CN103865049B - 一种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途。所述双亲嵌段聚合物为聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物，其具有式（Ⅰ）所示的结构式。所述嵌段聚合物在水溶液中可以自组装成纳米胶束，亲水片段形成外壳，疏水片段形成内核，构成独特的核-壳结构。将其作为药物载体，能够有效地延长药效，降低毒性，提高生物利用度和生物活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物、制备方法及其用途。
背景技术
脂肪族聚酯，如聚乳酸（PLA）、聚乙交酯-丙交酯（PLGA）和聚己内酯（PCL）是获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。它们是生物相容性好、可以在体内生物降解的聚合物，因此很适宜于用作药物载体材料，在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用。然而这些脂肪族聚酯的亲水性差，具有高结晶性，并且降解速度慢。在脂肪族聚酯链段中引入生物相容性和血液相容性好链段，可以使脂肪族聚酯的性能有很大的改善。
2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯的均聚物聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，是一种温度敏感性聚合物，其最低共融温度约为26℃；寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的均聚物，聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，是另一种温度敏感性聚合物，其最低共融温度约为90℃。由2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯共聚所形成的共聚物具有温敏性，其最低共融温度可以通过合成时改变两个单体的投料比来调控。此共聚物除了具有温敏性外，还具有良好的生物相容性，所以该共聚物在生物医学领域有良好的应用前景。
聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯属于阳离子聚合物，表面带正电荷，具有许多潜在的用途，如在水中制备稳定的具有热响应性的胶体晶体。粒子表面高电荷密度增大粒子之间的静电斥力，使凝胶粒子即使在收缩状态下仍能维持原来的周期性结构。在生物医学领域通过静电作用吸附寡核苷酸用于基因杂交检测，提高检测灵敏度，也可吸附DNA用于基因转染，最有前景的应用还是用于生物物质分离，如聚合酶链式扩增形成的产物是核酸与蛋白质，脂类物质等的混合物，用表面带正电荷的热响应性水凝胶纳米粒子可将它们分开。
如果高分子物质中同时具有亲水和疏水两部分组成，那么这种两亲性高分子物质在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米粒，其是由两亲性高分子物质在水溶液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，形成独特的核-壳结构。这种核-壳结构具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用等特点。但是上述聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯及聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯均不能形成胶束，而且，已有的脂肪族聚酯疏水性强，无法得到同时具有双亲性的且可以组装形成聚合物纳米粒的聚合物，也就无法得到载药性能优异的药物载体。
发明内容
为了克服由于聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯及聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯不能形成胶束，而脂肪族聚酯疏水性强，导致无法得到同时具有双亲性的且可以组装形成聚合物纳米粒的聚合物的缺点，本发明的目的之一在于提供一种具有两亲性的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物，其具有式（Ⅰ）所示的结构式：
式中，m为6～120的整数，n为6～120的整数，p为6～120的整数，q为6～120的整数，x为12～240的整数，y为12～240的整数。
所述m例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述n例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述p例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述q例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述x例如为15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230或235。
所述y例如为15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230或235。
本发明的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成，亲水部分为2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物部分，疏水部分为聚乳酸-羟基乙酸共聚物部分。这种两亲性聚合物在水溶液中可以自组装成纳米胶束，亲水片段形成外壳，疏水片段形成内核，构成独特的核-壳结构。这种纳米胶束作为药物载体，能够有效地延长药效，降低毒性，提高生物利用度和生物活性。此外，由于聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)为阳离子共聚物且具有温度敏感的特性，因此聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基）酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物胶束载药系统可以实现药物控制释放和载带基因的功能。因此，本发明的这种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物具有广泛的应用。
优选地，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的重均分子量为4000～100000Da。
优选地，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物在水溶液中能够形成粒径为50～250nm的纳米粒子。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（a）在强氧化剂的存在下，在有机溶剂中，使2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和2-巯基乙醇接触，得到具有式（Ⅱ）所示的结构式的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物；
式中，m为6～120的整数，n为6～120的整数，p为6～120的整数，q为6～120的整数；
（b）在异辛酸亚锡的存在下，在有机溶剂中，使所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物和乳酸以及乙交酯接触，得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
上述方法中，所述m例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述n例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述p例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
所述q例如为8、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110或115。
优选地，步骤（a）所述的强氧化剂为过氧化苯甲酰、过硫酸钾和过硫酸铵中的任意一种或者至少两种的混合物。
优选地，步骤（a）所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤（a）所述接触在惰性气氛下进行。
优选地，所述惰性气氛可以为氮气气氛或零族气氛，优选氮气气氛。
优选地，步骤（a）所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为1～50:1，例如2:1、5:1、8:1、11:1、14:1、17:1、20:1、23:1、26:1、29:1、32:1、35:1、38:1、41:1、44:1或47:1，优选为20:1或30:1。
优选地，步骤（a）所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为1～15:1，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1或14:1，优选为8:1或10:1。
优选地，所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述2-巯基乙醇的摩尔比为20～200:1，例如25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1或190:1，优选80:1或100:1。
优选地，步骤（a）中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，过氧化苯甲酰的用量为0.1～10mg，例如0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg或9.5mg，优选0.5～8.5mg，进一步优选1.2～7.4mg。
优选地，步骤（a）中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，步骤（a）所述有机溶剂的用量为1～20ml，例如2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml或19ml，优选2.5～18.5ml，进一步优选4.5～15.5ml。
优选地，步骤（a）所述接触的温度为65～85℃，例如66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃或84℃，优选67.5～82.5℃，进一步优选69.5～79.5℃。
优选地，步骤（a）所述接触的时间为5～15小时，例如5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时或14.5小时，优选6～13小时，进一步优选7～12小时。
优选地，步骤（a）还包括将接触后所得产物中加入乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在20～30℃下真空干燥24～48小时，得到具有式（Ⅱ）所示的结构式的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基）乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物。所述干燥温度例如为21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃。所述干燥时间例如为26小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时或46小时。
优选地，步骤（b）所述有机溶剂为甲苯或/和二甲苯，优选甲苯。
优选地，步骤（b）所述接触在惰性气氛下进行。
优选地，所述惰性气氛可以为氮气气氛或零族气氛，优选氮气气氛。
优选地，步骤（b）所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物和乳酸的摩尔比为1～20:1，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1或19:1，进一步优选为5～15:1。
优选地，步骤（b）所述乳酸和所述乙交酯的摩尔比为1～10:1，例如1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、9:1或9.5:1，进一步优选为3～7:1。
优选地，步骤（b）中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，异辛酸亚锡的用量为0.01～2ml，例如0.03ml、0.05ml、0.15ml、0.25ml、0.35ml、0.45ml、0.55ml、0.65ml、0.75ml、0.85ml、0.95ml、1.05ml、1.15ml、1.25ml、1.35ml、1.45ml、1.55ml、1.65ml、1.75ml、1.85ml或1.95ml，优选0.1～1.9ml，进一步优选0.2～1.8ml。
优选地，步骤（b）中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，步骤（b）所述有机溶剂的用量为3～20ml，例如4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml或19ml，优选4.5～17.5ml，进一步优选6.5～15.5ml。
优选地，步骤（b）所述接触的温度为100～200℃，例如105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃或195℃，进一步优选105～195℃，进一步优选115～185℃。
优选地，步骤（b）所述接触的时间为15～30小时，例如16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时或29小时，优选16～28小时，进一步优选18～25小时。
优选地，步骤（b）还包括：将所得接触产物中加入乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在20～30℃下真空干燥24～48小时，得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。所述干燥温度例如为21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃。所述干燥时间例如为26小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时或46小时。
示例性的步骤（a）到步骤（b）的反应路线如下所示：
步骤（a）进行如下反应：
步骤（b）进行如下反应：
本发明所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物可以冻干保存。
本发明的目的之三在于提供一种如上所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的用途，其用于药物载体。
与已有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成，这种两亲性聚合物在水溶液中可以自组装成纳米胶束，亲水片段形成外壳，疏水片段形成内核，构成独特的核-壳结构。将其作为药物载体，能够有效地延长药效，降低毒性，提高生物利用度和生物活性。此外，由于聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)为阳离子共聚物且具有温度敏感的特性，因此聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基）酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物胶束载药系统可以实现药物控制释放和载带基因的功能。本发明中的这种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物具有广泛的应用。
附图说明
图1表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子的透射电镜图。
图2表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子光散射示意图。
图3表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的核磁共振氢谱。
图4表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子在水溶液中的透光率随着温度变化图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
以下实施例中的重均分子量是通过美国沃特斯515+2410的凝胶渗透色谱（GPC）测得的，溶剂为四氢呋喃。
对以下实施例中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物进行核磁共振氢谱（瑞士，布鲁克公司，型号为AV400）检测，聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的核磁共振氢谱的检测条件包括：包括氯仿为内标，溶剂为氘代氯仿。
对以下实施例中所得到的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子进行动态光散射（ZetasizerNanoZS）、透射电镜（美国FEI,TecnaiG220S-TWIN，200kV）以及透光率（美国PerkinElmer,Lambda950UV-spectrophotometer）测定观察。
实施例1
聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的合成及其纳米粒子的制备:
（1）将3.049g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、0.855g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、0.278g的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、17.25mg的2-巯基乙醇和8.9mg的过氧化苯甲酰溶解到30ml的四氢呋喃溶液中，在75℃，氮气保护下反应8小时。在所得产物中加入300ml乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在25℃下真空干燥36小时，得到2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物。
（2）将步骤（1）所得的1.188g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物溶解到7ml的甲苯溶液中，再将1.324g的乳酸、0.278g的乙交酯和0.3ml的异辛酸亚锡加入到上述甲苯溶液中，在150℃氮气保护下反应24小时。在所得产物中加入300ml乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在25℃下真空干燥36小时得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
（3）将0.2g聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物溶于6ml的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌的同时滴加14ml去离子水中，形成的带蓝光乳液，将该乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中透析48小时得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子，其可作为药物载体。
经检测，所得到的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的重均分子量为14100Da。
其它各项检测图谱见图1至图4。其中，图1表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子的透射电镜图。从该图1可以看出，聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子为球形粒子，这些粒子分散均匀，且无团聚现象，其粒径在80nm左右。
图2表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子光散射示意图。表明其粒径分布较窄，分散性好，无团聚现象。
图3表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的核磁共振氢谱。图3中在～5.2ppm处的信号对应于共聚物中位于丙交酯嵌段的-CHMe-O-基团中的CH质子；在～4.7ppm处的信号对应于共聚物中位于乙交酯嵌段的-CH2O-基团中的CH2质子；在～4.3ppm处的信号对应于共聚物中-CH2-OOC-基团中的CH2质子；在～3.6ppm和～3.4ppm处的信号分别对应于共聚物中-CH2-O-CH3基团中的CH2质子和CH3质子；在～2.1ppm处的信号对应于共聚物中与N或S相邻的烷基质子。
图4表示实施例1中的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子在水溶液中的透光率随着温度变化图。表明其在约39℃是发生相变，透光率急剧下降，证明该共聚物具有温度敏感的性质。
实施例2
聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的合成及其纳米粒子的制备。
（1）将1.694g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、4.275g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、1.415g的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、350mg的2-巯基乙醇和16.94mg的过氧化苯甲酰溶解到40ml的四氢呋喃溶液中，在85℃，氮气保护下反应15小时。在所得产物中加入300ml乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在30℃下真空干燥48小时，得到2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物。
（2）将步骤（1）所得的2.432g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物溶解到20ml的甲苯溶液中，再将2.651g的乳酸、2.164g的乙交酯和0.6ml的异辛酸亚锡加入到上述甲苯溶液中，在200℃氮气保护下反应30小时。在所得产物中加入300ml乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在30℃下真空干燥48小时得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
（3）将0.2g聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物溶于6ml的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌的同时滴加14ml去离子水中，形成的带蓝光乳液，将该乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中透析48小时得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的重均分子量为6134Da。其它各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构，粒子大小在80nm左右。
实施例3
聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的合成及其纳米粒子的制备。
（1）将4.124g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、0.156g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、0.415g的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、7.6mg的2-巯基乙醇和0.4mg的过氧化苯甲酰溶解到5ml的四氢呋喃溶液中，在65℃，氮气保护下反应5小时。在所得产物中加入300ml乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在20℃下真空干燥24小时，得到2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物。
（2）将步骤（1）所得的1.754g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物溶解到5ml的甲苯溶液中，再将0.587g的乳酸、0.059g的乙交酯和0.05ml的异辛酸亚锡加入到上述甲苯溶液中，在100℃氮气保护下反应15小时。在所得产物中加入300ml乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在20℃下真空干燥24小时得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
（3）将0.2g聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物溶于6ml的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌的同时滴加14ml去离子水中，形成的带蓝光乳液，将该乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中透析48小时得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的重均分子量为48210Da。其它各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构，粒子大小在80nm左右。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (48)
1.一种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物，其特征在于，其具有式(Ⅰ)所示的结构式：
式中，m为6～120的整数，n为6～120的整数，p为6～120的整数，q为6～120的整数，x为12～240的整数，y为12～240的整数。
2.如权利要求1所述的嵌段聚合物，其特征在于，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的重均分子量为4000～100000Da。
3.如权利要求1或2所述的嵌段聚合物，其特征在于，所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物在水溶液中能够形成粒径为50～250nm的纳米粒子。
4.一种如权利要求1-3之一所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)在强氧化剂的存在下，在有机溶剂中，使2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和2-巯基乙醇接触，得到具有式(Ⅱ)所示的结构式的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物；
式中，m为6～120的整数，n为6～120的整数，p为6～120的整数，q为6～120的整数；
(b)在异辛酸亚锡的存在下，在有机溶剂中，使所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物和乳酸以及乙交酯接触，得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述的强氧化剂为过氧化苯甲酰、过硫酸钾和过硫酸铵中的任意一种或者至少两种的混合物。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述有机溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触在惰性气氛下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛为氮气气氛或零族气氛。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为1～50:1。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为20:1或30:1。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为1～15:1。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为8:1或10:1。
13.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述2-巯基乙醇的摩尔比为20～200:1。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述2-巯基乙醇的摩尔比为80:1或100:1。
15.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，过氧化苯甲酰的用量为0.1～10mg。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(a)中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，过氧化苯甲酰的用量为0.5～8.5mg。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤(a)中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，过氧化苯甲酰的用量为1.2～7.4mg。
18.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，步骤(a)所述有机溶剂的用量为1～20ml。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤(a)中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，步骤(a)所述有机溶剂的用量为2.5～18.5ml。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，步骤(a)中每1g的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，步骤(a)所述有机溶剂的用量为4.5～15.5ml。
21.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触的温度为65～85℃。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触的温度为67.5～82.5℃。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触的温度为69.5～79.5℃。
24.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触的时间为5～15小时。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触的时间为6～13小时。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述接触的时间为7～12小时。
27.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)还包括将接触后所得产物中加入乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在20～30℃下真空干燥24～48小时，得到具有式(Ⅱ)所示的结构式的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物。
28.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述有机溶剂为甲苯或/和二甲苯。
29.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触在惰性气氛下进行。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛为氮气气氛或零族气氛。
31.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物和乳酸的摩尔比为1～20:1。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物和乳酸的摩尔比为5～15:1。
33.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述乳酸和所述乙交酯的摩尔比为1～10:1。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述乳酸和所述乙交酯的摩尔比为3～7:1。
35.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，异辛酸亚锡的用量为0.01～2ml。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，步骤(b)中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，异辛酸亚锡的用量为0.1～1.9ml。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，步骤(b)中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，异辛酸亚锡的用量为0.2～1.8ml。
38.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，步骤(b)有机溶剂的用量为3～20ml。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，步骤(b)中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，步骤(b)有机溶剂的用量为4.5～17.5ml。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，步骤(b)中每1g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，步骤(b)有机溶剂的用量为6.5～15.5ml。
41.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触的温度为100～200℃。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触的温度为105～195℃。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触的温度为115～185℃。
44.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触的时间为15～30小时。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触的时间为16～28小时。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述接触的时间为18～25小时。
47.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)还包括：将所得接触产物中加入乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物在20～30℃下真空干燥24～48小时，得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物。
48.一种如权利要求1-3之一所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物的用途，其特征在于，其用于药物载体。
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