WO2007043363A1 - 低血糖症状抑制用組成物 - Google Patents

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WO2007043363A1
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brain cells
isoleucine
amino acids
amino acid
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PCT/JP2006/319574
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Masako Doi
Ippei Yamaoka
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • composition for suppressing hypoglycemia symptoms Composition for suppressing hypoglycemia symptoms
  • the present invention relates to a composition for suppressing hypoglycemia symptom comprising a branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a derivative thereof as an active ingredient, or an agent for promoting carbohydrate uptake into brain cells.
  • a composition for suppressing hypoglycemia symptom comprising a branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a derivative thereof as an active ingredient, or an agent for promoting carbohydrate uptake into brain cells.
  • hypoglycemic symptoms mean that the glucose level in the brain decreases as the blood glucose level decreases, causing fatigue, general discomfort, anxiety, malaise, nervousness, tremor Symptoms such as headache, weakness, cold sweat, palpitation, consciousness and coma, and in severe cases can be fatal.
  • a drug containing a branched chain amino acid which is an active ingredient of the present invention an agent for eliminating muscle pain, muscle stiffness or ablation caused by oral intake of a branched chain amino acid (see Patent Document 1)
  • Instantaneous or endurance muscle strength maintenance drugs during exercise by ingesting branched chain amino acids see Patent Document 2 are known.
  • These are leucine, isoleucine or norin Focusing on the fact that the branched chain amino acids such as the main body have organ specificity that is mainly used in tissues other than the liver, such as the kidneys, improves muscle pain and stiffness, or is instantaneous or permanent during exercise It has been found that it helps to maintain strength.
  • a central nervous system fatigue recovery agent (see Patent Document 3) characterized by containing a branched chain amino acid is known.
  • 2-aminobicycl o [2, 2, 1] heptane-2 is a specific inhibitor of branched chain amino acids and the L system transporter at the blood brain barrier.
  • carboxylic acid can suppress central nervous system fatigue, and can be said to be almost complete when used in combination with branched chain amino acids such as leucine, isoleucine or parin.
  • a brain cell metabolism improving composition containing a branched chain amino acid see Patent Document 7 and an anti-dementia drug (see Patent Document 8) are known.
  • branched-chain amino acids promote hypoglycemic symptoms, particularly the incorporation of glucose into cells such as brain cells.
  • Patent Document 4 As a preparation containing a branched chain amino acid, a medicinal jelly agent containing only a branched chain amino acid whose active ingredient is a small amount and has a good flavor and throat penetration (see Patent Document 4), A dry syrup for pharmaceuticals containing branched chain amino acids, suspending agents and surfactants (see Patent Document 5) that can improve flavor and drinking comfort and maintain good suspendability when suspended. Colorable! A chewable agent (see Patent Document 6) containing a branched chain amino acid having good storage stability as an active ingredient is known. However, there is no description of promoting carbohydrate uptake into brain cells or suppressing hypoglycemic symptoms. Patent Document 1: JP 2000-26289 A
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-26290
  • Patent Document 3 International Publication No. 2002Z034257 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-221330
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-221329
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-221327
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2-172915
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 3-275631 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a composition capable of suppressing hypoglycemia symptoms by promoting carbohydrate uptake into brain cells.
  • the present invention provides:
  • a composition for suppressing hypoglycemia comprising as an active ingredient at least one compound selected from branched-chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof ,
  • composition according to (1) wherein the branched chain amino acid is at least one compound selected from L-parin, L-leucine and L-isoleucine power,
  • composition according to (2) above which contains at least L isoleucine
  • composition according to the above (5), wherein the sugar is glucose.
  • composition for suppressing hypoglycemia symptoms according to any one of (1) to (6) above, wherein the hypoglycemia symptoms are sympathetic nerve stimulation symptoms and Z or brain symptoms,
  • Carbohydrate uptake into brain cells comprising as an active ingredient at least one compound selected from branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof Accelerator,
  • a method for suppressing hypoglycemia symptoms comprising administering to a mammal at least one compound selected from branched-chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof,
  • (21) Branched-chain amino acid for producing a sugar uptake promoter into brain cells, its drug It relates to the use of at least one selected from the physically acceptable salts and derivatives thereof.
  • composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the agent for promoting carbohydrate uptake into brain cells does not substantially change the blood glucose level in the blood, so that it does not particularly affect the treatment of diabetic patients.
  • Insulin injection can be used effectively for patients with hypoglycemic symptoms due to anti-diabetic drugs.
  • composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the glucose uptake promoter into brain cells promotes the uptake of glucose, which is an energy source of brain cells, and is not limited to the symptoms caused by hypoglycemia. Even if the value is normal, symptoms similar to those of hypoglycemia caused by a decrease in the sugar level in the brain can be suppressed.
  • FIG. 1 is a graph showing the amount of carbohydrate uptake into rat brain cells 1 hour after oral administration of L-leucine or L-isoleucine, using a control group as a comparative example.
  • the vertical axis indicates the amount of 2DG-6P, and * indicates that there is a significant difference (p> 0.05) from the control group.
  • branched chain amino acids in the present invention pharmacologically acceptable salts of branched chain amino acids, and branched chain amino acids or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • a hypoglycemic symptom suppression comprising the above compound as an active ingredient
  • the pharmaceutical composition or the agent for promoting carbohydrate uptake into brain cells will be described in detail.
  • the branched chain amino acid used in the present invention is not particularly limited as long as it generally satisfies the specifications of the Japanese Pharmacopoeia. As long as it is a branched chain amino acid, L amino acid, D amino acid, a amino acid, ⁇ amino acid, Any amino acid such as ⁇ amino acid, natural amino acid, synthetic amino acid and the like is included, and natural L-amino acid or ⁇ -amino acid is preferable. As the branched chain amino acid used in the present invention, L- ⁇ phosphorus, L-tipped isine or L-isoleucine is particularly preferable.
  • the strong branched chain amino acid may be obtained by hydrolyzing a protein derived from a crop or an animal using a protease or the like, or may be produced by a microbial fermentation method. Also, it may be a synthetic amino acid obtained by introducing an amino group into an organic acid.
  • the pharmacologically acceptable salt of the branched chain amino acid in the present invention is a salt with an acid or a base and is not particularly limited.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, or a calcium salt.
  • Inorganic acid salts such as alkaline earth metal salts such as hydrochloride, organic acid salts such as acetates, and the like, and hydrochlorides are preferable. Specific examples include L-noline hydrochloride, L-leucine hydrochloride, and L-isoleucine hydrochloride.
  • the derivative of the branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include an ester form or a peptide form.
  • the ester is not particularly limited as long as it is a lower alkyl ester such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester or isopropyl ester.
  • the lower alkyl is preferably an alkyl having 1 to 6 carbon atoms! /.
  • Preferable examples of the ester form include L parinethyl ester, L-nine isynecetyl ester, and L isoleucine ester.
  • the peptide body is not particularly limited as long as it is an oligopeptide such as a dipeptide or a tripeptide.
  • preferred peptide bodies include, for example, L-isoglycoyl L leucine, Examples include L-lar-L, L-mouth, I-L, L-Leucyl-1-L-alanine, Glycyl-I-L-Leucine, or L-Al-Al-L-Glutamine.
  • any amino acid other than the branched chain amino acid that constitutes the oligopeptide can be any L-amino acid, D-amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ amino acid, natural amino acid, synthetic amino acid, etc. Contains any amino acid.
  • These branched chain amino acids or pharmacologically acceptable salts thereof or derivatives thereof are capable of being used alone or in admixture of two or more. At least L-isoleucine or a salt thereof or a derivative thereof is used. In particular, it is preferable to contain at least L iso-icin.
  • the branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, or derivatives thereof in the composition of the present invention can be used alone or in admixture of two or more.
  • the content ratio when two or more types are used in combination is not particularly limited. Specifically, for example, when L-isoleucine, L-leucine or L-noline is used as a branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a derivative thereof, these compounds may be used alone or in combination of two kinds.
  • Is about 1: (0-2.5): (0-: L5).
  • a salt of L-isoleucine, L-sip Icine or L-parin or a derivative thereof it is preferable to convert to L-isoleucine, L leucine or L-parin, and to have a ratio that gives the above molar ratio. .
  • the hypoglycemia symptom refers to a symptom caused by a decrease in blood glucose (glucose) concentration.
  • Glucose is the most important energy source for all cells, especially because brain energy depends only on glucose, and glucose is indispensable for the performance of muscles and other tissues. Decreasing concentrations can cause symptoms that are undesirable for the functioning of the brain and muscles and other tissues.
  • the symptom is not particularly limited, and examples thereof include a sympathetic nerve stimulation symptom or a brain symptom.
  • Sympathomimetic symptoms include, for example, anxiety, hunger, lightheadedness, dizziness, lethargy, weakness, dullness, raw yawning, irritation, tremor, palpitation, facial pallor, tachycardia, sweating or tremor.
  • cerebral symptoms include headache, visual impairment, double vision, blurred vision, decreased concentration and computing power, amnesia, lethargy, disturbance of consciousness, spasm, mental or physical abnormal behavior, or coma.
  • hypoglycemia examples include a state in which the blood glucose level is about 60 mgZdL or less, but is not limited to this blood glucose level.
  • humans with high blood sugar due to diabetes, etc. When blood sugar levels drop due to S insulin injections or taking hypoglycemic agents, or even healthy people are hungry or suddenly When blood glucose level suddenly drops due to exercise, etc., symptoms similar to hypoglycemic symptoms may occur even at about lOOmgZdL. Symptoms that cause symptoms similar to these hypoglycemic symptoms are also included in the present invention. .
  • the hypoglycemic symptom-suppressing composition refers to a composition for suppressing or ameliorating a symptom caused by low blood sugar levels.
  • composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention can be used not only when it falls into hypoglycemia, but also prophylactically even in a state of becoming hypoglycemia.
  • the sugar uptake promoter into brain cells promotes the uptake of sugar into brain cells, particularly glucose, which is the only energy source in the g.
  • Symptoms in which glucose uptake is suppressed such as the above-mentioned hypoglycemic symptoms, or symptoms that cause glucose levels in the brain to fall for some reason, even though they are not hypoglycemic, and cause symptoms similar to hypoglycemic symptoms Can be suppressed.
  • carbohydrate uptake promoter into brain cells will also promote the uptake of carbohydrate into cells other than the brain, such as muscle cells and nerve cells, and other cells.
  • the activity of other cells can be expected.
  • the composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the saccharide uptake promoter for brain cells further contain a saccharide.
  • the carbohydrate is not particularly limited.
  • monosaccharides such as ribose, deoxyribose, glucose, fructose or galactose, disaccharides such as maltose, sucrose, or ratatoose, or many sugars such as amylose, amylopectin, glycogen, etc. Saccharides and the like are preferred.
  • glucose which can be a readily available energy source in vivo where monosaccharides are more preferred is particularly preferable.
  • the content ratio of the saccharide is not particularly limited, but for example, it is preferably about 0.1 to 50 mol in terms of glucose with respect to 1 mol of the branched chain amino acid.
  • hypoglycemic symptom-suppressing composition of the present invention or the saccharide uptake promoter into brain cells is recognized in the form of a pharmaceutical together with a pharmaceutically acceptable additive or in the food hygiene law. It can be provided in the form of food with additives.
  • composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the agent for promoting carbohydrate uptake into brain cells is used as a medicine.
  • a pharmaceutical form it is used as, for example, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, or an injection for parenteral administration (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection, etc.).
  • the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders or granules.
  • additives that can be used in the solid preparation for internal use include excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and wetting agents.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include sucrose, lactose, glucose, starch, and mannitol.
  • the binder is not particularly limited, and examples thereof include gum arabic, carmellose, gelatin, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and popidone.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include carmellose, starch, crystalline cellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, calcium stearate, and silica.
  • the stabilizer and the wetting agent are not particularly limited, and examples thereof include succinic anhydride, sodium laurate, and glycerol. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • a solid preparation for internal use can be formulated by mixing, for example, a branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof with an additive according to a conventional method, for example, the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • the granule is, for example, a branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof, and the above excipient, binder, disintegration, etc. are added and mixed uniformly, and then, for example, compression granulation or rolling granulation is performed. It is preferable to form particles by spray drying granulation, extrusion granulation, pulverization granulation, fluidized bed granulation or stirring granulation.
  • tablets are produced by directly compression-molding, for example, branched-chain amino acids, salts thereof, or derivatives thereof, which are mixed with the above excipients, binders, disintegration, and the like, or branched.
  • It can be produced by compressing and molding a chain amino acid, its salt, or a derivative thereof and a granule prepared in advance using excipients, binders, disintegration, etc., as they are, or after adding the above additives and mixing them evenly.
  • an appropriate coating agent for granules or tablets, an appropriate coating agent (gelatin, sucrose, gum arabic, carnauba wax, etc.) or enteric coating agent (for example, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, hydroxypropylcellulose phthalate, carboxymethyl) is optionally used. Ethyl Cellulo Or the like.
  • capsules are, for example, branched chain amino acids, salts thereof, or derivatives thereof mixed with the above excipients, binders, disintegration, etc., or evenly mixed, or, if desired, granular or granular It can be manufactured by filling capsules with a coating with a coating agent.
  • the content of the branched chain amino acid, salt thereof, or derivative thereof in the solid preparation for internal use is not particularly limited, but the total amount of the branched chain amino acid is about 1 to 90% by mass with respect to the entire solid preparation. I like it! /
  • liquids for internal use for oral administration include solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • additives such as purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid for internal use includes suspending agents (for example, gum arabic, agar, canolemellose, hydroxypropyl cellulose, etc.), emulsifiers (for example, polysorbate 80, gum arabic, etc.), and flavoring agents (for example, simple syrup, Honey, sucrose, tartaric acid, etc.), fragrances (eg, methyl salicylate, wikial oil, orange oil, menthol, etc.), preservatives (eg, benzoic acid, sodium benzoate, etc.), buffers (eg, quenoic acid, Hydrogen carbonate and the like). These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • suspending agents for example, gum arabic, agar, canolemellose, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • emulsifiers for example, polysorbate 80, gum arabic, etc.
  • flavoring agents for example, simple syrup, Honey, sucrose, tartaric acid, etc.
  • fragrances eg, methyl sal
  • Additives that can be used in injections for parenteral administration include, for example, solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, surfactants, emulsifiers, soothing agents, buffers, or preservatives.
  • Etc examples of the solvent include, but are not limited to, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil such as sesame oil, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, or polyethylene glycol.
  • Stabilizers and solubilizers are not particularly limited, and examples include glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80, and the like.
  • the suspending agent is not particularly limited, and examples thereof include cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose or methyl cellulose, or natural rubbers such as tragacanth or gum arabic.
  • the surfactant is not particularly limited, and examples thereof include sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin and the like.
  • a milky glaze examples include, but are not limited to, polyoxyl stearate, lauromacrogol, polysorbate 80, or gum arabic.
  • the soothing agent is not particularly limited, and examples thereof include ethyl aminobenzoate, inositol, mepril hydrochloride, lidocaine hydrochloride, chlorobutanol, propylene glycol, and benzyl alcohol. Although it does not specifically limit as a buffering agent, For example, citrate or its salt, glucose, phosphoric acid or its salt, or acetic acid or its salt etc. are mentioned.
  • the preservative is not particularly limited, and examples thereof include paraoxybenzoic acid ester, benzalkonium chloride, sorbitanate and the like. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • Injectables are produced by appropriately dissolving branched chain amino acids, salts thereof, derivatives thereof, additives and the like according to conventional methods, for example, by aseptic operation.
  • the manufactured injection is filled into a sample, vial, or infusion container (including bag) made of glass or polyethylene and sterilized.
  • the polyethylene infusion container (including the bag) may be packaged with a gas noble exterior material together with, for example, an oxygen scavenger.
  • an injection can be used by producing a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, and dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the content ratio of the branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof is not particularly limited! However, for example, in the case of an infusion preparation, the total amount of the branched chain amino acid is about 0.1 to 10wZv% is preferred!
  • composition for suppressing hypoglycemia symptom or the saccharide uptake promoter into brain cells of the present invention further includes vitamins (eg, vitamin A, vitamin B, B, B, B, vitamin C, vitamin)
  • vitamin E vitamin E, niacin, pantothenic acid, folic acid, biotin, vitamin F, vitamin P, vitamin Q, vitamin U, choline, inositol, paraaminobenzoic acid, etc.
  • amino acids other than branched chain amino acids lysine, phenylalanine, Nutrients such as methionine, threonine, norine, histidine, tryptophan, alanine, proline, anoleginine, gnoretamic acid, serine, etc.
  • amino acids other than branched chain amino acids lysine, phenylalanine, Nutrients such as methionine, threonine, norine, histidine, tryptophan, alanine, proline, anoleginine, gnoretamic acid, serine, etc.
  • the dosage of the above-mentioned medicament containing the composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the agent for promoting the uptake of carbohydrate into brain cells is the formulation form, administration route, patient age, body weight, degree of disease. Although it can be arbitrarily determined according to, etc., it is not particularly limited, but it is appropriate that the amount is usually in the range of about 1 to: LOOOmg, preferably about 1 to 500 mg per day for 1 kg of adult. Yes, it can be increased or decreased as desired. It can also be administered in several divided doses per day.
  • composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the glucose uptake promoter into brain cells is used as a food form
  • at least one of branched chain amino acids, salts thereof, or derivatives thereof is preferable.
  • the form of the food to be produced is not particularly limited, such as tablets, capsules, powders, granules, liquids for internal use, solid foods, creamy or jammed semi-fluid foods, gel foods, beverages, etc. Any food form is possible.
  • Specific examples of food include beverages such as soft drinks, juices or lactic acid bacteria beverages, jelly, candy, biscuits or cookies.
  • the method for producing the food is not particularly limited, and known means can be used.
  • Tablets, capsules, powders, granules, or liquids for internal use are supplemented by the Food Sanitation Law in place of the additives in the tablets, capsules, powders, granules, or liquids for internal use. It can be produced and used in the same manner except that a cadmium (for example, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, tartaric acid, mannitol, sodium saccharin, stevia, dimethylpolysiloxane, and nonoxybenzoic acid ester) is used.
  • a cadmium for example, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, tartaric acid, mannitol, sodium saccharin, stevia, dimethylpolysiloxane, and nonoxybenzoic acid ester
  • additives such as flavoring substances such as fragrances, coloring agents, natural fruit juice, pulp, cheese or chocolate, or synthetic sweeteners may be blended as necessary. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • gel foods for example, jelly
  • a gelling agent agar, gelatin, carrageenan
  • dielan gum xanthan gum
  • locust bean gum locust bean gum
  • pectin sodium alginate
  • potassium alginate or other commonly used thickening polysaccharides.
  • the mixing ratio of the gelling agent is about 2 parts by mass or less, preferably about 0.2 to 2 parts by mass with respect to 100 parts by mass of jelly.
  • the content of branched chain amino acids, their salts, or their derivatives in food is preferably about 1 to 60% by mass.
  • the food produced in this manner can be used as a functional food that promotes hypoglycemic symptoms suppression or carbohydrate uptake into brain cells. Such food is preferably marked on the packaging or the like to be used to suppress hypoglycemic symptoms or promote carbohydrate uptake into brain cells.
  • the above food is preferably taken in an amount of about 0.1 to 20 g as a branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof per day for an adult (about 60 kg).
  • Dissolve 300 g of L-isoleucine in distilled water for injection adjust the pH of the solution to 6.50 with sodium hydroxide, then add distilled water for injection to adjust the total volume to 10 L, and use a membrane filter. Filtered. Meanwhile, glucose lOOOOg was dissolved in distilled water for injection, and the total volume was adjusted to 10 L by adding distilled water for injection, followed by filtration through a membrane filter.
  • Kanteng powder was put in 2 L of purified water and prepared by heating and dissolving at about 80 ° C., and 6000 g of the suspension and 40 g of pineapple flavor were added and mixed there.
  • the obtained mixed solution was filled into a container 100 g at a time, sealed and refrigerated to prepare a jelly.
  • Leucine group 3 g of L leucine was added to 10 mL of physiological saline and suspended with a homogenizer.
  • ⁇ The L leucine suspension was used as a test solution for the leucine group.
  • Isoleucine group L-isoleucine 3 g was added to physiological saline lOOmL, and the L isoleucine suspension suspended with a homogenizer was used as a test solution of the isoleucine group.
  • Physiological saline was continuously infused into the rat through the catheter at a rate of lmL / hr / body.
  • the control group rats were orally administered physiological saline at a dose of 15 mL / kg BW (body weight), and the leucine and isoleucine group rats were each given the test solution, ie, L, at a dose of 0.45 g / 15 mL / kg BW.
  • the mouthful isine suspension and L-isoleucine suspension were orally administered.
  • Test solution after administration 2- [1, 2- 3 H] from the catheter after 20 min was administered -Deoxyglucose (2DG) over about 3 seconds at 30 ⁇ CiZkg intravenous.
  • 2DG-6P amount in neutralized homogenate 2DG-6P amount was calculated by subtracting 2DG amount from 2DG and 2DG-6P amount. The 2DG-6P level was corrected by the blood 2DG level and the blood glucose level to obtain the amount of carbohydrate uptake into the brain.
  • Control group it was was dissolved glucose in purified water to be 5 mass 0/0 solution and controls group of the test solution.
  • Leucine group A solution in which L-leucine was dissolved to 1.5% by mass in a solution in which glucose was dissolved to 5% by mass in purified water was used as a test solution for the leucine group.
  • Isoleucine group A test solution was prepared by dissolving L-isoglycine in 1.5% by mass in a solution in which glucose was dissolved in purified water at 5% by mass.
  • the present invention it becomes possible to promote the uptake of carbohydrates into brain cells, so that it is possible to prevent a decrease in carbohydrate levels in brain cells and consequently suppress hypoglycemic symptoms. Therefore, the present invention is useful as a medicine or a functional food.
  • the composition for suppressing hypoglycemia symptom of the present invention or the glucose uptake promoter into brain cells can increase the amount of sugar in brain cells without substantially changing the amount of sugar in blood.
  • hypoglycemia after insulin injection in diabetics and the like can be effectively used for hypoglycemia after administration of antidiabetic drugs.

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Abstract

本発明に係る分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする低血糖症状抑制用組成物は、脳細胞内への糖質の取り込みを促進することにより、低血糖症状を抑制することができる。

Description

明 細 書
低血糖症状抑制用組成物
技術分野
[0001] 本発明は、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導 体を有効成分として含有する低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り 込み促進剤に関する。
背景技術
[0002] 低血糖症状とは、血中のブドウ糖値の減少に伴って脳内のブドウ糖レベルが低下 し、それにより引き起こされる疲労感、全身不快感、不安感、倦怠感、神経過敏、震 え、頭痛、脱力感、冷汗、動悸といった症状をいい、更に意識障害、昏睡を引き起こ し、重篤な場合は死に至ることもある。
[0003] 低血糖症を引き起こす原因としては、主に以下のケースが挙げられる。
(1)糖尿病患者に血糖低下剤 (インスリン等)を過剰投与した場合
(2)ある種の医薬品の副作用が惹起した場合
(3)糖分を多量に摂取する食生活を長く続けた場合
(4)過度のアルコールを摂取した場合
(5)過酷な運動を食事不足の状態で長時間続けた場合
特に（1)や (2)のケースは、薬剤により血糖が強制的に低下させられるので、症状 が重篤になる可能性が高ぐ極めて危険である。
[0004] 従来、低血糖症状を簡易的に予防又は治療するには、ブドウ糖や砂糖、或いは炭 水化物を摂取することが一般的に行われていた。し力しながら、糖質を摂ることは、糖 尿病患者への治療に悪影響を及ぼしかねないし、健常者にとってもカロリーオーバ 一になる可能性がある。
[0005] 一方、本発明の有効成分である分岐鎖アミノ酸を含有する薬剤として、分岐鎖アミ ノ酸を経口摂取することによる筋肉痛、筋肉のこり又ははりの解消剤（特許文献 1参 照)や分岐鎖アミノ酸を経口摂取することによる運動時の瞬発的又は持久的筋力維 持薬 (特許文献 2参照）が知られている。これらは、ロイシン、イソロイシン又はノ リン 等の分岐鎖アミノ酸が筋肉を主として、腎等の肝以外の組織で利用される臓器特異 性を有することに着目して、筋肉痛や筋肉のこりの改善、あるいは運動時の瞬発的又 は持久的筋力維持に役立つことを見いだしたものである。また、分岐鎖アミノ酸を含 有することを特徴とする中枢神経系の疲労回復剤 (特許文献 3参照)等が知られて ヽ る。これは、中枢神経系の疲労のメカニズムを解明すると共に分岐鎖アミノ酸及び血 液脳関門上での L システムトランスポータの特異的阻害剤である 2— aminobicycl o [2, 2, 1 ] heptane - 2 - carboxylic acidが中枢神経系の疲労を抑制でき、特に ロイシン、イソロイシン又はパリン等の分岐鎖アミノ酸との併用の下ではほぼ完全とも 言える抑制が可能なことを論証したものである。また、分岐鎖アミノ酸を含有した脳細 胞代謝改善組成物 (特許文献 7参照)及び抗痴呆薬 (特許文献 8参照）が知られて ヽ る。しかし、これらには、分岐鎖アミノ酸が低血糖症状、特に脳細胞等の細胞へのブ ドウ糖の取り込みを促進することにつ 、ての言及はな 、。
また、分岐鎖アミノ酸を含有する製剤としては、服用量が少量化され、風味や喉越 しが良好である分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用ゼリ一剤 (特許文献 4参 照）、風味や飲み心地が改善され、懸濁したときに良好な懸濁性を保持できる、分岐 鎖アミノ酸、懸濁化剤及び界面活性剤を含有する医薬用ドライシロップ剤 (特許文献 5参照)や保存時に着色しな!、保存安定性の良好な分岐鎖アミノ酸を有効成分とす るチユアブル剤（特許文献 6参照）等が知られている。しかし、これらにも、脳細胞内 への糖質の取り込みを促進する旨の記載や低血糖症状を抑制する旨の記載はな ヽ 特許文献 1：特開 2000— 26289号公報
特許文献 2：特開 2000 - 26290号公報
特許文献 3：国際公開第 2002Z034257号パンフレット
特許文献 4 :特開 2003— 221330号公報
特許文献 5：特開 2003 - 221329号公報
特許文献 6：特開 2003 - 221327号公報
特許文献 7：特開平 2— 172915号公報
特許文献 8：特開平 3 - 275631号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、脳細胞内への糖質の取り込みを促進することにより、低血糖症状を抑制 することができる組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、分岐鎖アミノ酸若しくは その薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体が、脳細胞内への糖質の取り込 みを促進する作用を有することにより、その結果低血糖症状を抑えることができること を見出し、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は、
(1)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれ る少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする低血糖症 状抑制用組成物、
(2)分岐鎖アミノ酸が、 L—パリン、 L—ロイシン及び L—イソロイシン力も選ばれる少 なくとも 1種以上の化合物であることを特徴とする前記（1)に記載の組成物、
(3)少なくとも L イソロイシンを含有することを特徴とする前記（2)に記載の組成物、
(4) L—イソロイシン、 L ロイシン及び L—パリンの含有割合力 モル比で換算して、 1 : (0〜3)： (0〜2)であることを特徴とする前記（3)に記載の組成物、
(5)糖質を更に含有することを特徴とする前記（1)〜 (4)の ヽずれかに記載の組成 物、
(6)糖質がブドウ糖であることを特徴とする前記（5)に記載の組成物、
(7)低血糖症状が、交感神経刺激症状及び Z又は脳症状であることを特徴とする前 記（1)〜（6)の 、ずれかに記載の低血糖症状抑制用組成物、
(8)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれ る少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする脳細胞内 への糖質取り込み促進剤、
(9)分岐鎖アミノ酸が、 L—パリン、 L—ロイシン及び L—イソロイシン力も選ばれる少 なくとも 1種以上の化合物であることを特徴とする前記（8)に記載の脳細胞内への糖 質取り込み促進剤、
(10)少なくとも L イソロイシンを含有することを特徴とする前記（9)に記載の脳細胞 内への糖質取り込み促進剤、
(11) L—イソロイシン、 L ロイシン及び L—パリンの含有割合力 モル比で換算して 、 1 : (0〜3)： (0〜2)であることを特徴とする前記（8)に記載の脳細胞内への糖質取 り込み促進剤、
(12)糖質を更に含有することを特徴とする前記 (8)〜（11)の ヽずれかに記載の脳 細胞内への糖質取り込み促進剤、
(13)糖質がブドウ糖であることを特徴とする前記（ 12)に記載の脳細胞内への糖質 取り込み促進剤、
(14)注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする前記（1)〜（7)のいずれかに記 載の組成物、
(15)注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする前記（8)〜（13)のいずれかに 記載の脳細胞内への糖質取り込み促進剤、
(16)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ば れる少なくとも 1種以上の化合物を含有し、低血糖症状抑制又は脳細胞内への糖質 取り込みを促進するものであることを特徴とする食品、
(17)食品がゼリーであることを特徴とする前記（16)に記載の食品、
(18)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ば れる少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする低血糖症状 の抑制方法、
(19)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ば れる少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする脳細胞内へ の糖質取り込み促進方法、
(20)低血糖症状を抑制する組成物を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学 的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の使用、及 び
(21)脳細胞内への糖質取り込み促進剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬 理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の使用 に関する。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、脳細胞内への糖質の取り込みを促進することが可能となるため、 脳細胞内の糖質レベルの低下を防ぐことができ、その結果低血糖に伴う症状を抑え ることがでさる。
本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤は、血 中の血糖値をほぼ変化させることがな 、ので、特に糖尿病患者の治療に影響を与え ることなぐインスリン注射ゃ抗糖尿病薬よつて低血糖症状をきたす患者に有効に用 いることがでさる。
本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤は、脳 細胞のエネルギー源であるブドウ糖の取り込みを促進し、前記した低血糖に起因す る症状だけでなぐ血糖値が正常であっても脳内の糖レベルが低下することにより引 き起こされる低血糖症状と同様の症状を抑制し得る。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は、コントロール群を比較例として、 L—ロイシン又は L—イソロイシン経口投 与 1時間後のラット脳細胞内への糖質の取り込み量を示す図である。図中、縦軸は 2 DG— 6P量を、 *はコントロール群に対し有意差（pく 0. 05)のあることを示す。各力 ラムの値は平均値 (n=6)士標準誤差を示す。
[図 2]図 2は、コントロール群を比較例として、混合アミノ酸、 L—ロイシン、 L—イソロイ シン又は Lーノ リン静脈投与 24時間後のラット脳細胞内への糖質の取り込み量を示 す図である。図中、縦軸は 2DG— 6P量を示す。各カラムの値は平均値 (n=4)士標 準誤差を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に、本発明における分岐鎖アミノ酸、分岐鎖アミノ酸の薬理学的に許容される 塩、及び分岐鎖アミノ酸又はその薬理学的に許容される塩の誘導体から選ばれる少 なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする低血糖症状抑 制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤について、詳細に説明する。
[0012] 本発明に使用される分岐鎖アミノ酸は、一般に日本薬局方の規格を満たすもので あれば特に限定されず、分岐鎖アミノ酸である限り、 L アミノ酸、 D アミノ酸、 a アミノ酸、 β アミノ酸、 γ アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸等のあらゆるァミノ 酸を含むが、好ましくは天然の L—アミノ酸又は α—アミノ酸である。本発明に使用さ れる分岐鎖アミノ酸としては、特に好ましくは Lーノ《リン、 L一口イシン又は L—イソロイ シンが挙げられる。また、力かる分岐鎖アミノ酸は、プロテア一ゼ等を用いて、作物や 動物由来のたんぱく質を加水分解して得られるものであっても、微生物発酵法により 生産されるものであってもよいし、また有機酸にアミノ基を導入することにより得られる 合成アミノ酸等であってもよ 、。
[0013] 本発明における分岐鎖アミノ酸の薬理学的に許容される塩としては、酸又は塩基と の塩であって特に限定されないが、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金 属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、塩酸塩等の無機酸塩又は酢酸塩等の 有機酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。具体的には、例えば L ノ リン塩 酸塩、 L ロイシン塩酸塩又は L—イソロイシン塩酸塩等が挙げられる。
[0014] 本発明に使用される分岐鎖アミノ酸又はその薬理学的に許容される塩の誘導体と しては、特に限定されないが、例えばエステル体又はペプチド体等が挙げられる。該 エステル体としては、メチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル又はイソプ 口ピルエステル等の低級アルキルエステルであれば特に限定されな 、。この場合の 低級アルキルとしては炭素数 1〜6のアルキルが好まし!/、。好まし!/、エステル体として 具体的には、例えば L パリンェチルエステル、 L一口イシンェチルエステル又は L イソロイシンェチルエステル等が挙げられる。また該ペプチド体としては、ジぺプチ ド又はトリペプチド等のオリゴペプチドであれば特に限定されな 、が、好まし ヽぺプチ ド体として具体的には、例えば L—イソ口イシルー L ロイシン、 L ァラ-ルー L 口 イシン、 L ロイシル一 L ァラニン、グリシル一 L ロイシン又は L ァラ -ル一 L— グルタミン等が挙げられる。従って、オリゴペプチドを構成する分岐鎖アミノ酸以外の アミノ酸は、どのようなものでもよぐ L—アミノ酸、 D—アミノ酸、 α—アミノ酸、 β —ァ ミノ酸、 γ アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸等のあらゆるアミノ酸を含む。 [0015] これらの分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体 は、単独で又は 2種以上を混合して用いることができる力 少なくとも L—イソロイシン 若しくはその塩又はその誘導体を含有させることが好ましぐ特に少なくとも L イソ口 イシンを含有させることが好まし 、。
[0016] 本発明の組成物における分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又 はそれらの誘導体は、単独又は 2種以上混合して用いることができる。 2種以上混合 して用いるときの含有割合は、特に限定されない。具体的には、分岐鎖アミノ酸若しく はその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体として、例えば L—イソロイシン 、 L—ロイシン又は L—ノ リンを用いるとき、これら化合物は単独又は 2種以上混合し て用いてよぐ該化合物の混合割合は、モル比で換算して、 L—イソロイシン: L ロイ シン： L バリン=約 1： (0〜3)： (0〜2)、より好ましくは約 1： (0〜2. 5)： (0〜： L 5) である。なお、例えば L—イソロイシン、 L一口イシン又は L—パリンの塩又はその誘導 体を用いるときには、それぞれ L—イソロイシン、 L ロイシン又は L—パリンに換算し 、上記モル比となる割合とするのが好ましい。
[0017] 本発明において低血糖症状とは、血中のグルコース (ブドウ糖)の濃度が低下する ために生じる症状をいう。ブドウ糖は全ての細胞にとって最も重要なエネルギー源で あり、特に脳のエネルギーはブドウ糖のみに依存し、また筋肉や他の組織の機能遂 行にもブドウ糖は欠力せないので、血中のブドウ糖の濃度が低下すると、脳、及び筋 肉や他の組織の機能遂行に好ましくない症状が生じる。該症状としては、特に限定さ れないが、例えば交感神経刺激症状又は脳症状等が挙げられる。交感神経刺激症 状としては、例えば不安感、空腹、ふらつき、めまい、無気力、脱力感、だるさ、生あく び、いらだち、ふるえ、動悸、顔面蒼白、頻脈、発汗又は振戦等が挙げられ、また脳 症状としては、例えば頭痛、視力障害、複視、眼のかすみ、集中力や計算力の減退 、健忘、嗜眠、意識障害、痙れん、精神若しくは身体異常行動又は昏睡等が挙げら れる。
ここで、低血糖としては、血糖値が約 60mgZdL以下になった状態が挙げられるが 、該血糖値に限定されない。例えば、糖尿病等により血糖の高い人力 Sインスリン注射 や血糖降下剤の服用により血糖値が下がる時や、健常人でも空腹や急激な激 Uヽ 運動等により急に血糖値が下がる時には、 lOOmgZdL程度でも低血糖症状と同じ ような症状が出ることがあり、このような低血糖症状と同じような症状を引き起こす症状 等も本発明に包含される。
[0018] 本発明において低血糖症状抑制用組成物とは、血液中の糖量が低い状態になる ことによって引き起こされる症状を抑制又は改善するための組成物をいう。
本発明の低血糖症状抑制用組成物は、低血糖症に陥ったときに用いることができ るのはもちろんのこと、低血糖症になって ヽな 、状態でも予防的に用いることもできる
[0019] 本発明において脳細胞内への糖質取り込み促進剤は、脳細胞内への糖質、特に 月 g内の唯一のエネルギー源であるブドウ糖の取り込みを促進するので、脳内でのぶ どう糖の取り込みが抑制された症状、例えば前記の低血糖症状や、何らかの理由に より低血糖でないにもかかわらず脳内のブドウ糖レベルが低下し、低血糖症状と同じ ような症状を引き起こす症状等を抑制できる。
なお、脳細胞内への糖質取り込み促進剤は、脳以外の細胞、例えば筋肉細胞や 神経細胞、その他の細胞への糖質の取り込みも促進すると予想されるので、前記筋 肉細胞や神経細胞、その他の細胞の活性ィ匕を図ることも期待できる。
[0020] 本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤には、 更に糖質を含有させることが好ましい。該糖質としては、特に限定されないが、例え ばリボース、デォキシリボース、ブドウ糖、果糖又はガラクトース等の単糖類、マルトー ス、スクロース又はラタトース等の 2糖類、あるいはアミロース、アミロぺクチン、グリコー ゲン等の多糖類等が好ましく挙げられる。糖質の中でも単糖類がより好ましぐ生体 内ですぐに利用可能なエネルギー源となり得るブドウ糖が特に好ましい。
この場合において、糖質の含有割合は、特に限定されないが、例えば分岐鎖ァミノ 酸 1モルに対して、ブドウ糖に換算して約 0. 1〜50モル程度であることが好ましい。
[0021] 本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤は、製 剤学的に許容される添加物と共に医薬の形態に又は食品衛生法上認められている 添加物と共に食品の形態によって提供することができる。
[0022] 本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤を医 薬の形態とする場合、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤又は非 経口投与のための注射剤 (皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射等)などとして用いら れる。経口投与のための内服用固形剤としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散 剤又は顆粒剤等が挙げられる。
内服用固形剤において使用し得る添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊 剤、滑沢剤、安定剤又は湿潤剤が挙げられる。賦形剤としては、特に限定されないが 、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん又はマンニット等を挙げることができる。結 合剤としては、特に限定されないが、例えばアラビアゴム、カルメロース、ゼラチン、結 晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又はポピドン等を挙 げることができる。崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、カルメロース、デン プン、結晶セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることがで きる。滑沢剤としては、特に限定されないが、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム又はシリカ等を挙げることができる。安定剤、湿潤剤としては 、特に限定されないが、例えば無水クェン酸、ラウリン酸ナトリウム又はグリセロール等 を挙げることができる。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また 2種以上を併用 して用いることもできる。内服用固形剤は、常法、例えば第 14改正日本薬局方製剤 総則に記載の方法等に従って、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と 添加剤等が混合され、製剤化され得る。具体的には、顆粒剤は、例えば分岐鎖ァミノ 酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊等を加えて均等に混和 した後、例えば圧縮造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、押出し造粒、解砕造粒、流動 層造粒又は撹拌造粒等で粒状とすることが好ましい。また、錠剤は、例えば分岐鎖ァ ミノ酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊等を加えて均等に 混和したものを、直接圧縮成型して製造するか、又は分岐鎖アミノ酸、その塩、又は それら誘導体と賦形剤、結合剤、崩壊等で予め製した顆粒をそのまま、又は上記添 加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型して製造することができる。顆粒剤又は 錠剤には、所望により適当なコーティング剤 (ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバ ロウ等）又は腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コ ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルェチルセルロー ス等)等で剤皮を施してもよい。また、カプセル剤は、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩 、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊等を加えて均等に混和したもの、 又は所望により粒状としたもの、あるいは粒状としたものにコーティング剤で剤皮を施 したものを、カプセルに充填することにより製造できる。
[0024] 内服用固形剤における分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、 特に限定されないが、分岐鎖アミノ酸の合計量が、固形製剤全体に対して約 1〜90 質量％であることが好まし!/、。
[0025] 経口投与のための内服用液剤としては、例えば水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤又 はエリキシル剤等が挙げられる。このような液剤に使用し得る添加剤としては、例えば 、精製水、エタノール又はそれらの混液等の溶剤等が挙げられる。さらにこの内服用 液剤には、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、カンテン、カノレメロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース等）、乳化剤（例えば、ポリソルベート 80、アラビアゴム等）、矯味剤（例 えば、単シロップ、ハチミツ、白糖、酒石酸等）、芳香剤（例えば、サリチル酸メチル、 ウイキヨゥ油、オレンジ油、メントール等）、保存剤（例えば、安息香酸、安息香酸ナトリ ゥム等)、緩衝剤 (例えば、クェン酸、炭酸水素等)などを含有していてもよい。これら 添加剤は、単独で用いることもでき、また 2種以上を併用して用いることもできる。
[0026] 非経口投与のための注射剤に使用し得る添加剤としては、例えば溶剤、安定剤、 溶解補助剤、懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等が 挙げられる。溶剤としては、特に限定されないが、例えば注射用蒸留水、生理食塩水 、ゴマ油等の植物油、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコ ール、 1, 3—ブチレングリコール又はポリエチレングリコール等が挙げられる。安定剤 、溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸 、ポリソルベート 80等が挙げられる。懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはメチルセルロース等のセルロース誘導 体又はトラガント若しくはアラビアゴム等の天然ゴム類等が挙げられる。界面活性剤と しては、特に限定されないが、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油 のポリオキシエチレンエーテル又はレシチン等が挙げられる。乳ィ匕剤としては、特に 限定されないが、例えば、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール、ポリソルべ ート 80又はアラビアゴム等が挙げられる。無痛化剤としては、特に限定されないが、 例えば、ァミノ安息香酸ェチル、イノシトール、塩酸メプリル力イン、塩酸リドカイン、ク ロロブタノール、プロピレングリコール又はべンジルアルコール等が挙げられる。緩衝 剤としては、特に限定されないが、例えば、クェン酸もしくはその塩、ブドウ糖、リン酸 もしくはその塩又は酢酸もしくはその塩等が挙げられる。保存剤としては、特に限定さ れないが、例えばパラォキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコ -ゥム又はソルビタ ン酸塩等が挙げられる。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また 2種以上を併 用して用いることもできる。
注射剤は、常法に従って、例えば無菌操作法によって分岐鎖アミノ酸、その塩、又 はそれら誘導体と添加剤等を適宜溶解等して製造される。製造された注射剤は、ァ ンプル、バイアル瓶、又はガラスもしくはポリエチレン製輸液容器 (バッグを含む)等に 充填され、滅菌される。ポリエチレン製輸液容器 (バッグを含む）は、例えば脱酸素剤 等と共にガスノ リア製外装材で包装されてもよい。また注射剤は、無菌の固形剤、例 えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の 溶剤に溶解して使用することもできる。
[0027] 分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特に限定されな!、が、 例えば輸液製剤の場合、注射剤全体に対して分岐鎖アミノ酸の合計量として約 0. 1 〜10wZv%程度が好まし!/、。
[0028] また、本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤 には、さらにビタミン（例えば、ビタミン A、ビタミン B、 B、 B、 B 、ビタミン C、ビタミン
1 2 6 12
D、ビタミン E、ナイァシン、パントテン酸、葉酸、ビォチン、ビタミン F、ビタミン P、ビタ ミン Q、ビタミン U、コリン、イノシトール、パラアミノ安息香酸等)や分岐鎖アミノ酸以外 のアミノ酸（リジン、フエ二ルァラニン、メチォニン、スレオニン、ノ リン、ヒスチジン、トリ プトファン、ァラニン、プロリン、ァノレギニン、グノレタミン酸、セリン等）などの栄養素を 添カロすることができる。
[0029] 本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤を含 有する上記医薬の投与量は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の程度 等に応じて任意に決定でき、特に限定されるものではないが、通常成人 lkg当たり、 1日に約 1〜： LOOOmg、好ましくは約 l〜500mgの範囲となる量とされるのが適当で あり、所望により適宜増減することができる。また、 1日数回に分けて投与することもで きる。
[0030] 本発明の低血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤を食 品形態とする場合は分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の少なくとも 1種、好 ましくは少なくとも L—イソロイシンを、食品衛生法上認められている添加物又はその 他の食品に使用される各種成分と混合して飲食物に製造される。製造される食品の 形態としては、特に制限はなぐ例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、内服用液 剤、固形食品、クリーム状ないしジャム状の半流動食品、ゲル状食品、飲料等のあら ゆる食品形態が可能である。食品の具体例としては、例えば清涼飲料、ジュース若し くは乳酸菌飲料等の飲料、ゼリー、キャンデー、ビスケット又はクッキー等が挙げられ る。該食品の製造方法は、特に限定されず、公知の手段を用いることができる。
[0031] 錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は内服用液剤は、上記した医薬における錠剤 、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は内服用液剤における添加物の代わりに食品衛生法 上認められている添カ卩物（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セル口 ース、酒石酸、マン-トール、サッカリンナトリウム、ステビア、ジメチルポリシロキサン、 ノ ォキシ安息香酸エステル等)を用いる以外は同様に製造し、使用できる。
飲料を製造する場合には、必要に応じて香料、着色料、天然果汁、果肉、チーズ 若しくはチョコレート等の風味物質又は合成甘味料等の添加物を配合してもよ 、。該 添加物は単独で、又は 2種以上を組み合わせて使用することができる。
[0032] また、クリーム状な 、しジャム状の半流動食品、ゲル状食品、例えばゼリーを製造 する場合には、上記飲料における成分に加えて、さらにゲル化剤として、寒天、ゼラ チン、カラギナン、ジエランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ぺクチン、ァ ルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はその他通常使用される増粘多糖類等の 1種または 2種以上を添加することが好ましい。ゲル化剤の配合割合は、ゼリー 100 質量部に対して約 2質量部以下、好ましくは約 0. 2〜2質量部程度である。
また、食品における分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特 に限定されな 、が、分岐鎖アミノ酸の合計量として約 1〜60質量％が好まし ヽ。 この様にして製造される食品は、低血糖症状抑制又は脳細胞内への糖質取り込み を促進する機能性食品として使用し得る。かかる食品には、その包装等に低血糖症 状抑制又は脳細胞内への糖質取り込みを促進するために用いられる旨の表示を付 することが好ましい。
[0033] 上記食品は、成人 (約 60kg) 1日当たり、分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導 体として約 0. l〜20g程度となる量を摂取するのが好ましい。
実施例
[0034] 以下に、製剤例及び試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。
[0035] <製造例 1 >
L—イソロイシン 300gを注射用蒸留水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムで溶液の pHを 6 . 50に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を 10Lに調製した。得られた溶液を メンブランフィルターで濾過し、 500mLずつポリエチレン製輸液バッグに充填、密封 し、 105°Cで 40分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤 (三菱ガス化学製； 商品名エージレス）と共に、ポリビュルアルコール多層フィルム製のガスノリア外装体 で包装して注射剤を得た。
[0036] <製造例 2 >
L—イソロイシン 150g及び L—ノ リン 150gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリ ゥムで溶液の pHを 6. 50に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を 10Lに調製 した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過し、 500mLずつポリエチレン製輸 液バッグに充填、密封し、 105°Cで 40分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸 素剤（三菱ガス化学製;商品名エージレス）と共に、ポリビニルアルコール多層フィル ム製のガスノリア外装体で包装して注射剤を得た。
[0037] <製造例 3 >
L—イソロイシン 300gを注射用蒸留水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムで溶液の pHを 6 . 50に調節後、更に注射用蒸留水をカ卩えて全量を 10Lに調製し、メンブランフィルタ 一で濾過した。 一方、ブドウ糖 lOOOgを注射用蒸留水に溶解し、注射用蒸留水を加えて全量を 10 Lに調製し、メンブランフィルターで濾過した。
これらの溶液を 500mLずつ、ポリエチレン製 2室輸液バッグのそれぞれの室に充 填、密封し、 105°Cで 40分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤 (三菱ガス 化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビュルアルコール多層フィルム製のガスバリ ァ外装体で包装して注射剤を得た。
なお、この注射剤は、使用時に 2室のうち 1室又は 2室共に押圧し、 2室を連結して 混液を作成し、注射液として使用する。
[0038] <製造例 4>
L -ァラ-ル L ロイシン 1000g、 L -イソロイシン 300g及び L -パリン 240gを注 射用蒸留水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムで溶液の pHを 6. 50に調節後、更に注射用 蒸留水を加えて全量を 10Lに調製した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過 し、その液 lOOmLずつをポリエチレン製輸液バッグに充填、密封し、 105°Cで 40分 間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤 (三菱ガス化学製;商品名エージレス )と共に、ポリビュルアルコール多層フィルム製のガスノ リア外装体で包装して注射剤 を得た。
[0039] <製造例 5 >
まず、精製水 10Lに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120g及び結晶セルロー ス.カルメロースナトリウム 10gをカ卩え、分散させた。次に、この分散液に酒石酸 100g 、マンニトーノレ 1000g、サッカリンナトリウム 10g、ステビア 5g、ジメチノレポリシロキサン 40g、パラォキシ安息香酸プロピル 2g及びパラォキシ安息香酸メチル 5gを加え、溶 解させた。続 ヽて、 L イソ Pイシン 950g、 L Pイシン 1900g、 Lーノ リン 1150gを 加えてホモジナイザーで懸濁させ、さらに水酸ィ匕ナトリウムで pHを 6. 5に調整後、さ らにホモジナイザーで均一に懸濁させて、懸濁液を調製した。
一方、カンテン末 40gを精製水 2L中に入れ、約 80°Cに加温溶解させたものを調製 し、そこに、上記懸濁液 6000g、パイナップルフレーバー 40gをカ卩え、混合した。得ら れた混合液を、 100gずつ容器に充填し、密封後冷蔵して、ゼリーを調製した。
[0040] <製造例 6 > L—イソロイシン 500g、 L—ロイシン 1000g、ノ リン 600g、無水クェン酸 lOOg及び ヒドロキシプロピルセルロース 50gを均一に混合し、蒸留水 300gを添カ卩して造粒した 造粒物を 60°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通して顆粒を得た。得られた 顆粒を 4. 5gずつアルミラミネートスティック袋に充填、密封して、最終製品とした。
[0041] <試験例 1 >脳における分岐鎖アミノ酸 (以下、 BCAAともいう）経口投与による糖取 込み促進作用
(1)被験液の調製
ロイシン群： L ロイシン 3gを生理食塩液 lOOmLに加え、ホモジナイザーで懸濁し †:L ロイシン懸濁液をロイシン群の被験液とした。
イソロイシン群： L—イソロイシン 3gを生理食塩液 lOOmLに加え、ホモジナイザーで 懸濁した L イソロイシン懸濁液をイソロイシン群の被験液とした。
[0042] (2)試験方法
雄性 6週齢 Wistar rat (日本チャールズ 'リバ一社）を、精製飼料 AIN— 93G (日 本農産工業株式会社製)の自由摂食と自由飲水下 14日間飼育した後 8週齢時に体 重にて 3群（コントロール群、ロイシン群、イソロイシン群）に群分けした。群分け後、ェ 一テル麻酔下にラットの頸部を切開し、頸静脈内にカテーテルを挿入した。力テーテ ルの他端は皮内を通し背部に露出し、ハーネスを介してシーベルに接続 '固定し、ラ ットを個別代謝ケージに収容した。カテーテルより生理食塩液を lmL/hr/bodyの 速度でラットに持続注入した。翌日、コントロール群ラットには 15mL/kg BW (体重 )の用量で生理食塩水を経口投与し、ロイシン群及びイソロイシン群ラットには 0. 45g /15mL/kg BWの用量でそれぞれ被験液、すなわち L一口イシン懸濁液及び L —イソロイシン懸濁液を経口投与した。被験液投与後 20分後にカテーテルより 2— [ 1, 2— 3 H] -Deoxyglucose (2DG)を 30 μ CiZkgで約 3秒間かけて静脈内投与し た。静脈内投与後 2、 10、 20、 30及び 40分にカテーテルより 300 Lずつ採血し、 血液をへパリン処理した後、血漿を分離した。分離した血漿を 2DG量と血糖値の測 定に供した。血漿 20 /z Lを液体シンチレーシヨンカウンター測定用の vialに入れ、こ れにシンチレーターを 5mL加えて混合した後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にて 血漿中のトリチウム量 (カウント）を測定し、 2DG量とした。また、血糖値は、ダルコ一 スォキシダーゼ色素法によって測定された。
[0043] 被験液投与 1時間後、ラットにペントバルビタールナトリウムを 50mgZkg注入され るよう約 3秒間かけて静脈内投与し、麻酔下にて腹部大動脈よりへパリン採血により 脱血を行った。脱血後脳組織を摘出し、該脳組織にその重量の 4倍量の IN NaO Hを加え、ウォーターバスにて 60°Cで 1時間加熱し脳組織を溶解させた。脳組織の 溶解液に前記 IN NaOHと同量の IN HC1をカ卩え、中和し、脳組織の中和ホモジ ネイトとした。
中和ホモジネイト中の 2DG量： 400 /z Lの 0. 15N ZnSO溶液に中和ホモジネィ
4
トを 400 /z Lカロえ、さらに 400 /z Lの 0. 15N Ba (OH) 溶液を加え混合した。遠心（
2
6000rpm、 20分)後、上清を分離した。分離した上清 900 Lを液体シンチレーショ ンカウンター測定用の vialに入れ、これにシンチレーターを 5mLカ卩えて混合した後、 液体シンチレーシヨンカウンタ一にてトリチウム量 (カウント）を測定し、 2DG量とした。 中和ホモジネイト中の 2DGと 2DG— 6P (2— [1, 2— 3H]— Deoxyglucose— 6— phosphate)の量： 400 μ Lの中和ホモジネイトに 800 μ Lの 6wt%PCA (過塩素酸) を加え混合した。遠心（6000rpm、 20分)後、上清を分離した。分離した上清 900 Lを液体シンチレーシヨンカウンター測定用の vialに入れ、これにシンチレーターを 1 OmLカ卩えて混合した後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にてトリチウム量 (カウント） を測定し、 2DGと 2DG— 6Pの量とした。
中和ホモジネイト中の 2DG— 6P量： 2DGと 2DG— 6Pの量より 2DG量を差し引き、 2DG— 6P量を算出した。該 2DG— 6P量を、血中 2DG量と血糖値で補正し、脳へ の糖質の取込み量とした。
統計処理は分散分析の後、コントロール群を対照とした Dunnett' sの多重比較の 有意差検定を行い、 p< 0. 05を有意差有りとした。
[0044] (3)試験結果
結果を図 1に示す。
結果より、 L一口イシン懸濁液や L イソロイシン懸濁液の経口投与によって、被験 液投与 1時間後の脳細胞への糖質の取込み量は、コントロール群の該取り込み量に 比し高値を示した。特にイソロイシン群では、コントロール群に比し有意に脳細胞へ の糖質の取込みが促進されたことがわ力つた。
<試験例 2>脳における BCAA経静脈投与による糖取込み促進作用
(1)被験液の調製
コントロール群：精製水にブドウ糖を 5質量0 /0となるように溶解した溶液をコントロー ル群の被験液とした。
混合アミノ酸群：精製水にブドウ糖を 5質量％となるように溶解した溶液にアミバレン (登録商標;株式会社 大塚製薬工場製)を 1. 5質量％となるように溶解した溶液を 混合アミノ酸群の被験液とした。
ロイシン群：精製水にブドウ糖を 5質量％となるように溶解した溶液に L -ロイシンを 1. 5質量％となるように溶解した溶液をロイシン群の被験液とした。
イソロイシン群：精製水にブドウ糖を 5質量％となるように溶解した溶液に L—イソ口 イシンを 1. 5質量％となるように溶解した溶液を被験液とした。
ノ リン群：精製水にブドウ糖を 5質量0 /0となるように溶解した溶液に Lーノ リンを 1. 5 質量％となるように溶解した溶液をパリン群の被験液とした。
(2)試験方法
雄性 7週齢 SD rat (日本クレア）を精製飼料 AIN- 93G (日本農産工業株式会 社製)の自由摂食とで自由飲水下 14日間飼育した後、 8週齢時に体重にて 5群 (コン トロール群、混合アミノ酸群、ロイシン群、イソロイシン群、パリン群）に群分けした。群 分け後、エーテル麻酔下にラットの頸部を切開し、頸静脈内にカテーテルを挿入した 。カテーテルの他端は皮内を通し背部に露出し、ハーネスを介してシーベルに接続' 固定し、ラットを個別代謝ケージに収容した。カテーテルよりコントロール群ラットには 5質量％糖液を、混合アミノ酸群、ロイシン群、イソロイシン群及びパリン群ラットには それぞれ被験液を lOmLZkgZhrの速度にて投与した。被験液投与 23時間後に力 テーテルより 2— [1, 2-3H] -Deoxy Glucose (2DG)を 30 CiZkgで約 3秒間 かけて静脈内投与した。静脈内投与後 2、 10、 20、 30、 40及び 60分にカテーテル より 300 Lずつ採血し、血液をへパリン処理した後、血漿を分離した。分離した血漿 中の 2DG量と血糖値を試験例 1の試験方法と同様に測定した。 [0046] 2- [1, 2-3H]— Deoxyglucose投与 1時間後、ラットにペントバルビタールナトリ ゥムを 50mgZkg注入されるよう約 3秒間かけて静脈内投与し、麻酔下にて腹部大動 脈よりへパリン採血により脱血を行った。脱血後脳組織を摘出し、該脳組織にその重 量の 4倍量の IN NaOHを加え、ウォーターバスにて 60°Cで 1時間加熱し、脳組織 を溶解させた。脳組織の溶解液に上記 IN NaOHと同量の IN HC1を加え、中和 し、脳組織の中和ホモジネイトとした。中和ホモジネイト中の 2DG— 6P量を試験例 1 の試験方法と同様の手法にて測定し、脳細胞への糖質の取込み量を求めた。
統計処理は分散分析の後、コントロール群を対照とした Dunnett' sの多重比較の 有意差検定を行った。
[0047] (3)試験結果
結果を図 2に示す。結果より、 L—ロイシン、 L—イソロイシン、 L—パリンの投与によ つて、投与 24時間後の脳細胞への糖質の取込み量は、コントロール群や混合アミノ 酸群に比し高値を示し、特にイソロイシン群とパリン群では、コントロール群に比し脳 細胞への糖質の取込みを促進する傾向が認められた。
産業上の利用可能性
[0048] 本発明によれば、脳細胞内への糖質の取り込みを促進することが可能となるため、 脳細胞内の糖質レベルの低下を防ぐことができ、その結果低血糖症状を抑えること ができるので、本発明は医薬又は機能性食品として有用である。また、本発明の低 血糖症状抑制用組成物又は脳細胞内への糖質取り込み促進剤は、血中の糖量をほ ぼ変化させることなぐ脳細胞内の糖量を増加させることができるため、特に糖尿病患 者等のインスリン注射後の低血糖ゃ抗糖尿病薬投与後の低血糖等に有効に用いる ことができる。

Claims

請求の範囲
[I] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする低血糖症状 抑制用組成物。
[2] 分岐鎖アミノ酸が、 L ノ リン、 L ロイシン及び L—イソロイシン力も選ばれる少なく とも 1種以上の化合物であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の組成物。
[3] 少なくとも L—イソロイシンを含有することを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の 組成物。
[4] L—イソロイシン、 L ロイシン及び L—パリンの含有割合力 モル比で換算して、 1：
(0〜3)： (0〜2)であることを特徴とする請求の範囲第 3項に記載の組成物。
[5] 糖質を更に含有することを特徴とする請求の範囲第 1〜4項のいずれかに記載の 組成物。
[6] 糖質がブドウ糖であることを特徴とする請求の範囲第 5項に記載の組成物。
[7] 低血糖症状が、交感神経刺激症状及び Z又は脳症状であることを特徴とする請求 の範囲第 1〜6項のいずれかに記載の組成物。
[8] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする脳細胞内へ の糖質取り込み促進剤。
[9] 分岐鎖アミノ酸が、 L—ノ リン、 L ロイシン及び L—イソロイシン力も選ばれる少なく とも 1種以上の化合物であることを特徴とする請求の範囲第 8項に記載の脳細胞内へ の糖質取り込み促進剤。
[10] 少なくとも L イソロイシンを含有することを特徴とする請求の範囲第 9項に記載の 脳細胞内への糖質取り込み促進剤。
[II] L—イソロイシン、 L—ロイシン及び L—パリンの含有割合力 モル比で換算して、 1：
(0〜3)： (0〜2)であることを特徴とする請求の範囲第 10項に記載の脳細胞内への 糖質取り込み促進剤。
[12] 糖質を更に含有することを特徴とする請求の範囲第 8〜11項のいずれかに記載の 脳細胞内への糖質取り込み促進剤。
[13] 糖質がブドウ糖であることを特徴とする請求の範囲第 12項に記載の脳細胞内への 糖質取り込み促進剤。
[14] 注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする請求の範囲第 1〜7項のいずれか に記載の組成物。
[15] 注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする請求の範囲第 8〜 13項の 、ずれか に記載の脳細胞内への糖質取り込み促進剤。
[16] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を含有し、低血糖症状抑制又は脳細胞内への糖質取り 込みを促進するものであることを特徴とする食品。
[17] 食品がゼリーであることを特徴とする請求の範囲第 16項に記載の食品。
[18] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする低血糖症状の抑 制方法。
[19] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする脳細胞内への糖 質取り込み促進方法。
[20] 低血糖症状を抑制する組成物を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に 許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の使用。
[21] 脳細胞内への糖質取り込み促進剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学 的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の使用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011512828A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ネステク ソシエテ アノニム 炭水化物ゲル
JP2011512830A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ネステク ソシエテ アノニム 炭水化物の摂取効率が高いゲル状食品
WO2012099082A1 (ja) * 2011-01-17 2012-07-26 味の素株式会社 分岐鎖アミノ酸含有ゼリー
JP2014122229A (ja) * 2007-07-31 2014-07-03 Ajinomoto Co Inc 服用感の優れたアミノ酸含有顆粒製剤
JP2014132040A (ja) * 2014-04-14 2014-07-17 Ajinomoto Co Inc 経口摂取用ゲル状組成物、及びその製造方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201108343D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Hibernation Honey Ltd Honey composition
KR101352422B1 (ko) * 2011-11-23 2014-01-20 주식회사 아리바이오 저혈당 개선용 조성물
CN102908337B (zh) * 2012-10-12 2014-03-05 大连医诺生物有限公司 微囊化氨基酸组合物及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003870A1 (en) 1984-03-01 1985-09-12 Vernon Erk A method of treating hypoglycemia in vertebrates
WO1985003869A1 (en) 1984-03-01 1985-09-12 Vernon Erk Method of treating memory disorders of the elderly
JPH02172915A (ja) 1988-12-23 1990-07-04 Ajinomoto Co Inc 脳細胞代謝改善組成物
JPH03275631A (ja) 1990-03-19 1991-12-06 Ajinomoto Co Inc 抗痴呆薬
JP2003221329A (ja) 2002-01-30 2003-08-05 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸を含有するドライシロップ剤
JP2003221330A (ja) 2002-01-30 2003-08-05 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸を含有するゼリー剤
JP2003221327A (ja) 2002-01-25 2003-08-05 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸含有チュアブル剤
EP1591116A1 (en) 2003-02-06 2005-11-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Inhibitor for perioperative blood sugar elevation

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003870A1 (en) 1984-03-01 1985-09-12 Vernon Erk A method of treating hypoglycemia in vertebrates
WO1985003869A1 (en) 1984-03-01 1985-09-12 Vernon Erk Method of treating memory disorders of the elderly
JPH02172915A (ja) 1988-12-23 1990-07-04 Ajinomoto Co Inc 脳細胞代謝改善組成物
JPH03275631A (ja) 1990-03-19 1991-12-06 Ajinomoto Co Inc 抗痴呆薬
JP2003221327A (ja) 2002-01-25 2003-08-05 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸含有チュアブル剤
JP2003221329A (ja) 2002-01-30 2003-08-05 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸を含有するドライシロップ剤
JP2003221330A (ja) 2002-01-30 2003-08-05 Ajinomoto Co Inc 分岐鎖アミノ酸を含有するゼリー剤
EP1591116A1 (en) 2003-02-06 2005-11-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Inhibitor for perioperative blood sugar elevation

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 51, 1956, Columbus, Ohio, US; abstract no. 13731, MILTON ET AL: "Metabolism of amino acids and related compounds in vivo. II. Effect of toxic doses of essential amino acids on blood sugar, liver glycogen, and muscle glycogen levels" page 2966-67; column 2967A; XP003011712 *
DOI ET AL., BBRC, vol. 312, 2003, pages 1111 - 1117
DOI M. ET AL: "Isoleucine, a potent plasma glucose-lowering amino acid, stimulates glucose uptake in C2C12 myotubes", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 312, no. 4, 2003, pages 1111 - 1117, XP003011711 *
MILTON ET AL: "Metabolism of amino acids and related compounds in vivo. II. Effect of toxic doses of essential amino acids on blood sugar, liver glycogen, and muscle glycogen levels", ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, vol. 64, 1956, pages 333 - 334 *
NISHITANI ET AL., AM. J. PHYSIOL. GASTROINTEST. LIVER PHYSIOL., vol. 288, 2004, pages G1292 - G1300
NISHITANI S. ET AL: "Branched-chain amino acids improve glucose metabolism in rats with liver cirrhosis", AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol. 288, no. 6 PT.1, 2005, pages G1292 - G1300, XP003011713 *
See also references of EP1935417A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014122229A (ja) * 2007-07-31 2014-07-03 Ajinomoto Co Inc 服用感の優れたアミノ酸含有顆粒製剤
US9301937B2 (en) 2007-07-31 2016-04-05 Ajinomoto Co., Inc. Amino-acid-containing medicinal granular preparation highly easy to take
US9339483B2 (en) 2007-07-31 2016-05-17 Ajinomoto Co., Inc. Amino-acid-containing medicinal granular preparation highly easy to take
JP2017095483A (ja) * 2007-07-31 2017-06-01 味の素株式会社 服用感の優れたアミノ酸含有顆粒製剤
JP2011512828A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ネステク ソシエテ アノニム 炭水化物ゲル
JP2011512830A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ネステク ソシエテ アノニム 炭水化物の摂取効率が高いゲル状食品
US8937049B2 (en) 2008-03-03 2015-01-20 Premier Nutrition Corporation Carbohydrate gel
WO2012099082A1 (ja) * 2011-01-17 2012-07-26 味の素株式会社 分岐鎖アミノ酸含有ゼリー
KR20140005972A (ko) 2011-01-17 2014-01-15 아지노모토 가부시키가이샤 분기쇄 아미노산 함유 젤리
JP2017036329A (ja) * 2011-01-17 2017-02-16 Ｅａファーマ株式会社 分岐鎖アミノ酸含有ゼリー
JP6093181B2 (ja) * 2011-01-17 2017-03-08 Ｅａファーマ株式会社 分岐鎖アミノ酸含有ゼリー
JP2014132040A (ja) * 2014-04-14 2014-07-17 Ajinomoto Co Inc 経口摂取用ゲル状組成物、及びその製造方法

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