CN107540691A - 以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法，主要解决目前以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物较少的技术问题。本发明技术方案：以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物，其特征具有下述结构通式:R1与R2为烷基、环烷基、芳基或烷基上连有杂原子和芳基的取代基中的一种。
Description
技术领域
本发明涉及以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法。
背景技术
大环天然产物通常都具有各种生物活性，在新药研发中发挥着重要作用，特别是在抗感染、抗癌、以及其它治疗领域（Future Med. Chem.，2012, 4,1409； J. Med. Chem.，2014, 57, 278）。目前市场上已有一定数目的大环药物，主要是来源于具有复杂结构的天然产物。环肽和大环内酯是最主要的两大类。值得一提的是，大环抗生素是大环类药物中最成功的一类。代表性的大环抗生素有红霉素，万古霉素，特拉万星，达托霉素，利福平，螺旋霉素等等。其次是大环抗肿瘤药，如放线菌素D（更生霉素），埃博霉素B，伊沙匹隆，罗米地辛等。其余的用于治疗心血管疾病，妇科疾病，免疫反应，疼痛等。
大环天然产物虽然具有较高的生物活性，但是一般来说其结构复杂，化学合成的难度大，周期长。而且从自然界分离得到的天然产物含量少，直接成药的可能性很小。为了在药物研发中能够快速得到具有生物活性的大环类分子，通过从头设计和快速的化学合成来制备一些结构相对简单的活性化合物已经越来越流行。
近期，POLYPHOR(WO2011/014973)报道了数百个构象约束的大环内酰胺类化合物。这些化合物通过二联的芳香环作为骨架元素，利用二联的伯胺或仲胺作为构象调节器，加上链状的氨基酸残基或寡肽链作为间隔基连接而成。生物学评价显示部分化合物对某些生物靶点表现出较好的生物活性，可以作为胃动素（motilin）受体、前列腺素F受体、嘌呤（purinergic）受体P2Y1的拮抗剂以及5-羟色胺受体（5-HT2b）的调节器等。药代动力学研究显示一些化合物具有较好的代谢稳定性。由于刚性的联芳基作为骨架在一些大环抗菌类天然产物中经常出现，像双苯霉素，arylomycin，aciculitin，该研究小组（WO2013/139697）又将以碳-碳键相连的联芳基作为骨架引入大环内，合成了数百个构象约束的大环内酰胺化合物。其中许多化合物可以和一系列特定的生物靶点相互作用，可以对G-蛋白偶联受体起激动或拮抗作用，对酶或抗菌剂的活性起抑制作用。具体地说，这些大环内酰胺化合物可以作为内皮素转化酶-1（endothelin converting enzyme-1）抑制剂、组织蛋白酶（cathepsin）S抑制剂、促甲状腺激素释放激素（TRH）受体拮抗剂以及催产素（oxytocin）受体拮抗剂等。通过对该类化合物的结构修饰及优化可以进一步提高其生物活性、靶标选择性以及药代动力学性质。
以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物的研究日益增多（J. Med. Chem.2011，54，1961）。研究发现,醚键可以影响化合物的物化及药理学性质，例如在水溶液中的溶解度，细胞渗透性等（Curr. Med. Chem., 2009, 16, 42）。引入二芳基醚作为骨架，合成一系列含有柔性骨架的大环内酰胺化合物，将为研究该类化合物的物化和药理学性质以及快速找到生物活性更好的先导化合物提供有力的支持。
发明内容
本发明的目的是提供一种以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法。主要解决目前通过二芳基醚键构建的具有一定柔性骨架的大环内酰胺化合物相对较少的技术问题。
以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物，其特征是具有下述结构通式:
其中，R1 与R2为烷基，环烷基，芳基或烷基上连有杂原子和芳基的取代基中的一种。
优选的，式Ⅰ中R1选自甲基、环丙基、甲氧基甲基、N,N-二甲氨基甲基、苯基、3-氟苯基、4-吡啶基、萘-1-甲基中的一种；式Ⅱ中R2选自环丙基、苯基、3-氯苯基、萘-2-基中的一种。
更优选的，式Ⅰ和Ⅱ所述的以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物具有下列结构之一：
。
以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征是可采取下述合成路线：
。
化合物1的制备方法，其特征是以3-甲氧基苯酚13和4-碘苯甲酸乙酯14为原料，在碘化亚铜催化下偶联得到化合物15，然后在三溴化硼作用下得到化合物16。化合物16和伯醇17通过光延（Mitsunobu）反应得到化合物18，然后碱性条件下（如氢氧化钠，氢氧化锂等）水解得到化合物19。酸胺缩合得到化合物21，然后在四（三苯基膦）钯催化下脱保护得到化合物22，通过丙基磷酸酐进行关环反应得到大环化合物23。酸性条件下脱去叔丁氧羰基得到化合物24，然后和乙酰氯反应得到目标化合物1，反应式如下：
。
化合物2的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和环丙基甲酰氯反应得到目标化合物2，反应式如下：
。
化合物3的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-甲氧基乙酰氯反应得到目标化合物3，反应式如下：
。
化合物4的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-（二甲氨基）乙酸反应得到目标化合物4，反应式如下：
。
化合物5的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和苯甲酰氯反应得到目标化合物5，反应式如下：
。
化合物6的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和3-氟苯甲酰氯反应得到目标化合物6，反应式如下：
。
化合物7的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和4-吡啶基甲酸反应得到目标化合物7，反应式如下：
。
化合物8的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-萘乙酸反应得到目标化合物8，反应式如下：
。
化合物9的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和环丙基磺酰氯反应得到目标化合物9，反应式如下：
。
化合物10的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和苯磺酰氯反应得到目标化合物10，反应式如下：
。
化合物11的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和3-氯苯磺酰氯反应得到目标化合物11，反应式如下：
。
化合物12的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-萘磺酰氯反应得到目标化合物12，反应式如下：
。
本发明的有益效果：本发明涉及的大环内酰胺化合物及其制备方法是通过引入二连的二芳基醚作为骨架，结构新颖，可以用来研究骨架的柔性对大环化合物构象以及生物活性和选择性的影响。本发明所述工艺条件温和，操作简单，试剂便宜，且易于利用“组合化学”在短时间内合成大量的大环内酰胺化合物，建立化合物库，这对快捷便利筛选生物活性更好的先导化合物提供了非常有力的支持。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
实施例1
1）化合物1的合成
a）化合物15的合成
将10.0克3-甲氧基苯酚（80.6毫摩尔）、14.8克4-碘苯甲酸乙酯（53.7毫摩尔）、3.07克碘化亚铜（16.1毫摩尔）、52.5克碳酸铯（161毫摩尔）和5.54克2-(二甲氨基)乙酸（53.7毫摩尔）溶于120毫升1,4-二氧六环中，反应混合物在80℃ 搅拌15小时，浓缩，除去有机溶剂，加入60毫升水，二氯甲烷（150毫升×2）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯(体积比)=1:0到10:1），得到黄色油状物15（9.10克, 收率：62.3%）。ESI-MS m/z: 273.0 [M+1]+。
b) 化合物16的合成
将4.00克化合物 15（15.0毫摩尔）溶于50毫升二氯甲烷中，冷至零下78℃，再加入4.25毫升三溴化硼（44.1毫摩尔）。反应混合物在20℃搅拌4小时后，缓慢加入30毫升乙醇，旋转浓缩，再加入20毫升水，二氯甲烷（50毫升×2）萃取，有机层经无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（石油醚:乙酸乙酯(体积比)=5:1）得到黄色油状物16（3.50 g，收率：92.2%）。ESI-MSm/z: 259.0 [M+1]+。
c) 化合物17的合成
在0℃下将8.0克3-羟甲基哌嗪碳酸叔丁酯（37.0毫摩尔）加入含有80 毫升1,4-二氧六环、80毫升水和11.76 克碳酸钠（111毫摩尔）的混合溶液中，然后加入4.9克氯甲酸烯丙酯（40.7毫摩尔），升至室温，搅拌16小时。向反应液中加入70毫升水，乙酸乙酯（200毫升×3）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（石油醚:乙酸乙酯(体积比)=20:1到3:1）得到白色油状物17（10.0 g, 收率：90.0%）。ESI-MS m/z: 319.1 [M+19]+。
d) 化合物18的合成
将1.72克化合物 16（6.66毫摩尔），2.00克化合物17（6.66毫摩尔）和3.50克三苯基膦（13.0毫摩尔）溶于15毫升氯仿中，冷至0℃，逐滴加入含有3.40克偶氮二甲酰二哌啶（13.0毫摩尔）的氯仿（10毫升）溶液，反应液于25℃搅拌16小时。加入15毫升水，二氯甲烷（50毫升×2）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（石油醚:乙酸乙酯(体积比)=30:1到10:1）得到1.70克无色油状物18（收率：47.0%）。ESI-MS m/z: 563.1 [M+23]+。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H),5.99-5.84 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 5.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J =5.7 Hz, 2H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H),4.07-3.86 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.97-2.75 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 12H)。
e) 化合物19的合成
将1.20克化合物 18（2.22毫摩尔）溶于39毫升四氢呋喃和13毫升乙醇中, 再加入含有444毫克氢氧化钠 （11.1毫摩尔）的水（13毫升）溶液，反应液于25 ℃下搅拌3小时。减压浓缩后，加入1N的盐酸溶液至pH = 6，二氯甲烷（50毫升×2）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、旋干，得到1.05克白色油状物19（收率：92.3%）。ESI-MS m/z: 535.1 [M+23]+。
f) 化合物20的合成
将203毫升烯丙醇（2.97摩尔）冷至-10℃，逐滴加入60.0毫升二氯亚砜，然后加入10.0克7-氨基庚酸（68.9毫摩尔），反应于20℃下搅拌16小时，浓缩，残留物和甲苯（30毫升×2）共沸旋干，得到13.0克灰色固体化合物20（收率：85.1%）。
g) 化合物21的合成
将1.30克化合物 19（2.41毫摩尔）、801毫克化合物20（3.61毫摩尔）和1.68毫升二（异丙基）乙基胺（9.64毫摩尔）溶于15毫升二氯甲烷中，然后加入1.83克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（4.82毫摩尔）, 反应于20 ℃下搅拌3小时，减压浓缩，加入20毫升水，乙酸乙酯（50毫升×2）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯(体积比)=1:0到3:1）得到1.20克浅黄色油状物21（收率：73.2%）。ESI-MS m/z: 702.1 [M+23]+。
h) 化合物22的合成
将1.20克化合物 21（1.77毫摩尔）和689毫克1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮（4.41毫摩尔）溶于9毫升二氯甲烷和9毫升乙酸乙酯中，然后加入204毫克四(三苯基膦)钯（0.176毫摩尔），反应于20 ℃下搅拌2小时。反应液旋干，硅胶柱纯化（二氯甲烷:甲醇(体积比)=1:0到10:1）得到920毫克黄色油状物22（收率：89.6%）。ESI-MS m/z: 556.1 [M+1]+。
i) 化合物23的合成
将920毫克化合物 22（1.66毫摩尔）和0.87毫升二（异丙基）乙基胺（5.0毫摩尔）溶于200毫升二氯甲烷中，然后加入1.97毫升50%丙基磷酸酐（3.32毫摩尔）溶液，反应于20 ℃下搅拌3小时。反应混合物浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（50毫升×2）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（二氯甲烷:甲醇(体积比)=1:0到10:1）得到500毫克化合物23。ESI-MS m/z: 538.1 [M+1]+。
j) 化合物24的合成
将450毫克化合物23（0.837毫摩尔）溶于4毫升2摩尔/升的氯化氢1,4-二氧六环溶液中，反应于25 ℃下搅拌1小时，旋干，得到390毫克黄色固体化合物24。ESI-MS m/z: 438.1[M+1]+。
k) 化合物1的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.25毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入6.3微升乙酰氯（89微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到4.0毫克白色固体化合物1（收率：11.3%）。ESI-MS m/z: 480.1 [M+1]+。
实施例2
2）化合物2的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入8.0微升环丙基甲酰氯（89微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到8.5毫克白色固体化合物2 （收率：22.8%）。ESI-MS m/z: 506.1 [M+1] +。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.45-8.33 (m, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.22-7.14 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.37-6.22 (m, 1H), 4.53-4.17 (m, 3H),4.15-3.94 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.25-2.88 (m, 3H),2.85-2.72 (m, 1H), 2.27-1.87 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 1H), 1.58-1.32 (m, 4H),1.31-1.06 (m, 5H), 0.81-0.62 (m, 4H)。
实施例3
3) 化合物3的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入8.1微升环丙基甲酰氯（89微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到6.1毫克白色固体化合物3 （收率：16.2%）。ESI-MS m/z: 532.1 [M+23]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ8.45-8.30 (m, 1H)，8.05-7.92（m， 2H），7.31-7.26（m， 1H）， 7.21-7.16（m，2H）， 6.86-6.78（m， 1H）， 6.66-6.55（m， 1H），6.54-6.46（m， 0.3H）， 6.27-6.24（m，0.7H）， 4.50-4.40（m， 0.7H）， 4.16-4.30（m， 1.3H）， 4.17-4.00（m， 3H）， 3.85-3.55（m，3H）， 3.45-3.35（m， 1H）， 3.28-3.26（m， 4H）， 3.26-3.05（m， 3H）， 2.88-2.75（m， 1H），2.45-2.03（m， 2H）， 1.55-1.45（m， 1H）， 1.40-1.15（m， 6H）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ，t = 80℃) δ8.30-7.80 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz,2H), 6.83 (dd, J = 10 Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25-6.10(br s, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 3H), 4.01-3.62 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20-2.70（m， 4H）， 2.25-2.11 (m, 1H), 1.56 (s,2H), 1.45-1.10 (m, 6H)。
实施例4
4）化合物4的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）、9.1毫克2-（二甲氨基）乙酸（89微摩尔）和39微升二（异丙基）乙基胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷中，加入56.2毫克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（0.148毫摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到3.5毫克白色固体化合物4 （收率：9.1%）。ESI-MS m/z: 523.1 [M+1] +。
实施例5
5）化合物5的合成
将40毫克化合物 24（84微摩尔），35微升三乙胺（0.25毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷, 再加入11微升苯甲酰氯（92微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到10.7毫克白色固体化合物5（收率：23.4%）。ESI-MS m/z: 542.1 [M+1] +。
实施例6
6）化合物6的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入11微升3-氟苯甲酰氯（89微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到8.1毫克白色固体化合物6（收率：19.3%）。ESI-MS m/z: 560.0 [M+1] +。
实施例7
7）化合物7的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）、10.9毫克4-吡啶甲酸（89微摩尔）和39微升二（异丙基）乙基胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷中，加入56.2毫克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（0.148毫摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到3.8毫克白色固体化合物7（收率：9.5%）。ESI-MS m/z: 543.1 [M+1] +。
实施例8
8）化合物8的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）、16.5毫克2-萘乙酸（89微摩尔）和39微升二（异丙基）乙基胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷中，加入56.2毫克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（0.148毫摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到3.6毫克白色固体化合物8（收率：7.7%）。ESI-MS m/z: 606.1 [M+1] +。
实施例9
9）化合物9的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入12.5毫克环丙基磺酰氯（89微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到7.2毫克白色固体化合物9（收率：17.7%）。ESI-MS m/z: 542.0 [M+1] +。
实施例10
10）化合物10的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入13.0毫克苯磺酰氯（74微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到6.1毫克白色固体化物10（收率：15.7%）。ESI-MS m/z: 578.0 [M+1] +。
实施例11
11）化合物11的合成
将55毫克化合物 24（0.126毫摩尔）和52微升三乙胺（0.38毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷, 再加入29.0毫克3-氯苯磺酰氯（0.138毫摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到21.2毫克白色固体化物11（收率：27.5%）。ESI-MS m/z: 612.0 [M+H] +。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45-8.30 (m, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.86-7.61 (m, 4H),7.30 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.22 (s, 0.7H), 5.37(m，0.3H)，4.57 (m, 0.7H), 4.38-4.15 (m,1.3H), 4.03-3.52 (m, 5H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.22-2.79 (m, 2H), 2.34-1.98 (m,3H), 1.53-1.07 (m, 8H)。
实施例12
12）化合物12的合成
将35毫克化合物 24（74微摩尔）和31微升三乙胺（0.22毫摩尔）溶于5毫升二氯甲烷,再加入20.1毫克2-萘磺酰氯（74微摩尔）。反应于20℃下搅拌1小时，浓缩，加入20毫升水，二氯甲烷（40毫升×2）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，高效液相色谱柱纯化得到6.5毫克白色固体化物12（收率：13.9%）。ESI-MS m/z: 628.1 [M+H] +。
Claims (17)
1.以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物，其特征具有下述结构通式:
其中，R1 与R2 为烷基、环烷基、芳基或烷基上连有杂原子和芳基的取代基中的一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是式Ⅰ中R1选自甲基、环丙基、甲氧基甲基、N,N-二甲氨基甲基、苯基、3-氟苯基、4-吡啶基、萘-2-甲基中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征是式Ⅱ中R2选自环丙基、苯基、3-氯苯基、萘-2-基中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征是所述化合物具有下列结构之一：
。
5.一种制备权利要求1所述的以二芳基醚为骨架的大环内酰胺化合物的方法，其特征是采取下述合成路线：
。
6.权利要求4所述化合物1的制备方法，其特征是以3-甲氧基苯酚13和4-碘苯甲酸乙酯14为原料，在碘化亚铜催化下偶联得到化合物15，化合物15在三溴化硼作用下得到化合物16，化合物16和伯醇17通过光延反应得到化合物18，化合物18碱性条件下（如氢氧化钠，氢氧化锂等）水解得到化合物19，化合物19酸胺缩合得到化合物21，化合物21在四（三苯基膦）钯催化下脱保护得到化合物22，化合物22通过丙基磷酸酐进行关环反应得到大环化合物23，化合物23酸性条件下脱去叔丁氧羰基得到化合物24，化合物24和乙酰氯反应得到目标化合物1，反应式如下：
。
7.权利要求4所述化合物2的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和环丙基甲酰氯反应得到目标化合物2，反应式如下：
。
8.权利要求4所述化合物3的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-甲氧基乙酰氯反应得到目标化合物3，反应式如下：
。
9.权利要求4所述化合物4的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-二甲氨基乙酸反应得到目标化合物4，反应式如下：
。
10.权利要求4所述化合物5的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和苯甲酰氯反应得到目标化合物5，反应式如下：
。
11.权利要求4所述化合物6的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和3-氟苯甲酰氯反应得到目标化合物6，反应式如下：
。
12.权利要求4所述化合物7的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和4-吡啶基甲酸反应得到目标化合物7，反应式如下：
。
13.权利要求4所述化合物8的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-萘乙酸反应得到目标化合物8，反应式如下：
。
14.权利要求4所述化合物9的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和环丙基磺酰氯反应得到目标化合物9，反应式如下：
。
15.权利要求4所述化合物10的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和苯磺酰氯反应得到目标化合物10，反应式如下：
。
16.权利要求4所述化合物11的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和3-氯苯磺酰氯反应得到目标化合物11，反应式如下：
。
17.权利要求4所述化合物12的制备方法，其特征是以化合物24为原料，通过和2-萘磺酰氯反应得到目标化合物12，反应式如下：
。
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| CN109879779A (zh) * | 2019-03-11 | 2019-06-14 | 三峡大学 | 一种二芳基醚类化合物的新型制备方法及其应用 |
| CN110156634A (zh) * | 2019-05-09 | 2019-08-23 | 三峡大学 | 一种二芳基醚类化合物的制备方法 |
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