CN105833287B - 一种缓释纳米药物载体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种缓释纳米药物载体及其制备方法和应用，所述缓释纳米药物载体为由聚(2‑甲基‑2‑丙烯酸‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)乙酯‑co‑寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯‑co‑甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)‑聚(乳酸‑co‑羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束表面吸附聚多巴胺而成的纳米颗粒，所述纳米颗粒尺寸为50～1000nm。本发明缓释纳米药物载体，聚多巴胺通过粘附的方式包裹在胶束表面，形成一层缓释膜，可以提高胶束中载带药物的缓释效果，具有一定的应用潜力。

Description

一种缓释纳米药物载体及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于纳米生物医药领域，具体涉及一种缓释纳米药物载体及其制备方法与应用。
背景技术
纳米胶束药物载体有一个共性的问题，就是药物突释过程，即在药物释放过程中，前8个小时会释放约30％的药物，而在这个时间静脉注射的药物载体正处于体内血液循环且未大量富集于肿瘤组织，这样就会导致药物利用度的降低及一定的副作用。聚多巴胺(PDA)最近成为一种有发展潜力的药物载体材料，其有四个显著的优点：第一、几乎能在所有的材料表面附着成膜；第二、形成的薄膜表面含有大量的活性官能团，能够发生一系列反应，为进一步修饰改性提供了条件；第三、聚多巴胺具有良好的自由基清除能力，第四、聚多巴胺在生物体内表现出生物降解，而且没有毒副作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种缓释纳米药物载体及其制备方法与应用。
本发明首先提供一种缓释纳米药物载体，其为由聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物[P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA]形成的纳米胶束表面吸附聚多巴胺(PDA)而成的纳米颗粒，所述纳米颗粒尺寸为50-1000nm。
优选地，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物[P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA]的重均分子量为4000-100000Da；其中co代表无规共聚，b代表嵌段共聚。
优选地，所述由聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束的尺寸为50～1000nm，胶束的结构为W/O/W(即水包油包水型)或W/O(即油包水型)。
优选地，所述缓释纳米药物载体中，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物与聚多巴胺(PDA)的质量比为10:1-1:10；更优选为2：1。
本发明还提供上述缓释纳米药物载体的制备方法，其包括如下步骤：将由聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束溶于Tris缓冲溶液中，再加入多巴胺，反应一段时间后，离心获得所述缓释纳米药物载体。
上述制备方法中，
优选地，所述纳米胶束的尺寸为50-1000nm，胶束的结构为W/O/W或W/O；
优选地，所述Tris缓冲溶液的pH值为7.5-10.5；
优选地，所述纳米胶束与Tris缓冲溶液的混合溶液中，Tris的浓度为1-20mmol/L；
优选地，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物与聚多巴胺(PDA)的质量比为10:1-1:10；更优选为2：1。
优选地，所述反应时间为4-48小时；
优选地，所述离心转速为10000-100000转/分钟。
具体地，上述缓释纳米药物载体的制备方法，包括如下步骤：
S01：将由聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束溶于Tris缓冲溶液中；所述纳米胶束的尺寸为50-1000nm，胶束的结构为W/O/W或W/O；所述Tris缓冲溶液的pH值为7.5-10.5；所述纳米胶束与Tris缓冲溶液的混合溶液中Tris的浓度为1-20mmol/L；
S02：再加入多巴胺，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物与聚多巴胺(PDA)的质量比为10:1-1:10；优选为2：1。反应4-48小时后，10000-100000转/分钟离心获得所述缓释纳米药物载体。
本发明还提供上述缓释纳米药物载体用于负载药物的应用。优选地，所述药物包括亲水性药物和疏水性药物。进一步优选地，所述亲水性药物为盐酸阿霉素，所述疏水性药物为多烯紫杉醇。
本发明提供的缓释纳米药物载体，聚多巴胺通过粘附的方式包裹在胶束表面，形成一层缓释膜，可以提高胶束中载带药物的缓释效果，具有一定的应用潜力。
附图说明
图1表示实施例4中的缓释纳米药物载体的透射电镜图。
图2表示实施例4中的缓释纳米药物载体的粒径分布图。
图3表示实施例4中的缓释纳米药物载体的药物释放曲线图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。对以下实施例中所得到的缓释纳米药物载体进行动态光散射(Zetasizer NanoZS)、透射电镜(美国FEI,Tecnai G2 20S-TWIN，200kV)。
实施例1
将100mg由P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)形成的纳米胶束加入到pH8.5的Tris缓冲溶液，加入后Tris的浓度为10mmol/L。再加入50mg多巴胺，反应24小时后，60，000rpm离心，获得缓释纳米药物载体。
其中，P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的重均分子量为16.4kDa；胶束的结构为W/O/W；所述缓释纳米药物载体的尺寸为100nm左右。
实施例2
将100mg由P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)形成的纳米胶束加入到pH7.5的Tris缓冲溶液，加入后Tris的浓度为1mmol/L。再加入10mg多巴胺，反应4小时后，10，000rpm离心，获得缓释纳米药物载体。
其中，P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的重均分子量为16.4kDa；所述缓释纳米药物载体的尺寸为100nm左右。
实施例3
将10mg由P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)形成的纳米胶束加入到pH10.5的Tris缓冲溶液，加入后Tris的浓度为20mmol/L。再加入100mg多巴胺，反应48小时后，100，000rpm离心，获得缓释纳米药物载体。
其中，P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的重均分子量为16.4kDa；所述缓释纳米药物载体的尺寸为100nm左右。
实施例4
将100mg由P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)形成的包载阿霉素(DOX)的纳米胶束加入到pH 8.5的Tris缓冲溶液，加入后Tris的浓度为10mmol/L。再加入50mg多巴胺，反应24小时后，60，000rpm离心，获得负载药物的缓释纳米药物载体。
其中，P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的重均分子量为16.4kDa；胶束的结构为W/O/W；所述缓释纳米药物载体的尺寸为100nm左右。
实施例5
将100mg由P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)形成的包载阿霉素(DOX)的纳米胶束加入到pH 7.5的Tris缓冲溶液，加入后Tris的浓度为1mmol/L。再加入10mg多巴胺，反应4小时后，10，000rpm离心，获得负载药物的缓释纳米药物载体。
其中，P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的重均分子量为16.4kDa；所述缓释纳米药物载体的尺寸为100nm左右。
实施例6
将10mg由P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)形成的包载阿霉素(DOX)的纳米胶束加入到pH 10.5的Tris缓冲溶液，加入后Tris的浓度为20mmol/L。再加入100mg多巴胺，反应48小时后，100，000rpm离心，获得负载药物的缓释纳米药物载体。
其中，P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的重均分子量为16.4kDa；所述缓释纳米药物载体的尺寸为100nm左右。
对比例1
负载药物的缓释纳米药物载体，其制备方法与实施例4的区别仅在于不加入多巴胺。
实验例
图1是实施例4制备的缓释纳米药物载体的扫描电镜图，从电镜图上可以看出，纳米颗粒的尺寸在100nm左右，近似球形。利用激光粒度仪测定实施例4获得的缓释纳米药物载体的粒径分布，如图2所示，纳米颗粒的平均粒径为150nm左右，也进一步证实所述缓释纳米药物载体具有良好的分散性；在37℃，pH值为7.4的情况下，按照文献(陈琼等，5-氟尿嘧啶脂质体的制备与评价，中华医药杂志，2006年第6卷第9期976-978页)中的方法，测定实施例4得到的负载药物的缓释纳米药物载体和对比例1负载药物的缓释纳米药物载体的阿霉素的释放曲线，可见如图3所示的阿霉素的释放曲线。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种缓释纳米药物载体，其特征在于，其为由聚（2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束表面吸附聚多巴胺而成的纳米颗粒，所述纳米颗粒尺寸为50-100nm；
所述聚（2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物的重均分子量为4000-100000Da；胶束的结构为W/O/W或W/O；
所述缓释纳米药物载体中，所述聚（2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物与聚多巴胺的质量比为2:1。
2.权利要1所述缓释纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将由聚（2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束溶于Tris缓冲溶液中，再加入多巴胺，反应一段时间后，离心获得所述缓释纳米药物载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述Tris缓冲溶液的pH值为7.5-10.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述纳米胶束与Tris缓冲溶液的混合溶液中，Tris的浓度为1-20mmol/L。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间4-48小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S01：将由聚（2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物形成的纳米胶束溶于Tris缓冲溶液中；胶束的结构为W/O/W或W/O；所述Tris缓冲溶液的pH值为7.5-10.5；所述纳米胶束与Tris缓冲溶液的混合溶液中Tris的浓度为1-20mmol/L；
S02：再加入多巴胺，所述聚（2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段共聚物与聚多巴胺（PDA）的质量比为2:1；反应4-48小时后，10000-100000转/分钟离心获得所述缓释纳米药物载体。
7.权利要求1所述缓释纳米药物载体用于负载药物的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物包括亲水性药物和疏水性药物。
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