WO2007028337A1

WO2007028337A1 - Preparation of clopidogrel and its analogues methyl tetrahydrothienopyridine acetate compounds

Info

Publication number: WO2007028337A1
Application number: PCT/CN2006/002316
Authority: WO
Inventors: Lixin Wang; Yi Tang; Yi Cheng; Fang Tian
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.; Chengdu Organic Chemicals Co., Ltd., Chinese Academy Of Sciences
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2007-03-15
Also published as: US20080249311A1; US7932391B2; EP1942110A4; EP1942110A1

Description

氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物

的制备方法

技术领域

本发明涉及手性化合物制备技术领域。具体涉及一种以氯吡格雷为代表的噻吩并四氢吡啶乙'酸甲酯类似化合物的制备、动力学拆分、非目标手性化合物的消旋及综合利用、拆分剂回收循环利用的系统方法。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，但血小板的黏附、聚集是血栓形成的起始环节。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，抗血小板凝聚药一直是人们研究的热点。

氯吡格雷是一种新型高效安全的抗血小板凝聚药物，结构为 X=2-氯的式（ΧΠ ) S 构型化合物的硫氢酸盐。它最先由法国 SANOFI 公司公开在 FR2215948, FR2530247, FR 2612929等专利中，并于 1986年研制开发成功，临床上应用于动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合症以及血栓性并发症等。 1998年 3月首先在美国上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚以及新加坡等多国市场，国内外需求量逐年上升。

式（ I ) 为氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物消旋体。

据报道，目前制备氯吡格雷及式（XII)化合物的方法通常以 α -卤代苯基乙酸的衍生物为起始原料同噻吩乙胺的衍生物进行反应和衍生得到。 ( 见 US 4529596, GB 0420706, GB 0466569, US 5204469, EP 465358, EP99802, EP 420706报道）在所述方法中，式（IV)化合物及类似腈化合物（W09851689, W09851681 ) 都不能直接水解得到式（V )化合物或者式（VI) 化合物，它们都间接水解得到噻吩并四氢吡啶乙酰胺化合物 (Vn)，然后再进一步水解得到式（ I )化合物（TO02059128， CN1487943A)_Q 最近，印度卡地拉健康护理有限公司报道了一种式（IV) 化合物的制备方法（W002059128, CN1487943A )，该方法是式（IV ) 化合物在合适的条件下能有效制备式（V 化合物，进而衍生制备式（V )化合物、式（VI) 化合物及式（ I ) 化合物。该专利虽然提到了由式（IV ) 化合物直接制备式（V )化合物、式（VI )化合物的方法，但在其制备实例中，没有提供碱性水解实例，事实上我们曾按其提供的方法和条件进行制备，但是，只能制备得到式（V 化合物，或者虽然能得到式（V ) 化合物及式（VI) 化合物，但由于收率太低而没有分离和生产的价值，同时，该专利提供的酸性水解方法和条件也因为收率太低（仅为 38%)而没有竞争力。

关于上述的目标化合物及其相关中间体的制备还可以参考以下文献和专利：中国医药工业杂志， 2002， 33 (4) 206； W09851681、 W09851682, W09851689、 W09918110、 US4876362, US5036156、 US5132435. US5139170. US5204469和 US6080875等。

在氯吡格雷的结构中，含有一个手性中心，具有两个手性异构体，即 (S ) -氯吡格雷和（R) -氯吡格雷。但是它们中只有（S) -氯吡格雷及其盐具有生理活性。 (S) -氯吡格雷可以通过如上所述手性合成方法制得或者通过拆分不同的中间体或氯吡格雷的消旋体 ( US6737411B2 , W02004074215 , US4847265, US6215005B1 , US6258961B1 )得到所需要的手性中间体及目标产物。

US6737411B2报道了以 0. 6—0. 8当量左旋樟脑磺酸在 C₅- C₁₂的碳氢溶剂如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等及含 DMF、丁醇或者丙酮等的混合溶剂中通过结晶方法拆分，进而合成（S) -氯吡格雷的盐。

W02004074215报道了以 1当量以上左旋樟脑磺酸在大量异丙醇中通过结晶方法拆分以低收率（<50%)得到（S ) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐，进而合成（S) -氯吡格雷及其盐。

US4847265报道了以左旋樟脑磺酸在 DMF, 酮及醇等溶剂中以（S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐形式拆分得到目标手性异构体。

在早期的专利如 US5132435, US6215005, US6258961等及所引用的专利文献几乎都采用（S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸与（R) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸在丙酮中的溶解度差异达到拆分的目的。

因而在目前氯吡格雷消旋体的拆分方法中，几乎都采用（S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐与（R) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐在丙酮、 DMF、醇中或者它们与其它溶解度较小的溶剂的混合溶剂中因溶解度的差异通过多次结晶的经典方法达到有效拆分。

为经济性地规模化合成目标手性化合物，同时解决非目标手性 "废弃物"的环保性排（存）放问题，必须解决非目标手性化合物或者中间体的消旋和回收利用，拆分剂的回收与循环使用。 WO 02/059128A2等报道了非目标手性（R) -氯吡格雷中间体（VII ) 的消旋回收利用，但没有提供（R) -氯吡格雷的消旋的具体方法。 US2004/0024012A1报道了在强碱条件下（如叔丁醇钾）消旋（R) -氯吡格雷，但在具体实施例中没有提供收率和 ee值。 US2005/0059696A1报道了一种将非目标手性（R) -氯吡格雷在 NaOH溶液中回流消旋得到（V)进而实现回收利用。

所有这些报道的方法中，存在着以下几个方面的问题有待解决：（1 ) 氯吡格雷及噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯类似化合物的经济、高效、环保、可工业化及商业化的制备；（2 )拆分效率；（3 )拆分剂如樟脑磺酸、酒石酸等的用量及循环利用；（4)溶剂及用量的选择和优化；（4)拆分可靠性及经济性等等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法的缺陷，研究设计新的有效地制备氯吡格雷等噻吩并四氯吡啶乙酸甲酯类化合物的合成路线与制备方法。

本发明提供了一种以氯吡格雷为代表的如式（ I ) 的噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的新合成路线与制备方法，并首次提供了一种高效的、新颖的、经济的、可工业化及商业化生产并具有生产成本和环保优势的动力学拆分氯吡格雷消旋体的方法，还提供了拆分剂的回收利用的新方法以及一种经济且利于工业化生产的噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋、回收和循环利用方法。本发明的技术方案、合成路线、拆分、消旋及回收循环路线及构思示意如下列方案所示（以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制）方案一：消旋氯吡格雷及其类似物及系列中间体合成路线

M= K, Na.Ca ,Mg etc OH C1---C8等脂肪（垸）醇

MeX_n包括 Wle₂S0₄, MeCI, WleBr,CH₃l Me₃P0₄等甲基化试剂 X= Br, CI; F, l.etc PTC (相转移催化剂）包括季铵（膦）盐， PEG 200-3000，冠醚等 γ= Br, CI; OTs, OWIs ,OAc etc

方案二（s) -氯吡格雷的高效动力学拆分及拆分剂的循环使用

方案三氯吡格雷、类似物及手性中间体的碱解消旋

M= K， Na.Ca ,WIg etc X=Br,CI;F, I, etc OH C1— C8等脂肪（烷）醇

PTC (相转移催化剂）包括季铵（膦）盐， PEG 200-3000，冠醚等

本发明的方法是以卤代苯乙腈（VIII) 为原料，噻吩并四氢吡啶乙腈化合物（IV)，噻吩并四氢吡啶乙酸盐（V ) 为关键中间体，制备氯吡格雷及噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯类消旋化合物（I) ，再经过动力学拆分制备 W 如式（XII ) 的氯吡格雷及光学活性的噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物；同时提供了非目标光活性对映异构体即氯吡格雷及噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的非目标光学活性对映异构体的消旋化，拆分剂回收循环后综合利用的方法，从而循环、高效、经济地实现商业化制备氯吡格雷（XII)及光学活性的噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物盐的新合成路线与新制备方法。

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子， Υ为 Br、 C1或酯基， M为碱金属离子; 本发明的方法具体包括如下步骤：

1) : 式（V ) 化合物的消旋体与甲基化试剂在碱性、相转移催化条件下，在水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中于 0— 100°C反应，得产物 (I) ; 化合物（V ) 由化合物（IV)在强碱及水与有机混合溶剂中、相转移催化剂作用下，于 60— 130°C直接碱解而得；化合物（IV) 由化合物（II) 或其盐与化合物（III) 在碱性条件下在有机溶剂中于 0— 110°C反应而得；化合物（III) 由化合物（VIII) 于 80— 15CTC与卤素卤代而得，或者由化合物（IX)衍生而得；化合物（III) 到化合物（IV) 到化合物（V ) 再到化合物（ I )可以不经分离纯化 "一锅法"进行。

2)：氯吡格雷消旋体（I)与（R) - (-)樟脑磺酸在合适的有机溶剂中于 0〜 120°C反应，（S) -氯吡格雷优先动力学反应并以固体形式从溶剂体系中析出（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐，实现动力学拆分。所得的（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与合适的碱中和反应，（S) -氯吡格雷碱留在溶剂中，而樟脑磺酸盐由于不溶解于溶剂中，从而与（S) -氯吡格雷碱分离。通过常规的处理制备得到（S) -氯吡格雷的盐 (XII)并实现拆分剂（R) -樟脑磺酸的回收与循环利用。

3)：非目标的氯吡格雷光学对映异构体及类似光学异构体式（XIII) 的噻吩并四氢吡啶衍生物的光学异构体在 10— 50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下，于 1一 llatm压力条件下、 80— 200Ό碱解并消旋得如式（V ) 的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体，实现非目标手性对映异构体及中间体的回收与循环利用；

其中 R为- C00H， -C0 H₂, - C0₂C 或 _CN， X代表氢、氟、氯、溴或碘原子。

本发明所述的噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物（ I ) 可由式（V ) 化合物与甲基化试剂在碱性、相转移催化条件下，在水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中于 0— 100°C反应而得；

其中式（ I )和式（V ) 中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2-氯; M为碱金属离子，优选为 N_a或K。所述的甲基化试剂如：硫酸二甲酯、一氯甲烷、一溴甲烷、碘甲垸、磷酸三甲酯等。甲基化试剂与式（V )化合物的当量比优选为 1一 5: 1，最优选为 1一 3: 1。

所述的碱性条件可采用下述之一的碱溶液或它们一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶、 N，N-二垸基苯胺、醇钠或者它们的混合物等。碱溶液的 pH值优选控制在 8— 12，再优选为 8— 10。

本发明中合适的有机溶剂如：甲醇、乙醇或者(^一( ₈醇水任意比例的混合体系；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂；丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮等；甲苯、二甲苯、或（多）氯（取）代苯等或者二氯甲烷、或氯仿等卤代溶剂； DMF、 DEF、 DMS0、 THF、 DME、二氧六环、或乙腈等或者它们的混合溶剂。有机溶剂优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、正丁醇或甲苯。

所述的反应温度优选为 30— 80°C。

所述反应推荐在相转移催化剂作用下进行，合适的相转移催化剂例如：季铵盐、季膦盐以及 PEG200- 3000或冠醚等，催化剂用量为反应原料式（ V ) 化合物质量的 0. 5— 5%。所述的相转移催化剂优选如：三乙基苄基氯化铵、 PEG400, PEG600或 PEG800等。

式（ I ) 化合物再经与硫酸作用，可得其硫酸氢盐。作为本发明的另一实施方式，也可以将式（V ) 化合物的 pH值调节到 4〜5，以得到式（VI) 化合物，式（VI) 化合物在合适的催化剂如浓硫酸、发烟硫酸、甲磺酸或强酸性树脂以及硫酸氢钠（钾）等的作用下在甲醇中进行反应得到式（ I ) 化合物。式（VI) 化合物也可与稍过量的酰卤化试剂如 S0C1₂， P¾， P ，P0C1₃或 C1C0₂R (X二 Cl，Br等)和至少 1当量以上的甲醇及其它溶剂如乙酸乙酯或乙酸丁酯等酯类溶剂；丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮等，甲苯、二甲苯或（多）氯（取）代笨等或者二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿等卤代溶剂， DMF、 DEF、 DMS0、 THF、 DME、二氧六环或乙腈等或者它们的混合溶剂等，优先选择甲醇为溶剂，在 0— 100°C反应；或者先单独制备式（VI)化合物的酰卤或（混合）酸酐后与甲醇在 0— 100°C，优先选择 0— 70Ό反应制备式（ X )化合物的盐酸盐，它经中和制备得到式（ I ) 化合物，也可以按照其它相关或者类似的条件反应而得，经回收甲醇及过量的酰卤化试剂，按常规后处理得到式（ I )化合物。未反应完全的式（VI) 化合物经过简单的酸碱等处理，经质量检验合格后，可以循环使用。

(VI) ( X ) HC1

式（VI)化合物也可以在碱性条件下，例如：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、 N，N-二烷基苯胺、甲醇钠或乙醇钠等或者它们的混合物，在合适的溶剂如水、甲醇或乙醇或者 d—C₈醇水混合体系；乙酸乙酯或乙酸丁酯等酯类溶剂；丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮等；甲苯、二甲苯或（多）氯（取）代苯等或者二氯甲烷或氯仿等卤代溶剂； DMF、 DEF、 DMS0、 THF、 DME、二氧六环或乙腈等或者它们的混合溶剂等与硫酸二甲酯、一氯甲烷、一溴甲烷、碘甲烷或磷酸三甲酯等甲基化试剂在合适的温度下如 0— 100°C，优先选择 30— 80° (：，在合适的 pH范围如 pH=8- 12，优先选择 pH=8-10, 进行反应得到式（ I )化合物。相转移催化剂对反应有促进作用，合适的相转移催化剂，例如：季铵盐或季膦盐以及分子量为 200-3000 的聚乙二醇即 PEG200- 3000或冠醚等，优先选择三乙基苄基氯化铵、 PEG400、 PEG600或 PEG800。当反应在非水体系或者水 -有机溶剂混合均相溶剂体系中进行时 pH没有要求，碱的用量在 1一 3当量之间，优先选择 1一 1. 5当量；也可以用适当的方法，先将式（VI)化合物与上述碱在上述或者其它溶剂中反应单独制备式（V )化合物。未反应完全的式（VI)化合物经过简单的酸碱等处理和质量检验合格后，可以循环使用。

本发明另一目的是提供了所述噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的光学活性与消旋中间体的新合成路线及制备方法。 ·

本发明提供了一种上述式（V ) 化合物的制备方法。所述的制备方法包括：式（IV)化合物在 20— 50%碱的水和有机溶剂混合溶液中、相转移催化剂作用下于 60— 130°C碱解得所述产物；

其中式（IV) 中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2-氯。

相转移催化剂对反应是不可缺少的。没有相转移催化剂，几乎不能或者只能以很低的收率水解得到式（V )化合物。本发明由式（IV)化合物制备式（V ) 化合物的反应中合适的相转移催化剂例如：季铵盐或季膦盐以及分子量为 200-3000的聚乙二醇或冠醚等，优先选择为三乙基苄基氯化铵（TEBA)、 PEG400、 PEG600或 PEG800。催化剂的用量一般为反应原料（IV) 化合物质量的 0. 1%— 10%, 优先选择 0. 5%— 5%。

所述的有机溶剂如 d—C₈的醇或它们的任意组合,优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇或正丁醇，最优选为正丁醇。

碱的浓度对反应是关键，低于 20%浓度的氢氧化钠水溶液或者氢氧化钾水溶液或者它们的混合液将只能低收率地得到式（V ) 化合物。碱的浓度越大，水解越充分、越彻底。碱溶液优选为 35— 50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或者它们任意比例的混合液。所述碱与式（IV) 化合物的当量比为 1一 20: 1，优选为 15— 20: 1。所述的碱解温度优选为 90— 120°C。

通过控制制备原料，所述的制备方法可以用来制备关键中间体式（V ) 化合物的光学（手性）异构体及其外消旋体。式（V )化合物的另一制备方法是噻吩并四氢吡啶乙酸盐制备方法，包括如下步骤：式（VII)化合物在 20— 50%的碱溶液中、相转移催化剂作用下于 1一 llatm压力条件下、于 80— 200Ό碱解得所述产物；

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2 -氯； M为碱金属离子，优选为钠或钾离子。

式（W)化合物制备式（V )化合物反应中，所述的相转移催化剂如：季铵盐或季膦盐、分子量为 200- 3000的聚乙二醇或冠醚，优选为：三乙基苄基氯化铵、 PEG400、PEG600或 PEG800,催化剂用量一般为反应原料式（VII) 化合物质量的 0. 1—10%，优选为 0. 5—5%。

所述的碱解反应优选在有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂如 C ~C₈ 的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇或正丁醇，最优选为正丁醇。

所述碱溶液的浓度是相当重要的，碱溶液优选为 35— 50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们任意比例的混合液，碱与式（W)化合物的当量比为 1一 20: 1, 优选为 15—20: 1。所述碱解反应的压力均指绝对压力，优选为 1一 3atm，反应温度优选为 90—120°C ' 本发明所述的如式（V ) 的噻吩并四氢吡啶乙酸盐化合物还可以由式 (VI) 化合物加碱中和反应而得；

其中式（VI) 中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2 -氯。本发明还提供了一种上述式（IV)化合物的制备方法。所述的制备方法包括：式（II ) 化合物或其盐和式（III) 化合物在碱性条件下在水或有机溶剂中于 0— 110°C反应，后处理得式（IV)化合物，所述的盐为式（II ) 化合物的盐酸盐或硫酸盐；

其中式（ΠΙ) 中 X为氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2-氯， Υ为 Br C1 或酯基，优选为 Br或 Cl，再优选为 Br; 所述的酯基优选为下列之一：对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基或乙酰氧基。

所述的有机溶剂如：乙酸乙酯或乙酸丁酯等酯类溶剂；丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮等；甲苯、二甲苯、（多）氯（取）代苯等或者二氯甲垸、二氯乙烷或氯仿等卤代溶剂； DMF DEF DMS0 THF DME、二氧六环、乙腈或〜的醇如甲醇、乙醇、正丁醇等或者它们的混合溶剂等；所述的有机溶剂优选为甲醇或正丁醇或它们的混合液。

所述的制备反应在碱性条件下进行，采用的碱可为下列之一或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶、 N N-二烷基苯胺或醇钠，优选为碳酸氢钠，碱与式 (III)化合物的当量比一般为 1一 5 1

所述的反应优选在 50- 80°C下进行，反应收率达到 85%以上。

通过控制制备原料，所述的制备方法可以用来制备关键中间体式（IV) 化合物的光学（手性）异构体及其消旋体。上述的式（III) 中若 Y为 Br或 Cl，则式（III)化合物可由式（VDI)化合物于 80— 150 °C与卤素经卤代反应而得；

其中式（III)和（VDI) 中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2 -氯； Υ 为 Br或 Cl

所述卤代反应的温度优选为 100— 130°C

所述卤代反应中卤素与式（）化合物的当量比优选为 0. 5— 1. 5: 1 更优选为 0. 9— 1. 2: 1

本发明所述的卤代反应反应完毕，只需经过洗涤、分层等简单的常规后处理即可得高含量的取代芳香腈化合物。上述的式（III) 中若 Y为酯基，则式（III)化合物可由下述步骤制备而得：式（DO 化合物和酯化试剂在碱性条件下在水或有机溶剂中于 0— 100°C进行酯化反应，后处理得式（III)化合物；所述的酯化试剂为磺酰氯、酰氯或酸酐或有机酸；

其中式（III) 和（IX) 中所述的 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2 -氯； Y为酯基，优选为下列之一：对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰、苯磺酰基、甲磺酰基或乙酰氧基。

所述的酯化试剂如对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸。酯化试剂与式（IX)化合物的当量比为 1一 3 : 1，优选为 1一 1. 2 : 1。

所述的有机溶剂如下列之一或一种以上的任意组合：乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 DMF、 DEF、 DMS0、 THF、 DME、二氧六环或乙腈。有机溶剂优选为下列之一或一种以上的任意组合：乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯代苯或乙腈。

所述反应在碱性条件下进行，可采用下列之一的碱或一种以上的任意组合：氯氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶或 N，N-二烷基苯胺，优选采用下列之一的碱或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或 N，N-二甲基苯胺。所述的碱与式（K) 化合物的当量比一般为 1一 5: 1。

所述的酯化反应温度优选为 0— 30°C。本发明所述的制备方法中，各反应产物中间体既可以直接用于下一化合物的制备，也可以先行分离和纯化后，再进行下一步化合物的制备。如制备式（ I ) 化合物时，既可以将式（V )化合物的反应液直接用于制备式（ I )化合物，也可以分离、纯化得到式（V )化合物后再进行式（ I ) 化合物的制备。同时，通过控制各制备原料，本发明所述的各制备方法可以用来制备关键中间体式（111)、 (IV), (V) 及（VI) 化合物的光学（手性）异构体及其消旋体。本发明所述的氯吡格雷消旋体的动力学拆分方法及（R) -樟脑磺酸的回收与循环利用，具体包括如下步骤：

(1)氯吡格雷消旋体 (I)与（R) - (-)樟脑磺酸在合适的有机溶剂中于 0〜 12CTC反应，（S) -氯吡格雷优先动力学反应并以固体形式从溶剂体系中析出（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐，实现动力学拆分。

(2)所得的（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与合适的碱中和反应，（S) -氯吡格雷碱留在溶剂中，而樟脑磺酸盐由于不溶解于溶剂中，从而与（S) -氯吡格雷碱分离。通过常规的处理形成（s) -氯吡格雷的盐

(XII)并实现樟脑磺酸的回收与循环利用。

步骤（1) 所述的有机溶剂为下列之一：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲垸、 1， 2-二氯乙垸、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、异丙醇或丁醇；优选为下列之一：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醇，再优选为下列之一：甲苯、二甲苯或异丙醇，最优为甲苯。

所述的（R) - (-) 樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比为 0.2〜0.8: 1；

本发明采用的（R) - (-)樟脑磺酸相对于拆分底物氯吡格雷消旋体的摩尔当量比小于 1，为並化学当量，（R) - (-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比优选为 0.2〜0.6： 1, 更优选为 0.45〜0.55： 1。

步骤（1) 的反应温度优先选择 15— 50°C。步骤（1 )反应过程中加入少量晶种将有助于（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐的析出。

步骤（1 ) 中（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐析出后，可以再经洗涤或结晶以进一步纯化。合适的洗涤或结晶溶剂如下列之一或一种以上的任意组合: 甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇，优选为异丙醇或乙酸丁酯；底物与溶剂的重量体积比为 1 : 1 -6, 优选为 1: 1-2；纯化温度为 25°C至溶剂回流温度，优选为 40— 110°C ; 洗涤时间大于半小时。

步骤（2) 中所述的转化反应为本领域技术人员所熟知，可以参照 US6737411B2或其它文献进行。但现有技术中所述反应一般均在水体系中进行，手性拆分剂（R) -樟脑磺酸及其钠盐在水中易溶，回收十分困难，而且氯吡格雷是甲酯，在碱性水体系中有较大的水解可能。故本发明还提供了一种在有机溶剂体系中的转化反应及手性拆分剂樟脑磺酸的回收方法。

将（S) -氯吡格霄樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与碱充分反应，（S) -氯吡格雷碱溶解于溶剂体系，（R) -樟脑磺酸盐由于在溶剂中的溶解度小以固体形式析出，从而达到分离（S) -氯吡格雷碱与樟脑磺酸盐的目的并且实现（R) -樟脑磺酸的回收和循环使用。

制得的（S) -氯吡格雷碱与合适的酸反应即可制得（S) -氯吡格雷盐，同时也可以将制备（S) -氯吡格雷碱得到的滤液与酸直接反应得到（S) - 氯吡格雷盐。

步骤（2) 中所述的碱包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氧化钙或氢氧化钙等；有机碱如三乙胺、 N， N-二甲基苯胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾或醇钠等或者它们的混合物；优先选择为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、 Ν, Ν-二甲基苯胺、"醋酸钠、醋酸钾或醇钠。碱与（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐的当量比一般为 1〜1. 5: 1。

所述步骤（2) 中的有机溶剂包括 d—Cs醇类如：甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇等醇类溶剂；酮类溶剂如丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮等和酯类溶剂如乙酸乙酯或乙酸丁酯等；甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯等芳烃类溶剂或者它们的混合溶剂；优先选择溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯或它们的混合溶剂。（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐与有机溶剂的重量体积比一般为 1 : 1 -6, 优选为 1: 3— 5。

本发明所述的转化反应一般为回流反应，反应时间大于 3小时。反应结束后冷却至 0— 15°C，过滤、洗涤，（S) -氯吡格雷碱在滤液中，固体物为樟脑磺酸盐及过量的不溶于溶剂中的碱。滤液与等摩尔的酸反应按常规处理得到所需要（s ) -氯吡格雷盐。所述的酸如：盐酸、氢溴酸或浓硫酸等。

(R) -樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与合适的酸反应实现樟脑磺酸的回收和循环使用。合适的溶剂包括 (^一( ₈醇类如：甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇等醇类溶剂；酮类溶剂如丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮等和酯类溶剂如乙酸乙酯或乙酸丁酯等。合适的酸包括 HC1气体、 HBr气体，浓硫酸、硝酸或磷酸或者它们高浓度的水溶液，用量为大于 1摩尔当量，或者调节体系 pH为 1左右。本发明提供的拆分方法具有效率高，手性拆分试剂用量小、可循环利用、转化效率高（ee值 99%以上)，拆分溶剂单一、价廉，拆分方法简单，可靠性及经济性明显，具有生产成本和环保优势，可应用于工业及商业化生产。本发明所述的噻吩并四氢吡啶衍生物如式（XIII) 所示，所述衍生物光学异构体的消旋方法具体包括如下步骤：光学异构体在 10— 50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于 1一 llatm压力条件下、 80— 200°C碱解得如式（X V ) 的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；

其中 R为下列之一： - C00H、 - CN、 - C0CH₃或- C0 H₂， M为碱金属离子，如钾、钠、钙或镁等，优选为钠或钾离子。 '

所述的相转移催化剂如：季铵盐或季膦盐、分子量为 200〜3000的聚乙二醇、冠醚或优选为下列之一：三乙基苄基氯化铵、 PEG400、 PEG600或 PEG800; 催化剂用量一般为反应原料式（XIII)化合物质量的 0. 1— 10%，优选为 0. 5— 5%。

所述的碱解消旋可以在水溶液中进行，也可以在有机溶剂存在下进行即在水溶液与有机溶剂的混合溶液中进行，所述产物溶解于有机溶剂更有利于碱解反应的进行。所述的有机溶剂可以为 Cr~C₈的醇或它们的任意组合，更优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇或正丁醇，最优选为正丁醇；有机溶剂的用量按每 lg式（XIII)化合物计算一般为 1〜 5ml。

所述的碱水溶液优选为 35— 50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们的混合液；所述碱与式（XIII)化合物的当量比一般为 1一 20: 1，优选为 15-20： l o

所述碱解反应温度优选为 90— 120°C。

为彻底使所述化合物的任何（手性）光学异构体 R或者 S在碱解过程 W 中同时彻底消旋化，应当提高反应温度和压力并延长消旋化反应时间或者提高碱的浓度，合适的压力是 1一 llatm，优先选择 1- 3atm，反应时间 2— 72 小时。

特别地，本发明所述的消旋方法包括如下步骤：

所述式（XIII)化合物为光学异构体，在 35— 50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于 1一 3atm压力条件下、 90— 120°C碱解 2— 72小时，得所述式（V ) 消旋化合物。

式（V )化合物经过简单的酸化处理即得到化合物（VI)。 .

本发明还提供了化合物（X II ) 的光学异构体在温和和低浓度碱性条件下碱解消旋得到消旋化合物（V)的方法。所述的消旋方法包括如下步骤: 化合物（X II )的光学异构体在 5— 50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于 1一 llatm压力条件下、 80— 20CTC碱解得如式（V ) 的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；

化合物（X II ) 的碱解反应中采用的碱包括 5— 50%的碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液等或者它们的混合物。在温和条件下用 5— 15%的碱，化合物可能是部分消旋的。

所述碱解的其它条件与上述化合物（XIII) 的碱解条件相同。

同样，化合物（V ) 经过简单的酸化处理即得到化合物（VI) 。

本发明首次实现了以消旋氯吡格雷为代表的噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯类化合物的新方法制备和动力学拆分，非目标手性化合物的消旋和回收综合利用，可以经济、可靠和有效地获得目标手性化合物，同时解决了非目标手性 "废弃物" 的非环保排（存）放问题及拆分剂的回收循环利用，显著地提高了制备以氯吡格雷为代表的噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯类似化合物的效率与经济性。本发明提供了制备式（Χ Π )化合物氯吡格雷的新合成路线与制备方法，同时还提供了其关键中间体式（XIII)化合物的光学（手性）异构体及其消旋体的新合成路线和制备方法。本发明提供的制备方法具有'原料价廉易得，反应简单、温和、操作简便，有害试剂及溶剂种类和用量少，工艺简单、环保，单程及多程收率高（每步收率都在 80%以上）、中间体及中间过程可以分开进行，也可以不严格分离或者分幵，进行 "一锅"法反应等特点。

本'发明提供的动力学拆分方法具有效率高，手性拆分试剂用量小、可循环利用、转化效率高（ee值 99%以上），拆分溶剂单一、价廉，拆分方法简单，可靠性及经济性明显，具有生产成本和环保优势，可应用于工业及商业化生产。

本发明还提供了非目标手性化合物的消旋和回收综合利用及一种操作简单的手性拆分剂的回收循环利用。

本发明通过消旋体拆分，非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，解决了非目标手性 "废弃物"的非环保排（存）放问题，且操作方便，工艺简单，可用于工业化生产并具有生产成本和环保优势。具体实施方式

为了充分说明本发明，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。

制备实例：

实施例 1 (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备取（士） -（2—氯苯基）一（4, 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶. —5-基) 乙腈 60g, 40%氢氧化钾溶液 360g, 正丁醇 200ml，相转移催化剂 TEBA 1. 2g加热回流（约 115Ό ) 反应 8小时左右，冷却到室温，用 20%左右盐酸中和体系 pH至 11左右，加水搅拌使体系中的盐刚好溶解，加乙酸丁酯 50 X 2ml萃取少量未水解完毕的中间产物——酰胺，水层再次调节 pH 至 9，补加正丁醇 100ml，室温滴加硫酸二甲酯 120g，约半小时滴加完毕，继续室温反应 2小时，其间调节并维持体系 pH 9, 升温到约 45°C反应 8小时以上，然后回流反应 2小时，冷却，分离有机层，水层用 50 X 2ml丁醇萃取，合并有机层，水洗，干燥，蒸去溶剂，得高纯度氯吡格雷碱粗品，两步单程收率约 40%; 油状物与 98%的硫酸在丙酮中反应，得其硫酸氢盐。

水层可以按以下方法处理回收未充分反应的酸，实现多程循环套用：将水层中和精密调节 PH4— 4. 5，低温冷却得到酸，粗酸经过水洗或结晶等常规除盐处理和纯化后，得高纯度的酸可实现继续多次循环酯化；由室温下酸在正丁醇中有较大溶解度，也可以在调节到体系 pH4— 4. 5后，加入正丁醇（和适量水使盐溶解）加热（酸在醇中溶解有一个过程）萃取，然后冷却到 10°C左右，分离丁醇层，水层再用正丁醇萃取一次，合并有机层，去溶剂得到酸，用于循环套用。实施例 2 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

将 40%的氢氧化钠溶液 360g和 100ml的甲醇， 60g的（士） -（2—氯苯基）（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流搅拌反应 12个小时。冷却过滤，得到（士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g。

取上述得到的（士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g， 7X 250ml, 相转移催化剂 TEBA 1. 2g，用 NaOH调节体系 pH=10左右，加入甲苯 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH=10左右，反应结束后，分离有机层并用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，水洗，干燥，减压脱除溶剂，得油状目标产物 32_g (收率 51 % )。实施例 3 (土） ― (2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

依实施例 2所述方法得到（土） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g。

取上述得到的（土） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 '5—基）乙酸钠盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10Ό滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层并用乙酸丁酯萃取，合并有机层，水洗，干燥，减压脱除溶剂，得油状目标产物 32g (收率 51 % )。实施例 4 (士）一 (2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

依实施例 2所述方法得到（士） - （2—氯苯基）一 '（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶— 5—基）乙酸钠盐 63g。

取上述得到的（土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g，相转移催化剂 TEBA 1. 2_g溶于 250ml的甲醇中，然后加入 60g的 20%氢氧化钠溶液，将体系搅拌回流 30分钟，然后冷却到 10°C左右，慢慢滴加入 40g的硫酸二甲酯，滴加完毕，将体系升温至 20〜25°C反应两个小时，再将体系升温至 40°C左右反应 12个小时，最后停止反应，回收甲醇，加入 50ml的乙酸丁酯并用水洗涤多次，干燥，减压脱除乙酸丁酯，得油状目标产物 28g (收率 47% )。实施例 5 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

有机溶剂改为正丁醇，其它同实施例 2，得油状目标产物 26g (收率 44% )。实施例 6 (士）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2—c] 吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

有机溶剂改为甲苯，其它同实施例 3，得油状目标产物 1 28g (收率 47

% ) o 实施例 7 (士）一 (2—氯苯基） ― (4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

相转移催化剂改为 0. 4g 18-冠 -6，其它同实施例 3，得油状目标产物 30g (收率 50% )。实施例 8 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (士） a -溴代邻氯苯乙腈的制备

将 151.5g (lmol) 的邻氯苯乙腈置于 500ml的三口烧瓶中，体系升温至 110°C，维持温度开始滴加 176g (l. lmol) 溴素，在三个小时内滴加完毕。继续保持在此条件下搅拌反应三个小时，然后将反应体系冷却到 30°C 以下，加入水 400毫升，充分搅拌洗涤（除去 HBr) 5分钟，静置，分层，有机层加入 5%左右的亚硫酸氢钠溶液少许洗涤，搅拌 15分钟，然后静置分层。有机层用水洗涤至近中性，得红棕色油状物 225g，（沸点： 107-110°C/15mmHg ； IR: 2969， 2253, 1472; ¹匪 R: 5.87 s, 7.42m; 7.83 t ) (收率 96%)，可直接用于下一步反应。

(2) (土) - (2—氯苯基) ― (4, 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

将 98.65g(0.428mol)的 α -溴代邻氯苯乙腈， 300ml甲醇， 84g(l. Omol) 碳酸氢钠和 4， 5, 6， 7 -四氢噻吩并 [3， 2- c] 吡啶盐酸盐 70.2g 2 (0.4mol) 投入到合适的反应瓶中，然后将体系回流反应 3个小时以上直到 TLC检测主原料点消失。反应完毕，将体系冷却至 0- 5°C，过滤，滤饼用水充分搅拌洗涤，然后再用冷甲醇洗涤，干燥得浅黄色细颗粒状固体 98g (收率 85%)。不用结晶提纯，可直接进行下一步反应。

所得产物用 IR光谱、质谱、 ¹³C—丽 R和¹ H— NMR鉴别如下：

IR光谱（cm—¹): 2227 (w，一 CN)

质谱（m/z): 289.1 (M+H) +

¹³C—丽 R(CDC1₃): δ 136.46, 132.78, 132.38， 130.69， 130.46, 130.38， 129.90, 126.73， 124.96， 123.01, 115.09， 59.12， 49.30， 47.66, 25.47 —丽 R (CDCI3): δ 7.2-7.7 (4H, m)， 7.0 (1H, d)， 6.69 (1H, d)， 5.32 (1H， s)， 3.78 (1H， d)， 3.65 (1H, d)， 2.8— 3.0 (4H， m)

(3) (士） -（2—氯苯基） ― (4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

将 40%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈和相转移催化剂 TEBA l.Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时，停止反应。冷却过滤，得产物 61g (收率 89%)。

(4) (士） - (2—氯苯基）一（4, 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（士） - （2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基) 乙酸钠盐 61g， 7j 250ml, 相转移催化剂 TEBA 1.2g, 用 NaOH调节体系 pH=10左右，加入甲苯 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51%)。实施例 9 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (士） α-氯代邻氯苯乙腈的制备

改为缓慢通氯气 80g，通气时间 6小时，其它同实施例 8步骤（1)。得粗品 172g，收率 92.5%，粗品经过蒸馏得产品 159g，收率 85.5%。

(2) (土）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

α -溴代邻氯苯乙腈改为 α -氯代邻氯苯乙腈，以正丁醇为溶剂，其它同实施例 1步骤（2)。将体系冷却 0-5°C，过滤，滤饼用水充分搅拌洗涤，然后再用冷丁醇洗涤，干燥得浅黄色细颗粒状固体 99. 2g (收率 86 % )。不需结晶提纯，可以直接进行下一步反应。

(3) (士） ― (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

同实施例 8步骤（3)，但以正丁醇为溶剂，得到式（V ) 化合物 63g。

(4) (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备 '

取上述得到的（士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c]吡啶一 5—基) 乙酸钠盐 63g， 7K 250ml , 相转移催化剂 TEBA 1. 2g, 用 NaOH调节体系 pH= 10左右，加入甲苯 200ml，在 10Ό滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % )。实施例 10 (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c] 吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (土） α -氯代邻氯苯乙腈的制备

同实施例 9步骤（1 )。

(2) (土） - （2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备以 α -氯代邻氯苯乙腈替代 α -溴代邻氯苯乙腈，以甲醇为溶剂，其它同实施例 1步骤（2)。反应完毕，将体系冷却 0- 5°C，过滤，滤饼用水充分搅拌洗涤，然后再用冷甲醇洗涤，干燥得浅黄色细颗粒状固体 94. 5g (收率 82% ), 不用结晶提纯，可以直接进行下一步反应。

(3) (士） -（2—氯苯基）一（4, 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

将 50%的氢氧化钠溶液 320g， 100ml的甲醇， 60g的（士） - （2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈和相转移催化剂 TEBA， 1. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时，停止反应。冷却过滤，得产物 61g。

取上述得到的（土） -（2—氯苯基）一（4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基) 乙酸钠盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 TEBA 1. 2g，用 NaOH调节体系 pH= 10左右，加入甲苯 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % )。' 实施例 11 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

(1) (士）邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯的制备

将 16. 8g (O. lmol ) 的邻氯扁桃腈， 21g (0. llmol ) 的对甲苯磺酰氯， 80ml的乙腈混合加入合适的反应瓶中， 0— 25°C滴加 20g (0. 2mol) 的三乙胺，室温反应 5 小时后，将体系回流，用薄层层析板跟踪反应。反应完成后，回收乙腈。然后向反应体系中加入乙酸丁酯萃取，并用水多次洗涤，减压脱除乙酸丁酯，得目标产物 30g (93. 75% )。

(2) (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

以（土）邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯替代 α -溴代邻氯苯乙腈，以甲醇为溶剂，其它同实施例 8步骤（2)。反应完毕，将体系冷却至 0- 5°C，过滤，滤饼用冷水充分搅拌洗涤，然后再用冷甲醇洗涤，干燥得浅黄色细颗粒状固体 102. 5g (收率 89% )，不用结晶提纯，可直接用于下一步反应。

(3) (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

将 35%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（土） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈和相转移催化剂 TEBA1. 0g置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时后停止反应。冷却过滤，得产物 61g。

(4) (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（士） -（2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 61g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHCO 节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40Ό反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % ) 实施例 12 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

(1) (士）邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯的制备

将 16. 8g (0. lmol ) 的邻氯扁桃腈， 21g (0. llmol ) 的对甲苯磺酰氯， 100ml 的甲苯混合加入合适的反应瓶中， 0— 5°C滴加 100g 5% NaOH (0. 125mol ) 溶液， 10- 15°C继续反应，用薄层层析板跟踪反应，反应完成后，分离甲苯层， 50X2ml (萃取两次，每次 50ml)甲苯萃取碱层。水洗甲苯层，减压脱除甲苯，得目标产物 29g (90. 6% )。

(2) (土） - （2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

同实施例 11步骤（2)。

(3) (士）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

将 45%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈和相转移催化剂 TEBA1. 0g置于合适的反应瓶中，回流反应 14个小时后停止反应。冷却过滤，得产物 61g。

(4) (土）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3, 2_c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述所得（土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2 —c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 61g， K 250ml, 相转移催化剂 PEG400 1. 5g, 用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51% )。实施例 13 (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

(1) (士）邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯的制备

100g 5% NaOH (0. 125mol ) 溶液替换为 100g 8%的 K0H (0. 14mol ) 溶液，其它同实施例 12步骤（1 )，得目标产物 29g (90. 6% )。

(2) (土） - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

同实施例 12步骤（2)。

(3) (士）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2_c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

同实施例 8步骤（3)，但以正丁醇为溶剂，得产物 63g。

(4) (土) 一 (2—氯苯基) 一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（士）一 (2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5_g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40Ό反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH=10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % ) 实施例 14 (S) - (2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (S) -邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯的制备

将 16. 8g (0. lmol ) 的 (S) -邻氯扁桃腈， 21g (0. llmol ) 的对甲苯磺酰氯和 100ml的乙酸丁酯混合加入合适的反应瓶中， 0— 5Ό滴加 10ml N，N- 二甲基苯胺， 20— 25°C继续反应 3小时后将体系回流，用薄层层析板跟踪反应，反应完成后冷却，加 5%稀盐酸 50ml，室温搅拌，分出乙酸丁酯层， 50X2nil水洗乙酸丁酯层，减压脱除乙酸丁酯，得目标产物 31g (96. 9% )。

(2) (S) - (2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

以（S) -邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯代替（士）邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯，其它同实施例 4步骤（2)。，得产品 102. 5g (收率 89% )， ee. >99%。

(3) (S) - (2—氯苯基）一 (4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

将 50%的氢氧化钠溶液 320g和 100ml的甲醇， 60g的 (S) 一 (2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈，相转移催化剂 18-冠- 6 l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时后停止反应。冷却过滤，得产物 61g。

(4) (S) - (2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（S) ― (2—氯苯基）一（4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基) 乙酸钠盐 61g， 7K 250ml, 相转移催化剂 PEG400 1. 5_g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120_g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水冼涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % )。实施例 15. (土）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐的制备

(1) (土） α -氯代邻氯苯乙腈的制备

同实施例 9步骤（1)。

(2) (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

同实施例 9步骤（2)。 ,

. (3) (士） - （2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐的制备

以 40%的氢氧化钾溶液 360g为碱，正丁醇为溶剂，其它同实施例 8步骤（3)。得产物 70g，不经过纯化，可直接用于下步反应。

(4) (士)― (2—氯苯基） - (4, 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（土） -（2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3,

2— c]吡啶一 5—基) 乙酸钾盐 63g， 7K 250ml, 相转移催化剂 PEG400 1. 5g, 用 NaHC0₃调节体系 pH=10左右，加入正丁醇 200ml，在 10Ό滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40Ό反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % )。实施例 16 (士） - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2 一 c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (士）邻氯扁桃腈甲磺酸酯的制备

将 21g对甲苯磺酰氯替换为 13g甲磺酰氯，其它步骤同实施例 4步骤 ( 1 )，得目标产物 24g (97. 6% )。

以邻氯扁桃腈甲磺酸酯替代邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯，以甲醇为溶剂, 其它同实施例 11步骤（2)。反应完毕，将体系冷却 0- 5°C，过滤，滤饼用冷水充分搅拌洗涤，然后再用冷甲醇洗涤，干燥得浅黄色细颗粒状固体 104. lg (收率 90. 3% )，不用结晶提纯，可以直接进行下一步反应。

(3) (士） -（2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的制备

以相转移催化剂 18-冠- 6 (0. 20g) 代替 TEBA, 其它同实施例 11步骤 (3)，得产物 62g。

(4) (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2—c]吡啶— 5—基）乙酸钠盐 62g，水 250ml, 相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % )。实施例 17 (士）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2 一 c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

(1) (土）邻氯扁桃腈甲磺酸酯

将 21g对甲苯磺酰氯替换为 13g甲磺酰氯，其它步骤同实施例 11步骤 ( 1 )，得目标产物 24g (97. 6% )。

(2) (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈

同实施例 11步骤（2)。

( 3) (土） ― (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐

以相转移催化剂 18-冠- 6 (0. 20_g)替代 TEBA,其它同实施例 9步骤（3)，得式（V ) 化合物 63g。

(4) (士）一 (2—氯苯基） ― (4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHCOjjl节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40Ό反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % ) 实施例 18 (R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (R) -邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯

以（R) 邻氯扁桃腈代替邻氯扁桃腈，其它同实施例 9步骤（1 ) ，得目标产物（R) -邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯 160g， ee. >99%。

(2) (R) 一 (2—氯苯基) 一 (4, 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

以（R) -邻氯扁桃腈对甲苯磺酸酯替代 a -溴代邻氯苯乙腈，以甲醇为溶剂，其它同实施例 8步骤（2)。反应完毕，将体系冷却 0- 5°C，过滤，滤饼用冷水充分搅拌洗涤，然后再用冷甲醇洗涤，干燥得浅黄色细颗粒状固体服 5g (收率 89% )。

(3) (R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的制备

以正丁醇为溶剂，其它同实施例 8步骤（3)，得产物 63g。

(4) (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（士） -（2—氯苯基）一（4, 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120_g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH=10左右，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % )。实施例 19 (S) 一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

(1) (S) -邻氯扁桃腈甲磺酸酯

以（S) -邻氯扁桃腈代替邻氯扁桃腈，其它同实施例 9步骤（1 )，得目标产物（S) -邻氯扁桃腈甲磺酸酯 23_g， ee. > 99%。

(2) (S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈的制备

以（S) -邻氯扁桃腈甲磺酸酯替代邻氯扁桃腈甲磺酸酯，其它同实施例 9步骤（2)。

(3) (S)― (2 -氯苯基）― (4, 5， 6， 7-四氢噻吩并 [3， 2_c]吡啶- 5-基) 乙酸钠盐

步骤（2) 物料反应完毕后，冷却，加入 35%的氫氧化钠溶液 600g，相转移催化剂 TEBA 1. 5g置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时后停止反应。冷却过滤，得产物 108g。

(4) (S) - (2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

取上述得到的（士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40Ό反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH=10，反应结束后，分离有机层或者用乙酸丁酯多次萃取，合并有机层，将其用水洗涤多次，干燥，减压脱除溶剂，得为油状物的目标产物 32g (收率 51 % ) 实施例 20 (S ) - (2—氯苯基）一 (4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸甲酯的制备

将 35%的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的正丁醇， 64g的（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈和相转移催化剂 TEBA 1. 0g置于合适的反应瓶中，回流反应 10个小时后停止反应。冷却过滤，得产物（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸钾盐 64g。

取上述得到的（S) - (2—氯苯基）一（4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3，

2— c]吡啶一 5—基）乙酸钾盐 63g，水 250ml，相转移催化剂 PEG400 1. 5g，用 NaHC0₃调节体系 pH= 10左右，加入正丁醇 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层并用乙酸丁酯萃取，合并有机层，水洗，干燥，减压脱除溶剂，得油状目标产物（S) - (2—氯苯基）一（4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯 32g (收率 51 % )。实施例 21 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2 一 c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯的制备

将 50%的氢氧化钠溶液 320g和 100ml的甲醇， 61g的（± ) - (2—氯苯基） ― （4, 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺和相转移催化剂 TEBA 1. 0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应 18个小时，停止反应。冷却过滤，得到（土） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸钠盐 61g，收率 93%。

取上述得到的（士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基) 乙酸钠盐 61g，水 250ml , 相转移催化剂 TEBA 1. 2g, 用 NaOH调节体系 pH= 10左右，加入申苯 200ml，在 10°C滴加 120g硫酸二甲酯，自然升温到室温并反应 5小时，然后于 40°C反应 26小时，反应过程中始终维持体系 pH= 10左右，反应结束后，分离有机层并用乙酸丁酯萃取，合并有机层，水洗，干燥，减压脱除溶剂，得油状目标产物 32g (收率 51 % )。以下是本发明的氯吡格雷消旋体的拆分实例- 实施例 22 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 150ml甲苯中，.室温分批加入 15g R-樟脑磺酸一水合物（0. 6当量），体系微放热，室温搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量甲苯洗涤，得目标固体物 24. 8g, 收率 88. 6%， ee值 95. 1%，粗品以 1 : 1 (w/v) 异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 18. 8g，收率 75. 8%, ee值 99. 1%。实施例 23 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml甲苯中，室温分批加入 13. 2gR-樟脑磧酸一水合物（0. 528当量），体系微放热， 50°C搅拌反应 3小时后降至室温，加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量甲苯洗涤，得目标固体物 23. 8g，收率 84. 7%， ee值 97. 5%，粗品以 1 : 1 (w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 7g，收率 82. 8%， ee值 99. 5%。实施例 24 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml甲苯中，室温分次加入 10. 2_gR-樟脑磺酸一水合物（0. 4当量），体系微放热，室温搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量甲苯洗涤，得目标固体物 22. 6g，收率 79. 6%， ee值 98. 5%，粗品以 1 : 1 (w/v) 乙酸丁酯回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 18. 9g，收率 83. 6%， ee值 99. 4%。实施例 25 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml异丙醇中，室温分批加入 13. 2gR -樟脑磺酸一水合物（0. 528当量），体系微放热， 35°C下搅拌反应 5小时后冷却至室温，加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量异丙醇洗涤，得目标固体物 24g，收率 85. 4%， ee值 97. 5%，粗品以 1 : 1 (w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 9g，收率 82. 9%, ee值 99. 5%。

实施例 26 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml异丙醇中，室温分批加入 12. 7g R- 樟脑磺酸一水合物（0. 495当量)，体系微放热，室温搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量异丙醇洗涤，得目标固体物约 23. 4g，收率 83. 3%， ee值 98%，粗品以 1 : 1 (w/v) 异丙醇回流洗涤，冷却至室温（15— 25°C )，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 5g，收率 83. 3%, ee值 99. 3%。实施例 27 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml二甲苯中，室温分批加入 13. 2gR -樟脑磺酸一水合物（0. 528当量），体系微放热，室温搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量二甲苯洗涤，得目标固体物 23. 6g, 收率 84%， ee值 97. 5%，粗品以 1 : 1 (w/v) 乙酸丁酯回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 2g，收率 81. 3%， ee值 99. 4%。实施例 28 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml二甲苯中，室温分批加入 10. 2gR- 樟脑磺酸一水合物（0. 4当量），体系微放热， 40°C下搅拌反应 5小时后降至室温，加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量二甲苯洗涤，得目标固体物 22. 6g，收率 78%， ee值 98. 5%，粗品以 1: 1 (w/v) 异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 5，收率 86. 3%， ee值 99. 3%。实施例 29 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130ml氯苯中，室温分批加入 13. 2gR-樟脑磺酸一水合物（0. 528当量），体系微放热， 60°C搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！ 48小时后，过滤、少量氯苯洗涤，得目标固体物 23. 4g，收率 83. 3%， ee值 97. 5%，粗品以 1 : 1 (w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 4g，收率 82. 9%， ee值 99. 4%。实施例 30 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 150ml乙酸乙酯中，室温分批加入 13. 2gR - 樟脑磺酸一水合物（0. 528当量），体系微放热，室温搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，继续充分搅拌使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！ 48小时后，'过滤、少量乙酸乙酯洗涤，得目标固体物 24g，收率 85. 4%， ee值 97. 8%, 粗品以 1 : 1 (w/v) 乙酸丁酯回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 20. lg，收率 83. 8%， ee值 99. 5%。实施例 31 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 130 mil , 2-二氯乙垸中，室温分批加入 13. 2gR-樟脑磺酸一水合物（0. 528当量），体系微放热，室温搅拌反应 5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。 48小时后，过滤、少量 1， 2-二氯乙烷洗涤，得目标固体物 23. 5g，收率 83. 6%， ee值 97. 8%，粗品以 1 : 1 (w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐 19. 9g，收率 84. 7%, ee值 99. 4% 实施例 32 (S) -氯吡格雷硫氢酸盐的制备

氯吡格雷 R-樟脑磺酸盐 26g溶解于 100ml无水丙酮中，加入无水 NaHC0₃ 5g，回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到 - 10°C，过滤，少量丙酮洗涤，固体樟脑磺酸钠单独回收，溶解于丙酮中的氯吡格雷碱滴加等摩尔浓硫酸，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 18. lg，收率 92%， ee值 99. 2%。实施例 33 (S) -氯吡格雷硫氢酸盐的制备

氯吡格雷 R- '樟脑磺酸盐 26g溶解于 100ml无水丙酮中，加入无水 NaOAc 5g，回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到 - 10°C，过滤，少量丙酮洗涤，固体樟脑磺酸钠单独回收，溶解于丙酮中的氯吡格雷碱滴加等摩尔浓硫酸，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 17. 7g, 收率 90%, ee值 99. 4%。实施例 34 (S) -氯吡格雷硫氢酸盐的制备

氯吡格雷 R-樟脑磺酸盐 26g溶解于 120ml无水丁酮中，加入无水 KOAc 6g, 回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钾盐，冷却到 - 10°C，过滤，少量丁酮洗涤，固体樟脑磺酸钾单独回收，溶解于丁酮中的氯吡格雷碱滴加等摩尔浓硫酸，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 17. 7g，收率 90%， ee值 99. 1%。实施例 35 (S ) -氯吡格雷氢溴酸盐的制备氯吡格雷 R-樟脑磺酸盐 26g溶解于 100ml乙酸乙酯中，加入 NEt₃ 6g, 回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成三乙胺盐，冷却到 - 10°C，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，固体樟脑磺酸三乙胺盐单独回收，溶解于乙酸乙酯中的氯吡格雷碱加入等摩尔 HBr，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 16. lg，收率 85%, ee值 99. 2%。实施例 36 (S) -氯吡格雷氢溴酸盐的制备

氯吡格雷 R-樟脑磺酸盐 26g溶解于 120ml甲苯中，加入无水 NaHC0₃ 5g, 回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到 - 10°C , 过滤，少量甲苯洗涤，固体樟脑磺酸钠盐单独回收，溶解于甲苯中的氯吡格雷碱加入等摩尔 HBr，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 17. 2g，收率 91%, ee值 99. 2%。实施例 37 (S) -氯吡格雷盐酸盐的制备

氯吡格雷 R-樟脑磺酸盐 26g溶解于 100ml甲醇中，加入甲醇钠 2. 8g, 回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到 - 10°C，过滤，少量甲醇洗涤，固体樟脑磺酸钠盐单独回收，溶解于甲醇中的氯吡格雷碱通入等摩尔 HC1，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 15. 1g，收率 90%， ee值 99. 4%。实施例 38 (S) -氯吡格雷盐酸盐的制备

氯吡格雷 R-樟脑磺酸盐 26g溶解于 150ml乙醇中，加入无水 KHC0₃ 6g, 回流反应 6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钾盐，冷却到 -10° (：，过滤，少量乙醇洗涤，固体樟脑磺酸钾盐单独回收，溶解于乙醇中的氯吡格雷碱通入等摩尔 HC1，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物 15. 7g，收率 93%， ee值 99. 4%。以下为用现有技术进行氯吡格雷的拆分实例：

对比例 1 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

33g消旋氯吡格雷碱溶解于 200ml 甲苯，另外将 15gR-樟脑磺酸一水合物（0. 6当量）溶解于 20ml DMF中，并加热至 30°C，将甲苯溶液加至 DMF 溶液中，反应液保持 30°C加入少量晶种，然后冷却至 15°C即有固体析出，每 30分钟取样至样品旋光度开始下降时停止反应，过滤、少量甲苯洗涤，干燥得目标固体物 13. 4g，收率 47. 8%， 80. 6%ee。

对比例 2 (S) -氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备

将 33g消旋氯吡格雷碱加入 200ml丙酮，将反应混合物加热回流 15分钟。向反应混合物中加入溶于 15ml水的 25. 6gR—樟脑磺酸一水合物（1当量），继续回流 10小时，将反应混合物冷却至室温，然后至 0— 5°C，并无固体析出。从上述对比例 1和 2可以说明本发明方法优于现有技术，拆分纯度高、收率高。以下是本发明方法噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的消旋实例：实施例 39 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 50%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的正丁醇， 60g的 (R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯， W 200

相转移催化剂 TEBA 1. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时后停止反应。冷却过滤，得到目标产物 60_g，收率 97. 9%， _ee=0%。实施例 40 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钾盐的合成

将 50%的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯和相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时后停止反应。冷却过滤，得到目标产物 62. 5g，收率 97. 2%， ee=0%_o 实施例 41 (土） - （2—氯苯基）（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 40%的氢氧化钠溶液 360g， 60g的（R) 一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 PEG400 1. 5g置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时后停止反应。冷却过滤，得到目标产物 59g，收率 96. 2%, ee二 0%。实施例 42 (土） - （2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 40%的氢氧化钠溶液 360_g， 100ml的正丁醇， 60g的（R) 一 (2—氯苯基） ― ( 4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应 16个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 59g，收率 96. 2%， ee=0%。实施例 43 (土） - （2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钾盐的合成

将 35 %的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的乙醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，回流反应 18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 60. 5g，收率 94. 1%， ee=0%。实施例 44 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 35%的氢氧化钠溶液 360g， 60g的（R) 一 (2—氯苯基）一（4， 5，

6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 18 - 冠 -6 0. 2g置于合适的反应瓶中，回流反应 18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 58g，收率 94. 6%， ee=0%。实施例 45 (士） - （2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 20 %的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（R) - (2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 PEG400 1. 5g置于合适的反应瓶中，回流反应 20个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 56g，收率 91. 4%， ee=0%_o 实施例 46 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 6 %的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的乙醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 20个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 55g，收率 89. 7%， ee=5%。实施例 47 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 15 %的氢氧化钠溶液 360g， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应 15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 58g, 收率 94. 6%， ee二 0%。实施例 48 (士） - （2—氯苯基）一（4, 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 80gNa₂C0₃， 200ml水， 100ml的乙醇， 60g的 (R) 一 (2—氯苯基) (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 56g，收率 91. 4%, ee=0%。实施例 49 (士） -（2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸钾盐的合成

将 100gK₂C0₃, 300ml水， 60g的 (R) 一 (2—氯苯基) 一 (4, 5， 6, 7 一四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 60g，收率 93%， ee=0% c 实施例 50 ( ± ) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 80gNaHC0₃， 200ml水， 100ml乙醇， 60g的 (R) - (2—氯苯基) 一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 PEG400 1. 5g置于合适的反应瓶中，回流反应 18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 55g，收率 89. 7%， ee=5%。

实施例 51 (土） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

将 10%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的乙醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯，相转移催化剂 TEBA 1. Og置于反应釜中，然后体系加热至 130Ό，加压 2atm， 8个小时后停止反应。冷却过滤，得到目标产物 57. 5g，收率 93. 8%, ee-0%_o 实施例 52 (士） - （2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

同实施例 39，但以（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5—基) 乙酸甲酯代替 (R) - (2—氯苯基） (4, 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯得到目标化合物 59g，收率 96. 2%， ee=0%_o 实施例 53 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成同实施例 41，但以（S) ― (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯代替（R) 一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯得到目标化合物 58g，收率 94. 6%， ee=0%。

实施例 54 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

同实施例 39，但以 ee=64%的（S) - (2—氯苯基） ― (4， 5， 6, 7— 四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯代替（R) - (2—氯苯基） ― (4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯得到目标化合物 59g，收率 96. 2%， ee=0%。

实施例 55 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5-基）乙酸钠盐的合成

同实施例 39，但以 ee=43%的（S) - (2—氯苯基）一 (4， 5, 6， Ί— 四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯代替（R) - (2—氯苯基）一 (4， 5， 6', 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸甲酯得到目标化合物 55g，收率 89. 7%， ee二 0%。实施例 56 (士） ― (2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐

将 40%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙腈，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到目标化合物 61g，收率 89. 1%, ee=0%_o 实施例 57 (土） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐

同实施例 39，但以乙醇为溶剂，以 PEG400 1. 5g为相转移催化剂；得到目标化合物 63g，收率 92%， ee=0%。实施例 58 (士）一 (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐

将 50%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的乙醇， 60g的 (R) ― (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2—c]吡啶一 5—基）乙腈和相转移催化剂 PEG600 1. 5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应 12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到目标化合物 63. 5g，收率 92. 7%， ee=0%。实施例 59 (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐

将 50%的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的乙醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙腈和相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到目标化合物 69g,收率 96. 4%, ee二 0%。实施例 60 (土） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐

将 50%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙腈，相转移催化剂 18-冠- 6 0. 2_g置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到目标化合物 64g，收率 93. 4%, ee=0%_o 实施例 61 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐

将 40%的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的正丁醇， 60g的（S) - (2- 氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙腈，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 12个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到目标化合物 68g，收率 94. 6%， ee=0%。实施例 62 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐

将 40%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（S) ― (2—氯苯基） ― (4, 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙腈，相转移催化剂三丁基苄基氯化磷盐 0. 5g置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时以上，停止反应。不经过分离纯化，可直接用于后步反应，也可以冷却过滤，得到目标化合物 63g，收率 92%， ee=0%。实施例 63 (土） -（2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5-基）乙酸钾盐的合成

将 35%的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的正丁醇， 64g的（S) - .(2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5-基）乙腈，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 10个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标目标产物 64g, 收率 83. 5 %。实施例 64 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的合成

. 将 50%的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的甲醇， 60g的（R)一 (2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺，相转移催化剂 TEBA l. Og置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 61g，收率 94. 6%， ee=0%。

- 实施例 65 (士） - ( 2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的合成

将 35 %的氢氧化钠溶液 360g， 100ml的正丁醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5, 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺，相转移催化剂 PEG400 1. 5g置于合适的反应瓶中，体系压力 4atm。然后体系回流反应 12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 60g，收率 93 % , ee=0%。实施例 66 (土） - （2—氯苯基）一 (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐的合成

将 40 %的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的乙醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一5—基）乙酰胺，相转移催化剂 18-冠_6 0. 20g置于合适的反应瓶中，体系压力 2atm，然后体系回流反应 18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 64g，收率 94. 5%，实施例 67 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐的合成

将 50%的氢氧化钾溶液 360g， 100ml的正丁醇， 60g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3, 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺，相转移催化剂 PEG600 1. 5g置于合适的反应瓶中，回流反应 15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物 65g，收率％%， ee=0%。

实施例 68 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的合成

同实施例 46，以（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺代替（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺，得到目标产物 61g，收率 94. 6 % , ee=0%。

实施例 69 (士） -（2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2—c] 吡啶一 5—基）乙酸钠盐的合成

同实施例 47，以（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺代替（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6, 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶— 5—基）乙酰胺，得到目标产物 62g，收率 94. 6 % , ee二 0%。实施例 70 (土） - （2—氯苯基）一（4， 5, 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸钾盐的合成

同实施例 48，以（S) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺代替（R) - (2—氯苯基） ― (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酰胺，.得到目标产物 65g，收率 96 %， ee二 0%。 ' 实施例 71 (士） - （2—氯苯基）一（4， 5, 6 , 7—四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶一 5—基）乙酸的合成

将 40%的氢氧化钠溶液 360g， 61g的（R) - (2—氯苯基）一（4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基）乙酸，置于合适的反应瓶中，回流反应 18个小时，停止反应。用醋酸将体系调节到 pH=4〜5。充分搅拌冷却，过滤，干燥，得白色固体粉末状化合物即（土） - （2—氯苯基）一 (4， 5， 6， 7—四氢噻吩并 [3， 2— c]吡啶一 5—基) 乙酸 60g, 收率 98. 4%，所得产物用 IR光谱、质谱和 1H—匪 R鉴别如下：

IR光谱（cm— 1 ): 1650 (s， -C=0), 3400 (一 OH)

质谱（m/z): 308. 1 (M+H) +

1H- MR (CDC13): δ 7. 2-7. 9 (4H, m)， 7. 1 ( 1H， d)， 6. 6 ( 1H, d)， 3. 57， 3. 67 (2H， d)， 4. 1 (2H, s)， 3. 3—3. 4 (2H， s) .

Claims

权利要求

1. 一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于该方法以卤代苯乙腈 (VIII)为原料，噻吩并四氢吡啶乙腈化合物（IV) 噻吩并四氢吡啶乙酸盐（V ) 为关键中间体，制备氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯消旋化合物（I)，再经过动力学拆分制备式（ΧΠ) 的氯吡格雷及其类似物光学活性噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物；然后将氯吡格雷或其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的非目标手性对映异构体消旋化，拆分剂回收循环后综合利用；具体包括下列步骤：

(^ιχ) (VIII) 川,、 (II)

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子， Y为 Br、 C1或酯基， M为碱金属离子； 1)：式（V ) 化合物的消旋体与甲基化试剂在碱性、相转移催化条件下，在水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中于 0— 100Ό反应，得产物 (I)；化合物（V ) 由化合物（IV) 在强碱及水与有机混合溶剂中、相转移催化剂作用下，于 60— 13CTC直接碱解而得；化合物（IV) 由化合物（II)或其盐与化合物（III)在碱性条件下在有机溶剂中于 0— 110°C反应而得；

化合物（III) 由化合物（VIII)于 80— 150°C与卤素卤代而得，或者由化合物（IX)衍生而得；

化合物（III)到化合物（IV) 到化合物（V )再到化合物（ I )可以不经分离纯化 "一锅法"进行；

2)：氯吡格雷消旋体 (I)与（R) - (-)樟脑磺酸在合适的有机溶剂中于 0〜 120°C反应，（S) -氯吡格雷优先动力学反应并以固体形式从溶剂体系中析出 (S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐，实现动力学拆分；

所得的（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与合适的碱中和反应，（S) -氯吡格雷碱留在溶剂中，而樟脑磺酸盐由于不溶解于溶剂，从而与（S) -氯吡格雷碱分离；

通过常规的处理制备得到（S) -氯吡格雷的盐 (XII)并实现拆分剂（R) - 樟脑磺酸的回收与循环利用；

3)：氯吡格雷非目标手性对映异构体及类似物式（XIII) 的噻吩并四氢吡啶衍生物的非目标手性对映异构体在 10— 50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于 1一 llatm压力条件下、 80— 200°C碱解并消旋得如式（V ) 的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体，实现该非目标手性对映异构体及中间体的回收与循环利用；

其中 R为- COOH， -CONH₂, -C0₂CH₃或 -CN， X代表氢、氟、氯、溴或碘原子。

2. 如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于其中所述噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物（ I ) 由式（V )化合物与甲基化试剂在碱性、相转移催化条件下，在水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中于 0— 100。c酯化反应而得；

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2 -氯； M为碱金属原子，优选为 Na或 K。

3. 如权利要求 2所述噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物（I)的制备方法，其特征在于所述的甲基化试剂为下列之一：硫酸二甲酯、一氯甲烷、一溴甲烷、碘甲烷或磷酸三甲酯，所述的甲基化试剂与式（V )化合物的当量比为 1 —5： 1，优选为 1一 3: 1。

4. 如权利要求 2所述噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物（ I ) 的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇或一醇水任意比例的混合体系或乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲垸、氯仿、二氯乙烷、 DMF、 DEF、 DMS0、 THF、 DME、二氧六环或乙腈，优选为为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、正丁醇或甲苯。

5. 如权利要求 2所述噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合 ¾J ( I ) 的制备方法，其特征在于所述的碱采用下述之一的碱溶液或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶、 N，N-二烷基苯胺或醇钠； pH为 8— 12， pH优先为 8— 10。

6. 如权利要求 2所述噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物（ I ) 的制备方法，其特征在于所述的反应温度为 30— 80°C。

7. 如权利要求 2〜6之一所述的制备方法，其特征在于所述反应在相转移催化剂作用下进行，所述的相转移催化剂为季铵盐或季膦盐以及 PEG200-3000 或冠醚，优选为下列之一：三乙基苄基氯化铵、 PEG400、 PEG600或 PEG800, 催化剂用量为反应原料式（V )化合物质量的 0.5— 5

%。

8. 如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于所述的式（V )化合物由式（IV )化合物在 20 一 50%碱水液和有机溶剂混合溶液中、相转移催化剂作用下于 60— 130°C 直接碱解而得；

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子。

9. 如权利要求 8所述式（V)化合物的制备方法，所述的相转移催化剂为季铵盐、季膦盐以及 PEG200-3000或冠醚，优选为下列之一：三乙基苄基氯化铵、 PEG400、 PEG600或 PEG800, 催化剂用量为反应原料式（W)质量的 0.5— 5 %。

10.如权利要求 8所述式（V)化合物的制备方法，所述的碱解在有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂为 Cr~C₈的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上的任意组合；甲醇、乙醇或正丁醇。

11.如权利要求 8所述式（V)化合物的制备方法，其特征在于所述的碱解温度优先为 90— 120°C。

12.如权利要求 8所述式（V) 化合和物的制备方法，其特征在于所述碱的水溶液优选为 35— 50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们任意比例混合液，所述碱与式（IV) 化合物的当量比为 1一 20: 1 , 优选为 15— 20: 1。

13.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于式（V )化合物也可由式（VII)化合物在 20— 50 %碱的水溶液中、相转移催化剂作用下于 1一 llatm压力条件下、于 80— 200 °C在合适的有机溶剂中碱解所得；

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子， M为碱金属离子。

14.如权利要求 13所述式（V)化合物的制备方法，所述的相转移催化剂为季铵盐或季膦盐以及 PEG200- 3000或冠醚等，优选为下列之一：三乙基苄基

10 氯化铵、 PEG400、 PEG600或 PEG800, 催化剂用量为反应原料式（W) 化合物质量的 0.1〜10%，优选为 0.5〜5%。

15.如权利要求 13所述式（V)化合物的制备方法，所述的碱解在有机溶剂存 _¾ 在下进行，所述的有机溶剂为 d—C₈的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇或正丁醇。

15 16.如权利要求 13所述式（V)化合物的制备方法，其特征在于所述碱的水溶液优选为 35— 50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或者它们的混合溶液，碱与式（VII)化合物的当量比为 1一 20: 1；所述碱解反应的压力为 1一 llatm, 反应温度为 90— 120°C。

17.如权利要求 16所述的制备方法，其特征在于所述碱与式（V 化合物的 20 当量比优先为 15— 20: 1；所述碱解反应的压力优先为 1一 3atm。

18.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于所述的式（V )化合物还可由式（VI)化合物加碱中和反应而得；

其中式（VI) 中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子。

19.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于所述的式（IV)噻吩并四氢吡啶乙腈化合物由式 ( II ) 化合物或其盐和式（ΙΠ ) 化合物在碱性条件下在有机溶剂中于 0— 110°C反应得到，所述的盐为式（Π )化合物的盐酸盐或硫酸盐；

其中 X为氢、氟、氯、溴或碘原子， Y为 Br、 C1或酯基。

20.如权利要求 19所述式（IV)化合物的制备方法，其特征在于所述的化合物中 X优选为 2-氯; Y优选为 Br或 Cl。

21.如权利要求 19所述式（IV)化合物的制备方法，其特征在于所述的酯基优选为下列之一：对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基或乙酰氧基。

22.如权利要求 19所述式（IV)化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下式之一或一种以上的任意组合：乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿， DMF、 DEF、 DMSO、 THF、 DME、二氧六环、乙腈、甲醇或正丁醇，优选为甲醇或正丁醇或它们任意比例的混合液，所述有机溶剂的用量按每 lg式（III)化合物计算为 l〜5ml。

23.如权利要求 19所述式（IV)化合物的制备方法，其特征在于所述碱性条件为加入下列之一或一种以上的任意组合的碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳 .酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶、 Ν,Ν-二烷基苯胺、醇钠，优选为碳酸氢钠，碱与式（ΙΠ)化合物的当量比为 1一 5:1。

24.如权利要求 19所述的制备方法，其特征在于所述的反应优选在 50— 80Ό 下进行。

25.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于式（ΠΙ)化合物由式（）化合物于 80— 150°C 与卤素经卤代反应而得；

( ）其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为 2—氯； Y为 Br或 Cl。

26.如权利要求 25所述式（ΙΠ) 化合物的制备方法，其特征在于卤代反应中卤素为溴素或氯气。

27.如权利要求 25所述式（ΠΙ) 化合物的制备方法，其特征在于所述卤代反应的温度优选为 100— 130°C。

28.如权利要求 25所述式（ΙΠ) 化合物的制备方法，其特征在于所述卤代反应中卤素与式（ I)化合物的当量比为 0.5— 1.5: 1，优选为 0.9— 1.2: 1。

29.如权利要求 25所述的化合物（III)制备方法，其特征在于所述的式（III) 化合物中 Y为酯基，化合物（III) 由式（DO化合物和酯化试剂在碱性条件下在有机溶剂中于 0— 100°C进行酯化反应而得；所述的酯化试剂为磺酰氯、酰氯或酸酐或有机

其中 X代表氢、氟、氯、溴或碘原子。

30.如权利要求 29所述的制备方法，其特征在于所述的酯化试剂为对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸。

31.如权利要求 1〜30之一所述的制备方法，其特征在于从化合物（III) 到化合物（IV) 到化合物（V )再到化合物（ I ) 的合成中，所有中间反应和中间体可以不经分离纯化， "一锅法"进行制备。

32.如权利要求 31所述的合成路线及制备方法，其特征在于化合物（III)到化合物（IV) 到化合物（V ) 的合成中，由于化合物（V)在冷水及有机溶剂中溶解度小的特性可以不经分离纯化， "一锅法"合成高纯化合物

(v)。

33.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于氯吡格雷消旋体 (I)的动力学拆分方法中所述的有机溶剂为下列之一：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇，优选为甲苯、二甲苯或异丙醇，最优选为甲苯。

34.如权利要求 1所述一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于氯吡格雷消旋体（ I ) 的动力学拆分方法中所述的

( )一 (-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的摩尔当量比为 0. 2〜0. 6: 1，优选为 0. 45〜0. 55: 1。

35.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于氯吡格雷消旋体（ I )拆分方法，其中所述的反应温度为 15— 50°C：。

36.如权利要求 1所述一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于氯吡格雷消旋体（ I ) 的拆分方法中，（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐优先析出后，经简单洗涤或结晶纯化即可得到高纯度 (〉99. 5% ee)合格产物。

37.如权利要求 36所述的拆分方法，其特征在于所述的洗涤或结晶溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醇，底物与溶剂的质量体积比为 1 : 1 -6,纯化温度为 25 至溶剂回流温度。

38.如权利要求 37所述的拆分方法，其特征在于所述的洗涤或结晶溶剂优选为异丙醇或乙酸丁酯，底物与溶剂的质量体积比为 1 : 1 -2, 纯化温度为

40— 110°C。

39.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于（S) -氯吡格雷碱及化合物（ΧΠ) 的制备及拆分剂的回收方法中，（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐与碱在有机溶剂中充分中和反应，（S) -氯吡格雷碱溶于有机溶剂，樟脑磺酸盐析出；过滤，滤液与酸反应，后处理也可得（S) -氯吡格雷盐。

40.如权利要求 39所述的中和反应方法，其特征在于所述的碱为下列之一：碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、 N，N-二甲基苯胺、醋酸钠、醋酸钾或醇钠; 所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯。

41.如权利要求 40所述的中和反应，其特征在于碱与（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐的当量比为 1一 1. 5: 1，（S) -氯吡格雷樟脑磺酸盐与有机溶剂的重量体积比为 1: 1一 6。

42.如权利要求 39所述的（S ) -氯吡格雷碱及化合物（ΧΠ) 成盐方法，其特征在于所述的酸为下列之一：盐酸、氢溴酸或浓硫酸或者苹果酸或富马酸。

43.如权利要求 39所述的樟脑磺酸中和反应方法，其特征在于所述析出的樟脑磺酸盐在有机溶剂中与酸中和，实现樟脑磺酸的回收和循环使用。所述的有机溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯；中和酸为下列之一的酸性气体或浓酸溶液： HC1气体、 HBr气体，浓硫酸、硝酸或磷酸。

44.如权利要求 1所述一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于非目标手性对映异构体（XIII) 的消旋方法中所述的相转移催化剂为季铵盐或季膦盐、分子量为 200〜3000的聚乙二醇或冠醚，优选为下列之一：三乙基苄基氯化铵、 PEG400、 PEG600或 PEG800, 催化剂用量为反应原料式（ΧΠΙ)化合物质量的 0.1—10%，优选为 0.5— 5 %。

45.如权利要求 1所述的一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于消旋方法中所述的碱解消旋在有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂为 — 的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇或正丁醇，最优选为正丁醇，有机溶剂的用量按每 lg式（XIII)化合物计算为 l〜5ml。

46.如权利要求 1所述一种氯吡格雷及其类似物噻吩并四氢吡啶乙酸化合物的制备方法，其特征在于非目标手性对映异构体（XIII) 的消旋方法中，所述的碱水溶液为 35— 50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们的混合液，所述碱与式（XIII)化合物的当量比为 1一 20: 1，优选为 15— 20: 1。

47.如权利要求 1 所述的消旋方法，其特征在于所述碱解反应的压力为 1一 3atm, 反应温度为 90— 120°C，碱解时间为 2— 72小时。