CN115141250A - 一种千里光衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种千里光衍生物及其制备方法和用途，属于生物医药技术领域，式I所示千里光衍生物，
。本发明千里光衍生物通过抗氧化、抗炎和脂代谢调控，对酒精刺激下的肝损伤有预防和保护作用，在开发解酒护肝保健食品和药品方面具有广阔的前景。式I所示千里光衍生物在制备产品中的用途，产品的功能为如下1)‑4)中任一种：1)预防和/或治疗酒精性肝损伤；2)抗氧化；3)预防和/或治疗炎症反应；4)改善肝脏脂肪代谢。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种千里光衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
千里光（Synotis solidaginea (Hand.-Mazz.)C. Jeffrey et Y.L.Chen），药用部位为其千燥的地上部份。千里光的主要成分有黄酮、酚酸和生物碱，主要具备清热止痛，祛风止痒，解毒疗疮。主治伤口发炎、肿胀疼痛、皮炎以及跌打损伤，在中药配方及复方制剂中被广泛应用。目前千里光的药用方式多种多样，有入丸，散等。主要用煎煮法制备千里光浸膏，再使用千里光浸膏与其他药材进行混合制药。例如用千里光浸膏制备藏药仁青常觉。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过抗氧化、抗炎和脂代谢调控，对酒精刺激下的肝损伤有预防和保护作用的千里光衍生物。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种I所示千里光衍生物，
通过试验发现，本发明千里光衍生物能够改善酒精刺激下大鼠的生长情况，降低肝脏系数；显著提高肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低肝脏组织中丙二醛（MDA）水平；能够降低促炎因子白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-a）、白介素6（IL-6）的表达水平，提高抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达水平；能显著降低血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，显著提高血清中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。因此，本发明千里光衍生物通过抗氧化、抗炎和脂代谢调控，对酒精刺激下的肝损伤有预防和保护作用，在开发解酒护肝保健食品和药品方面具有广阔的前景。
本发明还公开了式I所示千里光衍生物在制备产品中的用途，产品的功能为如下1)-4)中任一种：
1)预防和/或治疗酒精性肝损伤；
2)抗氧化；
3)预防和/或治疗炎症反应；
4)改善肝脏脂肪代谢。
优选地，功能2)体现在提高GSH-Px、SOD活力，降低MDA水平。
优选地，功能3)体现在降低IL-1β、TNF-a、IL-6的表达水平，提高抗炎因子IL-10的表达水平。
优选地，功能4)体现在降低ALT和AST活性，降低TG、TC以及LDL-C水平，提高HDL-C水平。
优选地，产品为药品、保健品或食品。
本发明还公开了式I所示千里光衍生物的制备方法，千里光衍生物的按照如下路径进行制备，
进一步地，式I所示千里光衍生物的制备方法为：以从千里光中获得的绿原酸和甘氨酰-L-络氨酸为原料，HOBt/EDCI为催化剂，形成式I所示千里光衍生物。
优选地，式I所示千里光衍生物的制备方法为：将从千里光中获得的绿原酸、HOBt、EDCI加入DMF中，在室温下搅拌反应，TLC(P/E=4:1)跟踪反应进程至酸中间体转化完全；再加入甘氨酰-L-络氨酸，继续室温搅拌，TLC(P/E=2:1)跟踪反应进程至反应完全；然后将反应产物倒入冰水中，经二氯甲烷萃取、脱溶剂、无水乙醇重结晶得式I所示千里光衍生物。
更优选地，绿原酸、甘氨酰-L-络氨酸、HOBt和EDCI的摩尔比为1:1:1.2-1.5:1.0-1.2。
更优选地，从千里光中获得绿原酸的方法，包括如下步骤：
1）将千里光粉末利用乙醇溶液在超声波下提取，将提取液减压浓缩回收溶剂至无醇味，得浸膏；
2）将浸膏利用石油醚脱色1-3次，取下层液体，再用乙酸乙酯萃取2-5次，下层液为含绿原酸的粗提液；
3）将粗提液中加入5-10wt%的硫酸铵固体，用乙酸乙酯-乙醇混合溶剂萃取2-5次，保留乙酸乙酯-乙醇层，在乙酸乙酯-乙醇层中按照100mL:2-5g的比例加入活性炭进行除杂，再经减压蒸馏浓缩得到绿原酸。
更进一步优先地，步骤1）中，提取温度为30-70℃，提取时间为3-7h，乙醇浓度为30-40%，超声功率为100-500W，料液比为1g:20-60mL。
更进一步优先地，步骤3）中，乙酸乙酯-乙醇的体积比为85/15至95/5。
本发明还公开了一种含式I所示千里光衍生物的千里光提取物的制备方法，包括：
S1：将千里光粉末利用乙醇溶液在超声波下提取，将提取液减压浓缩回收溶剂至无醇味，得浸膏；
S2：将浸膏利用石油醚脱色1-3次，取下层液体，再用乙酸乙酯萃取2-5次，下层液为含绿原酸的粗提液，干燥，得干膏；
S3：以干膏和甘氨酰-L-络氨酸为原料，HOBt/EDCI为催化剂，形成含有式I所示千里光衍生物的千里光提取物。
S1步骤得到的干膏中含有酚酸类和黄酮类化合物，例如，绿原酸、咖啡酸、金丝桃苷、槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、异鼠李素等，本发明千里光提取物不仅具有式I所示千里光衍生物的技术效果，而且效果更佳。这可能是因为S2步骤中干膏中的咖啡酸也能参与反应，生成式II所示千里光衍生物，同时与干膏中的黄酮类化合物一起和式I所示千里光衍生物共同发挥作用，实现预防和/或治疗酒精性肝损伤的目的。
更优选地，S2步骤具体为：将干膏、HOBt、EDCI加入DMF中，在室温下搅拌反应，TLC(P/E=4:1)跟踪反应进程至酸中间体转化完全；再加入甘氨酰-L-络氨酸，继续室温搅拌，TLC(P/E=2:1)跟踪反应进程至反应完全；然后将反应产物倒入冰水中，经二氯甲烷萃取、脱溶剂、无水乙醇重结晶得式I所示千里光衍生物。
更进一步地，干膏、甘氨酰-L-络氨酸、HOBt和EDCI的用量比为200g:1.3-1.5mmol:1.2-1.5mmol:1.0-1.2mmol。
本发明还公开了一种含式I所示千里光衍生物的千里光提取物。
本发明还公开了一种含式I所示千里光衍生物的千里光提取物在制备产品中的用途，产品的功能为如下1)-4)中任一种：
1)预防和/或治疗酒精性肝损伤；
2)抗氧化；
3)预防和/或治疗炎症反应；
4)改善肝脏脂肪代谢。
本发明还公开了式I所示千里光衍生物和金丝桃苷在制备预防和/或治疗酒精性肝损伤产品中的用途。金丝桃苷不仅能够增益式I所示千里光衍生物的技术效果，而且效果更佳。
优选地，金丝桃苷从千里光中获得。
优选地，千里光衍生物和金丝桃苷的重量比为3-7:1。
本发明通过采用式I所示千里光衍生物，因而具有如下有益效果：本发明千里光衍生物能够改善酒精刺激下大鼠的生长情况，降低肝脏系数；显著提高肝脏组织中GSH-Px、SOD活力，降低肝脏组织中MDA水平；能够降低促炎因子IL-1β、TNF-a、IL-6的表达水平，提高抗炎因子IL-10的表达水平；能显著降低血清中ALT和AST活性、TG、TC以及LDL-C水平，显著提高血清中HDL-C水平。因此，本发明是一种能通过抗氧化、抗炎和脂代谢调控，对酒精刺激下的肝损伤有预防和保护作用的千里光衍生物。
本发明通过采用千里光提取物具有式I所示千里光衍生物，因而具有如下有益效果：本发明千里光提取物具有式I所示千里光衍生物的技术效果，对酒精刺激下的肝损伤有预防和保护作用。
本发明通过采用式I所示千里光衍生物和金丝桃苷联合使用，因而具有如下有益效果：金丝桃苷能够增益式I所示千里光衍生物的技术效果，对酒精刺激下的肝损伤有预防和保护作用。
附图说明
图1为实施例1得绿原酸的HPLC色谱图；(a)为绿原酸标准品，(b)为绿原酸样品；
图2为实施例1得式I所示千里光衍生物的红外光谱图；横坐标为波数（单位：cm-1）；
图3为试验例1中大鼠生长曲线；横坐标为时间（单位：周）；纵坐标为重量（单位：g）；
图4为试验例1中大鼠肝脏系数；纵坐标为肝脏系数（单位：%）；
图5为试验例1中大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力、MDA含量；左纵坐标为活力（单位：U/(mg·prot)）；右纵坐标为含量（单位：nmol/(mg·prot)）；
图6为试验例1中大鼠血清中ALT、AST活力；纵坐标为活力（单位：U/L）；
图7为试验例1中大鼠血清中TG、TC含量；纵坐标为含量（单位：mmol/L）；
图8为试验例2中大鼠肝脏系数；纵坐标为肝脏系数（单位：%）；
图9为试验例2中大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力、MDA含量；左纵坐标为活力（单位：U/(mg·prot)）；右纵坐标为含量（单位：nmol/(mg·prot)）；
图10为试验例2中大鼠血清中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10水平；纵坐标为含量（单位：pg/mL）；
图11为试验例2中大鼠血清中ALT、AST活力；纵坐标为活力（单位：U/L）；
图12为试验例2中大鼠血清中TG、TC、LDL-C、HDL-C含量；纵坐标为含量（单位：mmol/L）。
附图标记说明：A为正常对照组；B为损伤模型组；C为阳性对照组；D为给药1组；E为给药2组；F为给药3组；G为给药4组。
具体实施方式
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例1：
式I所示千里光衍生物的制备方法，千里光衍生物的按照如下路径进行制备，
式I所示千里光衍生物的制备方法为：
1）将千里光粉末利用乙醇溶液在超声波下提取，提取温度为45℃，提取时间为5h，乙醇浓度为35%，超声功率为200W，千里光粉末和乙醇溶液的料液比为1g:30mL，将提取液减压浓缩回收溶剂至无醇味，得浸膏；
2）将浸膏利用石油醚脱色2次，取下层液体，再用乙酸乙酯萃取4次，下层液为含绿原酸的粗提液；
3）将粗提液中加入8wt%的硫酸铵固体，用乙酸乙酯-乙醇混合溶剂（乙酸乙酯-乙醇的体积比为90/10）萃取3次，保留乙酸乙酯-乙醇层，在乙酸乙酯-乙醇层中按照100mL:3g的比例加入活性炭进行除杂，再经减压蒸馏浓缩得到绿原酸；
4）将1mmol从千里光中获得的绿原酸、1.4mmol HOBt、1.2mmol EDCI加入30mL DMF中，在室温下搅拌反应，TLC(P/E=4:1)跟踪反应进程，45min后酸中间体转化完全；再加入1mmol甘氨酰-L-络氨酸，继续室温搅拌，TLC(P/E=2:1)跟踪反应，7h后反应完全；然后将反应产物倒入40mL冰水中，经二氯甲烷(3×30mL)萃取、脱溶剂、无水乙醇重结晶得式I所示千里光衍生物。
高效液相色谱法测定步骤3）得绿原酸，测定方法如下：
HPLC色谱条件为：Agilent XDB-C18 色谱柱（250mm×4.6mm，5μm），流动相：乙腈-0.4%磷酸溶液(11:89)，流速1mL/min。检测波长327nm，柱温30℃，进样量10μL。精密称取绿原酸标准品0.025mg置于25mL棕色容量瓶中用50%甲醇溶液定容至刻度线摇匀，并用一次性注射器和滤头（滤膜孔径为0.45μm）过滤，配制成浓度为1μg/mL的储备液；将步骤3）得绿原酸用50%甲醇溶液配制成浓度在0.2-1.4μg/mL之间的溶液，并用一次性注射器和滤头（滤膜孔径为0.45μm）过滤。按照上述色谱条件进行测定，结果如图1所示，绿原酸的保留时间为11.570，步骤3）得绿原酸的纯度为88.07%。
式I所示千里光衍生物，产率为62.35%，其红外光谱( max/cm-1 , KBr )如图2所示：在3377.3cm-1处出现的强而宽的吸收峰为O-H伸缩振动峰，在2911.1cm-1处出现的吸收峰为C-H伸缩振动峰，在2026.8cm-1处出现的吸收峰为-C=C-伸缩振动峰，1713.8cm-1处出现的吸收峰为N-H弯曲振动峰，在1630.2cm-1处出现的吸收峰为芳环的伸缩振动峰，在1410.3cm-1处出现的吸收峰为C-H弯曲振动峰，在1287.2cm-1处出现的吸收峰为C-O伸缩振动峰，1203.5cm-1处出现的吸收峰为饱和脂C-C(=O)-O伸缩振动峰，1045.3cm-1处出现的吸收峰为C-O伸缩振动峰。1H NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD, ppm) δ: 11.25 (d, 1H, -OH),8.12 ( s,2H, NH) , 7.55 ( d, 1H, =CH-Ph) , 6.83-7.46 (m, 8H, PhH), 6.31(d,1H, =CH-CO), 5.39( s,3H, Ph-OH), 4.83(m, 1H, -NH-CH), 4.32(m, 2H, CH2) ,3.98-4.23(s, 2H, 4-H), 3.67( s,2H,-OH) , 3.48(s, 1H, 3-H), 2.95(m, 2H, CH2) ,1.64-1.92( m, 4H,2,6-H). HRMS (ESI)Calculated for C27H30N2O12:[M+H]+: 574.01.
实施例2：
一种含式I所示千里光衍生物的千里光提取物的制备方法，包括：
S1：将千里光粉末利用乙醇溶液在超声波下提取，提取温度为45℃，提取时间为5h，乙醇浓度为35%，超声功率为200W，千里光粉末和乙醇溶液的料液比为1g:30mL，将提取液减压浓缩回收溶剂至无醇味，得浸膏；
S2：将浸膏利用石油醚脱色2次，取下层液体，再用乙酸乙酯萃取4次，下层液为含绿原酸的粗提液，干燥，得干膏，经测定，每200g干膏中约含1mmol绿原酸，0.33mmol咖啡酸；
S3：将200g干膏、1.4mmol HOBt、1.2mmol EDCI加入300mL DMF中，在室温下搅拌反应，TLC(P/E=4:1)跟踪反应进程，45min后酸中间体转化完全；再加入1.33mmol甘氨酰-L-络氨酸，继续室温搅拌，TLC(P/E=2:1)跟踪反应，7h后反应完全；然后将反应产物倒入40mL冰水中，经二氯甲烷(3×300mL)萃取、脱溶剂、无水乙醇重结晶得式I所示千里光衍生物。
试验例1：
式I所示千里光衍生物对大鼠酒精性肝损伤的预防作用
1. 试验材料
动物：ICR小鼠，SPF级，雄性，4周龄，20±2g，购于昆明医科大学实验动物学部。
药物：实施例1得式I所示千里光衍生物；实施例2得千里光提取物；金丝桃苷。
试剂：GSH-Px、SOD、MDA、ALT、AST、TG、TC测定试剂盒，均购自南京建成生物工程研究所。
2. 动物分组和处理
将雌性大鼠随机分组，每组10只，分别为正常对照组（A组），损伤模型组（B组），阳性对照组（C组），四个给药组，其中，给药1组（按25mg/kg剂量给药I所示千里光衍生物，D组）、给药2组（按14g/kg剂量给药千里光提取物，E组）、给药3组（按30mg/kg剂量，I所示千里光衍生物+金丝桃苷，I所示千里光衍生物和金丝桃苷的重量比为5:1，F组）、给药4组（按40mg/kg剂量给药I所示千里光衍生物，G组）。正常对照组16：00给予10mL/kg的0.9%氯化钠灌胃，其余各组给予等量50%白酒灌胃；在酒精刺激的次日起，每天9：00，给药组按各剂量（以药材粉末计算）给予，阳性对照组以25mg/kg剂量给予水飞蓟宾胶囊内容物，正常对照组及模型组则给予等量0.9%氯化钠灌胃，灌胃液体体积为10mL/kg，给药周期为4周，每周根据动物体重情况调整灌胃液体体积。末次给药后禁食水过夜，取动物血液以及肝脏进行相关测定。以10%水合氯醛0.4ml/100g剂量对大鼠腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，4℃3000r/min离心15min分离血清；迅速剖离肝脏，以冰冷的0.9%氯化钠注射液漂洗3次，洗去血污，滤纸拭干，称重。然后取适量肝脏以冰冷的0.9%氯化钠于冰浴中制成约10%的组织匀浆，4℃3000r/min离心15min，取上清。
3. 指标测定
3.1一般情况观察
试验期间每周称量大鼠体重情况，并绘制大鼠生长曲线。
3.2大鼠肝脏指数测定
大鼠肝脏指数根据下式计算：
3.3大鼠肝脏中SOD、GSH-Px、MDA的测定
按照试剂盒操作说明检测肝组织中SOD和GSH-Px活力、MDA含量。
3.4大鼠血清中ALT、AST、TG、TC的检测
按试剂盒操作说明检测血清中ALT和AST活性，TG、TC含量。
4.试验结果
4.1 受试药物对大鼠体质量的影响
大鼠生长曲线如图3，可以看出，给药结束时，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）和阳性对照组（C组）的体重增速较慢，而给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）与正常对照组（A组）几乎相当；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）和阳性对照组（C组）体重增长速度较快。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善酒精刺激下大鼠的生长情况，起到保护作用，且含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用。
4.2 受试药物对大鼠肝脏系数的影响
大鼠肝脏系数如图4，可以看出，给药结束时，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）和阳性对照组（C组）的肝脏系数较大，而给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）与正常对照组（A组）几乎相当；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）和阳性对照组（C组）肝脏系数较低。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善酒精刺激下大鼠的肝脏系数上升的情况，对酒精刺激下大鼠的肝脏有一定的保护作用，并且其保护作用依次为E组> G组>F组>C组>D组，这说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且式I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
4.3 受试药物对大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力、MDA含量的影响
给药结束后，大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力、MDA含量如图5，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力较低，MDA含量较高；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力较高，MDA含量较低；同时，对于大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力，E组>G组>F组>C组>D组，对于大鼠肝脏中MDA含量，E组＜G组＜F组＜C组＜D组。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善酒精刺激下大鼠的SOD和GSH-Px活力下降、MDA含量上升的情况，对酒精刺激下大鼠的肝脏有一定的保护作用，并且其保护作用依次为E组>G组>F组>C组>D组，这说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且式I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
4.4 受试药物对大鼠血清中ALT、AST、TG、TC的影响
给药结束后，大鼠血清中ALT、AST活力如图6，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）血清中ALT、AST活力较高，给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）血清中ALT、AST活力几乎一致；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）血清中ALT、AST活力较低；同时，对于大鼠血清中ALT、AST活力，E组＜G组＜F组＜C组＜D组。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善酒精刺激下大鼠的ALT、AST活力上升的情况，对酒精刺激下大鼠的肝脏有一定的保护作用，并且其保护作用依次为E组> G组>F组>C组>D组，这说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且式I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
给药结束后，大鼠血清中TG、TC含量如图7，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）血清中TG、TC含量较高，给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）血清中ALT、AST活力几乎一致；同时，对于大鼠血清中TG、TC含量，E组＜G组＜F组＜C组＜D组。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善酒精刺激下大鼠的TG、TC含量上升的情况，对酒精刺激下大鼠的肝脏有一定的保护作用，并且其保护作用依次为E组>G组>F组>C组>D组，这说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且式I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
综上所述，式I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷组合均能够改善酒精刺激下大鼠的生长情况，降低肝脏系数；显著提高肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低肝脏组织中丙二醛（MDA）水平；能显著降低血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性以及甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平。因此，式I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷组合均可以降低氧化应激和脂质过氧化水平，进而预防酒精性肝损伤。
试验例2：
式I所示千里光衍生物对大鼠酒精性肝损伤的治疗作用
1. 试验材料
动物：同试验例1。
药物：同试验例1。
试剂：GSH-Px、SOD、MDA、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C测定试剂盒，均购自南京建成生物工程研究所；IL-1β、TNF-a、IL-6、IL-10测定试剂盒，均购自Biolegend公司。
2. 动物分组和处理
将雌性大鼠随机分组，每组10只，分别为正常对照组（A组），损伤模型组（B组），阳性对照组（C组），四个给药组，其中，给药1组（按25mg/kg剂量给药I所示千里光衍生物，D组）、给药2组（按14g/kg剂量给药千里光提取物，E组）、给药3组（按30mg/kg剂量，I所示千里光衍生物+金丝桃苷，I所示千里光衍生物和金丝桃苷的重量比为5:1，F组）、给药4组（按40mg/kg剂量给药I所示千里光衍生物，G组）。正常对照组16：00给予10mL/kg的0.9%氯化钠灌胃，其余各组给予等量50%白酒灌胃，给药周期为8周，制造酒精性肝损伤模型。第9周起，停止酒精刺激，每天9：00，给药组按各剂量（以药材粉末计算）给予，阳性对照组以25mg/kg剂量给予水飞蓟宾胶囊内容物，正常对照组及模型组则给予等量0.9%氯化钠灌胃，灌胃液体体积为10mL/kg，给药周期为4周，每周根据动物体重情况调整灌胃液体体积。末次给药后禁食水过夜，取动物血液以及肝脏进行相关测定。以10%水合氯醛0.4ml/100g剂量对大鼠腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，4℃3000r/min离心15min分离血清；迅速剖离肝脏，以冰冷的0.9%氯化钠注射液漂洗3次，洗去血污，滤纸拭干，称重。然后取适量肝脏以冰冷的0.9%氯化钠于冰浴中制成约10%的组织匀浆，4℃3000r/min离心15min，取上清。
3. 指标测定
3.1一般情况观察
试验期间称量大鼠体重情况。
3.2大鼠肝脏指数测定
大鼠肝脏指数根据下式计算：
3.3大鼠肝脏中SOD、GSH-Px、MDA的测定
按照试剂盒操作说明检测肝组织中SOD和GSH-Px活力、MDA含量。
3.4大鼠血清中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C的检测
按试剂盒操作说明检测血清中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10水平，ALT和AST活性，TG、TC、LDL-C、HDL-C含量。
4.试验结果
4.1 受试药物对大鼠体质量的影响
大鼠体质量的如表1，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）和阳性对照组（C组）的给药前后（第8周、第12周）体质量增长率较低，而给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）体质量增长率大于正常对照组（A组）；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）和阳性对照组（C组）体质量增长率较高。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善长期酒精刺激下大鼠的生长情况，起到保护作用，且含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用。
表1 大鼠体质量
4.2受试药物对大鼠肝脏系数的影响
大鼠肝脏系数如图8，可以看出，给药结束后，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）和阳性对照组（C组）的肝脏系数较大，而给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）与正常对照组（A组）几乎相当；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）和阳性对照组（C组）肝脏系数较低。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善长期酒精刺激下大鼠的肝脏系数上升的情况，对长期酒精刺激下大鼠的肝脏损伤有一定的保护作用，并且其保护作用依次为E组> G组>F组>C组>D组，这说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
4.3 受试药物对大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力、MDA含量的影响
给药结束后，大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力、MDA含量如图9，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力较低，MDA含量较高；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力较高，MDA含量较低；同时，对于大鼠肝脏中SOD和GSH-Px活力，E组>G组>F组>C组>D组，对于大鼠肝脏中MDA含量，E组＜G组＜F组＜C组＜D组。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善长期酒精刺激下大鼠的SOD和GSH-Px活力下降、MDA含量上升的情况，发挥抗氧化活性保护长期酒精刺激下大鼠的肝脏损伤，并且其保护作用依次为E组> G组>F组>C组>D组，这说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
4.4 受试药物对大鼠血清中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10水平的影响
给药结束后，大鼠血清中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10水平如图10，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）大鼠肝脏中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10水平较高，IL-10水平较低；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）大鼠肝脏中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10水平较低，IL-10水平较高。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够减轻长期酒精刺激下大鼠的炎症反应的情况，发挥抗炎活性保护长期酒精刺激下大鼠的肝脏损伤；并且还能看出，含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
4.5 受试药物对大鼠血清中ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C的影响
给药结束后，大鼠血清中ALT、AST活力如图11，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）血清中ALT、AST活力较高，给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）血清中ALT、AST活力几乎一致；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）血清中ALT、AST活力较低。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善长期酒精刺激下大鼠的ALT、AST活力上升的情况，对长期酒精刺激下大鼠的肝脏有一定的保护作用；同时也说明含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
给药结束后，大鼠血清中TG、TC、LDL-C、HDL-C含量如图12，可以看出，与正常对照组（A组）相比，损伤模型组（B组）、给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）血清中TG、TC、LDL-C含量较高，HDL-C含量较低；但是与损伤模型组（B组）相比，给药1组（D组）、给药2组（E组）、给药3组（F组）、给药4组（G组）和阳性对照组（C组）血清中TG、TC、LDL-C含量较低，HDL-C含量较高。以上结果说明，I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷均能够改善长期酒精刺激下大鼠的TG、TC、LDL-C含量上升及HDL-C含量下降的情况，对长期酒精刺激下大鼠的肝脏有一定的保护作用。此外，还可以看出，含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷的效果优于式I所示千里光衍生物的单独使用，且I所示千里光衍生物的保护作用与剂量有一定相关性。
综上所述，式I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷组合均能够改善长期酒精刺激下大鼠的生长情况，降低肝脏系数；显著提高肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低肝脏组织中丙二醛（MDA）水平；能够降低促炎因子白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-a）、白介素6（IL-6）的表达水平，提高抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达水平；能显著降低血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，显著提高血清中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。因此，式I所示千里光衍生物、含式I所示千里光衍生物的千里光提取物、I所示千里光衍生物+金丝桃苷组合均可以通过抗氧化、抗炎和脂代谢调控，进而治疗酒精性肝损伤。
本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式I所示千里光衍生物，
2.一种权利要求1所述的千里光衍生物在制备产品中的用途，所述产品的功能为如下1)-4)中任一种：
1)预防和/或治疗酒精性肝损伤；
2)抗氧化；
3)预防和/或治疗炎症反应；
4)改善肝脏脂肪代谢。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征是：所述功能2)体现在提高GSH-Px、SOD活力，降低MDA水平。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征是：所述功能3)体现在降低IL-1β、TNF-a、IL-6的表达水平，提高抗炎因子IL-10的表达水平。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征是：所述功能4)体现在降低ALT和AST活性，降低TG、TC以及LDL-C水平，提高HDL-C水平。
6.根据权利要求2所述的用途，其特征是：所述产品为药品、保健品或食品。
7.一种式I所示千里光衍生物的制备方法，其特征是，以从千里光中获得的绿原酸和甘氨酰-L-络氨酸为原料，HOBt/EDCI为催化剂，形成式I所示千里光衍生物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：所述绿原酸、甘氨酰-L-络氨酸、HOBt和EDCI的摩尔比为1:1:1.2-1.5:1.0-1.2。
9.一种包含权利要求1中所述的千里光衍生物的千里光提取物。
10.一种包含权利要求9中所述的千里光提取物在制备产品中的用途，所述产品的功能为如下1)-4)中任一种：
1)预防和/或治疗酒精性肝损伤；
2)抗氧化；
3)预防和/或治疗炎症反应；
4)改善肝脏脂肪代谢。
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| WO2007009392A1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Jie Zhang | Utilisation d'acide chlorogenique dans la fabrication de medicaments pour le traitement et/ou la prevention de trouble hepatique |
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