CN103524583B - 2’,3’-o-羰基-5’-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法 - Google Patents
2’,3’-o-羰基-5’-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103524583B CN103524583B CN201310523341.2A CN201310523341A CN103524583B CN 103524583 B CN103524583 B CN 103524583B CN 201310523341 A CN201310523341 A CN 201310523341A CN 103524583 B CN103524583 B CN 103524583B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbonyl
- deoxidation
- cytidine
- pentyloxy
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法。该方法是以2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷为原料，用有机溶剂溶解，加入有机碱，然后通入CO2，反应温度控制在0-50℃；反应时间控制在1-24小时。该方法以卡培他滨生产过程中的一个中间体为起始原料来制备卡培他滨的杂质C？2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，原料更加易得，方法更加简洁。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡培他滨的杂质C（2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷）的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质（protein）合成。随着卡培他滨的广泛推广，有关它的杂质方面的研究越来越被人们重视。
卡培他滨杂质C，化学名称：2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，CAS号：921769-65-5，分子式：C16H20N3O7F，分子量：385.3443。其化学结构式如下所示。
现有的文献报道的杂质C的合成方法如下：
1、欧洲药物化学杂志54（2012）690-696中描述的合成方法如下所示。它是以化合物4a-e为原料，与N,N'-羰基二咪唑(CDI)进行反应得到。具体合成路线如下所示：
2、中国发明专利200510027773.X的合成方法为：以5’-脱氧-5-氟胞苷为原料，在惰性溶剂中在有机碱存在下，与双（三氯甲基）碳酸酯（也称光气）反应得到。具体合成路线如下所示。
上述方法的原料价格较高，方法较复杂，不利于进行工业化生产。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供了一种卡培他滨的杂质C的制备方法，该方法以卡陪他滨生产过程中的一个中间体为起始原料来制备杂质C，原料更加易得，方法更加简洁。
本发明的技术方案是：一种2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，该方法是以2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷为原料，用有机溶剂溶解，加入有机碱，然后通入CO2，反应温度控制在0-50℃；反应时间控制在1-24小时。其合成路线如下所示：
所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，该化合物是卡培他滨的中间体，其制备方法可以参考：《卡培他滨的合成》李志裕，车文军，尤启冬。中国医药工业杂志2008，39（11）。
所述有机碱包括：吡啶、三乙胺，以吡啶为最佳。
所用有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈。
所述反应温度优选为25℃。
所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷与有机碱的摩尔比为1：1.2-6。
所述反应的CO2的流速以液面均匀冒出汽泡为宜，通入量为持续整个反应过程。
本发明的进一步技术方案是：反应产物经洗涤、浓缩及重结晶后得到纯品。所述重结晶使用的溶剂可以为：乙醇、异丙醇以及其他醇类，乙酸乙酯，以及它们的混合溶剂，其中以异丙醇为最佳。
本发明的有益效果是：该方法以卡培他滨生产过程中的一个中间体为起始原料来制备杂质C，原料更加易得，方法更加简洁。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但本发明并不局限于此。
实例一：以二氯甲烷为溶剂，以吡啶作为有机碱。
取20g2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷加入500ml四口瓶中，加入二氯甲烷200ml、吡啶20ml，开启搅拌，控制反应温度25℃，缓慢通入CO2，5小时以后加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，再加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，减压浓缩有机层，水浴温度为40℃，减压浓缩至干后得白色固体，然后加入60ml异丙醇重结晶后得白色固体10.9g，纯度为99.2%，收率为62.7%。
实例二：以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺作为有机碱。
取20g2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷加入500ml四口瓶中，加入二氯甲烷200ml、三乙胺28ml，开启搅拌，控制反应温度25℃，缓慢通入CO2，5小时以后加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，再加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，减压浓缩有机层，水浴温度为40℃，减压浓缩至干后得白色固体，然后加入60ml异丙醇重结晶后得类白色固体9.1g，纯度为97.8%，收率为52.6%。
实例三：以甲苯为溶剂，以吡啶作为有机碱。
取20g2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷加入500ml四口瓶中，加入甲苯200ml、吡啶20ml，开启搅拌，控制反应温度25℃，缓慢通入CO2，5小时以后加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，再加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，减压浓缩有机层，水浴温度为40℃，减压浓缩至干后得白色固体，然后加入60ml异丙醇重结晶后得白色固体10.2g，纯度为98.6%，收率为58.9%。
Claims (4)
1.一种2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，其特征是，以2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷为原料，用有机溶剂溶解，加入吡啶，然后通入CO2，反应温度控制在25℃；反应时间控制在5小时；所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷与吡啶的摩尔比为1：1.2-6。
2.如权利要求1所述的2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，其特征是，所述有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或者乙腈。
3.如权利要求1或2所述的2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，其特征是，反应产物经洗涤、浓缩及重结晶后得到纯品。
4.如权利要求3所述的2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，其特征是，所述重结晶使用的溶剂为：异丙醇、乙酸乙酯或者它们的混合溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310523341.2A CN103524583B (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 2’,3’-o-羰基-5’-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310523341.2A CN103524583B (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 2’,3’-o-羰基-5’-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103524583A CN103524583A (zh) | 2014-01-22 |
| CN103524583B true CN103524583B (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=49926978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310523341.2A Active CN103524583B (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 2’,3’-o-羰基-5’-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103524583B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104628804A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-05-20 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨杂质乙酰缩合物的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1896089A (zh) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 合成n4－酰基－5＇－脱氧－5－氟胞苷衍生物的方法 |
-
2013
- 2013-10-30 CN CN201310523341.2A patent/CN103524583B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1896089A (zh) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 合成n4－酰基－5＇－脱氧－5－氟胞苷衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-50-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 20,30-carbonates;V. Jhansi Rani,et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20120702;690-696 * |
| 卡培他滨的合成;李志裕等;《中国医药工业杂志》;20081231;804-807 * |
| 由二氧化碳出发合成有机碳酸酯;王书明等;《现代化工》;20020331;18-21 * |
| 碱催化二氧化碳和丙三醇合成丙三醇碳酸酯的研究;黄世勇等;《现代化工》;20081031;35-37 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103524583A (zh) | 2014-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106660964A (zh) | 高纯度喹啉衍生物及其生产方法 | |
| CN106632574B (zh) | 一种化合物、其制备方法及用途 | |
| MX2010012341A (es) | Derivados de salinosporamida como inhibidores de proteasoma. | |
| CN107827949B (zh) | 一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物及其合成方法 | |
| CN103524583B (zh) | 2’,3’-o-羰基-5’-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法 | |
| Li et al. | Synthesis and biological activity of some bile acid-based camptothecin analogues | |
| KR20120111929A (ko) | 피리피로펜 유도체의 제조방법 | |
| CN105622507B (zh) | 一种萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109020992A (zh) | 一种立体选择性制备β型单/双青蒿烷基醚胺马来酸盐的方法 | |
| CN106478597A (zh) | 富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途 | |
| CN113956266A (zh) | 一种规模化合成河豚毒素的方法 | |
| CN103613601A (zh) | 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN110642740A (zh) | 异斯特维醇酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN103570803B (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
| CN104725389A (zh) | 黑三棱内酯b衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106749191A (zh) | 艾普拉唑晶型ⅱ及其制备方法 | |
| CN107540691A (zh) | 以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法 | |
| CN103613600A (zh) | 具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107827944B (zh) | 一种阿扎胞苷单晶的制备方法 | |
| CN106632405B (zh) | 一种鬼臼毒素与去甲斑蝥素的拼合物及其制备与应用 | |
| CN101838234B (zh) | 阿法乙酯衍生物的合成方法 | |
| CN104402813A (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN114605418B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用 | |
| Zych et al. | The effect of substitution patterns on the release rates of opioid peptides DADLE and [Leu5]-enkephalin from coumarin prodrug moieties | |
| CN106588886A (zh) | 艾普拉唑晶型ⅲ及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |