WO2007037304A1

WO2007037304A1 - 微量晶析装置及び微量晶析システム

Info

Publication number: WO2007037304A1
Application number: PCT/JP2006/319258
Authority: WO
Inventors: Noriyuki Imayoshi
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2005-09-28
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2007-04-05
Also published as: JPWO2007037304A1; JP4813495B2

Abstract

　本発明に係る微量晶析システム１００は、化合物Ｃ及び溶媒Ｌを含む試料を収容するための一つ又は複数の細長容器１と微量晶析装置１０とを備える。微量晶析装置は、脱着自在に立設される容器の下部壁面を加熱するための加熱装置２と、前記下部壁面に対して上方に位置する容器の所定の壁面を冷却するための冷却装置３とを備える。加熱装置は、容器の下部を嵌入するための凹部２１ａが上面に設けられた台座部材２１と、台座部材の少なくとも凹部近傍を加熱するためのヒーター２２とを具備し、冷却装置は、台座部材の上方に配置され容器を嵌通させるための開口部３１ａが設けられた冷却部材３１と、冷却部材の内部に冷却水を流通させるための管状部材３２とを具備する。

Description

明細書

微量晶析装置及び微量晶析システム

技術分野

[0001] 本発明は、晶析装置及び晶析システムに関し、特に化合物及び溶媒を含む試料が微量であっても精度の高!、ィ匕合物の晶析を可能とし、ひ、ては効率の良、多検体処理を可能とする微量晶析装置及び微量晶析システムに関する。

背景技術

[0002] 医薬等の化合物は、複数の結晶形 (結晶多形)を有するのが一般的である。そして、各結晶形に応じて、その安定性等が異なったり、特に医薬の場合には治療上の有効性等が異なる場合がある。従って、新規に開発したィ匕合物を評価するにあたっては、各種条件下で該化合物を晶析させ、これにより生成された各結晶形の安定性等を X線回折装置や熱分析装置等の計測装置を用いて評価した上で、有用な結晶形及びこの結晶形を得るための晶析条件を選択、決定する必要がある。また、新規ィ匕合物の結晶多形を開発者が独占するには、晶析の条件を種々変更して試験することにより、新規化合物が有する全ての結晶形を探し出す必要がある。

[0003] 上記化合物の晶析は、一般に化合物を溶媒に加熱溶解させた後、この溶液を冷却することにより実施される。そして、溶媒の種類や化合物の量に対する溶媒の量、混合溶媒の場合にはその組成比、溶解後の冷却過程 (温度の時間的変化)、圧力といつた晶析の各種条件パラメータに応じて、生成される結晶形が異なるものとなる。これらパラメータの組合せは極めて多数となるため、各種の条件に応じた試験を別個に実施していたのでは非常に手間を要する他、用いることのできる化合物の量にも限りがある。このため、従来より、複数の試料を用いて多数の条件での試験を同時に行ういわゆる多検体処理に関する種々の提案がなされている（例えば、日本国特表 200 3— 519698号公報、日本国特表 2004— 504596号公報、日本国特表 2005— 50 2861号公報参照)。

[0004] 従来提案されている晶析に関する多検体処理には、いわゆるゥエルプレートと称されるマトリックス状に配置された複数 (例えば、 96個）の凹部（ゥエル）が上面に設けられたプレート状の部材を備えた晶析装置を用いるのが一般的である。そして、斯かるゥエルプレートを用いる場合、ゥエルプレートの各ゥエル内に化合物及び溶媒を含む試料を収容し、ゥエルプレートの下部に配置された加熱装置で加熱して化合物を溶媒に溶解させた後、この溶液を冷却 (加熱を停止、或いは加熱温度を低減)して化合物を結晶化させることで晶析が実行される。斯カるゥエルプレートを備えた晶析装置によれば、各ゥエル内に収容する試料を少量とすることにより、少量の検体量 (ー検体に使用する試料の量)で多くの検体数を同時に試験することが可能である。なお、上記従来文献の中には、ゥエルプレートの他にノィアルを用いることができる旨が開示されている。

発明の開示

[0005] し力しながら、上記ゥエルプレートを備えた晶析装置には、以下のような問題点が存在する。すなわち、沸点の低い溶媒を用いる場合、加熱により溶媒が揮発してしまうため、想定して、た溶媒量や混合溶媒の組成比に応じた試験が行われな、ことになる結果、晶析の精度が悪ィ匕するという問題がある。換言すれば、想定通りの溶媒量や混合溶媒の組成比を用いることができたとすれば本来生成されて、たはずの結晶形が得られないというような問題がある。或いは、揮発量が多すぎるために、沸点の低 V、特定の溶媒につ!、ては晶析試験そのものを実施できず、選択できる溶媒の種類が限定されるというような問題がある。また、たとえ有用な結晶形が得られたとしても、実際に化合物を溶解するのに供された溶媒量や混合溶媒の組成比を正確に把握できな、ため、晶析条件の再現性が悪、と、つた問題がある。

[0006] 上記晶析の精度悪ィ匕の問題は、検体量が少量になればなるほど顕在化することになる。なぜならば、試験に供する溶媒量が少なくなればなるほど、揮発した溶媒量の占める割合が大きくなり、その影響を無視できなくなるからである。このため、従来の晶析装置では、少量の検体量で多くの検体数を同時に試験すること自体は可能であつたとしても、晶析の精度が悪いために、実際には試験を何度も繰り返すような事態が生じる結果、多検体処理の効率が悪!、と!/、う問題もある。

[0007] なお、ゥエルプレートに設けられたゥエルに化合物及び溶媒を収容した後、ゥエルの開口をプレート状の蓋体で閉塞するように構成された晶析装置も知られている。斯力る晶析装置によれば、揮発した溶媒がゥエルの外部に漏れ出さないため、蓋体を設けない場合に比べれば、上記晶析の精度悪ィ匕を改善することができるといえる。し力しながら、揮発した溶媒の多くは、化合物の溶解に供されることなぐゥエル内の溶液の液面と蓋体との間に気体として存在するため、上記晶析の精度悪ィ匕の問題を十分に解決することはできない。また、ゥエルの開口をプレート状の蓋体で閉塞した場合、内部が加圧状態になるため、蓋体で閉塞しない場合とは、得られる結晶形が異なる可能性が考えられる。さらに、加圧されることにより溶媒の沸点が上昇する。これによりィ匕合物の溶解度が変化してしまい、正確な晶析条件を得ることができなくなるという問題もある。

[0008] 容器内の内部圧力を低減させるため、蒸気を外部に放出させる装置も提案されているが、試料の量が少量になるほど溶媒量の変化が激しくなる。このため、通常、溶媒の沸点よりも低い温度で晶析が行われているが、核形成温度が沸点に近い場合には、その結晶を析出させることはできない。

[0009] 本発明は、斯カる従来技術の問題を解決するべくなされたものであり、化合物及び溶媒を含む試料が微量であっても精度の高、ィ匕合物の晶析を可能とし、ひ、ては効率の良い多検体処理を可能とする微量晶析装置及び微量晶析システムを提供することを課題とする。

[0010] 前記課題を解決するべぐ本発明は、化合物及び溶媒を含む試料を収容するために脱着自在に立設される一つ又は複数の細長容器の下部壁面を加熱するための加熱装置と、前記細長容器の加熱される下部壁面に対して上方に位置する前記細長容器の所定の壁面を冷却するための冷却装置とを備えることを特徴とする微量晶析装置を提供するものである。

[0011] 本発明に係る微量晶析装置は、脱着自在に立設される一つ又は複数の細長容器の下部壁面を加熱するための加熱装置を備える。複数の細長容器を立設する構成を採用する場合、各細長容器毎に溶媒の種類や化合物の量に対する溶媒の量等の条件を異ならせて、微量の化合物及び溶媒を収容し、各細長容器を装置に取り付けて、下部壁面を所定の温度パターンで加熱'冷却 (加熱の停止、或いは、加熱温度の低減)することができる。これにより、少量の検体量で且つ細長容器の個数に応じた多くの検体数について、同時に晶析試験を実施することが可能である。また、一つの細長容器を立設する構成を採用する場合であっても、後述するように精度の高い化合物の晶析が可能である。このため、従来のように同じ条件での試験を何度も繰り返す必要が無い。また、細長容器の脱着を繰り返して条件の異なる晶析試験を順次実施することにより、結果的に多検体処理を行つているのと同程度の効率で晶析試験を実施することが可能である。或いは、一つの細長容器を立設する構成を採用する場合であっても、微量晶析装置を複数用意することにより、微量晶析装置の台数に応じた検体数について、同時に晶析試験を実施することが可能である。

[0012] そして、本発明に係る微量晶析装置は、細長容器の加熱される下部壁面に対して上方に位置する細長容器の所定の壁面を冷却するための冷却装置を備えることを特徴としている。斯カる構成によれば、揮発して細長容器内を上昇した溶媒が、冷却装置によって冷却された細長容器の壁面からの熱伝達により冷却される結果、液体に戻って細長容器内を (特に細長容器の内壁面に沿って）下降し、化合物の溶解に供されることになる。また、細長容器に化合物及び溶媒を収容した際に、たとえ溶媒の液面よりも上方に位置する容器内壁面に化合物が付着したとしても、上記液体に戻つて細長容器の内壁面に沿って下降する溶媒によって、前記付着した化合物を溶解させることが可能となるため、容器内壁面に付着したィ匕合物自体が種となって結晶を形成するというおそれもなくなる。なお、冷却装置の位置 (冷却装置によって冷却される細長容器の壁面の位置）は、当該冷却装置によって細長容器内に収容された試料が冷却されな、程度に (冷却装置によって冷却された細長容器の壁面の温度が細長容器の下部壁面の温度ひ、ては試料の温度に実質的な影響を及ぼさな、程度に )、細長容器の下部壁面から (加熱装置の上面から)上方に離間させることが好ま、。以上のように、本発明に係る微量晶析装置は、冷却装置によって、揮発した溶媒を細長容器内で還流させる構成であるため、圧力を一定にしながら想定通りの溶媒量や混合溶媒の組成比に応じた試験を行うことができ、化合物及び溶媒を含む試料が微量であっても精度の高!、ィヒ合物の晶析が可能であり、ひ、ては効率の良!、多検体処理が可能である。

[0013] なお、本発明における「立設」の語句は、細長容器の下部を所定の支持手段 (例えば、本発明における加熱装置)で支持する態様に限るものではなぐ細長容器の長手方向が上下方向に延びるように微量晶析装置に取り付けられる限りにお、て、細長容器を懸吊するなどの種々の態様を含む概念として用いて、る。

[0014] 本発明に係る微量晶析装置のより具体的な構成としては、例えば、前記加熱装置は、前記細長容器の下部を嵌入するための凹部が上面に設けられた台座部材と、前記台座部材の少なくとも前記凹部近傍を加熱するためのヒーターとを具備し、前記冷却装置は、前記台座部材の上方に配置され、内部に冷媒が流通するように構成された冷却部材を具備する構成を採用することが可能である。

[0015] 好ましくは、 X線回折装置等でィ匕合物の結晶形を解析する際に化合物を収容するための容器として用いられるキヤピラリーを前記細長容器として脱着自在に立設可能とされる。

[0016] 従来、晶析したィ匕合物の結晶形を X線回折装置等で解析する際には、晶析装置が備えるゥエルプレートのゥエル内の溶媒を濾過して乾燥させた後、残存する結晶形を取り出して X線回折装置等に装着できる専用容器等に移し替える作業が必要であり、これら一連の解析作業に非常に手間を要するという問題があった。上記好ましい構成によれば、細長容器としていわゆるキヤピラリーを用いることができるため、晶析試験終了後のキヤピラリーを本発明に係る装置力も取り外して、そのまま X線回折装置等に装着することができるため、極めて効率の良い解析作業が可能になるという利点が得られる。

[0017] 好ましくは、前記冷却部材の上方に配置され、 X線回折装置等で化合物の結晶形を解析する際に化合物を収容するための容器として用ヽられるキヤピラリーを前記細長容器として脱着自在に懸吊する支持部材を更に備え、前記支持部材と前記キヤピラリーとの上下方向の相対位置を変更することにより、前記台座部材の凹部に嵌入する前記キヤビラリ一の下部領域の長さを調整可能に構成される。

[0018] 細長容器としてキヤピラリーを用いる場合、キヤビラリ一の外径は極めて小さいため、キヤピラリー内に収容する溶媒の体積に応じて、溶媒の液面高さは大きく変動する。従って、キヤビラリ一の底面が台座部材の凹部の底面に当接するまで嵌入する構成では、キヤピラリー内に収容される溶媒の液面高さに略一致する領域の下部壁面を加熱しょうとすると、キヤビラリ一に収容する溶媒の体積に応じて各種深さの凹部を有する台座部材を用意し、適宜交換する必要が生じる。また、複数のキヤピラリーを立設して同時に晶析試験を行う場合、各キヤビラリ一毎に収容する溶媒の体積を異ならせることは困難である。上記好ましい構成によれば、凹部 aに嵌入させるキヤビラリーの下部領域の長さを調整することができるため、キヤビラリ一に収容する溶媒の体積に応じて各種深さの凹部を有する台座部材を用意する必要がない。また、複数のキヤピラリーを立設して同時に晶析試験を行う場合において、各キヤビラリ一毎に収容する溶媒の体積を容易に異ならせることが可能である。

[0019] 好ましくは、前記加熱装置は、複数の細長容器の下部壁面を加熱すると共に、前記各細長容器毎に独立して前記加熱される下部壁面の温度を制御可能に構成される。

[0020] 従来のゥエルプレートを備えた晶析装置は、ゥエルプレートの下部に配置されたカロ熱装置によって、全てのゥエルを同一の温度パターンで制御する構成であった。従つて、 1枚のゥヱルプレートの各ゥヱル内に収容する溶媒としては、その沸点が近いものを選択する必要が生じ、多検体処理の効率が悪いという問題があった。上記の好ましい構成によれば、各細長容器毎に独立して下部壁面の温度を制御可能である。換言すれば、各細長容器に収容された試料の温度をそれぞれ異なる温度パターンで制御することが可能である。このため、例えば、沸点の異なる種類の溶媒を用いて同時に晶析試験を実施することが可能となる利点を有する。また、収容する溶媒の種類や量を全ての細長容器で一定の値にして、加熱過程や溶解後の冷却過程を各細長容器毎に変更して試験すれば、適切な加熱過程、冷却過程を含む晶析条件を見出し易、と、つた利点が得られる。

[0021] また、前記課題を解決するべぐ本発明は、前記微量晶析装置のみならず、前記微量晶析装置に取り付けられる前記細長容器をも備えた微量晶析システムとしても提供される。すなわち、本発明は、前記微量晶析装置と、化合物及び溶媒を含む試料を収容するために前記微量晶析装置に脱着自在に立設される一つ又は複数の細長容器とを備えることを特徴とする微量晶析システムとしても提供される。

[0022] 好ましくは、前記細長容器は、ガラス材料を用いて形成される。 [0023] 斯カる好ましい構成によれば、金属製やプラスチック製の容器を用いる場合に比べて、収容できる溶媒の種類が限定されず、また、必要に応じて添加される酸やアル力リの影響を受けないので、晶析条件を多面的に検討できるという利点が得られる。

[0024] 好ましくは、前記細長容器は、透明材料力形成され、底面が平坦に成形される。

[0025] 斯カる好ま、構成によれば、細長容器が透明材料 (容器内部を視認できる程度の透過性を有する材料)から形成されているため、容器内部の様子を観察することが可能である。従って、例えば、化合物が溶解されていない場合には、試験中に溶媒を追加することができる。また、晶析状態を観察することもできるため、例えば、結晶の析出開始温度を検知することが可能である。さらに、晶析した化合物の結晶形を別の容器等に移し替えなくても、晶析試験終了後の細長容器を本発明に係る装置から取り外し、細長容器の底面側力結晶形を顕微鏡でそのまま観察することが可能である。すなわち、細長容器が透明であるため、容器内の結晶形を顕微鏡で観察できると共に、平坦な底面側から観察するので、レンズ効果によって像が変形することもない。

[0026] 或いは、前記細長容器は、 X線回折装置等でィ匕合物の結晶形を解析する際に、化合物を収容するための容器として用いられるキヤビラリ一としても良、。

[0027] 上記好ましい構成によれば、細長容器としていわゆるキヤピラリーを用いることにより

、前述のように、晶析試験終了後のキヤピラリーを本発明に係る装置力取り外して、そのまま X線回折装置等に装着することができるため、極めて効率の良い解析作業が可能になるという利点が得られる。

[0028] さらに、好ましくは、前記細長容器は、試料を収容した後の頂部開口を閉塞するための蓋部材を具備する。

[0029] 斯カる好ましい構成によれば、揮発した溶媒が細長容器の外部に漏れ出さないため、揮発した溶媒が冷却装置によって確実に冷却されて還流することになり、化合物の晶析の精度をより一層高めることが可能である。

図面の簡単な説明

[0030] [図 1]図 1は、本発明の一実施形態に係る微量晶析システムの概略構成を示す斜視図である。 [図 2]図 2は、図 1に示す微量晶析システムを構成する細長容器周辺の構成を拡大して示す断面図である。

[図 3]図 3は、図 1に示す加熱装置内部の概略構成を模式的に示す図である。

[図 4]図 4は、図 1に示す微量晶析システムを構成する細長容器周辺の他の構成例を拡大して示す断面図である。

[図 5]図 5は、図 1に示す微量晶析システムを構成する細長容器周辺の更に他の構成例を拡大して示す断面図である。

[図 6]図 6は、本発明の他の実施形態に係る微量晶析システムの概略構成を示す斜視図である。

[図 7]図 7は、本発明の更に他の実施形態に係る微量晶析システムの概略構成を示す斜視図である。

発明を実施するための最良の形態

[0031] 以下、添付図面を参照しつつ、本発明の一実施形態に係る微量晶析システムについて説明する。

[0032] 図 1は、本発明の一実施形態に係る微量晶析システムの概略構成を示す斜視図である。また、図 2は、図 1に示す微量晶析システムを構成する細長容器周辺の構成を拡大して示す断面図である。さらに、図 3は、図 1に示す加熱装置内部の概略構成を模式的に示す図である。図 1に示すように、本実施形態に係る微量晶析システム 100 は、化合物及び溶媒を含む試料を収容するための複数の細長容器 1と、微量晶析装置 10とを備えている。微量晶析装置 10は、該微量晶析装置 10に対して脱着自在に立設された各細長容器 1の下部壁面を加熱するための加熱装置 2と、各細長容器 1 の前記加熱される下部壁面に対して上方に位置する各細長容器 1の所定の壁面を冷却するための冷却装置 3とを備えている。

[0033] なお、本実施形態では、加熱装置 2 (具体的には、後述する加熱装置 2の凹部 21a )に細長容器 1の下部を嵌入する一方、冷却装置 3 (具体的には、後述する冷却部材 31)に細長容器 1を嵌通させることによって、各細長容器 1を上下方向に脱着自在に立設する構成としている。し力しながら、本発明はこれに限るものではなぐ例えば、冷却装置 3の上方に所定の支持部材を設け、この支持部材によって細長容器 1を懸吊することにより、微量晶析装置 10に対して立設するような構成を採用することも可能である。

[0034] 細長容器 1は、少量 (例えば、数 mg程度）の化合物 Cと、少量 (例えば、数十/ z L程度)の溶媒 Lとを収容して晶析試験を行うことが可能であると共に、熱容量を小さくして効率的な温度制御を行うベぐ外径数 mm φ程度 (例えば、 9mm φ )、長さ数十 m m程度 (例えば、 50mm)の寸法とされている。また、細長容器 1は、好ましい構成として、透明なガラス材料 (例えば、ホウケィ酸ガラス)を用いて形成されており、図 2に示すように、底面が平坦に成形されている。さらに、必要に応じて、化合物 C及び溶媒 L を収容した後の頂部開口を閉塞するための蓋部材 (図示せず)を備える構成としても良い。なお、前記蓋部材としては、細長容器 1の頂部開口に嵌め込む蓋体 (例えば、シリコン栓）の他、頂部開口を封止するためのシール部材 (例えば、パラフィルム（登録商標））を適用することも可能である。本実施形態に係る微量晶析システム 100は冷却装置 3を備えるため、たとえ蓋部材を備える構成を採用したとしても、従来のゥェルの開口をプレート状の蓋体で閉塞する場合と異なり、細長容器 1の内部が過度に加圧状態になることなぐ正確な晶析条件を得ることが可能である。なぜならば、蓋部材を備える構成を採用した場合、細長容器 1の内部にわずカゝな圧力上昇が生じる可能性があるものの、揮発した溶媒が冷却装置 3により冷却されて液体に戻るため、圧力上昇を抑制できるからである。

[0035] 加熱装置 2は、各細長容器 1の下部をそれぞれ嵌入するための複数の凹部 21aが上面に設けられた台座部材 (アルミニウム製) 21と、台座部材 21の少なくとも凹部 21 a近傍を加熱するためのヒーター 22とを具備している。斯かる構成により、ヒーター 22 によって台座部材 21の凹部 21a近傍が加熱され、さらに加熱された台座部材 21の凹部 21a近傍領域力の熱伝導によって各細長容器 1の下部壁面が加熱される。そして、細長容器 1の下部壁面からの熱伝達によって細長容器 1に収容された試料が加熱されることになる。なお、本実施形態に係る加熱装置 2は、細長容器 1内に収容される溶媒 Lの液面高さ (化合物 Cも収容した後の液面高さ）に略一致する領域の下部壁面を加熱し得るように構成されている。具体的には、図 2に示すように、細長容器 1は、その底面が台座部材 21の凹部 21aの底面に当接するまで台座部材 21に嵌入される。そして、台座部材 21の凹部 21aの深さ Dが、細長容器 1内に収容される溶媒 Lの液面高さに略一致する (例えば、溶媒 Lの液面高さよりも若干浅い)ように設定されている。より具体的には、例えば、細長容器 1の寸法が外径 9mm φ、長さ 50mm の場合、溶媒 Lの体積と凹部 21aの深さ Dとしては、下記の表 1に示す組合せが好適に用いられる。斯カる構成により、凹部 21aに嵌入された細長容器 1の下部壁面が台座部材 21からの熱伝導によって略均一に加熱され、ひいては均一に加熱された細長容器 1の下部壁面からの熱伝達によって細長容器 1に収容された試料が略均一な温度となり得る。

[表 1]

[0036] また、加熱装置 2は、好ま、構成として、各細長容器 1毎に独立して前記加熱される下部壁面の温度を制御可能に構成されている。具体的には、図 3に示すように、ヒ一ター 22内の各細長容器 1の下部近傍 (台座部材 21の凹部 21a近傍)部位毎に、通電によって発熱する導電体 221が配置されると共に、台座部材 21内の各細長容器 1の下部近傍 (台座部材 21の凹部 21a近傍)部位毎に、熱電対等の温度センサ 2 11が配置されている。そして、各細長容器 1の下部近傍部位毎に配置された導電体 221及び温度センサ 211が、ヒーター 22内に設けられた制御手段 222にそれぞれ電気的に接続されている。なお、本実施形態では、各細長容器 1の下部近傍部位毎に配置された各導電体 221による発熱が、隣接する細長容器 1の下部壁面温度に及ぼす影響を少なくするために、好ましい構成として、各細長容器 1毎に台座部材 21が分割されており（図 1では図示の便宜上、台座部材 21を一枚のプレート状の部材として図示しているが、実際には図 3に示すように各細長容器 1毎に分割されている）、台座部材 21の各分割部分の間に適宜の冷却板又は断熱板 4が配置されている。

[0037] 制御手段 222には、予め設定した各細長容器 1の下部近傍部位の所定の時間における目標温度に対応する電圧が記憶されている。そして、制御手段 222は、前記目標温度に対応する電圧と、温度センサ 211で検出した温度に対応する電圧とを所定時間毎に比較し、その大小関係に応じて導電体 221に通電する電流をオン'オフする（或いは、電流値を増減する）ように構成されている。以上の構成により、前述のように、各細長容器 1毎に独立して下部壁面の温度が制御可能（実際には、台座部材 21における各細長容器 1下部近傍部位の温度を制御することになる）である。なお、本実施形態では、ヒーター 22内に導電体 221を配置し、台座部材 21内に温度センサ 211を配置した構成について説明したが、本発明はこれに限るものではなぐ温度センサ 211もヒーター 22内に配置する構成を採用することも可能である。また、台座部材 21とヒーター 22とを一体ィ匕した構成 (すなわち、ヒーター 22の上面に各細長容器 1の下部をそれぞれ嵌入するための複数の凹部を設け、導電体 221及び温度センサ 211をヒーター 22内に配置する構成）を採用することも可能である。

[0038] また、本実施形態に係る加熱装置 2は、好ま、構成として、回転可能な磁石を内蔵したいわゆるスターラーとしての機能も備えている。従って、均一な結晶形が得られるように、必要に応じて各細長容器 1内に収容された磁性体カゝらなる攪拌子 Mを加熱装置 2の磁石から供される磁力によって動力ゝせば、各細長容器 1内の溶液を攪拌することが可能である。

[0039] 冷却装置 3は、台座部材 21の上方に配置され、各細長容器 1をそれぞれ嵌通させるための複数の開口部 31aが設けられ、内部に冷媒が流通するように構成された冷却部材 31 (アルミニウム製)を具備している。具体的には、本実施形態に係る冷却装置 3は、管状部材 32を具備し、この管状部材 32を通じて冷却部材 31の内部に冷媒が流通（図 1の白抜矢符の方向に流通）するように構成されて、る。より具体的には、冷却部材 31の一の側面力も他の側面に向けて、真直な又は開口部 31aの周囲を適宜経由する揷通孔を設け、該揷通孔に管状部材 32を挿通させる構成を採用することができる。或いは、冷却部材 31全体を中空とし、その内部に連通する管状部材 32を冷却部材 31の一の側面と他の側面にそれぞれ取り付ける構成を採用してもよ、。何れの構成を採用しても、管状部材 32内に冷媒を流通させることにより、冷却部材 31 の内部に冷媒が流通し、開口部 31aに嵌通された部位の細長容器 1の壁面の熱量 1S 冷却部材 31を介して冷媒に放熱されることになる。管状部材 32内に流通させる冷媒としては、冷却温度に応じて種々の媒体を使用可能であり、例えば、水、ェタノール、メタノール等を例示することができる。なお、本実施形態に係る冷却装置 3は、冷却部材 31に設けられた開口部 31aに細長容器 1を嵌通させる構成であるため、前述のように、細長容器 1のぶれを防止し、安定した立設状態を維持するための支持部材としての機能も奏して、る。

[0040] なお、本実施形態では、冷却装置 3として、内部に冷媒が流通するように構成された冷却部材 31を具備する構成を例示したが、本発明はこれに限るものではなぐ通常使用される冷却部材、例えば、ペルチェ素子を備えた冷却部材を具備する構成を採用してもよい。この場合、冷媒を流通させるための管状部材 32は不要である。

[0041] 冷却部材 31の位置は、冷却部材 31によって細長容器 1内に収容された試料が冷却されない程度に（冷却部材 31によって冷却された細長容器 1の壁面の温度が細長容器 1の下部壁面の温度ひ!、ては試料の温度に実質的な影響を及ぼさな、程度に )、加熱装置 2の上面から（台座部材 21の上面から）上方に離間させることが好ま、。本実施形態では、長さ 50mmの細長容器 1を用いる場合において、冷却部材 31と台座部材 21との離間距離を、細長容器 1の長さの約半分である 27mmとしている。これにより、冷却部材 31によって細長容器 1内に収容された試料の温度に影響が及ぶことなぐ精度の良い温度制御を行うことが可能である。また、冷却部材 31と台座部材 21とが離間して配置され、なお且つ細長容器 1が透明材料を用いて形成されているため、晶析試験中に容器 1内部の様子を観察することが可能である。さらには、各細長容器 1毎に、晶析試験の途中で塩の形で晶析するように、酸 (無機酸、有機酸）やアルカリ金属、アルカリ土類金属、アミン類等の塩基を追加したり、溶媒 Lを追加したりすることも可能である。

[0042] 斯カる冷却装置 3を備えることにより、図 2の矢符で示すように、揮発して細長容器 1 内を上昇した溶媒 Lが、冷却装置 3 (冷却部材 31)によって冷却された細長容器 1の壁面からの熱伝達により冷却される結果、液体に戻って細長容器 1の内壁面に沿つて下降し、化合物 Cの溶解に供されることになる。また、細長容器 1に化合物 C及び溶媒 Lを収容した際に、たとえ溶媒 Lの液面よりも上方に位置する容器 1内壁面に化合物 Cが付着したとしても、上記液体に戻って細長容器 1の内壁面に沿って下降する溶媒 Lによって、前記付着したィ匕合物 Cを溶解することが可能となるため、容器 1内壁面に付着したィ匕合物 C自体が種となって結晶を形成するというおそれもなくなる。このように、細長容器 1の加熱される下部壁面に対して上方に冷却装置 3を備えることにより、加熱装置 2の台座部材 21、ひいては細長容器 1の下部壁面の温度が一時溶媒 Lの沸点近くに上昇したとしても、溶媒 Lが気化することも加圧状態になることもない。

[0043] 以上のように、本実施形態に係る微量晶析システム 100によれば、冷却装置 3によつて、揮発した溶媒 Lを細長容器 1内で還流させる構成であるため、一定圧力のもと、想定通りの溶媒量や混合溶媒の組成比に応じた試験を行うことができ、化合物 C及び溶媒 Lを含む試料が微量 (例えば、 25〜50 /z L程度)であっても、又は数時間に及ぶ晶析温度の制御を行ったとしても、精度の高い化合物 Cの晶析が可能であり、ひ！ヽては効率の良、多検体処理が可能である。

[0044] なお、本実施形態では、細長容器 1として、図 2に示すような容器を用いたが、本発明はこれに限るものではなぐ例えば、図 4に示すようなキヤピラリー 1Aを用いても良い。キヤピラリー 1Aには、例えば、 0. l〜3mmなど種々の外径を有するものが存在するが、本実施形態に係るキヤピラリー 1Aとしては、 0. 5〜： Lmmの外径を有するものが好適に用いられる（キヤピラリー 1Aに収容する試料は、例えば、 ί μ -20 μ L· 程度で、好ましくは 10〜20 L程度。化合物 Cの量は、数 g〜数 mg程度で、好ましくは数十； z g〜数百； z g程度)。斯カる構成によれば、より少量の化合物 Cで晶析試験を行うことができ、また、晶析試験終了後のキヤピラリー 1Aを微量晶析装置 10から取り外して、そのまま X線回折装置等に装着することができるため、濾過作業が不要となるば力りでなぐ濾過による結晶試料の損失もなぐ極めて効率の良い解析作業が可能になる。

[0045] ここで、細長容器 1として特にキヤピラリー 1Aを用いる場合、上記のようにキヤビラリ一 1 Aの外径は極めて小さ、ため、キヤビラリ一 1 A内に収容する溶媒 Lの体積に応じて、溶媒 Lの液面高さは大きく変動する。従って、図 4に示すように、キヤピラリー 1A の底面が台座部材 21の凹部 21 aの底面に当接するまで嵌入する構成では、キヤピラリー 1 A内に収容される溶媒 Lの液面高さに略一致する領域の下部壁面を加熱しようとすると、キヤピラリー 1Aに収容する溶媒 Lの体積に応じて各種深さの凹部 21aを有する台座部材 21を用意し、適宜交換する必要が生じる。また、複数のキヤビラリ一 1Aを立設して同時に晶析試験を行う場合、各キヤピラリー 1A毎に収容する溶媒しの体積を異ならせることは困難である。

[0046] 上記のような問題を解決するには、図 5に示すように、凹部 21a (貫通孔としてもよい )に嵌入させるキヤピラリー 1Aの下部領域の長さを調整可能に構成することが好ましい。具体的に説明すれば、冷却部材 31の上方にキヤピラリー 1Aを脱着自在に懸吊する支持部材 6を配置し、支持部材 6とキヤピラリー 1Aとの上下方向の相対位置を変更することにより、凹部 21aに嵌入させるキヤピラリー 1Aの下部領域の長さを調整可能に構成すればよい。より具体的に説明すれば、図 5に示す例では、キヤピラリー 1A を挿通し得ると共に下方に抜け落ちないように形状が設定された揷通孔 5aと下部に雄ねじ部 5bとを具備する治具 5を用意する。一方、冷却部材 31の上方に、治具 5の雄ねじ部 5bを螺挿し得る雌ねじ部 6aを具備する支持部材 6を設置する。支持部材 6 は、微量晶析装置 10を構成する所定の部材 (例えば、加熱装置 2)に対して取り付けられ、その位置が固定される。そして、治具 5の揷通孔 5aにキヤピラリー 1Aを挿通した状態で、この治具 5の雄ねじ部 5bを支持部材 6の雌ねじ部 6aに螺挿し、その螺揷量を調節することにより、凹部 21aに嵌入させるキヤピラリー 1Aの下部領域の長さを調整することが可能である。

[0047] 図 5に示すような好ましい構成によれば、凹部 21aに嵌入させるキヤピラリー 1Aの下部領域の長さを調整することができるため、キヤピラリー 1Aに収容する溶媒 Lの体積に応じて各種深さの凹部 21aを有する台座部材 21を用意する必要がない。また、複数のキヤピラリー 1Aを立設して同時に晶析試験を行う場合において、各キヤビラリ一 1A毎に収容する溶媒 Lの体積を容易に異ならせることが可能である。なお、図 5に示す好ましい構成は、細長容器 1として外径の小さなキヤピラリー 1Aを用いる場合に特に有効であるが、これに限るものではなぐ図 2に示すような一般的な細長容器 1に対して適用することも無論可能である。

[0048] 図 6は、細長容器 1としてキヤピラリー 1Aを用い、複数のキヤピラリー 1 Aのそれぞれを前述した図 5に示す構成を用いて立設する微量晶析システムの概略構成例を示す斜視図である。図 5に示す微量晶析システムは、一定数のキヤピラリー 1Aが立設される各ブロック（図 6に示す例では 6つのブロック）毎に台座部材 21が分割（さらには、分割された台座部材 21の各ブロックに対応して、冷却部材 31及び支持部材 6も分割 )されており、各ブロック毎に独立してキヤピラリー 1Aの加熱される下部壁面の温度を制御可能とされている。ただし、本発明はこれに限るものではなぐ前述した図 3に示す構成と同様に、各キヤピラリー 1A毎に下部壁面の温度を制御可能とするため、各キヤピラリー 1A毎に台座部材 21を分割する構成とすることも可能である。

[0049] なお、本実施形態では、複数の細長容器 1を立設する構成について説明したが、本発明はこれに限るものではなぐ例えば、図 7に示すように、一つの細長容器 1を立設する構成を採用することも可能である。図 7に示す微量晶析システム 100Aは、台座部材 21に凹部 21aがーつだけ設けられている点、冷却部材 31に開口部 31aがーつだけ設けられている点、導電体や温度センサ（図 5では図示せず)がーつだけ設けられている点を除き、図 1に示す微量晶析システム 100と同様の構成を有する。図 7 に示す微量晶析システム 100Aのように、一つの細長容器 1を立設する構成であっても、精度の高い化合物の晶析が可能である。このため、従来のように同じ条件での試験を何度も繰り返す必要が無い。また、細長容器 1の脱着を繰り返して条件の異なる晶析試験を順次実施することにより、結果的に多検体処理を行っているのと同程度の効率で晶析試験を実施することが可能である。或いは、図 7に示す微量晶析システム 100Aを複数用意することにより、微量晶析システム 100Aの台数に応じた検体数について、同時に晶析試験を実施することが可能である。

[0050] 以上に説明した本発明に係る微量晶析装置によれば、化合物及び溶媒を含む試料が微量であっても精度の高、ィ匕合物の晶析が可能であり、ひ、ては効率の良、多検体処理が可能であるという優れた効果を奏するものである。

Claims

請求の範囲

[1] 化合物及び溶媒を含む試料を収容するために脱着自在に立設される一つ又は複数の細長容器の下部壁面を加熱するための加熱装置と、

前記細長容器の加熱される下部壁面に対して上方に位置する前記細長容器の所定の壁面を冷却するための冷却装置とを備えることを特徴とする微量晶析装置。

[2] 前記加熱装置は、前記細長容器の下部を嵌入するための凹部が上面に設けられた台座部材と、前記台座部材の少なくとも前記凹部近傍を加熱するためのヒーターとを具備し、

前記冷却装置は、前記台座部材の上方に配置され、前記細長容器を嵌通させるための開口部が設けられ、内部に冷媒が流通するように構成された冷却部材を具備することを特徴とする請求項 1に記載の微量晶析装置。

[3] X線回折装置等でィ匕合物の結晶形を解析する際に化合物を収容するための容器として用いられるキヤピラリーを前記細長容器として脱着自在に立設可能とされてヽることを特徴とする請求項 1又は 2に記載の微量晶析装置。

[4] 前記冷却部材の上方に配置され、 X線回折装置等で化合物の結晶形を解析する際に化合物を収容するための容器として用いられるキヤピラリーを前記細長容器として脱着自在に懸吊する支持部材を更に備え、

前記支持部材と前記キヤビラリ一との上下方向の相対位置を変更することにより、前記台座部材の凹部に嵌入する前記キヤビラリ一の下部領域の長さを調整可能に構成されていることを特徴とする請求項 2に記載の微量晶析装置。

[5] 前記加熱装置は、複数の細長容器の下部壁面を加熱すると共に、前記各細長容器毎に独立して前記加熱される下部壁面の温度を制御可能に構成されていることを特徴とする請求項 1から 4の何れかに記載の微量晶析装置。

[6] 請求項 1から 5の何れかに記載の微量晶析装置と、

化合物及び溶媒を含む試料を収容するために前記微量晶析装置に脱着自在に立設される一つ又は複数の細長容器とを備えることを特徴とする微量晶析システム。

[7] 前記細長容器は、ガラス材料を用いて形成されてヽることを特徴とする請求項 6に記載の微量晶析システム。

[8] 前記細長容器は、透明材料から形成され、底面が平坦に成形されて！ヽることを特徴とする請求項 6又は 7に記載の微量晶析システム。

[9] 前記細長容器は、 X線回折装置等で化合物の結晶形を解析する際に、化合物を収容するための容器として用いられるキヤビラリ一であることを特徴とする請求項 6又は 7に記載の微量晶析システム。

[10] 前記細長容器は、試料を収容した後の頂部開口を閉塞するための蓋部材を具備することを特徴とする請求項 6から 9の何れかに記載の微量晶析システム。