WO2007003271A1 - Salz des embusartans - Google Patents

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WO2007003271A1
WO2007003271A1 PCT/EP2006/005934 EP2006005934W WO2007003271A1 WO 2007003271 A1 WO2007003271 A1 WO 2007003271A1 EP 2006005934 W EP2006005934 W EP 2006005934W WO 2007003271 A1 WO2007003271 A1 WO 2007003271A1
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disorders
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formula
treatment
prophylaxis
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PCT/EP2006/005934
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French (fr)
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Hans-Georg Lerchen
Alfons Grunenberg
Jörg Keldenich
Ursula Krenz
Nicole Diedrichs
Andreas Knorr
Axel Kretschmer
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Bayer AG
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Bayer Healthcare AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to the diethanolamine salt of embusartan, to a process for its preparation, to medicaments containing it and to its use for the treatment of diseases.
  • Renin a proteolytic enzyme, is known to cleave the decapeptide angiotensin I from the angiotensinogen in vivo, which in turn degrades in the lungs, kidneys or other tissues to the hypertensive octapeptide angiotensin II.
  • the various effects of angiotensin II such as vasoconstriction, Na + retention in the kidney, aldosterone release in the adrenal gland and increased tone of the sympathetic nervous system act synergistically in the sense of increasing blood pressure.
  • angiotensin II has the property of promoting the growth and proliferation of cells such as cardiomyocytes and smooth muscle cells, and these proliferate and proliferate in various disease states (e.g., hypertension, atherosclerosis, and heart failure).
  • renin-angiotensin AAS
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Embusartane belongs to the structural class of the pyridone-substituted biphenyls disclosed in EP 0 542 059.
  • Embusartane which is methyl 6-butyl-1- ⁇ [3-fluoro-2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-carboxylate its preparation, specific angiotensin II antagonist activity and medical use is described in EP 0 594 019.
  • the object of the present invention is to provide a form of embusartan having an improved physicochemical profile, in particular solubility, while maintaining sufficient stability.
  • the acidic tetrazole residue of the embusartan lends itself to salt formation with bases, for example amine bases.
  • bases for example amine bases.
  • the methyl ester group of the embusartan is easily cleaved under basic conditions.
  • Various salts of embusartan with bases show cleavage of the methyl ester and / or do not form sufficiently stable crystals.
  • the present invention is the diethanolamine salt of Embusartan 2-hydroxy-N- (2-hydroxyethyl) ethanaminium 5- (4 '- ⁇ [6-butyl-4- (methoxycarbonyl) -2-oxopyridin-1 (2H) -yl ] - methyl ⁇ -3'-fluorobiphenyl-2-yl) tetrazole-l-id and corresponds to the compound of formula (I)
  • Another object of the present invention is the compound of formula (I) in a crystalline form having a melting point of 136 ° C.
  • the base-labile methyl ester group of the compound of formula (I) is not cleaved.
  • the compound of formula (I) is characterized by a high solubility and stability.
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of the compound of the formula (I).
  • embusartane is mixed with diethanolamine, preferably 1 mol equivalent, based on the molar amount of embusartane used, in an inert solvent, for example dioxane, and the mixture is homogenized until a clear solution is formed.
  • the mixture is optionally concentrated under reduced pressure.
  • the mixture can also be lyophilized under reduced pressure.
  • the isolated product is usually amorphous.
  • the amorphous compound of the formula (I) is stirred in an inert solvent, preferably a mixture of n-butanol and water, for several days, preferably up to 7 days, the crystals are isolated and optionally dried.
  • Figure 2 shows the X-ray diffraction of the crystalline form of the compound of formula (I).
  • the compound of the formula (I) can be suitably applied, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compound of the formula (I) can be administered in suitable administration forms.
  • suitable administration forms such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings, the release the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, pellets, powders, suspensions or aerosols in the oral cavity.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of suspensions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • pastes scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the compound of formula (I) has a specific angiotensin E antagonist effect, as it competitively inhibits the binding of angiotensin II to the receptors. She suppresses the Vasoconstrictor and aldosterone secretion stimulating effects of angiotensin H In addition, it inhibits the proliferation of smooth muscle cells.
  • the compound of the formula (I) can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of arterial hypertension and atherosclerosis.
  • it can be used for the treatment and / or prophylaxis of coronary heart disease, heart failure, brain disorders, ischemic brain disorders, peripheral circulatory disorders, kidney and adrenal function disorders, bronchospastic and vascular diseases of the respiratory tract, sodium retention and edema.
  • the compound of formula (I) can therefore be used in blood sugar control drugs for the treatment and / or prophylaxis of diabetes mellitus or for the treatment of patients with abnormal PPAR ⁇ function.
  • the compound of formula (I) can be used not only to control blood sugar levels in patients with diabetes mellitus or in pre-diabetic patients, but also to improve lipid metabolism or to treat arteriosclerosis.
  • Examples of abnormal PPAR ⁇ activity may be proliferative, autoimmune, immunomodulatory or inflammatory diseases.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • NMR measurements were performed on a Bruker DMX500 with a proton frequency of 500.13 MHz. Samples were dissolved in DMSO-d 6 and measured at a temperature of 302K.
  • the NMR spectrum is identical to the NMR spectrum measured before stirring.
  • Example 1 b The high enthalpy of fusion (108 J / g) of Example 1 b) determined with a differential scanning calorimeter (DSC, Fig. 1) and the X-ray diffraction pattern (Fig. 2) show that Example 1 b) is present as a crystalline salt , The melting behavior (DSC melting point 136 ° C, Fig. 1, red curve) shows ? that the investigated salt has a high purity.
  • Example 1 b) is not hygroscopic.
  • the TGA thermogram Thermogravimetric Analysis, Fig. 1, black curve) shows no mass loss between ambient temperature and 100 0 C. During storage at high relative humidity (85% rh at 25 ° C, one week) takes the TGA mass loss for only 0.1% too.
  • the DSC and TGA thermograms were taken with a Perkin Elmer DSC 7 and TGA 7 analysis system.
  • the X-ray diffractogram was recorded using a Stoe transmission diffractometer.
  • Example 1 b 0.3 mg of Example 1 b) are weighed into a 2 ml HPLC vial and treated with 0.5 ml of acetonitrile. To dissolve the substance, the sample vial is placed in an ultrasonic bath for approx. 10 seconds dipped. Subsequently, 0.5 ml of the respective buffer solution is added and the sample is again treated in an ultrasonic bath.
  • pH 2 0.03 M citric acid; 0.061 M sodium chloride; 0.0082 M hydrochloric acid
  • pH 4 0.056 M citric acid; 0.044 M sodium chloride; 0.068 M sodium hydroxide solution
  • pH 6.5 (6.186 g sodium chloride + 3.954 g sodium dihydrogen phosphate) / 1 adjusted to pH 6.5 with 1N NaOH
  • pH 7.5 (1.23 g citric acid anhydrous + 22.65 g disodium hydrogen phosphate) / 1
  • pH 8 0.013 M borax; 0.021 M hydrochloric acid
  • pH 9 0.013 M borax; 0.0046 M hydrochloric acid
  • HPLC method Agilent 1100 with DAD (Gl 314A), binary pump (Gl 312A), autosampler (Gl 329A), column oven (G1316A); Thermostat (G1330A)
  • Example 1 b The stability of Example 1 b) is characterized as follows:
  • Example 1 b 10 mg of Example 1 b) are transferred to a 10 ml amber glass bottle and sealed tight with a rubber stopper including crimp cap.
  • the bottle is stored in the drying oven of WTB binder (VD23) at 9O 0 C for one week. After this time, 0.3 mg are removed and dissolved in 1.0 ml of water / acetonitrile 1: 1. This sample is analyzed by HPLC under the conditions described above.
  • the chromatogram of the test compound at time t 0 before storage serves as comparison.
  • Example 1 b results after storage of 7 days at 90 0 C, a content of 93.6% active ingredient based on 3Sn starting value of 100%.
  • test compound is dissolved in water or aqueous buffer (specified in the solubility results). This solution is shaken for 24 h at room temperature. After ultra-centrifugation at 224 000 g for 30 min. The supernatant is diluted with DMSO and analyzed by HPLC. Quantification is via a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l. HPLC method: Agilent 1 100 with DAD (G1315A), quat.
  • Example 1 b is characterized for solubility as follows:
  • embusartan for solubility is characterized as follows:
  • Embusartan potassium salt for solubility is characterized as follows:
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitter 2. receivers, which have a multiplexer with a
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the tests are carried out on adult female rats weighing> 200 g.
  • the experimental animals are kept individually in Makrolon cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the rat telemetry transmitters (TAM PA - C40, DS) are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and implant ing.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • tissue adhesive VetBonD TM, 3M.
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the source data collected as absolute values are corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM ART TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed to be 2 hours before the application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the test day to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average, 30 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the compound of formula (I) After administration of 30 mg / kg p.o. the compound of formula (I) the maximum effect is increased by 50% compared to Embusartan (30 mg / kg p.o.). The duration of action tends to be prolonged, but the reflex tachycardia is not increased.
  • a cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma).
  • chimera system is used in which the ligand-binding domain of the human PPAR ⁇ receptor is fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4.
  • the resulting GAL4-PPAR ⁇ chimera is co-transfected into CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
  • the GAL ⁇ PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPAR ⁇ (amino acids 203-506), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain
  • CHO (Chinese hamster ovary) cells are grown in DMEM / F12 medium (BioWhittaker) supplemented with 10% fetal calf serum, 1% penicillin / streptomycin (GIBCO), with a cell density of 2 x 10 3 cells per well in a 384 Well plate (Greiner) sown. After culturing for 48 h at 37 ° C, the cells are stimulated. For this purpose, the substances to be tested are taken up in CHO-A-SFM medium (GIBCO) supplemented with 2.5% fetal calf serum, 1% penicillin / streptomycin (GIBCO) and added to the cells.
  • DMEM / F12 medium BioWhittaker
  • GEBCO penicillin / streptomycin
  • luciferase activity is measured using a video camera.
  • the measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration.
  • the ECso values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • the compound of formula (I) shows an EC 50 of 17 ⁇ M.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das Diethanolamin-Salz des Embusartans, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.

Description

Salz des Embusartans
Die vorliegende Erfindung betrifft das Diethanolamin-Salz des Embusartans, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
Es ist bekannt, dass Renin ein proteolytisches Enzym, in vivo vom Angiotensinogen das Deka- peptid Angiotensin I abspaltet, welches wiederum in der Lunge, den Nieren oder anderen Geweben zu dem blutdrucksteigernden Oktapeptid Angiotensin II abgebaut wird. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II, wie beispielsweise Vasokostriktion, Na+-Retention in der Niere, Aldosteron- freisetzung in der Nebenniere und Tonuserhöhung des sympathischen Nervensystems wirken synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Darüber hinaus besitzt Angiotensin II die Eigenschaft, das Wachstum und die Vermehrung von Zellen wie beispielsweise von Herzmuskelzellen und glatten Muskelzellen zu fördern, wobei diese bei verschiedenen Krankheitszuständen (z.B. Hypertonie, Atherosklerose und Herzinsuffizienz) vermehrt wachsen und proliferieren.
Ein möglicher Ansatz zum Eingriff in das Renin- Angiotensin-System (RAS) ist neben der Inhibierung der Reninaktivität die Hemmung der Aktivität des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE) sowie die Blockade von Angiotensin Ü-Rezeptoren.
Embusartan gehört zur Strukturklasse der Pyridonsubstituierten Biphenyle, die in EP 0 542 059 offenbart ist. Embusartan, welches Methyl 6-butyl-l-{[3-fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl}-2-oxo-l,2-dihydropyridine-4-carboxylat entspricht, dessen Herstellung, spezifische Angiotensin II -antagonistische Wirkung und medizinische Verwendung ist in EP 0 594 019 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Form von Embusartan mit einem verbesserten physikochemischen Profil, insbesondere der Löslichkeit, unter Beibehaltung einer ausreichenden Stabilität.
Der acide Tetrazolrest des Embusartans bietet sich für eine Salzbildung mit Basen beispielsweise Aminbasen an. Allerdings wird die Methylestergruppe des Embusartans unter basischen Bedingungen leicht gespalten. Verschiedene Salze des Embusartans mit Basen zeigen eine Spaltung des Methylesters und/oder bilden keine ausreichend stabilen Kristalle. Gegenstand der Vorliegenden Erfindung ist das Diethanolamin Salz von Embusartan 2-Hydroxy- N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 5-(4'-{[6-butyl-4-(methoxycarbonyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- methyl}-3'-fluorobiphenyl-2-yl)tetrazol-l-id und entspricht der Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in einer kristallinen Form mit einem Schmelzpunkt von 136°C.
Überraschenderweise wird die basenlabile Methylestergruppe der Verbindung der Formel (I) nicht gespalten. Die Verbindung der Formel (I) zeichnet sich durch eine hohe Löslichkeit und Stabilität aus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I). Dazu wird Embusartan mit Diethanolamin, bevorzugt 1 Moläquivalent bezogen auf die eingesetzte Molmenge an Embusartan, in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise Dioxan versetzt und die Mischung homogenisiert, bis eine klare Lösung entsteht. Die Mischung wird gegebenenfalls unter reduziertem Druck eingeengt. Die Mischung kann auch unter reduziertem Druck lyophilisiert werden. Das so isolierte Produkt ist in der Regel amorph.
Zur Herstellung der kristallinen Form wird die amorphe Verbindung der Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt eine Mischung aus n-Butanol und Wasser, mehrere Tage, bevorzugt bis zu 7 Tage gerührt, die Kristalle isoliert und gegebenenfalls getrocknet. Figur 2 zeigt das Röntgendiffraktiogramm der kristallinen Form der Verbindung der Formel (I).
Die Verbindung der Formel (I) kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege kann die Verbindung der Formel (I) in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophyli- sate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulver.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbin- säure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I), üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den unten genannten Zwecken.
Die Verbindung der Formel (I) besitzt eine spezifische Angiotensin E-antagonistische Wirkung, da sie kompetitiv die Bindung von Angiotensin II an die Rezeptoren hemmt. Sie unterdrückt die vasokonstriktorischen und Aldosteronsekretionsstimulierenden Effekte des Angiotensin H Darüber hinaus inhibiert sie die Proliferation von glatten Muskelzellen.
Die Verbindung der Formel (I) kann deshalb in Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der arteriellen Hypertonie und Atherosklerose eingesetzt werden. Darüber hinaus kann sie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen eingesetzt werden.
Da die Verbindung der Formel (I) überraschenderweise PPAR γ Aktivität aufweist, kann die Verbindung der Formel (I) deshalb verwendet werden in Arzneimittel, die den Blutzuckerspiegel kontrollieren, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus oder zur Behandlung von Patienten mit abnormaler PPAR γ Funktion.
Aufgrund der PPAR γ Aktivität kann die Verbindung der Formel (I) nicht nur zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes Mellitus oder bei prä-diabetischen Patienten eingesetzt werden, sondern auch zur Verbesserung des Lipidmetabolismus oder zur Behandlung von Arteriosklerose.
Ebenso können Patienten mit metabolischem Syndrom, Syndrom X, beeinträchtigter Glukosetoleranz (impaired glucose tolerance (IGT)), Insulin Resistenz oder beeinträchtigtem Nüchternglucosewert (impaired fasting glucose (IFG)). Diese Patienten können einen erhöhten Blutzuckerspiegel besitzen von 110 mg/dL oder höher.Beispiele einer abnormalen PPAR γ Aktivität können proliferative, autoimmunologische, immunomodulatorische oder entzündliche Erkrankungen sein.
Ausführungsbeispiele
NMR, LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (Standardbedingungen für die analytische HPLC):
Säule: XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478; Temperatur: RT; Fluß: 1 ml/min;
Eluent A: 10 ml 70% Perchlorsäure in 2.5 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 20%B → 1 min 20%B → 4 min 90%B → 9 min 90%B→ 10 min 20%B. Methode 2 (Standardbedingungen für LC-MS; MHZ-Zl-HYD-I):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
NMR:
NMR-Messungen wurden an einem Bruker DMX500 mit einer Protonenfrequenz von 500,13 MHz durchgeführt. Proben wurden in DMSO-d6 gelöst und bei einer Temperatur von 302K gemessen.
Beispiel 1:
2-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 5-(4'-{[6-butyl-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo pyridin- l(2H)-yl]methyl}-3'-fluorobiphenyl-2-yl)tetrazol-l-id
Figure imgf000006_0001
a) amorphe Form:
5 g (10,83 mmol) Methyl 6-butyl-l-{[3-fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-2-oxo- l ,2-dihydropyridine-4-carboxylate (Embusartan) werden in 50 ml Dioxan und 5 ml Methanol aufgenommen und mit 1,14 g (10,83 mmol) Diethanolamin versetzt. Nach 2 min Behandlung im Ultraschallbad entsteht eine klare Lösung. Die Mischung wird im Hoch-vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, wobei das Dioxan gefriert. Der Kolbeninhalt wird anschließend lyophi- lisiert. Das Lyophilisat wird nochmals in Dioxan aufgenommen und erneut lyophilisiert. Man erhält das Salz in quantitativer Ausbeute.
HPLC (Methode 1): R1 = 5,28 min; LC-MS (Methode 2): R1 = 2,21 min; m/z = 462 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.0 (t, 4H), 3.63 (t, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 6.66 (t, IH), 6.84 (s, IH), 6.89 (d, IH), 6.93 (d, IH), 7.32 (m, IH), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, IH).
b) kristalline Form:
6,1 g (10,9 mmol) des unter a) hergestellten Salzes werden in 3 ml einer Mischung aus 85% n- Butanol und 15% Wasser bei RT gerührt. Nach 7 Tagen wird über eine Fritte abgesaugt und Ih mit Luft trockengesaugt. Man trocknet weitere 5 Tage an der Luft. Man erhält 3,94 g (64%) einer kristallinen Substanz.
TLC: Acetonitri l/Wasser (20/1); Rf = 0.26
HPLC (Methode 1): R, = 5,28 min;
LC-MS (Methode 2): R, = 2,21 min; m/z = 462 (M+H)+
Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem vor der Verrührung gemessenen NMR-Spektrum.
Kristallinität und Hygroskopizität:
Die hohe Schmelzenthalpie (108 J/g) von Beispiel 1 b), die mit einem Differential Scanning Calorimeter (DSC, Abb. 1) bestimmt wurde, und das Röntgendiffraktogramm (Abb. 2) zeigen, dass Beispiel 1 b) als kristallines Salz vorliegt. Das Schmelzverhalten (DSC-Schmelzpunkt 136°C, Abb. 1 , rote Kurve) zeigt? dass das untersuchte Salz eine hohe Reinheit hat. Beispiel 1 b) ist nicht hygroskopisch. Das TGA-Thermogramm (Thermogravimetric Analysis, Abb. 1, schwarze Kurve) zeigt keinen Masseverlust zwischen Raumtemperatur und 1000C. Während Lagerung bei hoher relativer Feuchte (85 % r. h. bei 25°C, eine Woche) nimmt der TGA-Masseverlust nur um 0,1 % zu.
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden mit einem DSC 7 und TGA 7 Analysen- System von Perkin Eimer aufgenommen. Das Röntgendiffraktogramm wurde mit einem Stoe-Transmissions- diffraktometer registriert.
Stabilitätsuntersuchungen
pH-Stabilität:
0,3 mg des Beispiels 1 b) werden in einem 2 ml HPLC-Vial eingewogen und mit 0,5 ml Acetonitril versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad getaucht. Anschließend werden 0,5 ml der jeweiligen Pufferlösung zugefügt und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt.
Eingesetzte Pufferlösungen:
pH 2: 0,03 M Citronensäure; 0,061 M Natriumchlorid; 0,0082 M Salzsäure
pH 4: 0,056 M Citronensäure; 0,044 M Natriumchlorid; 0,068 M Natronlauge
pH 6: 0,06 M Citronensäure; 0,160 M Natronlauge
pH 6,5: (6,186 g Natriumchlorid + 3,954 g Natriumdihydrogenphosphat) / 1 mit IN NaOH auf pH 6,5 eingestellt
pH 7,5: (1,23 g Citronensäure wasserfrei + 22,65 g Dinatriumhydrogenphosphat) / 1
pH 8: 0,013 M Borax; 0,021 M Salzsäure
pH 9: 0,013 M Borax; 0,0046 M Salzsäure
Über einen Zeitraum von 24 h bei 37°C werden stündlich jeweils 5 μl der Probenlösung per HPLC bezüglich ihres Gehalts an Wirkstoff analysiert. Quantifiziert wird über die Flächenprozente der Peaks.
HPLC Methode: Agilent 1100 mit DAD (Gl 314A), binärer Pumpe (Gl 312A), Autosampier (Gl 329A), Säulenofen (G1316A); Thermostat (G1330A)
Säule: Kromasil TUO Cl 8 60 x 2,1 3,5μ;
Säulentemperatur: 37°C;
Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l
Eluent B: Acetonitril;
Gradient: 0-1,0 min 98% A, 2% B; 1 ,0-9,0 min 2%, A 98% B; 9,0-13,0 min 2% A, 98% B; 13,0- 13,5 min 98% A, 2% B; 13,5-15,0 98% A, 2% B.
Flussrate: 0,75 ml/min;
Detektion: 210 nm.
Ergebnisse: Die Stabilität des Beispiels 1 b) wird wie folgt charakterisiert:
Puffer pH Gehalt in % nach 24 h bei 37 0C 2,0 100,0 nach 24 h bei 37 0C 4,0 100,0 nach 24 h bei 37 0C 6,0 100,0 nach 24 h bei 37 0C 6,5 100,0 nach 24 h bei 37 0C 7,5 97,0 nach 24 h bei 37 0C 8,0 83,0 nach 24 h bei 37 0C 9,0 4,0
Thermische Stabilität:
10 mg des Beispiels 1 b) werden in eine 10 ml Braunglasflasche überführt und mit einem Gummi- stopfen inklusive Bördelkappe fest verschlossen. Die Flasche wird für eine Woche im Trocken- schrank von WTB binder(VD23) bei 9O0C gelagert. Nach dieser Zeit werden 0,3 mg entnommen und in 1,0 ml Wasser/Acetonitril 1 :1 gelöst. Diese Probe wird per HPLC unter den oben beschriebenen Bedingungen analysiert.
Als Vergleich dient das Chromatogramm der Testverbindung zum Zeitpunkt t0 vor Einlagerung.
Ergebnisse:
Für das Beispiel 1 b) ergibt sich nach Lagerung von 7 Tagen bei 900C ein Gehalt von 93,6% Wirkstoff bezogen auf 3Sn Ausgangswert von 100%.
Im Vergleich dazu ergibt sich für das bekannte Embusartan-Kalium-Salz, beschrieben .in EP 0 594 019, nach Lagerung von 7 Tagen bei 9O0C ein Gehalt von 33 % Wirkstoff bezogen auf den Ausgangswertes von 97%.
Bestimmung der Löslichkeit:
Die Testverbindung wird in Wasser oder wässrigem Puffer (spezifiziert bei den Löslichkeits- ergebnissen) gelöst. Diese Lösung wird 24h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultra-Zentri- fυgation bei 224 000g flir 30 min. wird der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analy- siert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. HPLC Methode: Agilent 1 100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Zorbax Extend-C18 3.5μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 mL/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10%, A 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
Ergebnisse:
Beipiel 1 b) wird für die Löslichkeit wie folgt charakterisiert:
pH SOL [mg/1]
6,6 420
Ein Abbau wird nicht beobachtet.
Im Vergleich dazu wird Embusartan für die Löslichkeit wie folgt charakterisiert:
pH SOL [mg/1]
2 4
4 1 1
6 240
Oberhalb pH 6 wird ein signifikanter Abbau des Methylesters zur Carbonsäure beobachtet.
Im weiteren Vergleich dazu wird das Embusartan-Kaliumsalz für die Löslichkeit wie folgt charakterisiert:
pH SOL [mg/l]
2,0 4,6
Oberhalb pH 2 wird bereits ein Abbau des Methylester zur Carbonsäure beobachtet.
Methode
A) Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
1. Implantierbare Sender 2. Empfänger, die über einen Multiplexer mit einem
3. Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen Ratten mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standartfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender Ratte(TAM PA - C40, DS ) werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt Einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefullte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0,5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standartablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
• Systolischer Blutdruck (SBP)
• Diastolischer Blutdruck (DBP)
• Arterieller Mitteldruck (MAP)
• Herzfrequenz (HR)
• Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so das der selectierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average, 30 Minuten Average ) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Ergebnis
Nach Applikation von 30 mg/kg p.o. der Verbindung der Formel (I) wird die Maximalwirkung im Vergleich zu Embusartan (30 mg/kg p.o.) um 50% verstärkt. Die Wirkdauer wird tendenziell verlängert, wobei die reflektorische Tachykardie nicht verstärkt wird.
B) Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip: Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPAR-gamma).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARγ-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne_des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARγ-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GALΦPPARγ-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARγ (Aminosäuren 203-506), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4- DNA-Bindungsdomäne
(Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf
Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur
Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4- PPARγ. Transaktivierungs-Assav: Luciferase-Reporter
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in DMEM/F 12 -Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/ Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in CHO-A-SFM- Medium (GIBCO), supplementiert mit 2,5% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO) aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der ECso-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Ergebnis:
Die Verbindung der Formel (I) zeigt einen EC50 von 17 μM.

Claims

Patentansprüche:
1. 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 5-(4'-{[6-butyl-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo- pyridin-l(2H)-yl]methyl}-3'-fluorobiphenyl-2-yl)tetrazol-l-id entsprechend der Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000015_0001
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Embusartan mit Diethanolamin in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
3. Arzneimittel enthaltend mindestens die Verbindung der Formel (I) ein oder mehrere inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von arterieller
Hypertonie, Atherosklerose, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen.
5. Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von arterieller Hypertonie, Atherosklerose, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen.
6. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von arterieller Hypertonie, Atherosklerose, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge an der Verbindung der Formel (I).
7. Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittel zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus oder zur Behandlung von Patienten mit abnormaler PPAR γ Funktion.
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