WO2007009303A1

WO2007009303A1 - Procede de synthese de derives de n4-acyl-5'-desoxy-5-fluorocytidine

Info

Publication number: WO2007009303A1
Application number: PCT/CN2005/001338
Authority: WO
Inventors: Dihu Yu
Original assignee: Shanghai Aurisco International Trading Co., Ltd.
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2005-08-29
Publication date: 2007-01-25
Also published as: CN1896089A; CN100569790C

Description

合成 N⁴-酰基 -5 ' -脱氧 -5-氟胞苷衍生物的方法技术领域:

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及一种合成 N⁴-酰基- 5 ' - 脱氧 -5-氟胞苷衍生物的方法。背景技术:

结构式（I )表示的 N⁴-酰基 -5 ' -脱氧 -5-氟胞苷衍生物（化合物 (I) ) ，具有抗月中瘤活性 [Japanese Journal of Cancer Research, Vol.81 ,pp.188-195(1990)]：

式 (I)中 R为垸基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基。

当 R为正戊基时，化合物（I )称为卡培他滨（Capecitabine)，其抗肿瘤活性得到广泛研究，见 WO2005049031和 US2005119337报道。

化合物（I ) 可由 5 脱氧 -5-氟胞苷起始制得。如欧洲专利 EP0316704A及中国专利 CN1035675C所述。该方法相当费时，难以工业化规模操作，依次包括下述步骤：在该化合物的糖部分的羟基引入保护性基团如酰基、亚异丙基、硅烷基等，在该化合物的氨基中引入酰基，然后从糖部分消除保护性基团。然而，但该方法的周期较长，并且随着副反应，使氨基上的酰基被除去，因而需要复杂的分离和纯化操作。

中国专利 CNL053194C描述了一种方法，在 5 ' -脱氧 -5-氟胞苷糖部分的羟基引入的保护性基团和氨基中需要引入的酰基采用相同基团，虽然简化了工艺，但大量消耗昂贵的酰化剂，增加了成本。发明内容- 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计简化的制备化合物（I) 的方法。

本发明提供了一种 N⁴-酰基 -5 ' -脱氧 -5-氟胞苷衍生物的合成方法。

本发明的方法以 5 脱氧 -5-氟胞苷为起始原料，在该化合物的糖结构部分的羟基引入保护性的环内酯，在该化合物的氨基中引入酰基，然后从糖结构的环内酯快速水解，得到化合物（1)。经过 3步反应以高产率，短操作时间得到 N⁴-酰基 -5, -脱氧 -5-氟胞苷衍生物，适合工业化生产。反应式如下-

R为垸基、环烷基、链烯基、芳垸基或芳基

当 R为烷基时， R为具有 1一 22个碳原子的直链或支链垸基。优选的烷基是含有 1一 6个碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基等。当 R为环烷基时， R为含有 3— 12个碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基等。

当 R为链烯基时， R为含有 2— 22碳原子的取代或未取代的链烯基。优选含有 1一 6个碳原子的低级链烯基。优选的低级链烯基是烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。当 R为取代的链烯基时，优选的取代基是低级烷基或芳基。

当 R为芳基时， R为取代或末取代的芳基。 "芳基"一词是指单核芳烃基团如苯基，和多核芳基基团如荼基、葱基、菲基等。单核和多核芳基可以是在一个或多个位置上取代的。当 R 为取代的单核芳基时，优选的取代基为含有 1一 6个碳原子的低级垸基、卤素、低级烷氧基、硝基、氰基、乙酰基、氨基甲酰基或低级烷氧羰基。

所述芳基可以含有杂原子，其中杂原子选自氮、氧或硫。这些杂芳基可以是未取代的或者是被上述取代基取代的。

当 R为单核杂芳基时， R为噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基或硝基咲喃基等

优¾的多核芳基包括萘基、联苯基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基或吡嗪基等。

当 R为芳烷基时，芳垸基代表芳基低级烷基，其中芳基定义如上，并且低级烷基含有 1一 6个碳原子。所述芳基可以是取代的或未取代的。优选的未取代的芳垸基为苄基。取代的芳烷基包括甲基苄基、氟代苄基、氯代苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、苯乙基、吡啶甲基、 3—吲哚基甲基或 1-苯基乙基等。

本发明以 5 脱氧 -5-氟胞苷（化合物 II) 为起始原料，

该化合物是一种已知的化合物 [J. Med. Chem, 22 1330 (1979) ] 并且可用已知的方法制备，例如从 5-氟胞嘧啶到 5-氟胞苷 [Chem Pharm Bull ·，第 26卷，第 10期 2990 (1978) ] [USP4966891] (参见日本专利公告第 34479 I 1983号），或按照文献 [Chem Pharm. Bull ·， 33, 2575 (1985) ]所述的方法从 5 ' -脱氧 -5-氟尿苷制备。

化合物 III和化合物 IV是本发明的关键中间体，是新的化合物。化合物 III如下式：

是由化合物 II通过在惰性有机溶剂中在有机碱的存在下，与双

(三氯甲基）碳酸酯（也称三光气）反应得到。

所述的惰性有机溶剂可以为惰性极性或非极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、卢剔啶、二甲基亚砜或卤代烃如二氯甲烷。优选的有机溶剂是二氯甲烷；

有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、 N， N-二甲基氨基吡啶、卢剔啶或 N-甲基吗啉；优选的有机碱是吡啶。

反应温度 0°C到 +60°C，优选 +20°C到 +50°C。在 25°C- 40°C可获得最佳结果。

本发明采用双（三氯甲基）碳酸酯（也称三光气）作为糖结构部分的羟基引入保护性环内酯的酰化剂，其反应条件温和，选择性高，来源丰富，价格低廉。

化合物 IV如下式：

该化合物是由化合物 ΙΠ通过在惰性有机溶剂中在有机碱的存在下，与下式化合物：

ROCOX

反应得到。

式中 R为垸基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基。

式中 X为活性基团，卤化物、酐、混酐、硫酸化烷基：甲磺酰基或硫酸化芳基甲苯磺酰基，当 X炎卤化物时，为如溴、氟或氯的卤化物，优选的卤化物是氯化物。

所述的惰性有机溶剂为惰性极性或非极性有机溶剂：二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、卢剔啶或二甲基亚砜或卤代烃：二氯甲烷；优选的有机溶剂是二氯甲垸。

所述有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、 N， N-二甲基氨基吡啶、卢剔啶或 N-甲基吗啉；优选的有机碱是吡啶。

反应温度为 -30°C到 +20° (：，优选- 10°C到 +10°C。在 0°C可获得最佳结果。 '

本发明化合物（I )

由化合物（IV)在水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中，用低浓度无机碱选择性水解糖部分羟基引入的保护性环内酯，高效高产率得到。

水溶性有机溶剂为是醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或醚如四氢呋喃、二氧六环；及丙酮；优选的溶剂是醚。

水溶性有机溶剂和水的比例为 1/9~9/1；优选比例 4/6~6/4，最佳比例为 5/5。

无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，浓度为 0.1M 1M; 优选浓度为 0.5M。

反应温度范围为- 30°C到 +30°C，优选 0°C到 +10°C。在 5°C可获得最佳结果。

为了更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明的范围无任何限制。 . 具体实施方式：实例 1 化合物 III的制备

将 57.3g化合物 II (0.233mol) 溶于 00ml无水二氯甲烷中，加入 76.0ml吡啶（0.932mol),于室温逐滴加 75.3g三光气（0.256mol) 的二氯甲烷溶液 100ml, 滴毕将混合物升至 40°C搅拌反应 2小时。 TLC(EtOAc I石油醚 = 1:7)确定原料反应完全后，反应液倾入到 1000ml水中，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用 500ml 二氯甲垸萃取两遍。合并有机层，无水 N S0₄干燥，抽滤旋蒸，得化合物化合物 III微黄色油状物 56.2g，产率 89.0%。实例 2 化合物 III的制备

将 61.3g化合物 II (0.25mol)溶于 400ml无水二氯甲烷中，加入 122gN， N-二甲基氨基吡啶（lmol)，于室温逐滴加 75.3g三光气 (0.256mol)的二氯甲烷溶液 100ml，滴毕将混合物升至 30°C搅拌反应 2小时。 TLC(Et0Ac/石油醚 = 1:7)确定原料反应完全后，反应液倾入到 1000ml水中，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用 500ml二氯甲烷萃取两遍。合并有机层，无水 N S0₄干燥，抽滤旋蒸，得化合物化合物 III微黄色油状物 63.7g，产率 94.0%。

实例 3 化合物 IV的制备

将 56.2g化合物 III (0.207mol)溶于 1000ml无水二氯甲烷中，加入 27.7ml 吡啶 (0.340mol)， .冷却至 0°C，在此温度逐滴加 93.2g 氯乙酰氧基正戊烷（0.621mol)，滴毕将混合物升至室温搅拌反应 2 小时。 TLC(EtOAc/石油醚 = 1:7)确定原料反应完全后，减压蒸去溶剂。残留物倾入到 2000ml乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液（1/1)中。有机层再用饱和的食盐水和水洗涤，用无水 N S0₄干燥，旋蒸。得化合物 IV白色固体 59.3g，产率 74.4%。

实例 4 化合物 IV的制备

将 63.7g化合物 III (0.235mol) 溶于 1000ml无水二氯甲烷中，加入 41.5gN， N-二甲基氨基吡啶 (0.340mol), 冷却至 0°C，在此温度逐滴加 52.9g氯乙酰氧基正戊烷（0.353mol)，滴毕将混合物升至室温搅拌反应 2小时。 TLC(EtOAc/石油醚 =1:7)确定原料反应完全后，减压蒸去溶剂。残留物倾入到 2000ml乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液（1/1) 中。有机层再用饱和的食盐水和水洗涤，用无水 N S0₄干燥，旋蒸。得化合物 IV白色固体 76.8g，产率 85.0%。

实例 5 化合物 I的制备

将 59.3g化合物 IV (0.154mol)溶于 500ml二氧六环 /水 (1/1) 中，加入 375ml 0.5M 的 NaOH (0.185mol), 并于室温反应 5min, TLC(EtOAc I石油醚 =1:7)确认反应完全后终止反应，滴加浓盐酸调节 pH=5- 6。然后用 500ml 二氯甲烷 /甲醇（95/5)萃取反应液三次，合并有机相，无水 N S0₄干燥。旋蒸，用乙酸乙酯重结晶得化合物 I，为白色晶体 45.9g，产率 82.9%。

Claims

权利要求

1、一种合成 N⁴-酰基- 5 ' -脱氧 -5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(a) 以 5 脱氧 -5-氟胞苷化合物 II为起始原料，在惰性有机溶剂中与有机碱的存在下，通过与双（三氯甲基）碳酸酯反应得到化合物 III；

(b)化合物 III在惰性有机溶剂中与有机碱的存在下，通过与下式化合物：

ROCOX

反应得到化合物 IV；

(c)化合物 IV在水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中，用低浓度无机碱选择性水解糖部分羟基引入的保护性环内酯，得到化合物 I, 反应式：

其中 R为垸基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基。

2、根据权利要求 1所述的一种合成 N⁴-酰基 -5 , -脱氧 -5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特征在于其中所述化合物 III，它是通过下列方法制得的：是由化合物 II通过在惰性有机溶剂中在有机碱的存在下，与双（三氯甲基）碳酸酯反应得到，是本发明的关键中间体。

3、根据权利要求 1所述的一种合成 N⁴-酰基- 5 ' -脱氧 -5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特征在于其中所述步骤（c) 的所述的水溶性有机溶剂为醇：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或醚：四氢呋喃、二氧六环或丙酮；水溶性有机溶剂和水的比例为 1/9〜9/1；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，浓度为 0.1M 1M;反应温度范围为- 30°C到 +30 V。

4、根据权利要求 1所述的中间体化合物 IV的制备方法，其特征在于该方法中是由化合物 ΠΙ通过在惰性有机溶剂中在有机碱的存在下，与下式化合物：

ROCOX

反应得到，式中 R为烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基；式中 X 为活性基团，卤化物、酐、混酐或硫酸化垸基：甲磺酰基或硫酸化芳基甲苯磺酰基；当 X为卤化物时， X为溴、氟或氯的卤化物。

5、根据权利要求 4所述的中间体化合物 IV的制备方法，其特征在于该方法中所述的惰性有机溶剂为惰性极性或非极性有机溶剂：二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、卢剔啶或二甲基亚砜或卤代烃：二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、 N， N-二甲基氨基吡啶、卢剔啶或 N-甲基吗啉；反应温度为 -30Ό到 +20°C。

6、根据权利要求 2所述的中间体化合物 III的制备方法，其特征在于该方法中惰性有机溶剂为惰性极性或非极性有机溶剂：二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、卢剔啶、二甲基亚砜或卤代烃：二氯甲烷；所述的有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、 N， N-二甲基氨基吡啶、卢剔啶或 N-甲基吗啉；反应温度 0°C到 +60°C。 .、