WO2007018159A1 - 経皮投与装置及びその制御方法 - Google Patents

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WO2007018159A1
WO2007018159A1 PCT/JP2006/315530 JP2006315530W WO2007018159A1 WO 2007018159 A1 WO2007018159 A1 WO 2007018159A1 JP 2006315530 W JP2006315530 W JP 2006315530W WO 2007018159 A1 WO2007018159 A1 WO 2007018159A1
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WO
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drug
ion exchange
transdermal administration
skin
exchange membrane
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PCT/JP2006/315530
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English (en)
French (fr)
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Takehiko Matsumura
Mizuo Nakayama
Hidero Akiyama
Akihiko Matsumura
Kiyoshi Kanamura
Akihiko Tanioka
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Transcu Ltd.,
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Publication date
Application filed by Transcu Ltd., filed Critical Transcu Ltd.,
Priority to US11/917,733 priority Critical patent/US20090216175A1/en
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal administration device capable of promoting administration of a drug from living skin and a control method thereof.
  • a transdermal administration method for penetrating a drug applied to the skin into the skin has been known for a long time.
  • a variety of powerful drugs that have not been considered as targets for conventional transdermal administration have been passed. Attempts to administer it dermally have also been made.
  • vaccines and adjuvants need to be delivered to the epidermis layer where antigen-providing cells such as Langerhans cells are mainly present. Therefore, transdermal administration has a problem in that it is technically difficult. It seems to be a strong candidate for vaccines and adjuvants that can replace internal injections.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and provides a transdermal administration device capable of increasing the rate of transfer of a drug into the skin during the transdermal administration of the drug and a control method thereof.
  • the purpose is to do.
  • the present invention provides a transdermal administration device capable of increasing the rate of transfer of a drug that dissociates into positive or negative drug ions in a drug solution into the skin, and a control method thereof. Is also the purpose.
  • the present invention requires treatment such as removal of the stratum corneum in order to administer an effective amount of a drug that could not be administered by conventional transdermal administration methods such as vaccines and adjuvants. It takes a long time to administer the effective drug or effective amount of the drug, and the drug is removed in a short time compared with the conventional transdermal administration method without performing treatment such as removal of the stratum corneum.
  • Another object of the present invention is to provide a transdermal administration device that can be administered in a large amount.
  • the present invention provides:
  • An electrolytic solution holding unit for holding an electrolytic solution that is energized from the electrode
  • a transdermal administration device comprising a bipolar membrane composed of a second ion exchange membrane that is passed through.
  • the transdermal administration device is an electrode in a state where the front side of the bipolar membrane is brought into contact with a drug solution in which the medicinal component placed on the skin dissociates into positive or negative drug ions. It is used in such a manner that a voltage having a conductivity type opposite to that of drug ions is applied to promote the transdermal application of the drug.
  • the pH value of living skin during normal times is about 5-6.
  • the skin shows weak cation selectivity, and by increasing the pH value (for example, about 8-9), skin cation selection It is known that the skin shows anion selectivity by lowering the pH value (for example, about 2 to 4).
  • the drug in the drug solution is dissociated into drug ions with a certain degree of dissociation, and the remainder is present in the drug solution in the form of drug molecules.
  • the drug solution contains negative drug ions and neutral drug molecules, but the skin is cationic.
  • negative drug ions cannot migrate into the skin and only neutral drug molecules can migrate into the skin.
  • the transdermal administration device of the present invention transfers H + ions or 0H- ions supplied to the front side (skin side) of the bipolar membrane to the skin by a positive or negative voltage applied to the electrodes.
  • the ion selectivity of the skin is adjusted by increasing or decreasing the pH value of the skin, thereby increasing the administration rate or dosage of the drug.
  • a positive voltage is applied to the electrode to cause electrolysis of water in the bipolar membrane, and H + ions generated thereby are generated. It can be supplied to the front side of the bipolar membrane. Since these H + ions move to the skin by the action of a positive voltage applied to the electrodes, it is possible to lower the pH value of the skin and to give the skin anion selectivity. Therefore, negative drug ions as well as drug molecules in the drug solution can be transferred into the skin. Dosage will increase.
  • OH— ions supplied to the front surface of the bipolar membrane are transferred to the skin by applying a negative voltage to the electrode, and the skin Cation selectivity can be provided by increasing the pH value. Accordingly, the positive drug ions that are formed only by the drug molecules in the drug solution can be transferred into the skin, and the administration rate or dose of the drug is increased.
  • H + ions or O H_ ions supplied from the bipolar membrane migrate toward the skin due to the voltage applied to the electrodes. Force that generates electrophoretic flow due to this effect The effect of accelerating the migration of drug ions and drug molecules in the drug solution into the skin (electroosmosis effect / electroosmosis) is also achieved. It is done.
  • the first ion exchange membrane in the present invention is an ion exchange membrane that selectively allows the first conductivity type ions to pass through, and the first conductivity type ion exchange group (counter ion is the first conductivity type ion). It is possible to use an ion exchange membrane in which an exchange group is introduced.
  • any commercially available cation exchange membrane or anion exchange membrane can be used, and particularly preferably, a part or all of the pores of the porous film are provided with the first ion exchange membrane.
  • a type of ion exchange membrane filled with an ion exchange resin into which a one-conduction type ion exchange group has been introduced can be used.
  • selective passage of ions of the first conductivity type in the above refers to a state in which the ions of the first conductivity type are easier to pass than ions of the second conductivity type, and are not necessarily the second conductivity type. It does not mean a state where no ions of the type can pass or a state where no restriction is imposed on the passage of ions of the first conductivity type.
  • the second ion exchange membrane in the present invention is an ion exchange membrane that selectively allows the second conductivity type ions to pass through, and the second conductivity type ion exchange group (counter ion is the second conductivity type ion). It is possible to use an ion exchange membrane in which an exchange group is introduced.
  • the second ion exchange membrane of the present invention any commercially available cation exchange membrane or anion exchange membrane can be used, and particularly preferably, the second ion exchange membrane has the second ion exchange membrane in part or all of the pores of the porous film.
  • selective passage of ions of the second conductivity type in the above refers to a state in which the ions of the second conductivity type pass more easily than the ions of the first conductivity type. It does not mean a state in which no ions of the type can pass or a state in which no restriction is imposed on the passage of ions of the second conductivity type.
  • the bipolar membrane of the present invention is composed of the first ion exchange membrane and the second ion exchange membrane as described above, but the two do not necessarily have to be integrated by bonding or the like. It is also possible to configure by stacking. However, in order to facilitate the electrolysis of water in the bipolar membrane, it is preferable to place them in close contact with each other, that is, with no air or other layers interposed.
  • the electrolytic solution in the present invention has a role of electrically connecting the electrode and the bipolar membrane and a role of supplying moisture to the bipolar membrane, and it is possible to use an electrolytic solution in which an arbitrary electrolyte is dissolved.
  • H + ions or ⁇ H_ ions generated by electrolysis of water in the bipolar membrane can be secured by moving to the electrode side. It is also possible to hold pure water that does not contain electrolyte in the electrolyte.
  • the water to the bipolar membrane can be supplied also from the chemical solution side.
  • the electrolytic solution holding part in the present invention refers to a part where the electrolytic solution is held in the transdermal administration device, and is not necessarily formed from a tangible member such as a container. Absent.
  • the electrolytic solution holding unit may hold the electrolytic solution in a liquid state by impregnating it with a carrier such as gauze, cotton, filter paper, or gel.
  • the transdermal administration device of the present invention applies the voltage of the first conductivity type to the electrode in a state where the front side of the bipolar membrane is in contact with the drug solution disposed on the skin.
  • Force that promotes the transfer of the drug into the skin Placement of the drug solution on the skin can be performed by applying the drug solution on the skin, or gauze, cotton, impregnated with the drug solution, It can also be carried out by placing a carrier such as filter paper or gel on the skin.
  • the voltage of the first conductivity type in the above means a plus or minus voltage, and either a plus or minus voltage is applied to the electrode in the transdermal administration device of the present invention. This is determined by the conductivity type of the drug ion in the drug solution. When the drug ion is a negative ion, a positive voltage is applied to the electrode, and when the drug ion is a positive ion, A negative voltage is applied to the electrode. If the drug is an ampholyte such as protein or peptide, the conductivity type of the drug ion changes depending on the pH value of the drug solution. In this case, the drug is applied to the electrode according to the pH value of the drug solution. The polarity of the applied voltage is determined.
  • the present invention provides the skin with an anion selectivity or a cation selectivity by transferring H + ions or OH ions generated in the bipolar membrane to the skin by applying a voltage to the electrodes.
  • an anion selectivity or a cation selectivity by transferring H + ions or OH ions generated in the bipolar membrane to the skin by applying a voltage to the electrodes.
  • the anion or cation selectivity is given to the skin, even if the application of voltage to the electrode is stopped, that is, the transfer of H + ions or OH ⁇ ions to the skin is stopped to some extent.
  • the effect of increasing the transfer rate and transfer amount of the drug in the skin in the present invention is maintained without applying a voltage to the electrode.
  • the voltage application to the electrode in the present invention can be performed intermittently, or after applying the necessary anion selectivity or cation selectivity to the skin, the voltage is applied to the electrode. It is also possible to reduce the voltage to be applied.
  • the transdermal administration device of the present invention it is possible to make the amount of change in the skin pH value larger than the amount of change in the pH value of the drug solution by controlling the profile of the voltage applied to the electrode. is there.
  • the term “medicine” has some pharmacological action regardless of whether it is prepared or not, and treats, recovers, prevents, maintains health, promotes beauty, or beauty. It is used to mean a substance that is administered to living bodies for the purpose of maintaining, enhancing, and slimming.
  • drug also includes vaccines, allergens, and adjuvants that cause an antigen-antibody reaction and an immunostimulatory action. Therefore, the term “pharmacological action” includes an antigen-antibody reaction and an immunostimulatory action.
  • drug ion in the present specification means an ion responsible for a pharmacological action caused by ion dissociation of a drug, and the dissociation of a drug into drug ions is performed by water, acid, It may be generated by dissolving in a solvent such as an alkali, or may be generated by applying a voltage or applying an ionic agent.
  • the "drug solution” in this specification is not limited to a liquid solution in which the drug is dissolved. As long as at least a part of the drug dissociates into drug ions in the solvent, the drug is suspended in the solvent or milk. It includes those in various states, such as those made turbid, adjusted to an ointment or paste.
  • the drug solution may be used in the form of a liquid, suspension, emulsion, ointment or paste, and these may be used by impregnating them with a carrier such as gauze, filter paper or gel.
  • first conductivity type means positive or negative electric polarity
  • second conductivity type means an electric polarity (minus or positive) opposite to the first conductivity type
  • the first ion exchange membrane in the present invention is preferably disposed on the front surface side of the second ion exchange membrane, whereby the electric decomposition of water at the interface between the first ion exchange membrane and the second ion exchange membrane. Can be generated efficiently.
  • the transport number of the first ion exchange membrane and the second ion exchange membrane in the present invention is preferably 0.95 or more, particularly preferably 0.98 or more. It is possible to efficiently generate water electrolysis at the interface of the second ion exchange membrane.
  • the transport numbers of the first and second ion exchange membranes are the types and amounts of ion exchange resins in the first and second ion exchange membranes, the types of ion exchange groups to be introduced into the ion exchange resins, the introduction amounts, etc. It is possible to control by.
  • the transport number of the first ion exchange membrane in the above is obtained when a voltage of the first conductivity type is applied to the electrolyte side in a state where only the first ion exchange membrane is disposed between the electrolyte solution and the chemical solution.
  • the total charge carried through the first ion exchange membrane is the ratio of the charge carried by the transfer of ions of the first conductivity type in the electrolyte to the drug solution side, and the second ion exchange.
  • the transport number of the membrane is the first conductivity type on the electrolyte side with only the second ion exchange membrane placed between the electrolyte and drug solution.
  • the second conductive type ions in the drug solution carried by the transfer to the electrolyte side is obtained when a voltage of the first conductivity type is applied to the electrolyte side in a state where only the first ion exchange membrane is disposed between the electrolyte solution and the chemical solution.
  • the transport number of the membrane is the first conductivity type on the electrolyte side with only the
  • the transdermal administration device of the present invention may further include a drug solution holding unit for holding a drug solution containing a drug whose medicinal component dissociates into drug ions of the second conductivity type on the front side of the bipolar membrane. This makes it possible to improve the convenience of drug administration.
  • the transdermal administration device of the present invention is capable of holding at least one type of adjuvant in the drug solution holding part. According to this transdermal administration device, the stratum corneum is peeled off from the skin surface. It is possible to administer the adjuvant in a shorter period of time without removing or removing it compared to conventional transdermal administration.
  • Adjuvants that can be preferably used in the present invention include LT, CT, CpG, ETA, PT and the like.
  • the transdermal administration device of the present invention can hold at least one kind of vaccine in the drug solution holding part. According to this transdermal administration device, the stratum corneum is peeled off or removed from the skin surface. It is possible to administer the vaccine in a shorter period of time compared to conventional transdermal administration.
  • Vaccines that can be preferably used in the present invention include vaccines for influenza, cancer, hepatitis (type IV, type IV) and the like.
  • the transdermal administration device of the present invention can further include a control means for intermittently applying a voltage to the electrodes, and can improve the convenience of transdermal administration of a drug.
  • the transdermal administration device of the present invention includes a ⁇ measurement means for measuring the ⁇ value of the skin, and a voltage for controlling the voltage applied to the electrode according to the ⁇ value measured by the ⁇ measurement means. It is possible to further provide a control means, which makes it possible to maintain the ⁇ value of the skin at an appropriate value, while achieving an increase in the drug administration rate or dose, while at the same time making the drug administration stable and safe. It becomes possible to further improve the property.
  • the transdermal administration device of the present invention can include a second electrode as a counter electrode of an electrode to which a voltage of the first conductivity type is applied.
  • the present invention also provides:
  • a bipolar membrane composed of a first ion exchange membrane that selectively passes ions of the first conductivity type and a second ion exchange membrane that selectively passes ions of the second conductivity type is formed.
  • the medicinal component placed on the body skin is brought into contact with a drug solution that dissociates into drug ions of the second conductivity type,
  • a control method for a transdermal administration device wherein a transfer of a drug in the drug solution to a living body is promoted by applying a voltage of a first conductivity type from the electrolyte solution side.
  • H + ions or OH_ ions supplied from the bipolar membrane by the voltage of the first conductivity type applied from the electrolyte side migrate to the living skin, and the anion selectivity or As a result of imparting cation selectivity, it is possible to increase the transfer rate or transfer amount of the drug into the skin.
  • the voltage can be applied intermittently, or the voltage applied from the electrolyte side can be controlled based on the pH value of the skin surface.
  • FIG. 1 is an explanatory view showing a configuration of a transdermal administration device according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing how the transdermal administration device according to one embodiment of the present invention is used.
  • FIG. 3 is an explanatory diagram showing an exemplary voltage profile applied to the electrode of the transdermal administration device of the present invention.
  • FIG. 4 is an explanatory diagram showing an exemplary voltage profile applied to the electrode of the transdermal administration device of the present invention.
  • FIG. 5 is an explanatory view showing a configuration of a transdermal administration device according to another embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view showing the configuration of a transdermal administration device according to the present invention.
  • a transdermal administration device for administering a drug for example, ascorbic acid, which is a vitamin drug
  • a drug for example, ascorbic acid, which is a vitamin drug
  • an agent that dissociates into a drug ion whose medicinal component is positive for example, lidocaine hydrochloride as an anesthetic and morphine hydrochloride as an anesthetic
  • the polarity of the power supply terminal connected to the electrode member (plus and minus) and the polarity of each ion exchange membrane (cation exchange membrane and anion exchange membrane) are reversed. Will do.
  • the type of transdermal dosage device to be used depends on the pH. .
  • the transdermal administration device XI of the present invention includes an operation side structure A1, a non-working side structure B, and a power source C as large components (members).
  • the working side structure A1 includes an electrode member 11 connected to the positive electrode of the power source C, and the electrode member.
  • an electrolyte holding part 12 for holding an electrolyte that keeps contact with the electrolyte
  • a bipolar membrane 13 composed of an anion exchange membrane 13A and a cation exchange membrane 13C disposed on the front side (skin side) of the electrolyte holding part 12 The whole is contained in a cover or container 14.
  • the non-working side structure B includes an electrode member 21 connected to the negative electrode of the power source C, and an electrolyte solution holding unit 22 that holds an electrolyte solution that keeps contact with the electrode member 21. Contained in force bar or container 24.
  • the electrode members 11, 21 have a force that allows any conductive material to be used without particular limitation. Gas is generated by electrolysis of water in the electrode members 11, 21, and the conductivity is improved. In order to prevent the decrease, it is preferable to use an active electrode such as silver / salt silver.
  • an electrolyte solution in which any electrolyte for ensuring the conductivity to the bipolar membrane 13 or the skin can be used can be used. It is possible to prevent the generation of the gas in the electrode members 11 and 21 by using an electrolyte solution in which an electrolyte having a low potential is dissolved. In this case, an active electrode is used for the electrode members 11 and 21. It becomes unnecessary.
  • the electrolyte solution holding parts 12 and 22 may hold the electrolyte solution in a liquid state.
  • the electrolyte solution is supported on a carrier such as gauze, cotton, filter paper, or acrylic or polyurethane gel. It is also possible to impregnate and hold.
  • the ion exchange membrane is obtained by dispersing the ion exchange resin in a nonder polymer and forming the membrane by heat molding or the like.
  • a film a composition comprising a monomer capable of introducing an ion exchange group, a crosslinkable monomer and a polymerization initiator, or a functional group capable of introducing an ion exchange group
  • a material in which fat is dissolved in a solvent is impregnated and filled into a substrate such as a cloth or a net, or a porous film substrate made of a polyolefin resin, a fluorine resin, a polyamide resin, or the like, and polymerization or solvent removal is performed.
  • ion exchange membranes obtained by subsequent ion exchange group introduction treatment are known, and these ion exchange membranes are specially used for the anion exchange membrane 13A and the cation exchange membrane 13C. Can be used without restriction.
  • anion exchange groups to be introduced into the anion exchange membrane 13A include:! ⁇ Tertiary amino group, quaternary ammonium group, pyridyl group, imidazole group, quaternary pyridinium group, quaternary imidazolium group, and the like.
  • the quaternary ammonium group which is a strongly basic group, or a quaternary pyridinium group, an anion exchange membrane with a high transport number can be obtained.
  • the anion exchange membrane It is possible to control the transportation rate.
  • Examples of the cation exchange group introduced into the cation exchange membrane 13C include a sulfonic acid group, a carboxylic acid group, and a phosphonic acid group, and a sulfonic acid group that is a strongly acidic group is used.
  • a sulfonic acid group that is a strongly acidic group is used.
  • anion exchange group introduction treatment various methods such as amino group, alkylation, etc.
  • cation exchange group introduction treatment sulfonation, chlorosulfonation, phosphonylation, hydrolysis, etc.
  • the transport number of the ion exchange membrane can also be adjusted by the amount of ion exchange resin in the ion exchange membrane, the pore size of the membrane, the pore ratio, and the like.
  • 0.005-5.0 xm more preferably 0.01-2.0 zm, most preferably
  • the number of small pores with an average diameter of 0.02 to 0.2 111 is 20 to 95%, more preferably 30
  • the force that can be used is an ion exchange membrane filled with an ion exchange resin at a filling rate of 5 to 95% by mass, more preferably 10 to 90% by mass, particularly preferably 20 to 60% by mass. Average pore size of pores in the quality film, empty The transport number of the ion exchange membrane can be adjusted by the porosity and the filling rate of the ion exchange resin.
  • the anion exchange membrane 13A an ion exchange membrane into which an anion exchange group such as Neoceptor AM-1, AM_3, AMX, AHA, ACH, ACS, etc. manufactured by Tokuyama Co., Ltd. was introduced was used.
  • the cation exchange membrane 13C ion exchange membranes introduced with cation exchange groups such as Neocepta C M_l, CM_2, CMX, CMS, CMB manufactured by Tokuyama Co., Ltd. can be used. it can.
  • the anion exchange membrane 13A and the cation exchange membrane 13C should have as high a transport number as possible. It is preferable to use it.
  • a preferred transport number range for the anion exchange membrane 13A and the cation exchange membrane 13C is 0.95 or more, and a particularly preferred range is 0.98 or more.
  • the containers or covers 14 and 24 can prevent moisture from evaporating or leaking from the electrolyte holding parts 12 and 22 or mixing foreign substances from the outside. It can be formed from any material such as plastic, metal film having moderate strength. An adhesive layer can be provided on the bottom portions 14b and 24b of the containers or covers 14 and 24 to enhance adhesion to the skin and the drug solution layer.
  • a liner for preventing evaporation or leakage of water from the electrolyte solution holding parts 12 and 22 during the storage of the transdermal administration device XI or mixing of foreign substances from the outside is provided on the front side of the bipolar membrane 13 and / or Or it can affix on the front side of the electrolyte solution holding part 22.
  • the power source C a battery, a constant voltage device, a constant current device, a constant voltage / constant current device, a variable voltage power source, or the like can be used.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing a usage mode of the transdermal administration device XI.
  • the transdermal administration device XI has the front side of the bipolar membrane 13 (the front side of the cation exchange membrane 13C) abut against the drug solution layer 15 disposed on the skin S to hold the electrolyte solution.
  • a positive voltage and a negative voltage are applied to the electrode members 11 and 12, respectively.
  • Reference numeral 16 in the figure denotes a pH sensor for monitoring the pH value on the skin S during administration. Naturally, this pH sensor Sir 16 may not be used if it is not necessary to monitor the pH value during dosing.
  • the drug solution layer 15 contains a drug whose medicinal component dissociates into negative drug ions.
  • the drug solution layer 15 can be formed by applying a drug solution in a liquid state or the like on the skin S, or the drug solution is applied to gauze, cotton, filter paper, acrylic, or polyurethane gel. A material impregnated in a carrier such as the above may be disposed on the skin S.
  • FIGS. 3 and 4 show the voltage profile (solid line) applied to the electrode member 11 during medication and the transition of the pH value detected by the pH sensor 16 (broken line).
  • the positive voltage VI is continuously applied over a predetermined time tl.
  • H + ions generated by electrolysis of water in the bipolar membrane 13 are supplied to the front side of the bipolar membrane 13 and are transferred into the skin S by the action of the positive voltage VI.
  • the pH value is lowered, and the skin S can be given anion selectivity. Therefore, drug ions, which are negative ions formed only by drug molecules in the drug solution layer 15, can also migrate into the skin S.
  • drug ions are caused to flow to the skin S side by the action of the drug ions being attracted to the electrode member 11 side by the positive voltage VI and the electrophoretic flow caused by the movement of H + ions to the skin S side.
  • the action (electroosmotic action) competes, but in any case, it is considered that a certain amount of drug ions are transferred into the skin.
  • the electroosmotic action of the electrophoretic flow also increases the amount of drug molecules that migrate into the skin. Therefore, in comparison with the case where the transdermal administration device XI is not used, the amount of drug ions transferred into the skin and the amount of drug molecules transferred into the skin due to electroosmotic action are increased netly. The dose will certainly increase.
  • the voltage application is stopped for the predetermined time t2 (second phase), and the positive voltage V2 of the positive voltage VI (the third phase) is the same as or different from the positive voltage VI at the predetermined time t3. Repeated.
  • the second phase in addition to the transfer of drug molecules into the skin due to diffusion, the transfer of drug ions into the skin due to diffusion occurs.
  • the administration rate or dosage of the drug is increased by the same mechanism as described above in the first phase. Become.
  • the pH value of skin S is lowered to give anion selectivity in the same manner as in the first phase in FIG. 3, and in the fifth phase, skin S is alleviated.
  • the pH value of the skin is kept constant.
  • the drug application rate or dose increases by the same mechanism as in the first phase in FIG. 3, and in the fifth phase, drug ions are applied to the electrode member 11 side by the plus voltage V4.
  • the action of drug ions and drug molecules flowing to the skin S side by electrophoretic flow of H + ions (electroosmotic action) are both smaller than in the fourth phase, but the same mechanism as in the fourth phase. Increases the rate or dose of the drug.
  • time tl to t3 and voltages V1 to V4 are determined depending on the site of skin S, the type of drug, the pH value and amount of drug solution (thickness of drug solution layer 16), etc.
  • ability to adjust appropriately S is determined depending on the site of skin S, the type of drug, the pH value and amount of drug solution (thickness of drug solution layer 16), etc.
  • FIG. 5 is an explanatory view showing a transdermal administration device X2 according to another embodiment of the present invention.
  • This transdermal administration device X2 includes a pH sensor 16 provided with a drug solution holding part 15a on the front side of the bipolar membrane 13, a point provided with a pH sensor 16 on the front side of the drug solution holding part 15a, and a wiring (not shown). It differs from the transdermal administration device XI in that it has a control circuit F that is connected to 16 and controls the output of the power supply C based on the detected value. Has the same configuration as the transdermal administration device XI.
  • the drug solution holding unit 15a of the transdermal administration device X2 holds a drug solution containing a drug whose medicinal component dissociates into negative drug ions, and the drug solution holding unit 15a stores the drug solution.
  • the liquid may be kept as it is or may be constituted by impregnating a carrier such as gauze, cotton, filter paper, or acrylic or polyurethane gel with a chemical solution.
  • pH sensor 16 use a commercially available glass electrode pH sensor or ISFET, or any type suitable for measuring the pH value in or on the skin surface, such as a semiconductor pH sensor. That power S.
  • the drug solution holding unit 15a and the electrolyte solution holding unit 22 are in contact with the living body skin, and the power supply C supplies the electrode members 11 and 21 based on the signal from the control circuit F.
  • the power supply C supplies the electrode members 11 and 21 based on the signal from the control circuit F.
  • the control circuit F outputs the voltage from the power source C when the pH value measured by the pH sensor 16 is equal to or higher than the predetermined value, and stops the voltage from the power source C when the pH value is lower than the predetermined value.
  • the output of the power source C can be controlled in the manner shown in FIG. 3 or FIG. 4 by reducing the output voltage.
  • control circuit F can also perform output control of the power source C in the manner shown in Fig. 3 or Fig. 4 based only on the elapsed time from the start of medication according to a predetermined program, In this case, the transdermal administration device X2 does not need to include the pH sensor 16.
  • the non-working side structure B includes the electrolyte solution holding unit 22 and the case 24 has been described.
  • the non-working side structure B has a voltage (or As long as a member capable of acting on the living skin is provided, any other configuration such as a tray without the electrolytic solution holding part 22 or the case 25 can be used.
  • the non-working side structure B is not provided in the transdermal administration device itself, for example, a living skin While the working structure is brought into contact with the drug solution layer disposed on the skin or the living skin, a voltage is applied to the working structure in a state where a part of the living body is brought into contact with the member serving as the base. It can also be applied to promote the transfer of the drug into the body.
  • the non-working side structure B may be formed by using an electrode member, an electrolyte solution holding portion disposed on the front surface side of the electrode member, and ions of the first conductivity type disposed on the front surface side of the electrolyte solution holding portion.
  • An ion exchange membrane that selectively passes through, an electrolyte solution holding part disposed on the front side of the ion exchange membrane, and a second conductivity type ion arranged on the front side of the electrolyte solution holding part are selectively passed. It is also possible to form a stable pH value on the skin surface when energized.
  • the drug is transferred to the living body by imparting appropriate ion selectivity to the skin, which is a basic effect of the present invention. It is possible to achieve the effect of increasing the speed or the amount of transition, both of which are within the scope of the present invention.
  • the voltage profile shown in the above embodiment is an exemplification, and it is also possible to perform transdermal administration of a drug using a voltage profile of another aspect that can appropriately control the ion selectivity of the skin.
  • the present invention is not limited by the voltage profile in the embodiment.

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Abstract

　第１導電型の電圧が印加される電極と、前記電極からの通電を受ける電解液を保持する電解液保持部と、前記電解液保持部の前面側に配置されるバイポーラ膜であって、第１導電型のイオンを選択的に通過させる第１イオン交換膜と第２導電型のイオンを選択的に通過させる第２イオン交換膜とから構成されるバイポーラ膜とから経皮投薬装置を構成することにより、薬剤の皮内への移行速度、移行量を増大させることができる経皮投薬装置が開示される。

Description

明 細 書
経皮投与装置及びその制御方法
技術分野
[0001] 本発明は、生体皮膚からの薬剤の投与を促進させることができる経皮投薬装置及 びその制御方法に関する。
背景技術
[0002] 皮膚に塗布した薬剤を皮内に浸透させる経皮的な投与法は古くから知られている 力 近年では、従来経皮投与の対象とは考えられていな力つた種々の薬剤を経皮的 に投与する試みも行われてレ、る。
[0003] 特にワクチンやアジュバントは、ランゲルハンス細胞などの抗原提供細胞が主として 存在する表皮層に送達することが必要であるために、経皮投与は、技術的に難度が 高いなどの問題を有する皮内注射に代替できるワクチンやアジュバントの投与法の 有力な候補と考えられる。
[0004] しかし、生体皮膚を覆う皮脂膜や角質層が外界の物質に対するバリアとして作用す るため、薬剤の投与に許容できる程度の時間内に経皮的に有効量を投与できる薬 剤の種類は限定されており、各種ワクチンやアジュバントは、いずれも分子量が大き いなどのため、単に皮膚上に存在させるだけでは殆ど皮内に移行させることができな レ、。
[0005] また角質層の一部又は全部を剥離又は除去すればある程度皮内への移行速度を 高めることはできるが、このような処置は経皮投与本来の安全性、簡便性を失わせる ものであって好ましくなぐワクチンやアジュバントの場合、このような処置を行っても なお、抗原抗体反応や免疫賦活作用を発現させるに足りる有効量を皮内に移行させ るには長時間（2〜5時間以上）に渡る投与が必要となる。
[0006] 一方、ワクチンやアジュバントは一般に両性電解質であり、溶液の pH値によってプ ラス又はマイナスの電荷を帯びるため、イオントフォレーシスを用いた投与も考えられ る力 殆どの場合、分子量当りの電荷量が小さいなどの理由から、電圧の印加による 顕著な投与速度、投与量の増大効果は得られない。 [0007] 特許文献 1 :国際公開第 00Z44438号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、上記の問題に鑑みてなされたものであり、薬剤の経皮投与における薬 剤の皮内への移行速度を増大させることができる経皮投薬装置及びその制御方法を 提供することをその目的とする。
[0009] 本発明は、薬剤液中において少なくとも一部がプラス又はマイナスの薬剤イオンに 解離する薬剤の皮内への移行速度を増大させることができる経皮投薬装置及びその 制御方法を提供することをもその目的とする。
[0010] また本発明は、ワクチンやアジュバントなど従来の経皮投与法では投与することが できなかった薬剤、有効量を投与するには角質層を除去するなどの処置を行うことが 必要であった薬剤、又は有効量の投与に長時間を要してレ、た薬剤を、角質層の除 去などの処置を行うことな 又は従来の経皮投与方法に場合に比して短時間でより 多くの量をもって投与することが可能な経皮投薬装置を提供することをもその目的と する。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明は、
第 1導電型の電圧が印加される電極と、
前記電極からの通電を受ける電解液を保持する電解液保持部と、
前記電解液保持部の前面側 (皮膚側）に配置されるバイポーラ膜であって、第 1導 電型のイオンを選択的に通過させる第 1イオン交換膜と第 2導電型のイオンを選択的 に通過させる第 2イオン交換膜とから構成されるバイポーラ膜とを備えることを特徴と する経皮投薬装置である。
[0012] 本発明に係る経皮投薬装置は、皮膚上に配置された薬効成分がプラス又はマイナ スの薬剤イオンに解離する薬剤液にバイポーラ膜の前面側を当接させた状態で、電 極に薬剤イオンとは反対導電型の電圧を印加する態様で使用され、薬剤の経皮投 与を促進させるものである。
[0013] 本発明により薬剤の経皮投与が促進されるメカニズムは以下の通りであると考えら れている。
[0014] 平時における生体皮膚の pH値は 5〜6程度であり、この状態において皮膚は弱い カチオン選択性を示し、 pH値を (例えば 8〜9程度に）上昇させることで皮膚のカチ オン選択性は高くなり、 pH値を (例えば 2〜4程度に）低下させることで皮膚はァニォ ン選択性を示すことが知られている。
[0015] 一方、薬剤液中における薬剤は、ある一定の解離度をもって薬剤イオンに解離し、 その残りが薬剤分子の状態で薬剤液中に存在しているものと考えられる。
[0016] 例えば、薬効成分がマイナスの薬剤イオンに解離するァニオン性の薬剤の場合、 薬剤液中にはマイナスの薬剤イオンと中性の薬剤分子が存在していることになるが、 皮膚がカチオン選択性を帯びている場合には、マイナスの薬剤イオンは皮内に移行 できず、中性の薬剤分子のみが皮内に移行し得ることになる。
[0017] 従って、薬剤液の pHが一定以上 (例えば pH5以上）である場合には、薬剤の薬剤 イオンへの解離度が高くなるほど、皮内に移行し得る薬剤分子が減少し、薬剤の投 与速度は低下していくことになる。
[0018] 薬効成分がプラスの薬剤イオンに解離するカチオン性の薬剤の場合も同様であり、 薬剤液の pHが一定以下 (例えば pH4以下）である場合には、薬剤の薬剤イオンへの 解離度が高くなるほど、皮内に移行し得る薬剤分子が減少し、薬剤の投与速度は低 下してレ、くことになる。
[0019] 本発明の経皮投薬装置は、電極に印加されるプラス又はマイナスの電圧によりバイ ポーラ膜の前面側（皮膚側）に供給される H+イオン又は〇H—イオンを皮膚に移行さ せ、皮膚の pH値を増大又は低下させることで皮膚のイオン選択性を調整し、もって 薬剤の投与速度又は投与量を増大させるものである。
[0020] 即ち、ァニオン性の薬剤の経皮投与を行う場合であれば、電極にプラスの電圧を印 加することでバイポーラ膜内において水の電気分解を生じさせ、これにより生じた H+ イオンをバイポーラ膜の前面側に供給することができる。この H+イオンは電極に印加 されるプラス電圧の作用により皮膚に移行するため、皮膚の pH値を低下させ、皮膚 にァニオン選択性を与えることが可能である。従って、薬剤液中の薬剤分子だけでな ぐマイナスの薬剤イオンも皮内に移行することが可能となって薬剤の投与速度又は 投与量が増大することになる。
[0021] 同様に、カチオン性の薬剤の経皮投与を行う場合であれば、電極にマイナスの電 圧を印加することでバイポーラ膜の前面に供給される OH—イオンを皮膚に移行させ 、皮膚の pH値を増大させることでカチオン選択性を与えることができる。従って、薬 剤液中の薬剤分子だけでなぐプラスの薬剤イオンも皮内に移行することが可能とな つて薬剤の投与速度又は投与量が増大することになる。
[0022] また定量的な確認がなされた訳ではなレ、が、本発明では、電極に印加される電圧 によりバイポーラ膜から供給される H+イオン又は〇H_イオンが皮膚に向けて泳動す ることによる泳動流を生じる力 この泳動流によって薬剤液中の薬剤イオン及び薬剤 分子の皮内への移行が加速される効果（電気浸透効果/ electroosmosis)も併せて 達成されてレ、るものと考えられる。
[0023] 本発明における第 1イオン交換膜は、第 1導電型のイオンを選択的に通過させるィ オン交換膜であり、第 1導電型のイオン交換基 (対イオンが第 1導電型のイオンである 交換基）が導入されたイオン交換膜を使用することができる。本発明の第 1イオン交 換膜には、市場において入手できる任意のカチオン交換膜又はァニオン交換膜を使 用することができ、特に好ましくは、多孔質フィルムの孔の一部または全部に、第 1導 電型のイオン交換基が導入されたイオン交換樹脂を充填させたタイプのイオン交換 膜を使用することができる。
[0024] なお、上記における「第 1導電型のイオンの選択的な通過」は、第 1導電型のイオン が第 2導電型のイオンよりも通過し易い状態を言レ、、必ずしも第 2導電型のイオンが 一切通過できない状態や第 1導電型のイオンの通過に一切の制約を生じない状態を 言う訳ではない。
[0025] 本発明における第 2イオン交換膜は、第 2導電型のイオンを選択的に通過させるィ オン交換膜であり、第 2導電型のイオン交換基 (対イオンが第 2導電型のイオンである 交換基）が導入されたイオン交換膜を使用することができる。本発明の第 2イオン交 換膜には、市場において入手できる任意のカチオン交換膜又はァニオン交換膜を使 用することができ、特に好ましくは、多孔質フィルムの孔の一部または全部に、第 2導 電型のイオン交換基が導入されたイオン交換樹脂を充填させたタイプのイオン交換 膜を使用することができる。
[0026] なお、上記における「第 2導電型のイオンの選択的な通過」は、第 2導電型のイオン が第 1導電型のイオンよりも通過し易い状態を言レ、、必ずしも第 1導電型のイオンが 一切通過できない状態や第 2導電型のイオンの通過に一切の制約を生じない状態を 言う訳ではない。
[0027] 本発明のバイポーラ膜は、上記の如き第 1イオン交換膜及び第 2イオン交換膜から 構成されるが、必ずしも両者は接合などにより一体化されている必要はなぐ単に両 者を並べて (積層して)構成することも可能である。ただし、バイポーラ膜における水 の電気分解を発生し易くするためには、両者を密着させて、即ち空気や他の層を介 在させなレ、で配置することが好ましレ、。
[0028] 本発明における電解液は、電極とバイポーラ膜とを導通させる役割及びバイポーラ 膜に水分を供給する役割を有するものであり、任意の電解質を溶解した電解液を使 用すること力 Sできる力 本発明では、バイポーラ膜における水の電気分解により発生 する H+イオン又は〇H_イオンが電極側に移動することで導通を確保することが可能 であるため、本発明の電解液保持部は、電解質が含まれない純水を電解液に保持 するものとすることも可能である。なお、バイポーラ膜への水分は薬剤液の側からも供 給されるものとすることが可能である。
[0029] なお、本発明における電解液保持部は、経皮投薬装置において上記電解液が保 持される部分を示称するものであり、必ずしも容器などの有形の部材から形成される ことは必要ではない。また電解液保持部は、電解液を液体状態で保持するものとして も良ぐガーゼ、綿、濾紙、ゲルなどの担体に含浸させて保持するものとしても良い。
[0030] 上記の通り、本発明の経皮投薬装置は、皮膚上に配置された薬剤液にバイポーラ 膜の前面側を当接させた状態で電極に第 1導電型の電圧を印加することにより薬剤 の皮内への移行を促進させるものである力 皮膚上への薬剤液の配置は、薬剤液を 皮膚上に塗布することにより行うことができ、或いは薬剤液を含浸させたガーゼ、綿、 濾紙、ゲルなどの担体を皮膚上に載置することにより行うこともできる。
[0031] また上記における第 1導電型の電圧は、プラス又はマイナスの電圧を意味するが、 本発明の経皮投薬装置における電極にプラスとマイナスのいずれの電圧を印加する かは、薬剤液中における薬剤イオンの導電型により定められ、薬剤イオンがマイナス のイオンである場合には、電極にはプラスの電圧が印加され、薬剤イオンがプラスの イオンである場合には、電極にはマイナスの電圧が印加される。なお、薬剤がタンパ ク質ゃペプチド類などの両性電解質である場合には薬剤液の pH値によって薬剤ィ オンの導電型が変わるため、その場合には薬剤液の pH値に応じて電極に印加され る電圧の極性が定められる。
[0032] 本発明では、必ずしも薬剤の経皮投与が行われる全時間に渡って、電極への電圧 の印加を行うことは必要ではない。
[0033] 即ち本発明は、電極への電圧の印加によりバイポーラ膜において生成された H+ィ オン又は OH—イオンを皮膚に移行させることにより皮膚にァニオン選択性又はカチ オン選択性を与えるものであるが、一且ァニオン選択性又はカチオン選択性が与え られた皮膚は、電極への電圧の印加を停止させても、即ち H+イオン又は OH—イオン の皮膚への移行を停止させても、ある程度の時間に渡って与えられたイオン選択性 を保持するため、その間は電極への電圧の印加を行わなくても本発明における薬剤 の皮内への移行速度、移行量の増大効果が維持される。
[0034] 従って、本発明における電極への電圧の印加は、間欠的に行うことも可能であり、 或いはー且皮膚に必要なァニオン選択性又はカチオン選択性を与えた以降は、電 極に印加する電圧を低下させることも可能である。
[0035] また本発明の経皮投薬装置では、電極に印加する電圧のプロファイルを制御する ことで、皮膚の pH値の変化量を薬剤液の pH値の変化量よりも大きくすることが可能 である。
[0036] 従って、薬効などとの関係で薬剤液の pH値をある一定の値（或いは一定の値以上 又は以下）に保ちたい場合には、電極に印加する電圧のプロファイルを制御すること で、皮膚に必要なイオン選択性を付与するに足りる十分な pH値の変化を与える一方 で、薬剤液の pH値をあまり変化させないようにすることも可能である。
[0037] なお、本明細書にぉレ、て「薬剤」の語は、調製の有無を問わず、何らかの薬理作用 を有し、病気の治療、回復、予防、健康の維持、増進、或いは美容の維持、増進、痩 身などの目的で生体に投与される物質の意味で用いている。また本明細書における 「薬剤」の語には、抗原抗体反応や免疫賦活作用を発現させるワクチン、アレルゲン 、アジュバントも含まれ、従って「薬理作用」の語には抗原抗体反応や免疫賦活作用 も包含される。
[0038] 本明細書における「薬剤イオン」の語は、薬剤がイオン解離することにより生じる薬 理作用を担うイオンを意味しており、薬剤の薬剤イオンへの解離は、薬剤を水、酸、 アルカリなどの溶媒に溶解させることにより生じるものであっても良 更に電圧の印 加やイオンィ匕剤の添力卩等を行うことにより生じるものであっても良い。
[0039] また本明細書における「薬剤液」は、薬剤を溶解させた液体状の溶液だけでなぐ 溶媒中において薬剤の少なくとも一部が薬剤イオンに解離する限り、薬剤を溶媒に 懸濁又は乳濁させたもの、軟膏状又はペースト状に調整されたものなど各種の状態 のものを含む。また薬剤液は、液体、懸濁液、乳濁液、軟膏、ペーストの状態で使用 しても良く、これらをガーゼ、濾紙、ゲルなどの担体に含浸させて使用しても良い。
[0040] 本明細書における「第 1導電型」は、プラス又はマイナスの電気極性を意味し、「第 2 導電型」は第 1導電型と反対の電気極性（マイナス又はプラス）を意味する。
[0041] 本発明における第 1イオン交換膜は、第 2イオン交換膜の前面側に配置することが 好ましぐこれにより第 1イオン交換膜と第 2イオン交換膜の界面における水の電気分 解を効率よく発生させることが可能になる。
[0042] 本発明における第 1イオン交換膜及び第 2イオン交換膜の輸率は、 0. 95以上、特 に好ましくは 0. 98以上とすることが好ましぐこれにより第 1イオン交換膜と第 2イオン 交換膜の界面における水の電気分解を効率よく発生させることが可能になる。
[0043] なお第 1、第 2イオン交換膜の輸率は、第 1、第 2イオン交換膜中のイオン交換樹脂 の種類、量、イオン交換樹脂に導入するイオン交換基の種類、導入量などによって 制御することが可能である。
[0044] また上記における第 1イオン交換膜の輸率は、電解液と薬剤液の間に第 1イオン交 換膜のみを配置した状態で電解液側に第 1導電型の電圧を印加した際に、第 1ィォ ン交換膜を介して運ばれる総電荷のうちの電解液中の第 1導電型のイオンが薬剤液 側に移行することにより運ばれる電荷の割合であり、第 2イオン交換膜の輸率は、電 解液と薬剤液の間に第 2イオン交換膜のみを配置した状態で電解液側に第 1導電型 の電圧を印加した際に、第 2イオン交換膜を介して運ばれる総電荷のうちの薬剤液 中の第 2導電型のイオンが電解液側に移行することにより運ばれる電荷の割合である
[0045] 本発明の経皮投薬装置は、バイポーラ膜の前面側に薬効成分が第 2導電型の薬 剤イオンに解離する薬剤を含む薬剤液を保持する薬剤液保持部を更に備えることが 可能であり、これにより薬剤投与の利便性を高めることが可能になる。
[0046] 本発明の経皮投薬装置は、薬剤液保持部に少なくとも 1種以上のアジュバントを保 持することが可能であり、この経皮投薬装置によれば、皮膚面における角質層の剥 離や除去を行うことなぐ又は従来の経皮投与に比してより短時間でアジュバントを投 与することが可能になる。本発明において好ましく使用できるアジュバントには、 LT、 CT、 CpG、 ETA、 PTなどが含まれる。
[0047] 本発明の経皮投薬装置は、薬剤液保持部に少なくとも 1種以上のワクチンを保持 することが可能であり、この経皮投薬装置によれば、皮膚面における角質層の剥離 や除去を行うことなぐ又は従来の経皮投与に比してより短時間でワクチンを投与す ることが可能になる。本発明において好ましく使用できるワクチンには、インフルェン ザ、ガン、肝炎 (Α型、 Β型）などのワクチンが含まれる。
[0048] 本発明の経皮投薬装置は、電極に電圧を間欠的に印加するための制御手段を更 に備えることが可能であり、薬剤の経皮投与の簡便性を高めることができる。
[0049] 本発明の経皮投薬装置は、皮膚の ρΗ値を測定するための ρΗ測定手段と、この ρ Η測定手段により測定される ρΗ値に応じて電極に印加する電圧を制御するための 制御手段を更に備えることが可能であり、これにより皮膚の ρΗ値を適切な値に保持 することが可能となり、薬剤の投与速度又は投与量の増大を達成すると同時に、薬剤 投与の安定性、安全性を一層高めることが可能になる。
[0050] 本発明の経皮投薬装置は、第 1導電型の電圧が印加される電極の対極としての第 2電極を備えることができる。
[0051] また本発明は、
第 1導電型のイオンを選択的に通過させる第 1イオン交換膜と第 2導電型のイオン を選択的に通過させる第 2イオン交換膜とから構成されるバイポーラ膜の一面を、生 体皮膚上に配置された薬効成分が第 2導電型の薬剤イオンに解離する薬剤液に当 接させ、
前記バイポーラ膜の他面を電解液に接触させ、
前記電解液の側から第 1導電型の電圧を印加することにより前記薬剤液中の薬剤 の生体への移行を促進させることを特徴とする経皮投薬装置の制御方法である。
[0052] 本発明では電解液の側から印加される第 1導電型の電圧によりバイポーラ膜から供 給される H +イオン又は OH_イオンが生体皮膚に移行し、生体皮膚にァニオン選 択性又はカチオン選択性が付与されることとなる結果、薬剤の皮内への移行速度又 は移行量を増大させることができる。
[0053] この場合において、電圧の印加は間欠的に行うことができ、或いは皮膚面の pH値 に基づいて電解液の側から印加する電圧の制御を行うことができる。
図面の簡単な説明
[0054] [図 1]本発明の一実施形態に係る経皮投薬装置の構成を示す説明図。
[図 2]本発明の一実施形態に係る経皮投薬装置の使用態様を示す説明図。
[図 3]本発明の経皮投薬装置の電極に印加される例示的な電圧プロファイルを示す 説明図。
[図 4]本発明の経皮投薬装置の電極に印加される例示的な電圧プロファイルを示す 説明図。
[図 5]本発明の他の実施形態に係る経皮投薬装置の構成を示す説明図である。 発明を実施するための最良の形態
[0055] 以下、図面に基づいて、本発明の実施形態を説明する。
[0056] 図 1は、本発明に係る経皮投薬装置の構成を示す概略断面図である。
[0057] なお、以下では、説明の便宜上、薬効成分がマイナスの薬剤イオンに解離する薬 剤（例えば、ビタミン剤であるァスコルビン酸）を投与するための経皮投薬装置を例と して説明するが、薬効成分がプラスの薬剤イオンに解離する薬剤 (例えば、麻酔薬で ある塩酸リドカインや麻酔薬である塩酸モルヒネなど）を投与するための経皮投薬装 置の場合は、以下の説明における各電極部材に接続される電源端子の極性 (プラス とマイナス)及び各イオン交換膜の極性 (カチオン交換膜とァニオン交換膜)が逆転 することになる。また pHによって薬剤イオンの極性が変わる両性電解質の薬剤を投 与するための経皮投薬装置の場合には、 pHに応じていずれのタイプの経皮投薬装 置を用いるかを選択することになる。
[0058] 図示されるように、本発明の経皮投薬装置 XIは、大きな構成要素 (部材)として、作 用側構造体 A1、非作用側構造体 B及び電源 Cを備えている。
[0059] 作用側構造体 A1は、電源 Cのプラス極に接続された電極部材 11、当該電極部材
11と接触を保つ電解液を保持する電解液保持部 12、当該電解液保持部 12の前面 側 (皮膚側）に配置されたァニオン交換膜 13A及びカチオン交換膜 13Cからなるバ ィポーラ膜 13を備え、その全体がカバー又は容器 14に収容されている。
[0060] 一方、非作用側構造体 Bは、電源 Cのマイナス極に接続された電極部材 21、当該 電極部材 21と接触を保つ電解液を保持する電解液保持部 22を備え、その全体が力 バー又は容器 24に収容されている。
[0061] この経皮投薬装置 XIにおいて、電極部材 11、 21には、任意の導電性材料が特に 制限無く使用できる力 電極部材 11、 21における水の電気分解によりガスが発生し て通電性が低下することを防止するために、銀/塩ィ匕銀などの活性電極を使用する ことが好ましい。
[0062] 電解液保持部 12、 22には、バイポーラ膜 13又は皮膚への通電性を確保するため の任意の電解質を溶解した電解液を使用することが可能であるが、水よりも酸化還元 電位の低い電解質を溶解した電解液を使用することで電極部材 11、 21における上 記ガスの発生を防止することが可能であり、その場合には、電極部材 11、 21に活性 電極を使用することは不要となる。
[0063] 電解液保持部 12、 22は、電解液を液体状態で保持するものとして構わなレ、が、ガ ーゼ、綿、濾紙、或いはアクリル系、ポリウレタン系のゲルなどの担体に電解液を含浸 させて保持することも可能である。
[0064] イオン交換膜には、イオン交換樹脂を膜状に形成したものの他、イオン交換樹脂を ノ インダーポリマー中に分散させ、これを加熱成型などにより製膜することで得られる 不均質イオン交換膜や、イオン交換基を導入可能な単量体、架橋性単量体及び重 合開始剤などからなる組成物、又は、イオン交換基を導入可能な官能基を有する榭 脂を溶媒に溶解させたものを、布や網などの基材、或いはポリオレフイン樹脂、フッ素 系樹脂、ポリアミド樹脂などからなる多孔質フィルムの基材に含浸充填させ、重合又 は溶媒除去を行った後にイオン交換基の導入処理を行うことにより得られる均質ィォ ン交換膜など各種のものが知られており、ァニオン交換膜 13A、カチオン交換膜 13 Cには、これらのイオン交換膜を特別な制限無く使用することができる。
[0065] ァニオン交換膜 13Aに導入される陰イオン交換基としては、：!〜 3級アミノ基、 4級 アンモニゥム基、ピリジル基、イミダゾール基、 4級ピリジニゥム基、 4級イミダゾリゥム 基等を挙げることができ、強塩基性基である 4級アンモニゥム基ゃ 4級ピリジニゥム基 を使用することにより、輸率の高いァニオン交換膜を得ることができるなど、導入する 陰イオン交換基の種類によってァニオン交換膜の輸率を制御することが可能である。
[0066] カチオン交換膜 13Cに導入される陽イオン交換基としては、スルホン酸基、カルボ ン酸基、ホスホン酸基等を挙げることができ、強酸性基であるスルホン酸基を使用す ることにより、輸率の高いカチオン交換膜を得ることができるなど、導入する陽イオン 交換基の種類によってカチオン交換膜の輸率を制御することが可能である。
[0067] また陰イオン交換基の導入処理としては、アミノィ匕、アルキル化などの種々の手法 力 また陽イオン交換基の導入処理としては、スルホン化、クロロスルホン化、ホスホ ニゥム化、加水分解などの種々の手法が知られているが、このイオン交換基の導入 処理の条件を調整することにより、イオン交換膜の輸率を調整することが可能である。
[0068] また、イオン交換膜中のイオン交換樹脂量や膜のポアサイズ、ポア率などによって もイオン交換膜の輸率を調整することが可能である。例えば、多孔質フィルム中にィ オン交換樹脂が充填されたタイプのイオン交換膜の場合にあっては、 0. 005〜5. 0 x m、より好ましくは 0. 01〜2. 0 z m、最も好ましくは 0. 02〜0. 2 111の平均孑し径（ バブルポイント法 tilS K3832- 1990)に準拠して測定される平均流孔径）の多数 の小孔が、 20〜95%、より好ましくは 30〜90%、最も好ましくは 30〜60%の空隙率 で形成された 5〜： 140 z m、より好ましくは 10〜： 120 z m、最も好ましくは 15〜55 μ mの膜厚を有する多孔質フィルムを使用し、 5〜95質量％、より好ましくは 10〜90質 量％、特に好ましくは 20〜60質量％の充填率でイオン交換樹脂を充填させたイオン 交換膜を使用することができる力 この多孔質フィルムが有する小孔の平均孔径、空 隙率、イオン交換樹脂の充填率によってもイオン交換膜の輸率を調整することが可 能である。
[0069] 具体的には、ァニオン交換膜 13Aとしては、 （株）トクャマ製ネオセプタ AM— 1、 A M_ 3、 AMX、 AHA、 ACH、 ACSなどの陰イオン交換基が導入されたイオン交換 膜を使用することができ、カチオン交換膜 13Cとしては、（株）トクャマ製ネオセプタ C M_ l、 CM_ 2、 CMX、 CMS, CMBなどの陽イオン交換基が導入されたイオン交 換膜が使用することができる。
[0070] ァニオン交換膜 13Aとカチオン交換膜 13Cの界面における電気分解がなるべく低 い印加電圧で生じるようにするために、ァニオン交換膜 13A及びカチオン交換膜 13 Cには輸率のなるべく高いものを使用することが好ましい。ァニオン交換膜 13A及び カチオン交換膜 13Cの好ましい輸率の範囲は 0. 95以上であり、特に好ましい範囲 は 0. 98以上である。
[0071] 容器乃至カバー 14、 24は、電解液保持部 12、 22からの水分の蒸発や漏れ出し、 或いは外部からの異物の混入を防ぐことができ、取扱中におレ、て破損を生じなレ、程 度の強度を有するプラスチック、金属フィルムなどの任意の素材から形成することが できる。容器乃至カバー 14、 24の底部 14b、 24bには皮膚や薬剤液層との密着性を 高めるための粘着剤層を設けることが可能である。
[0072] また経皮投薬装置 XIの保管中における電解液保持部 12、 22からの水分の蒸発 や漏れ出し、或いは外部からの異物の混入を防ぐためのライナーをバイポーラ膜 13 の前面側及び/又は電解液保持部 22の前面側に貼付することができる。
[0073] 電源 Cとしては、電池、定電圧装置、定電流装置、定電圧 ·定電流装置、可変電圧 電源などを使用することができる。
[0074] 図 2は、上記経皮投薬装置 XIの使用態様を示す説明図である。
[0075] 経皮投薬装置 XIは、図示の態様でバイポーラ膜 13の前面側 (カチオン交換膜 13 Cの前面側）を皮膚 S上に配置された薬剤液層 15に当接させ、電解液保持部 22を 皮膚 Sの別の部位に当接させた状態で、電極部材 11及び 12にそれぞれプラス及び マイナスの電圧を印加するようにして使用される。また図中の 16は、投薬中の皮膚 S 上の pH値をモニターするための pHセンサーである。当然のことながら、この pHセン サー 16は、投薬中の pH値をモニターする必要がない場合には使用しなくて良い。
[0076] ここで薬剤液層 15には、薬効成分がマイナスの薬剤イオンに解離する薬剤が含ま れている。薬剤液層 15は、液体などの状態の薬剤液を皮膚 S上に塗布することで形 成することが可能であり、或いは薬剤液をガーゼ、綿、濾紙、或いはアクリル系、ポリ ウレタン系のゲルなどの担体に含浸させたものを皮膚 S上に配置したものであっても 良い。
[0077] 図 3、 4は投薬中に電極部材 11に印加される電圧プロファイル（実線）と pHセンサ 1 6により検知される pH値の推移 (破線）を示してレ、る。
[0078] 図 3のプロファイルでは、第 1のフェーズにおいて、所定時間 tlに渡って継続的に プラス電圧 VIが印加される。
[0079] このとき、バイポーラ膜 13内での水の電気分解により生じる H+イオンがバイポーラ 膜 13の前面側に供給され、これがプラス電圧 VIの作用により皮膚 S内に移行するた めに皮膚 Sの pH値が低下し、皮膚 Sにァニオン選択性を与えることができる。従って 、薬剤液層 15中における薬剤分子だけでなぐマイナスのイオンである薬剤イオンも 皮膚 S内に移行することが可能となる。
[0080] 第 1のフェーズでは、プラス電圧 VIにより薬剤イオンが電極部材 11側に引き寄せら れる作用と、 H+イオンの皮膚 S側への移動により生じる泳動流によって薬剤イオンが 皮膚 S側に流される作用（電気浸透作用）とが競合するが、いずれにしてもある程度 の量の薬剤イオンの皮内への移行は生じるものと考えられる。また上記泳動流による 電気浸透作用により、薬剤分子が皮内に移行する量にも増大を生じる。従って、経皮 投薬装置 XIを使用しない場合との比較では、この薬剤イオンの皮内への移行分及 び電気浸透作用による薬剤分子の皮内への移行分が純増となり、薬剤の投与速度 又は投与量が確実に増大することになる。
[0081] 第 1のフェーズの後、所定時間 t2の電圧印加の停止（第 2のフェーズ）と所定時間 t 3のプラス電圧 VIと同一又は異なるプラス電圧 V2の印カロ（第 3のフェーズ）が繰り返 される。
[0082] 第 2のフェーズにおいては、皮膚 Sはある緩和時間をもって本来の pH値に復帰しよ うとするために徐々に pH値を上昇させる力 皮膚 Sのァニオン選択性が失われる前 に、第 3のフェーズにおいて電圧 V2を印加すれば、第 2、第 3のフェーズを通じて皮 膚 Sのァニオン選択性を保つことができる。
[0083] 第 2のフェーズでは、拡散による薬剤分子の皮内への移行に加えて、拡散による薬 剤イオンの皮内への移行が生じるために経皮投薬装置 XIを使用しなレ、場合よりも薬 剤の投与速度又は投与量が増大することになり、第 3のフェーズでは、第 1のフエ一 ズにおいて上記したと同様のメカニズムにより薬剤の投与速度又は投与量が増大す ることになる。
[0084] 図 4のプロファイルでは、第 4のフェーズにおいて、所定時間 t4に渡って継続的に 所定のプラス電圧 V3が印加された以降は、第 2のフェーズにおいて、 V3よりも小さい 所定のプラス電圧 V4が継続的に印加される。
[0085] 図 4における第 4のフェーズでは、図 3における第 1のフェーズと同様の態様で皮膚 Sの pH値が低下してァニオン選択性が与えられ、第 5のフェーズでは、皮膚 Sの緩和 による pH値の上昇とプラス電圧 V4による緩やかな pH値の低下とが拮抗する結果、 皮膚の pH値は一定に保たれる。
[0086] 第 4のフェーズでは、図 3における第 1のフェーズと同様のメカニズムにより薬剤の投 与速度又は投与量が増大し、第 5のフェーズでは、プラス電圧 V4により薬剤イオンが 電極部材 11側に引き寄せられる作用及び H+イオンの泳動流によって薬剤イオン及 び薬剤分子が皮膚 S側に流される作用（電気浸透作用）はともに第 4のフェーズより 小さくはなるが、第 4のフェーズと同様のメカニズムにより薬剤の投与速度又は投与 量が増大する。
[0087] なお、上記いずれのプロファイルにおいても、皮膚 Sの部位や薬剤の種類、薬剤液 の pH値、量 (薬剤液層 16の厚み）などに応じて時間 tl〜t3、電圧 V1〜V4は適宜 調整すること力 Sできる。
[0088] 図 5は、本発明の他の実施形態に係る経皮投薬装置 X2を示す説明図である。
[0089] この経皮投薬装置 X2は、バイポーラ膜 13の前面側に薬剤液保持部 15aを備える 点、薬剤液保持部 15aの前面側に pHセンサ 16を備える点及び不図示の配線により pHセンサ 16に接続され、その検知値に基づいて電源 Cの出力を制御するための制 御回路 Fを備える点において経皮投薬装置 XIと相違するが、その他の点において は経皮投薬装置 XIと同一の構成を有している。
[0090] ここで経皮投薬装置 X2の薬剤液保持部 15aは、薬効成分がマイナスの薬剤イオン に解離する薬剤を含む薬剤液を保持するものであり、薬剤液保持部 15aは、薬剤液 を液体などの状態のまま保持するものとしても良ぐ或いは薬剤液をガーゼ、綿、濾 紙、或いはアクリル系、ポリウレタン系のゲルなどの担体に含浸させたものにより構成 しても良い。
[0091] pHセンサ 16には市販のガラス電極 pHセンサや ISFETなどを用レ、た半導体 pHセ ンサなど、皮膚の表面又は皮膚内の pH値の測定に適する任意のタイプのものを使 用すること力 Sできる。
[0092] 経皮投薬装置 X2では、生体皮膚に薬剤液保持部 15a及び電解液保持部 22を当 接させた状態で制御回路 Fからの信号に基づいて電源 Cから電極部材 11、 21にプ ラス及びマイナスの電圧が印加されることで薬剤液保持部 15aから皮内への薬剤投 与が促進される。
[0093] 制御回路 Fは、 pHセンサ 16により測定される pH値が所定の値以上の場合に電源 Cからの電圧を出力させ、所定の値以下となった場合に電源 Cからの電圧を停止し、 或いは出力電圧を低下させることで、図 3又は図 4に示す態様で電源 Cの出力制御 を行うものとすることができる。
[0094] また制御回路 Fは、予め定められたプログラムに従って、投薬の開始からの経過時 間のみに基づいて図 3又は図 4に示す態様で電源 Cの出力制御を行うことも可能で あり、この場合には、経皮投薬装置 X2は pHセンサ 16を備えることを要しない。
[0095] 以上、レ、くつかの実施形態に基づいて本発明を説明した力 本発明は、これらの実 施形態に限定されるものではなぐ特許請求の範囲の記載内において種々の改変が 可能である。
[0096] 例えば上記実施形態では、非作用側構造体 Bが電解液保持部 22やケース 24を備 える場合について説明したが、非作用側構造体 Bは電極部材 11と反対電圧（又はァ ース）を生体皮膚に作用させることができる部材を備えてさえいれば、電解液保持部 22やケース 25を備えなレ、など、他の任意の構成とすることが可能である。
[0097] 或いは経皮投薬装置そのものには非作用側構造体 Bを設けずに、例えば、生体皮 膚又は生体皮膚上に配置された薬剤液層上に作用側構造体を当接させる一方、ァ ースとなる部材にその生体の一部を当接させた状態で作用側構造体に電圧を印加 して薬剤の生体内への移行を促進させることも可能である。
[0098] 或いは非作用側構造体 Bを、電極部材と、電極部材の前面側に配置された電解液 保持部と、この電解液保持部の前面側に配置された第 1導電型のイオンを選択的に 通過させるイオン交換膜と、このイオン交換膜の前面側に配置された電解液保持部 と、この電解液保持部の前面側に配置された第 2導電型のイオンを選択的に通過さ せるイオン交換膜とから構成することも可能であり、これにより、通電時の皮膚面にお ける pH値の安定を得ることも可能である。
[0099] そして上記のいずれの場合でも実施形態として示した経皮投薬装置と同様に、本 発明の基本的効果である、皮膚に適切なイオン選択性を付与することで薬剤の生体 への移行速度又は移行量を増大させる効果を達成することが可能であり、いずれも 本発明の範囲に含まれる。
[0100] また上記実施形態において示した電圧プロファイルは例示的なものであり、皮膚の イオン選択性を適切に制御できる他の態様の電圧プロファイルを用いて薬剤の経皮 投与を行うことも可能であり、本発明は実施形態中の電圧プロファイルによる限定を 受けない。
[0101] また上記実施形態では、作用側構造体、非作用側構造体、電源、制御回路などが それぞれ別体として構成されている場合について説明したが、これらの全部又は一 部を単一のケーシング中に組み込み、或いは、これらを組み込んだ装置全体をシー ト状又はパッチ状に形成して、その取扱性を向上させることも可能であり、そのような 経皮投薬装置も本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲
[1] 第 1導電型の電圧が印加される電極と、
前記電極からの通電を受ける電解液を保持する電解液保持部と、
前記電解液保持部の前面側に配置されるバイポーラ膜であって、第 1導電型のィ オンを選択的に通過させる第 1イオン交換膜と第 2導電型のイオンを選択的に通過さ せる第 2イオン交換膜とから構成されるバイポーラ膜とを備えることを特徴とする経皮 投薬装置。
[2] 前記第 1イオン交換膜が前記第 2イオン交換膜の前面側に配置されていることを特 徴とする請求項 1に記載の経皮投薬装置。
[3] 前記第 1イオン交換膜及び第 2イオン交換膜の輸率が 0. 95以上であることを特徴 とする請求項 1又は 2に記載の経皮投薬装置。
[4] 前記バイポーラ膜の前面側に薬効成分が第 2導電型の薬剤イオンに解離する薬剤 を含む薬剤液を保持する薬剤液保持部を更に備えることを特徴とする請求項:!〜 3 のいずれか一項に記載の経皮投薬装置。
[5] 前記薬剤液保持部に少なくとも 1種類のアジュバントが保持されることを特徴とする 請求項 4に記載の経皮投薬装置。
[6] 前記薬剤液保持部に少なくとも 1種類のワクチンが保持されることを特徴とする請求 項 4又は 5に記載の経皮投薬装置。
[7] 前記電極に電圧を間欠的に印加するための制御手段を更に備えることを特徴とす る請求項:!〜 6のいずれか一項に記載の経皮投薬装置。
[8] 皮膚面の pH値を測定するための pH測定手段と、
前記 pH測定手段により測定される pH値に応じて前記電極に印加する電圧を制御 するための制御手段を更に備えることを特徴とする請求項 1〜6のいずれか一項に記 載の経皮投薬装置。
[9] 第 2導電型の電圧が印加される第 2電極を更に備えることを特徴とする請求項 1〜8 のいずれか一項に記載の経皮投薬装置。
[10] 第 1導電型のイオンを選択的に通過させる第 1イオン交換膜と第 2導電型のイオン を選択的に通過させる第 2イオン交換膜とから構成されるバイポーラ膜の一面を、生 体皮膚上に配置された薬効成分が第 2導電型の薬剤イオンに解離する薬剤を含む 薬剤液に当接させ、
前記バイポーラ膜の他面を電解液に接触させ、
前記電解液の側から第 1導電型の電圧を印加することを特徴とする経皮投薬装置 の制御方法。
[11] 前記電圧の印加が間欠的に行われることを特徴とする請求項 10に記載の制御方 法。
[12] 前記生体皮膚の pH値に基づいて前記電解液の側から印加する電圧の制御を行う ことを特徴とする請求項 10に記載の制御方法。
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