JP2002543955A - 高いスループットを有する結晶形スクリーニングワークステーションおよびその使用方法 - Google Patents
高いスループットを有する結晶形スクリーニングワークステーションおよびその使用方法Info
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Abstract
Description
詳しくは、結晶形の成長およびスクリーニングを自動化するための方法および装
置に関する。
件(たとえば試薬、温度)を探求している。このなかで最もよく選択されるルー
トでは、薬剤物質の結晶形を発生させて同物質の精製を行う。薬剤は多様な形で
結晶する可能性を有することがよく知られている。これらの形の違いは、結晶格
子の単位格子中で薬剤分子が有する空間方向性にあり、さらに場合によっては、
格子構造内への溶剤分子の混入とその位置にある。薬剤物質の結晶化方法を評価
するための研究活動が盛んに行われている。なぜならば、薬剤の結晶形は、i)
薬剤がいかに急速に溶解するか、ii)薬剤がどれほど安定するか、iii)薬剤が
いかに簡単に調合物として製造されるかということに、重要な影響を及ぼしうる
からである。つまり、薬剤が身体の適切な領域で溶解しなければ、身体はこの薬
剤を適切に吸収することができず、薬剤が目標を達成する見込みがたたなくなる
。また、薬剤が安定していなければ、この生成物の保存寿命が短くなるおそれが
ある。そしてこの薬剤が簡単に調合物に製造されなければ、開発費が大幅に膨ら
む場合も生じてくる。
に溶解すること、(2)溶剤を蒸発させ、薬剤/溶剤の混合物を冷却し、あるい
は逆溶剤を添加してこの溶剤媒体中での薬剤の過飽和度を高めること、(3)で
きあがった生成物を、偏光顕微鏡検査法、熱分析、ラマン分光法、およびX線粉
末回析などの手法を用いて、特性を知ることが、含まれる。溶剤に溶解する薬剤
量を測定することによって、この溶剤の溶媒和力の程度を判断する手段が提供さ
れる。溶剤の溶媒和力の程度は、引き続いて行われる結晶化において、有用な情
報となる。最適な結晶形を製造するために、行われなければならない個々の実験
は、数百、あるいは数千にものぼるかもしれない。さらに残念なことに、スクリ
ーニングはほとんどの場合、手作業で行わなければならない。したがってこのス
クリーニングプロセスは、非常に時間をかけて労働集約型で行われているのが現
状である。
セスに必要とされる人手の介入の程度を減らしたうえでこのプロセスの精密度、
効率、信頼性および再現性を高めるために、このプロセスの自動化を高めていく
ことが必要である。さらにまた、結晶形の調製、成長およびその場での分析を組
み込むような単一装置に対する必要性も、認められている。本発明は、以下に好
適な実施の形態および方法に関して述べるように、これらの必要性を満たすよう
に提供されたものである。
濾過アッセンブリが提供されている。この濾過アッセンブリは、吸引、正方向へ
の変位、ぜん動、あるいは他の流体移動方法などのいずれの影響を受けたときに
も、流体を移送するようになっている。この濾過アッセンブリは、第1バルブと
第2バルブとを備え、それぞれのバルブが、内側通路と、第1ポート、第2ポー
トおよび第3ポートとを有する。濾過ラインが、第1バルブと第2バルブとの間
に介在して、第1バルブの第2ポートと第2バルブの第2ポートとを流体的に連
通している。濾過材がこの濾過ラインに配置されており、濾過ラインを通って流
れる薬剤含有懸濁液を濾過するようになっている。この濾過材は、流体圧が正負
のいずれの方向にかかっても、流体を濾過することができる。迂回ラインが、第
1バルブと第2バルブとの間に介在して、第1バルブの第3ポートと第2バルブ
の第3ポートとを流体的に連通している。アクチュエーターが、第1バルブの内
側通路を、第1位置と第2位置との間で切り替える。ここで第1位置は第1ポー
トと第2ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供し、一方、第2位置は第
1ポートと第3ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供するものである。
クリーニングワークステーションを構成している。ここで、ダイリューションア
ッセンブリが提供され、このアッセンブリの有するバルブまたはマニホールドは
、シリンジ、溶剤送込みラインおよび移送ラインと連通している。この移送ライ
ンは、濾過アッセンブリの第1バルブの第1ポートに接続している。サンプリン
グニードルは第3バルブと連通していて、支持部材上に配設されている。この支
持部材は、プログラムされた命令に対応して三次元空間で可動である。ワークス
テーションはまたサンプル収容アッセンブリを含み、これは流体容器の列を保持
するようになっている。そしてこの流体容器には、サンプリングニードルが出入
りすることができるようになっている。
第1ラックホルダーに可動的に配設された複数個のラックを備えており、それぞ
れのラックが、複数個のベッセルを保持するようになっている。サンプリングニ
ードルは可動的に、自動化された第1アームアッセンブリに配設されている。自
動化された第1アームアッセンブリは、ラック全体のベッセル内で延びる経路に
沿って、サンプリングニードルのプログラム可能なマニピュレーションを実行す
るようになっている。流体移動制御器を設けて、サンプリングニードルを通って
、流体を、ラックのベッセルから抜き出し、またそこに送る。第1バルブは、移
送ラインを介して、流体移動制御器と流体的に連通しており、流体移動制御器と
サンプリングニードルとの間に介在している。一方、第2バルブは、サンプリン
グニードルと流体的に連通している。そして濾過ラインは、第1バルブと第2バ
ルブとの間に介在し、濾過材と連通している。また、迂回ラインは、第1バルブ
と第2バルブとの間に介在している。第1バルブと第2バルブとは、移送ライン
とサンプリングニードルとの間に濾過ラインを通る第1流体導管と、移送ライン
とサンプリングニードルとの間に迂回ラインを通る第2流体導管とを、交互に成
すように、調整可能になっている。
動化された第2アームアッセンブリとを備えている。自動化された第2アームア
ッセンブリは、プログラム可能なマニピュレーションを、ラックに対して実行す
るようになっている。このマニピュレーションの実行は、ラックを、第1ラック
ホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第2ラックホルダーに設置し、
またそこから取り出すこと、第1ラックホルダーに移送し、またそこから移送す
ること、第2ラックホルダーに移送し、またそこから移送することを含む。第1
ラックホルダーおよび第2ラックホルダーは別々のユニットでも、単一のユニッ
トのように互いに隣接しあって配置されていてもよい。異なる種類のラックが、
種々のバイアルやウェルを含み、ラックホルダー内に装入されて、その結果、多
様な結晶化および分析方法を、ワークステーションに提供された薬剤サンプルで
行うことができるようになった。
している。提供された濾過アッセンブリは、第1バルブおよび第2バルブと、濾
過材付きの濾過ラインと、迂回ラインとを有する。濾過アッセンブリの各バルブ
は、第1ポート、第2ポートおよび第3ポートを有する。濾過ラインは、第1バ
ルブの第2ポートと、第2バルブの第2ポートとの間に延びる。一方、迂回ライ
ンは、第1バルブの第3ポートと第2バルブの第3ポートとの間に延びる。そし
て、ある質量の薬剤が複数個の第1ベッセル内に収容されて提供される。複数個
の第1ベッセルに、ある容量の溶剤が添加され、その質量の薬剤の一部を溶解し
、濾過されていない溶液を生成する。第1ベッセルは攪拌され、その質量の薬剤
の溶解を高める。第1バルブおよび第2バルブが、第2バルブの第1ポートから
、濾過ラインを通って、そして第1バルブの第1ポートまでの流体経路を成すよ
うに、調整される。これによって、第1バルブおよび第2バルブは、濾過モード
に設定される。次いで、複数種の所定量の濾過されていない溶液が、第1ベッセ
ルから抜き出され、第2バルブの第1ポート、濾過ラインおよび濾過材を通って
流されると、固体相の薬剤質量が実質的に無い濾液溶液が製造される。この濾液
溶液は、濾過材から第1バルブの第1ポートを通って、この第1バルブの第1ポ
ートと連通している流体保持容器内に流される。それから、第1バルブおよび第
2バルブが、第1バルブの第1ポートから、迂回ラインを通って、そして第2バ
ルブの第1ポートまでの流体経路を成すように、調整される。これによって、第
1バルブおよび第2バルブは、迂回モードに設定される。この濾液溶液は、流体
保持容器から、迂回ラインを通って、そして第2バルブの第1ポートまで、流さ
れる。最終的に、複数種の所定量の濾液溶液が、第2バルブの第1ポートから、
複数個の第2ベッセルに分配される。
ニングおよび溶解度のスクリーニングに関わる処理工程のいくつかを自動化でき
るような装置、およびこのような装置を使用するための方法を提供することであ
る。
も使用できるような、濾過アッセンブリを提供することである。
、結晶化、結晶形スクリーニング、および溶解度スクリーニングができるような
装置を提供することである。
るように、添付図面と関連させて、この説明が進められるにしたがって、他の目
的も明らかになろう。
ある。本発明をよりよく理解することができるように、先ず、既存の装置の従来
の態様および通常の適用例を説明してから、次にその変形例である、結晶形スク
リーニングおよび溶解度測定の自動化に適した本願の態様について述べることと
する。
るいはサンプリング装置について示したもので、この装置を発展したものが、本
発明の第1の実施の形態である。サンプリング装置SDは、ギルソンメディカル
エレクトロニクス社(Gilson Medical Electronics, Inc.)から入手できる、GI
LSON 232A Automatic Sample Processor and Injector(すなわち、GILSON Auto
sampler)として、公知のものである。サンプリング装置SDは一般的にサンプ
ルの調製に使用され、前もって書き込まれたソフトウエアによってプログラム可
能で、その結果、広い範囲の液体取扱いタスクや調製タスクを行うものである。
必要であれば、サンプリング装置SDはたとえば、電気的な入力/出力インタフ
ェース(図示せず)を備え、適切な液体クロマトグラフィー装置と連通できるよ
うになっていてもよい。
たダイリューションモジュールが提供される。これは、Dilutor401として知られ
ており、サンプリング装置SDのいろいろな箇所における液体の移動を制御する
のに使用されている。バルブ12がダイリューションモジュールDMに配設され
、そこからシリンジ14が下がっている。本技術分野でよく知られているように
、移動可能な境界面がシリンジ14内に配置され、ステップモータとそれに関連
するドライブユニット(図示せず)とによって作動され、サンプリング装置SD
の流体導管に対して吸引および正圧の両方を提供している。このような作動は、
サンプリング装置SD内にプログラムしておいてもよい。好ましくはPTFE(
ポリテトラフルオロエチレン)で成形されている溶剤送込み管16は、バルブ1
2に接続され、サンプリング装置SDにリンス溶剤を供給するようになっている
。
32は、このメインフレーム30に取り付けられ、ラック保持バー34と一連の
ラックアダプタープレート36との間に延びている。図1に示されているように
、ラック保持バー34とラックアダプタープレート36とを位置合わせすること
によって、複数のラックRがラックホルダー32上に配設される。ラックRは、
典型的にはアルミニウムかポリプロピレンのいずれかから成形されるが、所望の
適用例に合わせて多種類のラックRが利用できる。それぞれのラックRは、様々
なサイズのバイアル、試験管あるいはその他の管を保持するための、ウェルまた
は孔39の列を有し、試薬および液体物質のサンプル等を収容するようになって
いる。
アッセンブリも、取り付けられている。この液体ハンドリングサブアッセンブリ
LHは、水平方向のアーム42と、垂直方向のアーム44とを有する。水平方向
のアーム42は、メインフレーム30内に配設されたトラック46上に、滑動可
能に設けられている。別のトラック48が水平方向のアーム42上に形成されて
おり、このトラック48上に、垂直方向のアーム44が滑動可能に設けられてい
る。全体を50として表したニードルサブアッセンブリが、垂直方向のアーム4
4の垂直方向に配置されたトラック49に、可動的に配設されている。ニードル
サブアッセンブリ50は、ニードルホルダー52を介して垂直方向のアーム44
に連結されたサンプリングニードルSNを有する。このサンプリングニードルS
Nを用いて、液体物質を、ラックR全体およびラックRに近接した種々の位置へ
装入し、またこれらの位置から抜き出す。移送管54は、PTFEで成形されて
いると好ましい。この移送管54は、サンプリングニードルSNとダイリューシ
ョンモジュールDMのバルブ12との間に流体連通を提供している。メインフレ
ーム30内に配置されるステップモータとそれに関連するドライブユニット(図
示せず)とが、液体ハンドリングサブアッセンブリLHを作動させる。ダイリュ
ーションモジュールDMの場合のように、この作動は、サンプリング装置SDと
連動するソフトウエアにより制御される。
ブアッセンブリ50の動作を介して、サンプリングニードルSNの動作をプログ
ラムすることができ、これにより、溶剤をラックRに配置されたバイアルに移送
したり、液体物質を1つのバイアルから他のバイアルに移送したりといったよう
な、種々の液体ハンドリングタスクやサンプル調製タスクを達成することができ
る。遠隔キーボードもしくはコンピュータ60を、リボンケーブル62を介して
、サンプリング装置SDに接続しておけば、命令をメモリーに入れたり、前もっ
て書き込まれたプログラムを呼び出したり、その他、サンプリング装置SDの操
作を制御したりすることなどに、用いることができる。
テーションによって、意図された処理での作業工程の合間に、廃棄物を排除し、
サンプリング装置SDの流体経路の浄化を行う。リンスステーション70は、メ
インフレーム30に配設されたポリプロピレン製の前方トラフ72を有する。こ
の前方トラフ72はラックRと平行に延びており、サンプリングニードルSNが
出入りすることができるようになっている。ドレイン管74が前方トラフ72か
ら下がっている。射出バルブ78につながる注入ポート76にも、サンプリング
ニードルSNが出入りすることができるようになっている。必要であれば、注入
ポート76と射出バルブ78とを利用して、液体クロマトグラフィー(HPLC
)装置へサンプルを送ることもできる。
種類の液体ハンドリング処理および調製処理にとって、非常に有用である。しか
し、潜在的な薬剤価値を有する薬剤の結晶形の場合において、その調製およびス
クリーニングを行うときに必要な多くの処理工程で効果を発揮するには、上述し
たサンプリング装置SDは、都合が悪くまたそのようなことは意図されてもいな
い。したがって本出願人は、これらの処理工程の多くを自動化するために、サン
プリング装置SDの種々の構成部品についてのプログラム可能性を利用しながら
、装置SDを大幅に変形した。そしてこの変形が、効率的な結晶形スクリーニン
グワークステーションCWで期待以上の驚くべき結果をもたらしたのである。以
下、この構造および操作について、特に図3から図9を参照しながら説明するこ
ととする。
新規のデュアルバルブ式の濾過アッセンブリを組み込むことによって、実現され
る。この濾過アッセンブリFAは、ダイリューションモジュールDMとサンプリ
ングニードルSNとの間に設けられ、サンプリング装置SDに一体化されている
。濾過アッセンブリFAはまた、第1バルブV1と第2バルブV2とを有する。
バルブV1、V2は、それぞれ三方弁で、バルブV1が第1ポート81、第2ポ
ート82および第3ポート83を有し、バルブV2が第1ポート84、第2ポー
ト85および第3ポート86を有するのが好ましい。ダイリューションモジュー
ルDMからの移送管54が、第1バルブV1の第1ポートに接続されている。濾
過管88が、バルブV1の第2ポート82とバルブV2の第2ポート85との間
に接続されており、この濾過管88を用いて、濾過ラインFLが提供されている
。同様に、迂回管89が、バルブV1の第3ポート83とバルブV2の第3ポー
ト86との間に接続されており、この迂回管89を用いて、迂回ラインBLが提
供されている。0.125インチの外径と、0.06インチまたは0.03イン
チの内径とを有し、必要な内側容積に応じて選択された長さを有するPTFE管
が、濾過ラインFLおよび迂回ラインBLとして適切であることがわかった。濾
過材Fを設置するところは、濾過管88と連通する濾過ラインFL上であれば特
に限定されないが、第1バルブV1の第2ポート82に一体化されていることが
好ましい。濾過材としては、ワットマン社(WHATMAN)から入手できる、最上質
紙に分類されるものが、好適である。濾過材を第2ポート82に一体化させる場
合は、濾過材を第2ポート82内に適合するサイズに切断しておかなければなら
ない。
らModel No.1-17-900(20psigと評価されているもの)として入手できる。こ
の実施の形態では、バルブV1は内側通路91、バルブV2は内側通路92を有
し、それぞれのバルブの方向は、濾過管88または迂回管89のどちらを液体が
通ることになっているかによって、濾過モードと迂回モードとの間で切り換え可
能になっている。バルブドライバー(図示せず)によって、バルブV1、V2が
作動する。このバルブドライバーはメインフレーム30内に配設されていること
が好ましい。ダイリューションモジュールDMとサンプリングニードルSNとの
間を連通させるために、ダイリューションモジュールDMから延びる移送管54
を第1バルブV1の第1ポート81に接続し、延長管93を、第2バルブV2の
第1ポート84とサンプリングニードルSNとの間に接続する。バルブの固定キ
ットとしては、アップチャーチ社(UPCHURCH)から入手できる部品番号P-307とP
-307Sが好適である。
とサンプリングニードルSNとの間であれば特に限定されないが、図3、図5お
よび図6に最もよく示されているように、液体ハンドリングサブアッセンブリL
Hの垂直方向のアーム44に、バルブV1、V2を配設するのが好適であること
がわかった。この配置であれば、既存のワークステーションCWの構造にも適合
し、さらにまた延長管93が短くて済む。
述べる。ワークステーションCWは、好適には、容量が1.0mLのシリンジ1
4と、容量が1.1mLで内径が0.8mmのPTFE製の移送管54と、容量
が250mLのニードルリンスリザーバー95と、内径が0.8mmのスリーブ
の付いた、高さが123mmで内径が0.42mmの段状ステンレススチール製
の隔膜穿孔ニードルを有するサンプリングニードルSNとを備えている。最初に
ラックRが、図7に示されているように設置される。ここでは2つの溶剤ラック
SRが、ラックホルダー32の最も左側の位置に配設されている。これら溶剤ラ
ックSRは、ギルソン社(GILSON)から入手できる「Code34」ラックである。超
音波浴を保持することができるように変形された、もう1つのラックURがある
。超音波浴の場合、実験処理では普通、手作業で渦巻きを起こさなければならな
いが、この場合、それが必要でない程に強力な特定の超音波浴を選択しなければ
ならない。適切な超音波浴は、ギルソン社(GILSON)やブランソン社(BRANSON
)から入手できる。残りのラックのところは、最初は空いていてもよいし、スク
リーニング処理のその後の工程で必要となる追加の種類のラックを1個または2
個以上含んでいてもよい。これらの残りのラックについては後述する。ここで、
この実施の形態に関して用いた、特定のギルソン社(GILSON)モデルのサンプリ
ング装置SDでは、標準サイズのラックRが5個だけということに留意すべきで
ある。なお、ラックRおよびバイアルは、市場で入手できるユニットでも、ある
いはユーザー仕様で特注したものでもよい。
ルは、キンブル社(KIMBLE)から部品番号60810W-1545として入手することがで
き、そのサイズは15×45mmで45mLである。またバイアルの栓も、キン
ブル社(KIMBLE)から部品番号73804B-13425として入手することができ、たとえ
ばPTFEで表面を覆ってシリコンで裏打ちされた隔膜付きのフェノール樹脂ね
じ込みキャップでよい。溶剤バイアルには、多種類の溶剤が適切な容量分まで入
っている。結晶形スクリーニングに関して、実験で利用される溶剤として適切な
ものは多種にわたる。例を挙げれば、メタノール、エタノール、水、アセトニト
リル、アセトン、イソプロパノール、ヘキサン、ジエチルエーテル、およびトル
エンなどである。それぞれ個々の溶剤バイアルごとに、バイアルが収容する溶剤
の種類を、ラベルおよび/または番号によって識別し、その溶剤バイアルの位置
データ(例えばそれぞれの座標)が記録される。
、このリザーバーには、水やアセトニトリルのような適切なリンス溶剤が適切な
容量分まで入っている。超音波浴装置は、超音波ラックUR内に設置されて、水
が入っている。複数のマイクロバイアルに、適切な質量(たとえばおよそ1.0
から100mgで、典型的には20mg)のサンプル薬剤物質が入っており、そ
の質量が記録されている。それぞれの薬剤サンプルバイアルは番号によって識別
し、適切に表示される。適切な薬剤サンプルバイアルは、クロマコル社(CHROMA
COL)で製造されてヒューレット・パッカード社(HEWLETT-PACKARD)から部品番
号HP5180-0805として入手することができるものであり、サイズは700μLで
ネックは8mmである。バイアルの栓は、フィートン社(WHEATON)から部品番
号224234-07として入手することができるものであり、たとえばブチルポリマー
の隔膜付きで上面がアルミニウムでひだ付きのものである。それぞれの薬剤サン
プルバイアルは、密封してから、複数個のラックRのなかの1個のラックに入れ
る。これらの薬剤サンプルバイアルを、超音波ラックURに入れると、これまで
必要であった、薬剤サンプルバイアルを追加のラックから超音波浴に移送させる
工程が不要となって好ましい。次いで、ダイリューションモジュールDMを作動
させて、ニードルリンスリザーバー95から十分な容量のリンス溶剤を引き出し
て、すべての流体ラインを浄化する。
量の変量を表す数値とを、ワークステーションCWに入力して、ダイリューショ
ンプログラムを開始する。このプログラムにより、濾過アッセンブリFAのバル
ブV1、V2は、迂回モードに設定され、ダイリューションモジュールDMのシ
リンジ14は、流体ラインに吸引および正圧を交互にかけるようにサイクル的に
繰り返す。このプログラムはまた、水平方向のアーム42、垂直方向のアーム4
4およびサンプリングニードルSNを適切に作動させて、これらを、溶剤ラック
SRの溶剤バイアルと、超音波ラックURの薬剤サンプル収容バイアルとに移動
させ、またそれらから移動させる。こうして、サンプリングニードルSNを、複
数個の溶剤バイアルのうちの1つのバイアルの中まで下げて、所定量(たとえば
、およそ200から700μL、好ましくは400μL)の溶剤をそのバイアル
から抜き出す。この溶剤は、迂回管89を通って、移送管54内で保有される。
それから、サンプリングニードルSNを持ち上げ、目標とする薬剤サンプルバイ
アルまで移動させ、そのバイアルの隔膜を貫いて挿入させる。そして移送管54
の流れを逆向きにして、薬剤サンプルバイアルに溶剤を射出させる。このプロセ
スを所定回数繰り返して、溶剤をそれぞれの薬剤サンプルバイアルに導入する。
さらにまた、ワークステーションCWにプログラムすることにより、複数の異な
る種類の溶剤を、ある1つの薬剤サンプルバイアル内で混合して、2成分、3成
分、4成分などの溶剤系が得られる。
バイアルを攪拌し、固体相薬剤の粒子が確実に十分湿潤するようにするものであ
る。熱エネルギーが薬剤の溶解特性に逆効果を与えるので、超音波浴は通常、あ
るインターバル(たとえば音波処理期間30分ごとに、10分)でオンおよびオ
フを繰り返して、サンプルの加熱を最小限に抑えるようにしている。したがって
薬剤サンプルを適切に溶解しようとすると、長い音波処理期間が必要となり、通
常、24時間に至る。しかしこの音波処理期間は、超音波浴に活性冷却システム
を付けることによって、大幅に短縮することができる。この冷却システムのため
に、十分な伝熱特性を有する金属導管を用いればよいことがわかった。図8に示
されているように、超音波ドライブ96付きの超音波ラックURは、超音波浴と
接触して配された銅管97が収まるようになっている。銅管97は既知の設計構
造の伝熱器具(図示せず)に接続されており、水や他の適切な流体媒体がこの銅
管97を通って循環し、超音波浴に向かって、また超音波浴から遠ざかるように
、熱を移動させる。銅管97を加えたことによって、音波処理プロセスを一定の
、実質的に等温ベースで進めることができる。
バイアルは目視で観察され、記録される。結晶工程と分析工程には、異なる種類
のラックを追加しなければならないので、ラックホルダー32を組み直すことに
なる。組み直した構造の一例が、図9に示されている。
バイアルが、生成した飽和溶液に加えて、溶解しなかった固体相薬剤の残量分を
収容するからである。そこで必要に応じて、クォーツのマイクロプレートを、ワ
ークステーションCWのラックRのうちの1つ、たとえば図9のラックQR1に
設置する。適切なクォーツのプレートは、部品番号730.009-Qとしてヘルマ・セ
ルズ社(Hellma Cells Inc.)より入手することができる。既知小量(たとえば
25μLが典型的)の懸濁液を、超音波ラックUR内の各薬剤サンプルバイアル
から抜き出して、ラックQR1のクォーツのプレートのウェルに分注する。クォ
ーツは半透明であるから、それぞれのウェル内の材料の光学特性や分光特性を検
査することができる。これを目的として、濾過アッセンブリFAを迂回モードに
設定し、サンプリングニードルSNを用いてクォーツのプレートのウェル内の懸
濁液の適切量を測定するよう、ワークステーションCWにプログラムすることが
できる。
含有する溶液を、固体相薬剤の残留分から、分離しなければならない。この分離
に、濾過アッセンブリFAを利用するべく、ワークステーションCWにプログラ
ムすることができる。さらにまた、保持ラックHRをラックホルダー32に配設
する。この保持ラックHRは、超音波ラックURの薬剤サンプル列に対応する保
持ベッセルもしくは保持バイアルの列を有している。適切な保持バイアルが、部
品番号98148でアルテック社(Alltech)から入手することができ、その大きさは
700μLでネックが8mmである。またこの保持バイアルには、前記のフィー
トン社(WHEATON)の栓が設けられている。
、ニードルリンスリザーバー95から供給されるアセトニトリルのような溶剤で
浄化することができる。必要であれば、濾過アッセンブリFAのバルブV1、V
2を、濾過モードと迂回モードとに交互に設定することによって、濾過管88お
よび迂回管89のいずれも、浄化することができる。ただし、濾過の前には、確
実に濾過モードにできるように、ワークステーションCWにプログラムする。そ
して、薬剤サンプルバイアルごとに、サンプリングニードルSNを用いて、残り
の懸濁液(たとえばおよそ300μL)を抜き出す。この処理も、ワークステー
ションCWに適切にプログラムすれば、ユーザーが(1)サンプル数と、(2)
サンプル容量の変量を表す値とを入力して、自動化することができる。懸濁液は
、濾過管88を通って、濾過材Fを通過して、抜き出され、結果的に、濾液溶液
が製造される。シリンジ14がこのシステムで未だ吸引を行っているため、この
濾液溶液は、第1バルブV1を通って、移送管54に達する。一方で、固体相薬
剤粒子は濾過管88内に保持されている。サンプリングニードルSNは、所定の
経路沿いに、保持ラックHRの目標とされた保持ベッセルまで移動する。それか
ら、バルブV1、V2が切り替わって、濾過ラインFLを閉じて、迂回ラインB
Lを開く。次いで、サンプリングニードルSNが保持ベッセルに挿入され、移送
管54に保有されていた濾液がその中に分配される。この処理をそれぞれの薬剤
サンプルバイアルごとに繰り返す。結局、保持ラックHR内の保持ベッセルの列
には複数種の濾液溶液が含有されることになるが、これは、多様な溶剤系に、多
様な量の薬剤が溶解していることを表す。
なく、「押し出す」ことにより濾過することも、可能である。このようにすると
多くの場合、濾過をより急速に進めることができる。そこでバルブV1、V2が
最初は迂回モードに設定されるように、濾過アッセンブリFAにプログラムして
もよい。そして、濾過していない溶液を、薬剤サンプルバイアルの1つから抜き
出して、迂回ラインBLを介して移送管54に直接、導く。サンプリングニード
ルSNを、目標とする保持ベッセルまで移動させ、ダイリューションモジュール
DMのシリンジ14が、この流体系に正圧をかける。続いてバルブV1、V2は
、濾過モードに設定される。濾過していない溶液は濾過材Fを通過して送られ、
生成した濾液溶液は、目標とする保持ベッセルに射出される。この時点で、浄化
工程を行って、濾過アッセンブリFAから固体相材料を浄化してもよい。
も行うことができる。この時点で、特定量(たとえば25μL)の濾液溶液を、
サンプリングニードルSNを介して、適切な分析に応じた構造の追加のラックの
ベッセルもしくはバイアルまで移送することができる。たとえば上述したような
クォーツの96ウエルマイクロプレートをラックQR2に設置し、そこで蒸発結
晶化を行うことができる。クォーツ構造なので表面は、化学物質への耐性があり
光学的に透明である。したがって、その場で光学顕微鏡法で直接分析することも
容易で、生成した種々の結晶形について、それらの形状、サイズおよび結晶度を
比較して区別することができる。ラマン分光も、クォーツのマイクロプレートを
用いてできる。
レンの96ウエルマイクロプレートを有し、アルミニウムのパンがウェル内に挿
入されているラックARで、行ってもよい。このポリプロピレンのプレートは、
コーニング・コスター社(Corning Costar Corp.)から入手することができ、ア
ルミニウムのパンはTAインストゥルメント社(TA Instruments)から部品番号
900794.901として入手することができる。ポリプロピレンのプレートで生成した
蒸発結晶は、光学顕微鏡法、ラマン分光法および示差熱測定走査法(differenti
al scanning calorimetry methods)DSCなどを用いて、分析することができ
る。この結晶に対して2種類以上の分析を行うことになった場合、ワークステー
ションCWに、濾液サンプルの多種類の容量および複数ラックを考慮するよう、
プログラムすることが可能である。たとえば、このプログラムはサンプリングニ
ードルに、「保持ベッセルNo.1から100μLの濾液溶液を抜き出し、光学
顕微鏡法に用いられるクォーツのマイクロプレートまで移動し、このクォーツの
マイクロプレートのウエルNo.1に濾液溶液を入れろ。」という命令をしても
よい。そしてたとえば、このプログラムはサンプリングニードルに、「DSCテ
スト法に用いられる隣のポリプロピレンのマイクロプレートのウェルNo.1ま
で移動し、100μLの濾液溶液をそのウェルに入れろ。」という命令をしても
よい。
ッセルに収容された濾液溶液から結晶形をつくることもできる。このためには、
図9に示された構造を温度制御されたラックに代える。そうすると保持ベッセル
からの濾液溶液が、サンプリングニードルSNを介して、このラックまで移動す
る。好適には、冷却プロフィールがプログラム可能な、フィッシャー社(FISHER
)の Model No.9110の再循環浴を用いて、冷却結晶化を行う。
量(たとえば25μL)の濾液溶液を抜き出し、このサンプルを、液体クロマト
グラフィー装置に射出させ、平衡溶解度測定を行うように、ワークステーション
CWにプログラムしてもよい。
形スクリーニングプロセスのいくつかの工程を自動化している。ただし、この第
1の実施の形態は既存のサンプリング装置を利用しており、特に本発明の目的に
合わせて意図したものではないため、出願人は適用面でいくらかの限界に直面し
てきた。とりわけ、ここで述べられた処理のあらゆる工程を実行していくうえで
必要とされる全種類のラックについて、それらの使用に同時に適合させるには、
サンプリング装置のラックが5個という構造では、不可能である。そしてラック
Rを変えてからラックホルダー32を入れ直すには、人手の介入が要る。そこで
出願人は、結晶形スクリーニングワークステーションCWのさらなる実施の形態
を開発して、第1の実施の形態の限界を克服した。これから述べるワークステー
ションCWはそれぞれ独自のものである。つまり、これらの結晶形スクリニーン
グワークステーションCWは、調製工程、結晶化工程および分析工程の自動化を
高める目的のために、特に意図されている。しかも、後に明らかになるが、この
新たなワークステーションCWは、上述した第1の実施の形態の有利な実用性も
維持している。
表したワークステーションのメインフレーム102には、メモリ、論理制御要素
、そして他にもコンピュータ(図示せず)とのインターフェースに必要なすべて
の構成要素を、収容している。流量制御器FCは、ワークステーションCW2全
体にわたる流体流量のすべてを制御する。流量制御器FCは、ワークステーショ
ンの流体導管に正圧および負圧のいずれをもかけることができ、かつ、移送管5
4とサンプリングニードルSNとを通る流体を正確に測定することができる装置
あるいは装置の組み合わせであれば、特に限定されない。たとえば、空気ポンプ
やぜん動ポンプを、電磁式マニホールドおよび真空源と組み合わせたものなどを
用いることができる。ただし、上記ダイリューションモジュールDMと組み合わ
せて用いるシリンジ14は、残しておくのが好ましい。さらにまたサンプリング
ニードルSNを操作するために、本明細書の最初の方で述べたものと同様の液体
ハンドリングサブアッセンブリLHを提供することも好ましい。流量制御器FC
と液体ハンドリングサブアッセンブリLHとを作動させるための、モーターやド
ライブのすべてが、メインフレーム102内に配設されていると好ましい。濾過
アッセンブリFAは、出願人による、上述した新規なデュアルバルブ構造を備え
ている。濾過アッセンブリFAは、上述したように、液体ハンドリングサブアッ
センブリLHに配設してもよいし、図10に示されているように別のモジュール
として提供してもよい。
について、それに適合させるために、2つのラック組立部品RA1、RA2が提
供される。ラックハンドリングサブアッセンブリRHが、所望のプロトコルに対
応して、多様なラックRが、ラックアッセンブリRA1、RA2に移動できるよ
うに、またそれらから取り出せるように提供されている。ラックハンドリングサ
ブアッセンブリRHは水平方向の部材104を有し、この部材のトラック106
の中に、垂直方向の部材108が載っている。伸縮自在のブーム110が垂直方
向の部材108に可動的に接続され、ブームヘッド112を操作している。ブー
ムヘッド112もラックRもいずれも、ブームヘッド112が解除可能にラック
Rに係合できるようになっている。液体ハンドリングサブアッセンブリLHの場
合のように、ラックハンドリングサブアッセンブリRHの動きも、ワークステー
ションCW2に設けたソフトウエアでのインターフェースを介して制御されてい
る。製造された結晶形をスクリーニングするために用いる計器(図示せず)の位
置は、メインフレーム102の上でも中でもよいし、あるいはラック組立部品R
A2の付近に設置してもよい。たとえば、図10では、液体クロマトグラフィー
装置HPLCが、メインフレーム102の射出バルブ78と連通可能なところに
配設されている。ワークステーションCW2は、他の点では、第1の実施の形態
のワークステーションCWと同様である。
て表したワークステーションの長手方向に延びたメインフレーム120は、本明
細書で述べたスクリニーング処理を行うために必要な、すべての計器、モーター
および論理制御要素を、収容できるようになっている。ワークステーションCW
3の顕著な特徴は、上記の処理に必要なあらゆるラックRを保持するラックアッ
センブリRAが1つであるということである。この単一のラックアッセンブリR
Aは、メインフレーム120の全長分と平行に延びている。その結果、ワークス
テーションCW3のあらゆるラックRに含まれるあらゆるバイアルやウェルに、
サンプリングニードルSNが出入りするようになっており、それによって、汎用
性までもが高まり、またその場での操作もしやすくなっている。そうであっても
、必要に応じて、長手方向に延びたラックハンドリングアッセンブリRHが、ラ
ックをその場以外のところ(たとえば他のワークステーション)に移動できるよ
うにすることも可能である。図11に示されているように、複数の液体リザーバ
ーもしくは容器C1−Cnが、サンプリングニードルSNとニードルリンスリザ
ーバー95のどちらにも、流体連通して配置されている。これらの容器C1−C n は、必要に応じて種々の液体(たとえば、結晶化や希釈に用いられる複数種の
溶剤)を一時的にためておくのにも利用することができる。ワークステーション
CW3は、他の点では、上述したワークステーションCWおよびCW2と同様で
ある。
となく変形させることが可能であることは、理解できよう。さらに、これまで述
べてきたことは単に、例として挙げたまでであって、本発明を限定しようという
ものではない。本発明は、請求の範囲によってこそ、定められるものである。
側面図である。
平面図である。
平面図である。
Claims (64)
- 【請求項1】 流体ハンドリングシステムで用いられる、流体を移送するようになっている、
アッセンブリにおいて、 (1)それぞれが内側通路と複数個のポートとを有する、第1バルブおよび第2
バルブと、 (2)第1バルブと第2バルブとの間に介在して、第1バルブの1つのポートと
第2バルブの1つのポートとを流体的に連通する濾過ラインと、 (3)この濾過ラインに配置され、濾過ラインを通って流れる流体を濾過するよ
うになっており、流体圧が正負のいずれの方向にかかっても流体を濾過すること
が可能な濾過材と、 (4)第1バルブと第2バルブとの間に介在して、第1バルブの1つのポートと
第2バルブの1つのポートとを流体的に連通する迂回ラインと、 (5)第1バルブの内側通路を、複数個のポートどうしの間に内側通路を通る第
1流体経路を提供する第1位置と、複数個のポートどうしの間に内側通路を通る
第2流体経路を提供する第2位置との間で切り替えるアクチュエーター手段とを
備えたアッセンブリ。 - 【請求項2】 第1バルブと流体的に連通するポンプをさらに備えた、請求項1記載のアッセ
ンブリ。 - 【請求項3】 ポンプがぜん動ポンプであることを特徴とする、請求項2記載のアッセンブリ
。 - 【請求項4】 ポンプがシリンジを有することを特徴とする、請求項2記載のアッセンブリ。
- 【請求項5】 第2バルブと流体的に連通するポンプをさらに備えた、請求項1記載のアッセ
ンブリ。 - 【請求項6】 第1バルブの複数個のポートが第1ポート、第2ポートおよび第3ポートを構
成し、第2バルブの複数個のポートが第1ポート、第2ポートおよび第3ポート
を構成することを特徴とする、請求項1記載のアッセンブリ。 - 【請求項7】 第1バルブの第1ポートと流体的に連通するポンプをさらに備えた、請求項6
記載のアッセンブリ。 - 【請求項8】 濾過ラインが、第1バルブの第2ポートと第2バルブの第2ポートとを連通し
、迂回ラインが第1バルブの第3ポートと第2バルブの第3ポートとを連通し、
第1バルブの第1位置が第1バルブの第1ポートと第2ポートとの間に流体経路
を提供し、第1バルブの第2位置が第1バルブの第1ポートと第3ポートとの間
に流体経路を提供することを特徴とする、請求項6記載のアッセンブリ。 - 【請求項9】 アクチュエーターが、第2バルブの内側通路を、第1ポートと第2ポートとの
間の内側通路を通る流体経路を提供する第1位置と、第1ポートと第3ポートと
の間の内側通路を通る流体経路を提供する第2位置との間で切り替えることがで
きることを特徴とする、請求項1記載のアッセンブリ。 - 【請求項10】 第2アクチュエーターが、第2バルブの内側通路を、第1ポートと第2ポート
との間の内側通路を通る流体経路を提供する第1位置と、第1ポートと第3ポー
トとの間の内側通路を通る流体経路を提供する第2位置との間で切り替えること
ができることを特徴とする、請求項1記載のアッセンブリ。 - 【請求項11】 サンプリング部材をさらに備え、このサンプリング部材が、基端部と先端部と
を有する内側導管を有し、基端部が第2バルブの1つのポートと流体的に連通し
、先端部が流体容器に挿入されるようになっていて、流体を、流体容器および濾
過アッセンブリに移送に移送し、またそこから移送できるようになっている、請
求項1記載のアッセンブリ。 - 【請求項12】 基端部が第2バルブの第1ポートと連通していることを特徴とする、請求項1
1記載のアッセンブリ。 - 【請求項13】 サンプリング部材が中空ニードルであることを特徴とする、請求項11記載の
アッセンブリ。 - 【請求項14】 スクリーニングワークステーションにおいて、 (1)溶剤送込みラインと移送ラインとに流体的に連通している第1バルブを有
する、ダイリューションアッセンブリと、 (2)第2バルブ、第3バルブ、第2バルブと第3バルブとの間に介在し流体的
に連通している濾過ライン、第2バルブと第3バルブとの間に介在し流体的に連
通している迂回ライン、および第2バルブと濾過ラインとの間に介在する濾過材
を有する、濾過アッセンブリであって、第2バルブと第3バルブとが、移送ライ
ンと濾過ラインとの間に延びる第1流体経路と、移送ラインと迂回ラインとの間
に延びる第2流体経路の間で濾過アッセンブリを交互に設定する切り替えによっ
て、調整可能となっている、濾過アッセンブリと、 (3)第3バルブと流体的に連通し、支持部材に配設されているサンプリング手
段であって、この支持部材がプログラムされた命令に対応して三次元空間で可動
になっており、かつ、第1流体経路が濾過ラインとサンプリング手段との間に連
通を提供し、第2流体経路が迂回ラインとサンプリング手段との間に連通を提供
する、サンプリング手段と、 (4)サンプリング手段が出入りすることができる流体容器の列を保持する、サ
ンプル収容アッセンブリとを備えたことを特徴とするワークステーション。 - 【請求項15】 第1バルブがシリンジと連通していることを特徴とする、請求項14記載のワ
ークステーション。 - 【請求項16】 サンプリング手段がニードルであることを特徴とする、請求項14記載のワー
クステーション。 - 【請求項17】 濾過アッセンブリの第2バルブと第3バルブとが、支持部材に配設されている
ことを特徴とする、請求項14記載のワークステーション。 - 【請求項18】 サンプリング手段が可動的に支持部材に配設されていて、支持部材およびサン
プリング手段が、プログラムされた命令に対応して三次元空間で可動となってい
る、請求項14記載のワークステーション。 - 【請求項19】 スクリーニングワークステーションにおいて、 (1)それぞれが複数個のベッセルを保持する、第1ラックホルダーに取り外し
可能に配設された、複数個のラックと、 (2)自動化された第1アームアッセンブリに可動的に配設されたサンプリング
手段であって、この自動化された第1アームアッセンブリが、ラック全体にベッ
セル内部に延びる経路に沿って、サンプリング手段のプログラム可能なマニピュ
レーションを実行するようになっているサンプリング手段と、 (3)このサンプリング手段を通って、ラックのベッセルから流体を抜き出し、
またラックのベッセルに流体を送るようになっている流体移動制御器と、 (4)この流体移動制御器との間に介在する移送ラインを介して流体移動制御器
と流体的に連通する第1バルブと、 (5)サンプリング手段と流体的に連通する第2バルブと、 (6)第1バルブと第2バルブとの間に介在して濾過材と連通する濾過ラインと
、 (7)第1バルブと第2バルブとの間に介在する迂回ラインを備え、 第1バルブおよび第2バルブが、濾過ラインを通って移送ラインとサンプリン
グ手段との間に第1流体導管を、そして、迂回ラインを通って移送ラインとサン
プリング手段との間に第2流体導管を、交互に成すように、調整可能となってい
ることを特徴とするワークステーション。 - 【請求項20】 サンプリング手段がニードルであることを特徴とする、請求項19記載のワー
クステーション。 - 【請求項21】 ラックの1つが超音波浴を保持していることを特徴とする、請求項19記載の
ワークステーション。 - 【請求項22】 超音波浴が、所定のインターバルで超音波エネルギーを周期的に送る手段を有
することを特徴とする、請求項21記載のワークステーション。 - 【請求項23】 超音波エネルギー送り手段がサーモスタットを有することを特徴とする、請求
項22記載のワークステーション。 - 【請求項24】 超音波浴が、浴内の液体と接触して配置された冷却管を有し、この冷却管が、
熱移送媒体が浴内を循環できるようにして、浴の温度を調節していることを特徴
とする、請求項21記載のワークステーション。 - 【請求項25】 ラックの1つが、クォーツのマイクロプレートであることを特徴とする、請求
項19記載のワークステーション。 - 【請求項26】 ラックの1つが、ウェルの列を保持していることを特徴とする、請求項19記
載のワークステーション。 - 【請求項27】 ラックの1つが、バイアルの列を保持するブラケットを有することを特徴とす
る、請求項19記載のワークステーション。 - 【請求項28】 自動化された第1アームアッセンブリが、 (1)サンプリング手段と機械的にリンクして、サンプリング手段をz軸沿いに
垂直移送できるようになっている垂直方向のアームと (2)ワークステーションのフレームに滑動可能に接続され、x軸沿いに水平移
送できるようになっている水平方向のアームであって、垂直方向のアームがこの
水平方向のアームに可動的に配設されて、垂直方向のアームがy軸沿いに水平移
送できるようになっている水平方向のアームと、 (3)サンプリング手段のプログラム可能なマニピュレーションを経路沿いに制
御するよう、水平方向のアームと垂直方向のアームと作動係合しているモーター
アッセンブリとを有することを特徴とする、請求項19記載のワークステーショ
ン。 - 【請求項29】 自動化された第2アームアッセンブリをさらに備え、ラックを、第1ラックホ
ルダーに設置し、またそこから取り出すことを含む、プログラム可能なマニピュ
レーションを、ラックに対して実行するようになっている、請求項19記載のワ
ークステーション。 - 【請求項30】 第2ラックホルダーと、自動化された第2アームアッセンブリとをさらに備え
、ラックを、第1ラックホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第2ラ
ックホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第1ラックホルダーに移送
し、またそこから移送すること、第2ラックホルダーに移送し、またそこから移
送することを含む、プログラム可能なマニピュレーションを、ラックに対して実
行するようになっている、請求項19記載のワークステーション。 - 【請求項31】 第1ラックホルダーと第2ラックホルダーとが、単一のユニットとして接合さ
れていることを特徴とする、請求項30記載のワークステーション。 - 【請求項32】 自動化された第2アームアッセンブリが、スロットを有するベースと、このス
ロットと移動係合して配置されるブーム支持部材と、このブーム支持部材から延
びるブームと、ブームの端部に配置されて、ラックと解除可能に係合するように
なっているブームヘッドとを有することを特徴とする、請求項30記載のワーク
ステーション。 - 【請求項33】 流体移動制御器が、 (1)カラム、およびカラム内に配置される移動可能な境界面を有するシリンジ
と、 (2)流体供給源、シリンジおよび移送ラインと流体的に連通している第3バル
ブとを有することを特徴とする、請求項19記載のワークステーション。 - 【請求項34】 移動可能な境界面が、ステップモーターで作動されることを特徴とする、請求
項33記載のワークステーション。 - 【請求項35】 流体移動制御器と連通している流体リザーバーをさらに備えた、請求項19記
載のワークステーション。 - 【請求項36】 サンプリング手段から流体を受け取り、液体クロマトグラフィー装置に流体を
送るようになっている射出器をさらに備えた、請求項19記載のワークステーシ
ョン。 - 【請求項37】 液体、懸濁液、および乳液、そして分析のための薬剤と化学物質との溶液の調
製に用いる、ワークステーションにおいて、 (1)複数個の容器を保持する手段と、 (2)これらの容器に収容された流体をサンプリングし、ある量の流体を容器の
中の1つの容器から別の容器に移送するサンプリング手段であって、先端部を有
するサンプリング手段と、 (3)このサンプリング手段の先端部を、所定の命令に応じて、容器の中の第1
容器内まで移動させ、またそこから移動させ、さらに、サンプリング手段の先端
部をその第1容器から第2容器に移動させる手段と、 (4)流体を移送ラインからサンプリング手段に移送して容器に入れ、サンプリ
ング手段内にある流体と容器から抜いた流体とを移送ラインに移送する移送手段
と、 (5)移送手段とサンプリング手段との間に介在し、流体から固体相粒子を分離
させる手段であって、濾過材と、この濾過材を迂回させる手段とを有する手段と
を備えたことを特徴とするワークステーション。 - 【請求項38】 スクリーニングするための薬剤、化合物あるいは化学物質の結晶形を調製する
方法において、 (1)それぞれが複数個のポートを有する第1バルブおよび第2バルブ、濾過材
を有するとともに第1バルブの1つのポートと第2バルブの1つのポートとの間
に延びる濾過ライン、および第1バルブの1つのポートと第2バルブの1つのポ
ートとの間に延びる迂回ラインとを有する、濾過アッセンブリを提供する工程と
、 (2)ある質量の薬剤、化合物あるいは化学物質を、複数個の第1ベッセルに収
容させて提供する工程と、 (3)ある容量の溶剤を第1ベッセルに添加し、その質量の薬剤、化合物あるい
は化学物質の一部を溶解し、濾過されていないサンプルを製造する工程と、 (4)第1ベッセルを攪拌し、その質量の薬剤、化合物あるいは化学物質の混合
および/または溶解を高める工程と、 (5)第2バルブから濾過ラインを通って第1バルブへの流体濾過経路を成すよ
うに、第1バルブおよび第2バルブを調整することによって、第1バルブおよび
第2バルブを濾過モードに設定する工程と (6)所定量の濾過されていないサンプルを、第1ベッセルから抜き出す工程と (7)抜き出した所定量の濾過されていないサンプルを、第2バルブ、濾過ライ
ンおよび濾過材を通って流し、固体相の質量が実質的に無い濾液サンプルを製造
する工程と、 (8)この濾液サンプルを、濾過材から第1バルブを通って第1バルブと連通し
ている流体保持容器内に流す工程と、 (9)第1バルブから迂回ラインを通って第2バルブへの流体迂回経路を成すよ
うに、第1バルブおよび第2バルブを調整することによって、第1バルブおよび
第2バルブを迂回モードに設定する工程と (10)濾液サンプルを、流体保持容器から迂回ラインを通って第2バルブへ流
す工程と、 (11)所定量の濾液サンプルを、第2バルブから複数個の第2ベッセル内に置
く工程とを含む方法。 - 【請求項39】 (1)第1バルブの複数個のポートが、第1ポート、第2ポートおよび第3ポー
トを有し、 (2)第2バルブの複数個のポートが、第1ポート、第2ポートおよび第3ポー
トを有し、 (3)濾過アッセンブリを提供する工程が、第1バルブの第2ポートと第2バル
ブの第2ポートとの間に濾過ラインを延ばすこと、および第1バルブの第3ポー
トと第2バルブの第3ポートとの間に迂回ラインを延ばすことを含み、 (4)第1バルブおよび第2バルブを濾過モードに設定する工程が、第2バルブ
の第1ポートから、第2バルブの第2ポートおよび第1バルブの第2ポートを通
って、第1バルブの第1ポートまで、流体濾過経路を成すことを含み、 (5)濾液サンプルを製造する工程に先だって、第1ベッセルから抜き出した、
所定量の濾過されていないサンプルを、第2バルブの第1ポートを通って流す工
程を行い、 (6)流体保持容器が、第1バルブの第1ポートと連通して配され、そして (7)第1バルブおよび第2バルブを迂回モードに設定する工程が、第1バルブ
の第1ポートから、第1バルブの第3ポート、第2バルブの第3ポート、および
第2バルブの第1ポートを通って、流体迂回経路を成すことを含むことを特徴と
する、請求項38項記載の方法。 - 【請求項40】 ある容量の溶剤を添加して攪拌することによって製造される濾液サンプルが、
溶解された薬剤質量で、実質的に飽和されていることを特徴とする、請求項38
記載の方法。 - 【請求項41】 第1ベッセルを攪拌する工程が、第1ベッセルを超音波浴中に配設することを
含むことを特徴とする、請求項38記載の方法。 - 【請求項42】 第1ベッセルを攪拌する工程が、所定期間中、超音波浴に周期的にエネルギー
を与えることをさらに含む、請求項41記載の方法。 - 【請求項43】 第1ベッセルを攪拌する工程が、一定の所定期間中、超音波浴を活性的に冷却
して超音波浴の温度を調節し、超音波浴にエネルギーを与える手段を提供するこ
とをさらに含む、請求項41記載の方法。 - 【請求項44】 複数個のラックを取り外し可能にラックホルダーに配設させて提供する工程を
さらに含み、ラックの中の第1ラックが複数個の第1ベッセルを保持し、ラック
の中の第2ラックが複数個の第2ベッセルを保持することを特徴とする、請求項
38記載の方法。 - 【請求項45】 第1ベッセルを攪拌する工程が、ラックホルダーのラックの中の1つに超音波
浴を配設し、その超音波浴中に第1ベッセルを配することを含むことを特徴とす
る、請求項44記載の方法。 - 【請求項46】 超音波浴が、ラックの中の第1ラックに配設されていることを特徴とする、請
求項45記載の方法。 - 【請求項47】 複数個の第3ベッセルを保持する第3ラックをラックホルダーに提供する工程
をさらに含み、複数個の第3ベッセルが異なる種類の複数の溶剤を収容し、ある
容量の溶剤を第1ベッセルに添加する工程が、異なる種類の溶剤を、異なる比率
と異なる組み合わせで、第3ベッセルから第1ベッセルに添加して、多様な溶剤
系を有する濾過されていない溶液を、第1ベッセルで製造することを含むを特徴
とする、請求項44記載の方法。 - 【請求項48】 第2バルブの1つのポートと流体的に連通している基端部と、中空の先端部と
を有するサンプリングニードルを提供する工程をさらに含み、異なる種類の溶剤
を添加する工程が、 (a)第1バルブおよび第2バルブを迂回モードに設定すること、 (b)サンプリングニードルの先端部を第3ベッセルに挿入し、所定量の溶剤を
、第3ベッセルから、サンプリングニードルに、そして迂回ラインを通って、流
体保持容器まで流すこと、 (c)サンプリングニードルを第1ベッセルまで移動させること、 (d)サンプリングニードルの先端部を第1ベッセルに挿入し、溶剤を所定の比
率で、流体保持容器から、迂回ラインおよびサンプリングニードルを通って、第
1ベッセルまで流すことを含むことを特徴とする、請求項47記載の方法。 - 【請求項49】 第2バルブの1つのポートと流体的に連通している基端部と、中空の先端部と
を有するサンプリングニードルを提供する工程をさらに含み、 (1)濾過されていないサンプルを、サンプリングニードルの先端部を第1ベッ
セルに挿入することによって、抜き出すこと、 (2)サンプリングニードルを第2ベッセルまで移動し、サンプリングニードル
を第2ベッセルに挿入することによって、濾液サンプルを置くことを特徴とする
、請求項38記載の方法。 - 【請求項50】 (1)プログラムされた命令に対応して三次元空間で可動である電動式の構造部
材を提供する工程と、 (2)この構造部材がサンプリングニードルを所定の経路に沿って操作できるよ
うに、サンプリングニードルをこの構造部材に配設する工程とをさらに含む、請
求項49記載の方法。 - 【請求項51】 流体保持容器、第1バルブおよび第2バルブ、濾過ライン、および迂回ライン
を通って流れる流体流量を制御するために、流体流量制御装置を提供する工程を
さらに含む、請求項38記載の方法。 - 【請求項52】 流体保持容器が、流体流量制御装置と第1バルブの1つのポートとの間に接続
されている、移送ラインであることを特徴とする、請求項51記載の方法。 - 【請求項53】 流体流量制御装置に、移送ラインと連通するシリンジを提供する工程をさらに
含む、請求項51記載の方法。 - 【請求項54】 モーターにより作動される移動可能な境界面を有するシリンジを提供する工程
をさらに含む、請求項53記載の方法。 - 【請求項55】 それぞれの第1ベッセルごとに、その第1ベッセルをシールするための隔膜を
含む、栓アッセンブリを提供する工程をさらに含み、溶剤を第1ベッセルに添加
する工程が、第1ベッセルのそれぞれの隔膜を突き通すことを含むことを特徴と
する、請求項38記載の方法。 - 【請求項56】 流体保持容器と連通するリンス溶剤リザーバーを提供する工程をさらに含み、
その工程によって、流体保持容器、第1バルブおよび第2バルブ、濾過ライン、
および迂回ラインを浄化する、請求項38記載の方法。 - 【請求項57】 所定量の濾液サンプルにおける、結晶形を成長させる工程をさらに含む、請求
項38記載の方法。 - 【請求項58】 結晶形を成長させる工程が、所定量の濾液サンプルで、蒸発結晶化を行うこと
を特徴とする、請求項57記載の方法。 - 【請求項59】 結晶形を成長させる工程が、所定量の濾液サンプルで、冷却結晶化を行うこと
を特徴とする、請求項57記載の方法。 - 【請求項60】 (1)濾過アッセンブリの第1バルブおよび第2バルブを迂回モードに設定する
工程と、 (2)濾過アッセンブリを用いて、結晶形を含有する所定量の濾液サンプルを、
1枚の半透明プレートに配置された複数個のウェルまで移送する工程と、 (3)それぞれのウェルで、結晶形に対して光学顕微鏡法分析を行う工程とをさ
らに含む、請求項57記載の方法。 - 【請求項61】 (1)濾過アッセンブリの第1バルブおよび第2バルブを迂回モードに設定する
工程と、 (2)濾過アッセンブリを用いて、結晶形を含有する所定量の濾液サンプルを、
マイクロプレートに配置された複数個の第3ベッセルまで移送する工程と、 (3)それぞれの第3ベッセルで、結晶形に対して示差熱測定走査法分析を行う
固定とをさらに含む、請求項57記載の方法。 - 【請求項62】 (1)濾過アッセンブリの第1バルブおよび第2バルブを迂回モードに設定する
工程と、 (2)濾過アッセンブリを用いて、結晶形を含有する所定量の濾液サンプルを、
マイクロプレートに配置された複数個の第3ベッセルまで移送する工程と、 (3)それぞれの第3ベッセルで、結晶形に対してラマン分光法分析を行う工程
とをさらに含む、請求項57記載の方法。 - 【請求項63】 結晶形を含有する所定量の濾液サンプルに対して、平衡溶解度評価分析を行う
工程をさらに含む、請求項57記載の方法。 - 【請求項64】 スクリーニングするための薬剤、化合物あるいは化学物質の結晶形を調製する
方法において、 (1)それぞれが複数個のポートを有する第1バルブおよび第2バルブ、濾過材
を有するとともに第1バルブの1つのポートと第2バルブの1つのポートとの間
に延びる濾過ライン、および第1バルブの1つのポートと第2バルブの1つのポ
ートとの間に延びる迂回ラインとを有する、濾過アッセンブリを提供する工程と
、 (2)ある質量の薬剤、化合物あるいは化学物質を、複数個の第1ベッセルに収
容させて提供する工程と、 (3)ある容量の溶剤を第1ベッセルに添加し、その質量の薬剤、化合物あるい
は化学物質の一部を溶解し、濾過されていないサンプルを製造する工程と、 (4)第1ベッセルを攪拌し、その質量の薬剤、化合物あるいは化学物質の混合
を高める工程と、 (5)第2バルブの第1ポートから迂回ラインを通って第1バルブの第1ポート
への第1流体経路を成すように、第1バルブおよび第2バルブを調整することに
よって、第1バルブおよび第2バルブを迂回モードに設定する工程と、 (6)所定量の濾過されていない混合物を、第1ベッセルから抜き出す工程と、 (7)抜き出した所定量の濾過されていない混合物を、第2バルブの第1ポート
、迂回ラインおよび第1バルブの第1ポートを通って、第1バルブの第1ポート
と連通している流体保持容器に流す工程と、 (8)第1バルブの第1ポートから濾過ラインおよび濾過材を通って第2バルブ
の第1ポートへの流体経路を成すように、第1バルブおよび第2バルブを調整す
ることによって、第1バルブおよび第2バルブを濾過モードに設定する工程と、 (9)濾過されていない混合物を、流体保持容器から、第1バルブの第1ポート
および濾過材を通って流し、固体相の質量が実質的に無い濾液混合物を製造する
工程と、 (10)濾液混合物を、濾過ラインから第2バルブの第1ポートへ流す工程と、 (11)所定量の濾液混合物を、第2バルブの第1ポートから複数個の第2ベッ
セル内に置く工程とを含む方法。
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