服,在体内、胃肠道内极易被蛋白水解酶降解,多数多肽类药物不易通过生物屏障,所以几乎全部需要通过注射或者灌注的途径。因为它们的不稳定性及体内半衰期短的原因,将它们包埋在可生物降解的聚合物材料内控制释放,将是提高和保证药效的有效手段。因此多肽和蛋白质类药物及其药物传递系统的应用具有巨大的商业潜力。同样在疫苗、基因治疗领域,到目前为止,大都以病毒为载体。但是这可能导致内源性病毒重组、致癌、免疫反应等负效应,限制了其在人类疾病基因治疗方面的应用。所以进行以非病毒材料为基因、疫苗载体的传递系统将具有非常重要的意义。
如何使药物在体内准确的靶位按照设定的速率精确地释放一直是人们研究的目标。药物的缓释控释及靶向技术的关键在于制备出相应的药物载体。药物载体、剂型的制备技术控制着血清中的药物浓度,这也就导致了药物在血液和组织中不同的药理学以及药物动力学响应。常用的药物载体材料主要是高分子材料。作为载体,它们必须满足可生物降解,安全,毒副作用小等要求。目前国际上研究较多的是一些合成的生物降解型高分子聚合物,如聚酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚膦腈等。虽然它们可以在体内溶解、溶蚀,但是它们降解后的产物如有机酸单体在体内会产生毒副作用。为此,基于安全无毒副作用,可生物降解等特点的天然高分子聚合物如多糖类的药物载体材料的研究逐渐兴起。
壳聚糖是一种天然高分子聚合物,是甲壳素脱乙酰反应后的产物,具有良好的成膜性,是一种良好的生物材料。许多实验表明壳聚糖及其降解后的产物在体内安全、无毒副作用,和人体有良好的生物相容性。壳聚糖及其衍生物在体内可被溶菌酶和其他的酶降解,而且具有粘附性等一系列独特的生理和物理化学特性。
Thomas等人制备了用于口服硝苯地平的壳聚糖微球和微粒,(Biomaterials 1992(13)949-952).Jameela等人用戊二醛交联制备了用于长期释放的米托蒽醌微球,(Biomaterials 1995(16)769-775)。
制备壳聚糖微球的方法主要有共凝聚法和交联法等方法。共凝聚法主要是采用壳聚糖在碱性条件下不溶的特性,将壳聚糖溶液从小孔中挤出到NaOH溶液中或者NaOH-甲醇混合溶液中,壳聚糖溶液就凝聚为微球,但是所制得的微球颗粒较大,难以控制粒径以及微球的形貌。交联法,即采用适当的交联剂将壳聚糖大分子在分子内或者分子间发生交联反应而结合在一起,形成微球。交联法又可以分为共价交联法和离子交联法等方法。共价交联法就是利用交联剂与壳聚糖分子中的基团形成稳定的共价键,如醛类的醛基与壳聚糖分子上的胺基形成了肟键的基团而共价交联。但是醛类交联剂在体内存在毒副作用,这在一定程度上也就限制了这种交联剂制备的载体在生物医学上的应用;同时共价交联时很容易带来粒子之间的进一步交联、凝聚,所以还需要解决分散性的问题。
另一种交联方法就是离子交联,离子交联法就是利用多价阴离子与壳聚糖氨基阳离子基团之间的静电相互作用,从而使壳聚糖溶液产生可逆的物理交联。存在的缺点是交联的强度较弱,微球不能很稳定的保存,而且形貌、粒径和分散性也不易控制。如采用柠檬酸盐、硫酸盐,以及三聚磷酸盐(tripolyphosphate,TPP)(X.Z.Shu et.al.2000,Int.J.Pharm.,(201)51-58),尽管可在微球的表面包覆另一种材料形成复合膜,但是微球的强度还是不能满足要求。目前,采用盐阴离子作为交联剂时主要是将壳聚糖溶液滴加到盐溶液、或者碱性的盐溶液中,然后离心分离;这种方法制备的微球粒径较大,粒径和形貌很难控制,而且微球在水中很容易崩解分散。采用油水两相法制备,利用多价盐阴离子作为交联剂,粒径虽然可以控制,但是微球的强度和形貌同样不易控制。根本的原因是因为多价阴离子和壳聚糖分子的结合力是一种作用较弱的静电吸引力,在外界的扰动下很容易被破坏,而在制备过程中,影响因素很多,所以微球粒径和形貌很难控制。另外,由于粒径和形貌不能控制,大小粒子之间就会由于形状、或者大小等原因形成彼此间的吸附作用,即产生了聚合作用。为了保证药物通过载体在体内释放而达到预期的疗效,就必须对药物在载体中的释放行为进行预测。显而易见,只有形状规则、粒径分布可控、分散良好的载体才能符合要求。选用离子交联虽然可以避免化学交联可能引起的毒性或者其他副作用,但是如何解决离子交联强度较弱,以及形貌、粒径分布和分散性的问题将是这种方法成功应用于壳聚糖微球作为药用缓控释载体的前提条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种有较强的离子交联强度,微球之间分散性好,并且形貌和粒径分布容易控制的硫酸交联的壳聚糖微球
本发明的另一目的是提供一种制备这种硫酸交联的壳聚糖微球的方法。
本发明的再一目的是提供这种硫酸交联的壳聚糖微球用于作为治疗剂的可药用载体。
本发明提供的离子交联的壳聚糖微球具有如下特性:该壳聚糖微球中,包括硫酸交联剂、分散剂和壳聚糖;其中硫酸交联剂含量为0.01-5%(W/W);分散剂含量为0.01-4%(W/W),余量为壳聚糖。微球的粒径在5μm至500μm范围内。该微球表面致密光滑,呈规则的球形,分散性也很好,微球之间无黏附、聚集(如附图5和6所示)。
其中分散剂包括:硬脂酸或硬脂酸盐中的一种或几种。
所述的微球优选硫酸交联剂含量为0.05-2%(W/W)。
所述的微球优选分散剂的含量为0.1-3%(W/W)。
制备本发明所述的离子交联的壳聚糖微球的方法包括如下步骤:
(1)配制稀酸溶液,摩尔浓度为0.01M-1M;
(2)称取壳聚糖,加入到步骤(1)制备的稀酸溶液中,充分溶解以配制0.5-6%(W/V,g/ml)的壳聚糖的溶液;
(3)在油相中反应制备微球:a.取步骤(2)制备的壳聚糖溶液作为内水相加入到无毒的油相中,内水相与外油相的体积比为1∶4-15,搅拌分散;b.再加入占外油相体积约0.1-5%(V/V)的HLB值为1.8-9的无毒的非离子型乳化剂;c.加入分散剂:先将分散剂溶于无毒的挥发性有机溶剂中,将配置好的该溶液中再加入分散剂,充分搅拌;其分散剂质量和内水相体积的比为5-50∶1(mg∶ml);d.加入0.1-3倍于内水相体积的5-60%(W/W)硫酸,搅拌10-180分钟;
(4)采用常规方法进行离心分离、洗涤、真空干燥后即得硫酸交联壳聚糖微球。
所述的配制稀酸溶液的酸包括:乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲酸、氨基酸或乙二酸。
所述的油相包括:矿物油或植物油;进一步优选采用葵花籽油、菜籽油、大豆油、花生油等。
其中分散剂包括:硬脂酸或硬脂酸盐中的一种或几种。
所述的硬脂酸盐分散剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钾或硬脂酸钠等。
所述的溶解分散剂的无毒的挥发性有机溶剂包括:乙醚、乙醇或者丙酮等。
优选在步骤(3)中HLB值为1.8-9的无毒的非离子型乳化剂是Span型乳化剂、或Span型和Tween型乳化剂组成的复合乳化剂;进一步优选该制备方法的Span型乳化剂包括:Span80、Span85、Span83;优选Tween型乳化剂包括:Tween20、Tween60或Tween80;优选复合乳化剂是Span80和Tween60组成的HLB值为6-9的复合乳化剂。
还包括在步骤(3)的d步骤中在加入5-60%(W/W)的硫酸后,过10-150分钟再加入0.1-3倍于内水相体积的5-60%(W/W)硫酸进一步交联。
在本发明的制备过程中,将壳聚糖溶液在油相中搅拌分散,加入混合型表面活性剂,使得壳聚糖溶液在油相中形成稳定的油包水分散体系,加入混合型表面活性剂可以在油水界面形成一种复合的、稳定的膜,这样就使得油水分散体系更加稳定;然后再加入硫酸溶液进行交联反应,反应原理见图1所示。采用硫酸交联不同于采用硫酸盐交联的方法,因为加入硫酸溶液后,体系的pH值降低,可以使得壳聚糖大分子充分地质子化,这样硫酸根阴离子和壳聚糖分子链上的氨基阳离子之间的离子交联程度就更大,交联得更为紧密。采用硫酸盐交联时,所得的微球强度较低,表面粗糙,见图2(硫酸钠交联)。通常微球之间因为交联剂的存在也会发生交联,使得微球聚集在一起,分散性以及微球的形貌也就收到了影响,进而影响到微球的药物释放动力学,所以为了能进一步的控制微球的形貌、粒径以及药物释放动力学参数,必须加入分散剂。因为体内安全性及其他因素的原因,常用硬脂酸盐为分散剂。本方法中也可选用硬脂酸为分散剂,因为在低pH值条件下,即较高的酸性环境中,硬脂酸盐会反应生成硬脂酸。由于硬脂酸或硬脂酸盐的引入,改变了微球表面的电荷分布,抑制了微球之间的聚合、交联,因而能很好的控制微球的形貌、粒径。反应结束后,进行离心分离,洗涤残余的有机溶剂和表面活性剂,最后真空干燥即可。
本发明提供的这种硫酸交联的壳聚糖微球用于作为治疗剂的可药用载体。微球加载药物的方式有两种方法,一是采用被动负载的方式加载药物,先按照前面所述的制备壳聚糖微球的方法制备微球,然后将制得的壳聚糖微球浸入一定浓度的药物溶液中,一定时间以后,收集微球,干燥即可。这种方法对于那些溶解度较大的药物较适宜。另一种就是在制备微球的同时,将药物与壳聚糖溶液混合,形成带有药物的壳聚糖溶液内水相,再按照制备微球的方法制备载有药物的微球,如下所述:首先取一定量的药物于壳聚糖溶液混合均匀,然后再按照制备微球的方法即可制得载药壳聚糖微球,这种方法对于那些难溶性药物较适宜。
本发明选用硫酸溶液作为离子交联剂,可以避免化学交联可能引起的毒性或者其他副作用,而且还克服了在制备壳聚糖微球过程中,选用多价阴离子盐作为交联剂时交联强度较弱的缺点;同时在制备的过程中,添加硬脂酸作为分散剂,使得微球具有很好的分散性;而且还可以通过调节转速、壳聚糖溶液浓度等工艺条件,比较容易控制微球的形貌和粒径分布。这种微球可应用于缓控释药物载体。整个制备过程方便经济。
附图说明
图1为硫酸交联壳聚糖示意图
图2为壳聚糖浓度为4%时15%硫酸钠交联壳聚糖微球60倍电镜照片
其中图中的标尺长度表示100微米
图3为壳聚糖浓度为4%时15%硫酸交联壳聚糖微球100倍电镜照片
其中图中的标尺长度表示100微米
图4为图3的局部放大图电镜照片(放大480倍)
其中图中的标尺长度表示10微米
图5为壳聚糖浓度为4%时采用2%硬脂酸作为分散剂,用硫酸交联壳聚糖微球780倍电镜照片
其中图中的标尺长度表示10微米
图6为壳聚糖浓度为4%时采用2%硬脂酸作为分散剂,用硫酸交联壳聚糖微球放大6000倍电镜照片
其中图中的标尺长度表示1微米
图7实施例2制备条件下,微球的粒径分布图
图8实施例3制备条件下,微球的粒径分布图
具体实施方式
实施例1
取5%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml,将其加入到装有80ml液体石蜡、2ml Span83的三口烧瓶中,再加入溶于乙醚的硬脂酸钙作为分散剂,硬脂酸钙的质量为50mg,20℃、600转/分条件下搅拌10分钟后加入50%(W/W)的硫酸溶液5ml,35分钟再加入此浓度的硫酸溶液5ml,70分钟后停止搅拌,2500转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,最后30℃下真空干燥即可。微球的粒径为400-450μm(>60%)。
实施例2
取4%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液20ml,将其加入到装有100ml葵花籽油、4ml Span80的三口烧瓶中,40℃搅拌10分钟后加入15%(W/W)的硫酸溶液5ml,35分钟再加入此浓度的硫酸溶液5ml,60分钟后停止搅拌,3000转/分条件下离心分离,用石油醚、丙酮和去离子水交替充分洗涤固体产物,最后70℃下真空干燥即可。微球的粒径为150-300μm(>70%)。
从图3和图4可以看出,与对比例——采用硫酸钠做交联剂制得的微球图2相比(制备方法同例2,区别仅在于交联剂不同),本实施例制得的微球表面尽管粗糙但较致密,形貌也较为规整,与采用硫酸钠做交联剂相比,粒径要小;但是由于没有加入分散剂,聚集现象比较严重,分散性不好。
粒径分布见图7。微球的粒径是根据激光衍射原理,通过LS-230COULTER粒度分析仪进行测定的。从图7中可以看出,微球的粒径分布较宽,在50-450μm之间。
实施例3
取4.5%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml,将其加入到装有150ml液体石蜡、2ml Span80和1ml Tween60(溶于20ml石油醚)的三口烧瓶中,再加入溶于乙醚的硬脂酸作为分散剂,硬脂酸的质量为100mg,30℃搅拌10分钟后加入25%(W/W)的硫酸溶液5ml,20分钟再加入此浓度的硫酸溶液5ml,120分钟后停止搅拌,4000转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,最后于40℃下真空干燥即可。微球的粒径为20-40μm(>80%)。
从图5和图6可以看出,与采用硫酸钠做交联剂(图2)以及采用硫酸做交联剂但不用分散剂的情况相比(图3和图4),本实施例制得的微球表面光滑致密,形貌非常规整,分散良好,无粒子间聚集现象。从图8可以看出,微球的粒径分布较窄,而且粒径较小。这就说明,在采用离子交联法,用硫酸作为交联剂制备壳聚糖微球时,分散剂的引入很好的解决了微球粒子的形貌、粒径以及分散性的问题。
实施例4
取1.5%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml,将其加入到装有60ml花生油液体石蜡的三口烧瓶中、然后加入由2ml Span80和1ml Tween60组成的复合乳化剂,再加入溶于丙酮的硬脂酸作为分散剂,硬脂酸的质量为200mg,30℃搅拌10分钟后加入30%(W/W)的硫酸溶液5ml,150分钟后停止搅拌,5000转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,最后于60℃真空干燥即可。微球的粒径为8-50μm(>90%)。
实施例5
取4%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml与4ml药物(0.1M茶碱)混合,然后再将此混合物加入到装有80ml液体石蜡、2ml Span80的三口烧瓶中,再加入溶于乙醇的硬脂酸钠作为分散剂,硬脂酸钠的质量为200mg,50℃搅拌10分钟后加入40%(W/W)的硫酸溶液2ml,35分钟再加入此浓度的硫酸溶液2ml,70分钟后停止搅拌,5000转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,最后于20℃下真空干燥即可得到载药壳聚糖微球。微球的粒径为100-180μm(>85%)。
实施例6
取2.5%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml与4ml药物(0.1M阿莫西林(amoxicillin)溶液)混合,然后再将此混合物加入到装有80ml葵花籽油、2ml Span80的三口烧瓶中,再加入溶于乙醇的硬脂酸镁作为分散剂,硬脂酸镁的质量为450mg,70℃搅拌10分钟后加入25%(W/W)的硫酸溶液5ml,70分钟后停止搅拌,2000转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,最后于10℃下真空干燥即可得到载药壳聚糖微球。微球的粒径为80-120μm(>75%)。
实施例7
取3.5%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml加入到装有80ml花生油、三口烧瓶中,再加入由2ml Span80和1ml Tween60组成的复合乳化剂,然后再加入溶于乙醚的硬脂酸钙作为分散剂,硬脂酸钙的质量为100mg,2200转/分条件下搅拌10分钟后加入5%(W/W)的硫酸溶液5ml,40分钟再加入此浓度的硫酸溶液5ml,90分钟后停止搅拌,3000转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,然后于0℃下真空干燥即可得到交联壳聚糖微球。将干燥后的微球500毫克浸入到200ml 0.1M的模拟蛋白质药物的BSA(牛血清白蛋白)溶液中,60分钟后3000转/分条件下离心分离,用双蒸水冲洗两遍,最后于0℃下真空干燥即可得到载药壳聚糖微球。微球的粒径为100-120μm(>80%)。
实施例8
取5%(w/v,g/ml)的壳聚糖溶液10ml加入到装有120ml花生油、1ml Span80的三口烧瓶中,再加入溶于乙醚的硬脂酸作为分散剂,硬脂酸的质量为50mg,2500转/分条件下搅拌10分钟后加入10%(W/W)的硫酸溶液5ml,50分钟再加入此浓度的硫酸溶液5ml,100分钟后停止搅拌,3000转/分条件下离心分离,用挥发性有机溶剂、去离子水交替充分洗涤固体产物,然后于20℃下真空干燥即可得到交联壳聚糖微球。将干燥后的微球300毫克浸入到300ml 0.1M的茶碱溶液中,60分钟后3000转/分条件下离心分离,用双蒸水冲洗两遍,最后于0℃下真空干燥即可得到载药壳聚糖微球。微球的粒径为230-250μm(>80%)。
Claims (8)
1.一种离子交联壳聚糖微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)配制稀酸溶液,摩尔浓度为0.01M-1M;
(2)称取壳聚糖,加入到步骤(1)配制的稀酸溶液中,充分溶解以配制重量体积比为0.5-6%g/ml的壳聚糖的溶液;
(3)在油相中反应制备微球:a.取步骤(2)配制的壳聚糖溶液作为内水相加入到无毒的油相中,内水相与外油相的体积比为1∶4-15,搅拌分散;b.再加入占外油相体积约0.1-5%体积百分比的HLB值为1.8-9的无毒的非离子型乳化剂;c.加入分散剂:先将分散剂溶于无毒的挥发性有机溶剂中,将溶于无毒的挥发性有机溶剂中的分散剂溶液加入到步骤b得到的溶液中,充分搅拌;其中分散剂质量和内水相体积的比为5-50∶1mg∶ml;d.加入0.1-3倍于内水相体积的5-60%重量百分比的硫酸,搅拌10-180分钟;
(4)采用常规离心分离、洗涤、真空干燥后即得硫酸交联壳聚糖微球。
2.根据权利要求1所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的稀酸溶液中的酸包括:乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲酸、氨基酸或乙二酸。
3.根据权利要求1所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的油相包括:矿物油或植物油,其中植物油包括:葵花籽油、菜籽油、大豆油或花生油。
4.根据权利要求1所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的分散剂包括:硬脂酸或硬脂酸盐中的一种或几种;其中所述的硬脂酸盐包括:硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钾或硬脂酸钠。
5.根据权利要求1所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的无毒的挥发性有机溶剂包括:乙醚、乙醇或者丙酮。
6.根据权利要求1所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的HLB值为1.8-9的无毒的非离子型乳化剂包括:Span型乳化剂或Span型乳化剂和Tween型乳化剂组成的复合乳化剂。
7.根据权利要求6所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的Span型乳化剂包括:Span80、Span85或Span83。
8.根据权利要求6所述的离子交联壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的Tween型乳化剂包括:Tween20、Tween60或Tween80。
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