WO2007020313A2 - Composición nutraceutica obtenida de triterpenos naturales - Google Patents
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Definitions
- the present invention consists in obtaining nutraceutical compositions from natural triterpenes composed of at least one of the triterpenes of the group consisting of maslinic acid and oleanolic acid and / or their salts. These compositions have numerous applications in pharmacy and food.
- Oleanolic acid (3-betahydroxy-28-carboxyleannan) is a triterpenic acid ubiquitously distributed in the plant kingdom.
- oleanolic acid such as equinocytic acid (16-hydroxyoleanolic acid) have demonstrated inhibitory effects against HIV replication in H-9 cells with EC 50 values of 2.3 mM
- Anti-AIDS agents 21. Triterpenoid saponins as anti- HIV principies from fruits of Gleditsia japan and Gymnocladus chinensis, and a structure-activity correlation, Konoshima, Takao; Yasuda, Ichiro; Kashiwada, Yoshiki; Cosentino, L. Mark; Lee, Kuo-Hsiung, J. Nat. Prod., 58 (9), 1372-7, (1995)).
- oleanolic acid as a vasodilator and restorer agent for endothelial dysfunction
- Cosmetic and dermopharmaceutical compositions for skin prone to acne WO2002FR03344 20021001
- Cosmetic composition for care of sensitive skin includes oleanolic acid or vegetable extract rich in oleanolic acid, and at least one other vegetable extract chosen from shea-butter flower and solanum lycocarpum (FR20000008758 20000705); Process for preparing food produc ⁇ s fortified with oleanolic acid (US19990468637 19991222); Oleanolic acid-based anti-pruritus agent (JP19970183075 19970623); Angiogenesis inhibitor composition comprising oleanolic acid (KR19920021117 19921111).
- maslinic acid has a potent in vitro inhibitory activity of the AIDS virus protease (HIV-1) (Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum, Xu, HX; Zeng, F .; Wan, M. ; Sim, Keng-Yeow J. Nat. Prod., 59 (7), 643-645 (1996)).
- HIV-1 Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum, Xu, HX; Zeng, F .; Wan, M. ; Sim, Keng-Yeow J. Nat. Prod., 59 (7), 643-645 (1996).
- maslinic acid acts as an active component: Antitumor agent US20030355201 20030131; Inductive apoptosis (WO2002JP13663 20021226); Antiobestic foods and drinks (WO2002JP11608 20021107); External agent for the skin and whitening agent (US20020259323 20020930); Antiobesity drugs and materials thereof (WO2002JP0770920020730); Drugs for vascular lesion (WO2002JP03189 20020329); Antitumor food or beverage (WO2001JP11374 20011225).
- nutraceutical mixture beneficial for the human organism interesting.
- the preparation of the nutraceutical mixture among others, the one described in the patent developed and titled by the University of Granada ES211498 can be used.
- Authenticity control can be carried out by carrying out the determination of minor components described as existing in the skin wax of the described olive (Bianchi, G., Pozzi.N. And Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205 -207).
- the solid product as well obtained may be used as such or in suspension solution or mixture with the appropriate excipient.
- nutraceutical composition from natural triterpenes composed of at least one of the triterpenes of the group consisting of maslinic acid and oleanolic acid and / or its salts where triterpenes are incorporated as natural products contained in species, subspecies or varieties of the genus Olea, preferably containing at least one of the triterpenes in an amount greater than 0.001% of the dry plant matter.
- the triterpenes used in the composition in the form of an extract or concentrate, can also be obtained by extraction from the milling residues of the fruits of species, subspecies or varieties of the Olea genus, preferably containing at least one of the triterpenes in a Amount greater than 0.001% of the dry plant matter.
- nutraceutical compositions in which at least one of the selected triterpenes is present in an amount of between 10 to 95% of the total triterpene mixture.
- compositions are wide, and can be included in any pharmaceutical, oral, rectal or transdermal form or in any food or beverage.
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Abstract
Concretamente, consiste en la obtención de composiciones nutracéuticas a partir de triterpenos naturales compuestos por al menos uno de los triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y ácico oleanólico y/o sus sales. Dichas composiciones tienen numerosas aplicaciones en farmacia y en alimentación.
Description
COMPOSICIÓN NUTRACEUTICA OBTENIDA DE TRITERPENOS NATURALES DE LA OLEA EUROPAEA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en Ia obtención de composiciones nutracéuticas a partir de triterpenos naturales compuestas por al menos uno de los triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y ácido oleanólico y/o sus sales. Dichas composiciones tienen numerosas aplicaciones en farmacia y en alimentación.
ESTADO DE LA TÉCNICA
H
ACIDO OLEANÓLICO
El ácido oleanólico (3-betahidroxi-28-carboxioleanano) es un ácido triterpénico ubicuamente repartido en el reino vegetal. Así, Ia base de datos fitoquímica del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (http://www.ars- grin.gov:8080/npgspub/xsql/duke/chemdisp.xsql?chemical=OLEANOLIC-ACID) recoge su presencia en 130 plantas, entre las que se encuentra Ia Olea europaea , así como una serie de actividades biológicas comprobadas (antiabortivo, anticariogénico, antifertilidad, antihepatotóxico, antiinflamatorio, antisarcómico, preventivo del cáncer, cardiotónico, diurético, hepatoprotector, uterotónico, etc hasta 38 actividades diferentes). Son continuas las publicaciones sobre Ia posible actividad biológica de este ácido y de sus glicósidos. Así, se ha estudiado su actividad como inhibidor de Ia proliferación de células leucémicas (Essady, D., Najid, A., Simo, A., Denizot, Y., Chulia, AJ. and Delage, C; Mediators of Inflammation (1994) 3, 181-184), como hipoglucemiante (Yoshikawa.M., Matsuda.H., Harada.E., Mukarami, T., Wariishi, N., Murakami.N. And Yamahara.J.;
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, (1994) 42, 1354-1356) antitumoral (Ohigashi,H., Mukarami.A. and Koshimizu.K ACS Symposium Series (1994) 547, 251-261 ), productor de efectos antagonistas en el shock anafiláctico (Zhang.L.R. and Ma, T.X.; Acta Pharmacológica Sínica (1995)16, 527-530), hepatoprotector (Liu,J., LJu1YP., Parkinson,A. and Klaasen, CD. ; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1995) 275, 768-774 ; Connolly, J. D. and HiII, R.A.Natural Product Reports 12, 609-638 (1995), antiinflamatorio (Recio, M. D., Giner.R.M., Manez,S. And Rios, J. L. ; Planta Medica (1995) 61 , 182-185. Se ha publicado una revisión específica de Ia actividad farmacológica del ácido oleanólico (Liu, J. Journal oí Ethnopharmacology (1995) 49, 57-68).
Otros derivados del ácido oleanólico, como el ácido equinocístico (16- hidroxioleanólico) han demostrado efectos inhibidores frente a Ia replicación del HIV en células H-9 con valores EC50 de 2.3 mM (Anti-AIDS agents, 21. Triterpenoid saponins as anti-HIV principies from fruits of Gleditsia japónica and Gymnocladus chinensis, and a structure-activity correlation, Konoshima, Takao; Yasuda, Ichiro; Kashiwada, Yoshiki; Cosentino, L. Mark; Lee,Kuo-Hsiung, J. Nat. Prod., 58(9), 1372-7, (1995)). Otros muchos derivados directos han demostrado ser antagonistas del leucotrieno D4 Leukotriene D4 antagonists in Tripterygium wilfordii, Morota, Takashi; Saitoh, Kazuko; Maruno, Masao; Yang, Chun-Xin; Qin, Wan-Zhang; Yang, Bing-Hui, Nat. Med., 49(4), 468-71 (1995)
Quizá Ia mejor prueba del interés que suscita a nivel mundial está en las patentes internacionales que sobre este ácido existen: Use of oleanolic acid as a vasodilator and restorer agent for endothelial dysfunction (WO2004ES00190 20040430); Cosmetic and dermopharmaceutical compositions for skin prone to acné (WO2002FR03344 20021001); Cosmetic composition for care of sensitive skin includes oleanolic acid or vegetable extract rich in oleanolic acid, and at least one other vegetable extract chosen from shea-butter flower and solanum lycocarpum (FR20000008758 20000705); Process for preparing food producís fortified with oleanolic acid (US19990468637 19991222); Oleanolic acid-based anti-pruritus agent (JP19970183075 19970623); Angiogenesis inhibitor composition comprising oleanolic acid (KR19920021117 19921111 ).
ACIDO MASLINICO
El ácido maslínlco (2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxioleanano), también denominado ácido crataególico, es un ácido mucho menos repartido en Ia naturaleza, habiendo sido detectado en 23 plantas (http://www.ars- grin.gov.8080/npgspub/xsql/duke/chemdisp.xsql?chemical=MASLINIC-ACID). Se conoce su actividad como antihistamínico y antiinflamatorio (http://www.ars- grin.gov:8080/npgspub/xsql/duke/chemdisp.xsql?chemical=MASLINIC-ACID), aunque su escasez hace que no se haya estudiado extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico de las ceras de Ia superficie del fruto de Ia Olea europaea, ha sido descrito (Bianchi,G., Pozzi.N. And Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207 ) mediante Ia extracción metanólica de olivas previamente lavadas con cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC)( Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y. ; Journal of Liquid Chromatography (1995) 18, 1997-2004.
Se ha descubierto recientemente que el ácido maslínico posee una potente actividad inhibidora in vitro de Ia proteasa del virus del sida (HIV-1) ( Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum, Xu, H.X.; Zeng, F.; Wan, M.; Sim, Keng-Yeow J. Nat. Prod., 59(7), 643-645 (1996)). Es además un producto de futuro como Io demuestra que una búsqueda farmacófora de inhibidores de proteasas del HIV-1 , realizada en el Instituto Nacional del Cáncer (Betsheda, USA) ha señalado a un derivado del ácido maslínico como una base prometedora del desarrollo futuro en esta actividad (Discovery of Novel, Non-Peptide HIV- 1 Protease Inhibitors by Pharmacophore Searching, Wang, Shaomeng; Milne, G. W. A.; Yan, Xinjian; Posey, Isadora; Nicklaus, Marc C; GrahamX Lisa; Rice, William G., J. Med. Chem., 39(10), 2047-54 (1996)).
Como resultado de las pruebas biológicas que se ha realizado en Ia Universidad de Granada, sola o en colaboración con otras Universidades o centros de Investigación, se han registrado, hasta ahora, dos patentes para Ia obtención de medicamentos como inhibidores de proteasas para el tratamiento de las enfermedades producidas por los protozoos del género Cryptosporídium (P9701029 Utilización de ácido maslínico como inhibidor de serín-proteasas para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos de género Cryptosporídium). Además, los ensayos realizados sobre línea celular MDCK muestran un porcentaje de inhibición de infección 92,3% a 37 mg/mL En el caso de los virus causantes del sida, las pruebas han dado lugar a una patente (P9702528 Utilización de ácido maslínico como inhibidor de proteasas para el tratamiento de Ia enfermedad causada por los virus de Ia inmunodeficiencia adquirida), ya que se ha demostrado que puede actuar ¡ntracelularmente y que inhibe considerablemente Ia salida del virus desde Ia célula infectada hacia el medio, mecanismo que parece que funciona con el concurso de serín proteasas. Más recientemente, los Departamentos de Farmacología y Química Orgánica de Ia Universidad de Granada han efectuado un estudio de hepatoprotección con magníficos resultados, ("Antioxidant Activity of Maslinic Acid, a Triterpene obtained from Olea europaea" M.Pilar Montilla, Ahmad Ágil, M. Concepción Navarro, M. Isabel Jiménez, Andrés García-Granados, Andrés Parra y Matilde Cabo, Planta Medica 2003, 69, 472-474) comprobándose que el ácido maslínico disminuye los niveles de lipoperóxidos y Ia susceptibilidad de los hepatocitos de membrana a Ia peroxidación lipídica (LPO) , produciendo por tanto una resistencia en ratas al estrés oxidativo. Por otra parte, investigadores de Ia Universidades de Granada y de Jaén han realizado detalladas experiencias empleando como animales de experimentación Ia trucha arcoiris, demostrando que Ia aditivación de su alimentación con ciertas cantidades de ácido maslínico redunda en una mejora importantísima del órgano y de Ia función hepática y, por tanto, en Ia salud del animal. Todos estos resultados han sido recogidos en Ia patente, titularizada por Ia Universidad de Granada "Acido maslínico como aditivo en producción animal, P200401679".
Como en el caso del anteriormente mencionado ácido oleanólico, el creciente interés de este producto Io demuestra el gran número de patentes en registro en las que el ácido maslínico actúa como componente activo: Antitumor
agent US20030355201 20030131; Apoptosis inductor (WO2002JP13663 20021226); Antiobestic foods and drinks (WO2002JP11608 20021107); External agent for the skin and whitening agent (US20020259323 20020930); Antiobesity drugs and materials thereof (WO2002JP0770920020730); Drugs for vascular lesión (WO2002JP03189 20020329); Antitumor food or beverage (WO2001JP11374 20011225).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La gran cantidad de efectos beneficiosos para el organismo humano de productos concretos hacen interesante Ia preparación de una mezcla nutraceútica natural beneficiosa para el organismo humano. Para Ia preparación de Ia mezcla nutraceútica se puede utilizar, entre otros procedimientos, el descrito en Ia patente desarrollada y titularizada por Ia Universidad de Granada ES211498 .Procedimiento de aprovechamiento industrial de los ácidos 3betahidroxiolean-12-en-28-óico (oleanólico) y 2alfa,3beta-dihidroxiolean-12-en-28-óico (maslínico) contenidos en los subproductos de Ia molturación de Ia aceituna, que permite obtener industrialmente estos dos ácidos, por separado y en alto grado de pureza, a partir de subproductos sólidos de Ia molturación industrial de Ia aceituna, por cualquiera de los procedimientos ahora empleados (prensas, continuo en tres fases y en el denominado de dos fases), Io que constituye una fuente asequible e inagotable de los mismos. El proceso de separación establecido es totalmente físico y sumamente eficaz, permitiéndonos aislar estos productos en las proporciones deseadas a partir de las complejas mezclas originales. Esto nos permite disponer de los ácidos oleanólico y maslínico naturales recuperándolos de Ia propia aceituna previamente molturada y que por cuestiones de reparto en las condiciones de molturación se desechan en su mayoría en los subproductos industriales de esa molturación, desperdiciándose unos productos de evidente interés en alimentación y perdiendo el aceite comercial parte de sus posibles propiedades beneficiosas.
Para Ia obtención de los 10 kg de Ia mezcla nutraceútica será necesario procesar adecuadamente unos 1250 kg de orujo seco. El control de autenticidad se podrá realizar llevando a cabo Ia determinación de componentes minoritarios descritos como existentes en Ia cera de Ia piel de Ia aceituna descrito (Bianchi,G., Pozzi.N. And Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207). El producto sólido así
obtenido podrá utilizarse como tal o en disolución suspensión o mezcla con el excipiente adecuado.
De esta forma podemos obtener una composición nutracéutica a partir de triterpenos naturales compuesta por al menos uno de los triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y ácido oleanólico y/o sus sales donde los triterpenos son incorporados como productos naturales contenidos en especies, subespecies o variedades del género Olea, preferentemente que contengan al menos uno de los triterpenos en una cantidad mayor de 0.001% de Ia materia vegetal seca.
Los triterpenos empleados en Ia composición, en forma de extracto o concentrado, pueden obtenerse también mediante extracción a partir de los residuos de molturación de los frutos de especies, subespecies o variedades del género Olea, preferentemente que contengan al menos uno de los triterpenos en una cantidad mayor de 0.001% de Ia materia vegetal seca.
Por otro lado, es interesante obtener composiciones nutracéuticas en las que al menos uno de los triterpenos seleccionados está presente en una cantidad de entre el 10 al 95% de Ia mezcla total de triterpenos.
La aplicación de estas composiciones es amplia, pudiendo incluirse en cualquier forma farmacéutica, oral, rectal o transdérmica o bien en cualquier alimento o bebida.
Claims
1. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales caracterizada por estar compuesta por al menos uno de los triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y ácido oleanólico y/o sus sales.
2. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicación primera caracterizada porque los triterpenos son incorporados como productos naturales contenidos en especies, subespecies o variedades del género Olea.
3. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicación primera caracterizada porque los triterpenos son extractados de los residuos de molturación de los frutos de especies, subespecies o variedades del género Olea.
4. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones anteriores caracterizada porque los triterpenos están en forma de concentrado o extracto de especies, subespecies o variedades del género Olea, en forma sólida o líquida.
5. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicación segunda caracterizada porque Ia materia vegetal del género Olea es obtenida de especies, subespecies o variedades del género Olea que contengan al menos uno de los triterpenos en una cantidad mayor de 0.001% de Ia materia vegetal seca.
6. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicación cuarta caracterizada porque los residuos de molturación de frutos del género Olea son obtenidos de especies, subespecies o variedades de Olea que contengan al menos uno de los triterpenos en una cantidad mayor de 0.001 de los residuos secos.
7. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicación primera caracterizada porque al menos uno de los triterpenos seleccionados está presente en una cantidad de entre el 10 al 95% de Ia mezcla total de triterpenos.
8. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7 en donde dicha composición puede incluirse en cualquier forma farmacéutica, oral, rectal o transdérmica.
9. Composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7 en donde dicha composición puede incluirse en cualquier alimento o bebida.
10. Utilización de Ia composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7 para Ia fabricación de alimentos o bebidas.
11. Utilización de Ia composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7 para Ia fabricación de formas famacéuticas.
12. Utilización de Ia composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7 para Ia fabricación de medicamentos.
13. Alimento que contiene una composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7
14. Bebida que contiene por contener una composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales según reivindicaciones 1 a 7
15. Forma farmacéutica que contiene una composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales reivindicaciones 1 a 7.
16. Forma farmacéutica oral que contiene una composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales reivindicaciones 1 a 7.
17. Forma farmacéutica rectal que contiene una composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales reivindicaciones 1 a 7.
18. Forma farmacéutica transdérmica que contiene una composición nutracéutica obtenida de triterpenos naturales reivindicaciones 1 a 7.
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