WO2007009392A1 - Utilisation d'acide chlorogenique dans la fabrication de medicaments pour le traitement et/ou la prevention de trouble hepatique - Google Patents

Utilisation d'acide chlorogenique dans la fabrication de medicaments pour le traitement et/ou la prevention de trouble hepatique Download PDF

Info

Publication number
WO2007009392A1
WO2007009392A1 PCT/CN2006/001794 CN2006001794W WO2007009392A1 WO 2007009392 A1 WO2007009392 A1 WO 2007009392A1 CN 2006001794 W CN2006001794 W CN 2006001794W WO 2007009392 A1 WO2007009392 A1 WO 2007009392A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chlorogenic acid
liver
drug
liver damage
treating
Prior art date
Application number
PCT/CN2006/001794
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jie Zhang
Shu Zhang
Liang Zhang
Xinquan Li
Xiaoping Xu
Zhiquan Yong
Xu Bao
Original Assignee
Jie Zhang
Shu Zhang
Liang Zhang
Xinquan Li
Xiaoping Xu
Zhiquan Yong
Xu Bao
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jie Zhang, Shu Zhang, Liang Zhang, Xinquan Li, Xiaoping Xu, Zhiquan Yong, Xu Bao filed Critical Jie Zhang
Publication of WO2007009392A1 publication Critical patent/WO2007009392A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to a novel use of chlorogenic acid, in particular to the use of chlorogenic acid for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of liver damage.
  • Chlorogenic acid is a phenol that is isolated from the leaves and fruits of dicotyledonous plants (such as honeysuckle leaves, coffee beans, and hollyhocks) and is also a source of many Chinese herbal medicines (such as Eucommia ulmoides, Calendula, Yinchen, etc.).
  • the main active ingredients of antibacterial, anti-inflammatory, detoxification and detoxification of traditional Chinese medicine compound preparations have become one of the main indicators for quality control of Chinese herbal medicine preparations.
  • Chlorogenic acid is a phenylpropanoid compound produced by the plant by the shikimate pathway during aerobic respiration.
  • chlorogenic acid is widely distributed in plants, ranging from higher melon leaves to ferns, but there are not many plants with high content, mainly in Lonicera and Artemisia plants. Among them, including Eucommia, Honeysuckle, Sunflower, Coffee, Cocoa. Since chlorogenic acid is a polar organic acid, it is easily soluble in alcohol and water, and is insoluble in chloroform and ether. Therefore, there are many extraction methods for chlorogenic acid. Alcohol (methanol, ethanol) is dissolved and water is extracted. Shen, alcohol extraction lead, lime emulsion precipitation and polyamide column chromatography.
  • Hyaluronic acid is one of the enzymes that cleave mucopolysaccharide, which catalyzes the decomposition of hyaluronic acid (HA), which is related to the permeability and inflammatory response of the vascular system.
  • HA is a mucopolysaccharide composed of uronic acid and acetylglucosamine, which has various functions such as healing wounds, moisturizing the skin, lubricating joints and preventing inflammation.
  • chlorogenic acid From the ethyl acetate extract of Echinacea amgustifolia DC roots, 3,5-dicaffeoylquinic acid (carbamate) and chlorogenic acid have strong inhibitory effects on HAase activation. Studies in animals have shown that the use of chlorogenic acid can reduce the peak of hyperglycemia caused by the use of glucagon (decomposed by glycogen). Therefore, chlorogenic acid can lower blood sugar levels and increase the concentration of hepatic glucose-6-phosphate and hepatic glycogen. 2.
  • Chlorogenic acid inhibits lipoxygenase activity in prostaglandin metabolism, inhibits oxidation of vitamin A, protects adrenaline from oxidation, and resists retinoic acid 5 6-epoxidation bioactivity, methyl chlorogenic acid and dicaffeyl quinic acid inhibit mitochondria and [cleavage of lipid peroxidation].
  • Chlorogenic acid and 3,5-dicaffeoylquinic acid are small molecular compounds that react rapidly with peroxy radicals, so they are potentially important biological antioxidants. The possible antioxidant mechanisms are: The catechols partially accept hydrogen donors as peroxy radicals, which in turn are converted into low activity products. Therefore, they can terminate the chain radical reaction. 3, anti-cancer effect: Chlorogenic acid is an important substance in plant metabolism, but also an inhibitor of active tumors. Recently, Japanese scholars have studied the mutant inhibition of Eucommia tea.
  • Chlorogenic acid is a major phenolic compound in coffee. The daily intake of coffee is 0.5 - lg per day. Chlorogenic acid and caffeic acid are anti-ftulating agents in vitro and may therefore have an effect on the prevention of cardiovascular disease.
  • chlorogenic acid has antibacterial, antiviral, liver and gallbladder, anti-tumor, P blood pressure, blood lipids, free radical scavenging and other effects (chlorogenic acid and its extraction and purification and application prospects, grain and oil, 2003 Phase 9, page 44), can also significantly increase gastrointestinal motility and promote gastric secretion, widely present in many plants.
  • liver-protecting effect of chlorogenic acid is the concept of the theory of treatment of traditional Chinese medicine theory, is a generalization of the treatment of diseases, and the concept of the five internal organs of Chinese medicine is different from the concept of the organs of Western medicine.
  • the five internal organs of Chinese medicine do not specify an organ. Therefore, the "liver” that Chinese medicine theory thinks does not refer to the specific organ "liver,”.
  • Liver injury is a general indicator of specific organ lesions, including liver dysfunction; liver dysfunction is a decompensated liver injury, an irreversible liver injury characterized by obvious clinical symptoms and abnormal laboratory parameters. Therefore, whether a drug having a hepatoprotective effect against liver damage or liver dysfunction is not apparent to those skilled in the art. At present, there have been no reports of chlorogenic acid prevention and/or treatment of liver damage. Summary of the invention
  • the present invention provides the use of chlorogenic acid for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of liver damage.
  • the drug is a drug for treating liver dysfunction.
  • the medicament is a medicament for treating and/or preventing severe liver damage to liver dysfunction.
  • the liver dysfunction is liver dysfunction caused by repeated liver damage.
  • liver damage is a superior concept, and hepatic insufficiency is a relative lower concept. In some respects, the two are juxtaposed indications. Both have the destruction of liver morphological structure and abnormal liver function.
  • the former is a relatively mild damage.
  • the compensatory function of the liver no obvious functional abnormalities usually occur.
  • the latter is more serious damage and loss of compensatory function, causing obvious abnormal changes in liver function.
  • the chlorogenic acid used in the present invention may be extracted or purified from natural plants or synthesized synthetically.
  • the drug is a drug for treating and/or preventing toxic liver damage.
  • the toxic liver injury is industrial poisonous liver damage, pesticide-induced toxic liver damage, drug-induced liver damage or plant-induced toxic liver damage.
  • the medicament is a medicament for treating and/or preventing liver damage caused by a viral infection.
  • the drug is a drug for treating liver damage caused by sputum type, type B, and hepatitis C virus.
  • the medicament is a medicament for treating and/or preventing liver damage caused by a parasitic infection.
  • the medicament is a medicament for treating and/or preventing liver damage caused by obstructive suppurative cholangitis, biliary cholangitis, liver abscess or liver tuberculosis.
  • the medicament is a medicament for treating and/or preventing liver damage caused by a metabolic hepatomegaly.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating and/or preventing liver damage which is prepared by administering an effective amount of chlorogenic acid as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable adjuvant or auxiliary ingredient.
  • the preparation agent contains l-3000 mg of chlorogenic acid per preparation unit.
  • the safe dose for human use is not more than 90 mg/kg. If the body weight is calculated as 50 kg, the human dose should not exceed 4500 mg/day.
  • each of the preparations contains l-3000 mg of chlorogenic acid per preparation unit.
  • the agent is an oral preparation, or an injection preparation.
  • chlorogenic acid has the function of treating and/or preventing liver damage. Since chlorogenic acid is mostly derived from natural plants, it has extremely low toxicity and improves the overall function of the body, providing a new drug selection for clinical use. .
  • mice 50 healthy SD rats were randomly divided into 5 groups according to gender. According to the group, the rats in the negative group and the model group were intraperitoneally injected with normal saline lml/lOOg body weight, and the other three groups were injected with chlorogenic acid 1ml/100g body weight (dose 20, 10 and 5mg/kg). .
  • each group of rats was orally administered with 0.1% carbon tetrachloride rapeseed oil 10 ml/kg, given 0.1
  • each group of rats was euthanized, blood was taken from the femoral artery, and blood was measured by aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT). After the blood was taken, the rats were immediately dissected, and a small piece of tissue from the left liver was cut out and immersed in 10% formalin solution for pathological observation.
  • AST aspartate aminotransferase
  • ALT alanine aminotransferase
  • Rats injected intraperitoneally with chlorogenic acid 20, 10 and 5 mg/kg once daily for 30 consecutive weeks can significantly reduce serum AST and ALT values in rats with acute liver injury induced by carbon tetrachloride. Pathological changes. Intraperitoneal injection of chlorogenic acid on the one hand simulates oral absorption through the portal system, and on the other hand, simulated intravenous administration has a significant preventive effect on acute carbon tetrachloride injury in rats.
  • Fifty healthy Kunming mice were randomly divided into 5 groups according to their gender. According to the group, the rats in the negative group and the model group were intraperitoneally injected with normal saline 0.4ml/20g body weight, and the other three groups were given intraperitoneal injection of chlorogenic acid 0.4ml/20g body weight (dose 20, 10 and 5mg/kg). Each of the above 5 groups was administered once a day for 30 consecutive times, 1 hour after the last administration, except for the negative group, each group was intraperitoneally injected with 10% aminogalactose at 500 mg/kg, giving 10% amino half. After 36 hours of lactose, the mice in each group were anesthetized, blood was taken from the eyelids, and blood was measured for AST and ALT. After the blood was taken, the mice were immediately dissected, and a small piece of the left liver was cut out and immersed in 10% formalin solution for pathological observation.
  • Chlorogenic acid 20 10 30.63 ⁇ 4.39 0.41 ⁇ 0.06 chlorogenic acid 10 10 35.85 ⁇ 3.28 0.50 ⁇ 0.05 chlorogenic acid 5 10 39.19 ⁇ 4.38 0.53 ⁇ 0.04
  • the chlorogenic acid bulk drugs 20, 10 and 5 mg/kg were intraperitoneally injected into mice once a day for 30 consecutive times, which could significantly reduce the serum AST and ALT values of mice with galactosamine-induced liver injury and alleviate the pathological changes of liver cells.
  • Intraperitoneal injection of chlorogenic acid on the one hand simulates oral absorption through the portal system, and on the other hand, simulated intravenous administration, which has a significant preventive effect on galactosamine-induced liver injury in mice.
  • DHBV DNA duck hepatitis B virus DNA
  • the normal control group used ducks of the same age that were not infected with the virus.
  • DHBV-DNA The positive ducks were randomly divided into 5 groups, and the doses of chlorogenic acid were 40, 20, and 10 mg/kg, respectively, administered intraperitoneally in the morning. It was administered once a day for 30 consecutive days. Serum ALT, AST (Rey's method:) was measured 24 hours after the last administration.
  • the number of animals in the group is the number of animals in January.
  • the number of animals in January is normal. 10 10. 70 ⁇ 4. 00* 8 6. 25 ⁇ 2.
  • 43 Virus control 13 26. 15 ⁇ 8. 47 12 5.
  • 00 ⁇ 2. 86 Ciclovir 11 24. 55 ⁇ 6, 36 8 4. 27 ⁇ 4. 78 low dose of chlorogenic acid 11 13.
  • the ALT of the chlorogenic acid was significantly decreased in the same dose group at the same time as the virus control group, and the effect of transaminase was significantly decreased. It indicated that the dose of chlorogenic acid was 40, 20 and 10 mg/kg, which had significant therapeutic effects on hepatic injury induced by duck liver virus.
  • Chlorogenic acid 10 6455 ⁇ 823 5179 ⁇ 1196 6019 ⁇ 116 3111 ⁇ 170
  • chlorogenic acid has a good preventive effect on immune liver injury and has strong anti-oxidation effect.
  • Chlorogenic acid was administered intraperitoneally to the rats in the 80, 40, 20 mg.kg-l.d (large, medium and small) three-dose group for 180 consecutive days.
  • the control group was given normal saline and the recovery period of the drug was observed for 30 days. See Table 6.
  • ALP(u/L) 191.90 ⁇ 90.98 173.00 ⁇ 54.37 167 ⁇ 00 ⁇ 74.74 165.00 ⁇ 82.51 Anatomical observation of each group of animals, no visible lesions in all tissues; no statistical differences between groups of organs; high dose group and control group, heart, liver, spleen, lung, kidney, brain (cerebellum), spinal cord Pituitary, esophageal, tracheal, lymph node, thyroid, thymus, pancreas, adrenal gland, stomach, duodenum, gyrus, colon, bladder tissue, all of the above organ tissues have no abnormal cell morphology and structure.
  • chlorogenic acid 80.0mg.kg-l.d for long-term injection into the abdominal cavity of rats. Therefore, chlorogenic acid is used as a preventive and/or therapeutic liver injury with extremely low toxicity and safe medication.
  • the chlorogenic acid of the present invention can be prepared into a pharmaceutically acceptable preparation by the following production examples, but is not limited to the following examples.
  • Stabilizers for preventing chlorogenic acid hydrolysis such as cyclodextrin inclusion complexes, surfactants (anionic surfactants, cationic surfactants, zwitterionic surfactants, nonionic surfactants)
  • Antioxidants sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, ascorbic acid, cysteine.
  • Physiologically useful pH modifiers citric acid, fumaric acid, glutamic acid, L-aspartic acid, lactic acid, Lactic acid, galacturonic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, acetic acid.
  • Example 1 Each of the formulated products of Example 1 was freeze-dried by a freezing apparatus to obtain a sterile lyophilized powder injection of chlorogenic acid sodium chloride.
  • Tannic acid l.Og Tannic acid l.Og
  • Chlorogenic acid (purity greater than 95%) 1500g
  • Chlorogenic acid (purity greater than 95%) 3000g
  • the purity of chlorogenic acid is greater than 95%.
  • Stabilizers for preventing chlorogenic acid hydrolysis such as cyclodextrin inclusion complexes, surfactants (anionic surfactants, cationic surfactants, zwitterionic surfactants, nonionic surfactants)
  • Antioxidants sodium hydride, sodium bisulfite, sodium pyrosulfate, sodium citrate, ascorbic acid, cysteine.
  • Physiologically useful pH modifiers citric acid, fumaric acid, glutamic acid, L-aspartic acid, lactic acid, lactobionic acid, galacturonic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, acetic acid.
  • Chlorogenic acid (purity greater than 95 l.OOg
  • Chlorogenic acid (purity greater than 95 100.00g
  • Chlorogenic acid (purity greater than 95 300.00g
  • the purity of chlorogenic acid is greater than 95%.
  • Fillers such as starch, dextrin, powdered sugar, pregelatinized starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium citrate, calcium bicarbonate.
  • Binders such as hypromellose, povidone, starch syrup, dextrins, syrup, glue, sodium alginate, polyethylene glycol, peach gum, gum arabic.
  • Disintegrators such as croscarmellose sodium, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, citric acid, tartaric acid, acid anhydride, sodium hydrogencarbonate, carbonic acid sodium.
  • Lubricants such as barium stearate, talc, silica gel, liquid paraffin, polyethylene glycol.
  • Chlorogenic acid (purity greater than 95 2.00g
  • Granules contain 2mg of chlorogenic acid.
  • the capsule contains chlorogenic acid 100mg.
  • Prescription III chlorogenic acid (purity greater than 95%) 300.00g
  • ⁇ contains chlorogenic acid 300mg.
  • the purity of chlorogenic acid is greater than 95%.
  • Fillers such as starch, dextrin, powdered sugar, pregelatinized starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium sulfate, calcium bicarbonate.
  • Binders such as hypromellose, povidone, starch syrup, dextrins, syrup, glue, sodium alginate, polyethylene glycol, peach gum, gum arabic.
  • Lubricants such as magnesium stearate, talc, micronized silica gel, liquid paraffin, polyethylene glycol.
  • Example 5 The soft gel attack agent of the present invention
  • Each soft gelatin contains chlorogenic acid lmg. Prescription 2 chlorogenic acid (purity greater than 95%) lOO.OOg
  • Each soft gelatin contains 100mg of chlorogenic acid.
  • Prescription III chlorogenic acid (purity greater than 95%) 300.00g
  • the purity of chlorogenic acid is greater than 95%.
  • Base shield such as vegetable oil (salad oil, castor oil, hydrogenated soybean oil), polyethylene glycol (300, 400, 6000).
  • Antioxidants sodium citrate, sodium hydrogen hydride, sodium pyrosulfate, sodium thiosulfate, ascorbic acid, cysteine, tert-butyl-p-hydroxyanisole, dibutyl phenol, vitamin oxime.
  • each oral sustained-release preparation unit contains lmg of chlorogenic acid. Prescription 2 chlorogenic acid (purity greater than 95%) lOO.OOg
  • each oral sustained-release preparation unit contains 100mg of chlorogenic acid.
  • Prescription III chlorogenic acid purity greater than 95%) 300.00g
  • each oral sustained-release preparation unit contains 300mg of chlorogenic acid. Chlorogenic acid with a content greater than 95%.
  • Blockers such as beeswax, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, stearyl alcohol, glyceryl monostearate, cellulose acetate phthalate, acrylic resin L, S type, hypromellose phthalate, hydroxyacetate Propylene cellulose succinate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, povidone, carbopol, sodium alginate, chitosan, ethyl cellulose, poly Methacrylate, non-toxic polyvinyl chloride, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, silicone rubber.
  • Thickeners such as gelatin, povidone, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, dextran. Industrial applicability
  • the present invention not only provides a new use of chlorogenic acid in the preparation of a medicament for treating and/or preventing liver damage, but also provides a pharmaceutical preparation containing chlorogenic acid as an active ingredient. Since chlorogenic acid is mostly derived from natural plants, it is low in cost, extremely low in toxicity, and can improve the overall function of the body. Therefore, the preparation containing chlorogenic acid as an active ingredient is particularly suitable for diseases requiring long-term treatment such as liver damage. Or liver care, etc., its low cost, safety, and efficacy have significantly provided new drug options for the clinic.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

绿原酸在制备治疗和 /或预防肝损伤的药物中的用途 技术领域
本发明涉及绿原酸的新用途 , 具体来说是綠原酸在制备具有治疗和 /或预 防肝损伤的药物中的用途。 背景技术
绿原酸（chlorogenic acid )是一种从双子叶植物（如忍冬叶、 咖啡豆、 向 曰葵）的叶和果实分离得到的酚类，也是许多中草药 （如杜仲、 金艮花、 茵陈 等）及中药复方制剂抗菌消炎、 清热解毒的主要活性成分， 目前已成为中草药 制剂质量控制的主要指标之一。绿原酸是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途 径产生的一种苯丙素类化合物。 它是一种由咖啡酸 (caffeic acid)与奎尼酸 (鸡纳 酸， quinic acid, 即 1-羟基六氢没食子酸)缩合而成的缩酚酸， 异名咖啡鞣酸， 化学名 3-0-咖啡酰奎尼酸 (3-O-caffeoylquinic acid), 分子式为 C16H1809， 分子 量： 345.30, 半水合物为针状晶体， 时变为无水化合物， 易溶于水、 乙醇、 丙 酮， 微溶于乙酸乙酯， 常温下呈淡黄色固体。 绿原酸的结构式如下：
Figure imgf000002_0001
植物中绿原酸的生物合成包括了一系列的酶促反应。在酶的催化下， 葡萄 糖转化成莽草酸 (shikimic acid),后者再转化成苯丙氨酸，最后经合成酶作用得 绿原酸。 绿原酸在植物中分布广泛， 从高等默子叶植物到蕨类植物均有报道， 但含量较高的植物不多， 主要存在于忍冬科忍冬属 (Lonicera)、 菊科蒿属 (Artemisia)植物中， 其中包括杜仲、 金银花、 向日葵、 咖啡、 可可树。 由于绿 原酸是极性较强的有机酸， 易溶于醇、 水， 难溶于氯仿、 乙醚， 因此绿原酸的 提取方法较多， 有醇（甲醇、 乙醇）溶法、 水提醇沉、 醇提铅沉、 石灰乳沉淀 法及聚酰胺柱层析法等。
现有文献报道的绿原酸的药理作用有： 1、 对透明质酸酶及葡萄糖 -6-碑酸 酶的抑制作用： 透明质酸梅 (HAase)是裂解粘多糖的酶之一， 可催化透明质酸 (HA)的分解， 关系到血管系统的通透性和炎症反应。 HA是由糖醛酸和乙酰氨 基葡萄糖組成的一种粘多糖， 具有多种功能， 如治愈创伤， 使皮肤润湿健康， 润滑关节和防止炎症等。 从狭叶紫锥花（ Echinacea amgustifolia DC )根的乙酸 乙酯提取物中发现 3,5-二咖啡酰奎尼酸 (朝鲜蓟酸)和绿原酸有较强的抑制 HAase激活的作用。动物体内的研究证明，使用绿原酸可以降低由使用胰高血 糖素引起的（肝糖分解造成的）高血糖峰值。 因此，绿原酸可以降低血糖水平， 提高肝脏葡萄糖 -6-磷酸和肝糖原的浓度。 2、 自由基的清除及抗脂质过氧化作 用： 绿原酸抑制前列腺素代谢中脂氧化酶活性， 抑制维生素 A的氧化， 保护 腎上腺素免受氧化， 抗维生素 A酸 (retinoic acid)5,6-环氧化的生物活性， 绿原 酸甲酯和二咖啡酰奎尼酸可抑制线粒体和 [啟粒体脂质过氧化。 绿原酸和 3,5- 二咖啡酰奎尼酸属于小分子化合物， 能与过氧自由基快速反应， 因此它们是潜 在重要的生物抗氧化剂。 其可能的抗氧化机制为： 儿茶酚类 (catechols)部分作 为过氧自由基接受氢原子供体,继而转化成低活性产物。 因此， 它们可终止链 自由基反应。 3、 抗癌变作用： 绿原酸是植物代谢中的一种重要物质， 也是活 性肿瘤的抑制剂。 近来， 日本学者研究了杜仲茶的变异原性抑制作用
(Antimutagenicity)与杜仲叶所含的绿原酸、 京尼平甙、 京尼平甙酸等抗变异原 性成分有关， 揭示了杜仲茶对肿瘤的预防具有重要意义。 4、预防心血管疾病： 绿原酸是咖啡中一种主要的酚类化合物。 日常饮用咖啡的人每日摄取量为 0.5 — lg。绿原酸和咖啡酸在体外是抗 ft化剂，因此可能对预防心血管疾病有作用。 5、 绿原酸具有抗菌、 抗病毒、 保肝利胆、 抗肿瘤、 P争血压、 降血脂、 清除自 由基等作用 （绿原酸及其提取纯化和应用前景， 粮食与油脂， 2003年第 9期， 第 44页）， 还能显著增加胃肠蠕动和促进胃液分泌， 广泛存在于许多植物中。
虽然有文献报道绿原酸的保肝作用， 但 "保肝，，是中医理论对治疗法则的 概念，是一种针对治疗疾病广义的概括，且中医五脏的概念不同于西医的脏器 的概念， 中医的五脏并不具体指定某一个脏器， 因此， 中医理论认为的 "肝" 并非是指具体的脏器 "肝，，。 肝损伤是针对具体脏器的病变的泛指， 它包括肝 功能不全； 肝功能不全是失代偿的肝损伤， 是不可逆的肝损伤， 其特征是有明 显临床症状和实验室指标异常。 因此，具有保肝作用的药物是否针对肝损伤或 肝功能不全， 对本领域技术人员来说， 并非可以显而易见地推知的。 目前， 尚未见绿原酸预防和 /或治疗肝损伤的相关报道。 发明内容
本发明的目的是提供绿原酸在制备治疗和 /或预防肝损伤的药物的用途。 本发明提供了綠原酸在制备治疗和 /或预防肝损伤的药物的用途。 进一步 地， 所述的药物是治疗肝功能不全的药物。 更进一步地， 所述的药物是治疗和 /或预防严重的肝损伤至肝功能不全的药物。 更进一步地， 所述的肝功能不全 是由反复肝损伤导致的肝功能不全。
所述的肝损伤是上位概念，肝功能不全 (hepatic insufficiency)是相对下位概 念。在某些方面两者属并列的适应症。二者都有肝脏形态结构的破坏和肝功能 的异常， 前者是比较轻度的损害， 通过肝脏的代偿功能， 一般不会发生明显的 功能异常。后者是损害比较严重而且失去代偿功能， 引起明显的肝功能异常改 变。
本发明采用的绿原酸可以是来自于天然植物提取、精制，也可采用合成方 式合成。
其中， 所述的药物是治疗和 /或预防中毒性肝损伤的药物。 其中， 所述的 中毒性肝损伤是工业毒物中毒性肝损伤，农药类中毒性肝损伤、 药物中毒性肝 损伤或植物类中毒性肝损伤。
所述的药物是治疗和 /或预防病毒感染所致肝损伤的药物。 进一步地， 所 述的药物是治疗曱型、 乙型、 丙型肝炎病毒引起的肝损伤的药物。
所述的药物是治疗和 /或预防寄生虫感染所致肝损伤的药物。
所述的药物是治疗和 /或预防梗阻性化脓性胆管炎、 胆嚢胆管肝炎、 肝脓 肿或肝结核所致的肝损伤的药物。
所述的药物是治疗和 /或预防代谢障碍性肝肿大所致的肝损伤的药物。 本发明提供了一种治疗和 /或预防肝损伤的药物组合物， 它是由有效量的 绿原酸为活性成分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成药剂。
其中， 所述的药剂中每制剂单位含有绿原酸 l-3000mg。 根据绿原酸动物 安全性试验（长期毒性试验）结果（160mg/kg )推算人用安全剂量为不大于 90mg/kg, 若人体体重按 50kg计算， 人用剂量不超过 4500mg/日。
进一步地， 所述的药剂中每制剂单位含有绿原酸 l-3000mg。 所述的药剂是口服制剂、 或注射制剂。
通过药效试验证明， 绿原酸具有治疗和 /或预防肝损伤的作用， 由于绿原 酸多来源于天然植物， 毒性极低， 且对机体整体机能有改善， 为临床提供了新 的用药选择。
以下通过实验对绿原酸所具有的上述功效加以证实。应该理解的是，本发 明的实验例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本 发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 发明的具体实施方式
【实验例 1】绿原酸对四氯化碳致大鼠肝损伤的预防作用
1、 实 ^方法
取健康 SD大鼠 50只， 依性别体重随机分成 5组。 按分組分别给药， 阴 性组和模型组各鼠腹腔注射生理盐水 lml/lOOg体重， 其余三组各组各鼠分别 腹腔 ^射绿原酸 lml/100g体重 （剂量 20、 10和 5mg/kg )。 以上 5組均每日给 药一次， 连续 30日， 末次给药后 1小时， 除阴性组外， 其余各組各鼠灌胃给 予 0.1%四氯化碳菜籽油液 10ml/kg, 给 0.1%四氯化碳液 20小时后， 各组大鼠 安乐死， 股动脉取血， 血液作谷草转氨酶 (AST)、 谷丙转氨酶 (ALT)测定。 取血 完毕， 大鼠立即解剖， 剪取左側肝脏一小块组织， 浸泡在 10%福尔马林液中， 作病理观察。
2、 实验结果
绿原酸对四氯化碳致大鼠肝损伤的预防作用
动物数 AST ALT
组 别
(只） (U/L，X ±SD) (U/L，X土 SD) 阴性组 - 10 166.58±27.90 52.72 ± 11.41 模型组 - 8 809.92 ±78.70 134.00±35.34 绿原酸 5 10 , 314.56±35.55 93.92±21.12 绿原酸 10 10 210.41 ± 11.54 88.58±27.98 绿原酸 20 10 169.46±35.50 54.46± 12,16 病理检查见绿原酸組的肝组织细胞浊肿、 气球样变在程度和范围上均明显 较模型组小和少。
3、 结论
绿原酸原料药 20、 10和 5mg/kg给大鼠腹腔注射， 每日一次， 连续 30曰， 均能显著降低四氯化碳急性肝损伤大鼠血清 AST、 ALT值， 緩解肝脏细胞的 病理改变。腹腔注射绿原酸一方面通过门脉系统模拟口腔吸收给药， 另一方面 模拟静脉给药 , 对大鼠四氯化碳急性肝损伤有显著的预防作用。
【实验例 2】绿原酸对氨基半乳糖致小鼠肝损害的预防作用
1、 实验方法
取健康昆明种小鼠 50只， 依性别体重随机分成 5组。 按分組分别给药， 阴性组和模型组各鼠 ^聊腹腔注射生理盐水 0.4ml/20g体重， 其余三组分别给各组 各鼠腹腔注射绿原酸 0.4ml/20g体重（剂量 20、 10和 5mg/kg )。 以上 5组各鼠 均每日给药一次， 连续 30曰， 末次给药后 1小时， 除阴性组外， 其余各组各 鼠按 500mg/kg腹腔注射 10%氨基半乳糖， 给 10%氨基半乳糖 36小时后， 各 组小鼠麻醉后， 眼眶取血， 血液作 AST、 ALT测定。 取血完毕， 小鼠立即解 剖， 剪取左侧肝脏一小块， 浸泡在 10%福尔马林液中， 作病理观察。
2、 实验结果
表 2 绿原酸对氨基半乳糖致小鼠肝损伤的预防作用
动物数 AST ALT
组 别
(只） ( ^ ± SD) ( 土 SD) 阴性组 ― 10 30.67 ±2.44 0.40 ±0.05 模型组 - 10 41.46±2.57 0.59±0.04
绿原酸 20 10 30.63 ±4.39 0.41 ±0.06 绿原酸 10 10 35.85±3.28 0.50 ±0.05 绿原酸 5 10 39.19±4.38 0.53 ±0.04
病理检查见绿原酸组的肝组织细胞浊肿、 气球样变在程度和范围上均明显 较模型组小和少。
3、 结论
绿原酸原料药 20、 10和 5mg/kg给小鼠腹腔注射，每日一次， 连续 30曰， 均能显著降低氨基半乳糖肝损伤小鼠血清 AST、 ALT值,緩解肝脏细胞的病理 改变。腹腔注射绿原酸一方面通过门脉系统模拟口腔吸收给药， 另一方面模拟 静脉给药 , 对氨基半乳糖致小鼠肝损伤有显著预防作用。
【实验例 3】绿原酸对鸭肝病毒致小鼠肝损伤的作用
1、 实验方法
采用健康成年的北京鸭产的蛋孵化的 1日龄雏鸭， 经腹腔接种 0.1ml鸭乙 肝病毒 DNA ( DHBV DNA ) 阳性病毒血清。 接种 1周后，分别颈外静脉抽血， 用地高辛标记的 DHBV DNA探针， 经斑点杂交检测筛选出感染阳性鸭，饲养 至 2周龄作为实验动物。 正常对照組用未感染病毒的同龄鸭。 将 DHBV-DNA 阳性鸭随机分为 5组,绿原酸剂量为 40、 20和 10mg/kg分别于每日清晨腹腔给 药。 每天给药 1 次，连续 30天。 末次给药后 24小时测血清 ALT、 AST (赖氏 法：） 。
2、 实猃结果
表 3 用药 1月血清转氨酶改变情况 (酶活力单位， ± SD )
ALT AST
组 别 动物数 用药 1月 动物数 用药 1月 正常对照 10 10. 70±4. 00* 8 6. 25 ±2. 43 病毒对照 13 26. 15±8. 47 12 5. 00±2. 86 阿昔洛韦 11 24. 55 ±6, 36 8 4. 27 ±4. 78 绿原酸低剂量 11 13. 33 ±3. 96** 8 2. 00± 1. 79 绿原酸中剂量 12 15. 00 ±5. 54** 8 2. 40±0. 89 绿原酸高剂量 12 18. 55 ±5. 65* 8 2. 00±0 与正常对照組比 **P<0.01
3、 结论
绿原酸用药 1个月各剂量组均比病毒对照组同一时相 ALT 明显下降，有显 著降低转氨酶的作用。 说明绿原酸的剂量为 40、 20和 lOmg/kg时对鸭肝病毒致 肝损伤有显著的治疗作用。
【实验例 4】綠原酸对小鼠免疫性生物肝损伤的作用
1、 实验方法
昆明秤小白鼠 40只 ,体重 18 ~ 20g，雌雄兼用。常规饲养，随机分为正常組、 模型组、 谷胱甘肽治疗组及绿原酸治疗组 4组， 每组 10只， 除正常组外， 余 30 只实验小鼠静脉注射卡介苗 (BCG)2.5mg/只； 间隔 7天，再静脉注射细菌脂多糖 (LPS)lOug/只。注射 BCG当天开始经口给药，每天 1次，连续 8天；对照組 0.5mL/ 只 /天生理盐水灌胃； 谷胱甘肽组给予谷胱甘肽药液 160mg/Kg/天灌胃； 绿原酸 组用注射用绿原酸冻干剂 20mg /Kg/天肌肉注射。 末次给药后 1天取血， 用全 自动生化分析仪测定血清谷丙转氨酶 (ALT)、 谷草转氨酶 (AST：)、 碱性磷酸酶 (ALP)、总蛋白 (TP)、白蛋白 (Alb), 并以 TBA显色法测定血清过氧化脂质 (LPO); 然后取肝、 脾脏称湿重， 计算肝、 脾指数 (脏器重 mg数 /体重 g数)； 最后取各 组小鼠同叶肝脏作常规病理学检查。
2、 实验结果 表 4 绿原酸对免疫性生物肝损伤各组肝脾指数和血清蛋白的影响（ X土 SD ) 组别 n 肝脏指数 脾脏指数 TP(g/L) Alb(g/L)
正常小鼠 10 5461士 684 5983±917 6129士 760 3340 ±178 ** 模型组 10 7258±785 6217 ±1005 5984±513 3219±316
谷胱甘肽鰂 10 6624 ±764 6223±985 6472 ±467 3096 ±562
绿原酸 10 6455±823 5179±1196 6019±116 3111±170
与模型组比较，**P< 0.01
表 5 绿原酸对免疫性生物肝损伤各組血清肝相关酶和过氧化脂质的影响（ X ± SD ) 组别 n ALT(u/L) AST(u/L) ALP(u/L) LP0(nmol DA/L) 正常小鼠 10 3798 ±3526* 1587±2960* 22658±6623** 8953 ±1271** 模型组 10 8258±4186 22792 ±7459 13784 ±3247 13785 ±1967 谷胱甘肽 10 6513±4476 16915±5962 12671±2160 13471 ±1224* 绿原酸 10 3675 ±1779** 16225±1592** 12316±3280 9829 ±1958**
与模型组比较， * P < 0.05 ,**P 〈 0.01
从表 4,表 5可以看出： ①免疫性生物肝损伤模型组血清 ALT、 LPO增高， AST和肝脏指数也呈增加趋势； 而 ALP、 Alb P争低； ②绿原酸组 ALT、 AST, LPO均比模型组降低（P< 0.01), ALP和脾脏指数也呈降低趋势。
病理形态学观察见绿原酸组的肝组织细胞浊肿、炎性浸润均较模型组不明 显。
3、 结论
说明绿原酸对免疫性生物肝损伤具有较好防治作用，并具有强烈的抗氧化 作用。
上述的四个药效实验是从四方面阐述： a) 化学因素工业毒物、 农药、 药 物（特指化药）其代表是四氯化碳； b)氨基半乳糖是模拟病毒性肝损伤的病理 改变； c)病毒因素甲型、 乙型、 丙型肝炎病毒其代表是鸭肝模型； D)免疫性是 综合因素致肝损伤。 证明绿原酸具有预防和 /或治疗肝损伤的作用。
【实验例 5】 绿原酸连续 180天大鼠腹腔注射以及停药 30天恢复性观察
1、 实验方法
绿原酸连续 180天腹腔注射给予大鼠 80、 40、 20mg.kg-l.d (大、 中、 小） 三剂量组 , 对照组给予生理盐水， 以及停药恢复期观察 30天。 见表 6。
表 6绿原酸给药剂量与分组
组 别 动 物 相当于临床 50kg体重 每日给药体积
(只） 日用量（倍数） mLkg^.d
40 80.0 80 10
40 40.0 40 10
40 20.0 20 10
对照 组 40 生理盐水 10 2、 实验结果
连续给药 180天， 三个剂量组动物的外观体征、 行为活动无明显异常。 饲 料日耗量随体重增长而增加， 各组动物对饲料消耗量无明显差别。 给药 180 天与给药前比， 体重平均增长。 给药 90、 180天， 停药观察 30天， 大、 中、 小剂量组外周血象检查指标和血液生化检查 10项指标与对照組比较均无统计 学差异（P>0.05 ), 外周血象， 血液生化检查， 数据均在正常范围内波动， 未 见异常。
表 7 给药 180天外周血象检查（ δ +？ JC± S ) 指标 （单位） 大剂量 （n=20) 中剂量 （n=19) 小剂量 （n=19) 对照组 （n=20)
WBC(xl09/L) 18.87±5.94 17.63 + 7.20 12.37±5.50* 19.30±6.87
LYM(xl09/L) 12.74+4.05 12.12±5.15 8.46 ±4.05 12.43 ±5.28
MID(xl09/L) 1.22 ±0.47 1.15±0.51 0.83 ±0.31 1.30 ±0.43
GRAN(xl09/L) 4.92 ± 1.62 4.36 ± 1.66 3.09± 1.35 5.57± 1.55
LYM(%) 0.677 ±0.022 0.684 ±0.026 0.680±0.037 0.637 ±0.065
MID(%) 0.067±0.015 0.070±0.011 0.074 ±0.023 0.072 ±0.015
GRAN(%) 0.256 ±0.024 0.247+0.022 0.246 ±0.029 0.292 ±0.059
RBC(^1012/L) 10.08 ± 1.97 11.39 ±0.94 11.43 + 1.08 9.12± 1.23
HGB(g/L) 206.90 + 35.97 258.84±30.09 231.58 ±26.51 215.40+8.41
HCT(1/L) 0.506 ±0.083 0.567+0.033 0.581 ±0.038 0.446 ±0.065
MCV(fl) 51.04±6.41 49.87±3.13 50.82±4.90 48.77 ± 1.56
MCH(pg) 20·85±3.30 22.73 ±2.30 20.81 ±3.45 23.87±3.12
MCHC(g/l) 411.05±58.49 455.79 ±42.45 407.63 ±38.15 49U5±71.78
RDW-CV 0.195 ±0.032 0.198±0.013 0.201 ±0.015 0.198±0.024
RDW-SD(fl) 19.75+3.73 19.05 + 0.97 19.21 ± 1.03 19.45 ± 1.64
PLT(xl09/L) 792.75 ±211.70 691.79士 255.14 776.58 ±233.37 802.95 ±237.04 .
MPVffl) 9.03 ± 1.74 9.12土 1.56 9.40 ±2.93 9.40 ± 1.62
PCT(1/L) 0.00348 ±0.00219 0·00296±0.00212 0.00309+0.00196 0.00338 ±0.00211
LCDW (%) 11.45 ±3.65 10.79±4.86 11.00 ±4.62 11.45±5.19
RCDW(%) 3.95±3.02 3.53 ±2.46 2·95± 1.18 5·10±2.49
PDW(fl) 10·88±3·22 11.23±3.94 10·56±3.41 12.55±2.39
RC(%) 0.83±0.11 0.84±0.11 0.84±0.12 0.84 ±0.09 凝血时间
PT(s) 11.95± 1·07 11.63 ±0.94 11.81 ± 1.07 11.48 ±0.59 与对照组比较 *P<0. 05
表 8 停药观察 30天外周血象检査 早 ± s )
指标（单位） 大剂量 （n=10) 中剂量 (n=10) 小剂量 （n=10) 对照组 （n=10)
WBC(xl09/L) 11.11 ± 1.09 11.29 ±0.76 11.88± 1.97 13.03 ±2.12
LYM(xl09 L) 7.75 ±0.79 7.61 ±0.64 7.98 ± 1.54 8.51 + 1.37
MID(xl09/L) 0.94+0.22 1.01 ±0.19 U7±0.33 1.34±0.51
GRAN(xl09/L) 2.42±0.57 2.67 ±0.40 2.73 ±0.48 3.17±0.56
LYM(%) 0.697 ±0.039 0.674 ±0.031 0.671 ±0.039 0.656 ±0.035
MID(%) 0.088 + 0.013 0.094 ±0.016 0.103 ±0.022 0.105 ±0.026
GRAN(%) 0.216 ±0.041 0.232 ±0.032 0.227 ±0.029 0.240 ±0.023
RBC(xl012/L) 8.16±0.86 7.87±0.80 7.76 ±0.49 7.39 ±0.77
HGB(g/L) 169.30+ 15.06 156.10 ±9.07 158.70+ 10.75 162.30± 16.96
HCT(1 L) 0.374+0.037 0.358±0.059 0.350 ±0.023 0.337±0·032
MCV(fl) 45.99+2.45 43.94 ±2.99 45.18± 1.89 45.71 ±2.27
MCH(pg) 20.75 ±2.08 20.12± 1.93 20.31 ± 1.52 21.71 ± 1.42
MCHC(g/l) 453.90 ±56.80 460.30 ±47.83 449.50 ±23.00 475.90 ±25.38
RDW-CV 0.183 ±0.023 0.182±0.010 0.170±0.011 0.181 ±0.010
RDW-SD(fl) 19.40+3.06 18.40± 1.51 18.60+0.97 19.40± 1.51
PLT(xl09 L) 757.60 ± 123.34 760.40 ±51.50 745.30± 118.34 762.90 ±58.27
MPV(fl) 12.98±0.77 12.91 ±0.64 12.85 + 0.40 12.97 ±0.72
PCT(1/L) 0.00399 ±0.00106 0.00324 ±0.00058 0.00370±0.00108 0.00333 ±0.00081
LCDW (%) 8.20± 1.75 8.30± 1.06 7.10±2.08 6.00 ± 1.49
RCDW(%) 2.20 ± 1.32 1.80 ±0.92 1.50±0.53 1.20 ±0.63
PDW(fl) 8.58 + 1.74 7.96+2.33 6.94 ±0.83 6.50 ±0.92 C(%) 0.81 ±0.11 0.82±0.12 0.80 ±0.11 0.82±0·11
CT(s) 12.30±0.58 12.62+0.66 12.77±0.89 12.43 ± 1.08 表 9 给药 180天血生化检测 s)
Έ ~ B 大剂量 (η=20) 中剂量 (η=19) 小剂量 (η=19) 对照组 (η=20)
Glu(mmol L) 5.02 ±0.64 5.36±0.99 5·39±0·59 4.47 ±0.68*
Cre(umol/L) 78.56+8.26 76.67 ±9.44 72.43 ±6.97 84.02 ±6.17
BUN(mmol/L) 4.18 ±0.73 4.63 ±0.96 4.02 ± 1.65 3.82 + 1.56
T-Bil(umol/L) 9.23 ±2.04 11.20±4.12 9.30±3.16 9·85±2.53
TP(g/L) 67.72 ±4.74 66.93 ±4.33 69.48 ± 10.00 70.89±6.33
Alb(g L) 31.10+3.07 33.18±3.58 31.95±3.13 31.87+3.29
T-CHO(mmol/L) 2.27 ±0.41 2·16±0·23 2.14±0.22 2.16±0.37
ALT(u/L) 48.85 ±8.60 54.84± 11.10 56.37± 10.31* 50.15 ± 18.49
AST(u/L) 132.00 ±34.24 118.95 ± 14.54 119.21 ± 17.30 120·85±25.97
ALP(u L) 123.80 ±46.40 135.79±55.12 117.37+38.99 130.60±53.50 表 10 停药观察 30天血生化检测 士 S) 指 标 大剂量 (n=10) 中剂量 (η=10) 小剂量 (η=10) 对照组 (η=10)
Glu(mmol/L) 5.93 ±0.55 5.81 ±0.66 5.66 ±0.42 5.58 + 0.47
Cre(umol/L) 109.58 + 9.25 112·28±7.73 119.4186.67 110.04+ 14.89
BUN(mmol/L) 4.62+0.64 4.59 ±0.53 4.23 ±0.79 4.37±0.69
T-Bil(umol/L) 7.47 + 0.93 6.44 ±0.92 7.26± 1.00 6.93土 1.03
TP(g/L) 73.54±5.30 75·04±4.25 72.08±2.13 73.81 ±3.81
Alb(g/L) 30.51 ±2.57 30.11 ±3.24 30.96±3.00 30.34± 1.69
T-CHO(mmol/L) 1.41 ±0.32 1.23±0.17 1.51 ±0.27 1.42土 0.29
ALT(u/L) 53.90± 16.33 50.10± 12.93 52.20 ± 12.61 49.90±7.17
AST(u/L) 136.70±36.17 126.90± 19.19 127.20 ±29.66 121.20±25.78
ALP(u/L) 191.90±90.98 173.00±54.37 167·00±74.74 165.00±82.51 解剖观察各组动物， 各组织均无肉眼可见病变； 各脏器系数组间比较均无 统计学差异； 大剂量组和对照组， 心、 肝、 脾、 肺、 肾、 脑（小脑）、 脊髓、 垂体、 食道、 气管、 淋巴结、 甲状腺、 胸腺、 胰腺、 肾上腺、 胃、 十二指肠、 回、 结肠、 膀胱组织， 以上各脏器组织均无细胞形态、 结构异常改变。
3、 结论
说明绿原酸 80.0mg.kg-l.d给大鼠腹腔长期注射是安全的。 因此， 将绿原 酸作为预防和 /或治疗肝损伤， 毒性极低， 用药安全。 以下通过制备实施例说明本发明绿原酸可制备成药学上常用的制剂，但并 非限定于下述实施例中。
实施例 1 制备氯化钠 0.9%的静脉注射用注射液
Figure imgf000011_0001
按注射剂的常规操作共制成 2 ml的注射剂 1000支, 每支含绿原酸 1毫克
处方二:
纯度大于 95%的绿原酸 3000g
氯化钠 2250g
注射用水 2000, 000ml
按注射剂的常规操作共制成 1000 ml的注射剂 1000瓶， 每瓶含绿原酸 3克
防止绿原酸水解的稳定剂： 如环糊精包合物、表面活性剂（阴离子表面活 性剂、 阳离子表面活性剂、 两性离子表面活性剂、 非离子表面活性剂）
抗氧化剂： 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、 半胱氨酸。
生理可用的 pH值调节剂： 柠檬酸、 富马酸、 谷氨酸、 L-天冬氣酸、 乳酸、 乳糖酸、 半乳糖醛酸、 葡萄糖醛酸、 抗坏血酸、 盐酸、 醋酸。
实施例 2 含氯化钠的无菌粉针剂
处方一：
纯度大于 95%的绿原酸无菌粉 lg
氯化钠无菌粉 18g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 2ml粉针剂 1000支， 每 支含绿原酸 1毫克
处方二：
纯度大于 95%的绿原酸无菌粉 3000g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 5ml粉针剂 1000支， 每 支含绿原酸 3克
将实施例 1 各配方产品经冻千设备冷冻干燥制得绿原酸氯化钠的无菌冻 干粉针剂。
实施例 8绿原酸的 5%葡萄糖静脉注射用注射液及滴眼剂：
处方一：
绿原酸（纯度大于 95 % ) lg
枸櫞酸 l.Og
枸橼酸钠 0.5g
葡萄糖 100g
注射用水 2000ml
按注射剂的常规操作共制成 2 ml的注射剂 1000支， 每支含绿原酸 1毫克
处方二：
绿原酸（纯度大于 95 % ) 1500g
葡萄糖 1000g
注射用水 20000ml
按注射剂的常规操作共制成 20 ml的注射剂 1000支， 每 支含綠原酸 1.5克 处方三：
绿原酸（纯度大于 95 % ) 3000g
葡萄糖 100g
注射用水 1000ml
按注射剂的常规操作共制成 1000 ml的注射剂 1000瓶， 每瓶含绿原酸 3克
绿原酸的纯度大于 95%。
防止绿原酸水解的稳定剂： 如环糊精包合物、表面活性剂（阴离子表面活 性剂、 阳离子表面活性剂、 两性离子表面活性剂、 非离子表面活性剂）
抗氧化剂： 亚充酸钠、亚硫酸氢钠、 焦亚^酸钠、 代 υ酸钠、抗坏血酸、 半胱氨酸。
生理可用的 ρΗ值调节剂： 柠檬酸、 富马酸、 谷氨酸、 L-天冬氨酸、 乳酸、 乳糖酸、 半乳糖醛酸、 葡萄糖醛酸、 抗坏血酸、 盐酸、 醋酸。
实施例 3 绿原酸片剂
处方一：
绿原酸 （纯度大于 95 l.OOg
% )
填充剂 180.00g
崩解剂 10.00g
黏合剂 6.00g
润滑剂 3.00g
共计 200.00g
按片剂常规方法制备， 共制成 1000片， 每片含绿
原酸 lmg。
处方二：
绿原酸 （纯度大于 95 100.00g
% )
填充剂 170.00g
崩解剂 15.00g 黏合剂 lO.OOg
润滑剂 5.00g
共计 300.00g
按片剂常规方法制备， 共制成 1000片， 每片含绿
原酸 100mg。
处方三：
绿原酸 （纯度大于 95 300.00g
% )
填充剂 155.00g
崩解剂 20.00g
黏合剂 15.00g
润滑剂 lO.OOg
共计 500.00g
按片剂常规方法制备， 共制成 1000片， 每片含绿
原酸 300mg。
绿原酸的纯度大于 95%。
填充剂： 如淀粉、 糊精、糖粉、预胶化淀粉、 乳糖、 葡萄糖、微晶纤维素、 碳酸钙、 υ酸钙、 碳酸氢钙。
黏合剂： 如羟丙甲纤维素、 聚维酮、 淀粉浆、 糊精浆、 糖浆、 胶浆、 海藻 酸钠、 聚乙二醇、 桃胶、 阿拉伯胶。
崩解剂： 如交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、 低取代羟丙基纤维素、 柠檬酸、 酒石酸、 酸酐、 碳酸氢钠、 碳酸钠。
润滑剂： 如硬脂酸镆、 滑石粉、 微粉硅胶、 液体石蜡、 聚乙二醇。
实施例 4 绿原酸胶嚢剂
处方一
绿原酸 （纯度大于 95 2.00g
% )
填充剂 184.00g
黏合剂 5.00g 润滑剂 lO.OOg
共计 200.00g
按胶嚢剂常规方法制备， 共制成 1000粒胶嚢， 每
粒胶嚢含绿原酸 2mg。
处方二
绿原酸（纯度大于 95 % ) lOO.OOg
填充剂 85.00g
黏合剂 5.00g
润滑剂 10.00g
共计 200.00g
按胶嚢剂常规方法制备， 共制成 1000粒胶嚢， 每粒
胶嚢含綠原酸 100mg。
处方三 绿原酸（純度大于 95 % ) 300.00g
填充剂 85.00g
黏合剂 5.00g
润滑剂 10.00g
共计 400.00g
. 按胶嚢剂常规方法制备， 共制成 1000粒嚢， 每粒胶
嚢含绿原酸 300mg。 绿原酸的纯度大于 95%。
填充剂： 如淀粉、糊精、糖粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 葡萄糖、微晶纤维素、 碳酸钙、 硫酸钙、 碳酸氢钙。
黏合剂： 如羟丙甲纤维素、 聚维酮、 淀粉浆、 糊精浆、 糖浆、 胶浆、 海藻 酸钠、 聚乙二醇、 桃胶、 阿拉伯胶。
润滑剂： 如硬脂酸镁、 滑石粉、 微粉硅胶、 液体石蜡、 聚乙二醇。
实施例 5本发明药物软胶袭剂
处方一 绿原酸（纯度大于 95 % ) l.OOg
基质 194.00g
抗氧剂 5.00g
共计 200.00g
按软胶嚢剂常规方法制备， 共制成 1000粒软胶嚢，
每粒软胶嚢含绿原酸 lmg。 处方二 绿原酸（纯度大于 95 % ) lOO.OOg
基质 190.00g
抗氧剂 10.00g
共计 300.00g
按软胶嚢剂常规方法制备， 共制成 1000粒软胶嚢，
每粒软胶嚢含绿原酸 100mg。 处方三 绿原酸（纯度大于 95 % ) 300.00g
基质 280.00g
抗氧剂 20.00g
共计 600.00g
绿原酸的纯度大于 95%。
基盾： 如植物油（色拉油、 蓖麻油、 氢化大豆油）、 聚乙二醇（300、 400、 6000 )。
抗氧化剂： 亚^ υ酸钠、亚 ^酸氢钠、 焦亚 u酸钠、硫代 ¾酸钠、抗坏血酸、 半胱氨酸、 叔丁基对羟基茴香醚、 二丁曱苯酚、 维生素 Ε。
实施例 6本发明口服緩控释制剂
处方一 绿原酸（纯度大于 95 % ) l.OOg 阻滞剂 194.00g
增稠剂 5.00g
共计 200.00g
. 按口服緩控释制剂常规方法制备， 共制成 1000个口服緩控
释制剂单位， 每个口服缓控释制剂单位含绿原酸 lmg。 处方二 绿原酸（纯度大于 95 % ) lOO.OOg
阻滞剂 190.00g
增稠剂 10.00g
共计 300.00g
按口服緩控释制剂常规方法制备，共制成 1000个口服緩控
释制剂单位， 每个口服緩控释制剂单位含绿原酸 100mg。 处方三 绿原酸（纯度大于 95 % ) 300.00g
阻滞剂 280.00g
增稠剂 20.00g
共计 600.00g
按口服緩控释制剂常规方法制备， 共制成 1000个口服緩控
释制剂单位， 每个口服緩控释制剂单位含绿原酸 300mg。 含量大于 95%的绿原酸。
阻滞剂： 如蜂蜡、 巴西棕榈蜡、 氢化植物油、 硬脂醇、 单硬脂酸甘油酯、 醋酸纤维素酞酸酯、 丙烯酸树脂 L、 S型、 羟丙甲纤维素酞酸酯、 醋酸羟丙曱 纤维素琥珀酸酯、 甲基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 羟丙曱纤维素、 聚维酮、 卡 波普、 海藻酸钠、 脱乙酰壳聚糖、 乙基纤维素、 聚甲基丙烯酸酯、 无毒聚氯乙 烯、 聚乙烯、 乙烯 -醋酸乙烯共聚物、 硅橡胶。
增稠剂： 如明胶、 聚维酮、 羧曱基纤维素钠、 聚乙烯醇、 右旋糖酐。 工业应用性
本发明不仅提供了绿原酸在制备治疗和 /或预防肝损伤的药物中的新用 途，还提供了以绿原酸为活性成分的药物制剂。由于绿原酸多来源于天然植物， 成本低廉， 毒性极低， 且可以改善机体的整体机能， 因此， 以绿原酸为活性成 分的制剂特别适于肝损伤这类需要长期治疗用药的疾病，或者护肝保健等，其 价廉、 安全、 疗效显著为临床提供了新的用药选择。

Claims

权利要求书
1、 绿原酸在制备治疗和 /或预防肝损伤的药物中的用途。
2、 根据权利要求 1所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治疗肝功能 不全的药物。
3、 根据权利要求 2所述的用途， 其特征在于： 所述的肝功能不全是由反 复肝损伤导致的肝功能不全。
4、 根据权利要求 1-3任一项所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治 疗和 /或预防中毒性肝损伤的药物。
5、 根据权利要求 4所述的用途， 其特征在于： 所述的中毒性肝损伤是工 业毒物中毒性肝损伤、农药类中毒性肝损伤、药物中毒性肝损伤或植物类中毒 性肝损伤。
6、 根据权利要求 1-3任一项所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治 疗和 /或预防病毒感染所致肝损伤的药物。
7、 根据权利要求 6所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治疗和 /或预 防甲型、 乙型、 丙型肝炎病毒引起的肝损伤的药物。
8、 根据权利要求 1-3任一项所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治 疗和 /或预防寄生虫感染所致肝损伤的药物。
9、 根据权利要求 1-3任一项所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治 疗和 /或预防梗阻性化脓性胆管炎、 胆嚢胆管肝炎、 肝脓肿或肝结核所致的肝 损伤的药物。
10、 根据权利要求 1-3任一项所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是治 疗和 /或预防代谢障碍性肝肿大所致的肝损伤的药物。
11、 一种治疗和 /或预防肝损伤的药物组合物， 它是由有效量的绿原酸为 活性成分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成药剂。
12、 根据权利要求 11所述的药物組合物， 其特征在于： 所述的药剂中每 制剂单位含有绿原酸 l-3000mg。
13、 根据权利要求 11-12任一项所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的 药剂是口服制剂、 注射制剂。
PCT/CN2006/001794 2005-07-22 2006-07-21 Utilisation d'acide chlorogenique dans la fabrication de medicaments pour le traitement et/ou la prevention de trouble hepatique WO2007009392A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2005100880233A CN1899279A (zh) 2005-07-22 2005-07-22 绿原酸在制备具有保护肝脏功效药物的用途
CN200510088023.3 2005-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007009392A1 true WO2007009392A1 (fr) 2007-01-25

Family

ID=37655390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2006/001794 WO2007009392A1 (fr) 2005-07-22 2006-07-21 Utilisation d'acide chlorogenique dans la fabrication de medicaments pour le traitement et/ou la prevention de trouble hepatique

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN1899279A (zh)
WO (1) WO2007009392A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3431083A4 (en) * 2016-03-15 2019-11-13 Sichuan Jiuzhang Bio-technology Co., Ltd. USE OF CHLOROGENIC ACID IN THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF LAG-3-MEDIATED ILLNESSES
CN115141250A (zh) * 2022-05-20 2022-10-04 西藏甘露藏药股份有限公司 一种千里光衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103800352B (zh) * 2012-11-12 2017-05-17 上海中医药大学附属曙光医院 一种抗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂及应用
CN107496398A (zh) * 2017-07-06 2017-12-22 中国科学院化学研究所 药物组合物及其用途
CN110123859B (zh) * 2019-06-26 2022-03-11 南京中医药大学 具有防治肝损伤的菊叶提取物及其应用
CN110772555B (zh) * 2019-12-02 2021-10-12 贵州中医药大学 黄褐毛忍冬不同溶剂提取物在制药中的应用及其制备方法
CN115177609A (zh) * 2022-06-09 2022-10-14 河南科技大学 绿原酸在制备缓解鸡免疫应激产品中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1175411A (zh) * 1996-08-29 1998-03-11 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 二咖啡酰奎宁酸在治疗乙型肝炎及与逆转录病毒有关疾病中的用途及新咖啡酰奎宁酸衍生物
CN1568960A (zh) * 2004-05-08 2005-01-26 四川九章生物化工科技发展有限公司 高纯度绿原酸制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1175411A (zh) * 1996-08-29 1998-03-11 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 二咖啡酰奎宁酸在治疗乙型肝炎及与逆转录病毒有关疾病中的用途及新咖啡酰奎宁酸衍生物
CN1568960A (zh) * 2004-05-08 2005-01-26 四川九章生物化工科技发展有限公司 高纯度绿原酸制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOU H. ET AL.: "Water Soluble Constituents from Japanese Honeysuckle", CHINESE MEDICINE, vol. 27, no. 4, 1996, pages 195 - 199 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3431083A4 (en) * 2016-03-15 2019-11-13 Sichuan Jiuzhang Bio-technology Co., Ltd. USE OF CHLOROGENIC ACID IN THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF LAG-3-MEDIATED ILLNESSES
CN115141250A (zh) * 2022-05-20 2022-10-04 西藏甘露藏药股份有限公司 一种千里光衍生物及其制备方法和用途
CN115141250B (zh) * 2022-05-20 2023-09-29 西藏甘露藏药股份有限公司 一种千里光衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN1899279A (zh) 2007-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007009392A1 (fr) Utilisation d&#39;acide chlorogenique dans la fabrication de medicaments pour le traitement et/ou la prevention de trouble hepatique
US10238702B2 (en) Pharmaceutical composition, preparation method therefor and use thereof
CN111494394A (zh) 骨化三醇在治疗或预防高原病的药物组合物中的应用
ES2814951T3 (es) Compuestos y sus efectos sobre el control del apetito y la sensibilidad a la insulina
WO2005074961A1 (ja) 体脂肪調整剤
WO2020250980A1 (ja) 経口剤、癌抑制補助剤及びペット療法食
US6476203B1 (en) Safe pharmaceutical composition for treating and preventing infertility and increasing immune function
CN113546089B (zh) 1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤在制备治疗肺炎药物中的应用
TWI725317B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用
KR20160094896A (ko) 히드록시기 폴리메톡시플라본 화합물 및 그 유도체를 사용하는 방법
CN112807292B (zh) 白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用
KR101511364B1 (ko) 복합 생약재를 이용한 비만 및 대사증후군의 예방 또는치료용 조성물
JPH09241157A (ja) リソスペルメートｂ含有肝臓保護作用医薬組成物
CA3104916C (en) Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof
CN108619283B (zh) 一种用于改善脂质代谢、减少内脏脂肪的组合物
WO2007009393A1 (fr) Utilisation d&#39;acide chlorogene dans la fabrication de medicaments pour l&#39;accroissement de l&#39;effet de cellules de moelle osseuse
JP2009062348A (ja) ケナフ類（ケナフ、ローゼル）の種子成分による血糖値低下作用及び血糖値上昇抑制作用
JP5410152B2 (ja) 貧血予防用組成物
CN101121662A (zh) 绿原酸酯类衍生物、制备方法及在药物制备中的应用
TWI721282B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於改善腎功能之應用
CN112494598B (zh) 一种用于治疗咽炎的有效部位组合物及其应用
JP2001335503A (ja) ラジカル消去用医薬品
KR0155976B1 (ko) 항스트레스 의약조성물
EP0803202A2 (en) Dietary composition containing chitosan, Garcinia cambogia hydroxycitrate and organic chromium
JPH07103023B2 (ja) 尿素サイクル代謝異常症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06761529

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1