WO2006132436A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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WO2006132436A1
WO2006132436A1 PCT/JP2006/311975 JP2006311975W WO2006132436A1 WO 2006132436 A1 WO2006132436 A1 WO 2006132436A1 JP 2006311975 W JP2006311975 W JP 2006311975W WO 2006132436 A1 WO2006132436 A1 WO 2006132436A1
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Hiroshi Yamamoto
Yasuhiro Ohe
Hiroyuki Goto
Kazuhito Harada
Shinji Yata
Jun Nishiu
Makoto Kakutani
Shunsuke Fujii
Kota Asahina
Takashi Ito
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound, and more particularly to a heterocyclic compound useful as an HSD1 inhibitor.
  • systemic darcocorticoide effects including visceral fat accumulation, characteristic body fat distribution changes, insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia, blood pressure causess metabolic abnormalities such as elevation.
  • Darcocorticoids are (1) essential for the differentiation program of adipocytes, and as a typical insulin antagonist hormone, they inhibit glycolipid metabolism by insulin in various steps.
  • Darcocorticoids are renin-substrates. It is known to increase blood pressure through induction of angiotensinogen production and enhanced expression of angiotensin II receptor.
  • abnormal activation of darcocorticoid action in adipose tissue may be involved in the pathology of metabolic syndrome in which metabolic diseases such as diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and fatty liver accumulate.
  • metabolic diseases such as diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and fatty liver accumulate.
  • darcocorticoids such as diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, fatty liver, etc. This suggests that it is useful for the treatment or prevention of diseases or metabolic syndrome in which these metabolic diseases accumulate, and lethal vascular events represented by myocardial infarction and stroke based on these diseases.
  • Active darcocorticoids that exert glucocorticoid action are not only adrenal glands, but also various threads and tissues, converting enzymes 1 1] It is produced from the inactive 11-keto metabolite cortisone or 11-dehydrocorticosterone by the action of 3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (1 1) 3 HSD 1 (Agurwal et al. Biol. Chem 264, 18939-46, 1989). 1 1] 3 HSD 1 Knockout mice cannot convert the inactive darcocorticoid administered into the active form, so this enzyme is the only active darcocorticoid converting enzyme in the living body.
  • 1 1] 3 H S D 1 activity regulation is important for the expression of darcocorticoid action. That is, 1 1 HSD 1 activity regulation is metabolic syndrome such as diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, fatty liver, etc. Furthermore, it suggests that it is useful for the treatment or prevention of fatal vascular events represented by myocardial infarction and stroke based on these diseases.
  • 1 1 j3HSD l knockout mice do not induce hepatic gluconeogenic enzymes (PEPCK, G6 Pase, etc.) to stress and high-fat diet load, and have obvious resistance to the onset of diabetes. (See Kote levtsev, Y et al .: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 14924, 1997).
  • Adrenalectomy attenuates the effect of fasting, which increases both food intake and hypothalamic neuropeptide Y expression. This supports the role of darcocorticoids in promoting food intake and suggests that inhibition of 1 1 iSHSD l in the brain will increase satiety and hence decrease food intake. (Woods, SC et al. (1998) Scie nce, 280: 1378—see 1383). That is, 1 1] 3 suggests that reducing the effect of HSD 1 is beneficial for the treatment or prevention of bulimia.
  • 3 HSD 1 controls the level of action of darcocorticoide 0 in the brain, thereby contributing to neurotoxicity (Rajan, V., CRW Edwards, and JR Seckl, J. (1996 ), Neuroscience, 16: 65—70 and Seckl, JR, Front. (2000), Neuroendocrinol. 18: 49—99). Furthermore, based on the above and known effects of darcocorticoids in the brain, inhibition of 1 • 1] 3 HSD 1 in the brain leads to a reduction in anxiety (Tronche, F. et al. (1995 9), Nature Genetics, 23: 99—103).
  • Darcocorticoids have an essential role in skeletal development and function.
  • Darcocorticoid-induced bone loss is induced, at least in part, through inhibition of bone formation, including suppression of osteoblast proliferation and collagen synthesis (Kim, CH, SLCheng, and GS Kim (1999), J. Endocrinol. 162: 371—3 79).
  • Negative effects on bone nodule formation can be blocked by the nonspecific 1 1] 3HSD 1 inhibitory power rubenoxolone, suggesting an important role of 1 1] 3 HSD 1 in the darcocorticoid effect (See Bellows, CG, A. Ciaccia, and JNM Heersche, (1998), Bone, 23: 119-125).
  • reducing the effects of 1 1] 3 HSD 1 suggests that it is beneficial for the treatment or prevention of osteoporosis.
  • the substance having the activity to reduce the effect of HSD 1 is a pathological condition involving darcocorticoid, for example,
  • Diabetes insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, metabolic diseases including fatty liver,
  • Cognitive impairment neurodegenerative diseases that cause neuronal loss, emotional disorders such as anxiety, depression or mania, schizophrenia, neurological dysfunction diseases including increased appetite,
  • heterocyclic compounds For example, the following compounds are known as heterocyclic compounds.
  • WO No. 99/43663 discloses a compound in which the following heterocyclic compound exhibits NHE 1 inhibitory action.
  • HSD 1 inhibitors for example, the following are known.
  • WO 2004/089470 discloses the following compounds as compounds exhibiting an inhibitory action on 11 HSD 1.
  • the present inventors have shown that the heterocyclic compounds described below have an excellent HSD 1 inhibitory action, such as diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, fatty liver, etc. It has been found for the first time that it is useful as a preventive or therapeutic agent. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive studies and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows in more detail.
  • the ring A may be substituted with one or more substituents R 1 which may be the same or different,
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group).
  • C i_ 6 alkyl group (said C i 6 alkyl group may be substituted with same or different may be one or more substituents selected from the following group. (i) a halogen atom, (ii) A hydroxyl group, and (iii) a 6 alkoxy group), and
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different, and one or more alkyl groups (the alkyl group may be the same or different from the following group and substituted with one or more substituents) (I) a hydroxyl group, and (ii) a C—ealkoxy group, which may be substituted with),
  • alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from (1) and (2) below, which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom and ( 2) C ⁇ 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.)
  • R 2 Q and R 21 are the same or different and are each a hydrogen atom, a Ci 6 alkyl group, or a —CO—C 6 alkyl group, or R 2 Q and R 2 1 is they nitrogen atom and connexion monocyclic nitrogen containing organic saturated Hajime Tamaki consisting of (said heterocyclic group together to bind, the same or selected from the following (i) through (i V) different It may be substituted with one or more substituents.
  • the CJ- 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. )), Or Ci- 6 alkyl group. ),
  • Nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group consisting of a single ring (The heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.)
  • R 5 and R 6 they are attached to a nitrogen atom and together such connection monocyclic ing from a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or said heterocyclic and the heterocyclic group is a condensed ring with the carbon ring
  • the two heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents selected from the same or different from the following a ) to i).
  • alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, and (iii) — 6 alkoxy groups),
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, or a —CO—Ci 6 alkyl group, or
  • R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • R 26 and R 27 are the same or different and are each a hydrogen atom or a Ci 6 alkyl group, or R 26 and R 27 are the nitrogen to which they are bonded.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with an atom.
  • R 3Q and R 31 are the same or different and are each a hydrogen atom or a —6 alkyl group, or R 3 ° and R 31 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group composed of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, (iii) C ⁇ 6 alkoxy group, and (iV) C ⁇ 6 alkyl group (wherein the ⁇ 6 alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms)),
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) and b).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2 ) C- 6 alkyl group (the C ⁇ 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.)),
  • an alkyl group (the Ci-6 alkyl group is selected from the following group) It may be substituted with one or more substituents which may be one or different. (I) a hydroxyl group, and (ii) a Ci- 6 alkoxy group. ) ),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) to (3), which may be the same or different.
  • Ci- 6 alkyl group (The C- 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (d)).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different one CO—NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are each The same or different, a hydrogen atom, a Ci- 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (i) a hydroxyl group, and ( ii) Ci-6 alkoxy group, which is a force, or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group. )),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) an alkyl group (the Ci— The 6 alkyl groups may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. ) ),
  • R 12 is — 6 alkyl group (the same 6 alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms). ), Or aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a 6 alkyl group ( The 6 alkyl groups may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. ) ),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (f)).
  • R 43 and R 44 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group, or R 43 and R 44 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • heterocyclic group which is an unsaturated monocycle (the heterocyclic group is one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (h)) May be substituted.
  • Ci 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following, a) to c).
  • R 45 and R 46 are the same or different and are each a hydrogen atom or a 6- alkyl group, or R 45 and R 46 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • R 16 and R 17 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C ⁇ e alkyl group, or —CO—NR 36 R 37 (where R 36 and R R 37 is the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group, or R 36 and R 37 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. Or R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group. ),
  • R 18 and R 19 are the same or different and each is a hydrogen atom, Bok 6 alkyl group (said CI- 6 alkyl group, optionally substituted with one or more carboxyl groups ), Or aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from those selected from the following group).
  • a cycloalkyl group (.
  • the cycloalkyl groups may be the same or may be substituted with 1 or more may be different substituents 1 selected from the following group)
  • Ji 6 alkyl group (said - 6 alkyl group May be the same or different selected from the following group: It may be substituted with the above substituents.
  • A a hydroxyl group, and (b) a Ci- 6 alkoxy group. ), And 2) 6 alkoxy groups. )
  • the 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: 1) halogen atom, 2) hydroxyl group, 3) C — 6 alkoxy group, and 4) —O 2 CO—C 6 alkyl group.
  • aryl group (the aryl group may be the same or different from the following 1) to 6) and may be substituted with one or more substituents.
  • an alkyl group (the 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (a) a halogen atom,
  • Ci- 6 alkoxy group (the Ci-6 alkoxy group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group).
  • an alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, and (iii) C- 6 alkoxy group), and
  • (C) shea 'Black alkyl group (said cycloalkyl group are the same or different and have good 1 or more - 6 alkyl group (the alkyl group, the same or different and may one or more are also selected from the following group (I) a hydroxyl group, and (ii) a 6 alkoxy group, which may be substituted with).
  • (d) Alkyl group (The 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from (1) and (2) below, which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom, and (2 ) C ⁇ 6 alkyl group (The C ⁇ 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.)
  • R 2 ° and R 21 are the same or different and each represents a hydrogen atom, —6 alkyl group, or one CO—Ci-e alkyl group, or R 2 °) and R 21 is, they are a nitrogen atom and connexion monocyclic nitrogen containing organic saturated Hajime Tamaki consisting of (said heterocyclic group together to bind, the same or selected from the following (i) through (i V) different It may be substituted with one or more substituents.
  • R 9 is an aryl group (the aryl group may be the same or different and selected from (1) and (2) below) (1) a halogen atom, and (2) a Cr- 6 alkyl group (the C-6 alkyl group may be the same or different and is substituted with one or more halogen atoms). )), Or — 6 alkyl groups.
  • R 5 and R 6 they are attached to a nitrogen atom and together such connection monocyclic ing from a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or said heterocyclic and the Hajime Tamaki is a condensed ring with the carbon ring ( Both the heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from the following a) to i).
  • Ci-s alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, and (Iii) C-6 alkoxy group),
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom.
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C- 6 alkyl group, or a CO-C alkyl group, or R 24 and R 25 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Ci- 6 alkoxy group i) Ci- 6 alkoxy group. ) May be formed. ),
  • R 26 and R 27 are the same or different and each is a hydrogen atom, or - six alkyl group, or R 26 and R 27 are the nitrogen to which they are binding
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with an atom.
  • R 3 ° and R 31 are the same or different and each is a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group, or R 3Q and R 31 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • R 3 ° and R 31 are the same or different and each is a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group, or R 3Q and R 31 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) halogen atom, (ii) hydroxyl group, (iii) Ci — 6 alkoxy group, and (iv) — 6 alkyl group (the C ⁇ 6 alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms)),
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) and b).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2 ) — 6 alkyl group (the — 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.)),
  • substituents which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2 ) — 6 alkyl group (the — 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.)
  • alkyl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (i) hydroxyl group, and (ii) C — 6 An alkoxy group. ),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) to (3), which may be the same or different.
  • d- 6 alkyl group (this. ⁇ 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (d).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different one CO—NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are each The same or different, a hydrogen atom, an alkyl group (the C ⁇ 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (i) a hydroxyl group, and ( ii) Ci-6 alkoxy group, or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group ))),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a C- 6 alkyl group ( The alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. ) ),
  • R 12 is a —6 alkyl group (the Ci— 6- alkylol group is substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different).
  • aryl group the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: a) a halogen atom, and b) 6 alkyl.
  • Group the Ci-6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different).
  • 8) -C ( NCN) -R 13 (wherein R 13 is a —6 alkyl group)
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (f)).
  • (c) -6 alkyl group (the C ⁇ e alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a hydroxyl group, b) a halogen atom, And c) a C 6 alkoxy group,
  • R 45 and R 46 are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group, or R 45 and R 46 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to be bonded.
  • R 16 and R 17 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C- 6 alkyl group, or —CO—NR 36 R 37 (where R 36 and R 37 is the same or different and each represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which R 36 and R 37 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a monocycle. Or R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group. )
  • R 18 and R 19 are the same or different, A hydrogen atom, a C alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with one or more carboxyl groups), or an aryl group (the aryl group is the same or different selected from the group below) It may be substituted with one or more substituents.
  • Cycloalkyl group (The cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: 1) d_ 6 alkyl group (the Ci-e alkyl The group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (a) Hydroxyl, and (b) — 6-alkoxy groups.), And 2) C 6 alkoxy group. :)
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • the C ⁇ 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: 1) a halogen atom, 2) a hydroxyl group, .3) C i 6 alkoxy group, and 4) — O CO— C 6 alkyl
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following 1) to 6).
  • C 6 alkyl group (the —6 alkyl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (a) a halogen atom,
  • Ci-6 alkoxy group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms).
  • Ci- 6 is an alkoxy group.
  • —X— is one C (R 7 R 8 ) one (wherein R 7 and R 8 have the same meanings as 1. above), any one of 1. to 2. above Or a salt thereof.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with a nitrogen atom.
  • R 18 and R 19 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group, or R 18 and R 19 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with a nitrogen atom to combine.
  • —X— is 1 N (R 1 ) 1 (wherein R 1 has the same meaning as 1. above), or the compound according to any one of 1 to 2 above or salt.
  • aryl group (the aryl group is substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group).
  • C 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, and ( iii) C 6 alkoxy group.
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different, one or more 6 alkyl groups (the C 6 alkyl group may be the same or different from the following group, one or more substitutions) (I) a hydroxyl group, and (ii) -6 alkoxy group.)) May be substituted.
  • (d) Alkyl group (The 6 alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from (1) and (2) below, which may be the same or different.
  • substituents selected from (1) and (2) below which may be the same or different.
  • alkyl group (the —6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.)
  • R 2D and R 21 are the same or different and each is hydrogen atom, - 6 alkyl group, or - CO- - 6 or an alkyl group, or a 1 2 () and 1 21 contains a monocyclic nitrogen atom together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Saturated heterocyclic group The heterocyclic group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (i) to (iV)).
  • R 9 is an aryl group (the aryl group may be the same or different one or more selected from the following (1) and (2)) (1) a halogen atom, and (2) a 16 alkyl group (the alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.) ), Or C- 6 alkyl group), or
  • Nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group consisting of a single 'ring (The heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.)
  • C) alkyl group (the C- 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) hydroxyl group, and (ii) Ci- 6 An alkoxy group.
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, ⁇ 6 alkyl group, or one CO-alkyl group, or
  • R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • Ci- 6 alkoxy group (However, 1 5 and 1 ⁇ 6 do not become hydrogen atoms at the same time.) ),
  • C- 6 alkyl group (a) C- 6 alkyl group (The C- 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to d).
  • One NR 26 R 27 (wherein R 26 and R 27 are the same or different and are a hydrogen atom or a C- 6 alkyl group, or R 26 and R 27 are bonded to each other)
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with a nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from:
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, (iii) — 6 alkoxy groups, and (iv) 6 alkyl groups
  • the alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and ( 2) C 6 alkyl group (the — 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.)
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) to (3), which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom ( 2) an alkyl group (the Ci-6 alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.), And (3) a 6- alkoxy group) ', or
  • C ⁇ 6 alkyl group (this.
  • the 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (d)).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different one CO_NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are the same or Differently, hydrogen atom, C 6 alkyl group (the C ⁇ s alkyl group concerned) May be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group. (I) a hydroxyl group, and (ii) a Ci- 6 alkoxy group. Or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group. ) ),
  • R 34 and R 35 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group, or R 34 and R 35 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) ⁇ 6 alkyl group ( The C- 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. ) ),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (f)).
  • Ci-6 alkyl group (the —6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: a) a hydroxyl group, b) a halogen atom, And c) a C- 6 alkoxy group,),
  • R 38 and R 39 are the same as or different from each other, hydrogen atom, 6 alkyl group, —CO—C—6 alkyl group, —CO—NR 4 ° R 41 (formula among, R 4G and R 41 are the same or different and each is a hydrogen atom, Bok 6 Al kill group, or -.
  • An unsaturated monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group may be the same or different and selected from the following (a) to '(h)) May be substituted.
  • (b) 6 alkyl group (The C- 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to c).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group).
  • — 6 alkyl group (wherein the C — 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, ( ii) a hydroxyl group, and (iii) a C-6 alkoxy group), and
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different, one or more 6 alkyl groups (the same 6 alkyl group may be the same or different from the following group, one or more substitutions) (I) a hydroxyl group, and (ii). 6 an alkoxy group.) May be substituted.
  • an alkyl group (the alkyl group is selected from the following group It may be substituted with one or more substituents which may be one or different.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) and (2), which may be the same or different.
  • R 2 ° and R 21 are the same or different and are each a hydrogen atom, ⁇ 6 alkyl group, or —CO—C— 6 alkyl group, or R 2G And R 21 are monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic groups together with the nitrogen atom to which they are bonded (the heterocyclic groups are the same or different selected from the following (i) to (iV)): It may be substituted with one or more substituents.
  • R 9 is an aryl group (the aryl group is the same or different one or more substituents selected from (1) and (2) below) (1) a halogen atom, and (2) a Ci- 6 alkyl group (wherein the C- 6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different). )), Or — 6 alkyl group), or
  • Nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group consisting of a single ring (The heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.)
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which R 5 and R 6 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a monocyclic ring (i) a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which R 5 and R 6 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a monocyclic ring (the heterocyclic group is the same selected from the following a) to i) or It may be substituted with one or more different substituents.
  • C- 6 alkyl group (the same 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (1) hydroxyl group, and (ii) 6 alkoxy groups)
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to be
  • R 24 ⁇ Pi R 25 are the same or different and each is hydrogen atom, C - 6 alkyl group, or -CO- Ji and force or R 24 is Bok 6 alkyl group R 25 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • R 26 and R 27 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group, or R 26 and R 27 are a nitrogen atom to which they are bonded, and Together, they may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring (the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to c).
  • R 28 and R 29 are the same or different and each represents a hydrogen atom, Ci—e alkyl group, 1 CO—C 1-6 alkyl group, 1 CO—cycloalkyl group) , Or one S 00) 2 — a force that is an alkyl group, or R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group .
  • R 3 and R 31 are the same or different and are each a hydrogen atom or an alkyl group, or R 3 ° and R 31 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) halogen atom, (ii) hydroxyl group, (iii) alkoxy Group, and (iV) Ci- 6 alkyl group
  • Ci- 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different))
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) and b).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2 ⁇ 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.)),
  • substituents which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2 ⁇ 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.)
  • 6 alkyl group (said ⁇ Bok 6 alkyl group may be substituted with same or different dates' which may be one or more substituents selected from the following group. (i) a hydroxyl group, and (ii) C- 6 alkoxy group))), or
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different one CO—NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are each The same or different, a hydrogen atom, a C 6 alkyl group (the 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group: (i) a hydroxyl group, and (Ii) 6 alkoxy group), or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group ))),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a C ⁇ e alkyl group. (The alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.). )
  • R 12 is a 6 alkyl group (the — 6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different), Or aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a C! _ 6 alkyl group —
  • the 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. ) ),
  • R 1 is
  • aryl group (the aryl group is substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group).
  • d) d-6 alkyl group (the same alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, And (iii) a C- 6 alkoxy group.
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different, one or more —6 alkyl groups (the C- 6 alkyl group may be the same or different selected from the following group) (I) a hydroxyl group, and (ii) a C- 6 alkoxy group.) May be substituted.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from (1) and (2) below, which may be the same or different.
  • substituents selected from (1) and (2) below which may be the same or different.
  • R 9 is an aryl group (the aryl group may be the same or different and selected from the following (1) and (2)) may be substitution groups.
  • R 9 is an aryl group (the aryl group may be the same or different and selected from the following (1) and (2)) may be substitution groups.
  • Nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group consisting of a single ring (The heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.)
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a 6 alkyl group, or a —CO—C—e alkyl group, or R 24 and R 25 May form a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • R 28 and R 29, same or different and each is a hydrogen atom, CI- C6 alkyl group, -CO- C WINCH 6 alkyl group, -CO- a cycloalkyl group or one, S ( 0) 2 — — 6 Alkyl group or R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, (iii) — 6 alkoxy groups, and (iV) -6 alkyl groups (the 6 alkyl groups may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different)),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2 ) An alkyl group (the C 1 -e alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.)), And
  • Ci-6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: (i) a hydroxyl group, and (ii) 6 alkoxy groups))), or
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) to (3), which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom (2 ) An alkyl group (the 6 alkyl group may be substituted with more or less halogen atoms which may be the same or different.), And (3) a 6- alkoxy group) ', or
  • Ci- 6 alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (d)).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more of the same or different —CO—NR 32 R 33 (wherein R 32 and R 33 are respectively The same or different, hydrogen atom, C-6 alkyl group (the alkyl group concerned) May be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group. (i) a hydroxyl group, and (ii) a Ci- 6 alkoxy group. Or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group. ) ),
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b)
  • Ci-6 alkyl group (said CI- 6 alkyl group may be substituted by the same or different may be one or more halogen atoms.). ) ),
  • R 12 is — 6 alkyl group (the same 6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different).
  • R 12 is — 6 alkyl group (the same 6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different).
  • aryl group the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a 6 alkyl group (the Ci — The 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. )
  • the Ci may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • An unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (g)): It is. (a) C ⁇ 6 alkyl group (The C 6 alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to c).
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • an aryl group (the aryl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following 1) to 5).
  • Ci-6 alkoxy group (the Ci-6 alkoxy group may be the same or different and is substituted with one or more halogen atoms).
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group which is an unsaturated monocycle (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group: 1) A halogen atom, and 2) -6 alkyl group (the Ci-6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different.))
  • R 3 and R 4 are not hydrogen atoms at the same time.
  • aryl group (the aryl group is substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group).
  • C 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) A hydroxyl group, and (iii) a C- 6 alkoxy group.),
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different, and one or more alkyl groups (the alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group) (I) a hydroxyl group, and (ii) a Ci- 6 alkoxy group, which may be substituted with), (d) The same 6 alkyl group (The Ci 6 alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups).
  • aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) and (2), which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom, and (2) 6 alkyl group the C- 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different)
  • R 2Q and R 21 are the same or different and each is a hydrogen atom, Ji Bok 6 alkyl group, or - CO- CI- 6 or an alkyl group, or
  • R 2 ° and R 21 are nitrogen-containing saturated heterocyclic groups composed of a single ring together with the nitrogen atom to which they are bonded (the heterocyclic group is the same selected from the following (i) to (i V) Alternatively, it may be substituted with one or more substituents which may be different.
  • R 9 is an aryl group (the aryl group may be the same or different one or more selected from the following (1) and (2)) (1) Halogen atom, and (2) 6 alkyl group (The Ci-e alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms. )), Or — 6 alkyl groups.
  • Nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group consisting of a single ring (The heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms.)
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which R 5 and R 6 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a monocyclic ring (i) a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which R 5 and R 6 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a monocyclic ring (the heterocyclic group is the same selected from the following a) to i) or It may be substituted with one or more different substituents.
  • C 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, and ( iii) — 6 alkoxy groups),
  • R 22 and R 23 are the same or different, respectively, a hydrogen atom or a C 6 alkyl group, or R 22 and R 23 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • One NR 24 R 25 (wherein R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, or one CO-alkyl group, or R 24 and R 25 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to be bonded.
  • R 26 and R 27 are the same or different and each is a hydrogen atom or a 16 alkyl group, or R 26 and R 27 are bonded to each other
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring (the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to c).
  • Ci- 6 alkyl group (wherein, the 6 alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different from those selected from a) to h) below.
  • R 3 ° and R 31 are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group, or R 3 Q and R 31 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, (iii) — 6 alkoxy groups, and (iv) — 6 alkyl groups (the 6 alkyl groups may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms)),
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) and b).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) and (2), which may be the same or different: (1) a halogen atom, and (2 ) An alkyl group (the Ci-6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different))), and
  • Ci-6 alkyl group (the same 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) hydroxyl group, and ( ii) ⁇ 6 alkoxy group))), or
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (1) to (3), which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom, (2 ) alkyl group (said -. 6 alkyl group may be substituted by the same or different may be one or more halogen atoms), and (3) 6 ⁇ alkoxy group), or
  • C- 6 alkyl group (the —6 alkyl group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (d)).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different one CO—NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are each same or different, a hydrogen atom, an alkyl group (said -. 6 alkyl group may be substituted by the same or different may be one or more substituents selected from the following group (i) hydroxyl, ⁇ Pi ( ii) a 16 alkoxy group, or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring. ))),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a C ⁇ 6 alkyl group ( The alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different. ) ),
  • R 12 is a 6 alkyl group (the C ⁇ 6 alkyl group may be the same or different and is substituted with one or more halogen atoms). Yes. ), Or aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a C—s alkyl group ( The 6-alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different. ) ),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (f)).
  • R 45 and R 46 are the same or different and are a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group, or R 45 and R 46 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or salt thereof according to any one of 1 to 1 above.
  • a 1 1 ⁇ H SD 1 inhibitor comprising the compound according to any one of the above 1 to 1 or a salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving glucocorticoid comprising the compound or salt thereof according to any one of the above 1 to 1 2.
  • Diabetes insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, or metabolic diseases including fatty liver,
  • Cognitive disorders neurodegenerative diseases, emotional disorders, schizophrenia, or neurologic dysfunction disorders including increased appetite
  • a method for inhibiting 1 1 ⁇ [301, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical soil of the compound or salt thereof according to any one of the above 1 to 1 2.
  • a method for treating or preventing a disease state involving darcocorticoid comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of the above 1 to 1 or a salt thereof.
  • Cognitive disorders neurodegenerative diseases, emotional disorders, schizophrenia, or neurologic dysfunction disorders including increased appetite
  • Diabetes insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, or metabolic diseases including fatty liver,
  • Cognitive disorders neurodegenerative diseases, emotional disorders, schizophrenia, or neurologic dysfunction disorders including increased appetite
  • Diabetes insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, or Is a metabolic disease involving fatty liver,
  • Cognitive disorders neurodegenerative diseases, emotional disorders, schizophrenia, or neurologic dysfunction disorders including increased appetite
  • composition according to the above item 13 for use in combination with one to three agents selected from the following (1) to (5):
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a pharmaceutical comprising a combination of one to three agents selected from the following (1) to (5) and the compound or salt thereof according to any one of the above 1. to 1 2.
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia (1) A therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia,
  • the 1 1 H SD 1 inhibitor according to 14. above which is used in combination with a drug that increases blood darcocorticoid levels to suppress an increase in blood darcocorticoid levels.
  • the present invention also includes:
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group).
  • Ci- 6 alkyl group (wherein the 6 alkyl group is selected from the following group)
  • Citaloalkyl group (The cycloalkyl group may be the same or different.
  • One or more Ci-6 alkyl groups (The same alkyl group may be the same or different and selected from the following group) (I) a hydroxyl group, and (ii) a 6 alkoxy group, which may be substituted with),
  • Ci- 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups).
  • aryl group may be substituted with one or more substituents selected from (1) and (2) below, which may be the same or different.
  • R 2 ° and R 21 are nitrogen-containing saturated heterocyclic groups composed of a single ring together with the nitrogen atom to which they are bonded (the heterocyclic group is the same selected from the following (i) to (i V) Alternatively, it may be substituted with one or more substituents which may be different.
  • R 9 is an aryl group (the aryl group may be the same or different selected from (1) and (2) below) It may be substituted with a substituent (1) a halogen atom, and (2) an alkyl group (the relevant
  • the C- 6 alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms'. )), Or C ⁇ e alkyl group. ), Or
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached are monocyclic A nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or a heterocyclic group that is a condensed ring of the heterocyclic ring and a carbocyclic ring
  • the two heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from the following a) to i).
  • Ci-6 alkyl group (The Ci- 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, i) a hydroxyl group. , And (iii) Ci- 6 alkoxy group),
  • R 24 and R 25 are the same or different.
  • Each is a hydrogen atom, C — 6 alkyl group, or one CO—C — 6 alkyl group, or
  • R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • R 26 and R 27 are the same or different. Each is a hydrogen atom or a C — e alkyl group, or R 26 and R 27 are bonded to each other)
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring is formed together with the nitrogen atom. May be. ) , as well as
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring (the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to c).
  • Ci-6 alkyl groups (the Ci-6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) to g).
  • R 3Q and R 31 are the same or different and are each a hydrogen 'atom or a 6- alkyl group, or R 30 and R 31 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (i) a halogen atom, (ii) a hydroxyl group, (iii) C There 6 alkoxy group, and (i V) C 6 alkyl group (said C i_ 6 alkyl group, still at the same or different may be 'one or more halogen atoms ), And
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following a) and b).
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from (1) and (2) below, which may be the same or different.
  • (1) a halogen atom and
  • Ci-6 alkyl group (the C- 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different))
  • the 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: (i) a hydroxyl group, and (ii) C-6 An alkoxy group. ), Or
  • CI- 6 alkyl group (said - 6 alkyl groups, the following (a) may be substituted by the same or different may be one or more substituents selected from to (d).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different one CO—NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are each The same or different, a hydrogen atom, a Ci-e alkyl group (the alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group: (i) a hydroxyl group, and (Ii) an alkoxy group.) Or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring. )),.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b)
  • the 6 alkyl group may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms).
  • R 12 is the same 6 alkyl group (the d- 6 alkyl group may be the same or different and is substituted with one or more halogen atoms). ), Or aryl group (The aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) Ci— 6 alkyl group (wherein the 6 alkyl group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different). ) ),
  • R 14 and R 15 are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group, or R 14 and R 15 are those.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (f)).
  • —6 alkyl group (the —6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: a) a hydroxyl group, b) a halogen atom, and c) 6 alkoxy groups),.
  • -NR 38 R 39 (wherein R 38 and R 39 are the same or different, hydrogen atom, —6 alkyl group, one CO—. —6 alkyl group, —CO—NR 4 ° R 41
  • R 43 and R 44 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group, or R 43 and R 44 are A nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • heterocyclic group which is an unsaturated monocycle (the heterocyclic group is one or more substituents which may be the same or different and are selected from (a) to (g) below) May be replaced.
  • Ci- 6 alkyl group (The C 6 alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following, a) to c).

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Description

明細書
' 複素環化合物
技術分野
本発明は、 複素環化合物、 より詳細には、 H S D 1阻害剤として有用な複素環 化合物に関する。
背景技術
C u s h i n g症候群で典型的に認められるように、 全身のダルココルチコィ ド作用の過剰は、 内臓脂肪の蓄積をはじめ、 特徴的な体脂肪分布の変化、 インス リン抵抗性、 糖尿病、 高脂血症、 血圧上昇などの代謝異常を引き起こす。
ダルココルチコイドが糖尿病において中心的な役割を果たすこと、 例えば、 糖 尿病の動物から下垂体又は副腎を除去すると、 糖尿病の最も重篤な症状を緩和し、 血中のグルコース濃度を低下させることが、 半世紀以上前から知られている （Lo ng， C. D. and F. D. W. Leukins (1936) , J. Exp. Med. 63 : 465— 490および Houssay, B. A. (1942) , Endocrinology, 30 : 884— 892参照） 。
ダルココルチコイドが、 （1 ) 脂肪細胞の分化プログラムに必須であり、 代表 , 的なィンスリン拮抗ホルモンとしてィンスリンによる糖脂質代謝を様々なステツ プで阻害すること、 （2 ) ダルココルチコイ ドは、 レニン.基質、 アンジォテンシ ノジェンの産生誘導やアンジォテンシン I I受容体の発現増強などを介して血圧 を上昇させること、 （3 ) 強力なレブチン拮抗ホルモンとして、 過食、 肥満を引 き起こすこと等が知られている （臨床医 vol. 30 no 9, 2004； 1782— 1787 参 照） 。
また、 脂肪組織におけるダルココルチコイド作用の異常な活性化が、 糖尿病、 高脂血症、 高血圧症、 脂肪肝等の代謝性疾患が重積するメタボリックシンドロー ムの病態に関与する可能性が注目されている （Moller DE. New drug targets fo5 r 2 diabetes and the metabolic syndrome. Nature 2001； 414： 821— 7 参照） 。
これらの事実は、 ダルココルチコイドの効果を減少させることが、 糖尿病、 ィ ンスリ.ン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝などの代謝性 疾患又はこれら代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、 さらにはそれ ら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管ィベントの治療又 は予防に有益であることを示唆している。
グルココルチコィ ド作用を発揮する活性型ダルココルチコイ ド （ヒ トにおいて はコルチゾール、 げっ歯類においてはコルチコステロン） は、 副腎のみならずさ まざまな糸且織、 細胞の中で、 変換酵素 1 1 ]3— hydroxysteroid dehydrogenase t ype 1 ( 1 1 ]3 H S D 1 ) の働きによって、 不活性な 1 1ーケト代謝物であるコ ルチゾン又は 1 1—デヒドロコルチコステロンから産生されている （Agurwal ら、 J. Biol. Chem 264, 18939— 46， 1989 参照） 。 1 1 ]3 H S D 1ノックアウトマ ウスは投与された不活性型ダルココルチコィドを活性型に変換することができな いことから、 この酵素が生体における唯一の活性型ダルココルチコィド変換酵素 であることが実証されている （Kotelevtsev, Y et al.： Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94： 14924, 1997 参照） 。 下垂体性クッシング病で高ダルココルチコイド 血症を伴っているにもかかわらず、 偶然にも 1 1 J3 H S D 1活性が著しく低下し ていたために一連のクッシング症候が欠落した症例が報告されている （Toralinso n, JW et al.： J. Clin. Endocrinol. Metab. , 87 : 57， 2002参照） 。
： これらの結果は、 1 1 ]3 H S D 1活性調節がダルココルチコイド作用の発現に 重要であることを示している。 すなわち、 1 1 H S D 1活性調節が、 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝などの代謝 性疾患又はごれら代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、 さらにはそ れら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療 又は予防に有益であることを示唆している。
脂肪組織のみで 1 1 ]3 H S D 1を過剰発現するトランスジエニックマウスは、 肥満者に相当する酵素活性の上昇を伴って、 内臓脂肪型肥満、 インスリン抵抗性 糖尿病、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝など、 メタボリックシンドロームの主要な要 素を合わせもつことが明らかになつている （Masuzaki, H et al. ： Science 200 1 ; 294： 2166-70 および Masuzaki H et al.： J. Clin. Invest 2003 ; 112： 83 -90 参照） 。 また、 肝臓特異的に 1 1 ]3 HSD 1を過剰発現するトランスジェ ニックマウスは、 内臓脂肪型肥満の表現型こそ示さないが、 インスリン抵抗性及 ぴ高血圧、 脂肪肝などの病態を呈する （Janice M. Paterson et al.： PNAS 200 4; 101： 7088-7093 参照） 。 一方、 1 1 j3HSD lノックァゥトマウスは、 ス トレス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓の糖新生酵素 （PEPCKや G6 P a s eなど） の誘導が起こらず、 糖尿病の発症に対して明らかな抵抗性を示す （Kote levtsev, Y et al.： Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94： 14924, 1997参照） 。 また、 1 1 HSD 1ノックアウトマウスの肝臓では、 脂肪異化に関する分子 群及びこれらの発現を制御する P PAR α の発現が著しく増加しており、 血中 トリグリセライ ドの低下、 HDL—コレステロールの上昇が認められた。 1 1 HSD 1ノックァゥトマウスでは、 高脂肪食負荷によって誘導される内臓脂肪組 織の蓄積や代謝異常の発症が明らかに抑制されることが報告されている （Morton 麗 et al. J. Biol. Chera. 2001; 44： 41293— 301参照） 。
実際に、 1 1 HSD 1欠乏症ではインスリン感受性が亢進することから、 こ の酵素の効果を阻害することはィンスリン非依存性糖尿病や肥満における治療又 は予防に有用であることが期待されている （Seckl, JR et al. Eur. J. Biochem. 249： 361, 1997 および Morton雇 et al. Diabetes 2004； 53： 931— 938 参 照） 。
これらの知見は、 1 1 ]3 HSD 1の効果を減少させることが、 糖尿病、 インス リン抵抗性、 '糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝などの代謝性疾患 又はこれら代謝性疾患が重積するメタポリックシンドローム、 さらにはそれら疾 患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管ィベントの治療又は予 防に有益であることを裏付けている。
副腎摘出は、 食餌摂取と視床下部神経ぺプチド Y発現の両者を増加させる絶食 の効果を弱める。 このことは、 食餌摂取の促進におけるダルココルチコイ ドの役 割を支持し、 脳における 1 1 iSHSD lの阻害は、 満腹度を増加し、 それ故食餌 摂取を減少するであろうことを示唆している （Woods, S.C. et al. (1998) Scie nce, 280: 1378— 1383 参照） 。 すなわち、 1 1 ]3 H S D 1の効果を減少させるこ とが過食症の治療又は予防に有益であることを示唆している。
ス トレス及びダルココルチコイドは認知機能に影響する （de Quervain, D.J. -F. , B. Roozendaal, and J. L. McGaugh (1998), Nature, 394:787— 790 参照） ， 5 実際に、 1 1 ]3 HSD 1ノックアウトマウスは、 加齢による認知機能障害が著し く改善しており （Yau J L et al. PNAS 2001； 98: 4716-4721 参照） 、 さらに 最近、 1 13HSD 1の非特異的な阻害剤カルべノキソロンがヒトの高齢者の認 知機能低下に有用であることが報告された （Sandeep T C et al. PNAS 2004； 10 1： 6734-6739 参照） 。 また、 1 1 )3 H S D 1は、 脳におけるダルココルチコィ0 ドの作用のレベルを制御し、 それによつて神経毒性に寄与している （Rajan, V. , C. R. W. Edwards, and J. R. Seckl, J. (1996)， Neuroscience, 16:65— 70 およぴ Seckl, J. R. , Front. (2000), Neuroendocrinol. 18:49— 99 参照） 。 さらに、 脳におけるダルココルチコィドの上記及ぴ公知の効果に基づいて、 脳において 1 • 1 ]3 HSD 1を阻害すると、 不安の減少をもたらす （Tronche, F. et al. (1995 9)， Nature Genetics, 23:99— 103 参照） 。 従って、 これらを併せ考えると、 ヒ , ト脳における 1 1 ]3 HSD 1の効果を減少させることは、 コルチゾンのコルチゾ -ールへの再活性化を防止し、 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは躁病等の感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能 障害等の治療又は予防に有益であることを示唆している。
0 ダルココルチコイドが免疫系を抑制することは周知の事実である。 従って、 1 1 ]3 HSD 1の効果を減少させることは、 免疫不全等の免疫能低下を呈する疾患 の治療若しくは予防、 又は免疫能亢進を目的とした疾患の治療若しくは予防に有 益であることを示唆している。
最近のデータは、 ダルココルチコィド標的レセプター及び 1 1 ]3HSD 1酵素5 のレベルが、 緑内障への感受性を決定していることを示唆している （Stokes, J. et al. (2000), Invest. Ophthalmol. 41:1629— 1638 参照） 。 従って、 1 1 HSD 1の効果を減少させることは、 緑内障の治療若.しくは予防に有益であるこ とを示唆している。
ダルココルチコィドは、 骨格の発育及び機能において必須の役割を有している 力 過剰では有害である。 ダルココルチコイド誘発骨損失は、 少なくとも部分的 には、 骨芽細胞増殖及びコラーゲン合成の抑制を含む骨形成の阻害を経て誘発さ れる （Kim, C.H., S.L.Cheng, and G. S. Kim (1999)， J. Endocrinol. 162:371— 3 79 参照） 。 骨小節形成に対する陰性効果は、 非特異的 1 1 ]3HSD 1阻害剤力 ルべノキソロンにより遮断することができ、 このことはダルココルチコィド効果 における 1 1 ]3 HSD 1の重要な役割を示唆している （Bellows, C. G.， A. Ciacc ia, and J. N. M. Heersche, (1998)， Bone, 23:119— 125 参照） 。 従って、 1 1 ]3 HSD 1の効果を減少させることは、 骨粗鬆症の治療若しくは予防に有益である ことを示唆している。
してみれば、 1 1 )3 HSD 1の効果を減少させる活性を有する物質は、 ダルコ コルチコィドの関与する病態、 例えば、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂 肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管ィベン 卜、
(4) .過食症、
(5) 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは 躁病等の感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6) 免疫不全等の免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、 又は免疫能亢 進を目的とした疾患、
(7) 緑内障、
(8) 骨粗鬆症
等の治療薬又は予防薬として有用であるといえよう。
複素環化合物として、 例えば以下のようなものが知られている。 例えば、 WO 99/43663号公報には、 下記複素環化合物が NHE 1阻害作用を示す化合
Figure imgf000008_0001
次に、 既知の 1 1 ]3 HSD 1阻害剤として、 例えば以下のようなものが知られ ている。 WO 2004/089470号公報には、 1 1 HSD 1に対して阻害 作用を示す化合物として、 下記化合物が開示されている。
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
発明の開示
糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝 等の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用であり、 より薬効、 作用時 間、 特異性、 低毒性、 経口吸収性、 体内動態等において、 医薬品としての優れた 性質を有する化合物の開発が強く望まれている。
本宪明の目的は、 前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、 糖尿 病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝等の代 謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用な HSD 1阻害作用等を示す化合 物及び用途を提供することである。
本発明者らは、 下記に述べる複素環化合物が優れた HSD 1阻害作用を有し、 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝等 の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用であることを初めて見出した。 この知見に基づいて、 本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成する に至った。 すなわち、 本発明は、 より詳しくは下記のとおりである。
1. 下記一般式 [1 ' ] で表される化合物又はその塩：
Figure imgf000009_0001
[式中、
環 Aは、
(1) 単環からなる窒素含有飽和複素環基、 又は
(2) シクロアルキル基であり、
該環 Aは、 同一又は異なってもよい 1以上の置換基 R1で置換されていてもよ く、
該置換基 R1は、
1) 水素原子、
2) — CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
. c ) カルボキシル基、 . d) C i_6アルキル基 （当該 C i 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) 6アルコキシ基） 、 及び
e ) C i 6アルコキシ基） 、
( c ) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) C — eアルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) d— 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1 ) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1 ) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) C卜 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2 Q及び R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C i 6アルキル基、 又は— C O— C 6アルキル基であるカ 或いは R2 Qと R2 1が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V ) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i v) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e ) C 6アルコキシ基、 及び
. f ) カルボキシル基。 ） 、 . (e) 一 S (=θ) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及ぴ （2) じ 6アルキル基 （当該
C J― 6アルキル基は、 同一又は異なつてもよい 1以上のハ口ゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は Ci— 6アルキル基である。 ） 、
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) じ 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(g) C 6アルコキシ基、 又は
(h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基、 又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基
(当該両複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一又は異なった 1以上の 置換基で置換されていてもよい。
a ) ハ^ゲン原子、
b) 水酸基、
C ) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) — 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシノレ基、
e ) 一 CO— Ci— 6アルキル基、
. f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及ぴ R 2.3は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基である力、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R 24及ぴ R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C 6アルキル基、 又は— CO— Ci 6アルキル基であるか、 或いは
R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) じ 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、
3) -COOR10 (式中、 R1。は、
(a) 〇卜 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) 水酸基、
b) — NR26R27 (式中、 R 26及び R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は Ci 6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
c) C 6アルコキシ基、 及び
d) ァリール基） 、 又は
(b) 単'環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a ) C 6アルキル基、
b) —CO— C 6アルキル基、 及び
c ) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) -COR11 (式中、 R11は、
.(a) じ 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R28及ぴ R29は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 C 6アルキル基、 — CO—〇 — 6アルキル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=0) 2— C -6アルキル基であるカ 或いは R 28と R29が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R3Q及び R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R3°と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
e) Ci— eアルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) C卜 6アルコキシ基、 及び （ i V) C卜 6アルキル基 (当該。卜 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及ぴ
h) ァ'リールォキシ基） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1'以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C — 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及ぴ
. b) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） 。 ） 、
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) じ 6アルキル基、
b) 一 CO— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) C 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) — 6ァ ルコキシ基） 、 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
5) Ci— 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) 力ルポキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） である力、、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) -CO-NR3 R35 (式中、 R 34及び R 35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるカ 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる.窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
6) シクロアルキル基、
7) 一 S (=O) 2— R12 (式中、 R12は、 — 6アルキル基 （当該じ 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
8) 一 C (=NCN) -R13 (式中、 R13は、 C卜 6アルキル基である。 ） 、
9) 一 C (=NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15力 S、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
10) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) ガルボキシノレ基、
(b) ハロゲン原子、
(c) C^ eアルキル基 （当該じェ アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) Ci— 6アルコキシ基、 ） 、
(d) 一 NR38R39 (式中、 R38及ぴ R39は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 — CO— Ci— 6アルキル基、 — CO— NR4°R41 (式中、 R4Q及び R41は、 それぞれ同一又は異なつ.て、 水素原子、 アル キル基、 又は — 6アルコキシ基であるか、 或いは R4。と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 又は一 S (=0) 2— R42 (式中、 R42は、 6アルキル基で ある。 ） であるカ 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよレ、。 ) を形成していてもよい。 ) 、
(e) — CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C 6アルキル基であるか、 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及ぴ
( f ) —COO— C -6アルキル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。
(a) カルボキシル基、
(b) 。卜 6アルキル基 （当該 Ci 6アルキル基は、 下記、 a ) 乃至 c ) よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c ) Ci 6アルコキシ基。 ) 、
( c ) シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子、
(e) -CO-NR45R46 (式中、 R 45及び R 46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又はじ卜 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよレ、。 ) 、
.( f ) — COO— Ci 6アルキル基、 . (g) シァノ基、 及び
(h) Ci— 6アルコキシ基。 ） であり ；
一 X—は、
(1) — N (R1) - (式中、 R1は上記で定義した通りである） 、 或いは、 (2) — C (R7R8) - (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) — NR16R17 (式中、 R16及ぴ R17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 C^eアルキル基、 又は— CO— NR36R37 (式中、 R 36及ぴ R 37は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R36と R37が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） であるか、 或いは R16と R17が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
3) — CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 卜 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 1以上のカルボキシル 基で置換されていてもよい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群よ •り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) ハロゲン原子、 及び （b) 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） で あるか、 或いは R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環 からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、
4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、 又は
5) カルボキシル基である。 ） であり ；
R2は、
(1) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) じ 6アルキル 基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されていてもよい。 （a) 水酸基、 及び （b) Ci— 6アルコキ シ基。 ） 、 及び 2) 6アルコキシ基。 ） であり ；
1 3及び1 4は、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 2) 水酸基、 3) C — 6アルコキシ基、 及ぴ 4) —O CO— C — 6アルキル 基。 ） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 6) より選ばれる同一又は 異なってもよ.い 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、
2) アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、 及び （c) C卜 6アルコキシ基。 ） 、
3) Ci— 6アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、
4) 力ルポキシル基、
5) —COO—〇 — 6アルキル基、 及び
6) ：ンァノ基。 ） 、
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 及び 2) じ卜 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一 又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
(5) 水酸基、 又は
(6) — 6アルコキシ基である。 ] 。
2. 下記一般式 [1] で表される化合物又はその塩：
Figure imgf000019_0001
[式中、
一 X—は、
( 1 ) 一 N (R1) 一 （式中、 R1は、
1 ) 水素原子、
2) — CONR5R6 (式中、 R5及ぴ R6は、 それぞれ同一又は異なって、
( a ) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カノレポキシノレ基、
d) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C — 6アルコキシ基） 、 及び
.e ) Ci— 6アルコキシ基） 、
( c ) シ'クロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の — 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
( d) アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) 水酸基、
. b ) ハロゲン原子、 . c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C卜 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R 2°及び R 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 又は一CO— Ci— eアルキル基であるか、 或いは R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及ぴ
( i v) 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 e) C卜 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ) 、
(e) -S ( = 0) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよレ、。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) Cr— 6アルキル基 （当該 C -6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい'。 ) ) 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C卜 6アルキル基、
b) 一 CO— — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
.( g) アルコキシ基、 又は - (h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基、 又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基 (当該両複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一又は異なった 1以上の 置換基で置換されていてもよい。
a ) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 。卜 6アルキル基 （当該 Ci— sアルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及ぴ （ i i i ) C — 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシノレ基、
e ) —CO— Ci— 6アルキル基、
f ) -CO-NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 又は一 CO— C アルキル基であるカ 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、
3) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) — 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、
b) 一 NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、
c ) — 6アルコキシ基、 及び
d) ァリール基） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素缳基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) — 6アルキル基、
b) 一 CO—じ 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ) である。 ） 、
4) -COR11 (式中、 R11は、
(a) C 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c ) 一 NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C'i— 6アルキル基、 — CO— Ci— 6アルキル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=0) 2— Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R 28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R3°及ぴ R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R3Qと R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 · e ) — 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) Ci— 6アルコキシ基、 及ぴ （ i v) — 6アルキル基 (当該 C ^6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ) 、
g) カルボキシル基、 及ぴ
h) ァリールォキシ基） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) C卜 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ） 。 ） 、
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 ".
a) C — 6アルキル基、
b) — CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) C — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) — 6ァ ルコキシ基） 、 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
5) d— 6アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カルボキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） であるカ 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) — CO— NR34R35 (式中、 R 34及ぴ R 35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C - 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及ぴ
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) C — 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
6) シクロアルキル基、
7) 一 S (=O) 2— R12 (式中、 R12は、 — 6アルキル基 （当該 Ci— 6ァ ノレキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ) 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 ' なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、 8) -C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 — 6アルキル基である。 ） 、
9) — C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
10) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) 力ノレボキシノレ基、
(b) ハロゲン原子、
(c) — 6アルキル基 （当該 C^eアルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) C 6アルコキシ基、 ） 、
(d) -NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 — CO— Ci_6アルキル基、 — CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 〇卜 6アル キル基、 又は 6アルコキシ基であるか、 或いは R4°と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和嗥素環基を形成してい てもよい。 ) 、 又は一S (=0) 2-R42 (式中、 R42は、 一 6アルキル基で ある。 ） であるか、 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ） 、
(e) -CO-NR43R44 (式中、 R43及び R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
( f ) —COO— 6アルキル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよレ、。
(a) カルボキシル基、
(b) アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記、 a) 乃至 c) よ り選ばれる同一又 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) — 6アルコキシ基。 ） 、
( c ) シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子、
(e) -CO-NR45R46 (式中、 R45及び R46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
( f ) 一 COO— C — 6アルキル基、
(g) シァノ基、 及び
(h) 一 6アルコキシ基。 ） である。 ） 、 或いは、
(2) 一 C (R7R8) - (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一又は異なって、 1) .水素原子、
2) - N R 16 R 17 (式中、 R 16及び R 17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 C — 6アルキル基、 又は— CO— NR36R37 (式中、 R 36及び R 37は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R36と R37が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） であるか、 或いは R16と R17が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
3) — CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、.それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C アルキル基 （当該 C 1—6アルキル基は、 1以上のカルボキシル 基で置換されていてもよい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) ハロゲン原子、 及び （b) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） で あるか、 或いは R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環 からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、
4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、 又は
5) カルボキシル基である。 ） であり ；
R 2は、
(1) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) d_6アルキル 基 （当該 Ci- eアルキル基は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されていてもよい。 （a) 水酸基、 及ぴ （b) — 6アルコキ シ基。 ） 、 及ぴ 2) C 6アルコキシ基。 ：） であり ；
R3及び R4は、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 2) 水酸基、' .3) C i 6アルコキシ基、 及び 4) — O CO— C 6アルキル
So ) 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 6) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、
2) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、 及び （c) C 6アルコキシ基。 ） 、 , 3) — 6アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、
4) 力ルポキシル基、
5) — COO— Ci— 6アルキル基、 及び
6) シァノ基。 ） 、
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 及び 2) — 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 同一 又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
(5) 水酸基、 又は
(6) Ci— 6アルコキシ基である。 ] 。
3. —X—が、 一 C (R7R8) 一 （式中、 R7及ぴ R8は、 上記 1. と同義で ある。 ） である、 上記 1. 乃至 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
4. R8が、
1) — NR16R17 (式中、 R 16及び R 17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R16と R17が、 それらが結合 する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していて もよい。 ） 、
2) -CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又.は C^ 6アルキル基である力、 或いは R18と R19が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 又は
3) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である、
上記 1. 乃至 3. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
5. — X—が、 一 N (R1) 一 （式中、 R1は、 上記 1. と同義である。 ） で ある、 上記 1. 乃至 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
6.. が、 . 1) 水素原子、
2) -CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) 力ノレボキシノレ基、
d) C 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C 6アルコキシ基。 ） 及ぴ
e) — 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) — 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) 水酸基、
b) ハ'ロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2D及び R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 又は— CO— — 6アルキル基であるか、 或いは 1 2()と1 21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i) ォキソ基、 及び
( i v) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 e) — 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ） 、
(e) -S (=0) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 (1) ハロゲン原子、 及び （2) 一 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ) 、 又は C — 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) —CO— C卜 6アルキル基、 及ぴ
.c) ォキソ基。 ） 、 又は
(g) 単'環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
である力、 或いは
(h) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
. b) 水酸基、 . C ) アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
d) 力ルポキシル基、
e) — CO— C — 6アルキル基、
f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) 一 NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 。卜 6アルキル基、 又は一 CO— アルキル基であるか、 或いは
R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 1 5及ぴ1^6は、 同時に水素原子にならない。 ） 。 ） 、
• 3) — COOR10 (式中、 R10は、
(a) C — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) 一 NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は C卜 6アルキル基である力、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
c) C — 6アルコキシ基、 及び
d) ァリール基。 ） 、 又は
•(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ レ、。
a) Ci— 6アルキル基、
b) — CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) 一 C OR 11 (式中、 R11は、
(a) 。 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) — NR28R29 (式中、 R 28及び R 29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 — CO—C — 6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一S (=0) s— C -sアルキル基であるカ 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) 一 CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R3Qと R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
e) C^— 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) — 6アルコキシ基、 及び （ i v) 6アルキル基
(当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、 '
g) カルボキシル基、 及ぴ
. h) ァリールォキシ基。 ） 、 . (b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及ぴ b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) 。 6アルキル基 （当該 C^eアルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C^ 6アルコキシ基。 ） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) — 6アルキル基、
b) —CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で蘆換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) 6ァ コキシ基） '、 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
5) C^ 6アルキル基 （当該。 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カルポキシノレ基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO_NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C 6アルキル基 （当該 C^sアルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） である力、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) 一 CO— NR34R35 (式中、 R34及ぴ R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C^ 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) 〇 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
6) シク口アルキル基、
7) — S ( = 0) 2-R12 (式中、 R12は、 C — 6アルキル基 （当該じ 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) Ci— 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
8) -C ( = NCN) — R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） 、 9) — C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基である力 或いは R14と R 15力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
1 0) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
. ( a ) カノレポキシル基、 . (b) ハロゲン原子、
(C) Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) C — 6アルコキシ基、 ） 、
(d) -NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 6アルキル基、 —CO— C — 6アルキル基、 — CO— NR4°R41 (式中、 R4G及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 。卜6アル キル基、 又は — 6アルコキシ基であるか、 或いは R40と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 又は一S (=θ) 2— R42 (式中、 R42は、 6アルキル基で ある。 ） であるか、 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なつて単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ） 、
(e) -CO-NR43R44 (式中、 R43及ぴ R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
( f ) ー。00—じ1_6ァルキル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至' （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。
(a) カノレボキシル基、
(b) 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
. C ) C 6アルコキシ基。 ） 、 . ( C ) シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子、
(e) -CO-NR45R46 (式中、 R45及び R46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
( f ) — COO— 6アルキル基、
(g) シァノ基、 及ぴ
(h) じ 6アルコキシ基。 ） である、
上記 1. 、 2. 、 又は 5. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
7. R1が、
1) 一 CONR5R6 (式中、 1 5及ぴ1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カノレポキシノレ基、
.d) — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なつ'てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) C — 6アルコキシ基。 ） 、 及び
e) C^ 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 。 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
.(d) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C^ 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2°及び R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 。卜 6アルキル基、 又は— CO— C — 6アルキル基であるか、 或いは R2Gと R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V ) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i v) 一 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e) 。 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ） 、
e) -S (=0) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び (2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 (1) ハロゲン原子、 及ぴ （2) Ci— 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
• a) — 6アルキル基、 ' b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基） 、
(g) C卜 6アルコキシ基、 又は
(h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) C — 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ 1 ) 水酸基、 及び （ i i ) じ 6アルコキシ基。 ） 、
d) カルボキシル基、
e) — CO— C卜 6アルキル基、
f ) -CO-NR22R23 (式中、 R22及び R23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していても'よい。 ） 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R 24及ぴ R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 又は—CO—じ卜 6アルキル基である力 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 （但し、 R5及び R6 は、 下記群より選ばれる置換基のいずれの組み合わせにもならない。 （ i) 水素 原子、 及び （ i i ) 無置換の 6アルキル基） ） 、
2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) C —6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) -NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
c) Ci— 6アルコキシ基、 及び
d) ァリール基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) じ 6アルキル基、
b) 一 CO—じ 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
3) 一 C OR 11 (式中、 R11は、
(a) 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一'又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) — NR28R29 (式中、 R28及ぴ R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— eアルキル基、 一 CO— C 1—6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S 00) 2— アルキル基である力、 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、 · d) — CO— NR3°R31 (式中、 R 3。及ぴ R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R3°と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
e) C 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) アルコキシ基、 及び （ i V) Ci— 6アルキル基
(当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及び
h) ァリールォキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a ) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) 。卜 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) 6アルキル基 （当該〇卜 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なつ'てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及ぴ
. c) ォキソ基。 ） 、 - (d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) — 6ァ ルコキシ基） 、 又は
( e ) 力ノレボキシノレ基である。 ） 、
4) じ 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシノレ基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C 6アルキル基 （当該。 6アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 6アルコキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) CO_NR34R35 (式中、 R34及び R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又はじ アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していても'よい。 ） 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) C^eアルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
5) シク口アルキル基、
6) -S ( = 0) 2— R12 (式中、 R12は、 6アルキル基 （当該 — 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されている） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) C!_6 アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ ン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
7) — C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） 、 8) -C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及ぴ R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は。卜 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 又は
9) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 ( a) 乃至 （g) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れている。
(a) — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) C卜 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) — CO— NR45R46 (式中、 R 45及び R 46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
( e ) — COO— Ci— 6アルキル基、
( f ) シァノ基、 及ぴ
(g) 〇 6アルコキシ基。 ）
である、 上記 1. 、 2. 、 又は 5. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。 8. R1が、
1) — CONR5R6 (式中、 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) 力ノレボキシノレ基、
d) d— 6アルキル基 （当該じ アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C — 6アルコキシ基。 ） 、 及ぴ
e) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の — 6アルキル基 （当該 C - 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) C — 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
-a) 水酸基、
b) ハ 'ロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 1 2()及び1 21は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 じ卜 6アルキル基、 又は一 CO— C — 6アルキル基であるか、 或いは R2°.と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i v) じ 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 e) — 6アルコキシ基、 及ぴ
f ) 力ルポキシル基。 ) 、
(e) — S (=O) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及ぴ （2) 〇 6アルキル基 （当該 C _ 6アルキル基は、 同一又は異なつてもよい 1以上のハ口ゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は C 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a ) Ci 6ァノレキル基、
b) — CO—じ 6アルキル基、 及ぴ
— c) ォキソ基。 ） 、 又は
(g) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
である力、 或いは
(h) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
■ b) 水酸基、 - c) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) d— 6アルコキシ基。 ) 、
d) 力ノレボキシノレ基、
e) — CO— 6アルキル基、
f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 6アルキル基、 又は— CO— C — eアルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 R5及ぴ R6は、 同時に水素原子にならない。 ） 。 ） 、
2) -COOR10 (式中、 R1。は、
(a) C — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれ.る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) 一 NR26R27 (式中、 R 26及び R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
c ) アルコキシ基、 及ぴ
d) ァリール基。 ） 、 又は
.(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a ) — 6アルキル基、
b) —CO— アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) C — eアルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 —CO— C卜 6アルキル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=0) 2— — 6アルキル基であるカヽ 或いは R28と R29が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、
d) 一 CO— NR3 QR31 (式中、 R 3°及び R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C^ 6アルキル基であるか、 或いは R3 C)と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
e) C — 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) — 6アルコキシ基、 及び （ i V) — 6アルキル基 (当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ) 、
g) 力ルポキシル基、 及ぴ
. h) ァリールォキシ基。 ） 、 . (b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) アルキル基 （当該 C -eアルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) じ卜 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) じ 6アルコキシ基。 ） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環 ¾は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) — CO—。卜 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ；） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよいュ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及ぴ （3) ト 6ァ ルコキシ基） '、 又
( e ) カルボキシル基である。 ） 、
4) 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の—CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及ぴ R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C - 6アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 ( i ) 水酸基、 及び （i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) -CO-NR34R35 (式中、 R34及ぴ R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単瓖からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及ぴ
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b)
Ci-6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
5) シクロアルキル基、
6) — S ( = O) 2-R12 (式中、 R12は、 — 6アルキル基 （当該じ 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてい る。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
7) — C "( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） 、 8) 一 C (=NCN) NR14R15 (式中、 R 14及び R 15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は Ci- 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15力 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 又は
9) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 (a) 乃至 （g) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れている。 . (a) C卜 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) C — 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) 一 CO— NR45R46 (式中、 R 45及び R 46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
( e ) — COO— C — 6アルキル基、
(f ) シァノ基、 及び
(g) Ci— 6アルコキシ基。 ）
である、 上記 1. 、 2. 、 又は 5. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
9. R2がシクロプロピル基又は 1ーメチルシクロプロピル基である、 上記 1. 乃至 8. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
10. R3及ぴ R4が、 それぞれ同一又は異なって、
( 1 ) .水素原子、
(2) — 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 1) ハロゲン原子、 及び 2) 一 O CO— C 6アルキル基。 ） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 5) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
1) — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 （a) ハロゲン原子、 及ぴ (b) 水酸基。 ） 、 . ' 2) Ci— 6アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されている。 ） 、
3) カルボキシル基、
4) — COO— Ci— 6アルキル基、 及び
5) シァノ基。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 1) ハロゲン原子、 及び 2) — 6アルキル基 （当該 Ci-6アルキル基は、 同一又は 異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
(但し、 R3及ぴ R4は、 同時に水素原子にならない。 ）
である、 上記 1. 乃至 9. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩。
1 1. が、
1) — CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、 (a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
) 力ルポキシル基、
d) C^-eアルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C — 6アルコキシ基。 ） 、 及ぴ
e) — 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ.（ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、 (d) じ 6アルキル基 （当該 Ci 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2Q及び R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 じ卜 6アルキル基、 又は— CO— Ci— 6アルキル基であるか、 或いは
R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V ) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i) ォキソ基、 及び
( i v) 〇卜6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e) C 6アルコキシ基、 及ぴ
. f ) カルボキシノレ基。 ） 、
(e) -S (=0) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 换されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) 6アルキル基 （当該 Ci-eアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 . . a) 〇 — 6アルキル基、
b) — CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(g) じ 6アルコキシ基、 又は
(h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) C 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) — 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシル基、
e) —CO— Ci— 6アルキル基、
f ) -CO-NR22R23 (式中、 R22及び R23は、 それぞれ同一又は異 なって.、 水素原子、 又は C 6アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合す'る窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) 一 NR24R25 (式中、 R 24及び R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 又は一CO— アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
• i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 1 5及び1 6は、 同時に水素原子にならない。 ） 。 ） 、
2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) — NR26R27 (式中、 R26及ぴ R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は 一 6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
c) じ 6アルコキシ基、 及び
d) ァリール基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
b) —CO— C — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) Ci— 6アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同二又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R 28及び R 29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 じ卜 6アルキル基、 — CO— Ci— 6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S ( = 0) 2— — 6アルキル基である力、 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成.していてもよい。 ） 、 . d) -CO-NR30R31 (式中、 R 3°及び R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R3 Qと R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
e ) 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) — 6アルコキシ基、 及び （ i v) — 6アルキル基 (当該 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及び
h) ァリールォキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （ 1 ) 及び （ 2 ) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) Ci- 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なつ'てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 。卜 6アルコキシ基。 ） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
b) — CO— Ci— eアルキル基、 及び
. c) ォキソ基。 ；） 、 . (d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) 6ァ ルコキシ基） 、 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
4) C卜 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基 （当該 — 6アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 一 6アルコキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) — CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci- sアルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していても'よい。 ） 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) C^ 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
5) シクロアノレキル基、
6) 一 S (=0) 2— R12 (式中、 R12は、 6アルキル基である （当該 C ^6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて いる。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) C — sアルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
7) — C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） 8) 一 C (=NCN) NR14R15 (式中、 R 14及び R 15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が. それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
9) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) 力ルポキシル基、
(b) ハロゲン原子、
(c) — 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) — 6アルコキシ基） 、
(d) -NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって- 水素原子、 — 6アルキル基、 —CO— C — eアルキル基、 一 CO— NR4。R41
(式中.、 1 4()及び 41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 6アル キル基、 又ぱ — 6アルコキシ基であるか、 或いは R4°と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 又は一 S (=θ) 2_R42 (式中、 R42は、 — 6アルキル基で ある。 ） である力 \ 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ） 、
(e) -CO-NR43R44 (式中、 R 43及ぴ R 44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、.或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及ぴ
( f ) 一 COO— Ci— 6アルキル基） 、 又は
10) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されている。
(a) カルボキシル基、
(b) — 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記、 a) 乃至 c) よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) C — 6アルコキシ基。 ） 、
( c ) シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子、
(e) — CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
( f ) —COO— 6アルキル基、
(g) シァノ基、 及び
(h) 。 6アルコキシ基。 ）
である、 上記 1. に記載の化合物又はその塩。
12. 以下から選択される、 上記 1. に記載の化合物又はその塩：
(1) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一4—ィル） 一 1H—ビラ ゾール一4—力ルポニル] — 3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(2) 1— [5—シクロプロピル _ 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ビラ ゾール一4一力ルポニル] ― [ ( S) — 3— ( 2 _トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(3) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 2—フルオロフェニルカルバモ ィル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} — 3—
(ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(4) 1— [1— ( 1—力ルバモイルビペリジン一 4一^ ル） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾール一4一カルボニル] ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォ ロメチノレフェニノレ） ] ピロリジン、
(5) 1一 { 1ー [1一 （2—力ルポキシフエ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(6) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （ 2—ヒ ドロキシメチルフエニル 力ルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(7) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロプ ロピノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ 二ル} 一 [ (S) — 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(8) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [i— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモ ィノレ） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ二ノレ） 一
[ (S) — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(9) 1— {'5—シクロプロピル一 1— [1一 （2—ヒ ドロキシー 1， 1ージメ チノレエチノレカルバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—力 ルポ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン
(10) 1 - { 1 - [ 1 - (2—ァセチルアミノエチルカルバモイル） ピペリジ ンー 4—ィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1) 1ー { 1— [1— (2—アミノエチルカルバモイル） ピぺリジン一 4一 ィル ]· 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4.一力ルポ二ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (12) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (1， 1—ジォキソチオモルホ リン一 4—カノレボュノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレ ボニル } - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、 (13) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチルカ ノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ-ノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン塩酸塩、
(14) 1一 { 5—シクロプロピノレ一 1— [1— (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—カルポュノレ） ピペリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニ ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(15) 1一 { 1 - [1一 （ァゼチジン一 1—カルボニル） ピペリジン一 4—ィ ノレ] — 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ） 一 [ (S) — 3— （2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(16) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二 ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(17) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1— [1— (2—ピぺリジン一 1 fル一 ェチルカルバモイル） ピぺリジン一 4 ル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ 二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、 '·.
(18) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4， 4ージフルォロピペリジ ン一 1一カルボ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ 二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 9) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— (3， 3—ジフルォロピロリジ ン一 1一カルボ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ 二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (20.) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3 rヒ ドロキシァゼチジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二 ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(21) 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (R) —3—ヒ ドロキシピロ リジン一 1—カルボニル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾール一 4 _力 ルポニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン
(22) 1— （5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) —3—ヒ ドロキシピロ リジン _ 1—カルボニル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力 ルボニル） 一 [ (S) _3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン.
(23) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) —2—ヒ ドロキシ一 1 一メチルェチルカルバモイル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1H—ピラゾール一4 一カルボニル） 一 [ (S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリ ジン、
(24) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— (4—ヒ ドロキシメチルピペリ ジン一 1 _カノレボニノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレ ポニル } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン、 (25) 1 - { 1 - [ 1 - (4—カルボキシピペリジン一 1—カルボニル） ピぺ リジン一 4—ィル] 一 5—シク口プロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ二 ル} - .[ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(26-) 1 - { 5—シクロプロピル _ 1一 [1— (3—ォキソピペラジン一 1— カノレポ二ノレ） ·'ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(27) 1一 （5—シクロプロピル一 1— { 1 _ [ (S) 一 2—ヒ ドロキシメチ ルピロリジン一 1—カルボニル] ピぺリジン一 4 i 7V) — 1 H—ピラゾール一 4—力'ルポニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(28) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1— [1— (3—ヒ ドロキシメチルァゼチ ジン 7~ 1 _カルボニル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 1.H—ピラゾール一 4一カル ポニル } ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(29) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （4ーメチルビペラジン一 1一 カルボニル) ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (30) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （4一^ f ソプロピルピぺラジン — 1一力ノレボニノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル} — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(31) 1— { 1 - [ 1 - (4—ァセチルビペラジン _ 1—カルボニル） ピペリ ジン一 4一ィル] ― 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(32) 1— （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (R) — 3—ヒ ドロキシピぺ リジン一 1—カノレポ二ノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力 ルポュル） ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (33) 1 - { 1 - [1 - (4一力ルバモイルビペリジン一 1—カルボニル） ピ ペリジン一 4—ィノレ] _ 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル} ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチノレフェニル) ] ピロリジン、
(34) 1一 { 1 - [ 1 - (3 _力ルバモイルァゼチジン一 1—カルボニル） ピ ペリジン一 4ーィノレ] - 5ーシク口プロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ノレ } 一- [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(35) 1 -■ { 1 - [1— (4—アミノビペリジン一 1—カルボニル） ピベリジ ン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピゾレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } ― [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (36) 1一 { 1 - [1— (3—ァミノピロリジン一 1 _カルボニル） ピベリジ ン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(37) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (ピペリジン一 4一ィル一カル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾ ルー 4—カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (38) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4ージメチルアミノビペリジ ン一 1一カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4 ノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(39) 1— { 1 - [1— (4—ァセチルアミノビペリジン一 1—カルボニル） ピペリジン一 4—ィノレ] - 5ーシク口プロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボ ュル } 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(40) 1— { 1 - [1— (3—ァセチルァミノピロリジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一^ fノレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ 二ル} ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(41) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3—ジメチルァミノピロリジ ン一 1一カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポ 二ル} — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(42) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (1—メチルビペリジン一 4一 ィル一カルパモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4 _カルボ 二ル} 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸' 塩、 .
(43) 1二. { 1一 [1— ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィル一力ルバモイ ル） ピぺリジン一 4—ィル] —5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾールー 4一力 ルポエル } — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (44) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ォキソピペリジン一 1— カノレポ二ノレ） ピぺリジン— 4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(45) 1— { 1 - [1— (3—ァセチルアミノアゼチジン一 1一力ルポニル） ピペリジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ ュル } - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (46) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3—ォキソピロリジン一 1一 カノレポ二ノレ） ピぺリジン— 4—ィル] 一 ： L H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(47) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2， 2, 2—トリフノレォロェ チルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ二 ル} 一 [ (S) - 3 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(48) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3， 3， 4， 4ーテトラフル ォロピロリジン一 1一力ノレボニノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1H—ピラゾーノレ 一 4—カルボュル } 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエ二ノレ） ] ピ 口リジン、
(49) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) ー 1ーヒ ドロキシメチ ノレ一 2—メチノレプロピノレカノレバモイノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} — 1 H—ピラゾ 一ノレ一 4一力ルポ二ノレ） ― [ (s) — 3— （ 2— ト リ フノレオロメチノレフェニ ル） ] ピロリジン、
(50) 1— (1 _ { 1— [ (S) _ 1—ベンジル一 2—ヒ ドロキシェチルカル バモイル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル） 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(5 1) 1— '·( 5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) — 2—ヒ ドロキシ一 1 —フエニノレエチノレカノレバモイノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} — 1H—ピラゾーノレ一 4—力ルポニル） 一 [： (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(52) 1— （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) — 1ーヒ ドロキシメチ ル一 3—メチルプチルカルバモイル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1H—ピラゾー ルー 4一力ルポニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチノレフェニル） ] ピロリジン、 . (53) 1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [1一 （2—ヒ ドロキシフエニルカル バモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ―
[ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(54) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロ ペンチルカルバモイル) ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カル ボエル } - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(55) 1— [1— ( 1—ベンゼンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジン一 4 一ィル） 一 5—シク ロプロ ピル _ 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ノレ] -
[ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(56) 1— [ 5—シクロプロピル一 1一 （1—メタンスルホニルァミノ力ルポ ニルピペリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ] 一 [ (S) —3— （ 2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(57) 1一 [5—シクロプロピル一 1— ( 1—メ トキシカルポ二ルビペリジン 一 4一ィル） 一 1H—ピラゾールー 4—カルボュル] ― [ (S) - 3 - (2— ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(58) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ヒ ドロキシエトキシカル ボニノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ _ 4—カノレポ二ノレ } 一
[ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(59) 1— { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (2—ジメチルアミノエトキシ 力ルポ二ノレ） 'ピペリジン一 4一^ ノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } ―
[ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(60) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ピペリジン一 1 fルー エトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ 二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(61) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (ピペリジン一 4—ィルーォキ シカ レポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラ.ゾーノレ一 4 _カノレポ二ノレ } - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(62) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 1ーメチルビペリジン一 4— ィル一ォキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一4—力 ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩、
(63) 1一 { 1 - [1一 （ 1—ァセチルビペリジン一 4一ィル一ォキシカルボ ニル） ピペリジン一 4—ィル] _ 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一 カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン、
(64) 1 - [ 1 - ( 1—シクロプロパン力ルポニルピペリジン一 4—ィル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフゾレオロメチノレフェニル） ] ピロリジン、
(65) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ヒ ドロキシァセチル） ピ ペリジン一4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(66) 1一 （ 5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ 1 - (4—フルオロフェニ ル） シクロプロパンカノレボニル] ピぺリジン— 4—ィル } 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル） - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(6 7) 1二 { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1一 （ 2—ジメチルアミノアセチ ル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(68) 1— { 1 - [1— (2—ァセチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] — 5—シクロプロピル— 1H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフノレオロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(69) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (1—メチルシクロプロパン力 ルポ ル） ピぺリジン一4—ィル] — 1 H—ピラゾ.一ルー 4—力ルポ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(70) 1— { 1 - [ 1 - (2—ァセチルァミノ一 2—メチルプロピオニル） ピ ペリジン一 4ーィノレ] 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニ ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (71) 1 - (1 - { 1 - [ (S) 一 2—ァセチルァミノプロピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル } — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル） 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(72) 1— ( 1 - { 1 - [ (S) — 2—ァセチルァミノ一 3—メチルブチリ ル] ピペリジン一 4—ィル } — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—力 ルポニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン (73) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3, 3， 3—トリフノレォロプ 口ピオニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン、
(74) 1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) 一 5—ォキソピロリジ ン一 2—カルボニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ ニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、 (75) 1 - { 1 - [1 - (3—ァセチルァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4 一ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (S.) — 3— (2—トリフクレオロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(76) 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （3—ヒ ドロキシー 2， 2—ジ メチノレプロピオニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ 二ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(77) 1— { 1 - [1— (2—アミノアセチル） ピぺリジン一 4—ィル] — ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2 —トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(78) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1—ヒ ドロキシメチルシクロ プロパンカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ 二ル} 一 C (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (79) 1 - { 1 - [1 - (2—アミノー 2—メチルプロピオニル） ピぺリジン
—4—イスレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (80) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ヒ ドロキシブチリル） ピ ペリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(81) 1 - (5—シクロプロピル _ 1一 { 1一 [ (S) —ピロリジン一 2—力 ノレボニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(82) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) 一 1—メチルピロリジ ン一 2—力ノレボニル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ ニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(83) 1— { 1一 [1— (3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボエル） - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(84) 1— (1— { 1 - [ (S) 一 2—アミノー 3—メチルプチリル] ピペリ ジン一.4一イノレ} - 5—シク口プロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） 一 [ (S) -3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(85) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—メチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4一^ ル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) 一 3 ― (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(86) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (ピペリジン一 4—カルボ二 ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(87) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2.—イソプチリルアミノアセ チノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(88) 1— { 1 - [1— (2—シクロプロパンカルボニルアミノアセチル） ピ ペリジン一 4—イノレ] ― 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二 ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(8 9) 1— (1一 { 1— [ (S) — 1—ァセチルピロリジン一 2—力ルポ二 ノレ] ピぺリジン一 4—ィノレ） 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—力 ルポニル） 一 [ (s) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン (90) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—メタンスルホニルァミノ ァセチル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(91) 1— { 1 - [ 1 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4—カルボニル） ピペリ ジン一 4—ィル] - 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ノレボニル } 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(92) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—メチルビペリジン一 4— カルボニル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルクェニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (93) 1— { 1 - [1— ( 3—力ルバモイルプロピオニル） ピぺリジン一 4一 ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボュル } 一 [ (S) —3— (2—'.トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(94) 1一 [1— ( 1一力ルバモイルメチルビペリジン一 4一ィル） 一5—シ クロプロピル _ 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) —3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(95) 1 - [ 5—シクロプロピル一 1一 （ 1ーメチルカルバモイルメチルピぺ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(96) 1— { 1 - [1一 （ 1一力ルバモイルー 1一.メチルェチル） ピぺリジン —4—ィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ _ 4一力ノレボニノレ } 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (97) 1— { 1 - [ 1 - (2—力ルバモイルェチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一力ルポ二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(98) 1— [5—シクロプロピル一 1 _ ( 1ーシクロプロピルメチルビベリジ ンー 4一ィル） — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル] — [ (S) —3— (2 - トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(99) 1 - [5—シクロプロピル _ 1— ( 1—シクロプロピルピぺリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ-ル] 一 [ (S) —3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(100) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （1—ジメチルカルバモイルメチル ピぺリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] _ [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(10 1) 1 - [ 1 - ( 1—カルボキシメチルピペリジン一 4一ィル） 一5—シ クロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) —3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(102) 1— [1— (1—カルボキシェチルピペリジン一 4—ィル） 一 5—シ クロプ口ピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポュル] 一 [ (S) —3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 03) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1—力ルバモイルェチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3 - (2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(104) 1— { 1一 [1一 （2—カルボキシ一 2—メチルプロピル） ピペリジ ン一 4ーィノレ] _ 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (105) 1 - { 1 - [ 1 - (2—力ルバモイル一 2.—メチルプロピル） ピペリ ジン一 4—ィノレ] 一 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(106) 1 - { 1 - [ 1 - (1—カルパモイルシクロプロピルメチノレ） ピペリ ジン一 4ーィノレ] 一 5ーシク口プロピノレ一 1 H-ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(107) 1一 （5—シクロプロピル一 1— { 1一 [1一 （2—ヒ ドロキシェチ ルカルバモイル） シクロプロピルメチル] ピぺリジン一 4一^ — 1 H—ビラ ゾール一4一力ルポュル） 一 [ ( S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(108) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ 1—トリフルォロメタンスルホ二 ルビペリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾール一 4 _カルボニル] — [ (S) — 3— (2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロリジン、 · (109) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （2， 2, 2—トリフノレオ口 エタンスルフォニノレ） ピペリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾールー 4—力/レポ 二ル} - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、 (1 1 0) 1— ( 1一シァノイミノエチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] —5—シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1.1) 1一 （1— { 1 - [シァノィミノ （メチルァミノ） メチル] ピベリジ ン一 4—ィノレ '} — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1 2) 1一 { 1 - [1— (N シァノカルバミミ ドイル） ピぺリジン一 4— ィル] — 5—シクロプロピル一1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ） ] ピロリジン、
(1 1 3) 4— (4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— （2—トリフルォロメ チルフエ-ル） ピロリジン一 1—カルボニル] ピラゾールー 1—ィル } ピベリジ ン— 1一ィル） 安息香酸、 - (1 14) 3— （4— { 5—シクロプロピル一 4— [3— (2— トリフルォロメ チノレフェニノレ） ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピベリジ ンー 1—ィル） 安息香酸、
(1 1 5) 5— （4— { 5—シクロプロピル一 4— [3— （2—トリフルォロメ チノレフェニノレ） ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピベリジ ンー1一^ fル） チォフェン一 2—カルボン酸、
(1 1 6) 2— （4— { 5—シクロプロピノレー 4— [3— (2—トリフノレオロメ チノレフェニノレ） ピロリジン一 1一カノレポニル] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピペリジ ン一 1—ィノレ） チアゾーノレ一 4一力ノレボン酸、
(1 1 7) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 5—メチル一4 H— [1, 2， 4] トリァゾール一 3 ル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール 一 4—カノレボニノレ } 一 [ (S) 一 3— (2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ] ピ 口リジン塩酸塩、
(1 1 8) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 5—シクロプロピル一 4 H - [1, 2, 4] トリァゾール— 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1H—ピ ラゾールー 4—カルボエル } ― [ (S) - 3 - (2— トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 1 9) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 5—ヒ ドロキシメチル一 4 H- [ュ， 2， 4] トリァゾール _ 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H— ピラゾール一·4—カノレボニノレ } — [ (S) — 3— ( 2— トリフノレオロメチルフエ ニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 20) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (5—トリフルォロメチルー 4Η- [1, 2， 4] トリァゾール一 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H ーピラゾールー 4—カノレポ二ノレ } - [ (S) —3— ( 2— トリフルォロメチルフ ニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 21) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 Η_ビラゾ ル一 4—カルボ二ル} 一 [ (R) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン、
(122) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1—メチルシクロプロピル カノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } 一 [ (R) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 23) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 1—イソプロピルカルバモ ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} 一 [ (R) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(124) 1— { 5—シクロプロピノレー 1 _ [1— (2—フノレオロフェニノレ力ノレ バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 25) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1一イソプロピルカルバモ ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(126) 1— { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— ( 1ーメチルシクロプロピル 力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 27) (―) — 3— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1 - { 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピペリ.ジン一 4—ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ピロリジン塩酸 塩、 '■■
(1 28) ( + ) — 3— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1 一 {5— （1ーメチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸 塩、
(129) 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （1ーピラジン一 2—ィルーピペリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2 一トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (130) 1一 [1— (t r a n s— 4—カノレバモイルシク口へキシル） 一 5— シクロプロピノレー 1 H—ピラゾール一 4—カノレポ二ノレ] 一 [ (S) — 3— (2 - トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(13 1) 1— [5—シクロプロピル一 1— (t r a n s— 4ーゥレイ ドシクロ へキシル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) —3— (2— トリ フルォロメチノレフェ二/レ） ] ピロリジン、
(132) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [t r a n s— 4— （1 H—テトラ ゾーノレ一 5—ィノレ） シクロへキシノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(133) 1— {5— （ 1—メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (4—トリフ ルォロメチルフエ二ルカルバモイル） ピぺリジン— 4一ィル] — 1H—ピラゾー ル一 4—カノレポ二ル} —3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(134) 1 - { 1— [ 1 - (2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン 一 4—ィル] — 5— ( 1—メ トキシシクロプロピル） 一 1H—ピラゾール一4— 力ルポ二ル} — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(135) 1ー { 1— [1— (2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン 一 4—ィノレ] — 5— （ 1—メチルシクロプロピノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力 ルポ二ノレ } 一 3一フエ二ノレ一 3—トリフルォロメチノレーピロリジン、
( 13.6 ) 3 - (2—クロ口フエニル） 一 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 - (2, 4—ジフルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン一 4 ル] — 1 H ーピラゾール一 4一力ルポ二ル} ピロリジン、
(137) 3— （2—クロ口ピリジン一 3—ィル） ー 1一 {5—シクロプロピル - 1 - [1— ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ピロリジン、
( 1 38) 1 - { 1 - [ 1 - (2—フルオロフェニノレ力ルバモイル） ピぺリジン —4一ィル] 一 5— (2， 2, 3， 3—テトラメチルシクロプロピル） 一 1H— ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 3— (ピリジン一 3 ·—ィノレ） ピロリジン、 (1 39) 1一 { 5—シクロへキシル一 1— [1— ( 2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ノレ } —3 一 （ピリジン一 3—^ fル） ピロリジン、
(140) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 3 一 （2—トリフルォロメ トキシフエニル） ピロリジン、
(141) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一トリフルォロメチルフ ェニノレカノレバモイノレ） ピぺリジン— 4一ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ノレ } —3— (2— トリフノレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、
(142) 1一 （5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ ( (S) — 1—カルボキシ _ 2—メチループ口ピル） メチルカルバモイル] ピぺリジン一 4ーィル } - 1 H —ピラゾール一 4一力ノレボュル） 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピ 口リジン、
(143) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—フルオロフェニルカル バモイノレ） ピぺリジンー4—イスレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一4—カルボエノレ} - 3 —メ トキシ一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(144) 1 - { 1 - [ 1 - (2—フノレオロフェニノレカノレバモイル） ピぺリジン _ 4ーィノレ] —5— （1ーヒ ドロキシメチノレシクロプロピノレ） 一 1H—ピラゾー ル一4.一カルボ二ル} — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、 (145) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (チアゾールー 2—ィルカル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一4一カルボ-ノレ } 一 3 ― (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(146) 1 - { 1 - [ 1 - (イソプロポキシ力ルバモイル） ピぺリジン一 4一 ィル] — 5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二 ノレ } —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(147) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （4一フルォロベンジルカル バモイル） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾ ノレ一 4—カノレポ-ノレ） 一 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(148) 1 - { 1 - [ 1 - (2, 3—ジヒ ドロインドールー 1一力ルポニル） ピぺリジン一 4—ィル] —5— （ 1—メチルシクロプロピノレ） 一 1 H—ピラゾー ルー 4一カルボ二ル} 一 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(149) 1 - { 1 - [1 - (2, 3—ジヒ ドロ [1, 4] オ^サジン一 4一力 ルポニル） ピぺリジン一 4—ィル] —5— ( 1—メチルシクロプロピル） - 1 H ーピラゾールー 4—カルボ二ル} —3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(1 50) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2， 6—ジクロロピリジン —3—ィルカルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一力 ルポ二ル} —3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ピロリジン、
(1 5 1) 1 - { 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） ー 1一 [1— (2， 3， 4 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一^ ( ル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} —3— (ピリジン一 3—^ fル） ピロ リジン、
(1 52) 4 - (4 - {5—シクロプロピゾレ一 4— [3— （2—トリフノレオロメ チノレフェュノレ） ピロリジン一 1一力ノレボニノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピベリジ ンー 1一 Tル） 安息香酸ェチル、
(1 5 3) 1 - [ 1 - ( 1一ペンジノレオキシカノレポ二ノレ一ピぺリジン一 4—ィ ル） _ 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4一カルボニル] — 3— （ピリ ジン一 3—^ Γル） ピロリジン、
(1 54) 1 - { 1 - [1— (3—カルボキシ一 3—メチル一プチリル） ピペリ ジン一 4—ィル] - 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボュル } — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(1 5 5) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—フエノキシァセチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} — 3— (ピリジ ン一 3—ィル） ピロリジン、
(1 56) 1 - { 1 - [ 1 - (3—クロ口べンゾィノレ.） ピぺリジン一 4 fノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} — 3— (ピリジン _3—ィル） ピロリジン、
(157) 1一 { 1 - [1— (2—クロ口べンゾィノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] —5—シクロプロピノレー 1H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ-ノレ） _3— （ピリジン 一 3—ィル） ピロリジン、
(158) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ 1—ォキザリルピぺリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] —3— （2—トリフルォロメチル フエニル） ピロリジン、
(159) 1— { 1 - [1一 （4—クロ口べンゾィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ-ル} —3— （ピリジン 一 3—^ Tル） ピロリジン、
(160) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ 2 - (4—フルオロフェニ ル） ァセチノレ] ピぺリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） 一 3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(16 1) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—トリフルォロメチルべ ンゾィル） ピぺリジン一 4 _ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - 3 一 (ピリジン一 3—ィル) ピロリジン、
(162) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—メ トキシベンゾィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H ピラゾール一 4一カルボ二ル} —3— （ピリジ ン一 3—^ Γノレ). ピロリジン、
(163) 1— { 1 - [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] —5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン塩酸塩、
(164) 1 _ [1— (1—ベンゼンスノレホニノレーピペリジン一 4—ィノレ） - 5 —シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] —3— (ピリジン一 3 一ィル） ピロリジン、
(165) 1 - { 1 - [ 1 - (4一力ルバモイノレフエニル） ピぺリジンー4ーィ ノレ] 一 5—シクロプロピゾレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力-ノレポニノレ } — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(166) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ヒ ドロキシメチルフエ ニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} 一 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(16 7) 1— { 1 - [1 - (5—力ルバモイルーピリジン一 2 fル） ピペリ ジン一 4—ィル] - 5—シク口プロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポ二ル} 一 3— (2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、
(168) 1 - { 1— [1— (4—ァミノフエニル） ピぺリジン一 4一ィル] 5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） 一3— (2—ト リ フ ルォロメチルフエ二ノレ） ピロリジン、
(16 9) 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1 _ [4 - (2—ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル） フエニル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1H—ピラゾールー 4 —力 7レポ二ノレ） 一3— （2—トリフズレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、 (1 70) 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [4— (3—メ トキシゥレイ ド） フエュル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル） — 3— ( 2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、
(1 7 1) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—メタンスルホニルアミ ノフエニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - 3— ( 2— ト'リフスレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、
(172) 1一 [1— (1—エトキシカルバモイルビペリジン一 4一ィル） 一 5 一 （ 1ーメチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポニル] —3—
(2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(1 73) 1— [1一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィ ル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ-ル] — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(1 74) 1一 { 1 - [1— (5—クロ口一ピリジン.一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5— （1—メチルシクロプロピル）一 1H—ピラゾールー 4—カル ボニル } 一 3—メ トキシメチルー 3—フエニルピロリジン、
(175) 1 - { 1 - [1 - (5—シァノーピリジン一 2 fル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(176) 3— （2—ァセトキシェチル） 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 1 - {5- ( 1ーメチルシクロプロピル） 一 1一 [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール—4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸 塩、
(177) { (3 S *, 4 R *) — 3—メチル一 1— {5— (1—メチルシクロ プロピル） 一 1— [1一 （ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4 fル] 一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} —4—フエニルピロリジン塩酸塩、
(178) 6 - (4一 { 5—シクロプロピル一 4一 [3— （2—トリフルォロメ チルフエ二ノレ） ピロリジン一 1—力ルポニル] ピラゾール一1ーィル } ピペリジ ン一 1ーィノレ） ニコチン酸メチノレ、
(179) 2 - { 1 - [5— (1—メチルシク口プロピル） 一 1— (1—ピリミ ジン一 2—ィノレ一ピペリジン一 4ーィノレ） - 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル] ピロリジン一 3—ィル } 安息香酸メチル、
(18.0) 3— (2—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 1一 { 5 - (1—メチルシ クロプロピル). 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1H—ピラゾールー 4—カルボ-ル} ピロリジン塩酸塩、
(181) 1一 [5—シクロプロピル一 1— (1一ピリジン一 2—ィルーピペリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボニル] —3—ヒ ドロキシ一 3 一 （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
( 182) 1— { 1— [1— (4ーァセチルァミノフエニル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 3— （2 一トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、 ， (183) 4— (4— { 5—シクロプロピル一 4— [3 - (2—トリフルォロメ チルフエニル） ピロリジン一 1一カルボニル] ピラゾール一 1一^ レ} ピペリジ ン— 1一ィル） 一 3—フルォロ安息香酸ナトリウム、
(184) 3 - (2—シァノフエニル） 一 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1 ― (2—フルオロフェュルカルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ビラ ゾ—ルー 4一力ルポ二ル} ピロリジン、
(185) 3—ヒ ドロキシメチル一 1— { 1— [ 1 - (4—メ トキシピリミジン —2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] _5— （ 1ーメチルシクロプロピル） - 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - 3—フエニルピロリジン塩酸塩、
(186) 3- (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 1一 { 5 - (1ーメチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピ ペリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボュル } ピロリジン塩酸塩 (187) 1— { 1一 [1— (3—クロ口一ピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4_ィル] 一 5—シクロプロピル— 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ノレ } 一 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(188) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ-ル} - 3 一 （チアゾール一 2—ィル） ピロリジン、
( 18.9) (S) 一 2— [ (t r a n s— 4— { 5—シクロプロピル一 4— [3 - (2—トリ'フルォロメチルフエニル） 一ピロリジン一 1一力ルポニル] —ビラ ゾーノレ一 1一^ ノレ } ーシクロへキサンカノレボニノレ） ーメチノレ一ァミノ] 一 3—メ チル酪酸、
(1 90) 1— {5— ( 1—メチルシクロプロピノレ） 一 1— [t r a n s— 4— ( 2—フノレオロフェニノレカノレバモイノレ） シクロへキシノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ二ル} — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、 及び (1 9 1) c i s— 4一 { 5 - (1ーメチルシクロプロピル）一 4 - [3— (2 —トリフノレオロメチノレフェニノレ） 一ピロリジン一 1一.カノレポ二ノレ] ーピラゾーノレ — 1—ィル） 一シクロへキサンカルボン酸。
1 3. 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩を含む医薬 組成物。
1 4. 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩を含む 1 1 ^ H SD 1阻害剤。
15. 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩を含む、 グ ルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤。
16. ダルココルチコィ ドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタポリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 1 5. 記載の治療剤又は予防剤。
17. 医薬土有効量の、 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又は その塩を投与することを含む、 1 1 《[301阻害方法。
18. 医薬上有効量の、 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又は その塩を投与することを含む、 ダルココルチコィドが関与する病態の治療方法又 は予防方法。
1 9. ダルココルチコイドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、 ， (2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 18. 記載の治療方法又は予防方法。
20. 1 1 ]3HSD 1阻害剤を製造するための、 上記 1. 乃至 1 2. のいずれ か 1に記載の化合物又はその塩の使用。
21. ダルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するため の、 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩の使用。
22. ダルココルチコィドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) .過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 2 1. 記載の使用。
23. 上記 1 3. に記載の医薬組成物を、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症
より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すベ きであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、 商業パッケージ。
24. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 13. に記載の医薬組成物：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
25.. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 14. に記載の 11 ]3 H S D 1阻害剤：
( 1 ) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
26. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 15.. 又は 16. に記載のダルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防 剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
( 3 ) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
27. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさらに 含む、 上記 1 7. に記載の 1 1 ]3 H S D 1阻害方法：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
28. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と、 上記 1. 乃至 1 2. のいずれか 1に記載の化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
( 3 ) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
29. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさらに 含む、 上記 1 8. 又は 1 9. に記載のダルココルチコイドが関与する病態の治療 方法又は予防方法：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) . 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、 . (5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
30. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 1 1 ]3 HS D 1阻害剤を製造するための、 上記 20. に記載の使用：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
31. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 ダル ココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、 上記 2 1. 又は 22. に記載の使用：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
32. 血中ダルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 上記 1 3. に記載の医薬組成物。
33, 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 上記 14. に記載の 1 1 H SD 1阻害剤。
34. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、 上記 1 7. に記載の 1 1 j3 H S D 1阻害方法。
35. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コイド値の上昇を抑制するための、 上記 2 1. に記載の使用。
36. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と上記 14. に記載の 1 1 β HSD 1阻害剤を併用投与することを含む、 血中ダルココルチコィド値の上昇を 抑制する方法。 . 37. 2- [ (S) — 2—ニトロ一 1— (2—トリフルォロメチルフエニル） ェチノレ] マ口ン酸ジメチノレ。
38. (S) 一 2—ォキソ一4— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリ ジン一 3—カノレポン酸メチル。
39. (S) —4— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 2—ォ ン。
40. (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンまたはそ の塩。
41. 1— (3, 5—ビストリフルォロメチルフエ-ル） 一 3— ( (1 S, 2 S) — 2—ジメチルアミノシクロへキシル） 一チォゥレアの存在下、 1一 ( (E) —2—ニトロビ-レ） 一 2—トリフスレオロメチノレベンゼンとマロン酸ジ メチルとを反応させる工程を有する、 2— [ (S) —2—エトロ一 1— (2—ト リフルォロメチノレフェニノレ） ェチノレ] マロン酸ジメチノレの製造方法。
42. 2— [ (S) — 2—ュトロ一 1 _ (2—トリフノレオロメチルフエ二ノレ） ェチル] マロン酸ジメチルを還元および閉環する工程を有する、 （S) — 2—ォ キソ一 4— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 3—カルボン酸メ チルの製造方法。
43. (S) — 2—ォキソー4一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリ ジン一 3—力ルボン酸メチルを加水分解および脱炭酸する工程を有する、 （S) 一 4— (2—.トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 2—オンの製造方法。
44. (S) -4- (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ォ ンを、 還元する工程と、 酸で処理して塩を形成する工程とを有する、 （S) — 3 - (2—トリフノレオロメチルフエニル） ピロリジンの塩の製造方法。
本発明はまた、 下記を含む。
45. 下記一般式 [2] で表される化合物又はその塩：
Figure imgf000086_0001
[式中、
一 X—は、
(1) 一 N (R1) 一 （式中、 R1は、
1) 水素原子、
2) 一 CONR5R6 (式中、 1 5及ぴ1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カルボキシル基、
d) Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同
—又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) 6アルコキシ基） 、 及び
•e) C卜 6アルコキシ基） 、
(c) シタロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の Ci-6アルキル基 （当該じ アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) C 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
. b) ハロゲン原子、 - c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 1 2()及び1 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は一 CO— アルキル基であるか、 或いは
R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i) ォキソ基、 及び
( i v) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e) C卜 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ） 、
(e) -S (=0) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 (1) ハロゲン原子、 及び （2) アルキル基 （当該
C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい'。 ) ) 、 又は C^eアルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— eアルキル基、
b) — CO— C — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である力、 或いは
.(g) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基、 又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基
(当該両複素環基は、 下記 a ) 乃至 i ) より選ばれる同一又は異なった 1以上の 置換基で置換されていてもよい。
a ) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) Ci— 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 i ) 水酸基、 及び （ i i i ) Ci— 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシル基、
e) — CO— C — 6アルキル基、
f ) -CO-NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 - g) ォキソ基、
h) — NR24R25 (式中、 R 24及ぴ R 25は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 C — 6アルキル基、 又は一 CO— C — 6アルキル基であるか、 或いは
R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) C ー 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、
3) -COOR10 (式中、 R1。は、
(a) — 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) — NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 又は C — eアルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 及び
c) 6アルコキシ基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) — 6アルキル基、
b) —CO— Ci— 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) -COR11 (式中、 R11は、
(a) じ卜 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 g ) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) — NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 一 CO— C 1—6アル.キル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=0) 2— C — 6アルキル基である力、 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R 3Q及び R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素'原子、 又はじ 6アルキル基である力、 或いは R30と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
e) C — 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) Cい 6アルコキシ基、 及び （ i V ) C 6アルキル基 (当該 C i_6アルキル基は、 同一又は異なってもよい' 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、 及び
g) カルボキシル基） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
' a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) Ci— 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) じ 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ） 。 ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) — 6アルキル基、
b) — CO— C 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
5) Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) 力'ルポキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及ぴ R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— eアルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) アルコキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、 . (c) — CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b)
6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
6) シクロアノレキノレ基、
7) 一 S ( = 0) 2— R12 (式中、 R12は、 じ 6アルキル基 （当該 d— 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) Ci— 6アルキル基 （当該。 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
8) -C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） .
9) — C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R14と R15が. それら.が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していでもよい。 ） 、
1 0) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カルボキシル基、
(b) ハロゲン原子、
(c) — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) 6アルコキシ基） 、 . (d) -NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 — 6アルキル基、 一 CO—。 — 6アルキル基、 — CO— NR4°R41
(式中、 R4Q及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 6アル キル基、 又はじ アルコキシ基であるか、 或いは R40と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 又は一 S (=θ) 2— R42 (式中、 R42は、 Ci— 6アルキル基で ある。 ） であるか、 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。.） 、
(e) — CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C 6アルキル基であるか、 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
( f ) — COO— — 6アルキル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （g) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 •されていてもよい。
(a) カルボキシル基、
(b) Ci— 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記、 a) 乃至 c) よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) C卜 6アルコキシ基。 ) 、
( c ) シクロアルキノレ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) 一 CO— NR45R46 (式中、 R 45及び R 46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、，或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
( f ) 一 COO— d— 6アルキル基、 及ぴ
(g) シァノ基。 ） である。 ） 、 或いは、
(2) -C (R7R8) — （式中、 R7及ぴ R8は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) 一 NR16R17 (式中、 R 16及び R 17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 — 6アルキル基、 又は— CO— NR36R37 (式中、 R36及び R37は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R36と R37が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） であるか、 或いは R16と R17が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよレ、。 ) 、
3) -CONR18R19 (式中、 R 18及び R 19は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基 （当該 C ^6アルキル基は、 1以上のカルボキシル 基で置換されていてもよい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 (a) ハロゲン原子、 及び （b) — 6アルキル基 （当該 C — eアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） であ るか、 或いは R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環か らなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、
4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、 又は
5) カルボキシル基である。 ） であり ；
R2は、
(1) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上の — 6アルキル基 （当該 C - 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a) 水酸基、 及び (b) — 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） であり ；
R3及び R4は、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) d— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、 及び 3) 6アルコキシ基。 ） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 6) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、
2) C 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a) ハロゲン原子、 (b) 水酸基、 及び （c) アルコキシ基。 ） 、
3) Ci- 6アルコキシ基 （当該 C^ 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、
4) カルボキシル基、
5) — COO— — 6アルキル基、 及ぴ
6) シァノ基。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 及び 2) 。 6アルキル基 （当該 Ci 6アルキル基は、 同一 又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） であ る。 ] 。
46. 下記一般式 [2] で表される上記 45. に記載の化合物又はその塩：
Figure imgf000094_0001
[式中、
一 X—は、
( 1) 一 N (R1) 一 （式中、 R1は、
1) 水素原子、
2) -CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) 力ルポキシル基、
d) — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) Ci— 6アルコキシ基） 、 及ぴ
e) じ 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （.i i ) じ 6アルコキシ基） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) Ci— 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1 ) ハロゲ ン原子、 及び （2) — 6アルキル基 （当該 Ci_ 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 d) -NR20R21 (式中、 R 2°及び R 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、'又は—CO— Ci-eアルキル基であるか、 或いは R2Qと R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及ぴ
( i v) C — sアルコキシ基。 ） を形成していてもよレヽ。 ) 、 及び e) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
(e) — S (=0) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及ぴ （2) — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ) ) 、 又は。 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 '
a) C 6アルキル基、
b) — '.CO— C — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） であるか、 或いは
(g) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
. c) — 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) C — 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシル基、
e) — CO—〇 — 6アルキル基、
f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及ぴ R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R 24及び R 25は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 じ 6アルキル基、 又は一 CO— — 6アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及ぴ
i ) C — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、
3) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) じ 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) -NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 文は C卜 6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 及び
C ) C — 6アルコキシ基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
• a) Ci— 6アルキル基、 . b) 一 CO— C — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) — COR11 (式中、 R11は、
(a) — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 e) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) -NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 一 CO— C — 6アルキル基、 一CO—シクロアル キル基、 又は _S (=0) 2— Ci— 6アルキル基である力 或いは R28と R29が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R 3°及び R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R3 t)と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
e) C — 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及ぴ b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァ'リール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) じ 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) じ 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) — 6アルコキシ基） ） 、 又は
•(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) 6アルキル基、
b) — CO—じ 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
5) じ 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カノレポキシノレ基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及ぴ R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基） であるか、 或いは R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、 及び
(c) -CO-NR34R35 (式中、 R34及び R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 。 ） 、
6) シクロアノレキル基、
7) - S (=0) 2-R12 (式中、 R12は、 C — 6アルキル基である （当該 C アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて いてもよい。 ） 。 ） 、
8) — C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） 9 ) — C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R 14及び R 15は、 それぞれ周一又 は異なって、 水素原子、 又は C^ 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が. それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から.な.る窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
10) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲン 原子、 （2) Ci-eアルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なっても よい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) カルボキシ ル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。
(a) 力ノレボキシノレ基、
(b) Ci— 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) アルコキシ基。 ） 、 及ぴ
(c) シクロアルキル基。 ） である。 ） 、 或いは、
(2) — C (R7R8) ― (式中、 1 7及び1 8は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) -NR16R17 (式中、 R16及び R17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 C 」6アルキル基、 又は— CO— NR36R37 (式中、 R 36及び R 37は それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は C卜 6アルキル基であるか、 或いは R 36と R 37が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） であるか、 或いは R16と R17が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
3) 一 CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 又は Ci- 6アルキル基であるか、 或いは R18と R19が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 又は
4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ） であり ； R2は、
(1) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上の Ci— 6アルキル基で置換されていてもよい。 ） であり ；
R3及び R4は、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) Ci— 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び
( i i ) 。 6アルコキシ基） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 及び 2) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、 及び
2) じ卜 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ] 。
47. — X—が、 一 C (R7R8) — （式中、 R7及び R8は、 上記 46. と同 義であ.る。 ） である、 上記 45. 又は 46. に記載の化合物又はその塩。
48. R8が、
1) 一 NR16R17 (式中、 R 16及び R 17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R16と R17が、 それらが結合 する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していて あよレヽ。 ) 、
2) -CONR18R19 (式中、 R18及ぴ R19は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R18と R19が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 又は
3) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である、
上記 45. 乃至 47. のいずれかに記載の化合物又はその塩。
4 9. —X—が、 一N (R 1) ― (式中、 R1は、 上記 4 6. と同義であ る。 ） である、 上記 45. 又は 46. に記載の化合物又はその塩。
50. R1が、
1) 水素原子、
2) — CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、 (a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カルボキシル基、
d) アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) — 6アルコキシ基） 、 及び
e) C — 6アルコキシ基。 ） 、
(.c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の C — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) アルコキシ基） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) C — 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
• c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1.) 及ぴ （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2Q及び R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 6アルキル基、 又は— CO— — 6アルキル基である力 或いは
R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緖になって単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i v) C^ 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 及び e) C — 6アルコキシ基。 ） 、
(e) 一 S (=0) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） であるか、 或いは
(g) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい.。 a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) — 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基） 、
d ) カノレポキシル基、
e) — CO—。 6アルキル基、
f ) — CO— NR22R23 (式中、 R 22及ぴ R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R 24及ぴ R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 又は—CO— C i— 6アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 1 5及ぴ1 6は、 同時に水素原子にならない。 ） 。 ） 、
3) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) じ 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c ) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) 一 NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 及び
. C ) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、 又は . (b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) — 6アルキル基、
b) — CO— C -eアルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) -COR11 (式中、 R11は、
(a) C卜 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 e) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 — 6アルキル基、 一 CO— C — 6アルキル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=θ) s— Ci— eアルキル基であるか、， 或いは R28と R29が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R3°及び R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R3°と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していても'よい。 ） 、 及び
e) じ 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) Ci-eアルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても.よい。 ） ） 、 及び b) — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 6アルコキシ基） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
5) 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) 力ノレボキシノレ基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基 （当該 6アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) Ci— 6アルコキシ基） であるか、 或いは
R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、 及び
(c) — '.CO— NR34R35 (式中、 R 34及び R 35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ：） 。 ；） 、
6) シクロア/レキル基、
7) — S (=0) 2-R12 (式中、 R12は、 — 6アルキル基である （当該 C アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて いてもよい。 ） 。 ） 、 · 8) 一 C ( = NCN) — R13 (式中、 R13は、 — 6アルキル基である。 ）
9) 一 C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は C - 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、
10) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲン 原子、 （2) — 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なっても よい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) カルポキシ ル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。
(a) 力ノレボキシ /レ基、
(b) C -6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
.c) — 6アルコキシ基。 ） 、 及び
(c) シ'クロアルキル基。 ) である、
上記 45. 、 46. 又は 49. のいずれかに記載の化合物又はその塩。
5 1..R1が、
1) — CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、 (a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
• a) 水酸基、 · b) ハロゲン原子、
c) カルボキシル基、
d) C 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及ぴ （i i i ) — 6アルコキシ基） 、 及び
e) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の。 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 一 6アルコキシ基） で置換されていてもよい。 ) 、
(d) アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及ぴ （2) C 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2Q及び R21は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 — 6アルキル基、 又は— CO— — 6アルキル基であるか、 或いは R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i v) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及ぴ
. ( i v) C — 6アルコキシ基。 ） を形成して.いてもよい。 ） 、 及び e) C卜 6アルコキシ基。 ） 、
(e) 一 S (=θ) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) — 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a ) — 6アルキル基、
b) —CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） であるか、 或いは
(g) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
C ) C — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基） 、
d) カノレボキシル基、
e ) 一 CO—じ 6アルキル基、
f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
• g) ォキソ基、 - h) -NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 C — 6アルキル基、 又は一 CO— C 6アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) 。 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 R5及び R6は 同時に水素原子にも無置換の d— 6アルキル基にもならない。 ） 。 ） 、
2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) — 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) -NR26R27 (式中、 R26及ぴ R27は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R 26と R 27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 及び
c) じ 6アルコキシ基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) —'CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) C — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 e) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
. c) — NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 .それぞれ同一又は異なって, 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 一 CO— — 6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=θ) 2— — 6アルキル基であるカ 或いは R 28と R29が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R 3G及ぴ R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R30と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び
e) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) Ci— 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基） ） 、 又は
(.c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) 一 CO— C 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
.(a) カルボキシル基、 - (b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) — 6アルコキシ基） であるカヽ 或いは R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、 及び
(c) — CO— NR34R35 (式中、 R 34及び R 35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又はじ アルキル基であるか、 或いは R 34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 。 ） 、
5) シク口アルキル基、
6) — S (=0) 2-R12 (式中、 R12は、 Cr— 6アルキル基である （当該 C i— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて いる） 。 ） 、
7) -C ( = NCN) — R13 (式中、 R13は、 6アルキル基である。 ） 、
8) — C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異な て、 水素原子、 又は C 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が、 それら.が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 又は
9) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 (a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れている。
(a) 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
. b) 水酸基、 及び . C ) アルコキシ基。 ） 、 及ぴ
(b) シクロアルキル基。 ）
である、 上記 45. 、 46. 又は 49. のいずれかに記載の化合物又はその塩。
52. R1が、
1) 一 CONR5R6 (式中、 1 5及ぴ1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カノレポキシノレ基、
d) — 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) — 6アルコキシ基） 、 及ぴ
e) C^ 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の C — 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （.i i ) C — 6アルコキシ基） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) C — eアルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても.よい。 ） ） 、 d) -NR20R21 (式中、 R2°及ぴ R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 。 アルキル基、 又は— CO— — 6アルキル基である力 或いは R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及ぴ
( i v) C — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 及び e) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
(e) — S (=0) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) 6アルキル基 （当該
C 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ レ、。
.a) 。 6アルキル基、
b) — 'CO— Ci— 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） であるか、 或いは
(g) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
. c) Ci— 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 。 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシル基、
e) 一 CO—。 6アルキル基、
f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又はじ 6アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R 24及び R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は一 CO—じ 6アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) じ卜 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 R5及び R6は、 同時に水素原子にも無置換の C卜 6アルキル基にもならない。 ） 。 ） 、
2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) C — 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
-a) 水酸基、
b) - N R 26 R 27 (式中、 R 26及び R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 及び
c) C — 6アルコキシ基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 · ' a) じ 6アルキル基、
• b) — CO— C — 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） である。 ) 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記 a) 乃至 e ) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 — CO— C アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一S (=0) 2— — 6アルキル基であるか、 或いは R28と R29が それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) 一 CO— NR3QR31 (式中、 R3°及び R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R3°と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
e) — 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一'又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) Ci— 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ.（ i i ) — 6アルコキシ基） ） 、 又は . (c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
b) —。0—。1—6ァルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) d— 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C^ 6アルキル基 （当該。 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) — 6アルコキシ基） である力 \ 或いは R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、 及び
(c) -CO-NR34R35 (式中、 R34及び R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが.結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していても 'よい。 ） 。 ） 、
5) シク口アルキル基、
6) 一 S (=0) 2— R12 (式中、 R12は、 じ 6アルキル基である （当該 C ト 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて いる。 ） 。 ） 、
7) — C ( = NCN) — R13 (式中、 R13は、 C 6アルキル基である。 ） 、 8) 一 C (=NCN) NR14R15 (式中、 R14及ぴ R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15カ、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 又は
9) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れている。
(a) 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) 6アルコキシ基。 ） 、 及ぴ
(b) シクロアルキル基。 ）
である、 上記 45. 、 46. 又は 48. のいずれかに記載の化合物又は の塩。
53. R 2がシクロプロピル基又は 1ーメチルシクロプロピル基である、 上記 45. 乃至 52. のいずれかに記載の化合物又はその塩。
54. R3及び R4が、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) Ci 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び ( i i.) 6アルコキシ基） 、
(3) フエ二'ル基 （当該フエニル基は、 下記 1) 及び 2) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、 及び
2) C -6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基
である、 上記 45. 乃至 53. のいずれかに記載の化合物又はその塩。
5.5. 以下から選択される、 上記 45.に記載の化合物又はその塩： (1) 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ビラ ゾール一4—カルボニル] 一 3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(2) 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ビラ ゾール一4一力ルポニル] 一 [ (S) — 3— （ 2— トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(3) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （ 2—フノレオロフェニルカルバモ ィル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} — 3—
(ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(4) 1— [1— ( 1—力ルバモイルビペリジン一 4ーィノレ） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] ― [ (S) —3— （2—トリフルォ ロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(5) 1一 { 1— [1— (2—カルボキシフエニルカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） 一
[ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン、
(6) 1 - { 5—シクロプロピノレ一 1一 [1— (2—ヒ ドロキシメチノレフエ二ノレ 力ルバモイノレ） ピぺリジン一 4一イスレ] 一 1 H—ピラゾー/レー 4—カノレポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(7) 1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (1ーヒ ドロキシメチルシクロプ ロピノレカノレバモイノレ） ピペリジン一 4 ノレ] — 1 H—ピラゾールー 4—カノレボ 二ル} ― [ ("S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(8) 1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [ 1 - (2—ヒ ドロキシェチルカルバモ ィル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} に (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(9) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ヒ ドロキシ一 1, 1—ジメ チルェチルカルバモイル） ピぺリジン一4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力 ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン
(10) 1一 { 1 - [1— (2—ァセチルアミノエチルカルバモイル） ピベリジ ンー 4—ィノレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ） - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、
(1 1) 1一 { 1一 [1— (2—アミノエチルカルバモイル） ピぺリジン一 4一 ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 2) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （1， 1ージォキソチオモルホ リン一 4一カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カル ボエル } - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 3) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （2—ジメチルアミノエチルカ ゾレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ） ―
[ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(14) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二 ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、 (15) 1— { 1— [1— (ァゼチジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボエル } 一 [ (S) ― 3— （2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、
(16) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一力ノレボニノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二 ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 7) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （ 2—ピペリジン一 1—ィル一 ェチノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボ 二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(18) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4, 4ージフルォロピペリジ ンー 1—カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ エル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (19) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （3， 3—ジフルォロピロリジ ン一1—力ルポニル） ピぺリジン一4—ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ 二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (20) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1—力ルポニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二 ル} ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(21) 1一 （ 5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (R) — 3—ヒ ドロキシピロ リジン一 1一力ルポニル] ピペリジン一 4 ^レ} — 1 H—ピラゾール一 4一力 ルボニル） ― [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン (22) 1— （ 5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) 一 3—ヒドロキシピロ リジン一 1—カルボニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾールー 4一力 ルポニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン (23) 1— (5—シクロプロピル一 1— {1— [ (S) 一 2—ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチルカノレバモイノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} 一 1H—ピラゾーノレ一 4 一カルボ二ノレ） 一 [ (S) —3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリ ジン、
(24) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—ヒ ドロキシメチルピペリ ジン一 1—力 7レポ二/レ） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力ノレ ポニル } ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (25) 1 -' { 1 - [ 1 - (4—カルボキシピペリジン一 1一カルボニル） ピぺ リジン一 4—ィノレ] ― 5ーシク口プロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(26) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 3—ォキソピペラジン一 1— カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニル } 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(27) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) —2—ヒ ドロキシメチ ルピロ'リジン一 1一カルボニル] ピぺリジン一 4ーィ'ル} —1H—ピラゾールー 4一カルボニル） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(28) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （3—ヒ ドロキシメチルァゼチ ジン一 1一カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カル ボニル } - [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (29) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4ーメチルビペラジン一 1— 力ルポ二ノレ） ピぺリジン— 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (30) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一イソプロピルピぺラジン 一 1一カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二 ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩 (3 1) 1— { 1 - [1— (4—ァセチルビペラジン一 1—力ルポニル） ピペリ ジン一 4—ィル] - 5ーシク口プロピル一 1 H—ピラゾールー 4 _力ルポ二ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(32) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (R) 一 3—ヒ ドロキシピぺ リジン一 1 _力ルポ二ノレ] ピぺリジン一 4—ィル } — 1 H—ピラゾール一 4一力 ルポニル） 一 [ (s) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン (33) 1— { 1 - [1— (4一力ルバモイルビペリジン一 1—カルボニル） ピ ペリジン一 4ーィノレ] — 5—シク口プロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二 ル} ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、
(34) 1— { 1 - [1— (3—力ルバモイルァゼチジン一 1一カルボニル） ピ ペリジン一 4一ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二 ル} - [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、 (35) 1ー { 1— [1— (4一アミノビペリジン一 1一カルボニル） ピベリジ ン一 4一ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (36) 1 - { 1 - [ 1 - (3—ァミノピロリジン 1—力ルポニル） ピベリジ ン一 4ーィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (37) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (ピペリジンー4一ィル一カル バモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(38) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ジメチルアミノビペリジ ン一 1—カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸
¾、
(39) 1 - { 1 - [1 - (4—ァセチルアミノビペリジン一 1—力ルポニル） ピペリジン一 4一ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ 二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (40) 1— { 1 - [1— (3—ァセチルァミノピロリジン一 1—カルボニル） ピペリジン一 4ーィ/レ] 一 5—シク口プロピノレ一 1 H—ピラゾールー 4一カノレポ 二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (41) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （3—ジメチルァミノピロリジ ンー 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ 二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、 .
( 42) 1—'. { 5—シクロプロピル一 1— [1— (1ーメチルビペリジン一 4— ィル一力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ 二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸 ¾¾、
(43) 1— { 1 - [1一 （ 1ーァセチルピペリジン一 4一ィル一力ルバモイ ル） ピぺリジン一 4一ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—力 ルポ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン, (44) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4.ーォキソピペリジン一 1一 カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(45) 1 - { 1 - [1 - (3—ァセチルアミノアゼチジン一 1一力ルポニル） ピぺリジン一 4一ィル] ― 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ -ル } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(46) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （3—ォキソピロリジン一 1一 カノレポ二ノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(47) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2， 2， 2—トリフルォロェ チノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニ ル} — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、 (48) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3， 3, 4， 4ーテトラフル ォロピロリジン一 1一力ルポニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1H—ピラゾール 一 4—力ルポ二ル} ― [ (S) — 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ 口リジン、
(49) 1 - (5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) 一 1—ヒ ドロキシメチ ル一 2—メチノレプロピル力ルバモイル] ピぺリジン一 4 1^レ} — 1 H—ピラゾ 一ルー 4—カルボ二ノレ） 一 [ ( S) ー 3— （ 2— トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン、
(50) 1 - " ( 1 - { 1 - [ (S) — 1一ベンジル一 2—ヒドロキシェチルカル バモイル] ピぺリジン一 4—イノレ} 一 5—シクロプロピゾレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポニル） 一 [ (S) — 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(51) 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) — 2—ヒ ドロキシー 1 一フエ二ルェチルカルバモイル] ピぺリジン一4—ィル } 一 1 H—ピラゾールー 4一力ノレボニノレ） 一 [ (S) —3— （ 2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロ リジン、 . (52) 1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S) 一 1—ヒ ドロキシメチ ノレ一 3—メチルプチルカルバモイル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1H—ピラゾー ルー 4—カルボニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(53) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （2—ヒ ドロキシフエニルカル パモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(54) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1一 [1— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロ ペンチノレカノレバモイノレ）. ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレ ボニル } 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (55) 1一 [ 1 - ( 1一ベンゼンスルホニルァミノ力ルポ二ルビペリジン一 4 —ィル） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(56) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （1—メタンスルホニルァミノカルボ 二ルビペリジンー4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
• (57) 1 - [5—シクロプロピル一 1一 （ 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン —4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] 一 [ (S) - 3 - (2—ト リフノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロ リジン、
( 58) 1— '.{ 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ヒ ドロキシェトキシカ^ ポニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(59) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ジメチルアミノエトキシ カノレボニノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(60) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ピペリジン一 1—ィルー エトキシカルポニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 Η'—ピラゾール一 4一カルボ 二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフヱュル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(6 1) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ピペリジン一 4—ィルーォキ シカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(62) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1—メチルビペリジン一 4— ィルーォキシカノレポニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力 ルポ二ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩、
(63) 1— { 1— [1— ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィル一ォキシ力ルポ 二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4— 力ルポ二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン、
(64) 1 - [1一 （ 1ーシクロプロパンカノレポエルピぺリジン一 4ーィノレ） - 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(65) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— (2—ヒ ドロキシァセチル） ピ ペリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4_力ルポ二ル} 一 [ (S) 一 3— (2— -トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(66) 1— · ( 5—シクロプロピル一 1— { 1 - [1— (4—フルオロフェニ ル） シクロプロパンカルボニル] ピぺリジン一 4一^ ^ル} 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル） ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロ リジン、
(6 7) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 2—ジメチルアミノアセチ ル） ピぺリジン 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 .
(68) 1— { 1 - [1一 （2—ァセチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - [ (S) - 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(69) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 1—メチルシクロプロパン力 ルボェノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力/レポ二ノレ } - [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(70) 1— { 1 - [ 1 - (2—ァセチルアミノー 2—メチルプロピオニル） ピ ペリジン一4—ィノレ] - 5ーシク口プロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル} - [ (S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(71) 1— (1— { 1— [ (S) 一 2—ァセチルァミノプロピオニル] ピペリ ジン一 4—ィル } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(72) 1— ( 1 - { 1 - [ (S) — 2—ァセチルアミノー 3—メチルプチリ ル] ピペリジン一 4—イノレ} — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一力 ルポニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン (73) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3， 3, 3—トリフルォロプ 口ピオ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーレ _4—カノレポ二ノレ } - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(74) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) 一 5—ォキソピロリジ ン一 2.—力ノレボニノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボ ニル） 一 [ (..S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(75) 1一 { 1 - [1— (3—ァセチルァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4 ーィノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ二ノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(76) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [ 1一 （3—ヒ ドロキシー 2, 2—ジ メチルプロピオニル） ピぺリジン一 4 fル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ 二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (7 ) 1一 { 1 - [1— (2—アミノアセチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 5 —シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2 一トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(78) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 1ーヒ ドロキシメチルシクロ プロパンカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ 二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(79) 1— { 1— [1— (2—ァミノ一 2—メチルプロピオニル） ピぺリジン —4—ィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ル} 一
[ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(80) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ヒ ドロキシブチリル） ピ ペリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } —一 [ (S) 一 3—
(2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(81) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) —ピロリジン一 2—力 ノレポニノレ] ピぺリジン一 4一イノレ} — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 7レ） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (82) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) 一 1一メチルピロリジ ン一 2—カルボニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ ニル） ― [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(83) 1— { 1 - [1— (3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} - [ (S) - 3 -
(2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(84) 1 - (1— { 1一 [ (S) — 2—ァミノ一 3—メチルブチリル] ピペリ ジン一 4ーィル } - 5ーシクロプロピル一 1 H-ピラゾールー 4—カルボニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (85) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—メチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) - 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 W 200
(86) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ピペリジン一 4一力ルポ二 ル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(87) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—イソプチリルアミノアセ チル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ノレ } 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(88) 1一 { 1一 [1— (2—シクロプロパンカルボニルアミノアセチル） ピ ペリジン一 4—ィル] - 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カノレポ二 ノレ } ― [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、 (89) 1 - (1 - { 1- [ (S) — 1ーァセチルピロリジン一 2—力ルポ二 ノレ] ピぺリジン一 4—ィル } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一力 ルポニル） 一 [ (s) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン (90) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （2—メタンスルホニノレアミノ ァセチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(91) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4一カルボニル） ピペリ ジン一 4ーィノレ] 一 5—シクロプロピゾレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) 一 3— （2— トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(92.) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1ーメチルビペリジン一 4一 カルボニル） 'ピペリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ノレ） 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (93) 1— {1— [1— (3—力ルバモイルプロピオニル） ピぺリジン一 4一 ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (S) —3— ( 2— トリフノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロリジン、
(94) 1— [1一 （ 1—力ルバモイルメチルピペリジン一 4—ィル） 一5—シ クロプロピル一 1H—ピラゾール—4一カルボニル] 一 [ (S) —3— (2— ト リフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン塩酸塩、 ， (95) 1一 [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1ーメチルカルバモイルメチルピぺ リジン一 4一^ fル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン塩酸塩、
(96) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1—力ルバモイルー 1—メチルェチル） ピぺリジン —4—ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポ-ル} ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (97) 1一 { 1一 1— (2—カノレバモイルェチル） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(98) 1— [5—シクロプロピル一 1— ( 1—シクロプロピルメチルピペリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] ― [ (S) —3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(99) 1— [5—シクロプロピル一 1— ( 1—シクロプロピルピぺリジン一 4 —ィル） 一 1H—ピラゾール一 4—カルボ-ル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(100) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ 1一ジメチルカルバモイルメチル ピぺリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ノレ] 一 [ (S) - 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(10.1) 1 - [1一 （1—カノレボキシメチノレビペリジン一 4ーィノレ） ー5—シ クロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ (S) —3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(102) 1 - [1一 （ 1—カルボキシェチルピペリジン一 4一ィル） 一5—シ クロプロピル一 1H—ピラゾール一 4一力ルポニル] 一 [ (S) —3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
( 1 03 ) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1 _力ルバモイルェチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾール一4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— .（2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン塩酸塩、 (104) 1 - { 1 - [1 - (2—カルボキシー 2—メチルプロピル） ピペリジ ンー 4一^ fノレ] 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (105) 1— { 1— [1— (2—力ルバモイル一 2—メチルプロピル） ピペリ ジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(106) 1ー { 1— [1— ( 1—力ルバモイルシクロプロピルメチル） ピペリ ジン一 4一^ fル] ― 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾールー 4一力ノレボニル } ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 (107) 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ 1— (2—ヒ ドロキシェチ ルカルバモイル） シクロプロピルメチル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1H—ピラ ゾール一4—カルボニル） 一 [ (S) — 3— （ 2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(108) 1 - [5—シクロプロピル一 1— (1—トリフルォロメタンスルホ二 ルビペリジン一 4—ィル） _ 1 H—ピラゾール一4一カルボニル] — [ (S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(109) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2, 2， 2—トリフルォロ エタンスノレフォ-ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ル} ― [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、 (1 1 0) 1 '- { 1 - [ 1 - ( 1 -シァノィミノェチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— ( 2 _トリフルォロメチルフエ二ル） ] ピロリジン、
(1 1 1) 1 - (1 - { 1 - [シァノィミノ （メチルァミノ） メチル] ピペリジ ン一 4—イスレ } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1 2) 1 - { 1 - [1 - (N—シァノカルバミミ ドイル） ピぺリジン一 4一 ィル] . — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4.—カルボュル } — [ (S) - 3 - (2—トリフノレオロメチノレフェュノレ） ] ピロリジン、
(1 1 3) 4- (4一 { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメ チルフエュル） ピロリジン L—力ルポニル] ピラゾールー 1—ィル } ピベリジ ンー 1一ィル） 安息香酸、
(1 14) 3- (4一 { 5 シクロプロピル一 4— L3 - トリフルォロメ チルフェュル） ピロリジン 1一カルボニル] ピラゾール イル } ピペリジ ン一 1—ィル） 安息香酸、
(1 1 5) 5— （4— { 5 シクロプロピル一 4— [3 - (2 ■トリフルォロメ チノレフェ二ノレ） ピ口リジン 1—力 レポ二/レ] ピラゾーノレ一 1 イル } ピペリジ ンン一一 11ー一ィィノルレ）） チチォォフフェェンン一 2—力ルボン酸、
(1 16) 2 - (4一 { 5 シクロプロピル一 4— [3— (2 トリフノレ才ロメ チルフエニル） ピロリジン 1—カルボニル] ピラゾール一 1ーィル } ピベリジ ンー 1—ィノレ） チアゾーノレ 4—カノレポン酸、
(1 1 7) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (5—メチルー 4 H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ
—4一カルボ二ル} — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ •口リジン塩酸塩、
(1 18) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1— [1— (5—シクロプロピル一 4 H 一 [1.， 2， 4] トリァゾール一3—ィル） ピペリジン一 4一ィル] — 1H—ピ ラゾールー 4'—力ルポエル } — [ (S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 1 9) 1 - { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (5—ヒ ドロキシメチルー 4 H- [1, 2, 4] トリァゾール _ 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H— ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ ニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 20) 1一 { 5—シクロプロピル一' 1— [1— (5—トリフルォロメチル一 4H [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィル） ピぺリジン一 4 fル] 一 1 H ーピラゾーノレ _ 4一カノレポ二ノレ） 一 [ (s) —3— (2— トリフノレオロメチノレフ ュニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(12 1) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—フルオロフェニルカル バモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ二ノレ } 一 [ (R) — 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(122) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1ーメチルシクロプロピル 力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (R) — 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(123) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1—イソプロピルカルバモ ィル） ピぺリ ジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} - [ (R) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(124) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(125) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—イソプロピルカルバモ ィノレ） ピぺリ ジン一 4—イ スレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) - 3 - (2 _ トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(126) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1ーメチルシクロプロピル 力ルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} — [ (S) - 3 - ( 2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(127) (-) - 3 - (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 1 一 {5— (1—メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸 、
(1 28) ( + ) - 3 - (4一フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 1 一 {5— （ 1ーメチルシクロプロピル） 一 1— [1一 （ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一^ fル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力.ルポ二ル} ピロリジン塩酸 塩、
(129) 1— [5—シクロプロピル一 1— ( 1—ピラジン一 2—ィルーピペリ ジン一 4 fル） 一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポニル] ― [ (S) — 3— (2 —トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 30) 1— [1一 （t r a n s— 4一力ノレバモイノレシクロへキシノレ） 一 5— シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) - 3 - (2- トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 3 1) 1一 [5—シクロプロピル一 1— (t r a n s— 4—ゥレイ ドシク口 へキシル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カノレボニル] ― [ (S) —3— (2—トリ フルォロメチルフエニル） Γピロリジン、 及び
(132) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [t r a n s— 4— (1 H—テトラ ゾーノレ一 5—ィノレ） シクロへキシノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン。
56. 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む医薬 組成物。
57. 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む 1 1 ^HSD l阻害剤。
58. 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、 グ ルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤。
59. グル コルチコイドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリ ン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂 肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管ィベント、 (4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは 躁病を含む感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能障害の疾患、 (6) 免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、 又は免疫能 亢進を目的とした疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 58. 記載の治療剤又は予防剤。
60. 医薬上有効量の、 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又は その塩を投与することを含む、 1 1 ]3 HSD 1阻害方法。
6 1. 医薬上有効量の、 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又は その塩を投与することを含む、 ダルココルチコィドが関与する病態の治療方法又 は予防方法。
62. ダルココルチコイドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂 肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、 (4) 過食症、
• (5) 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは 躁病を含む感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6) 免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、 又は免疫能 亢進を目的とした疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 6 1. 記載の治療方法又は予防方法。
63. 1 1 ]3 HSD 1阻害剤を製造するための、 上記 45. 乃至 55. のいず れかに記載の化合物又はその塩の使用。
64. ダルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するため の、 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。 65. ダルココルチコィドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 月旨 肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタポリックシンドローム、
(3) それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは 躁病を含む感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6) 免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、 又は免疫能 亢進を目的とした疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 64. 記載の使用。
66. 上記 56. に記載の医薬組成物を、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 月旨 肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタポリックシンドローム、
( 3 ) それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管ィベント、 (4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは 躁病を含む感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6) 免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、 又は免疫能 亢進を目的とした疾患、
(7) 緑内障、 及び
(8) 骨粗鬆症
より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すベ きであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、 商業パッケージ。 67. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 56. に記載の医薬組成物： '
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
68. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 57. に記載の 11 )3 H S D 1阻害剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
69. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 58. 又は 59. に記載のダルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防 剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
70. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさらに 含む、 上記 60. に記載の 1 1 H S D 1阻害方法：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
( 3 )■糖尿病の治療剤又は予防剤、 ' (4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
71. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3斉 IJと、 上記 45. 乃至 55. のいずれかに記載の化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
72. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさらに 含む、 上記 61. 又は 62. に記載のダルココルチコイドが関与する病態の治療 方法又は予防方法：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
73. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 1 1 /3HSD 1阻害剤を製造するための、 上記 63. に記載の使用：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
74. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 ダル ココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、 上記 64 又は 65. に記載の使用： . (1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
75. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コイド値の上昇を抑制するための、 上記 56. に記載の医薬組成物。
76. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 上記 5 7. に記載の 1 1 ]3 H S D 1阻害剤。
77. 血中ダルココルチコイド値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、 上記 60. に記載の 1 1 H S D 1阻害方法。
78. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コイド値の上昇を抑制するための、 上記 64. に記載の使用。
79. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と上記 57. に記載の 1 1 β HSD 1阻害剤を併用投与することを含む、 血中ダルココルチコイド値の上昇を 抑制する方法。
本発明はさらに、 下記を含む。
80. 下記一般式 [3] で表される化合物又はその医薬上許容される塩：
Figure imgf000139_0001
[式中
は、
(1) — CONR5R6 (式中、 R5及ぴ R6は、 それぞれ同一若しくは異なって、
1) 水素原子、
2) . Ci 6アルキル基、 - 3) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上の Cェ— eアルキル基で置換されていてもよい。 ） 、 又は
4) ァリール基 （当該ァリール基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ ン原子で置換されていてもよい。 ） である。 ） 、
(2) ァリール基 （当該ァリール基は、 1以上のカルボキシル基で置換されてい てもよい。 ) 、 又は
(3) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 1以 上のカルボキシル基で置換されていてもよい。 ） であり ；
R2は、
(1) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上の 6アルキル基で置換されていてもよい。 ） であり ；
R3及ぴ R4は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 1以上の水酸基で置換され ていてもよい。 ） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 ハロゲン原子及び 1以上のハロゲン原子 で置換されていてもよい アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ] 。
81. R1が、
(1) — CONR5R6 (式中、 115及ぴ1^6は、 それぞれ同一若しくは異なって、
1) 水素原子、
2) C卜 6アルキル基、
3) シクロプロピル基 （当該シクロプロピル基は、 同一又は異なってもよい 1 以上の Ci— 6アルキル基で置換されていてもよい。 ） 、 又は
4) フエニル基 （当該フエニル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ ン原子で置換されていてもよい。 ） 、 · (2) フエニル基 （当該フエニル基は、 1以上のカルボキシル基で置換されてい てもよい。 ) 、 又は
(3) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 1以 上のカルボキシル基で置換されていてもよい。 ） である、 上記 80. に記載の化 合物又はその医薬上許容される塩。
82. R 2がシクロプロピル基又はメチルシクロプロピル基である、 上記 80. に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
83. 1 3及ぴ1 4が、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) じ卜 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 1以上の水酸基で置換され ていてもよい。 ） 、
(3) フエニル基 （当該フエニル基は、 ハロゲン原子及び 1以上のハロゲン原子 で置換されていてもよい アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である、 上記 80. に記 載の化合物又はその医薬上許容される塩。
84. 以下から選択される、 上記 80. に記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩：
(1) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （ 2—フルオロフェニルカルバモ ィル） ピペリ'ジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} — (3— ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(2) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 - ( 2—フルオロフェニルカルバモ ィル） ピぺリ ジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4 _カルボ二ル} -
{ (R) — 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジン、
(3) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—メチルシクロプロピルカル バモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } - { (R) — 3— （2—トリフルォロメチルフエ二ル） . } ピロリジン、 (4) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—イソプロピル力ルバモイ ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} ― { (R) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジン、
(5) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 - (2—フルオロフェニルカルバモ ィノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ―
{ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジン、
(6) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1— [ 1一 （ 1一イソプロピル力ルバモイ ノレ） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ノレ } 一 { (S) - 3 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジン、
(7) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1ーメチルシクロプロピルカル バモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） - { (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジン、
(8) (-) 1一 { 5— (1—メチルシクロプロピル） 一 1ー [ (1—ピリ ミジ ン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} —3— （4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン塩酸塩、 (9) ( + ) 1一 {5— (1—メチルシクロプロピル） 一 1— [ (1—ピリ ミジ ン一2—イスレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } —3— (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン塩酸塩、
(10) 4— (4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） 'ピロリジン一 1一カルボ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピぺリジン 一 1—ィル） 安息香酸、
(1 1) 3— （4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメチ ルフエニル） ピロリジン一 1—カルボニル] ピラゾール一 1—ィル } ピぺリジン 一 1一ィル） 安息香酸、
(1 2) 5 - (4- { 5—シクロプロピル一 4— [3— （2—トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） ピロリジン一 1一力ノレボェノレ] ピラゾーノレ一 1—イノレ} ピぺリジン ー 1マイル） チォフェン一 2—カルボン酸、 及ぴ - (13) 2— （4一 { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピぺリジン — 1一^ ノレ） チアゾーノレ一 4—力ノレボン酸。
85. 上記 80. 乃至 84. のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
86. 上記 80. 乃至 84. のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩を有効成分として含有する 1 1 H S D 1阻害剤。
87. 上記 80. 乃至 84. のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩を有効成分として含有する、 ダルココルチコィドが関与する病態の治療剤 又は予防剤。
88. ダルココルチコィドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂 肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタポリックシンドローム、
(3) それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、 (4) 過食症、
• (5) 認知障害、 神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、 不安、 うつ病若しくは 躁病を含む感情障害、 精神分裂病、 食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6) 免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、 又は免疫能 亢進を目的と'した疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 上記 87. 記載の治療剤又は予防剤。
89. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 85. に記載の医薬組成物：
( 1 ) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 )·肥満症の治療剤又は予防剤、 ' (3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
90. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 86. に記載の 1 10 H S D 1阻害剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
9 1. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 87. 又は 88. に記載のダルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防 剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
92.. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コイド値の上昇を抑制するための、 上記 85. に記載の医薬組成物。
93. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 上記 86. に記載の 1 1 ]3HSD 1阻害剤。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明において使用する置換基の定義は以下のとおりである。
「〇 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル 基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル 基、 ィソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチノレ基、 ィソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1， 2—ジメチループ口 ピル基、 へキシル基、 1， 3—ジメチループチル基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 1乃至 4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である。
R1において、 好ましい 「じ卜 6アルキル基」 は、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基、 イソブチル基である。
R3又は R4において、 好ましい 「。^ 6アルキル基」 は、 メチル基である。 R 5又は R 6において、 好ましい 「じ 6アルキル基」 は、 ェチル基、 イソプロ ピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 2—ジメチル一プロピル基、 1， 3—ジメチ ルーブチル基である。
R 9において、 好ましい 「じ 6アルキル基」 は、 メチル基である。
R1 Qにおいて、 好ましい 「。^ 6アルキル基」 は、 メチル基、 ェチル基である。 R11において、 好ましい 「じ 6アルキル基」 は、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 t e r t—ブチル基である。
R12において、 好ましい 「。^ 6アルキル基」 は、 メチル基、 ェチル基である。 R 13において、 好ましい 「。^ 6アルキル基」 は、 メチル基である。
' R 14又は R 15において、 好ましい — 6アルキル基」 は、 メチル基である。
「C2_6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖状又は分岐鎖状のァルケ ニル基であり、 例えば、 ビュル基、 n—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 n— ブテュル基、 イソブテュル基、 s e c—ブテュル基、 t e r t—ブテュル基、 n 一ペンテュル基、 イソペンテュル基、 ネオペンテュル基、 1一メチルプロぺニル 基、 n—へキセエル基、 イソへキセニノレ基、 1, 1ージメチルブテュル基、 2， 2—ジメチルプテュル基、 3, 3—ジメチルプテュル基、 3, 3—ジメチルプロ ぺニル基、 2—ェチルブテニル基等が挙げられる。
「じ アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部分が上記定義の 「。^ 6アルキ ル基」 であるアルコキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、.イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r t—プ チルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であ る。 好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。 さらに好ましくはフッ素原子で め 。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 ァズレニル基、 フエナントリル基等が 挙げられる。 好ましくは、 フエニル基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 そのァリール部分が上記定義の 「ァリール基」 で あるァリールォキシ基であり、 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ基等が挙 げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 8のシクロアルキル基であり、 例え ば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。 好ましくは炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基であり、 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基である。 特に好ましくはシクロプロピル基、 シクロペンチノレ基である。
「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つ、 好ましくは 1乃 至 4個のへテロ原子を有する不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基を 意味する。 不'飽和とは、 部分的不飽和及び完全不飽和を含む。 例えば、 フリル基、 チェエル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサジ ァゾリル基、 テトラゾリル基、 チアジアゾリル基等の単環である 5員の芳香族複 素環基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジュル基、 トリア ジエル基、 チアジニル基、 ォキサジアジエル基、 ビラ二ル基、 チォピラニル基等 の単環である 6員の芳香族複素環基が挙げられる。 単環である 5員の芳香族複素 環基として好ましくは、 チェニル基、 チアゾリル基である。 単環である 6員の芳 香族複素環基として好ましくは、 ピリジル基、 ピリ ミジェル基である。
R 1において、 好ましい 「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」 は、 ピリジル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 トリアゾリル基 （特に好ましくは、 1 , 2， 4一トリァゾリル基である。 ） 、 テトラゾリル基、 ピリミジニル基、 ピ ラジュノレ基である。
R 3又は R 4において、 好ましい 「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複 素環基」 は、 ピリジル基又はチアゾリル基である。 さらに好ましくはピリジル基 である。
「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 とは、 例えば、 ァゼチジュル基、 ピロ リジニル基、 ィミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 2 一ォキソピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 ィソチアゾリジニル基、 ピベリジ ル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 2—ォキソピぺ リジニル基、 4—ォキソピペリジニル基、 2， 6—ジォキソピペリジニル基等の 少なくとも 1個の窒素原子を有する飽和の 4員乃至 6員の単環からなる複素環を 意味する。 好ましい 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 は、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 チオモルホリニル基である。 一 N R 5 R 6において、 好ましい 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 は、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 チオモルホ リニル基である （当該複素環基は、 下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい アルキル基、
カルボキシル基、
ァセチル基、
力ルバモイル基、
アルキル基及ぴァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されていてもよいアミノ基、 及び
ォキソ基。 ） 。
— NR2QR21において、 好ましい 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 は ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基である （当該複素環基は、 ハロ ゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて いてもよい。 ） 。
— NR26R27において、 好ましい 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 は ピペリジル基又はピロリジニル基である。 さらに好ましくはピペリジル基である , R1 Qにおいて、 好ましい 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 は、 ピペリ ジノレ基である。
R11において、 好ましい 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」 は、 ピロリ ジニル基、 ピペリジル基である （当該複素環基は、 C卜 6アルキル基、 一CO— アルキル基及びォキソ基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されていてもよい。 ） 。
「1以上の置換基で置換されていてもよい」 とは、 無置換であるか、 又は最低 1つから許容されうる最大数までの置換基で置換されていてもよいことを意味す る。 例えば、 メチル基の場合は、 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいこ とを意味し、 ェチル基の場合は 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよいこと を意味する。 2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一で も異なっても'よく、 また、 置換基の位置は任意であって、 特に制限されるもので はない。
「同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい C 6アル キル基」 として好ましくは、 同一又は異なってもよい 1乃至 3個の置換基で置換 されていてもよい — 6アルキル基である。 特に、 「同一又は異なってもよい 1 以上のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基」 として好ましく は、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C^eアルキル基であり さらに好ましくは、 3個のハロゲン原子で置換されて.いてもよい アルキル 基であり、 さらに好ましくは、 トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォ 口ェチル基である。
次に、 各基についての好適な基は以下の通りである。
[好適な環 A]
環 Aは、
(1) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （すなわち、 一 X—が— N (R1) 一 である） 、 又は
(2) シクロアルキル基 （すなわち、 一X—が一 C (R7R8) 一である） であ り、 好ましくは、
(1) ァゼチジュル基又はピペリジル基、 又は
(2) シクロへキシル基である。
[好適な R2]
R2は、 好ましくは、 — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は水酸基で置 換されていてもよい） 及ぴじ ^アルコキシ基より選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、 シクロへキシル 基である。 さらに好ましくは、 1以上のメチル基 （当該メチル基は水酸基で置換 されていてもよい） 又はメ トキシ基で置換きれていてもよいシクロプロピル基、 シクロへキシル基である。 特に好ましくは、 シクロプロピル基、 メチルシクロプ 口ピル.基、 メ トキシシクロプロピル基、 テトラメチルシクロプロピル基、 ヒ ドロ キシメチルジク口プロピル基及びシク口へキシノレ基である。
[好適な R3及び R4]
R3及び R4は、 好ましくは、 同時に水素原子にならない。
R3及び R4は、 より好ましくは、 一方が水素原子、 水酸基、 C eアルキル基 (当該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 メ トキシ基及びァセチルォ キシ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていても よい） 又は C 6アルコキシ基であり、 且つ他方は水素原子でない。
R 及び R4は、 さらに好ましくは、 一方が水素原子、 水酸基、 C^eアルキル 基 （当該 C アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 メ トキシ基及びァセチル ォキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていて もよい） 又は C 6アルコキシ基であり、 且つ他方は、 ハロゲン原子、 じ 6ァ ルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン 原子又は水酸基で置換されていてもよい。 ） 、 C i 6アルコキシ基 （当該 アルコキシ基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてい てもよい。 ） 、 C 6アルコキシカルボニル基及びシァノ基より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい下記群から選ばれる置 換基である。
■ フエ二ノレ基、
• ピリジル基、 及び
■チアゾリル基。
R 3及ぴ R 4は、 特に好ましくは、 一方が水素原子、 水酸基、 C ^ eアルキル基 (当該じ卜 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 メ トキシ基及びァセチルォ キシ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている） 又はメ トキシ基であり、 且つ他方は、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基、 メ トキシカルボニル基、 ヒ ドロキシメチル基及びシァノ 基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい 下記群から選ばれる置換基である。
· フエニル基;:.
■ ピリジル基、 及び
'チアゾリル基。
[好適な R 5及び R 6 ]
1 5及び1 6は、 好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
·水素原子、
'水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基及ぴじ ^アルキル基 （当該 ァ ルキル基は、 1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換.されていてもよい。 ） より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよいフエ二 ノレ基、
'炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 1以上の水酸 基で置換されていてもよい アルキル基で置換されていてもよい。 ） 、 '水酸基、 ハロゲン原子、 フエニル基 （当該フエニル基は、 ハロゲン原子で置換 されていてもよい） 、 カルボキシル基及ぴ一 NR2DR21 (式中 R 20及び R21は 一般式 [1] 中の定義と同義である。 ） より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい C 6アルキル基、
·— S (=0) 2— R9 (式中、 R9は、 フエニル基、 又はじ 6アルキル基であ る。 ） 、
•置換されていてもよい d— 6アルコキシ基、
■ハロゲン原子で 2位及ぴ 6位に置換されていてもよいピリジニル基、 ■置換されていてもよい窒素含有不飽和複素環基、 又は
■ — 6アルキル基、 及び—CO— Ci— 6アルキル基より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい単環からなる窒素含有飽和複 素環基であるか、 或いは、
' 1 5と1 6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピぺリジル基、 ピペラジニル基、 及びチオモルホリニル基より 選ばれる、 単環からなる窒素含有飽和複素環基、 又は、 ジヒドロインドリル基、 ジヒドロ 4] ォキサジニル基、 及びテトラヒドロべンゾ [b] ァゼピニル 基より選ばれる、 当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基 （当該両複素環 基は、 下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていても よい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよいじ アルキル基、
カノレボキシル基、 ' ァセチル基、
カノレバモイノレ基、
Ci- eアルキル基及びァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されていてもよいアミノ基、 及ぴ
ォキソ基。 ） を形成していてもよい。
5及び1 6は、 より、 好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
•水素原子、
'水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基及び Ci- 6アルキル基 （当該 ァ ルキル基は、 1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） より 選ばれる置換基でオルト位及び Z又はパラ位に置換されていてもよいフエニル基、
• 1以上の水酸基で置換されていてもよい C卜 6アルキル基で置換されていても よいシクロプロピル基又はシクロペンチル基、
•水酸基、 ハロゲン原子、 フエニル基 （当該フエニル基は、 ハロゲン原子で置換 されていてもよい） 、 カルボキシル基及び一 NR2°R21 (式中 R2°及ぴ R21は、 一般式 [1] 中の定義と同義である。 ） より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換された C卜 6アルキル基、
- -S (=0) 2-R9 (式中、 R9は、 フエニル基、 又はメチル基である。 ) 、
• Ci— 6アルコキシ基、
■ハロ ン原子で 2位及び 6位に置換されたピリジニル基、
■置換されていてもよいチアゾリル基、 又は
• 6アルキル基、 及び一 CO— C卜 6アルキル基より選ばれる 1つの置換基 で 1位に置換されていてもよいピペリジン一 4一^ Tル基であるか、 或いは、
' 1 5と1 6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 ァゼチジン一 1— ィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺラジン一 1一 ィル基、 及びチオモルホリン— 4一^ Tル基より選ばれる、 単環からなる窒素含有 飽和複素環基、 又は、 ジヒ ドロインドールー 1ーィル基、 ジヒ ドロ [1， 4] ォ キサジン一 1—ィル基、 及ぴテトラヒ ドロべンゾ [b.] ァゼピン一 1—ィル基よ り選ばれる、 当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基 （当該両複素環基は、 下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
力ノレボキシノレ基、
ァセチル基、
カノレバモイノレ基、
C卜 6アルキル基及ぴァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されていてもよいアミノ基、 及ぴ
ォキソ基。 ） を形成していてもよい。
1 5及び1 6は、 さらに好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
•水素原子、
'水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基及ぴ アルキル基 （当該 ァ ルキル基は、 1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） より 選ばれる置換基でオル'ト位及ぴ,又はパラ位に置換されたフエニル基、
• 1以上の水酸基で置換された C — 6アルキル基で置換されたシクロプロピル基 又はシク口ペンチル基、
'水酸基、 ハロゲン原子、 フエニル基 （当該フエニル基は、 ハロゲン原子で置換 されていてもよい） 、 カルボキシル基及ぴ一 NR20R21 (式中 R2G及び R21は、 一般式 [1] 中の定義と同義である。 ） より選ばれる 1個の置換基で置換された C 一 6アルキル基、
■— S (=0) 2-R9 (式中、 R9は、 フエニル基、 又はメチル基である。 ） 、 ■ C — 3アルコキシ基、
·ハ口ゲン原子で 2位及び 6位に置換されたピリジン一 3—ィル基、
•チアゾリル基、 又は
• — CO— Ci— 6アルキル基で 1位に置換されていてもよいピペリジン一 4ーィ ル基であるか、 或いは、
' 1 5と1^ 6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 ァゼチジン一 1— ィル基、 ピロリジン一 1 —イノレ基、 ピぺリジン一 1ーィノレ基、 ピぺラジン一 1— ィル基、 及びチオモルホリン— 4ーィル基より選ばれる、 単環からなる窒素含有 飽和複素環基、 又は、 ジヒドロインドール一 1 fル基、 ジヒドロ [ 1 , 4 ] ォ キサジン一 1—ィル基、 及ぴテトラヒドロべンゾ [ b ] ァゼピン一 1ーィル基よ り選ばれる、 当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基 （当該両複素環基は、 下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
カルボキシル基、
ァセチル基、
力ルバモイル基、
〇卜6アルキル基及びァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されていてもよいアミノ基、 及び
ォキソ基。 ） を形成していてもよい。
1 5及び1 6は、 特に好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
■水素.原子、
· 2—フノレ才'口フエ二ノレ基、
• 2—力ルポキシフエニル基、
■ 2—ヒ ドロキシメチノレフェニル基、
. 1—ヒ ドロキシメチルシクロプロピノレ基、
■ 2—ヒ ドロキシェチル基、
' 2—ヒ ドロキシ一 1 ， 1ージメチルェチル基、
• 2—ァセチノレアミノェチル基、
• 2 -アミノエチル基、 ' • 2—ジメチルアミノエチル基、
• 2—ピペリジン一 1—イノレーエチノレ基、
• 2—ヒ ドロキシー 1—メチルェチル基、
■ ピぺリジン一 4—ィル基、
• 1—メチルーピペリジン _ 4ーィル基、
■ 1—ァセチルーピペリジン一 4ーィル基、
■ 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、
■ 1—ヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロピル基、
• 1—ヒ ドロキシメチノレー 2—フエニノレエチノレ基、
■ 2—ヒドロキシー 1一フエニノレエチノレ基、
• 1—ヒ ドロキシメチル一 3—メチルプチル基、
• 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、
• 1ーヒ ドロキシメチノレーシクロペンチノレ基、
■ベンゼンスノレホニノレ基、
■ 4— トリフスレオロメチノレフェニノレ基、
■ 2 , 4—ジフノレオロフェニノレ基、
• 1一カルボキシー 2—メチノレプロピル基、
•チアゾール—2—ィル基、
•ィソプロポキシ基、
• 4—フルォ'口べンジノレ基、
• 2 , 6—ジクロロピリジン一 3—ィル基、
■エトキシ基、 又は
•メシル基であるか、 或いは、
- 1 5と1 6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 下記群より選ばれ る、 単環からなる窒素含有飽和複素環基、 又は当該複素環と炭素環との縮合環で ある複素環基を形成していてもよい。
ァゼチジン一 1—ィル基、 . 3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1ーィノレ基、
3—ヒ ドロキシメチルァゼチジン一 1一イスレ基、
3ーァセチルァゼチジン— 1ーィル基、
3—ァセチルァミノァゼチジン一 1ーィル基、
3—ヒ ドロキシピロリジン一 1ーィノレ基、
3， 3—ジフルォロピロリジン一 1ーィル基、
3， 3， 4 , 4—テトラフノレォロピロリジン一 1 ノレ基、 2—ヒ ドロキシメチノレピロリジン一 1 —イノレ基、
2—ァミノピロリジン一 1—ィル基、
2—ァセチルァミノピロリジン一 1一^ fル基、
2—ジメチルァミノピロリジン一 1一^ fル基、
3—ォキソ一ピロリジン一 1ーィル基、
4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 —イスレ基、
4 , 4ージフノレォロピペリジン一 1—イノレ基、
4—ヒ ドロキシメチルピペリジン一 1ーィル基、
4 _カルボキシピペリジン一 1—ィル基、
3—ヒ ドロキシピペリジン一 1ーィル基、
4—カノレバモイノレピぺリジン一 1 —ィノレ基、
4—ァ.ミノピペリジン一 1ーィル基、
4ージメチルァミノピぺリジン一 1一^ fル基、
4—ァセチルァミノピペリジン一 1ーィル基、
4—メチルビペラジン一 1 ル基、
4ーィソプロピノレピペラジン一 1—ィノレ基、
4一ァセチルビペラジン一 1—ィル基、
1 , 1ージォキソチオモルホリン一 4ーィル基、
3—ォキソ一ピペリジン一 1ーィル基、
4一ォキソ一ピペリジン一 1ーィル基、 - 2, 3—ジヒドロインドーノレ一 1—イノレ基、
2， 3—ジヒ ドロ [1， 4] ォキサジン一 1—ィル基、 又は
2， 3， 4， 5—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 1ーィル基。
また、 好ましくは、 1 5及ぴ1 6は、 同時に水素原子にならない。 より好まし くは、 R5及び R6は、 一方が水素原子であり、 且つ他方は水素原子でない。
[好適な R1 Q]
R1 (は、 好ましくは、
アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 水酸基、 フエニル基及び一 NR 26R27 (式中、 R26及ぴ R27は、 それぞれ同一又は異なって アルキル基 であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつてピ ペリジル基を形成していてもよい。 ） より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されていてもよい。 ） 、 又は
' ピペリジル基 （当該ピペリジル基は、 C 6アルキル基及び— CO—じ 6ァ ルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていて もよい。 ）
である。
• R1。は、 より好ましくは、
• C^ 6アルキル基 （当該 C - 6アルキル基は、 水酸基、 フエニル基及び一 NR 26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって アルキル基 であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつてピ ペリジル基を形成していてもよい。 ） より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されていてもよい。 ） 、 又は
. ピペリジン一 4一ィル基 （当該ピぺリジン一 4一ィル基は、 Ci- eアルキル基 及び— CO— C 6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置 換基で置換されていてもよい。 ）
である。
R 3は、 さらに好ましくは、 . - C^eアルキル基 （当該 6アルキル基は、 水酸基、 フエニル基及ぴー NR 26R27 (式中、 R26及ぴ R27は、 それぞれ同一又は異なって アルキル基 であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつてピ ペリジル基を形成していてもよい。 ） より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されている。 ） 、 又は
' ピペリジン一 4—ィル基 （当該ピぺリジン一 4一ィル基は、 アルキル基 及び一 CO— C卜 6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置 換基で置換されていてもよい。 ）
である。
R10は、 特に好ましくは、
-メチル基、
■ 2—ヒドロキシェチノレ基、
- 2—ジメチルアミノエチル基、
• 2—ピぺリジン一 1—イノレーエチノレ基、
' ピペリジン一 4ーィル基、
· 1—メチノレービペリジン一 4ーィノレ基、
- ·ベンジノレ基、 又は
- 1一ァセチルーピペリジン一 4—ィル基
である。
[好適な R11'.]
R11は、 好ましくは、
アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 g) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) -NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 — CO— C アルキ.ル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=θ) 2— — 6アルキル基である。 ） 、
d) 力ルバモイル基、
e ) カルボキシル基、
f ) フエノキシ基、 及び
g) フルオロフェニル基。 ） 、
.シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよ ぃァリール基、 及び
b) 1以上の水酸基で置換されていてもよい C — 6アルキル基。 ） 、
'ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子、
b) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよ い Ci— 6アルキル基、 及ぴ
c) C卜 6アルコキシ基。 ） 、
• ·力ノレボキシノレ基、 又は
•単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれ.る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) Ci— 6アルキル基、
b) 一 CO— C — 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） '
である。
R11は、 より好ましくは、
■ Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a ) 乃至 g) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
• a) ハロゲン原子、 . b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 — 6アルキル基、 一 CO— C — 6アルキル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は— S (=0) 2— — 6アルキル基である。 ） 、
d) 力ルバモイル基、
e ) 力ルポキシル基、
f ) フエノキシ基、 及び
g) フノレオロフェニノレ基。 ） 、
. シクロプロピル基 （当該シクロプロピル基は、 下記 a) 及び b) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよ ぃァリール基、 及ぴ
b) 1以上の水酸基で置換されていてもよい Ci— eアルキル基。 ) 、 'フエエル基 （当該フエニル基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子、
b) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよ いじト 6アルキル基、 及び
.c) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
·カルボキシル基、 又は
' ピロリジニル基及びピペリジル基より選ばれる、 単環からなる窒素含有飽和複 素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) C 6アルキル基、
b) — CO— C — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ）
である。 . R11は、 さらに好ましくは、
• Ci— 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 a ) 乃至 g) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) -NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 — 6アルキル基、 —CO— Ci— 6アルキル基、 —CO—シクロアル キル基、 又は一 S ( = 0) 2— C — 6アルキル基である。 ） 、
d) カノレバモイノレ基、
e ) 力/レポキシノレ基、
f ) フエノキシ基、 及び
g ) フルオロフュニル基。 ） 、
. シクロプロピル基 （当該シクロプロピル基は、 下記 a) 及び!)） より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよ ぃァリール基、 及び
b) 1以上の水酸基で置換されていてもよい アルキル基。 ） 、
■フエニル基 （当該フエニル基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異な つても.よい 1以上の置換基で置換されている。
a) 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子、
b) 同一又は異なってもよい 1·以上のハロゲン原子で置換されていてもよ い〇 6アルキル基、 及び
c) じ卜 6アルコキシ基。 ） 、
•カルボキシル基、 又は
■ ピロリジン一 2 fル基及ぴピペリジン一 4—ィル基より選ばれる、 単環から なる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a ) C 6アルキル基、
b ) — C O— — 6アルキル基、 及び
c ) ォキソ基。 ）
である。
R 1 1は、 特に好ましくは、
■ 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、
■ ヒドロキシメチノレ基、
. 3—ヒ ドロキシ一プロピル基、
. 2—ヒ ドロキシ一 1， 1ージメチル一 1 6ェチル基、 -アミノメチル基、
■ 2—ァミノ一ェチル基、
• 1—ァミノ一 1—メチルーェチル基、
■ 1—ァミノ一 2—メチル一プロピル基、
-メチルァミノ一メチル基、
-ジメチルァミノ一メチル基、
•ァセチルァミノ一メチル基、
• 1ーァセチルァミノ一ェチル基、
■ 2—ァセチルァミノ一ェチル基、
- 1—ァセチルァミノ一 1—メチル一ェチル基、 • 1ーァセチルアミノー 2—メチル一プロピル基、 -イソプチリルァミノ一メチル基、
.シク口プロパン力ルポ二ルーアミノーメチル基、
•メタンスルホニルァミノ一メチル基、
• 2—力ルバモイルーェチル基、
.シクロプロピノレ基、
• 1 - ( 4—フノレオローフエニル） 一シクロプロピノレ基、 ' 1 メチノレ一シクロプロピノレ基、 · I
. 1—ヒ ドロキシメチル一シクロプロピゾレ基、
• ピロリジン一 1ーィル基、
• ピロリジン一 2—^ ル基、
. ピぺリジン一 4—ィル基、
, 1—メチルーピ口リジン一 2—^ ル基、
■ 1—メチルーピペリジン一 4—ィル基、
• 1ーァセチル—ピロリジン一 2—ィル基、
• 1一ァセチルーピペリジン一 4—ィル基、
• 2—カルボキシ一 2—メチノレプロピル基、
· フエノキシメチノレ基、
■ 2—クロ口フエエノレ基、 .
. 3—クロ口フエ二ノレ基、
■ 4一クロ口フエ二ノレ基、
•力ノレボキシノレ基、
· 4一フルォロベンジル基、
· 3—トリフルォロメチルフエニル基、
• · 3—メ トキシフエ-ル基、 又は
• 5—ォキソ一ピロリジン一 2—ィル基である。
本発朋化合物の塩としては、 医薬上許容される塩が好ましい。 一般式 [ 1 ' ] で表される本'発明化合物の塩は、 常法に従って製造することができる。 一般式 [ 1 ' ] で表される本発明化合物の塩は、 化合物 [ 1 ' ] (以下、 これらとその 塩をまとめて本発明化合物ともいう） と、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水 素酸等の無機酸；シユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メ チルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモユウム等の無機 塩基.； メチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールアミ ン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 グァニジン コリン、 シンコニン等の有機塩基； リジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸 等とを反応させることにより得ることができる。 なお、 本発明においては、 本発 明化合物の含水物、 水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 本発明化合物においては種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体 として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに 基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオマーが存在し、 また互変 異性体も存在し得る。 従って、 本発明には、 これらすベての異性体及びそれらの 混合物が包含される。 また、 本発明は、 本発明化合物の他に、 均等化合物として それら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包含する。
ここで、 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 加 水分解や加溶媒分解によって、 又は生理的条件下で分解することによって、 医薬 的に活性を示す誘導体である。 プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収 改善のため、 或いは、 標的部位へのタ一ゲティングのために利用される。 化学的 又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、 当該基を化合物にどの ように導入するのかは、 医薬分野において十分確立されているので、 本発明にお いてもそのような公知の技術が採用されてよい。 プロドラッグ化のための修飾部 位としては、 例えば、 本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チ オール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。
例えば、 水酸基に対しては、 — CO— C — 6アルキル基、 —CO2— 6ァ ルキル基、 —CONH—〇 — 6アルキル基、 —CO— C2— 6アルケニル基、 — C 02— C2— 6アルケニル基、 — CONH— C2— 6アルケニル基、 —CO—ァリー ル基、 — C02—ァリール基、 一 CONH—ァリール基、 —CO—複素環基、 ― CO2—複素環基、 一 CONH—複素環基 （当該 Ci— 6アルキル基、 C2_6アル ケニル基、 ァリール基、 複素環基は、 ハロゲン原子、 C 6アルキル基、 水酸基. Ci-eアルコキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 —PO3H2、 一 S,O3H、 一CO—ポリエチレングリコール残基、.一 C02—ポリエチレング リコール残基、 一 CO—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、 ― co2—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていて もよい。 ） 等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
アミノ基に対しては、 一 CO— Ci— 6アルキル基、 一 COa— C — 6アルキル 基、 — CO— C 2— 6ァノレケニノレ基、 一 C02— C2— 6ァノレケニノレ基、 —CO—ァ リール基、 — CO2—ァリール基、 —CO—複素環基、 一 CO2—複素環基 （当 該じ卜 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 ァリール基、 複素環基は、 ハロゲン 原子、 — 6アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミ ノ基、 アミノ酸残基、 一 P03H2、 一 S03H、 一CO—ポリエチレングリコー ル残基、 一co2—ポリエチレングリコール残基、 一CO—ポリエチレングリコ ールモノアルキルエーテル残基、 一co2—ポリエチレングリコールモノアルキ ルエーテル残基、 一 P03H2等で置換されていてもよい。 ） 等の置換基が導入 されている誘導体が挙げられる。
カルボキシル基に対しては、 6アルコキシ基、 ァリールォキシ基 （当該。 6アルコキシ基、 ァリールォキシ基は、 ハロゲン原子、 C — 6アルキル基、 水 酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 アミノ酸残 ¾、 -PO 3H2、 一 SO3H、 ポリエチレングリコール残基、 ポリエチレングリコールモノ アルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。 ） 等の置換基が導入されてい る誘導体が挙げられる。
なお、 上記において 「複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子 及ぴ硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子 を有する飽和若しくは不飽和 （部分的不飽和及ぴ完全不飽和を含む） の単環であ る 5員若しくは 6員の複素環基、 或いはこれらの複素環同士の縮合環基又はこれ らの複素環とベンゼン、 シク口ペンタン及びシク口へキサンから選ばれる炭素環 との縮合環基を意味する。
「飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」 としては、 例えば、 ピロリ ジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロチェ.ニル基、 ィミダゾリジニル 基、 ビラゾリジニル基、 1 , 3—ジォキソラニル基、 1 ， 3—ォキサチオラニル 基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基 テトラヒ ドロビラュル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、 ジォキサニル基、 モル ホリニル基、 チオモルホリニル基、 2—ォキソピロリジニル基、 2—ォキソピぺ リジニル基、 4—ォキソピペリジ-ル基、 2， 6—ジォキソピペリジニル基等が 挙げられる。
「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」 としては、 例えば、 ピロ リル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 1 ， 2—ジヒ ドロー 2—ォキ ソイミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ジァゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィソォキサ ゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 トリァゾリル基 （1 ， 2， 4—ト リアゾリル基、 1 ， 2， 3—トリァゾリル基） 、 テトラゾリル基、 1 , 3， 4 - ォキサジァゾリル基、 1 ， 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 ， 3 , 4—チアジア ゾリル基、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピリミ ジニル基、 3 , 4—ジヒドロー 4一ォキソピリミジニル基、 ピリダジエル基、 ピ ラジニル基、 1 ， 3 , 5—トリアジニル基、 ィミダゾリュル基、 ピラゾリニル基 ォキサゾリニル基 （2—ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル基、 4—ォキサ ゾリニル基） 、 イソォキサゾリニル基、 チアゾリ-ル基、 イソチアゾリ-ル基、 ビラニル基、 2—ォキソビラ二ル基、 2—ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロフラニル基, 1 ， 1ージォキソ一 1 H—ィソチアゾリル基が挙げられる。
「縮合環で'ある複素環基」 としては、 例えば、 インドリル基 （例えば、 4—ィ ンドリル基、 7—^ f ンドリル基等） 、 イソインドリル基、 1 ， 3—ジヒ ドロ一 1 3—ジォキソイソインドリル基、 ベンゾフラニル基 （例えば、 4一ベンゾフラ二 ル基、 7—ベンゾフラ二ノレ基等） 、 インダゾリノレ基、 イソベンゾフラ二ノレ基、 ベ ンゾチォフエ二ノレ基 （例えば、 4 一べンゾチオフェェノレ基、 7—ベンゾチォフエ ニル基等） 、 ベンゾォキサゾリル基 （例えば、 4 一べンゾォキサゾリル基、 7— ベンゾォキサゾリル基等） 、 ベンズイミダゾリル基 （例えば、 4 一べンズイミダ ゾリル基、 7 —べンズィミダゾリル基等） 、 ベンゾチアゾリル基 （例えば、 4一 ベンゾチアゾリル基、 7—べンゾチアゾリル基等） 、 インドリジニル基、 キノリ ル基、 イソキノリル基、 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソキノリル基、 キナゾリ二 ル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 フタラジニル基、 キノリジニル基、 プリル基、 プテリジニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロキノリル基、 2— ォキソ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリル基、 ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソ リル基、 3， 4—メチレンジォキシピリジル基、 4， 5—エチレンジォキシピリ ミジニル基、 クロメニル基、 クロマニル基、 イソクロマ-ル基等が挙げられる。
「医薬組成物」 とは、 医薬としての有効成分と配合剤等とからなる所謂 「組成 物」 の他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本発明の医薬組成物は、 医 療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論 である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であ ると言うこともできる。
また、 本発明の医薬組成物は、 ヒ トに限らず、 他の哺乳動物 （マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル等） に投与するこ とができる。 したがって、 本発明の医薬組成物は、 ヒ トは勿論のこと動物用医薬 品としても有用である。
本発明化合物又はその塩は、 医薬上許容される担体と配合し、 錠剤、 丸剤、 散 剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾー ル剤、 エリキシ/レ剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等として、 経口又は非経口的に 投与することができる。
「医薬上許容される担体」 としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは 無機担体物質が用いられ、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等として配合される。 また必要に応じて、 保存剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。 上記 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル ロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 上記滑沢剤としては、 例えば、 ステア W
リン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タノレク、 コロイドシリカ等が挙 げられる。 上記結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニト 一ノレ、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチ ルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン等の高分子化合物が挙げられる。 上記崩壌 剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ ノレセ /レロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カノレポキシメチノレス ターチナトリウム等が挙げられる。 上記溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アル コーノレ、 プロピレングリ コーノレ、 マクロゴーノレ、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 プロ ピレンダリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。 上記溶解補助剤としては、 例 えば、 ポリエチレングリコー/レ、 プロピレングリコーノレ、 D—マンニトーノレ、 安 息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタ ノーノレアミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が挙げられる。 上記懸濁 化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリ ゥム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べ ンゼトユウム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコ ール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチル セルロース、 ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。 上記等張化剤として は、 例えば、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。 上記緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝 液等が挙げら''れる。 上記無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙 げられる。 上記保存剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロ ロブタノ一ノレ、 ペンジノレアノレコール、 フエネチノレアノレコーノレ、 デヒドロ酢酸、 ソ ルビン酸等が挙げられる。 上記抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコル ビン酸等が挙げられる。 上記甘味料としては、 例えば、 アスパルテーム、 サッカ リンナトリウム、 ステビア等が挙げられる。 上記着色剤としては、 例えば、 食用 黄色 5号、 食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食用色素、 食用レーキ色素、 酸化 鉄等が挙げられる。 . 「1 1 ]3 HSD 1阻害剤」 とは、 1 1 j8 HSD 1の酵素としての機能を特異的 に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、 例えば、 後述する試 験例 1の条件に基づいて、 1 1 /3 H S D 1の機 Ikを特異的に阻害することを意味 し、 好ましくは、 後述する試験例 1の条件下で、 1 1 ]3 H S D 1に対する 50 % 阻害濃度が 10 μ Μ未満、 より好ましくは、 1 μ Μ未満、 更に好ましくは 100 ηΜ未満、 より更に好ましくは 10 ηΜ未満であることを意味する。
「ダルココルチコイドが関与する病態」 とは、 例えば、
( 1 ) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症
等を意味する。
本宪明化合物をダルココルチコィドが関与する病態の治療薬又は予防薬として 用いる場合、 全身的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することができ る。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果等により異なるが、 例えば、 通常成 人一人当たり、 1回に 0. lmg乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回投与する ことができる。 また、 本発明化合物は、 ヒ トはもちろんのこと、 ヒ ト以外の動物、 特に哺乳類の前記疾患の治療薬及び予防薬にも用いることができる。 本発明化合 物を、
(1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、 . ( 2 ) メタボリックシンドローム、
( 3 ) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
( 4 ) 過食症、
( 5 ) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
( 6 ) 免疫能低下を呈する疾患、
( 7 ) 緑内障、 又は
( 8 ) 骨粗鬆症
等の治療薬又は予防薬として用いる場合も同様である。
本発明化合物は、 経口投与のための固体組成物及び液体組成物、 若しくは非経 口投与のための注射剤等の製剤とするために、 適当な希釈剤、 分散剤、 吸着剤、 溶解剤等の添加剤を混合することができる。 また、 本発明の医薬組成物は、 例え ば、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 ト ローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の公知の 形態を有していてよい。
本発明の医薬組成物が、 例えば、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤等の固形製剤であ る場合、 添加剤としては、 例えば、 乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 微晶性セルロース、 澱粉、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウム、 無水ケィ酸末等が挙げられる。 錠剤又は丸剤に調 製する場合ほ.、 必要により、 白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース又 はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ ルムで皮膜してもよいし、 二以上の層からなる多層錠であってもよい。
本発明の化合物、 医薬組成物又は薬剤は、 他の医薬組成物又は薬剤 （以下、 併 用薬剤ともいう） と組み合わせて使用 （以下、 併用ともいう） することができる。 本発明の医薬組成物又は薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを 投与対象に対し、 配合剤として投与してもよいし、 同時に投与してもよいし、 時 間差をおいて投与してもよい。 また、 本発明の医薬組成物又は薬剤及び併用薬剤 とからなるキットであることを特徴とする薬剤であってもよい。 併用薬剤の投与 量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与対象の年齢 及び体重、 症状、 投与時間、 剤形、 投与方法、 組み合わせ等により適宜選択する ことができる。 併用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 本発明の医薬組成物又 は薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と、 本発明化合物又はその塩と を組み合わせてなる医薬：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤
とは、 当該 「医薬」 が配合剤であることを特徴とする場合、 当該 「医薬」 が当該 「 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤」 を含有してなる薬剤と本発明化合 物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする場合、 又は、 当 該 「医薬」 と本発明化合物を含有してなる薬剤とが同時に又は一定の間隔をおい て投与されることを特徴とする場合、 等の医薬を意味する。 当該医薬において、 好ましくは、 ダルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤である。 併用薬剤としては、
(1) 高脂血'症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤、
が挙げられ、 これら 1乃至 3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることがで きる。
「高脂血症の治療剤又は予防剤」 としては、 例えば、 (1) フイブラート系の薬剤 （P PAR α受容体ァゴニス ト） 、
(2) P PAR δ 受容体ァゴニス ト、
(3) ミクロソームトリグリセリ ド転送蛋白 （ΜΤΡ) 阻害剤、
(4) コレステリルエステル転送蛋白 （CETP).阻害剤、
(5) スタチン系の薬剤 （HMG— C ο Α還元酵素阻害剤） 、
(6) 陰イオン交換樹脂、
(7) プロブコール、
(8) ニコチン酸系の薬剤、
(9) 植物ステロール、
(10) アポリポプロテイン— A 1 (Ap o-Al) 誘導剤、
(1 1) リポプロテインリパーゼ （LP L) 活性化剤、
(12) 内皮リパーゼ阻害剤、
(1 3) ェゼチミプ、
(14) I BAT阻害剤、
(15) スクァレン合成酵素阻害剤、
(16) A CAT阻害剤、
(1 7) LXR受容体ァゴニス ト、
(18) FXR受容体ァゴ-ス ト、
(1 9) FXR受容体アンタゴニス ト、
(20) アデノシン A 1ァゴニス ト、
が挙げられ、 具体的には、 クロフイブラート、 ベザフイブラート、 フエノフイブ ラート、 ロバスタチン、 シンパスタチン、 プラパスタチン、 フ Λ ^パスタチン、 ァ トノレバスタチン、 ピタバスタチン、 ロスバスタチン、 セリバスタチン、 コレスチ ラミン、 コレスチミ ド、 ニコチン酸トコフェローノレ、 ニコモーノレ、 ニセリ トロー ル、 ソイステロール、 及びガンマオリザノール等が挙げられる。
「肥満症の治療剤又は予防剤」 としては、 例えば、
(1). レブチン製剤、 . 2) 膝リパーゼ阻害剤、
3) ノルアドレナリン 'セロ ト二ン再取り込み阻害剤、
4) カンナピノイ ド受容体拮抗剤、
5) モノアミン再取り込み阻害剤、
6) ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ （DGAT) 阻害剤、
7) グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド （G I P) 受容体拮抗 斉 I
8) レプチン受容体ァゴニス ト、
9) ボンべシン受容体サブタイプ 3 (BRS— 3) ァゴニス ト、
0 ペリ リ ピン阻害剤、
ァセチルー C o Aカルポキシラーゼ 1 (ACC 1) 阻害剤、
2 ァセチルー C o Aカルポキシラーゼ 2 (ACC 2) 阻害剤、
3 脂肪酸シンターゼ阻害剤、
4 s n— 1—ァシノレ一グリセ口一ノレ一 3—リン酸ァシノレトランスフェラー ゼ (AG PAT) 阻害剤、
5 瞵ホスホリパーゼ A 2 (p P LA2) 阻害剤、
6 メラノコルチン （MC) 受容体ァゴニス ト、
7 神経ペプチド Y 5 (NPY5) 受容体アンタゴニス ト、
8 脱共役タンパク質 （UCP) 誘導剤又は活性化剤、
9 力ノレ'二チン O—パノレミ トイノレトランスフェラーゼ 1 (CP
化薬、
20 CCK1 (C CKA) ァゴニス ト、
21 毛様体神経栄養因子 （CNTF) 、
22 CRF 2ァゴニス ト、
23 神経ペプチド Y 2 (NPY2) 受容体アンタゴニスト、
24 神経ペプチド γ 4 (NP Y4) 受容体アンタゴニスト、
25 甲状腺ホルモン受容体ベータァゴニス ト、 . (26) 成長ホルモン、
(27) AT Pシトレートリァーゼ阻害薬、
(28) 5— HT 6アンタゴニス ト、 及び
(2 9) 5— HT 2 Cァゴニス ト
が挙げられ、 具体的には、 レプチン、 オルリスタツト、 シブトラ
ン、 及びマジンドール等が挙げられる。
「糖尿病の治療剤又は予防剤」 としては、 例えば、
1) インスリン製剤 （注射剤） 、
2) 低分子インスリン経口剤、 1
2
3) スルホニルゥレア受容体ァゴニスト （SU剤） 、
4) 非スルホニルゥレア系インスリン分泌促進剤 （SU剤） 、
5) カリウム依存性 ATP (KATP) チャネル開口剤、
6) a ダルコシダーゼ阻害剤、
7) aアミラーゼ阻害剤、
8) インスリン感受性増強剤、
9) ί氐分子 t GL P— 1受容体ァゴニスト、
1 0 t GL P— 1ペプチドアナログ、
ジぺプチジルぺプチダーゼ I V (D P P— I V) 阻害剤、
1 2 グルカゴン受容体アンタゴニスト、
1 3 グノレ コルチコィ ド受容体アンタゴニスト、
14 ビグアナィト剤、
1 5 S GLUT阻害剤、
1 6 フルクトース一 1 , 6—ビスホスファターゼ （F B P a s e ) 阻害剤、 1 7 グリコゲンシンターゼキナーゼ 3 (G S K- 3) 阻害剤、
1 8 ホスホェノールピルビン酸カルボキシキ^ "一ゼ （PE P CK) 阻害剤、 1 9 プロテインチロシンホスファターゼ 1 B (PT P a s e I B) 阻害剤、
20 SH 2ドメイン含有ィノシトールホスフ了タ ゼ （ S H I P 2) 阻害剤、 グリコゲンホスホリラーゼ （GP) 阻害剤、
(22 ダルコキナーゼ活性化剤、
(23 GPR40受容体ァゴニス ト、
(24 ピルビン酸デヒ ドロゲナーゼキナーゼ （PDHK) 阻害剤、
(25 グルタミン： フルク トースー 6—リン酸ァミノ トランスフェラーゼ （G FAT 阻害剤、
(2 6 抗酸化薬；一酸化窒素スカベンジャー、
( 2 7 カルニチン O—パルミ トイルトランスフェラーゼ 1 (CPT— 1) 阻害 薬、
( 2 8 成長ホルモン一放出因子 （GHRF) 、
(2 9 トリアシルグリセロールリパーゼ （ホルモン感受性リパーゼ） 阻害薬、
(3 0 P PAR y 受容体ァゴニス ト、
(3 1 P P AR γ 受容体アンタゴニス ト、
(3 2 Ρ PARa/γ 受容体ァゴニスト、
(3 3 AMP—活性化プロテインキナーゼ （AMPK) 活性化剤、
(3 4 アディポネクチン受容体ァゴニスト、 及び
(3 5 ]3 3アドレナリン受容体ァゴエスト
が挙げられ、 具体的には、 インスリン、 トルプタミ ド、 グリクロビラミ ド、 ァセ トへキサミ ド、 クロルプロパミ ド、 グルブゾール、 グリベンクラミ ド、 グリクラ ジド、 グリメ'ピリ ド、 ミチグリニド、 レパグリニド、 ナテグリニド、 ポグリボー ス、 ァカルポース、 ミグリ トール、 マレイン酸ロシグリタゾン、 塩酸メ トフオル ミン、 塩酸ピオダリタゾン及び塩酸ブホルミン等が挙げられる。
「糖尿病合併症の治療剤又は予防剤」 としては、 例えば、
(1) プロテインキナーゼ C j3 (PKC 阻害剤、
(2) アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、
(3) アルドース還元酵素阻害剤、
(4) . アンジォテンシン変換酵素 （ACE) 阻害剤、 . (5) 糖化最終産物 （AGE) 産生抑制剤、
(6) 神経障害治療剤、 及ぴ
(7) 糖尿病性腎症治療剤
が挙げられ、 具体的には、 ェパルレスタツト （キネダック） 、 塩酸 及び塩酸イミダプリル等が挙げられる。
「高血圧症の治療剤又は予防剤」 としては、 例えば、
1) サイァザィド系利尿薬、
2) サイァザイド系類似利尿薬、
3) ループ利尿薬、
4) K保持性利尿薬、
5) β遮断薬、
6) α, β遮断薬、
7) a遮断薬、
8) 中枢性交感神経抑制薬、
9) 末梢性交感神経抑制薬 （ラウオルフィァ製剤） 、
0 C a拮抗薬 （ベンゾチアゼピン系） 、
C a拮抗薬 （ジヒ ドロピリジン系） 、
1 2 血管拡張薬、
1 3 アンジォテンシン変換酵素 （ACE) 阻害薬、
1 4 アン'ジォテンシン I I受容体拮抗薬、
1 5 硝酸薬、
1 6 エンドセリン ET A受容体アンタゴニスト、
1 7 エンドセリン一変換酵素阻害薬；ネプリライシン阻害薬、 1 8 プロスタグランジン ； プロスタノィ ド F Pァゴニスト、 1 9 レニン阻害薬、
20 NO S 3発現ェンハンサー；プロスタサイクリンアナログ 2 1 ホスホジエステラーゼ V (PDE 5A) 阻害薬、 ( 2 2 ) プロスタサイクリンアナログ、 及ぴ
( 2 3 ) アルドステロンアンタゴニス ト
が挙げられ、 具体的には、 ヒ ドロクロ口チアジド、 トリクロルメチアジド、 ベン チルヒ ドロクロ口チアジド、 メチクラン、 インダパミ ド、 トリパミ ド、 クロルタ リ ドン、 メフルシド、 フロセミ ド、 スピロノラタ トン、 トリアムテレン、 ァテノ ロール、 フマル酸ビソプロロール、 塩酸べタキソロール、 塩酸べバントロール、 酒石酸メ トプロロール、 塩酸ァセブトロール、 塩酸セリプロロール、 二プラジ口 ール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 塩酸プロプラノロール、 塩酸インデノロ ール、 塩酸カルテオロール、 ピンドロール、 ピンドロール徐放剤、 塩酸プニトロ ローノレ、 硫酸ペンブトローノレ、 マロン酸ポピンドローノレ、 塩酸ァモスラローノレ、 塩酸ァロチノロール、 カルベジロール、 塩酸ラベタロール、 ゥラピジル、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸 フェントラミン、 塩酸クロ二ジン、 塩酸グアンファシン、 酢酸グアナべンズ、 メ チルドパ、 レセルピン、 レシナミン、 ベシル酸アムロジピン、 ァラエジピン、 塩 酸エホェジピン、 シノレニジピン、 塩酸二カノレジピン、 ニソノレジピン、 ニトレンジ ピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 二ルバジピン、 塩酸バルニジピン、 フエロジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マエジピン、 ァゼルニジピン、 塩酸ジルチ ァゼム、 塩酸ヒ ドラジン、 塩酸トドララジン、 プドララジン、 力ドララジン、 力 プトプ.リル、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザ プリル、 リシソプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダプリル、 塩酸テモカプリ ル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 カンデサ ノレタンシレキセチノレ、 バノレサノレタン、 テノレミサノレタン、 オノレメサノレタンメ ドキソ ミル、 ニトロプルシドナトリウム、 及びエトログリセリン等が挙げられる。 併用薬剤としては、 血中ダルココルチコイ ド値が上昇する薬剤、 例えば、 副腎 皮質ホルモン剤等が挙げられる。 血中ダルココルチコイ ドは、 内因性のダルココ ルチコイド、 例えばコルチコステロン、 コルチゾール等のみならず、 副腎皮質ホ ルモン剤を投与したことによる外因性のダルココルチコィ ドも意味する。 これら 1乃至 3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることができる。
次に、 本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。 しかしながら、 本発明化 合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。 本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護を行う力 又は各工程の順 序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を行えばよい。 保護基としては、 例えば、 カルボキシ保護基 （ここでカルボキシ保護基とは、 有機合成化学の分野 で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基、 ノ ラメ トキシベンジル基等が挙 げられ、 加水分解又は接触水素添加反応などによつて容易に力ルポン酸へ導かれ るエステルを形成している。 ） 、 ァミノ保護基 （ここでァミノ保護基とは、 有機 合成化学の分野で一般的に使用されるァミノ保護基を意味し、 例えば、 t e r t 一ブトキシカルボエル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ベンジル基等が挙げら れ、 加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にァミノ基へ導くことがで きる。 ） 、 水酸基保護基 （ここで水酸基保護基とは、 有機合成化学の分野で一般 的に使用される水酸基保護基を意味し、 例えば、 テトラヒドロビラ-ル基、 メ ト キシメチル基、 メ トキシエトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 ベンジル 基、 p—メ トキシベンジル基、 p—二トロ ンジル基、 トリメチルシリル基、 t
—プチレジメチノレシリノレ基、 ァセチノレ基、 ベンゾィノレ基、 ァリノレ基、 t一プチノレ 基等が挙げられ、 加水分解又は接触水素添加反応などによって容易に水酸基へ導 くことがでぎる。 ） 等が挙げられる。 また、 各工程において、 反応後の処理は通 常行われる方法で行えばよく、 単離精製は、 結晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロ マトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される方法を適宜選択し、 また組み合わ せて行えばよい。
製造方法 1
本発明化合物 [ 1， ] において、 一X—が一 N H—である化合物は、 以下のェ 程により製造することができる。 .1
Figure imgf000179_0001
7
：程 5
Figure imgf000179_0002
9
(式中、 R， はカルポキシ保護基 （ここでカルボキシ保護基とは、 有機合成化学 の分野で一般的に使用されるカルポキシ保護基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェ チノレ基、 プロピノレ基、 t e r t—プチノレ基、 ベンジノレ基、 パラメ トキシベンジノレ 基等が挙げられる。 ） を表わし、 加水分解又は接触水素添加反応などによって容 易に力.ルボン酸へ導かれるエステルを形成している。 R ' ， は加水分解又は接触 水素添加反応'などによって容易に除去できるアミノ保護基 （ここでアミノ保護基 とは、 有機合成化学の分野で一般的に使用されるァミノ保護基を意味し、 例えば、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルボ二ノレ基、 ベンジル基等 が挙げられる。 ） を表わす。 その他の各記号は前記と同義である。 ）
工程 1
既知の方法で合成した ]3—ケトエステル （ 1 ) にジメチルホルムアミ ドジメ チルァセタール （2 ) を溶媒中あるいは溶媒非存在下で反応させることにより、 化合物 （3 ) が得られる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4—ジォキサン、 N , N—ジメ チルホルムアミ ド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通 常、 2 0 °C乃至 2 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 ジメチルホルムアミドジメチルァセタール （2 ) の使用量は、 一ケトエステル ( 1 ) 1モルに対し、 通常、 約 1 . 5〜約 3モルである。 なお、 溶媒の使用量は、 特に限定されるものではなく、 反応基質 （]3—ケトエステル （1 ) 及ぴジメチル ホルムアミ ドジメチルァセタール （2 ) ) の種類や使用量、 反応温度、 反応時間 等に応じて適宜選択すればよい （以下に説明する各工程における溶媒の使用量に ついても同様である。 ） 。
工程 2 ： ピラゾール環を構築する工程
既知の方法で合成したヒドラジン （4 ) と化合物 （3 ) を溶媒中反応させるこ とにより化合物 （5 ) が得られる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n 一プロパノーノレ、 n—ブタノーノレ、 イソプロパノーノレ、 ァセトニトリノレ、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 ， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 あ るいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 2 0 °〇乃至2 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 ヒドラジン （4 ) の使用量は、 化合物 （3 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 ヒドラ ジン （.4 ) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ'ゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化 カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量は、 化合物 （3 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 ） 、 反応を行えば良い。 '
工程 3 ：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物 （5 ) のカルボキシル保護基 R ' の脱保護を行うことによ り、 化合物 （6 ) が得られる。
工程 4 ：ァミ ド化の工程 . 化合物 （6) とァミン （7) を縮合剤及び添加剤の存在下、 溶媒中反応させる ことにより化合物 （8) が得られる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポ ジイミ ド （DCC) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 、 ジイソプロピルカルボジィミ ド、 1 , 1， —カノレポニノレジイミダゾーノレ （CD I) 、 ジフエ二ノレホスホリルアジド （DP P A) 等が挙げられる。 添加剤としては、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （H OBT) 、 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド （HOS u) 、 4—ジメチルアミノビ リジン （DMAP) 等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 20°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間であ る。 ァミン （7) の使用量は、 化合物 （6) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モルである。 また、 縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物 （6) 1モルに対し、 通常、 それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1. 5モルである。 ァミン (7) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素力リウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン等の塩基存在下、 反応を行えば良い。 また、 カルボン酸 （6) を酸 ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、 塩基存在下、 ァミン （7) と反応させ ても良い。 なお、 塩基の使用量は、 化合物 （6) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1, 5モノレである。
工程 5 ：ァミノ保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物 （8) のァミノ保護基 R' ' の脱保護を行うことにより、 化合物 （9) が得られる。 必要なら公知の方法で塩にしても良い。
製造方法 2
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 N (R1) 一であって、 R1がー CONR5R6 (式中、 R 5は水素原子である。 ) である化合物は、 以下の工程に より製造することができる。
Figure imgf000182_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ： ゥレア化の工程
1) R 6が水素以外の場合
化合物 （9) にイソシアナート （10) を溶媒中反応させることにより化合物 (1 1) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 1, 4_ジォキサン、 N, N—ジメチノレホルムアミ ド、 ジメチ ルスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレ ン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 イソシアナート (10) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである ァミン （9) が塩の場合、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルである。 ） 、 反応を行えば良い。 また、 化合物 （9) と 1， 1， 一カルボニルジイミダゾール （CD I) を反応させた後 (CD Iの使用量は 化合物 （9) '1モルに対し、 通常、 約 1〜約 3モルである。 ） 、 対応するァミン と反応させても良い。 .
なお、 R 6が官能基を有するアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複 素環基等である場合、 適宜保護基によって保護し、 ゥレア化の後、 脱保護を行え ばよい。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等に置換基を有 する場合、 ゥレア化の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可 能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、 ァミノ 基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ基、 アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボエル基、 ァ ノレキルアミノカルボニル基、 ヒ ドロキシメチル基、 スルフイ ドからスルホン、 ス ルホキシドへの変換が挙げられる。
2) R 6が水素の場合
化合物 （9) にシアン酸塩を溶媒中反応させることにより化合物 （1 1) が得 られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 1, 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 水、 酢酸、 あるいは これらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 シアン酸塩の使用量は、 化合物 (9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 10モルである。 ァミン （9) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 酢酸 ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウ ム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩 基存在下 （塩基の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルで ある） 、 反応を行えば良い。
製造方法 3
本発明化合物 [1 ' ] において、 一 X—が一 N (R1) 一であって、 R1がー CONR5R6である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ： フエ二ルカルバメート化の工程
化合物 （9) とクロロギ酸 4一二トロフエニル （12) を塩基存在下、 溶媒中 反応させることにより化合物 （13) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリ ル、 ジェチノレエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジ メチノレホノレムアミ ド、 ジメチ^^スノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩 基としては、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 10.0°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 クロロギ酸 4—ニトロフエニル （1 2) の使 用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 塩基の使用 量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルである。 ァミン （9) 力 S 塩の場合、 塩基の使用量を化合物 （9) 1モルに対し、 約 2〜約 4モルで反応を 行えば良い。
工程 2 ： ゥレア化の工程
フエ二ルカルバメート中間体 （1 3) にァミン （14) を溶媒中反応させるこ とにより化合物 （1 1) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げ られる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 1 50°Cである。 反応時間は、 通常、 1時 間乃至 24時間である。 ァミン （14) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 3モルである。 ァミン （14) が塩の場合、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量 は、 化合物 （1 3) 1モルに対し、 通常約 1〜約 3モルである） 、 反応を行えば 良い。
別法として、 式 2) に示すように、 工程 1でァミン （14) とクロロギ酸 4一 ニトロフエニル （1 2) を溶媒中反応させることにより化合物 （1 5) を得、 ェ 程 2で化合物'.（1 5) にァミン （9) を反応させることで化合物 （1 1) を得る ことができる。
また、 クロロギ酸 4—ニトロフエュル （1 2) の代わりに他のクロロギ酸エス テル、 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾール （CD I ) を用いても良い。
なお、 R5及び Z又は R6が官能基を有するアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等である場合、 適宜保護基によって保護し、 ゥレア化の後、 脱保護を行えばよい。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等 に置換基を有する場合、 ゥレア化の後、 それらを既知'の方法で他の官能基に変換 することも可能である。 例として、 ヒ ドロキシル基からアルコキシ基あるいはケ トン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキル スルホニルァミノ基、 アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカル ボニル基、 アルキルアミノカルボニル基、 ヒ ドロキシメチル基、 スルフイ ドから スルホン、 スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 4
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—がー N (R1) 一であって、 R1が一 CONR5R6 (式中、 R5は水素原子、 R6 =— S (=θ) 2R9) である化合物 は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000186_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ： スルホニルゥレア化の工程
化合物 （9) にスルホ二ルイソシアナート （16) を溶媒中反応させることに より化合物 （1 7) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエー テル、 テトラ k ドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 N, N—ジメチルホノレムアミ ド、 ジメチ /レスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレエ ン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 スル ホニルイソシアナート （1 6) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 ァミン （9) が塩の場合、 トリェチルァミン、 N， N— ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量は、 化合 物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルである） < 反応を行えば良い。 製造方法 5
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 N (R1) —であって、 R1がー COOR1Qである化合物は 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000187_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ：カルバメート化の工程
化合物 （9) にクロ口炭酸エステル （18) あるいは炭酸エステル （19) を 塩基存在下、 溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより化合物 （20) が得 られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 1， 4一ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレン、 あるいは これらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 N， N— ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 150°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 クロ 口炭酸エステル （1 8) あるいは炭酸エステル （1 9) の使用量は、 化合物 (9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 塩基の使用量は、 化合物 (9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルである。 ァミン （9) が塩の場合、 塩 基の使用量を化合物 （9) 1モルに対して約 2〜約 4モルで反応を行えば良い。 なお、 R1。が官能基を有するアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等である場合、 適宜保護基によって保護し、 .力ルバメート化の後、 脱保 護を行えばよい。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等に置 換基を有する場合、 力ルバメート化の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変 換することも可能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいは ケトン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキ ルスルホニノレアミノ基、 アルコキシカルボニル基からカノレポキシル基、 アミノカ ルポニル基、 アルキルアミノカルボニル基、 ヒドロキシメチル基、 スルフイ ドか らスルホン、 スルホキシドへの変換が挙げられる。
別法として、 式 2 ) に示すように、 製造方法 3の工程 1で製造したフエ二ルカ ルバメート中間体 （1 3 ) にアルコール （2 1 ) を塩基存在下、 溶媒中反応させ ることにより化合物 （2 0 ) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェ チ エーテ^\ テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 Ν, Ν—ジメチノレホ ルムアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が 挙げられる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 トリ ェチルァミン、 Ν， Ν—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる, 反応温度は、 通常、 0 °C乃至 1 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 アルコール （2 1 ) の使用量は、 フエ二ルカルバメート中間体 ( 1 3 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 3モルである。 塩基の使用量は、 フエ二 ルカルバメート中間体 （1 3 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 なお、 R 1 0が官能基を有するアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等である場合、 適宜保護基によって保護し、 力ルバメート化の後、 脱保 護を行えばよい。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等に置 換基を有する場合、 力ルバメート化の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変 換することも可能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいは ケトン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキ ルスルホニルァミノ基、 アルコキシカルボニル基から力ルポキシル基、 アミノカ ルポニル基、 アルキルアミノカルポニル基、 ヒ ドロキシメチル基、 スルフイ ドか らスルホン、 スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 6
本発明化合物 [1 ' ] において、 一 X—が一 N (R1) 一であって、 R1がー COR11である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000189_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ：アミ ド化の工程
化合物 （9) とカルボン酸 （22) を縮合剤及び添加剤の存在下、 溶媒中反応 させることにより化合物 （23) が得られる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシ ルカルポジイミ ド （DCC) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィミド塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 、 ジイソプロピルカルボジィミ ド 1, 1， 一カルボニルジイミダゾール (CD I ) 、 ジフエニルホスホリノレアジド (DP P A) 等が挙げられる。 添加剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ ール （HOB'.T) 、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド （HOS u) 、 4—ジメチル アミノビリジン （DMAP) 等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N N—ジメチルホルムアミ ド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温 度は、 通常、 20°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時 間である。 カルボン酸 （22) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モルである。 また、 縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1. 5モルであ る。 化合物 （9 ) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素力リウム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下、 反応を行えば良い。 また、 カルボン酸 ( 2 2 ) を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、 塩基存在下、 化合物 ( 9 ) と反応させても良い。 なお、 塩基の使用量は、 化合物 （9 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1 . 5モルである。
なお、 R 1 1が官能基を有するアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等である場合、 適宜保護基によ アミド化の後、 脱保護を行
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えばよい。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基等に置換基を 有する場合、 アミド化の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換することも 可能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、 アミ ノ基からアルキルァミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニル アミノ基、 アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボ二ル基、 アルキルアミノカルボニル基、 ヒ ドロキシメチル基、 スルフイ ドからスルホン、 スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 7
本発明化合物 [ 1， ] において、 一 X—が一 N ( R 1 ) 一であって、 ！^がじ _ 6アルキル基又はシクロアルキル基である化合物は、 以下の工程により製造す ることができ'る。
Figure imgf000190_0001
(式中、 X ' はハロゲン原子を表す。 その他各記号は前記と同義である。 ） 工程 1 ： N—アルキル化の工程。 . 化合物 （9) とアルキルハライド （24) を塩基存在下、 溶媒中反応させるこ とにより化合物 （25) が得られる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン等が挙げられる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C 乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 30分乃至 24時間である。 アルキル ハライド （24) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モ ルである。 塩基の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルで ある。 ァミン （9) が塩の場合、 塩基の使用量を化合物 （9) 1モルに対して約 2〜約 4モルで反応を行えば良い。 また、 化合物 （9) と対応するアルデヒ ド、 ケトン、 又はそれらの等価体から還元的アミノ化を行っても良い。
なお、 R1が官能基を有するアルキル基である場合、 適宜保護基によって保護 し、 N—アルキル化の後、 脱保護を行えばよい。 アルキル基に置換基を有する場 合、 N_アルキル化の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可 能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、 ァミノ 基からアルキルアミ.ノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ基、 アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、 ァ ノレキノレアミノカノレポ二ノレ基、 ヒドロキシメチノレ基、 スノレフイ ドからスノレホン、 ス ルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 8
本発明化合物 [1 ' ] において、 一 X—がー N (R1) 一であって、 R1が一 S (=0) 2R12である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000192_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ： スルホニル化の工程
化合物 （9 ) と塩化スルホニル （2 6 ) を塩基存在下、 溶媒中反応させること により化合物 （2 7 ) が得られる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素 化カリ ウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン等が挙げられる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド ジメチノレスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0 °C 乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 3 0分乃至 2 4時間である。 塩化スル ホニル （2 6 ) の使用量は、 化合物 （9 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モル である.。 塩基の使用量は、 化合物 （9 ) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルであ る。 ァミン （.9 ) が塩の場合、 塩基の使用量を化合物 （9 ) 1モルに対して約 2 〜約 4モルで反応を行えば良い。 また、 化合物 （9 ) と対応するスルホン酸無水 物を反応させても良い。
なお、 R 1 2が官能基を有するアルキル基である場合、 適宜保護基によって保 護し、 スルホニル化の後、 脱保護を行えばよい。 アルキル基に置換基を有する場 合、 スルホニル化の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能 である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、 アミノ基 からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルアミ ノ基、 アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボ二ル基、 アル キルアミノカルボニル基、 ヒドロキシメチル基、 スルフイ ドからスルホン、 スル ホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 9
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 N (R1) —であって、 R1が一 C (=NCN) R13である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000193_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 : N—シァノアミジンの製造工程
化合物 （9) と N_シァノイミ ド酢酸エステル （28) を溶媒中反応させるこ とにより化合物 （29) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通 常、 0°C乃至.100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 N—シァノイミ ド酢酸エステル （28) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 ァミン （9) が塩の場合、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルである。 ) 、 反応を行えば良い 製造方法 10
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 N (R1) 一であって、 R1が一 C (^NCN) NR14R15である化合物は、 以下の.工程により製造することが できる。
Figure imgf000194_0001
33
(式中、 Phはフエ二ル基を表す。 その他各記号は前記と同義である。 ） 工程 1
化合物 （9) にジフエニル N—シァノカルボンイミデート （30) を溶媒中反 応させることにより化合物 （31) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 i， 4一ジォキサン、 N， N_ジメチ ノレホノレムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベン ゼン、 —トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温 度は、 通常、 '' 0°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間 である。 ジフエニル N—シァノカルボンイミデート （30) の使用量は、 化合物 (9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 ァミン （9) が塩の場合、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存 在下 （塩基の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常約 1〜約 2モルであ る） 、 反応を行えば良い。
工程 2 ： N—シァノグァニジンの製造工程
化合物 （3 1) にァミン （32) を溶媒中反応させることにより化合物 （3 3) が得られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N, N—ジメチノレホノレムアミ ド、 N—メチノレ ピロリ ドン、 ジメチノレスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 150°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 ァミン （32) の使用量は、 化合物 （31) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 5モ ルである。 ァミン （32) が塩の場合、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量は、 化合物 （31) 1モルに対し、 通常約 1〜約 20モルである。 ） 、 反応を行えば良い。
製造方法 1 1
本発明化合物 [1 ' ] において、 一 X—が一 N (R1) —であって、 R1がァ リール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である化合物は、
Figure imgf000195_0001
36 37
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ： ヒドラジン （34) と化合物 （3) よりピラゾール環を構築する工程 既知の方法で合成したヒ ドラジン （34) と製造方法 1の工程 1で得た化合物 (3).を溶媒中反応させることにより化合物 （35) が得られる。 溶媒としては、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 n—プロパノーノレ、 n—ブタノーノレ、 イソプロノヽ。ノー ル、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキ サン、 N， N—ジメチノレホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度 は、 通常、 20°C乃至 250°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間 である。 ヒ ドラジン （34) の使用量は、 化合物 （3) 1モルに対し、 通常、 約 1. 5〜約 3モルである。 ヒ ドラジン （34) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力. リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ 1 9ウム、 水酸化リチウム、 トリェチルアミ
4
ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使 用量は、 化合物 （3) 1モルに対し、 通常、 約 1. 5〜約 3モルである） 、 反応 を行えば良い。
工程 2 ：カルボキシル保護基 R' の脱保護の工程
公知の方法で、 カルボキシル保護基 R， の脱保護を行うことにより、 化合物 (36) が得られる。
工程 3 ：アミ ド化の工程
化合物 （36) とァミン （7) を縮合剤及び添加剤の存在下、 溶媒中反応させ ることにより化合物 （37) が得られる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド （DCC) 、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 、 ジイソプロピルカルボジィミ ド、 1， 1， 一カルボエルジイミダゾール （CD I ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （D PPA) 等が挙げられる。 添加剤としては、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) 、 N—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ド （HO S u) 、 4—ジメチルアミ ノビリジン等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァ セトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 2 0°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 アミ ン （7) の使用量は、 化合物 （36) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モル である。 また、 縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物 （36) 1モルに対し、 通 常、 それぞれ約 1〜約 1. 5モル及ぴ約 1〜約 1. 5モルである。 ァミン （7) が塩の場合、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力 リゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の塩基存在下、 反応を行えば良い。 また、 カルボン酸 （36) を酸ハロ ゲン化物に誘導した後、 塩基存在下、 ァミン （7) と反応させても良い。 なお、 塩基の使用量は、 化合物 （36) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モルであ る。
なお、 R1が官能基を有するァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である場合、 適宜保護基によって保護し、 この工程の後、 脱保護 を行えばよい。 ァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 に置換基を有する場合、 この工程の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換 することも可能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケ トン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキル力ルポニルァミノ基、 アルキル スルホニルァミノ基、 アルコキシカルボ-ル基から力ルポキシル基、 ァミノカル ボニル基、 アルキルアミノカルボニル基、 ヒ ドロキシメチル基、 スルフイ ドから スルホン、 スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 1 2'.
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 N (R1) —であって、 R1がァ リール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000197_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ：パラジウム触媒 B u c h w a 1 d/Ha r t w i g型ァミノ化の工程 製造方法 1で得た化合物 （9) と芳香族ハライド （38) をパラジウム触媒及 び塩基の存在下、 溶媒中反応させることにより化合物 （39) が得られる。 パラ ジゥム触媒としては、 酢酸パラジウムと 2, 2， 一ビス （ジフエニルホスフィ ノ） ー 1， 1， ービナフチルの混合物、 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエロセ ン塩化パラジウム （1 1 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム等 が挙げられる。 塩基としては、 リン酸三力リゥム （K3 P04) 、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸 9水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 力
6
リウム t e r t—ブトキシド等が挙げられる。 溶媒としては、 1, 2—ジメ トキ シェタン、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 ベンゼン、 トノレェン、 キ シレン、 t e r t—プタノール、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反 応温度は、 通常、 20°C乃至 250°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 芳香族ハライド （38) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し 通常、 約 1〜約 1. 5モルである。 また、 パラジウム触媒及び塩基の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 それぞれ約 0. 0 1〜約0. 1モル及び約 1 〜約 2モルある。
なお、 R1が官能基を有するァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である場合、 適宜保護基によって保護し、 この工程の後、 脱保護 を行えばよい。. ァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環に 置換基を有する場合、 この工程の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換す ることも可能である。 例として、 ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケト ン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルス ルホニルァミノ基、 アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 アミノカルポ 二ノレ基、 ァノレキノレアミノカルポニル基、 ヒドロキシメチノレ基、 スノレフイ ドからス ルホン、 ス ホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 1 3 . 本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 N (R1) 一であって、 R1がァ リール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000199_0001
43
(式中、 R' ， ' は窒素原子上の置換基 （エトキシカルボ-ル基、 ベンゾィル基、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル基等が挙げられる。 ） であり、 その他の各 記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ：チォゥレア化の工程
製造方法 1で得た化合物 （9) とイソチオシアナート （40) を溶媒中反応さ せた後、 既知の方法により窒素原子上の置換基 （R' ' ' ) を除去して化合物 (41) を得る。 イソチオシアナート （40) としては、 エトキシカルポ二ルイ ソチオシアナート、 ベンゾィルイソチオシアナート、 9一フルォレニルメ トキシ カルボ二ルイソチオシアナート等が挙げられる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 N， N—ジメチ ノレホノレムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温 度は、 通常、 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間 である。 イソチオシアナート （40) の使用量は、 化合物 （9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 また、 化合物 （9 ) にチォホスゲンを作用させた 後 （チォホスゲンの使用量は、 化合物 （9 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1 . 5モルである） 、 アンモニア処理を行っても良い。
工程 2 ：チアゾール環を構築する工程
化合物 （4 1 ) とハロメチルケトン （4 2 ) を溶媒中反応させることにより化 合物 （4 3 ) が得られる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロノ ノール、 n—ブタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 あるいはこれ らの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 2 0 °C乃至 2 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 ハロメチルケトン （4 2 ) の使 用量は、 化合物 （4 1 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1 . 5モルである。
なお、 官能基を有するチアゾリル基は、 適宜保護基によって保護し、 この工程 の後、 脱保護を行えばよい。 チアゾリル基に置換基を有する場合、 この工程の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。 例として、 ヒ ド 口キシル基からアルコキシ基あるいはケトン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルコキシ力ルポ ニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、 アルキルァミノカルポニル基、 ヒドロキシメチノレ基、 スルフイ ドからスルホン、 スノレホキシドへの変換が挙げら れる。 '·.
製造方法 1 4
本発明化合物 [ 1 ' ] において、 一X—がー N ( R 1 ) —であって、 R 1が不 飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である化合物は、 以下の工程によ り製造することができる。
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000201_0002
47
(式中、 X， はハロゲン原子、 Alkyl は C — 6アルキル基、 R， ' ， ' ' はカル ボキシル基、 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 ハロゲン原子及び水 酸基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 ） 、 又はシクロアルキル基を表す。 その他各記号は前記と同義である。 ） 工程 1
製造方法 1 3の工程 1で得た化合物 （4 1) とアルキルハラィド （44) を溶 媒中反応させることにより、 イソチォゥレア 'ハロゲン化水素酸塩 （45) が得 られる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スノレホキシド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン あるいはこれちの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 1 0 0°Cである。 反応時間は、 通常、 30分乃至 24時間である。 アルキルハライド (44) の使用量は、 化合物 （41) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルであ る。
工程 2 ：イソチォゥレアとヒドラジドからトリァゾール環を構築する工程。
イソチォゥレア 'ハロゲン化水素酸塩 （45) と公知の方法で合成したヒドラ ジド （46) を塩基存在下、 溶媒中反応させることにより化合物 （47) が得ら れる。.溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパ ノーノレ、 n—ブタノ一ノレ、 ァセトニトリノレ、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフ ラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスノレホキ シド、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 ク ロロベンゼン、 O—ジクロロべンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ピリジン、 2 , 6 —ルチジン、 2， 4 , 6—コリジン、 酢酸、 水、 あるいはこれらの混合溶媒等が 挙げられる。 塩基としては、 永酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウ ム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 トリェチ ルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 反 応温度は、 通常、 2 0 °C乃至 2 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 3 0分乃至 2 4時間である。 ヒドラジド （4 6 ) の使用量は、 イソチォゥレア ·ハロゲン化水 素酸塩 （4 5 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 塩基の使用量は、 イソチォゥレア ·ハロゲン化水素酸塩 （4 5 ) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2 モルである。 ヒドラジド （4 6 ) が塩の場合、 塩基の使用量をイソチォゥレア ' ハロゲン化水素酸塩 （4 5 ) 1モルに対して約 2〜約 4モルで反応を行えば良い。 なお、 官能基を有するトリァゾリル基は、 適宜保護基によって保護し、 このェ 程の後、 脱保護を行えばよい。 トリァゾリル基に置換基を有する場合、 この工程 の後、 それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。 例として、 ヒ ドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、 ァミノ基からアルキルアミノ 基、 アルキルカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルコキシ力 ルポニル基から力ルポキシル基、 ァミノカルボ二ル基、 アルキルァミノカルボ二 ル基、 ヒ ドロキシメチル基、 スルフイ ドからスルホン、 スルホキシドへの変換が 挙げられる。
製造方法 1 5
本発明化合物 [ 1 ' ] において、 一 X—が一 N ( R 1 ) —である化合物は、 以 下の工程により製造することができる。
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ：ァミノ保護基の脱保護の工程
製造方法 1の工程 2で爯た化合物 （5) のァミノ保護基 R' ' の脱保護を行う ことにより化合物 （48) が得られる。
工程 2 ： R1の導入
製造方法 2から 10、 製造方法 1 2から 14と同様の方法で化合物 （4.8) に R1を導入することにより、 化合物 （49) が得られる。
工程 3 ：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物 （49) のカルボキシル保護基 R' の脱保護を行うことに より、 化合物 （50) が得られる。
工程 4 ：アミ'.ド化の工程
化合物 （50) とァミン （7) を縮合剤及び添加剤の存在下、 溶媒中反応させ ることにより化合物 （5 1) が得られる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカ ルポジイミ ド （DCC) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩、 (W S C · H C 1 ) 、 ジイソプロピルカルポジィミ ド、 1， 1 ' —カルボニルジイミダゾール （CD I ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （D P PA) 等が挙げられる。 添加剤としては、 1ーヒ ドロキシベンゾ.トリァゾール (HOBT) 、 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド （HO.S u) 、 4—ジメチルアミ ノビリジン （DMAP) 等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ ロホノレム、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ、 1, 4—ジォキサン、 N, N ージメチルホルムアミド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度 は、 通常、 20°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間 である。 ァミン （7) の使用量は、 化合物 （50) 1モルに対し、 通常、 約 1〜 約 1. 5モルである。 また、 縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物 （50) 1モ ルに対し、 通常、 それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1. 5モルである。 ァミン （7) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジン等の塩基存在下 （塩基の使用量は、 化合物 （50) 1モルに対 し、 通常、 約 1〜約 1. 5モルである） 、 反応を行えば良い。
なお、 官能基を有する R1は、 適宜保護基によって保護し、 この工程の後、 脱 保護を行えばよい。 R1に置換基を有する場合、 この工程の後、 それらを既知の 方法で他の官能基に変換することも可能である。 例として、 ヒドロキシル基から アルコキシ基あるいはケトン、 ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボ ニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルコキシカルボニル基からカル ボキシル基、 ァミノカルボエル基、 アルキルアミノカルボニル基、 ヒドロキシメ チル基.、 スルフイドからスルホン、 スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法 1 6·.
本発明化合物 [1， ] において、 一 X—が一 C (R7R8) —である化合物は、 以下の工程により製造することができる。 R: ' ' HCI NH2
、、、、'へ
Figure imgf000205_0001
工程 2
52 53 55
Figure imgf000205_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ここで、 R， ' ， ' はカルボキシ保護基 (ここでカルボキシ保護基とは、 有機合成化学の分野で一般的に使用されるカル ポキシ保護基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t e r t _ プチル基、 ベンジル基、 パラメ トキシベンジル基等が挙げられる。 ） を表わし、 加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステ ルを形成している。 ）
工程 1 ：還元的アルキル化
ケトン （5 2 ) とカルバジン酸 t e r t一ブチル （5 3 ) を還元剤存在下、 溶 媒中反応させることで化合物 （5 4 ) が得られる。 還元剤としては、 水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム、 ボランコンプレックス等が挙げられる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノーノレ、 n—プロパノーノレ、 n—プタノール、 イソプロパノーノレ、 ジクロ ロ メタン、 クロロホノレム、 ジェチノレエーテ/レ、 テトラヒ.ドロフラン、 1 , 4—ジォ キサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至 1 0 0°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。 還元剤の使用量は、 化合物 （52) 1モルに対し、 通常、 約 2〜約 5モルである。
工程 2 :脱 BOC ( t e r t—プトキシカルボニル基）
化合物 （54) に 4 N塩酸酢酸ェチル溶液、 あるいは 4 N塩酸 1， 4一ジォキ サン溶液を加えて反応させることでヒドラジン塩酸塩 （55) が得られる。 また、 溶媒中トリフルォロ酢酸を作用させて脱 BOCした後、 塩酸塩にしても良い。 溶 媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が挙げられる。
工程 3 ： ヒドラジン塩酸塩 （55) と化合物 （3) よりピラゾール環を構築する 工程
ヒドラジン塩酸塩 （55) と化合物 （3) を塩基存在下、 溶媒中反応させるこ とにより化合物 （56) が得られる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノーノレ、 n—プタノール、 イソプロパノーノレ、 ァセトニトリノレ、 ジェ チルエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホ ゾレムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力 リウム.、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルアミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 反応温度 は、 通常、 20°C乃至 250°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間 である。 ヒドラジン塩酸塩 （55)·の使用量は、 化合物 （3) 1モルに対し、 通 常、 約 1〜約 2モルである。 塩基の使用量は、 化合物 （3) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モノレである。
工程 4 ：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物 （56) のカルボキシル保護基 R' の脱保護を行うことに より、 化合物 （57) が得られる。 . 工程 5 ：アミ ド化の工程
化合物 （57) とァミン （7) を縮合剤及び添加剤の存在下、 溶媒中反応させ ることにより化合物 （58) が得られる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカ ルポジイミ ド （DCC) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 、 ジイソプロピルカルボジィミ ド、 1， 1， 一力ルポニルジイミダゾール （CD I ) 、 ジフエ二ルホスホリルアジド （D PPA) 等が挙げられる。 添加剤としては、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (HOB T) 、 N—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ド （HOS u) 、 4—ジメチルアミ ノビリジン （DMAP) 等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度 は、 通常、 20°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間 である。 ァミン （7) の使用量は、 化合物 （57) 1モルに対し、 通常、 約 1〜 約 1. 5モルである。 また、 縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物 （5 7) 1モ ルに対し、 通常、 それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1. 5モルである。 ァミン （7) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン.、 ピリジン等の塩基存在下、 反応を行えば良い。 また、 カルボン酸 （5 7) を酸ハ口'ゲン化物又は混合酸無水物に導いて、 塩基存在下、 ァミン （7) と 反応させても良い。 なお、 塩基の使用量は、 化合物 （57) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モノレである。
工程 6 ：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物 （58) のカルボキシル保護基 R' ' ' ， の脱保護を行う ことにより、 カルボン酸 （59) が得られる。
工程 7 ：アミ ド化の工程
カルボン酸 （59) とァミン （60) を縮合剤及び添加剤の存在下、 溶媒中反 応させることにより化合物 （61) が得られる。 縮合剤としては、 ジシクロへキ シルカルボジイミ ド （DCC) 、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 、 ジイソプロピルカルポジィミ ド、 1， 1， 一カルボニルジイミダゾール （CD I) 又は、 ジフエニルホスホリルァ ジド （DP PA) 等が挙げられる。 添加剤としては、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール （HOBT) 、 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド （HOS u) 、 4—ジメ チルァミノピリジン （DMAP) 等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反 応温度は、 通常、 20°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 ァミン （60) の使用量は、 カルボン酸 （59) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モルである。 また、 縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物 (59) 1モルに対し、 通常、 それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1 · 5 モルである。 ァミン （60) が塩の場合、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸力リウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジィ ソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下、 反応を行えば良い。 また、 カルボン酸 （59) を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、 塩基存在下、 ァミン （60) と反応させても良い。 なお、 塩基の使用量は、 カルボン酸 （5 9) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 1. 5モルである。
製造方法 1 7
本発明化合物 [1， ] において、 —X—がー C (R7R8) 一である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000209_0001
工程 1
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ： ゥレア化の工程
カルボン酸 （59) をジフエニルホスホリルアジド （DPPA) と塩基存在下 溶媒中反応させてイソシアナートに誘導した後、 ァミン （62) と反応させるこ とでウレァ （63) が得られる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等が挙げられる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 反応温度は、 イソシアナートに誘導する工程が通常 20°C乃至 1 50°Cであり、 ゥレアに誘導 する工程が通常 0°C乃至 100°Cである。 反応時間は、 両工程とも通常、 1時間 乃至 24時間である。 DP P Aの使用量は、 カルボン酸 （59) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 塩基の使用量は、 カルボン酸 （59) 1モルに対 し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 ァミン （62) の使用量は、 カルボン酸 （5 9) 1モルに'対し、 通常、 約 1〜約 5モルである。
製造方法 1 8
本発明化合物 [1 ' ] において、 一 X—がー C (R7R8) —である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000210_0001
65
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
工程 1 ：シァノ化の工程
アミ ド （6 1 ) と脱水剤とを塩基存在下、 溶媒中反応させることで二トリル ( 6 4 ) が得られる。 脱水剤としては、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物、 p—トルエンスルホニルクロリ ド、 塩化トリクロロアセチル、 トリフルォロ酢酸 無水物、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル等が挙げられる。 塩基としては、 トリエ チルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4— ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ピリジン、 あるいはこれらの混合 溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間 は、 通常、 1時間乃至 2 4時間である。 脱水剤の使用量は、 アミ ド （6 1 ) 1モ ルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。 塩基の使用量は、 アミド （6 1 ) 1モ ルに対し、 通常、 約 1〜約 2モルである。
工程 2 ：テトラゾール環を構築する工程
二トリル （6 4 ) をアジド化剤存在下、 溶媒中反応させることで、 テトラゾー ル （6 5 ) が得られる。 アジド化剤としては、 アジ化ナトリウム、 アジドトリメ チル錫、 アジドトリブチル錫、 アジドトリメチルシラン等が挙げられる。 溶媒と しては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ ト キシェタン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチノレホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 20°C乃至 150°Cである。 反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間であ る。 アジド化剤の使用量は、 二トリル （64) 1モルに対し、 通常、 約 1〜約 2 モノレである。
なお、 本明細書で記載した製造方法は、 本発明化合物の製造方法の一例であり、 有機合成化学の分野で公知の常法を組み合わせることにより、 上記で説明した以 外の化合物についても製造することができる。
実施例
以下、 本発明の複素環化合物及びその製造方法を実施例によって具体的に説明 するが、 本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例 1
1— [ 5—シクロプロピル一 1 _ (ピペリジン一 4—ィル） 一 1H—ピラゾール —4—カルボニル] —3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジンの製造
工程 1
2—シクロプロピルカルボニル一 3—ジメチルアミノアクリル酸メチルの製造
3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオン酸メチル （2. O g) をトルエン • (20m l) に溶解した。 得られた溶液にジメチルホルムアミ ドジメチルァセタ ール （3. Om l) を加えて 3時間還流した。 反応混合物を放冷後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：アセトン = 2 ： 1) にて精製し、 黄色油状の表記化合物 （2. 61 g) を得た。
工程 2
1 - ( 1—ペンジノレオキシカノレポニノレビペリジン一 4—ィノレ） 一5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸メチルの製造
前工程で製造した 2—シクロプロピルカルボニル一 3—ジメチルァミノアタリ ル酸メチル （1. O g) と既知の方法で合成した 4一ヒドラジノピペリジン一 1 一力ルボン酸べンジル塩酸塩 （1. 49 g) とをエタノールに懸濁させた。 得ら れた懸濁液にトリェチルァミン （0. 78m l) を加えて 3. 5時間還流した。 反応混合物に水を加えてジェチルエーテルにて抽出した。 ジェチルエーテル層を 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2. 5 ： 1) にて精製し、 黄色油状の表記化合物 （1. 58 g) を得た。
工程 3
1— ( 1一べンジルォキシカルボュルピペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾール一4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 1一 （ 1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィ ル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボン酸メチル （ 1. 5 8 g) をテトラヒ ドロフラン （5m l ) 、 メタノール （5m l ) 、 水 （10m 1) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （834mg) を加え、 50°Cにて 6時 間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 2 N塩酸で酸 性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテ ル、 n—へキサンを加え、 析出した固体を濾取し、 乾燥して白色不定形固体の表 記化合物 （ 1. 27 g ) を得た。
工程 4
1— [1— ( 1—ベンジルォキシカルボュルピペリジン _ 4—ィル） 一 5—シク 口プロ-ピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] — 3— （ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジシの製造
前工程で製造した 1— ( 1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィ ル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸 （800mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ (332mg) 、 1—ェチノレ一 3— (3—ジ メチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド塩酸塩 (498mg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （10m l ) に溶解し、 1 5分攪拌した。 得られた溶液に 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン （330mg) 、 4—ジメチルァミノピリジ ン （触媒量） を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られ た残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール- 1 1 ： 1) にて精製し、 白色 不定形固体の表記化合物 （1. 06 g) を得た。
工程 5
1— [ 5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一4—ィル） 一 1H—ピラゾール —4—カルボニル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジンの製造
前工程で製造した 1一 [1— (1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4 ーィノレ） 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ] — 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン （97 Omg) をメタノール （1 2m l ) に 溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%含水） （20 Omg) を加え、 水素雰囲 気下にて 2. 5時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した 得られた残 渣をク口マトグラフィー （中性アルミナ） （ク口口ホルム ： メタノール = 7 ： 1) にて精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （71 8mg) を得た。
実施例 2
1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1H—ピラゾール 一 4一力ルポニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ 口リジン塩酸塩の製造
工程 1
(S) 一 3—ァセチル一 4 _イソプロピノレー 5， 5—ジフエニルォキサゾリジン 一 2—オンの製造 '
アルゴン雰囲気下、 （S) —4—イソプロピル一 5, 5—ジフエニルォキサゾ リジン一 2—オン （1. 56 g) をテトラヒドロフラン （22m l ) に懸濁させ、 水冷下 1. 6Mの n—プチルリチウム Zn—へキサン溶液 （3. 64m l ) を加 えた。 10分後、 塩化ァセチル （0. 47m l ) を加え、 徐々に室温に戻しつつ 終夜攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモユウム水を加えた後、 減圧濃縮した。 得 られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽 和炭酸水素ナトリウム水、 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) にて精製し、 白色結晶の表記化合物 （1. 69 g) を得た。
工程 2
(S) _4一イソプロピル一 3— [ (S) —4—ニトロ一 3— (2—トリフルォ ロメチルフエ二ノレ） プチリル] 一 5, 5—ジフエニルォキサゾリジン一 2—オン の製造
前工程で製造した （S) — 3—ァセチル一 4一イソプロピル一 5, 5—ジフエ ニルォキサゾリジン一 2—オン （4. 74 g) をアルゴン雰囲気下、 ジクロロメ タン （73m 1 ) に溶かし、 一 78°Cにて四塩化チタン （3. 17m l ) 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （3. 06m l ) を加えた。 30分かけ徐々に 0°Cに昇温後、 再び一 78°Cにして 1一 [ (E) — 2—二トロビュル] —2—ト リフノレオロメチノレベンゼン （3. 50 g) のジクロロメタン溶液 (27ml ) を 加えた。 四塩化チタン （3. 17m l ) を加えて 2時間後、 反応液に飽和塩化ァ ンモユウム水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽 和炭酸水素ナトリウム水、 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル =5 ： 1) にて精製し、 ジェチルエーテル： n—ペンタンで結晶化させるこ とで白.色結晶の表記化合物 （2. 62 g) を得た。
工程 3 '.
(S) —4一 （2—トリフルォロメチルフエ-ル） ピロリジン一 2—オンの製造 前工程で製造した （S) — 4—イソプロピル一 3— [ (S) —4—ニトロ一 3 - (2 _トリフルォロメチルフエニル） プチリル] 一 5， 5—ジフエ二ルォキサ ゾリジン一 2—オン （2. 51 g) にエタノール (35m l) 、 酢酸ェチル （3 5 m l ) を加え、 R a n e yニッケル （50%含水） （2. 8 g) を加えた。 水 素雰囲気下終夜攪拌した後、 セライ トにて不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =2 0 ： 1) にて精製し、 白色結晶の表記化合物 （850mg) を得た。
工程 4
(S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
前工程で製造した （S) —4— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジ ン一 2—オン （803mg) にテトラヒドロフラン （7m l) を加え、 水素化リ チウムアルミニウム （200mg) を加えた。 1. 5時間加熱還流させた後、 氷 冷下、 水 （0. 2m l ) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2m l ) 、 水 （0. 4m l ) を加えた。 無水硫酸マグネシウムを加え、 セライトにて不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 淡黄色油状の表記化合物 （722mg) を得た。
[a] 25D = + 23. 9 (c = 0. 504、 E t OH)
工程 5
1一 [1— ( 1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） 一 5—シク 口プロピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリ フルォロメチルフエ二ノレ） ] ピロリジンの製造
実施例 1の工程 3で製造した 1— ( 1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン —4—ィル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボン酸 （23 5mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （ 1 27mg) 、 1—ェチルー 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボジイミ ド塩酸塩 （1 59mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （6m l ) に溶解し、 1 5分攪拌した。 得られた溶液 に前工程で製造した （S) - 3- (2—トリフルォ口メチルフェニル） ピロリジ ン （1 5 lmg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （78mg) を加え、 室温にて 終夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 1 N硫酸水素カリウム水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 4 0 ： 1) にて精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （287mg) を得た。
工程 6 . 1一 [ 5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール 一 4一力ルポニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ 口リジン塩酸塩の製造
前工程で製造した 1— [1— (1 _ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4 —ィノレ） 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ-ノレ] - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （2. 0 g) をメタノール （14m l ) に溶解し、 水酸化パラジウム炭素 （0. 2 g) を加え、 水素雰囲気下にて 1 5時間攪拌した。 セライトにて触媒を濾別し、 濾液を減圧濃 縮した。 残渣をメタノール （6. 4m l ) に溶かし、 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 (1. 32m l ) を加えた。 減圧濃縮し、 酢酸ェチル +ジイソプロピルエーテル で結晶化させることで白色結晶の表記化合物 （1. 45 g) を得た。
工程 7
上記工程 4で製造した （S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロ リジンあるいはその塩酸塩は、 以下の工程に従って製造することもできる。
工程 7— 1
2— [ (S) — 2—ュトロ一： L— (2 _トリフルォロメチルフエニル） ェチル] マロン酸ジメチ^/の製造
1— ( (E) —2—ニトロビュル） 一 2 _トリフノレオロメチノレベンゼン （4, 34 g.) にトルエン （40m l ) を加え、 さらに、 氷冷下、 マロン酸ジメチル (3. 4 m l ) と、 WO 2005/000803および J . Am. C h e m. S o c . , 2005, 1 27, 1 1 9- 1 25に記載の 1— ( 3 , 5—ビストリフ ルォロメチルフエ-ル） 一 3— （ （1 S， 2 S) — 2—ジメチルアミノシクロへ キシル） 一チォゥレア （41 3mg) とを加え、 氷冷下で 24時間攪拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 2—プロパノールを加えて結晶化させること で白色結晶の表題化合物 （5. 3 1 g) を得た。
なお、 この反応は、 1一 （3， 5—ビストリフルォロメチルフエニル） 一 3— ( (.1 S, 2 S) 一 2—ジメチルアミノシクロへキシル） 一チォゥレアの代わり に、 J . Am. Ch em. S o c. ， 1 9 99, 1 2 1, 1021 5— 1021 6、 J . Am. Ch em. S o c. , 2005, 1 27, 9958— 995 9、 J. Am. Ch em. S o c. , 2006, 1 28, 1454— 145 5などに 記載の触媒を用いて行うことも可能である。
工程 7— 2
(S) 一 2—ォキソ一4— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンー 3 一力ルボン酸メチルの製造
R a n e yニッケノレ （2. 0 g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) /メタノ ール （1 0m l ) 懸濁液に前工程で製造した 2— [ (S) 一 2—二トロ一 1— (2—トリフルォロメチルフエニル） ェチル] マロン酸ジメチル （4. 0 g) を 加え、 3. 5気圧の水素雰囲気下、 室温で 24時間攪拌した。 セライトを通して 不溶物を濾別し、 濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮後、 残渣にトルエンを加え、 10%炭酸力リゥム水溶液および水で洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣をト ルェン +n—へキサンより結晶化し、 白色結晶の表題化合物 （2. 38 g) を得 た。
なお、 この反応は、 R a n e yニッケルの代わりにパラジウム炭素を用いて、 酢酸、 トシル酸、 メシル酸などの酸を添加して行うことも可能である。
工程 7 _ 3
(S) 一 4一 （2—トリフルォロメチルフエ ル） ピロリジン一 2—オンの製造 前工程で製造した （S) — 2—ォキソ一4一 （2—トリフルォロメチルフエ二 ノレ） ピロリジン一 3—力ルボン酸メチル （ 1. 0 g) にメタノール （3. 8 m 1 ) を加え、 さらに 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （3. 8m l ) を加え、 6 5°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に氷冷下、 IN—塩 酸を加えて酸性にした後、 酢酸ブチルで 2回抽出した。 有機層を合わせて飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に新たに酢 酸プチル （10m l ) を加え、 100°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に n—へキサンを加えて結晶化し、 白色結晶の表題化合物 （66 7mg) を 得た。
工程 7— 4
(S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン塩酸塩の製造 前工程で製造した （S) —4— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジ ンー 2—オン （22. 9 g) の THF (100m l ) 溶液にアルゴン気流下、 8 5°Cで 1M水素化アルミニウムリチウム THF溶液 （1 00m l ) を 1時間かけ て滴下し、 更にそのままの温度で 1時間攪拌した。 放冷後、 氷冷下、 50%ロッ シェル塩水溶液を加えて攪拌し、 水および酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を 分取後、 減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて分液し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル 6 Om 1を加え、 さらに、 氷冷下、 4N—塩酸酢酸ェチル溶液 （3 7. 5m l ) を加えて室温にて 攪拌し、 析出した結晶を濾取して白色結晶の表題化合物 （20. 6 g) を得た。
[a] 25D = + 10. 3 (c = 0. 55, Me OH)
実施例 3
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—フルオロフェニルカルバモイル) ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボエル） 一3— (ピリジ ンー 3 fル） ピロリジンの製造
実施例 1の工程 5で製造した 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ] — 3— (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジン （l O Omg) をクロ口ホルム （2m l ) に溶解し、 トリェチル ァミン （38 /i 1 ) 、 2—フルオロフェニルイソシァ "一ト （34 At 1 ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール- 1 1 ： 1) にて精製し、 白色 不定形固体の表記化合物 （1 1 lmg) を得た。
実施例 4
1一 [1— ( 1一力ルバモイルビペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロピル一 1 Ητ"ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ (S) — 3.— (2—トリフルォロメチ ルフ ニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1の工程 5と同様の方法で製造した 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] — [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （1. O g) を酢酸 （3 m l ) 、 水 （6m l ) に溶かし、 室温にてシアン酸ナトリウム （300mg) の 水溶液 （6m l ) を滴下した。 6時間室温にて攪拌し、 この間シアン酸ナトリウ ムを合計 75 Omg追加した。 酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホノレム ： メタノ一ノレ = 10 : 1) で精製し、 ジェチノレエーテル (10m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 乾燥し、 白色結晶の 表記化合物 （ 581 m g ) を得た。
実施例 5
1一 { 1 - [ 1 - (2 _力ノレボキシフエ二ノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一 1H ーピラゾールー 4—カルボ二ル] 一 [ (S) - 3 - (2 _ トリフルォロメチルフ ェニル) ] ピロリジン塩酸塩 （703mg) をクロ口ホルム （7m l ) に懸濁し、 トリェチルァ'ミン （0. 23m l ) を加えた。 氷冷下 2—メ トキシカルポニルフ ェニルイソシアナート （292mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 30 : 1) にて精製し、 白色不定形固体の 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 - ( 2—メ トキシカノレボニルフエ二ノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォ ロメチルフエニル） ] ピロリジン （992mg) を得た。
得られた 1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (.2—メ トキシカルボニルフ ェニルカルバモイル） ピぺリジン—4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ 二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン （2 44mg) をテトラヒ ドロフラン （0. 4m l) 、 メタノール （ 0. 2m l ) に 溶かし、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 4m l ) を加え、 60°Cで 4時間攪 拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶かした。 氷冷下 2 N塩酸で酸性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 残渣に n—へキサンを加え、 晶析した。 n—へキサンで洗浄後、 減圧 乾燥し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 8 1mg) を得た。
実施例 6
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ヒ ドロキシメチルフエ二ルカルバ モイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ二ノレ } 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジンの製造 実施例 5で得られた 1 _ { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—メ トキシカ ルポユルフェ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエ二ル） ] ピロ リジン （2 1 3mg) をテトラヒ ドロフラン （2m l ) 、 エタノール （2m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化リチウム （30mg) 、 水素化ホウ素ナトリウム （26 mg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 析出した不溶物を濾別し、 クロ口ホルムで 洗浄した。 濾液と洗液とを合わせて、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト' 'リウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 30 ： 1) にて精製し、 白色不定形 固体の表記化合物 （1 09mg) を得た。
実施例 7
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロプロピル カノレバモイノレ） ピぺリジン一 4一イスレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 5と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピぺ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （1. 07 g) より白 色不定形固体の表記化合物 （530mg) を得た。
実施例 8
1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ル} 一 [ (S) — 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピぺ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （206mg) より白 色不定形固体の表記化合物 （ 202 m g ) を得た。
実施例 9
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1一 （2—ヒ ドロキシ一 1， 1—ジメチルェ チルカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニ ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 5と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピぺ リジン一 4一ィル） _ 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ二ル） ] ピロリジン塩酸塩 （35 Omg) より白 色不定形固体の表記化合物 （341mg) を得た。
実施例 10 '
1一 { 1 - [ 1 - ( 2—ァセチルアミノエチルカルバモイル） ピぺリジン一 4— ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポエル } — [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
工程 1
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二トロフエノキシ力ルポニル） ピ ペリジン一 4一^ ル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— (2τトリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル _ 1一 （ピペリジン一 4一^ Tル） 一 1H ーピラゾーノレ一 4一力ノレポュノレ] 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチノレフ ェニル） ] ピロリジン塩酸塩 （5. 04 g) にクロロホルム （5 Om 1 )·を加え、 氷冷下 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （4. 68m l) 、 クロロギ酸 4一 ニトロフエニル （2. 39 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮し、 1 N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール = 20 : 1) にて精 製し、 薄黄色不定形の表記化合物 （5. 41 g) を得た。
工程 2
1一 { 1 - [ 1 - (2—ァセチルアミノエチルカルバモイル） ピぺリジン一 4一 ィル] _ 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} — [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ニトロフエノ キシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二 ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （20 Omg) を N—メチルピロリ ドン （1m l ) に溶かし、 N— (2—アミノエチ ル） 一ァセトアミド （96 μ 1) を加えた。 80°Cにて終夜攪拌した。 放冷後 1 0%炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 1 N塩酸、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール = 15 ： 1) にて精製し、 白色不定形の表記化合物 （65mg) を得た。
実施例 1 1
1— { 1 - [1— (2—アミノエチルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] ― 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフ ニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10の工程 1で製造した 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （4 一二トロフエノキシカノレポニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン （20 Omg) 、 （2—アミノエチル） カルバミ ド酸 t—ブチル （1 60 mg) をァセトニトリル （1m l ) に溶かし、 終夜加熱還流した。 クロ口ホルム で希釈し、 水、 飽和炭酸水素カリゥム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール: = 10 : 1) で精製した。 得られた不定形固体 を酢酸ェチル （1m l ) に溶かし、 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 （4m l ) を加えた, 析出した固体を濾取し、 乾燥し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 1 lmg) を 得た。
実施例 1 2
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （1， 1ージォキソチオモルホリン一 4 一カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 0の工程 1で製造した 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1一 （4 一二トロフエノキシカルボ-ル） ピぺリジン一 4—ィル] —1H—ピラゾールー 4_カルポニル} - [ (S) —3— (2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン （25 Omg) 、 チオモルホリン （0. 1 3m l ) を N—メチルピロリ ド ン （： Lm l ) に溶かし、 1 00°Cにて終夜攪拌した。 放冷後、 ジェチルエーテル で希釈し、 水'、 5%炭酸カリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：メタノール = 30 ： 1) で精製し、 白色不定形固体の 1一 { 5—シクロ プロピル _ 1一 [1— (チオモルホリン一 4—カルボニル） ピぺリジン一 4—ィ ノレ] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフノレオ ロメチルフエニル） ] ピロリジン （224mg) を得た。 これをクロ口ホルム (4m l ) に溶かし、 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 （3 1 9mg) を加えた。 徐々に室温に戻しつつ 3時間攪拌した。 飽和チォ硫酸ナトリウム水、 飽和炭酸水 素ナトリウム水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 30 ： 1) で精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 98mg) を得た。
実施例 1 3
1— { 5—シクロプロピル一 1— '[ 1 ^ ( 2—ジメチルアミノエチルカルバモイ ル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一 カルボ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （200mg) から黄色不定形固体の表記化合物 （1 30mg) を得た。 実施例 14
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一カル ポェノレ） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ-ル} ― [ (S) 一 3_ (2—トリフルォロメチルフユニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1 _ { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピペリジン一 4—ィノレ] 一 1H—ピラゾールー 4— カルボ二ル} 一 [ (s) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （200m',g) から白色不定形固体の表記化合物 （1 76mg) を得た。 実施例 1 5
1— { 1 - [1一 （ァゼチジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] - 5 —シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2 —トリフルォロメチルフ： ニル） ] ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1 _ { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシ力ルポニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1H—ピラゾール一4一 力ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ.チルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 5 Omg) を得た。 実施例 16
1― { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— ( 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一カル ポニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカノレポニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1H—ピラゾール一4一 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 75mg) を得た。 実施例 1 7
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ピぺリジン一 1 ルーェチルカ ルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一二 トロフエノキシカノレポニル） ピぺリジン一 4 _ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一 カルボ二ル} 一 [ (S) —3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 7 Omg) を得た。 実施例 18
1 - {.5—シクロプロピノレ一 1— [ 1 - (4， 4—ジフノレォロピペリジン一 1— カノレポェノレ） ''ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一二 トロフエノキシカノレボニル） ピぺリジン一 4ーィ ^] — 1H—ピラゾール一4— カルボ二ル} - [ (S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 32mg) を得た。 実施例 1 9
1— .{ 5—シクロプロピル一 1— [1— (3, 3—ジフルォロピロリジン一 1一 カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 52mg) を得た。 実施例 20
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1一カル ポニノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボ-ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一 カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 58mg) を得た。 実施例 2 1
1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (R) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—力ルポュル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾーノレ一 4 _力ルポ二 ル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキ'シカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4— カルボ二ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 7 1mg) を得た。 実施例 22
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—カルボニル] ピペリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二 ル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロ.ピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一 カルボ二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 72mg) を得た。
実施例 23
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) — 2—ヒ ドロキシー 1一メチル ェチルカルバモイル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾール一4—カノレポ ニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製 造
実施例 10と同様の方法で、 1一 {5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4— 力ルポ二ル} — [ (s) — 3— (2—トリフノレオロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から黄色不定形固体の表記化合物 （6 Omg) を得た。
実施例 24
1— { 5—シクロプロピル _ 1— [1— (4—ヒ ドロキシメチルピペリジン一 1 一力ルポュル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （4一二 トロフエノキシ力ルポ-ル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1H—ピラゾール一4— カルボ;^ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 5 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （94mg) を得た。
実施例 25
1 - { 1一 [ 1 - (4一カルボキシピペリジン一 1一カルボニル） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1H—ピラゾール一4— 力ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 72mg) から白色不定形固体の表記化合物 （6 5mg) を得た。
実施例 26
1— { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (3—ォキソピペラジン一 1一力ルポ二 ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカノレポュル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4— 力ルポ二/レ} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （143mg) を得た。
実施例 27
1一 （5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) — 2—ヒ ドロキシメチルピロリ ジン一 1一力ノレポュノレ] ピペリジン一 4—ィゾレ } 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレ ポニル） 一 [ (S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエ二ノレ) ] ピロリジンの 製造
実施例 10と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一 カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から黄色不定形固体の表記化合物 （1 5 Omg) を得た。
実施例 28
1— { 5—ジクロプロピル一 1— [1— (3—ヒ ドロキシメチルァゼチジン一 1 —カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポ二ル} — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフヱエル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から黄色不定形固体の表記化合物 （1 78mg) を得た。
実施例 29 . 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4ーメチルビペラジン一 1一力 7レボニ ル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二 トロフエノキシカルボニ^/) ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾー Λ^— 4— 力ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 5 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （66mg) を得た。
実施例 30
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—イソプロピルピぺラジン一 1一力 ルポニル） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ル} 一
[ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 10と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4ーュ トロフエノキシカルボュル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1H—ピラゾール一4一 カルボ二ル} — [ (S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジ ン （1 5 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （5 Omg) を得た。
実施例 3 1
1一 { 1 - [ 1 - (4一ァセチルビペラジン _ 1一力ルポニル） ピぺリジン一 4 —イスレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H— ピラゾーノレ一 4一カルボ二ノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフ； cニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10'と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— (4一二 トロフエノキシカルボ-ル） ピペリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一4— カルボエル } - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 5 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （56mg) を得た。
実施例 32
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (R) — 3—ヒ ドロキシピペリジン一 1—カルボニル] ピぺリジン一 4—ィル } — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二 ル） 「 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエ.ニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 0と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル— 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} - [ (S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （20 Omg) から黄色不定形固体の表記化合物 （1 7 Omg) を得た。 実施例 33
1— { 1 - [ 1 - (4一カノレバモイノレピぺリジン一 1—カノレポ二ノレ） ピぺリジン —4—ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフユニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1 _ {5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカノレポニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一4一 カルボ二ル} - [ (S) 一 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 5 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （108mg) を得た。 実施例 34
1一 { 1一 [1— ( 3—力ルバモイルァゼチジン一 1—力ルポニル） ピぺリジン _4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 10と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （4—二 トロフエノキシカルボ-ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一 力ルポ.二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 7 lmg) から白色不定形固体の表記化合物 （93mg) を得た。
実施例 35
1— { 1 - [1一 （4一アミノビペリジン一 1—力ルポニル） ピぺリジン一 4一 ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 1と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 1H—ピラゾールー 4一 カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメ.チルフエニル） ] ピロリジ ン （478mg) から白色不定形固体の表記化合物 （302mg) を得た。 実施例 36
1一 { 1 - [1一 （3—ァミノピロリジン一 1一力ルポニル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 1と同様の方法で、 1— {5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカノレボニノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジ ン （478mg) から淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （635mg) を得た。 実施例 37
1— { 5—シクロプロピノレー 1— [1— (ピペリジン一 4ーィノレ一カノレバモイ ル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 1と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二 トロフエノキシカノレボニノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2 _トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジ ン （478mg) から白色不定形固体の表記化合物 （5 9mg) を得た。
実施例 38
1— 5—シクロプロピル一 1— [1— (4ージメチルアミノビペリジン一 1— カルボ二ノレ） 'ピペリジン _ 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカノレポュル） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} 一 [ (s) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （478mg) から白色不定形固体の表記化合物 （74mg) を得た。
実施例 39
1 - .{ 1 - 「1.一 （4—ァセチルアミノビペリジン一.1一力ルポニル） ピベリジ ン一 4ーィノレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （4一二 トロフエノキシカルボ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （478mg) から白色不定形固体の表記化合物 （l O Omg) を得た。 実施例 40
1— { 1 - [ 1 - (3—ァセチルァミノピロリジン一 1—力ルポニル） ピベリジ ン一 4一ィル] — 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1H—ピラゾール一4— カルボ二ル} 一 [ (s) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジ ン （478mg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 27mg) を得た。 実施例 41
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—ジメチルァミノピロリジン一 1— カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフユニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一二 トロフエノキシカルボ二ノレ） ピぺリジン一 4一^ ノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} 一 [ (s) — 3— ( 2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （478mg) から淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （14 1mg) を得た。 実施例 42
1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [ 1 - ( 1ーメチルビペリジン _ 4ーィルー力 ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロ.ピル一 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカノレボニノレ） ピぺリジンー4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボエル } ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 8 lmg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 16mg) を得た。 実施例 43
1— { 1一 [1— ( 1ーァセチルピペリジン一 4—ィル一力ルバモイル） ピペリ ジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—力ノレボニル } 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジンの製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1H—ピラゾールー 4一 力ルポ二ル} _ [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 8 lmg) から白色不定形固体の表記化合物 （4 lmg) を得た。
実施例 44
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4ーォキソピペリジン _ 1一力ルポ二 ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} — [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 2と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル _ 1一 [1— (4—二 トロフエノキシカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （5.4 Omg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 55mg) を得た。 実施例 45 '.
1一 { 1 - [1— (3—ァセチルアミノアゼチジン一 1一力ルポニル） ピペリジ ン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一 カルボ二ル} - [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （90mg) から白色不定形固体の表記化合物 （6.8mg) を得た。 実施例 46
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—ォキソピロリジン一 1一力ルポ二 ル） ピぺリジン一4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ-ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフ レオロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 2と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （4—二 トロフエノキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジ ン （300mg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 55mg) を得た。 実施例 47
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2, 2， 2—トリフルォロェチルカル バモイル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ル} 一
[ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 工程 1
(2, 2, 2—トリフルォロェチル） 力ルバミ ド酸 4一二トロフエニルの製造 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミン （392mg) をクロ口ホルム （4m 1 ) に溶かし、 氷冷下ピリジン （0. 35m l ) 、 クロロギ酸 4—ニトロフエ二 ル （2. 39 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1 N塩酸、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジイソプロピル エーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 乾燥して白色固体の表記化合物 （50 lmg) を得た。
工程 2
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 - (2, 2， 2—トリフルォロェチルカル バモイノレ） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 前工程で製造した （2， 2， 2—トリフルォロェチル） 力ルバミ ド酸 4—二 トロフエニル （ 1 1 3 m g ) 、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ルポニル] 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （200mg) をピリ ジン （1m l ) に溶かし、 80°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後トルエンを加えて 減圧濃縮し、 10%炭酸カリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を 10%炭酸カリウム水溶液、 水、 1N塩酸、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール = 1 5 : 1) にて精製し、 薄黄色不定形の表記化 合物 （162mg) を得た。
実施例 48
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3, 3, 4, 4—テトラフノレォロピロ リジン一 1—カルボ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—力 ルポ二ル} ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン の製造
実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4 fル） 一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ノレ] - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （468mg) から淡 黄色不定形固体の表記化合物 （1 38mg) を得た。
実施例 49
1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) _ 1—ヒ ドロキシメチル一 2 - メチルプロピル力ルバモイル] ピペリジン一 4—ィル } — 1H—ピラゾールー 4 —カルボニル） 一 [ (s) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリ ジンの製造
実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4 _カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （250mg) から白 色不定形固体の表記化合物 （166mg) を得た。
実施例 50 ' 1一 （1— { 1一 [ (S) 一 1一ベンジル一 2—ヒ ドロキシェチルカノレバモイ ル] ピぺリジン一4—ィル } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力 ルポニル） 一 [ (s) — 3— （2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン の製造
実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （300mg) から白 色不定形固体の表記化合物 （ 140 m g ) を得た。
実施例 5 1
1 - ( 5—シクロプロピル一 1 _ { 1— [ (S) — 2—ヒ ドロキシ一 1一フエ二 ノレェチノレカノレバモイノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレ ボニノレ） 一 [ (S) —3— (2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロリジンの 製造
実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （300mg) から白 色不定形固体の表記化合物 （170mg) を得た。
実施例 52
1一 （5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) — 1—ヒ ドロキシメチル一 3 メチルブチノレカノレバモイノレ] ピぺリジン一 4一イノレ} — 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボニル） ― [ (S) - 3 - (2—トリフノレオロメチルフエニル） ] ピロリジ ンの製造
実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （250mg) から黄 色不定形固体の表記化合物 （256mg) を得た。
実施例 53 . 1— { 5—シクロプロピノレ一 1一 [1— ( 2—ヒ ドロキシフエ二ノレカノレバモイ ル） ピぺリジン一 4一イスレ] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン塩酸塩 （200mg) から白 色不定形固体の表記化合物 （1 25mg) を得た。
実施例 54
1— { 5—シクロプロピル _ 1— [1— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロペンチル カノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } - [ (S) -3- (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジンの製造 実施例 47と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4一カルボエル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 (20 Omg) から白 色不定形固体の表記化合物 （92mg) を得た。
実施例 55
1一 [1— ( 1一ベンゼンスルホニルァミノ力ルポ二ルビペリジン一 4 _ィル） — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の' 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一4—ィル） 一 1H —ビラゾール一 4一カルボニル] — [ (S) _3— （ 2—トリフルォロメチルフ ヱエル） ] ピロリジン塩酸塩 （25 Omg) にクロ口ホルム （3m l ) を加え、 トリェチルァミン （ 8 1 /i 1 ) 、 トルエンスルホニルイソシアナ一ト （ 78 t 1 ) を加えて 2時間攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム ：メタノール = 10 ： 1) にて精製した。 得られた固体を酢酸ェ チルより再結晶して、 淡黄色固体の表記化合物 （4 0m g) を得た。
実施例 5 6
1— [5—シクロプロピル一 1— ( 1一メタンスルホニルァミノカルボ二ルピぺ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) 一 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 5 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル) 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ノレ] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （5 0 0m g) から淡 黄色不定形固体の表記化合物 （2 0 0m g) を得た。
実施例 5 7
1一 [5—シクロプロピル一 1— ( 1—メ トキシカルポニノレピペリジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] — [ (S) — 3— ( 2—トリフルォ ロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4一^ fル） 一 1 H —ビラゾール _ 4一力ルポニル] - [ (S) 3— （ 2—トリフルォロメチルフエ ニル） ] ピロリジン塩酸塩 ( 2 0 Om g) をクロ口ホルム （2. Om l ) に懸濁 し、 氷冷下、 炭酸力リウム （1 7 7m g) を加えた。 クロロギ酸メチル （4 9.
4 μ 1 ) を加え、 室温に戻して 1. 5時間攪拌した。 更にクロロギ酸メチル （4
9. 4.μ 1 ) を加え、 室温で 1 5. 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製し、 白色不定形固 体の表記化合物 （2 1 Om g) を得た。
実施例 5 8
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— ( 2—ヒ ドロキシエトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - [ (S) - 3 一 （.2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 57と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ ( S) 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 （300mg) から白 色不定形固体の表記化合物 （214mg) を得た。
実施例 59
1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエトキシカルポ二 ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル— 1— [1— (4—二 トロフエノキシカルボニル) ピぺリジン一 4一^ ル] — 1H—ピラゾール一 4一 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （300mg) から白色不定形固体の表記化合物 （1 66mg) を得た。 実施例 60
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ピペリジン一 1—ィル一エトキシ カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 0と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—二 トロフ ノキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 111—ピラゾーノレー4— カルボ ^ル} — [ (s) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジ ン （30 Om'g) から白色不定形固体の表記化合物 （2 1 9mg) を得た。 実施例 6 1
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (ピペリジン一 4—ィルーォキシ力ルポ ニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルポュノレ } ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 1と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二 トロフエノキシ力ルポニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一 力ルポ二ル} 一 [ (S) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （102mg) から淡黄色不定形固体の表記化合物 （53mg) を得た。
実施例 62
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィルーォ キシカルポニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二 ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 の製造
実施例 1 2と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一二 トロフエノキシ力ルポュル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4— 力ルポ二ル} 一 [ (S) — 3— (2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （124m g) から白色不定形固体の表記化合物 （64mg) を得た。
実施例 63
1一 { 1 - [ 1 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4 fルーォキシカルボ-ル） ピ ペリジン一 4一ィル] 一 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ルポ二 ル} — [ (S) — 3— (2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 2と同様の方法で、 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一二 トロフエノキシカルボ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4— カルボ二ル} - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン （1 22mg) から白色不定形固体の表記化合物 （65mg) を得た。
実施例 64
1一 [1一 （ 1—シクロプロパンカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） _ 5—シク 口プロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] ― [ (S) — 3— （2—トリ フルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1一 [ 5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一4—ィル） _ 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチル フエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) に、 クロ口ホルム （5m l ) 、 トリェチルァミン （0. 1 3m l ) を加え、 氷冷下シクロプロパンカルボン酸ク 口'リ .ド (0. 047m l ) を加えた。 室温にて終夜攪拌後、 減圧下溶媒を除去し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素 ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =
10 : 1) で精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 70mg) を得た。
実施例 65
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ヒ ドロキシァセチル） ピぺリジン —4—ィル] — 1H—ピラゾール— 4—カルボ二ル} ― [ (S) —3— (2—ト リフノレオロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチル フエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 ( 25 Om g) に、 クロロホルム （5m l ) 、 トリェチルァミン （0. 1 6m l ) を加え、 氷冷下塩化ァセトキシァセチル （0. 069m l ) を加えた。 室温にて終夜攪拌後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製 した。 得られた不定形固体をテトラヒドロフラン （2m l ) 、 メタノール （2m 1 ) 、 水 （4m l) に溶かし、 水酸化リチウム 1水和物 （103mg) を加えた。 60°Cにて 4時間攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣に 5%硫酸水素カリウム 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) で精製し、 白色不定形固体の 表記化合物 （ 30 m g ) を得た。
実施例 66
1— ( 5—シクロプロピル一 1— { 1 _ [1一 （4—フルオロフェニル） シクロ プロパン力ルポニル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ 二ル). 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフ.ェニル） ] ピロリジンの製 造
実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （ 1 93 m g ) を得た。
実施例 6 7
1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ジメチルアミノアセチル） ピペリ ジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - [ (S) —3— (2 一トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （21 7mg) を得た。
実施例 68
1 - { 1 - [ 1 - (2—ァセチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4一ィル] - 5
—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) — 3— （2 一トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） _ 1 H—ピラゾールー 4—カノレポニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフ'ルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （1 1 9mg) を得た。
実施例 6 9
1 - { 5—シクロプロピル _ 1一 [1— ( 1—メチルシクロプロパンカルボ二 ル） ピペリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4 _ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 78mg) を得た。
実施例 70
1— { 1 - [1— (2—ァセチルアミノー 2—メチルプロピオ-ル） ピぺリジン 一 4ーィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル ^ 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4一力ルポニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （94mg) を得た。
実施例 71
1— (1— { 1 - [ (S) 一 2—ァセチルァミノプロピオニル] ピぺリジン一 4 ーィル } _ 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル） ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル _ 1 _ (ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （183mg) を得た。
実施例マ 2
1— (1一 {'1 - [ (S) —2—ァセチルァミノ一 3—メチルプチリル] ピペリ ジン一 4ーィル } — 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル） ' 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4 fル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （2 1 2mg) を得た。
実施例 73 ■ 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3， 3, 3—トリフルォロプロピオ二 ル） ピぺリジン一 4一^ fル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾ一ル一 4—カルボニル] ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン 塩酸塩 （1 5 Omg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （ 1 5 1 m g ) を得た。
実施例 74
1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1 _ [ (S) — 5—ォキソピロリジン一 2 _ カノレポ二ノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （20 Omg) から 白色不定形固体の表記化合物 （1 27mg) を得た。
実施例 75
1— { 1 - [1— (3—ァセチルァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } - [ (S) - 3 -
(2—.トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 64'と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボュル] 一 [ (S) — 3—
(2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （355mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （263mg) を得た。
実施例 76
1— { 5—シクロプロピル _ 1 _ [ 1一 （3—ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプ 口ピオニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル） . ] ピロリジンの製造 実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （25 Omg) から 白色不定形固体の表記化合物 （238mg) を得た。
実施例 77
1一 { 1 - [1 - (2—アミノアセチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 5—シクロ プロピル一 1H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフ ルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ] ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （20 Omg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （2 1 9mg) を得た。
実施例 78
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1ーヒ ドロキシメチルシクロプロパン カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ノレ） 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン
実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [ 5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2-トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （25 Omg) から 白色結晶の表記化合物 （1 68mg) を得た。
実施例 79
1— { 1 - [1一 （2—アミノー 2—メチルプロピオニル） ピぺリジン一 4一^ ル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} 一 [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造.
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2τトリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン .塩酸塩 （20 Omg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （1 54mg) を得た。
実施例 8 0
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ヒ ドロキシプチリル） ピぺリジン 一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ノレ } 一 [ (S) - 3 - (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一^ fル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ノレ] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （1 6 6mg) を得た。
実施例 8 1
1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) 一ピロリジン一 2—力ルポ二 ノレ] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル） 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル— 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （4 5 0mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （5 6 9mg) を得た。
実施例 8 2
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S) — 1一メチルピロリジン一 2— 力ルポニル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1 H—ピラゾールー 4一カノレポ-ル） 一 [ (S) _ 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （4 5 0mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 9 2mg) を得た。
実施例 8 3
1— { 1 - [1— (3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 5—シ クロプロピル _ 1H—ピラゾール一4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレポュノレ] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ二ル） ] ピロリジン 塩酸塩 （355mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （414mg) を得た。
実施例 84
1— (1— { 1 - [. (S) — 2—ァミノ一 3—メチルプチリル] ピぺリジン一 4 一イスレ } 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ二ノレ） - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ] 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン 塩酸塩 (1 5 Omg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （182mg) を得た。
実施例 85
1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—メチルアミノアセチル） ピベリジ ンー 4一ィル] _ 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} - [ (S) —3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1 _ [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4'一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン 塩酸塩 （1 5 Omg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （1 83mg) を得た。
実施例 86
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (ピペリジン一 4—カルボニル） ピペリ ジン一 4 fル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - [ (S) — 3— (2 —トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—.シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン 塩酸塩 （404mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （478mg) を得た。
実施例 87
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2 Tソプチリルアミノアセチル） ピ ペリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] ― [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （214mg) を得た。
実施例 88
1— { 1 - [1— (2—シクロプロパンカルボニルアミノアセチル） ピぺリジン 一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ _ 4—カノレポ二ノレ） 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4 Tル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 90mg) を得た。
実施例 89
1一 （1— { 1 - [ (S) — 1ーァセチルピロリジン一 2—カルボニル] ピペリ ジン一 4ーィル } _ 5—シクロプロピル一 1 H-ピラゾールー 4—カノレポニル） 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 6 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4 ル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （450mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （1 89mg) を得た。 実施例 90
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 2—メタンスルホュルアミノアセチ ル） ピぺリジン一4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—力ルポ二ノレ] 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 (1 52mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （1 34mg) を得た。
実施例 9 1
1 - { 1 - [ 1 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4一カルボニル） ピぺリジン一 4 —ィノレ] — 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ _ 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジンの製造 実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （404mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （ 145 m g ) を得た。
実施例 92
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 - ( 1—メチルビペリジン一 4—カルボ二 ル） ピぺリジン一 4—ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 [ (S) —3— （2—'·トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4一力ルポ二ノレ] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （404m g) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （1 5 1mg) を得た。
実施例 93
1— { 1 - [ 1 - ( 3—力ルバモイルプロピオニル） ピぺリジン一 4一ィル] ― 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジンー4 Tル） 一 1 H—ピラゾール一4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （6 1mg) を得た。
実施例 94
1 - [ 1 - ( 1—力ルバモイルメチルピペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォ ロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 2の 1 _ [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4一ィル） - 1 H —ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフ ェニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (2. 5m l ) に溶かし、 炭酸力リウム （93mg) 、 2—ブロモアセトアミ ド (50. 7mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム： メタノール = 20 : 1) で精製し、 白色不定形固体の 1— [1一 （1一力 ノレバモイルメチルビペリジン一 4一ィル） - 5ーシク口プロピル一 1 H—ピラゾ 一ノレ— 4—カルボェノレ] ― [ (s) 一 3— ( 2 _トリフノレオロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン （167mg) を得た。
前工程で得られた 1一 [1— ( 1一力ルバモイルメチルビペリジン一 4—ィ ル） 一 5—シクロプロピル一： LH—ピラゾール一 4一カルボエル] - [ (S) - 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （1 54mg) に酢酸ェ チル （2m l ) を加えて溶解し、 4N塩酸酢酸ェチル溶液 （1 59 μ 1 ) を加え、 1 0分攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 乾燥し、 白色不定形固体の表記化合物 ( 109mg) を得た。
実施例 95 ' 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ 1—メチルカルバモイルメチルビペリジン一 4_ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] 一 [ (S) —3— （2—トリ フルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一 1H ーピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフ ェニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （2. 5 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (20m l ) に溶かし、 炭酸カリウム （1. 62 g) 、 プロモ酢酸ェチル （0. 98 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ タノール = 25 ： 1) で精製し、 白色不定形固体の 1— {5—シクロプロピル一 1 - [ 1 - (エトキシカルボニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ビラ ゾール一 4—カノレポ二ル} - [ ( S) — 3— （ 2—トリフルォロメチノレフェニ ル） ] ピロリジン （2. 79 g) を得た。
前工程で得られた 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (エトキシカルボ二 ルメチル） ピぺリジン一4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ノレ） 一 ·[ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （1. 4 g) にテトラヒ ドロフラン （5. 5m 1 ) 、 メタノール （2. 7m l ) を加えて溶解 し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1. 4m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶かした。 水層をジェチルエーテルで 2回洗浄した後、 氷冷下、 2N塩酸でpHを5〜6にし、 クロ口ホルムで 3回抽 出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 得られ た残渣に n—へキサンを加え、 析出した固体を濾取し、 乾燥し、 白色固体の 1— [ 1 - ( 1—カルボキシメチルピペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一カルボニル] 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチ ルフエ二ル） ] ピロリジン （1. 1 7 g) を得た。
前工程で得られた 1— [1— (1—カルボキシメチルピペリジン一 4一ィル） — 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ノレ] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン （1 5 Omg) に N, N—ジ メチルホルムアミ ド （3. Om l ) を加え、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (61 mg) 、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジィ ミ ド塩酸塩 （76mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 40%メチルァミン 水溶液 （ 1 06 1 ) を加え、 5時間攪拌し、 更に 40 %メチルァミン水溶液 (31 8 μ 1 ) を加え、 室温で 1 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 20 ： 1 ) にて精製した。 得られた不定形固体を酢酸ェチル （2. Om l ) に溶解し、 4N塩酸酢酸ェチル 溶液 （100 /i 1 ) を加え、 10分攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 乾燥し、 白色不定形固体の表記化合物 （16. 9mg) を得た。
実施例 96
1 - { 1 - [ 1 - ( 1—力ルバモイルー 1—メチルェチル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] _ 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} — [ (S) — • 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
クミルァミン （1. 1 g) 、 トリェチルァミン （1. 2m l ) をクロ口ホルム ( 10.m 1 ) に溶かし、 氷冷下 2—ブロモイソプチリルブロミ ド （1. Om l ) のクロ口ホルム （2m l ) 溶液を 5分かけて加え、 室温にて 1 5分攪拌した。 減 圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた白色固体をジイソプロ ピルエーテルで洗浄し、 乾燥し、 白色固体の 2—プロモー 2—メチルー N— ( 1 —メチル一 1—フエニルェチル） 一プロピルアミ ド （1. 73 g) を得た。 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H ーピラゾール一 4—カルボニル] 一 [ (S) —3— ( 2—トリフルォロメチノレフ ェニル） ] ピロリジン塩酸塩をテトラヒ ドロフラン （5. 5 m l ) に溶かし、 6 0%水素化ナトリウム （104mg) を加え、 60°Cにて 1時間攪拌した後、 室 温にて 5分間攪拌した。 前工程で製造した 2—プロモー 2—メチル一N— (1— メチルー 1一フエニルェチル） 一プロピルアミ ド （329mg) を加え、 60°C にて 22時間攪拌した。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ ィー （クロ口ホルム：メタノ ール = 20 ： 1) で精製し、 淡黄色不定形の 1一 （ 5—シクロプロピル— 1— { 1 - [1—メチル一 1— ( 1—メチルー 1—フエ-ルェチルカルバモイル） ェ チル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1 H—ピラゾール一 4一力ルポニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （78mg) を得た。
前工程で製造した 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [1一メチル一 1— ( 1ーメチノレ一 1—フエニノレエチノレカノレバモイノレ） ェチノレ] ピぺリジン一 4—ィ ル} — 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォ ロメチルフエニル） ] ピロリジンをトリフルォロ酢酸 （2m l ) に溶力、し、 8 0°Cにて 8時間攪拌した。 トリフルォロ酢酸 （1 m 1 ) を追加し、 80°Cにて更 に 8時間攪拌した。 放冷後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶かした。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシケムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホ'ノレム：ァセトン= 4 ： 5→ク口ロホノレム： メタノ一ノレ = 10 : 1) にて精製した。 得られた残渣を酢酸ェチル （1m l) に溶かし、 4 N塩酸酢酸ェ チル溶液 （1m l) 、 ジェチルェ テル （ 1. 5m l ) を加えた。 得られた固体 を濾取し、 乾燥して淡黄色固体の表記化合物 （36mg) を得た。
実施例 97
1ー { 1— [1— ( 2—力ルバモイルェチル） ピぺリジン一 4—ィル] —5—シ クロプロピル _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ二ル} - [ (S) —3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 94と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （149mg) を得た。
実施例 98
1— [ 5—シクロプロピノレー 1一 （ 1—シクロプロピノレメチノレピペリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] - [ (S) —3— (2—トリフル ォロメチルフユニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポニル] - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （1 50m g) から 白色結晶の表記化合物 （1 33mg) を得た。
実施例 99
1一 [ 5—シクロプロピル _ 1— ( 1ーシクロプロピルピぺリジン一 4一^ ル） — 1H—ピラゾール一 4—カルボニル] — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメ チルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （200mg) から 淡黄褐色不定形固体の表記化合物 （144mg) を得た。
実施例 1 00
1— [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1一ジメチルカルバモイルメチルビペリジン —4一^ fル） 一 1H—ピラゾール一4一力ルポニル] ― [ (S) — 3— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 9 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン .塩酸塩 （2, 5 g) から白 色不定形固体の表記化合物 （20mg) を得た。
実施例 1 01
1ー [1— (1—カルボキシメチルピペリジン一 4—ィル） 一 5—シクロプロピ ルー 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] ― [ (S) 一 3— (2—トリフノレオ口 メチルフ 二ル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95で製造した 1一 [1— (1—カルボキシメチルピペリジン一 4ーィ ル） 一 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾール一4一力ルポニル] — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （1 1 2m g) から白色 不定形固体の表記化合物 （24mg) を得た。
実施例 1 02
1一 [1— ( 1—カルボキシェチルピペリジン一 4一ィル） 一5—シクロプロピ ル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポュル] ― [ (S) —3— (2—トリフルォロ メチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ-ル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ二ル） ] ピロリジン 塩酸塩 （350m g) から ¾ ^黄色不定形固体の表記化合物 （295mg) を得た。
実施例 1 03
1 - { 1 - [1— ( 1—カノレバモイノレェチノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] —5—シ クロプロピル； 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} - [ (S) 一 3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 9 5と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1H—ピラゾールー 4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （35 Omg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （146mg) を得た。
実施例 104
1— { 1 - [1— (2—カルボキシ一 2—メチルプロピル） ピぺリジン一 4一^ i W 200 ノレ] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4一ィル) — 1 H—ピラゾールー 4一力ノレボニル] 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （400mg) から 淡黄色不定形固体の表記化合物 （71mg) を得た。
実施例 105
1 - { 1 - [ 1 - (2 _力ルバモイルー 2—メチルプロピル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 5—シクロプロピル一： LH—ピラゾールー 4一カルボュル } 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、 実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （400mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （52mg) を得た。
実施例 106
1一 { 1一 [1一 （ 1一力ルバモイルシクロプロピルメチル） ピぺリジン一 4一 ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ルポ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピ ペリジン一 4 ^ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ノレ] — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （400mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （82mg) を得た。
実施例 107
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [1一 （2—ヒ ドロキシェチルカルバモ ィル） シクロプロピルメチル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1H—ピラゾールー 4 一カルボニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリ ジン塩酸塩の製造 - 実施例 95と同様の方法で、 実施例 2の 1— [ 5—シクロプロピル— 1一 （ピ ペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン 塩酸塩 （400mg) から 白色不定形固体の表記化合物 （84mg) を得た。
実施例 108
1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ 1—トリフルォロメタンスルホニルピペリジ ン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポ二ノレ] - [ (S) —3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H —ピラゾール一 4一力ルポ二ノレ] - [ (S) —3— (2—ト リフルォロメチルフ ュニル） ] ピロリジン塩酸塩 （200mg) を塩化メチレン （2. Om l ) に溶 かし、 アルゴン雰囲気下、 一 78°Cに冷却し、 トリェチルァミン （1 78 μ 1 ) 、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （78. 8 μ ΐ ) を加え、 2. 5時間攪拌 した。 更にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （78. 8 μ 1 ) を加え、 2時 間攪拌した。 一 78 °Cで飽和炭酸水素ナトリゥム水を反応液に加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール = 20 ： 1) で精製し、 黄色不定形の表記化合物 （1 9 2mg.) を得た。
実施例 109''.
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2, 2， 2—トリフルォロエタンスル フォニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造 実施例 1 08と同様の方法で、 実施例 2の 1— [ 5—シクロプロピル一 1一 (ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] - [ (S) - 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩 (20 Omg) 力 ら黄色不定形固体の表記化合物 （2 9mg) を得た。 . 実施例 1 10
1— { 1 - [1— ( 1 _シァノイミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル] —5—シ クロプロピル一 1H—ピラゾール一4一力ルポ二ル} ― [ (S) — 3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1H —ピラゾール一4一力ルポニル] 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフ ェニル） ] ピロリジン塩酸塩 （300mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶かし トリエチルァミン （97 1 ) 、 メチル N—シァノアセトイミデート （66 1 ) を加えた。 室温にて 30分、 45 °Cにて 1. 5時間攪拌した後、 トリェチル ァミン （97 1 ) 、 メチル Ν—シァノアセトイミデート （66 μ 1 ) を追加 し、 45°Cにて 2時間攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 1 5 ： 1) にて精製し、 淡黄色不定 形の表記化合物 （2 14mg) を得た。
実施例 1 1 1
1 - ( 1 - { 1 - [シァノィミノ （メチルァミノ） メチル] ピぺリジン一 4—ィ ノレ } — 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾール _ 4 _カルボニル） _ [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジンの製造
工程 1
1— (.1— { 1 _ [シァノィミノ （フエノキシ） 一メチル] ピぺリジン一 4ーィ ル} — 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 2の 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H —ピラゾール一4一力ルポニル] ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフ ェニル） ] ピロリジン塩酸塩 （500mg) にクロ口ホルム （5m l ) を加え、 トリェチルァミン （0. 162m l ) 、 ジフエニル N—シァノカルボンイミデ ート （284mg) を加え、 1. 5時間攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣を シリ力ゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： ァセトン= 1 ： 1→ 2 ： 3→ 1 : 2) にて精製し、 淡黄色不定形の表記化合物 （575mg) を得た。
工程 2
1— (1— { 1 - [シァノィミノ （メチルァミノ） メチル] ピぺリジン一 4—ィ ル} — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル） 一 [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 1一 （1— { 1— [シァノィミノ （フエノキシ） ーメチル] ピペリジン一 4ーィル } —5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ ニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （5 75mg) をクロ口ホルム （10m l) に溶かし、 メチルァミン塩酸塩 （8 1m g) 、 トリェチルァミン （0. 31 m 1 ) を加え、 室温にて 30分、 55°Cにて 5時間攪拌した。 メチルァミン塩酸塩 （ 8 1 m g ) 、 トリェチルァミン （ 2 m 1) を追加し、 55°〇にて1時間、 60°Cにて 30分攪拌した。 メチルァミン塩 酸塩 （162mg) を更に追加し、 60°Cにて 2. 5時間攪拌した。 放冷後減圧 濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 白色不定 形固体の表記化合物 （242mg) を得た。
実施例 1 12
1— { 1 - [1— (N—シァノ力ルバミミドイル） ピぺリジン一 4—ィル] —5 ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一力ルポュル } 一 [ (S) —3— (2 —トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 1 1と同様の方法で、 実施例 2の 1一 [ 5—シクロプロピル一 1― (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] — [ (S) —
3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩 （302mg) から淡黄色不定形固体の表記化合物 （ 249 m g ) を得た。
実施例 1 13
4一 (4 - { 5—シクロプロピル一 4一 [3— ( 2— .トリフルォロメチルフエ二 ル） ピロリジン一 1一カルボエル] ピラゾールー 1—ィル } ピぺリジン一 1—ィ ル） 安息香酸の製造
工程 1
1— [1— (4—エトキシカルポユルフェニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5— シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポン酸 t e r t一プチルの製造。 実施例 1の工程 1と同様の方法で製造した 2—シク口プロピルカルボュルー 3 —ジメチルアミノアクリル酸 t e r t—プチル （1. 1 2 g) と既知の方法で製 造した 4一 （4一ヒドラジノピペリジン一 1—ィル） 安息香酸ェチル塩酸塩 (6 92mg) とをエタノール （1 5m l ) に懸濁させた。 得られた懸濁液にトリェ チルァミン （0. 8 1m l ) を加え、 終夜還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) にて 精製し、 黄色油状の表記化合物 （6 73mg) を得た。
工程 2
1— [1— (4 _エトキシカルボニルフエニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5— 'シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 1— [1— (4一エトキシカルボユルフェュル） ピぺリジン 一 4ーィノレ] 一 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ルボン酸 t e r t—プチル （'673mg) をクロ口ホルム （4m l ) に溶解し、 氷冷下トリフル ォロ酢酸 （4m l) を加え、 40°Cにて 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 し、 得られた残渣に.水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた 残渣にジェチルエーテル、 n—へキサンを加え、 析出した固体を濾取し、 乾燥し て白色固体の表記化合物 （5 56mg) を得た。
工程 3
5—シクロプロピル一 1— { 1— [1— (4ーェトキ.シカルボユルフェニル） ピ ペリジン 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} - { 3 - (2—トリ フルォロメチルフエニル） } ピロリジンの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—エトキシカルボュル フエニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸 （55 Omg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ （285mg) 、 1—ェチノレー 3 ― (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 （357mg) を N: N—ジメチルホルムアミ ド （8m l ) に溶解した。 得られた溶液に 3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ピロリジン （308mg) を加え、 室温にて終夜攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水 素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて 精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （757mg) を得た。
工程 4
4— (4一 { 5—シクロプロピル一 4— [3— （2—トリフルォロメチルフエ二 ノレ） ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1—イノレ} ピぺリジン一 1ーィ ル） 安息香酸の製造
. 前工程で製造した 1— { 1— [1— (4—エトキシカルボユルフェエル） ピぺ リジン一 4ーィノレ] - 5—シク口プロピノレ一 1 H-ピラゾーノレ一 4—カノレボニ ル} —. { 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジン （72 Omg) をテトラヒ ド'口フラン （3m l ) 、 メタノール （ 1. 5m l) に溶解し、 4 N水 酸化ナトリウム水溶液 （1. 2m l ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応混 合物を減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶解した。 水層をジェチルエーテルで洗 浄した後、 氷冷下にて 2 N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル： n—へキサン （1 ： 1) を加え、 析出した固 体を濾取し、 乾燥して白色固体の表記化合物 （60 Omg) を得た。
実施例 1 14 - 3— （4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— （ 2—トリフルォロメチルフエュ ル） ピロリジン一 1一カルボニル] ピラゾール一 1—ィル } ピぺリジン一 1ーィ ル） 安息香酸の製造
実施例 1と同様の方法で製造した 1一 [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジ ン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ノレボニル] —3— （2—トリフノレオ ロメチルフエニル） ピロリジン （1 95mg) 、 3—ョード安息香酸ェチル （1
42mg) を 1 , 4一ジォキサン (lm l ) 、 t e r t—ブタノール (lm l ) に溶解し、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （14. 2mg) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， - (N, N—ジメチルァミノ） ビフエ二 ル （24. 3mg) 、 炭酸セシウム （235mg) を加え、 終夜加熱還流した。 放冷後セライトにて不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：アセトン = 1 ： 1) で精製し、 白色 不定形固体の 3— (4 - { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロ メチルフエニル） ピロリジン一 1—カルボュル] ピラゾール一 1—ィル } ピペリ ジン一 1一ィル） 安息香酸ェチル （ 1 79 m g ) を得た。
前工程で製造した 3— (4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— （2—トリフ ルォロメチノレフェニル） ピロリジン一 1—力ルポニル] ピラゾール一 1—ィル } ピぺリジン一' 1—ィル） 安息香酸ェチル （1 79mg) をテトラヒ ドロフラン (lm l ) 、 エタノール （lm l ) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 m l ) を加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣を 水に溶解し、 氷冷下にて 2 N塩酸で酸性にした。 析出した固体を濾取し、 水で洗 浄後減圧乾燥し、 白色固体の表記化合物 （1 65mg) を得た。
実施例 1 1 5
5— (4— { 5—シクロプロピル _ 4一 [3— （ 2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ピロリジン一 1—カルボニル] ピラゾールー 1ーィル } ピぺリジン一 1—ィ ル） チォフェン一 2—カルボン酸の製造
実施例 1と同様の方法で製造した 1一 [5—シクロプロピル _ 1一 （ピペリジ ン一4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] — 3— (2—トリフルォ ロメチノレフェニノレ） ピロリジン (22 Om g) 、 5ーブロモチォフェン一 2—力 ルボン酸ェチル （1 37mg) をトルエン （4m l ) に溶解し、 酢酸パラジウム ( 1 3 m g) 、 2, 2， 一ビス (ジフエニルホスフィノ） ー 1， 1， ービナフチ ル （36mg) 、 炭酸セシウム （265mg) を加え、 6時間加熱還流した。 放 冷後セライトにて不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣に飽和炭 酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：アセトン = 1 ： 1) で精製し、 白色不 定形固体の 5 _ (4 - { 5—シクロプロピル一 4— [3— （2—トリフルォロメ チルフエニル） ピロリジン一 1一カルボニル] ピラゾールー 1ーィル } ピベリジ ン一 1—ィル） チォフェン一 2—カルボン酸ェチル （1 62mg) を得た。
前工程で製造した 5— (4 - {5—シクロプロピル一4— [3— (2—トリフ ノレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン一 1一力ノレボニノレ] ピラゾーノレ一 1—イノレ} ピペリジン一 1—ィル） チォフェン一 2—カルボン酸ェチル (162mg) をテ トラヒ ドロフラン （1m l ) 、 エタノール （1m l ) に溶解し、 4 N水酸化ナト リウム水溶液 （1m l ) を加え、 3時間加熱還流した。 反^混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶解し、 氷冷下にて 2 N塩酸で酸性にした。 析出した固体を 濾取し、 水で洗浄後減圧乾燥した。 得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：アセトン =6 ： 1) で精製した後、 酢酸ェチルで再結晶し、 淡緑色固体の表記化合物 （ 28 m g ) を得た。
実施例 1 1 6
2— （4一 { 5—シクロプロピノレ一 4— [3 - ( 2—トリフノレオロメチノレフェニ ル） ピロリジン一 1—カルボニル] ピラゾール一 1—ィル } ピぺリジン一 1ーィ ル） チアゾールー 4一力ルボン酸の製造 - 工程 1
4 - { 5—シクロプロピゾレー 4— [3— （2—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ピ 口リジン一 1—カルボ二/レ] ピラゾーノレ一 1—イノレ} ピぺリジン一 1一チォカノレ ボン酸アミドの製造
実施例 1と同様の方法で製造した 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ピベリジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] 一 3— （2—トリフルォ ロメチルフエニル） ピロリジン （420mg) をクロ口ホルム （10m l ) に溶 解し、 室温にてトリエチルァミン （0. 1 39m l ) 、 9—フルォレニルメ トキ シカルポ二ルイソチオシアナート （285mg) を加え、 1時間攪拌した。 反応 混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =50 ： 1) にて精製した。 得られた精製物を N, N—ジメチ ルホルムアミド （7m l ) に溶解し、 室温にてピペリジン （0. 7m l ) を加え、 1時間攪拌した。 混合物を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジ ェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄後減圧乾燥し、 白色固 体の表記化合物 （ 287 m g ) を得た。
工程 2 '
2— （4— { 5—シクロプロピル _ 4一 [3— ( 2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ピロリジン一 1一力ルポニル] ピラゾールー 1ーィル } ピぺリジン一 1—ィ ル） チアゾ ル一4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロ メチルフエニル） ピロリジン一 1—カルボ二ノレ] ピラゾールー 1—ィル } ピペリ ジン一 1ーチォカルボン酸アミド （28 Omg) をエタノール （5m l ) に懸濁 させ、 得られた懸濁液にブロモピルビン酸ェチル （0. 09m l ) を加え、 2時 間還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 20 ： 1) にて精製し、 白色不定形 固体の 2— (4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメチル フエニル） ピロリジン一 1一力ルポニル] ピラゾールー 1ーィル } ピぺリジン一 1—ィル） チアゾール— 4一力ルボン酸ェチル （36 1mg) を得た。
前工程で製造した 2— （4— { 5—シクロプロピル一 4— [3— （2—トリフ ノレオロメチノレフエニスレ） ピロ リジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピぺリジン一 1—ィル） チアゾール— 4—カルボン酸ェチル （355mg) をテ トラヒ ドロフラン （0. 6m l) 、 メタノール （ 0. 3m l) に溶解し、 室温に て 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 57m l) を加え、 3時間攪拌した。 反応 混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 ジェ チルエーテルで洗净した。 水層を 2 N塩酸で酸性にし、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄後減圧乾燥し、 白色固体の表記化合物 （272mg) を得た。
実施例 1 1 7
1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （5—メチルー 4 H— [1, 2， 4] ト リアゾーノレ一 3—ィノレ） ピぺリジンー4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カズレ ポニル } _ [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩 酸塩の製造
工程 1
4一 し5—シクロプロピル一 4— [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエ 二ノレ） ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピぺリジン一 1一 ィミ ドチォカルボン酸メチル ョゥ化水素酸塩の製造
実施例 1 1 6の工程 1と同様の方法で製造した 4一 { 5—シクロプロピル一 4 - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 1一カル ポニル] ピラゾールー 1ーィル } ピぺリジン一 1ーチォカルボン酸アミ ド （50 Omg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶力 し、 ヨウ化メチル （0. 1m l) を加 えた。 室温にて終夜攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを 加え、.析出した固体を濾取し、 乾燥し、 淡黄色固体の表記化合物 （654mg) を得た。
工程 2
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (5—メチルー 4 H— [1， 2， 4] ト リアゾール一 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カル ボニル } 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン 塩酸塩の製造
前工程で製造した 4一 { 5—シクロプロピル一 4— [ (S) - 3- (2—トリ フノレオロメチノレフェニノレ） ピロ リ ジン一 1一力ノレポェノレ] ピラゾーノレ一 1—ィ ル} ピぺリジン一 1一^ ミ ドチォカルボン酸メチル ョゥ化水素酸塩 （31 7m g) 、 酢酸ヒ ドラジド （5 Omg) 、 酢酸ナトリウム （43mg) をジォキサン (2m l ) 、 水 （0. 4m l ) に懸濁させ、 終夜加熱還流した。 減圧下溶媒を除 去し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) で精製 した。 得られた不定形固体を酢酸ェチル （1m l ) に溶かし、 4 N塩酸酢酸ェチ ル溶液 （0. 4m l ) を加えた。 析出した固体を濾取し、 乾燥し、 白色結晶の表 記化合物 （72mg) を得た。
実施例 1 1 8
1— {.5—シクロプロピル _ 1一 [1一 （ 5—シクロプロピル一 4 H— [1， 2 4] トリァゾ"ルー 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1H—ピラゾール一4 一力ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリ ジン塩酸塩の製造
実施例 1 1 7と同様の方法で、 4一 { 5—シクロプロピル一 4— [ (S) —3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 1—カルボニル] ピラゾー ルー 1一^ fル} ピぺリジン一 1一^ f ミ ドチォカルボン酸メチル ョゥ化水素酸塩 (475mg) から白色結晶の表記化合物 （25 3mg) を得た。
実施例 1 1 9 - 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (5—ヒ ドロキシメチルー 4H— [1， 2， 4] トリァゾール一 3—ィノレ） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール 一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ 口リジン塩酸塩の製造
実施例 1 1 7と同様の方法で、 4一 { 5—シクロプロピル _ 4一 [ (S) — 3 ― (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 1一カルボニル] ピラゾー ルー 1—ィル } ピぺリジン一 1一イミ ドチォカルボン酸メチル ョゥ化水素酸塩
(3 1 7mg) から白色結晶の表記化合物 （ 25 m g ) を得た。
実施例 1 20
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (5—トリフルォロメチル一 4H— [ 1 2 , 4] トリァゾールー 3—ィノレ） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール —4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ 口リジン塩酸塩の製造
実施例 1 1 7と同様の方法で、 4一 {5—シクロプロピル一 4— [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 1—力ルポニル] ピラゾー ルー 1一^ ^レ} ピぺリジン— 1一イミ ドチォカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩
(31 7mg) から白色結晶の表記化合物 （ 1 30 m g ) を得た。
実施例 1 21
1一 {— 5—シクロプロピル一 1— [ 1 - (2 _フルォロブェニルカルバモイル） ピぺリジン一 '4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - [ (R) - 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
工程 1
5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ _ 4一 カルボン酸メチルの製造
実施例 1の工程 2で製造した 1— ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン - 4—ィル） 一 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸メチル (1 5. 9 g) をメタノール （1 2m l ) に溶解し、' パラジウム炭素 （1. 5 g) を加え、 水素雰囲気下にて終夜攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮し た。 得られた残渣に n—へキサンを加え、 濾取することで白色不定形固体の表記 化合物 （ 9. 66 g) を得た。
工程 2
5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） ピペリ ジン一 4一ィル] - 1 H—ピラゾール一4一力ルボン酸メチルの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一 1H —ピラゾーノレ一 4一力ルポン酸メチル （ 2. 8 2 g ) をクロ口ホルム （28 m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 58m l ) を加えた。 得られた混合物に、 氷冷下にて 2—フルオロフェニルイソシアナート （1. 4m l ) を加え、 室温に て 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル == 2 ： 3) にて精製し、 白色不定形固 体の表記化合物 （4. 23 g) を得た。
工程 3
5—シクロプロピル一 1— [ 1 - ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） ピペリ ジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—フルオロフェニルカ ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸メチ ル （4. 23 g) をテトラヒドロフラン （1 1m l ) 、 メタノール （5m l ) に 溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 1m l ) を加え、 60 °Cで 6時間攪拌 した。 反応混合物を放冷後減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶解した。 水層をジ ェチルエーテルで洗浄した後、 氷冷下にて濃塩酸で酸性にし、 析出した固体を濾 取した。 水、 n—へキサンで洗浄後減圧乾燥し、 白色固体の表記化合物 （3. 8 9 g ) を得た。
工程 4
1一 { 5—シクロプロピノレー 1一 [ 1 - ( 2—フノレオロフェニノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4 fル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} — { (R) — 3 ― (2—トリフルォロメチルフエニル） } ピロリジンの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1— [1一 （2—フルオロフェニルカ ノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレボン酸 ( 1
01mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ （46 m g) 、 1—ェチノレ _ 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド塩酸塩 （57mg) を N，
N—ジメチルホルムアミ ド （1 5m l ) に溶解した。 得られた溶液に （R) - 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン （65mg) *、 4ージメチ ルァミノピリジン （37mg) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノーノレ = 20 : 1) に て精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 36mg) を得た。
[a] 25D = + 10. 9 (c =0. 495、 E t OH)
* (R) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンは、 （R) - 4 —イソプロピル _ 5， 5—ジフエュルォキサゾリジン一 2—オンを用い、 実施例 2の工程 1から工程 4と同様の方法で製造した。 [a] 25D =—2 1. 0 (c = 0. 500、 E t OH)
実施例 1 22
1一 {-5—シクロプロピル一 1— [1— (1—メチルシクロプロピル力ルバモイ ル） ピペリジシー 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 [ (R)
—3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
工程 1
5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—メチルシクロプロピル力ルバモイル） ピ ペリジン一 4一イ^/] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボン酸メチルの製造
1ーメチルシクロプロパン一 1一力ルボン酸 （1. 8 1 g) 、 ジフエニルホス ホリルアジド （4. 6 7m l ) 、 トリェチルァミン （2. 77m l ) をトルエン (30m l ) に溶解し、 1時間加熱還流してイソシアナートを生成した。 実施例 121の工程 1で製造した 5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4 —ィル） 一 1H—ピラゾール一4—カルボン酸メチル （1. 50 g) 、 トリェチ ルアミン （0. 84m l ) をテトラヒ ドロフラン （15m l) に溶解し、 先に調 製したイソシアナートのトルエン溶液を原料 （1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボン酸メチル） が消失するま で加えた。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム ： メタノール = 15 ： 1) にて精製し、 白色不定形固体の表記 化合物 （ 1. 92 g ) を得た。
工程 2
5—シクロプロピル一 1 _ [ 1 - ( 1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル） ピ ペリジン一 4—イノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボン酸の製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1ーメチルシクロプロピ ノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボン酸 メチノレ （ 1. 92 g) をテトラヒ ドロフラン （20m l) 、 メタノール （10m 1) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （15m l ) を加え、 60°Cで 6時 間攪拌した。 反応混合物を放冷後減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶解した。 水 層をジ工チルエーテルで洗浄した後、 氷冷下にて濃塩酸で酸性にし、 クロ口ホル ムで抽出した' ό クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した固体を濾取 し、 乾燥して白色固体の表記化合物 （1. 68 g) を得た。
工程 3
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1ーメチルシクロプロピル力ルバモイ ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} ― [ (R) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 [1—· (1ーメチルシクロプロピ ノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポン酸 (91mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ （46 m g) 、 1—ェチノレ一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド塩酸塩 (57mg) を N N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) に溶解した。 得られた溶液に （R) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン （65mg) 、 4—ジメチ ルァミノピリジン （3 7mg) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲノレク口マ トグラフィー （ク口ロホノレム：メタノ一ノレ = 1 5 : 1) に て精製し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 23mg) を得た。
[a] 25D = + 1 3. 1 ( c = 0. 495、 E t OH)
実施例 1 23
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1—イソプロピル力ルバモイル） ピぺ リジン一 ·4—ィノレ] — 1 Η—ピラゾーノレ一 4—カスレボニノレ } - [ (R) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
工程 1
5—シクロプロピル一 1 _ [1— (1一イソプロピル力ルバモイル） ピぺリジン —4—ィル] 一 1H—ピラゾール一 4 _カルボン酸メチルの製造
実施例 1 21の工程 1で製造した 5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4 一ィル） 一 1 ピラゾール一4—カルボン酸メチル （1. 87 g) をクロロホ ルム （20m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 05m l ) を加えた。 得ら れた混合物に、 氷冷下にてイソプロピルイソシアナート （0. 7m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール = 1 5 : 1) にて精製し、 白色 不定形固体の表記化合物 （2. 00 g) を得た。
工程 2 .
5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1—イソプロピル力ルバモイル） ピぺリジン 一 4—ィル] _ 1 H—ピラゾール—4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （1一イソプロピル力ルバ モイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸メチル (2. 00 g) をテトラヒ ドロフラン （6m l ) 、 メタノール （3m l ) に溶解 し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （6m 1 ) を加え、 60°Cで 4. 5時間攪拌し た。 反応混合物を放冷後減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶解した。 水層をジェ チルエーテルで洗浄した後、 氷冷下にて濃塩酸で酸性にし、 クロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣に n—へキサンを加え、 析出した固体を濾取し、 乾 燥して白色固体の表記化合物 （1. 58 g) を得た。
工程 3
1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1一イソプロピル力ルバモイル） ピぺ リジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } ― [ (R) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1—イソプロピル力ルバ モイル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボン酸 （88 m g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ （46 m g) 、 1ーェチノレー 3— (3 —ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド塩酸塩 (57mg) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （1. 5m l ) に溶解した。 得られた溶液に （R) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン （65mg) 、 4ージメチルァ ミノピリジン （37mg) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール = 1 5 : 1) にて精 製し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 20mg) を得た。
[ひ] 25D = + 14. 2 (c = 0. 500、 E t OH)
実施例 1 24 - 1— { 5—シクロプロピノレ一 1一 [1— ( 2—フノレオロフェニノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} - [ (S) - 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 21の工程 4と同様の方法で、 5—シクロプロピル一 1— [1— (2 ーフノレオロフェニノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ —4—カルボン酸 （1 23mg) 、 （S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエ ニル） ピロリジン （78mg) より白色不定形固体の表記化合物 （1 27mg) を得た。
[ ] 25D = - 10. 8 (c = 0. 5 10、 E t OH)
実施例 1 25
1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ 1—イソプロピル力ルバモイル） ピぺ リジン一4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ル} - [ (S ) — 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 23の工程 3と同様の方法で、 5—シクロプロピル一 1一 [ 1一 （1 —イソプロピル力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] _ 1H—ピラゾールー 4 一カルボ'ン酸 （ 1 0 7mg) 、 （S) _ 3— (2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ピロリジン （79mg) より白色不定开固体の表記化合物 （1 23mg) を 得た。
[a] 25D = - 1 3. 2 ( c = 0. 5 1 5、 E t OH)
実施例 1 26''
1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [ 1— ( 1ーメチルシクロプロピル力ルバモイ ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 22の工程 3と同様の方法で、 5—シク口プロピル一 1 _ [ 1一 （1 ーメチルシクロプロピル力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾ 一ルー 4一力ルポン酸 （107mg) 、 (S) - 3 - ( 2—トリフルォロメチノレ フエニル） ピロリジン （76mg) より白色不定形固体の表記化合物 （149m g) を得た。
[a] 25D =— 13. 6 (c =0. 500、 E t OH)
実施例 1 27
(―) — 3— （4一フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 1一 { 5— (1—メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピベリジ ンー 4 _ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} ピロリジン塩酸塩の製造 工程 1
シァノー （4—フルオロフェニル） 酢酸ェチルの製造
4一フルオロフェニノレアセトニトリノレ （1 5. 0 g) にトルエン （40 m 1 ) を加え、 炭酸ジェチル （66. 9m l ) 、 ナトリウムエトキシド （8. 30 g) を加え、 1 10°Cから 1 30°Cで溶媒を留去しながら 2時間攪拌した。 放冷後、 反応液を水中に注ぎ、 酢酸 （13m l ) を加えて 5分攪拌し、 酢酸ェチルで 3回 抽出を行った。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 減圧濃縮し、 淡黄色油状の表記化合物 （25. 0 g) を得た。
工程 2
2—シァノー 2— (4—フルオロフェニル） コハク酸ジェチルの製造
60%水素化ナトリウム （2. 12 g) にテトラヒドロフラン （40m l ) を 加え、 氷冷下、 前工程で製造したシァノ— （4一フルオロフヱニル） 酢酸ェチル (10. 0 g) のテトラヒドロフラン （40m l ) 溶液を滴下し、 40分攪拌し た。 氷冷下、 プロモ酢酸ェチル （6. 4m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出を行った。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製し、 淡黄色油状の表記化合物 （14. 7 g) を得た。
工程 3
3— (4—フルオロフェニル） 一 5—ォキソ一ピロリジン一 3—カルボン酸ェチ ルの製造 - R a n e yニッケル （7. 0 g) に、 前工程で製造した 2—シァノー 2— （4 —フノレオロフェニノレ） コハク酸ジェチノレ （7. 0 g ) のエタノーノレ (50m l ) 溶液を加え、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液をセライトで濾過し、 濾液と 洗液を合わせて減圧濃縮を行った。 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール = 25 ： 1) にて精製し、 得られた固体残渣にジ ェチルエーテルと n—へキサンの混合溶媒を加え、 濾取し、 乾燥し、 白色結晶の 表記化合物 （3. 96 g) を得た。
工程 4
1一べンジノレ一 3— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5—ォキソ一ピロリジン一 3— カルボン酸 ェチルの製造
60%水素化ナトリウム （1. 63 g) にテトラヒ ドロフラン （25m l ) を 加え、 氷冷下、 前工程で製造した 3— （4—フルオロフェニル） 一 5—ォキソ一 ピロリジン一 3—力ルボン酸ェチル （10. 3 g) のテトラヒ ドロフラン （30 m l) /N, N—ジメチルホルムアミ ド （10m l ) 溶液を滴下し、 1 0分攪拌 した。 氷冷下、 ベンジルプロミド （4. 86m l ) を加え、 そのままの温度で 3 0分攪拌後、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出を行った。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 淡黄色油状の表記化合物 (1 2. 1 g)' を得た。
工程 5
1一べンジノレ一 3— （4—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒドロキシメチノレピロリジ ンの製造
水素化リチウムアルミニウム （1. 1 6 g) にテトラヒ ドロフラン （20m 1 ) を加え、 氷冷下、 前工程で製造した 1 _ベンジルー 3— （4—フルオロフェ ニル） 一 5—ォキソ一ピロリジン一 3—カルボン酸ェチル （4. 16 g) のテト ラヒドロフラン （20m l ) 溶液を滴下し、 3. 5時間還流攪拌した。 放冷後、 氷冷下、 水 （0. 9m l ) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 9m l ) 、 水 (2. 7m l ) を順次加え、 ジェチルエーテル、 硫酸マグネシウムを加え、 20 分攪拌した。 セライト濾過し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 淡黄色油状の 表記化合物 （3. 1 8 g) を得た。
工程 6
3— (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒドロキシメチルピロリジンの製造
前工程で製造した 1—ベンジル一 3— （4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロ キシメチルピロリジン （3. 18 g) のメタノール （30m l ) 溶液に水酸化パ ラジウム （300mg) を加え、 3気圧水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液を セライト濾過し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 淡黄色油状の表記化合物 (2. 30 g ) を得た。
工程 7
3— （4ーフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレーピロリジン一 1—カスレ ボン酸 t e r t_ブチルの製造
前工程で製造した 3 _ (4—フルオロフェエル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロ リジン （2. 30 g) にテトラヒ ドロフラン （40m l ) 、 トリエチルアミン (5. 7m l ) を加え、 氷冷下、 ジ t e r t—ブチルジカルポネート （4. 60 g) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリガ.ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) に て精製し、 無色油状の表記化合物 （2. 70 g) を得た。
工程 8
(―) 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジンの製 造
前工程で製造した 3— (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルーピ 口リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチル ( 1. 02 g) にク口口ホルム （ 1 Om.l ) 、 トリエチルァミン （962 μ 1 ) 、 4ージメチルァミノピリジン （4 2 lmg) を加え、 氷冷下、 （S) — ( + ) —3， 3, 3—トリフルオロー 2— メ トキシー 2—フエニルプロピオニル クロライ ド （969 / 1 ) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽 出を行った。 有機層を硫酸水素カリウム水溶液、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲノレクロマトグラフィー （n—へキサン：ジェチノレエーテノレ = 5 ： 3) にて精製し、 低極性ジァステレオマーの無色油状物 （87 lmg) を得た。 また、 高極性ジァステレオマーの無色油状物 （78 lmg) も合わせて得た。 低極性ジァステレオマーの無色油状物 （8 7 1mg) をテトラヒ ドロフラン (4m l ) 、 メタノール （2m l ) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （2. 6m l ) を加え、 60°Cで 40分攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水を加 え、 ジェチルエーテルで 3回抽出を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 無色油状物 （48 lmg) を得た。
得られた無色油状物 （48 lmg) にメタノール (3m l ) 、 4 N塩酸酢酸ェ チル溶液 （3. 3m l ) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残 渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄し、 水層を 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで 5回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 無色油状の表記化合物 （3 1 2mg) を得た。
[α] 25 D = - 9. 70 (c =0. 598、 E t OH)
(+ ) - 3 - (4一フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジンの製 造
高極性ジァステレオマーの無色油状物 （78 lmg) を用いて、 （一） 一 3— (4一フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジンの製造と同様の方 法で無色油状の表記化合物 （ 25 1 m g ) を得た。
[a] 25D = + 1 0. 37 (c =0. 588、 E t OH)
工程 9 - 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1— ( 1一ピリミジン一 2—ィルーピペリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸 t e r t—ブチルの製造 実施例 1 21の工程 1と同様の方法で製造した 5— (1—メチルシクロプロピ ル） 一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一力ルボン酸 t e r t一プチル （1. 1 5 g) 、 2—クロ口ピリミジン （700mg) を 1， 4— ジォキサン （1 2m l ) に溶解し、 酢酸パラジウム （85mg) 、 2, 2' —ビ ス （ジフエニルホスフイノ） ー 1， 1， 一ビナフチル （352mg) 、 炭酸セシ ゥム （1. 84 g) を加え、 3時間加熱還流した。 放冷後、 セライトにて不溶物 を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 白色不定形固体の表記化合物 (922mg) を得た。
工程 10
5— （1—メチルシクロプロピル） 一 1— (1—ピリミジン一 2 fルーピペリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール— 4一力ルボン酸塩酸塩の製造
前工程で製造した 5— （1ーメチルシクロプロピル） ー 1一 （1一ピリミジン - 2—ィル一ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4一力ルボン酸 t e r t一プチノレ （922mg) をクロロホノレム （2m l ) に溶角军し、 トリフノレオ口 齚酸 （4m l ). を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得ら れた結晶をテトラヒドロフランに溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 （2m l ) を 加え、 減圧濃縮した。 得られた結晶性残渣を酢酸ェチル （10m l ) で 1時間ス ラリー洗浄し、 白色固体の表記化合物 （800mg) を得た。
工程 1 1
(―) 一 3— (4—フノレオロフェニノレ） _ 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1— { 5 - ( 1ーメチルシクロプロピル） ー 1一 [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピベリジ ン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル） ピロリジン塩酸塩の製造 前工程で製造した 5— '( 1—メチルシク口プロピル） 一 1— (1一ピリミジン 一 2—ィルーピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール—4一力ルボン酸塩酸 塩 （1 50mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （8 1 mg) 、 1ーェチ ノレ一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジィミ ド塩酸塩 （ 1 02m g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) に溶解した。 得られた溶液にェ 程 8で製造した （一） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル ピロリジン （88mg) 、 トリェチルァミン （0. 057m l ) 、 4—ジメチル アミノビリジン （50mg) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =20 : 1) にて精製し、 得 られた遊離塩基をメタノール （3m l ) に溶解し、 41^塩酸1， 4—ジォキサン 溶液 （0. 2m l ) を加え、 減圧濃縮した。 得られた結晶性残渣を酢酸ェチル (3m l ) で 1 5分間スラリー洗浄し、 白色結晶の表記化合物 （203mg) を 得た。
[a] 25D = - 21. 3 (c = 0. 506, Me OH)
実施例 1 28
(+ ) — 3— (4—フルオロフェ -ル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 1— { 5— ( 1一メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピペリジ ン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一力ルポ二ル} ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 27の工程 1 1と同様の方法で、 5— （ 1—メチルシク口プロピル） 一 1一 （ 1—ピリミジン一 2—ィルーピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾー ルー 4一力ルボン酸塩酸塩 （1 50mg) 、 実施例 1 2 7の工程 8で製造した (+ ) — 3— (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン （8 8 mg) より白色結晶の表記化合物 （1 98mg) を得た。
[a] 25D = + 26. 0 (c = 0. 508, Me OH)
実施例 1 29 - 1— [5—シクロプロピル一 1— (1—ピラジン一 2—ィルーピペリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] 一 [ (S) —3— （2—トリフル ォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 27と同様の方法で製造した、 1一 [5—シクロプロピル一 1— (1 ーピラジン一 2—ィルーピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一4一カル ボン酸 塩酸塩 （28 lmg) から黄色不定形固体の表記化合物 （1 65mg) を得た。
実施例 1 30
1 - [ 1 - ( t r a n s— 4—力ルバモイルシクロへキシル） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] ― [ (S) — 3— （2—トリフルォ ロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
工程 1
t r a n s— 4— (2— t e r t—ブトキシカノレポニノレヒ ドラジノ） シクロへキ サンカルボン酸ェチルの製造
4ーシクロへキサノンカルボン酸ェチルエステル （8. 0 g) とカルパジン酸 t e r t—プチル （6. 2 g) とをクロ口ホルム （1 50m l ) に溶解し、 氷冷 下、 酢酸 （5. 4m l ) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （30 g) を 加え、 徐々に室温に戻し、 7時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マグネシゥ'ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 白色固体の表記化 合物 （4. 63 g) を得た。
工程 2
t r a n s _4—ヒ ドラジノシクロへキサンカルボン酸ェチル塩酸塩の製造 前工程で製造した t r a n s— 4一 （ 2— t e r t—ブトキシカルボュルヒ ド ラジノ） シクロへキサンカノレポン酸ェチノレ （4. 63 g) をエタノーノレ (30m 1 ) に溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 （82m l ) を加え、 5. 5時間攪拌し た。 減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 濾取し、 乾燥し、 白 色粉末の表記化合物 （3. 86 g) を得た。
工程 3
1— ( t r a n s— 4—エトキシカノレポニノレシクロへキサン) 一 5—シクロプロ ピル _ 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸 t e r t—ブチルの製造
前工程で得られた t r a n s _4—ヒドラジノシクロへキサンカルボン酸ェチ ル塩酸塩 （3. 80 g) と実施例 1の工程 1と同様の方法で合成した 2—シクロ プロピルカルボ二ルー 3—ジメチルァミノアタリル酸 t e r t —ブチル （ 3. 7 1 g) をエタノール （5 Om 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （4. 32m l ) を加え、 1時間還流攪拌した。 放冷後、 減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n —へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製し、 黄色液体の表記化合物 （4. 8 0 g ) を得た。
工程 4
1— ( t r a n s— 4—エトキシカノレポニルシクロへキサン） 一5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルポン酸の製造
前工程で得られた 1— ( t r a n s— 4—ェトキシカルポエルシク口へキサ ン） 一.5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一力ルボン酸 t e r tープ チル （4. 80 g) のクロ口ホルム （ 14m 1 ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （ 14 m l ) を加え、 40°Cに加温し、 1. 5時間攪拌した。 放冷後、 減圧濃縮し、 ト ルェンを加えて共沸し、 残渣に酢酸ェチルを加えて晶析した。 一旦、 減圧濃縮し た後、 残渣に n—へキサンを加え、 濾取し、 乾燥し、 白色粉末の表記化合物 （3. 09 g) を得た。 '
工程 5
1— { 5—シク口プロピル一 1— (t r a n s _4—ェトキシカルボ二ルシク口 へキシル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} -. [ (S) — 3— (2—トリ フルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 1— ( t r a n s— 4—ェトキシカルボ二ルシク口へキサ ン） '一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボン酸 （1. 50 g) (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン （1, 16 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 5m l ) に溶力 し、 1ーヒ ドロキシベンゾト リアゾール （825mg) 、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジィミド塩酸塩 （ 1. 03 g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （658 mg) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗を 2 回行った。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲルクロマトグラフィー （クロロホルム ： メタノール = 20 : 1) にて精製 し、 茶褐色不定形の表記化合物 （2. 34 g) を得た。
工程 6
1 - [ 1 - ( t r a n s— 4—カルボキシシクロへキシル） 一 5—シクロプロピ ルー 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロ メチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 1— { 5—シクロプロピル _ 1一 （t r a n s— 4—ェトキ シカノレポ二/レシクロへキシノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポ二ノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （2. 34 g) をテトラ'ヒ ドロフラン （12m l ) 、 メタノール （6m l ) に溶かし、 そこ に水酸化リチウム 1水和物 （973mg) を水 （1 2m l ) に溶かした水溶液を 加え、 45 °Cにて 1時間攪拌した。 '減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 ジェ チルエーテルで 2回洗浄し、 水層を 2 N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 3回 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチル、 n—へキサンを加え、 析出した 固体を濾取し、 乾燥して乳白色固体の表記化合物 （2. 1 3 g) を得た。
工程 7 · 1 - [ 1 - ( t r a n s — 4—力ルバモイルシクロへキシル） 一 5—シクロプロ ピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル] 一 [ (S) — 3— ( 2—トリフノレオ ロメチルフヱニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 1— [ 1— ( t r a n s— 4—カルボキシシク口へキシル） 一 5—シクロプロピゾレー 1 H—ピラゾーゾレー 4一力ノレボ二/レ] - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （3 0 0m g) を N, N—ジ メチルホルムアミ ド （3. 5 m l ) に溶かし、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾー ノレ （ 1 0 6 m g) 、 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボ ジィミド塩酸塩 （ 1 3 3 m g ) 、 塩化ァンモニゥム （8 0mg) 、 トリェチルァ ミン （0. 1 0 5m l ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル を加え、 水、 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順に 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固体残渣に ジェチルエーテルを加えて 1 0分間攪拌した後、 濾取し、 乾燥し、 白色不定形固 体の表記化合物 （ 1 7 1 m g ) を得た。
実施例 1 3 1
1 - [ 5—シク口プロピル一 1一 （t r a n s— 4—ゥレイドシク口へキシル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメ チルフ -ル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 3 0の工程 6で製造した 1— [ 1— ( t r a n s— 4—カルボキシシ クロへキシノ ） 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ _ 4一力 レポ二ノレ] ― [ (S) 一 3 _ ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （2 0 0 m g) にトルエン （3. 0 m l ) を加え、 アルゴン雰囲気下、 トリェチルァミン (7 6 μ 1 ) 、 ジフエニルホスホン酸アジド （1 1 8 μ 1 ) を加え、 2時間加熱 還流した。 放冷後、 この トルエン溶液を氷冷下、 2 8 %アンモニア水 （1 0 m 1 ) と酢酸ェチル （4m l ) の溶液に滴下し、 そのままの温度で 3 0分間攪拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 10 : 1) にて精製 し、 得られた固体残渣にジェチルエーテルを加えて 10分間攪拌した後、 濾取し、 乾燥し、 白色不定形固体の表記化合物 （1 35mg) を得た。
実施例 1 32
1一 { 5—シクロプロピノレ一 1一 [t r a n s— 4_ ( 1 H—テトラゾーノレ一 5 ーィノレ） シクロへキシノレ] — 1H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
工程 1
1一 [1一 （ t r a n s— 4—シァノシクロへキシル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4 _カノレポニル] ― [ (S) 一 3— （2—トリフノレオロメチ ルフエニル） ] ピロリジンの製造
実施例 1 30の工程 7で製造した 1一 [1一 （t r a n s— 4一力ルバモイル シク口へキシノレ） 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ] 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン （5 14m g) をテトラヒドロフラン （6m l ) に溶かし、 ピリジン （1 80 ζ 1 ) 、 トリ フルォロメタンスルホン酸無水物 （220 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 更にピリジン （1 80 /Z 1 ) 、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （22
Ο μ 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧濃縮した後、 1N硫酸水素カリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール = 1 5 : 1) にて精製し、 薄黄色不定形の表記化 合物 （ 207 m g ) を得た。
工程 2
1— { 5—シク口プロピノレー 1一 [t r a n s— 4— （1 H—テトラゾーノレ一 5 ーィノレ） シクロへキシノレ] 一 1H—ピラゾーノレ一 4 _カノレポエノレ} - [ (S) - 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジンの製造
前工程で製造した 1 _ [ 1一 （ t r a n s— 4—シァノシク口へキシル） 一 5 ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボ-ル] 一 [ (S) 一 3— （2 一トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン （207mg) を 1， 4—ジォキ サン （2. 5m l) に溶かし、 アジド リプチル錫 （1 88mg) を加え、 終夜 加熱還流した。 アジドトリブチル錫 （94mg) を更に加え、 4時間加熱還流し た。 減圧濃縮した後、 1 N塩酸を加え、 クロ口ホルムで二回抽出した。 クロロホ ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =25 : 2) にて精製し、 減圧濃縮し た。 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 乾 燥して白色不定形固体の表記化合物 （1 22mg) を得た。
実施例 1 33
1— { 5— （ 1—メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (4—トリフルォロメチ ルフエニルカノレバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4—力 ルポュル } — 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 34
1— { 1 - [1— ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン一 4ーィ ル] —5— ( 1—メ トキシシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二 ル} — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施.例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 3 5'
1— { 1 - [1— ( 2—フルォロフエ-ルカルバモイル） ピぺリジン一 4ーィ ル] — 5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二 ル} 一 3—フエニル一 3 _トリフルォロメチル一ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 36
3— （2—クロ口フエニル） ー 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （2, 4 ージフ /レオ口フエ二ノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4·—ィ /レ] 一 1 H—ピラゾー ルー 4—カルボ二ノレ } ピ pリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 37
3— (2—クロ口ピリジン一 3—ィル） ー 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1 ― (2—フノレオロフェニノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4 _イスレ] 一 1 H—ビラ ゾ一ルー 4一カルボ二ル} ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 38
1— { 1 - [1— ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィ ル] — 5— (2， 2， 3, 3—テトラメチルシクロプロピル） 一 1H—ピラゾー ルー 4—カルボ二ル} - 3 - (ピリジン一 3—ィル） ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 39
1— { 5—シクロへキシルー 1— [1— ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4 _力ルポ二ル} —3— (ピリジ ン一 3—ィル） ピロリジンの製造
• 実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 140
1 - {.5—シクロプロピノレー 1— [1— (2—フノレオ口フエ-ノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一' 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} — 3— (2—ト リブルォロメ トキシフヱュル） ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 141
1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4一トリフルォロメチルフエニルカル バモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — 3 - (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 142
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ ( (S) 一 1一力ルポキシ一 2—メチ ループ口ピル） メチルカルバモイル] ピぺリジン一 4 |^ル} — 1H—ピラゾー ノレ一 4—カノレポ二ノレ) 一 3— ( 2—トリフスレオロメチノレフェニノレ） ピロリジンの 製造
実施例 1 2と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 143
1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 2—フルオロフェニノレ力ルバモイノレ） ピぺリジンー4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4 _カルボ二ル} —3—メ トキシ — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 144
1— { 1 - [1— ( 2—フノレオロフェニノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 5— （ 1ーヒ ドロキシメチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾール一4— カルボ二ル} - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造 実施例 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 145
1— { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (チアゾールー 2—ィルカルバモイル） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } — 3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 0と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 146
1 - { 1 - [1— (イソプロポキシ力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 5 ― (1ーメチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 0と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 147 - 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—フルォロベンジルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — 3— （2—ト リプノレオロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 0と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 148
1 - { 1 - [ 1 - (2， 3—ジヒ ドロインドール一 1—カルボニル） ピぺリジン —4—ィノレ] - 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾール一 4—力 ルポ二ル} — 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 149
1 - { 1 - [ 1 - ( 2 , 3—ジヒ ドロ [1, 4] ォキサジン一 4一力ルポニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾー ルー 4—カルボ二ル} - 3 - (ピリジン一 3 fル） ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 50
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2， 6—ジクロロピリジン一 3—ィル カノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ _ 4一力ノレボニノレ } 一 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル) ピロリジンの製造
実施例 1 0と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 1 5 1"
1 - { 5 - ( 1ーメチルシクロプロピル） 一 1 _ [1— (2， 3， 4， 5—テト ラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1 _カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} —3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジンの 製造
実施例 10と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 5 2
4— .(4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— （ 2—.トリフルォロメチルフエ二 ノレ） ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピぺリジン一 1—ィ ル） 安息香酸ェチルの製造
実施例 1 1 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 5 3
1— [ 1— ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルーピペリジン一 4—ィル） 一 5—シ クロプロピノレ一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] —3— (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジンの製造
実施例 1の工程 4と同様の方法で、 表記化合物を得た。
実施例 1 5 4
1— { 1一 [ 1一 （3—カルボキシー 3—メチルーブチリル） ピぺリジン一 4— ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} 一 3— ( 2 一トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 6 5と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 5 5
1— { 5—シクロプロピノレー 1一 [ 1— ( 2—フエノキシァセチル） ピぺリジン —4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポエル } —3— (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジンの製造
実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例.1 5 6
1 - { 1 - ["1 - ( 3—クロ口べンゾィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 5—シク 口プロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} —3— (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジンの製造
実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 5 7
1— { 1 _ [ 1— ( 2—クロ口べンゾィル） ピぺリジン一 4一ィル] —5—シク 口プロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - 3 - (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジンの製造 . 実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 5 8
1— [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1—ォキザリルピぺリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポニル] 一 3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 6 5と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 5 9
1一 { 1一 [ 1— ( 4—クロ口べンゾィノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] 一 5—シク 口プロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} — 3— (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジンの製造
実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 6 0
1— ( 5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ 2— （4一フルオロフェニル） ァセチ ノレ] ピぺリジン一 4一^ f ノレ } — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） 一 3— (ピ リジン— 3—ィル） ピロリジンの製造
実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 6 1
1— { 5—シクロプロピノレ一 1一 [ 1— ( 3—トリフスレオロメチノレべンゾィノレ） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} —3— （ピリジ ンー 3 fル) '· ピロリジンの製造
実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 6 2
1— { 5—シクロプロピル一 1— [ 1— ( 3—メ トキシベンゾィル） ピぺリジン 一 4一ィル] 一： L H—ピラゾール一4—カルボ二ル} 一 3— (ピリジン一 3—ィ ル） ピロリジンの製造
実施例 6 4と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 6 3 · 1— { 1 - [1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5— (1 ーメチノレシクロプロピノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例 164
1 - [ 1 - ( 1—ベンゼンスルホ二ルーピペリジン一 4—ィル） 一5—シクロプ 口ピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] —3— (ピリジン一 3—ィル） ピ 口リジンの製造
実施例 108と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 165
1 - { 1 - [ 1— (4—カノレバモイノレフエ二ノレ） ピペリ ジン一 4ーィノレ] —5— シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4 _カノレボェノレ } —3— (2—トリフスレオ ロメチルフエ二ノレ） ピロリジンの製造
実施例 1 13と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 166
1 - { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— (4ーヒ ドロキシメチルフエ-ル） ピぺ リジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポェノレ） 一3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 13と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 167'·.
1— { 1 - [1— (5—力ルバモイルーピリジン一 2—^ fル） ピぺリジン一 4— ィル] — 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾール一 4—力ノレボニル } —3— ( 2 一トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 13と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 168
1— { 1 - [1— (4—ァミノフエニル） ピぺリジン一 4一ィル] —5—シクロ プロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボュル } -3— (2— トリフルォロメチ ルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 169 · .
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [4一 （2—ォキソォキサゾリジン一 3 ーィノレ） フエ二ノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ノレ） 一3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 70
1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [4一 （3—メ トキシゥレイ ド） フエ二 ノレ] ピぺリジン一 4ーィル } — 1 H—ピラゾールー 4一カノレポニル） 一 3— (2 一トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 71
1— { 5—シクロプロピノレー 1 _ [1— (4—メタンスノレホュノレアミノフエ二 ル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - 3 - ( 2 —トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
• 実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 72
1一 [ 1 - ( 1 _エトキシカルバモイルビペリジン _ 4一ィル） _5_ (1—メ チルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ノレ] — 3— (2—トリ フルォロメチルフエ-ル） ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 対応 "る原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 73
1— [1一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] —5—シ クロプロピル一： LH—ピラゾール一4—カルボニル] 一 3— （2—トリフルォロ メチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 74
1一 { 1 - [1— (5—クロローピリジン _ 2—ィノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 5— ( 1—メチノレシクロプロピノレ）一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力/レポ二ノレ } - 3—メ トキシメチルー 3—フエニルピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 75
1— { 1 - [1— (5—シァノ一ピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 3— （2—トリ フルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 76
3— （ 2—ァセ トキシェチノレ） 一 3— (4—フノレオロフエニスレ） 一 1— { 5 - ( 1ーメチルシクロプロピル） ー 1一 [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピペリジ ン— 4—ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 77
{ (3 S *, 4 R *) 一 3—メチルー 1一 { 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） — 1— [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾ 一ルー.4一力ルポ二ル} —4—フヱニルピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 1'.3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 78
6— （4— { 5—シクロプロピノレ一 4一 [3— ( 2—トリフノレオロメチノレフェニ ル） ピロリジン一 1一カルボニル] ピラゾールー 1ーィル } ピぺリジン一 1ーィ ル） ニコチン酸メチルの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 79
2 - ·{ 1 - [5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 l'_ (1一ピリ ミジン一 2— ィルーピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル] ピロリジ ンー 3—イノレ} 安息香酸メチルの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 80
3— (2—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 1— { 5 - (1—メチルシクロプロピ ル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1H—ピ ラゾール一 4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 8 1
1— [5—シクロプロピノレー 1— (1—ピリジン一 2—イノレーピぺリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル] — 3—ヒ ドロキシ一 3— （ピリジ ン一 3—ィ/レ） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 8 2
1 - { 1 - [ 1 - (4—ァセチルァミノフエニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 5 —シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボ二/レ} —3— (2—ト リ フノレ ォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 14と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 8 3
4— (4— {'5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメチノレフェニ ル） ピロリジン一 1—カルボニル] ピラゾール一 1ーィル } ピぺリジン一 1ーィ ル） 一 3—フルォロ安息香酸ナトリウムの製造
実施例 1 14と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 84
3— (2—シァノフエニル） 一 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—フ ノレオロフェニノレ力ルバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1H—ピラゾーノレ一 4 一カルボ二ル} ピロリジンの製造 . 実施例 1 2 1と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 85
3—ヒ ドロキシメチルー 1— { 1— [1一 （4—メ トキシピリ ミジン一 2—ィ ル） ピぺリジン一 4—ィル] - 5 - ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1H—ビラ ゾール—4一カルボ-ル} — 3—フエニルピロリジン塩酸塩の製造
実施例 1 27と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 186
3— （3， 5—ジフノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1— { 5— (1 —メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] _ 1 H—ピラゾール— 4一カルボ二ル} ピロリジン塩酸塩の製造 実施例 1 27と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 187
1 - { 1 - [1— ( 3—クロ口一ピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ノレ } 一 3— (ピリジン 一 3—^ fル） ピロリジンの製造
実施例 1 1 3と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 •実施例 1 88
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 2 _フルオロフェニルカルバモイル） ピペリ.ジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — 3— (チアゾ ール— 2—ィノレ） ピロリジンの製造
実施例 1 2 1と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 89
(S) - 2 - [ (t r a n s— 4— { 5ーシクロプロピル一 4 - [ 3— （2—ト リフノレオロメチノレフエ-ノレ） 一ピロリジン一 1 _カノレポ二ノレ] ーピラゾーノレ一 1 ーィル } —シクロへキサンカルボニル） 一メチル一ァミノ] — 3—メチル酪酸の 製造
実施例 1 30と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 9 0
1一 { 5— （1ーメチノレシク口プロピノレ） ー 1一 [ t r a n s— 4— ( 2—フノレ オロフェニノレカノレバモイノレ） シクロへキシノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ 二ル} 一 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの製造
実施例 1 3 0と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 実施例 1 9 1
c i s—4— { 5 - ( 1ーメチルシクロプロピル）一 4— [3— (2—トリフノレ ォロメチノレフェニノレ） 一ピロリジン一 1—カノレポ二ノレ] —ピラゾーノレ _ 1ーィ ル} ーシクロへキサンカルボン酸の製造
実施例 1 3 0と同様の方法で、 対応する原料化合物より表記化合物を得た。 各実施例の化合物の構造式及び物性値を以下の表 1— 1〜表 1一 4 8に示す。
Figure imgf000297_0001
/ OAVi/: 9ε3εϊ900ζ6n02Tl£ sz.
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000299_0001
¾ T 3 862
Figure imgf000300_0001
一 "[挲
S.6ll£/900Zdf/X3d 9 I/900Z OAV
Figure imgf000301_0001
表 1一 6
Figure imgf000302_0001
/v: O s/-6n£900ifcl£ 9ooiAV
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
¾T 1∞ i s/-6no7:zfc1£ 9n/ O9纖AV
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
sz,6n/c9i¾/l 9€/l9i O-
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
Figure imgf000320_0001
6ΐε
Figure imgf000321_0001
s ζ— τ挲
SZ.6ll£/900Zdf/X3d 9 /900 OAV
Figure imgf000322_0001
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
Figure imgf000326_0001
Figure imgf000327_0001
O/izAV 9£l/:i02Tl£ s/-6n
^ τ 2， I
Figure imgf000328_0001
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I 寸
00
Figure imgf000330_0001
/ s/-6nf9007:zfc1£ 9fun/ O90sAV
¾ w τ 1
Figure imgf000331_0001
./6ncv90sfcl£ 9ε3εϊ OAV
Figure imgf000332_0001
/v:/ O s/-6n£900ifcl£ 9ε3εϊ900ίAV ¾卜 τ.—
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000334_0001
3∞ I / s/-6n£90v:sfcl£/ 9ε3εί O900ίAV
CO
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000336_0001
Figure imgf000337_0001
Figure imgf000338_0002
Figure imgf000338_0001
Figure imgf000339_0001
/ OAV32900ί 9ε://1£6πε900ί £/- ¾寸寸 τ—
Figure imgf000340_0001
Figure imgf000340_0002
O/0zAV7: 9£iz£i90/900z<K>d sz.6n£.
Figure imgf000341_0001
//v.6n£900ifc:l29u£900i
寸
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000342_0002
Figure imgf000343_0001
Figure imgf000344_0001
次に、 本発明を以下の製剤例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発 明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 m g
2) 微粉末セルロース l Omg
3 ) 乳糖 1 9 m g
4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1) 、 2) 、 3) 及び 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 g
2 ) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム l g
1) 、 2) 、 3) の全量及び 30 gの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行 う。 この整粒末に 14 gの 4) 及び l gの 5) を混合し、 打錠機により打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1000 錠を得る。 ，
実施例 2乃至 1 9 1の化合物についても、 上記製剤例 1又は製剤例 2と同様に してカプセル又は錠剤を製造することができる。
試験例 1 ： インビトロにおける H S D— 1 (hydroxysteroid dehydrogenase 1) 活性阻害作用
HSD— 1活性阻害作用は、 バキュロウィルスのシステムを用いて発現させた ヒト HSD— 1 (以下リコンビナント HSD— 1)を酵素源として cortisoneから Cortisol への変換抑制作用を S P A (scintillation proximity assay) システ ムで定量することにより、 行った。 反応は、 96well plate (96 well Opti- plates™-96 (Packard) ) に最終的に以下の濃度になるように試薬を加え、 1 0 0 μ 1 の容量で室温にて 90から 1 20分間行った。 反応液は、 5— 100 ng/well リ コンビナント H S D— 1、 5 0 0 // M NAD P H、 1 0 n M 3 H cortisone (American Radiolabeled Chemicals Inc. , 50 Ci/mmol) を 0. 1 % B S A (Sigma) 含有 P B Sに溶解させたものを用い、 被験物質は、 2 μ1 の化 合物溶液 （DM S Οに溶解させたもの） を用いた。 反応後、 0. 2 //g の抗 Cortisolマウスモノクローナノレ抗体（East Coast Biologies)、 500 z g抗マゥ ス抗体結合 PVT S PAビーズ (Amershara Biosciences) 、 1 33 μΜの力ノレ べノキソロン （Sigma) を含む PB S (0, 1 % B S A (Sigma) 含有） 50 μ1 を反応液に添加することにより、 反応を終了させた。 反応終了後、 室温で 2時間 以上インキュベーションし、 Topcount (Packard) で放射活性を測定した。 コン トロールは、 被験物質の代わりに 2 μΐ の DM SOを加えた well の値 （0%阻 害） 、 ポジティブコントロールは、 被験物質の代わりに終濃度 100 μΜでカル べノキソロンを加えた well の値 （100%阻害） を用いた。 被験物質の阻害率 (%) は、 （ （コントロールの値一被験物質の値） I (コントロール値—ポジテ イブコントロール値） ） X 1 00 (%) により算出した。 I C50値は、 50% 阻害を挟む 2点の阻害値より算出した。 得られた結果を以下の表 2— 1〜表 2— • 3に示す。
2— 1
Figure imgf000347_0001
2— 2
Figure imgf000348_0001
表 2— 3
Figure imgf000349_0001
なお、 上記表において、 + +は、 I C50値が 30 nM以下であったことを示 す。
産業上の利用可能性
本発明の複素環化合物は、 優れた HSD 1阻害作用を有し、 糖尿病、 インスリ ン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 脂肪肝等の代謝性疾患等の 予防剤又は治療剤などとして有用である。
本出願は、 日本で出願された特願 2005— 1 68901、 特願 2006— 0 27097および特願 2006— 1 38252、 ならびに米国で出願された 60 ノ 692， 039および 60 772， 734を基礎としており、 それらの内容 は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [1 ' ] で表される化合物又はその塩 [式中、 5 環 Aは、 (1) 単環からなる窒素含有飽和複素環基、 又は (2) シクロアルキル基であり、 該環 Aは、 同一又は異なってもよい 1以上の置換基 R1で置換されていてもよ 0 該置換基 R1は、 1) 水素原子、 2) — CONR5R6 (式中、 尺5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、 , (a) 水素原子、 (b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ5 てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 c ) カルボキシル基、 d) Ci 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同0 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i) 水酸基、 及び （ i i i ) じェ— 6アルコキシ基） 、 及び e ) Ci 6アルコキシ基） 、 (c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の 6アルキル基 （当該 C^eアルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— eアルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、 (d) じェ— 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C — 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 d) -NR20R21 (式中、 1 2()及び1 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は一 CO— — 6アルキル基であるか、 或いは R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ( i ) ハロゲン原子、 ( i i ) 水酸基、 ( i i i ) ォキソ基、 及び ( i v) アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e) C — 6アルコキシ基、 及び f ) カルボキシル基。 ) 、 (e) — S (=θ) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) C — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又はじ 6アルキル基である。 ） 、 .(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 a ) C i— 6アルキル基、 b) 一 CO— 6アルキル基、 及び c ) ォキソ基。 ） 、 (g) d— 6アルコキシ基、 又は (h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） であるか、 或いは ( i ) R5と R 6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基、 又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基 (当該両複素環基は、 下記 a ) 乃至 i ) より選ばれる同一又は異なった 1以上の 置換基で置換されていてもよい。 a ) ハロゲン原子、 b) 水酸基、 c ) 6アルキル基 （当該じ アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C — 6アルコキシ基） 、 d) カルボキシル基、 e ) 一 'CO— C i— 6アルキル基、 f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよレ、。 ) 、 g) ォキソ基、 h) 一 NR24R25 (式中、 R24及ぴ R25は、 それぞれ同一又は異なって 水素原子、 アルキル基、 又は—C O— C — 6アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び i ) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 3) - C O O R 10 (式中、 R10は、 (a) — 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) -NR26R27 (式中、 R 26及び R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 c) — 6アルコキシ基、 及び d) ァリール基） 、 又は (b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ レ、。 a) — 6アルキル基、 b) — CO— — 6アルキル基、 及び .c) ォキソ基。 ） である。 ） 、 4) 一 C O R 11 (式中、 R11は、 (a) C — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a ) ノヽロゲン原子、 b) 水酸基、 c) 一 NR28R29 (式中、 R28及ぴ R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C卜 6アルキル基、 一 CO— C 6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=0) 2— 0^6アルキル基である力 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 d) -CO-NR30R31 (式中、 R3。及び R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R3Qと R31が、 そ5 れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 e) Ci 6アルコキシ基、 f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i 0 i ) 水酸基、 （ i i i ) C^ 6アルコキシ基、 及び （ i v) C^ 6アルキル基 (当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 换されていてもよい） ） 、 g) カルボキシル基、 及び h) ァリールォキシ基） 、5 (b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より, 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該じ卜 6アルキル基は、 同一又は異な0 つてもよい 1·以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び b) Ci 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 6アルコキシ基。 ） 。 ） 、 (c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 5 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ レ、。 . a ) — 6アルキル基、 . b) 一 CO— C — 6アルキル基、 及ぴ c) ォキソ基。 ） 、 (d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ5 ン原子、 （2) Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ) 、 及ぴ （3) じ 6ァ ルコキシ基） 、 又は (e) カルボキシル基である。 ） 、 5) C — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より0 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 (a) カノレポキシノレ基、 (b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基5 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換ざれてい , てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ） である力、、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、 (c) 一 CO— NR34R35 (式中、 R 34及ぴ R 35は、 それぞれ同一又は異0 なって、 水素原子、 又は。 アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び (d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b)5 じ卜6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、. 6) . シク口アルキル基、 . 7) -S ( = 0) 2-R12 (式中、 R12は、 C — 6アルキル基 （当該 Ci— 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び5 b) C — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、 8) -C ( = NCN) 一 R13 (式中、 R13は、 6アルキル基である。 ） 、9) — C (=NCN) NR14R15 (式中、 R14及ぴ R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は アルキル基である力、 或いは R14と R15が、0 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 10) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 (a) 力ルポキシル基、5 (b) ハロゲン原子、 , (c) じ 6アルキル基 （当該 C - 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) C 6アルコキシ基、 ） 、 (d) -NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって、0 水素原子、 C'i— 6アルキル基、 一 CO— C — 6アルキル基、 —CO— NR4。R41 (式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アル キル基、 又は — 6アルコキシ基であるか、 或いは R4°と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、 又は一S ( = 0) 2-R42 (式中、 R42は、 — 6アルキル基で5 ある。 ） であるか、 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ) .、 (e) 一 CO— NR43R44 (式中、 R 43及ぴ R 44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C卜 6アルキル基であるか、 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び ( f ) — COO— Ci— 6アルキル基） 、 又は 1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。 (a) カノレポキシノレ基、 (b) C卜 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記、 a) 乃至 よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ノヽロゲン原子、 b) 水酸基、 及ぴ c) 6アルコキシ基。 ） 、 ( c ) シクロアルキル基、 (d) ハロゲン原子、 (e) 一 CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 ( f ) 一 COO— C — 6アルキル基、 (g) シァノ基、 及ぴ (h) C — 6アルコキシ基。 ） であり ； 一 X—は、 (1) -N (R1) - (式中、 R1は上記で定義した通りである） 、 或いは、(2) — C (R7R8) ― (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一又は異なって、 1) .水素原子、 . 2) -NR16R17 (式中、 R16及び R17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 — 6アルキル基、 又は— CO— NR36R37 (式中、 R 36及ぴ R 37は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は C 6アルキル基であるか、 或いは R36と R37が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含5 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） であるか、 或いは R16と R17が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよレ、。 ） 、 3) -CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 1以上のカルボキシル0 基で置換されていてもよい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 (a) ハロゲン原子、 及び （b) C 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） で あるか、 或いは R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環5 からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 , 4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、 又は . 5) カルボキシル基である。 ） であり ； R2は、
(1) .シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記群より選ばれる同一又0 は異なっても'よい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) 6アルキル 基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されていてもよい。 （a ) 水酸基、 及ぴ （b) Ci— 6アルコキ シ基。 ） 、 及び 2) Ci 6アルコキシ基。 ；） であり ；
1 3及ぴ1 4は、 それぞれ同一又は異なって、
5 (1) 水素原子、
(2) アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていても.よい。 1) ハロゲン原子、 2) 水酸基、 3) 6アルコキシ基、 及び 4) — OCO— C 6アルキル 基。 ） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 6) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、
2) C^ 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、 及び （c ) C^eアルコキシ基。 ） 、
3) C 6アルコキシ基 （当該〇 — 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、
4) カノレポキシノレ基、
5) — COO— Ci— eアルキル基、 及び
6) シァノ基。 ） 、
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、 及び 2) 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一 又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
(5) 水酸基、 又は
(6) ^ 6アルコキシ基である。 ] 。
...
2. 下記一般式 [1] で表される化合物又はその塩：
Figure imgf000359_0001
[式中、
— X は、 (1) — N (R1) 一 （式中、 R1は、
1) 水素原子、
2) 一 CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
5 (b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カルボキシル基、
0 d) アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) C — 6アルコキシ基） 、 及び
e) C卜 6アルコキシ基） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ5 い 1以上の C卜 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 , 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci-eアルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
0 a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な 5 つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 1 2()及ぴ1 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は一 CO— C ァ.ノレキル基であるか、 或いは R2Qと R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V ) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i V ) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e) Ci— 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシノレ基。 ） 、
(e) 一 S ( = 0) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) — 6アルキル基 （当該 アルキル ¾は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
.b) — CO—。 6アルキル基、 及び
c) ォ'キソ基。 ） 、
(g) — 6アルコキシ基、 又は
(h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基、 又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基 (当該両複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる.同一又は異なった 1以上の 置換基で置換されていてもよい。
a ) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及ぴ （ i i i ) C — 6アルコキシ基） 、
d) カルボキシル基、
e) —CO— C — 6アルキル基、
f ) — CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C eアルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
g) ォキソ基、
h) — NR24R25 (式中、 R 24及ぴ R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は— CO— C — 6アルキル基であるか、 .或いは
R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) 一 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、
3) - C O O R 10 (式中、 R10は、
(a) 。、 アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b) 一 NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は 6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
. C ) — 6アルコキシ基、 及ぴ . d) ァリール基） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
5 a) Ci— 6アルキル基、
b) 一 CO— C — 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
4) -COR11 (式中、 R11は、
(a) — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より0 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 —CO— C卜 6アルキル基、 一 CO—シクロアル5 キル基、 又は一 S (=◦) 2— C — 6アルキル基であるか、 或いは R28と R29が、 , それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、
d) — CO— NR3°R31 (式中、 R3°及ぴ R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci-6アルキル基であるか、 或いは R3°と R31が、 そ0 れらが結合す'る窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
e ) アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i5 i ) 水酸基、 （ i i i ) 。 6アルコキシ基、 及び （ i v) C — 6アルキル基 (当該 C^eアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、 . g) 力ルポキシル基、 及ぴ
h) ァリールォキシ基） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
5 a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及ぴ （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）'） 、 及び
b) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同0 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— eアルコキシ基。 ） 。 ） 、
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
5 a) C 6ァノレキル基、
, b) 一 CO—〇 — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一 3^は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ0 ン原子、 （2') Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) 6ァ ルコキシ基） 、 又は
( e ) カルボキシノレ基である。 ） 、
5) Ci— 6アルキル基 （当該 C^eアルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より5 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カルボキシル基、
.(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 じ 6アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 ( i ) 水酸基、 及び （ i i ) — 6アルコキシ基。 ） である力 或い 5 は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) — CO— NR34R35 (式中、 R34及ぴ R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci- 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形0 成していてもよい。 ) 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
5 6) シクロアルキル基、
, 7) — S (=0) 2-R12 (式中、 R12は、 6アルキル基 （当該 C 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ) 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ0 b) Ci 6ァ'ルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
8) — C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 — 6アルキル基である。 ） 、
9) -C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は Ci 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が、5 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、
1 0) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) .乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カノレポキシノレ基、
(b) ハロゲン原子、
(c) じ ^アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 5 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) C — 6アルコキシ基、 ) 、
(d) 一 NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 じ卜 6アルキル基、 —CO— C — 6アルキル基、 _CO_NR4。R41
(式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 じ 6アル0 キル基、 又は Ci— 6アルコキシ基であるか、 或いは R4Gと R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 又は一 S (=0) 2-R42 (式中、 R42は、 — 6アルキル基で ある。 ) であるカ 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で5 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ） 、
, (e) —CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び
0 ( f ) — '.COO— Ci— 6アルキル基） 、 又は
1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。
(a) 力ルポキシル基、
5 (b) C — 6アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 下記、 a) 乃至 c) よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
. a ) ハロゲン原子、 - b) 水酸基、 及び
c ) C^ 6アルコキシ基。 ） 、
( c ) シクロア/レキノレ基、
(d) ハロゲン原子、
5 (e) -CO-NR45R46 (式中、 R 45及び R 46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
( f ) _ COO— C 6アルキル基、
0 (g) シァノ基、 及び
(h) 。卜 6アルコキシ基。 ） である。 ） 、 或いは、
(2) 一 C (R7R8) ― (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) -NR16R17 (式中、 R 16及び R 17は、 それぞれ同一又は異なって、 水5 素原子、 C卜 6アルキル基、 又は一 CO— NR36R37 (式中、 R 36及び R 37は、
, それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは
R36と R37が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） であるか、 或いは R16と R17が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形0 成していても'よい。 ) 、
3) -CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci-eアルキル基 （当該 C^eアルキル基は、 1以上のカルボキシル 基で置換されていてもよい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。5 (a) ハロゲン原子、 及ぴ （b) Ci— 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） で あるか、 或いは R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環 からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、
4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、 又は
5) カルボキシル基である。 ） であり ；
R 2は、
(1) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) C 6アルキル 基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以 上の置換基で置換されていてもよい。 （a ) 水酸基、 及び （b) C 6アルコキ シ基。 ） 、 及び 2) 6アルコキシ基。 ） であり ；
1 3及び1 4は、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基 （当該 Ci 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 2) 水酸基、 3 ) C 6アルコキシ基、 及び 4 ) —O C O— C 6アルキル5 基。 ） 、
, (3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 6) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
1) ハロゲン原子、
2) Ci 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又0 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、 及び （c) C 6アルコキシ基。 ) 、
3) Ci— 6アルコキシ基 （当該じ 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、
4) カノレポキシノレ基、
5 5) — COO— — 6アルキル基、 及び
6) シァノ基。 ） 、
(4).不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) ハロゲン原子、 及び 2) 。卜 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一 又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
(5) 水酸基、 又は
(6) Ci— 6アルコキシ基である。 ] 。
3. — X—が、 一 C (R7R8) 一 （式中、 R7及び R8は、 請求項 1と同義で ある。 ） である、 請求項 1乃至 2のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。 4. R8が、
1) -NR16R17 (式中、 R 16及び R 17は、 それぞれ同一又は異なって、 水 素原子、 又は Ci- eアルキル基であるか、 或いは R16と R17が、 それらが結合 する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していて もよい。 ） 、
5 2) 一 CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、 , 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R18と R19が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよレ、。 ) 、 又は
3) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である、
0 請求項 1乃至' 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
5. — X—が、 一 N (R1) ― (式中、 R1は、 請求項 1と同義である。 ） で ある、 請求項 1乃至 2のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。 5 6. R1が、
1) 水素原子、
2) . —CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、 それぞれ同一又は異なって、 (a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カノレポキシノレ基、
d) 。 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （i i ) 水酸基、 及び （i i i ) 6アルコキシ基。 ） 及び
e) C — 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の。 — 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 一 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
.c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R2°及び R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 6アルキル基、 又は—CO— C - 6アルキル基であるか、 或いは R2Qと R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及ぴ
( i v) Ci— 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 e) — 6アルコキシ基、 及び
f ) 力ルポキシル基。 ） 、
(e) — S (=0) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) 。 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ) ) 、 又は C — 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、
b) —CO— 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ） 、 又は
(g) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なって.もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
(h) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 6アルコキシ基。 ） 、
d) カルボキシノレ基、
e ) —CO— — 6アルキル基、
f ) -CO-NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C -eアルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) — NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 又は一 CO— C 6アルキル基である力、 或いは
R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) C — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 1 5及ぴ1 6は、 同時に水素原子にならない。 ） 。 ） 、
3) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) 。卜 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) 水酸基、
b ) 一 NR26R27 (式中、 R26及ぴ R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 ズは Ci— 6アルキル基である力、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよレヽ。 ) 、
c) C — 6アルコキシ基、 及ぴ
d) ァリール基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 · ' a) — 6アルキル基、
b) — CO— C — 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ) である。 ） 、
4) -COR11 (式中、 R11は、
(a) — 6アルキル基 （当該。 アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) -NR28R29 (式中、 R28及ぴ R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 — CO— C卜 6アルキル基、 一CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=0) 2— — 6アルキル基である力、 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) -CO-NR30R31 (式中、 R3Q及び R31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C -eアルキル基であるか、 或いは R30と R31が、 そ
, れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
e ) — 6アルコキシ基、
i) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以'上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) — 6アルコキシ基、 及び （ i V) じ 6アルキル基 (当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及ぴ
5 h) ァリールォキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) — 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 6アルコキシ基。 ） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C — 6アルキル基、
b) — GO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) Ci— 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) C — 6ァ ルコキシ基） 、 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
5) C — 6'アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) 力ルポキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及ぴ R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基 （当該じ アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) — 6アルユキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) —CO— NR34R35 (式中、 R 34及び R 35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は。^ 6アルキル基であるか、 或いは R34と, R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及ぴ b) アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
6) シク口アルキル基、
7) — S ( = 0) 2-R12 (式中、 R12は、 6アルキル基 （当該 C — 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていても よい。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異5 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び
, b) C — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
8) -C ( = NCN) — R13 (式中、 R13は、 C ^ 6アルキル基である。 ） 、
9) 一 C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又0 は異なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、
1 0) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a ) 乃至 （f ) より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
5 (a) カルボキシノレ基、
(b) ハロゲン原子、
•(c) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a ) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) じ卜 6アルコキシ基、 ) 、
(d) 一 NR38R39 (式中、 R38及ぴ R39は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 —CO— C — 6アルキル基、 —CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アル キル基、 又は Ci- 6アルコキシ基であるか、 或いは R40と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよレヽ。 ) 、 又は一 S ( = 0) 2-R42 (式中、 R42は、 C — 6アルキル基で ある。 ） である力 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ） 、
(e) -CO-NR 3R44 (式中、 R43及び R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基である力 或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及ぴ
( f ) 一 COO— 6アルキル基） 、 又は
• 1 1) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい。
(a) カルボキシノレ基、
(b) — 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい Γ以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及ぴ
c) — 6アルコキシ基。 ） 、
( c ) シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子、 · (e) -CO-NR45R46 (式中、 R45及び R46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよレ、。 ) 、
5 ( f ) 一 COO— C 6アルキル基、
(g) シァノ基、 及び
(h) C — 6アルコキシ基。 ） である、
請求項 1、 2、 又は 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。 0 7. R1が、
1) — CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
5 a ) 水酸基、
, b) ハロゲン原子、
c ) 力ノレボキシノレ基、
d) 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン0 原子、 （ i ί·) 水酸基、 及ぴ （ i i i ) — 6アルコキシ基。 ） 、 及び
e) じ卜 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の アルキル基 （当該 Ci_6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、5 及び （ i i ) 一 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) C — 6アルキル基 （当該 Ci-eアルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) -NR20R21 (式中、 R 2°及び R 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は— CO— — 6アルキル基であるか、 或いは R2°と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i v) — 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ) 、 e) C — 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ） 、
(e) — S (=θ) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （.1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていて'もよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) C^ 6アルキル基 （当該 C -6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は C 6アルキル基である。 ） 、 又は
(f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a ) Ci— 6アルキル基、
• b) — CO— — 6アルキル基、 及び - c) ォキソ基） 、
(g) — 6アルコキシ基、 又は
(h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) アルキル基 （当該 Ci- 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 —又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 6アルコキシ基。 ） 、
d) 力ノレボキシノレ基、
e) — CO— Ci— 6アルキル基、
f ) — CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 又は一 CO— — 6アルキル基であるか、 或いは
R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及び
i ) C 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 （但し、 1 5及ぴ1 6 は、 下記群より選ばれる置換基のいずれの組み合わせにもならない。 （ i ) 水素 原子、.及び （ i i ) 無置換の C卜 6アルキル基） ） 、 - 2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) じ 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) -NR26R27 (式中、 R 26及ぴ R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は。^6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、
c) C卜 6アルコキシ基、 及び
d) ァリール基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) Ci— 6アルキル基、 .
b) — CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) 。卜 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハ 'ロゲン原子、
b) 水酸基、
c) -NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C，— 6アルキル基、 — CO— Ci-6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は— S (=O) 2— 一 6アルキル基であるか、 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ) 、
• d) -CO-NR30R31 (式中、 1 3°及び1 .31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R30と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
e) Ci— 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) — 6アルコキシ基、 及び （ i V) C 6アルキル基
(当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及ぴ
h) ァリールォキシ基。 ) 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) アルキル基 （当該 C - 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 'C — 6アルコキシ基。 ） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C卜 6アルキル基、
b) — アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
.(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1.) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) C 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) Ci— 6ァ ルコキシ基） 、 又は
5 ( e ) カルポキシノレ基である。 ） 、
4) 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以0 上の— CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci- 6アルキル基 （当該 6アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 ( i ) 水酸基、 及び （ i i ) アルコキシ基。 ） である力、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素5 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
, (c) —CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
0 (d) ァ 'リール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
5) シクロアルキル基、
5 6) -S ( = 0) 2-R12 (式中、 R12は、 C — 6アルキル基 （当該 C — 6ァ ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されている） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) d— 6 アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ ン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
7) 一 C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C 6アルキル基である。 ） 、 5 8) 一 C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及ぴ R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は C - 6アルキル基であるか、 或いは R14と R15が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 又は
9) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記0 (a) 乃至 （g) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れている。
(a) — 6アルキル基 （当該〇卜 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
5 b) 水酸基、 及び
, · c) じ 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基、
( c ) ハロゲン原子、
d) -CO-NR45R46 (式中、 R45及び R46は、 それぞれ同一又は異0 なって、 水素原子、 又は Ci- 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
(e) —COO— Ci— 6アルキル基、
( f ) シァノ基、 及び
5 (g) — 6アルコキシ基。 ）
である、 請求項 1、 2、 又は 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
8. R1が、
1) 一 C〇NR5R6 (式中、 R5及ぴ R6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ 5 てもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) 力ルポキシル基、
d) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同0 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C — 6アルコキシ基。 ） 、 及び
e ) C — 6アルコキシ基。 ） 、
(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の C eアルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同5 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 , 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) C^ 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
-a) 水酸基、
0 b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) C 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
5 d) -NR20R21 (式中、 R2Q及ぴ R21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 又は一 CO— Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R2°.と R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i v) Ci— 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 e) 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ） 、
(e) - S (=0) 2-R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 （1) ハロゲン原子、 及び （2) 。 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は — 6アルキル基である。 ） 、 又は
( f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及び
.c) ォキソ基。 ） 、 又は
(g) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
(h) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ハロゲン原子、
• b) 水酸基、 - C ) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同
—又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） 、
d) 力ルポキシル基、
5 e) 一 CO—じ 6アルキル基、
f ) — CO_NR22R23 (式中、 R 22及ぴ R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基である力 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R 24及び R 25は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 又は— CO— C — 6アルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及ぴ
5 i ) じ 6アルコキシ基。 ） を形成していてもよい （但し、 1 5及び1 6は、
, 同時に水素原子にならない。 ） 。 ） 、
2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) 。 6アルキル基 （当該 C卜 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
0 a) 水酸基、
b) — NR26R27 (式中、 R26及び R27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は 0卜6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよレヽ。 ) 、
5 c) C — 6アルコキシ基、 及ぴ
d) ァリール基。 ） 、 又は
•(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) 。卜 6アルキル基、
b) — CO—。卜 6アルキル基、 及び
5 c) ォキソ基。 ） である。 ） 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) — 6アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
0 b) 水酸基、
c) 一 NR28R29 (式中、 R 28及び R 29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 じ 6アルキル基、 —CO— C 6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=θ) 2— Ci— 6アルキル基であるか、 或いは R 28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を5 形成していてもよい。 ) 、
, d) —CO— NR3°R31 (式中、 R 3Q及ぴ R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R3Gと R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成して-いてもよい。 ) 、
0 e ) C — 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) 水酸基、 （ i i i ) C — 6アルコキシ基、 及び （ i v) C — 6アルキル基 (当該 C^sアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置5 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及び
. h) ァリールォキシ基。 ） 、 - (b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及ぴ b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) じ卜 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及ぴ
b) C — 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) C — 6アルコキシ基。 ：） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a ) — 6アルキル基、
b) — CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
, (d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) — 6アルキル基 （当該〇 — 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及び （3) ァ ルコキシ基） 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
4) C — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシル基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （i i ) C — 6アルコキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
5 (c) 一 CO— NR34R35 (式中、 R34及ぴ R35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は〇卜6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ0 てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) 。 6アルキル基 （当該 C^eアルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
5) シクロアノレキノレ基、
6) -S ( = 0) 2— R12 (式中、 R12は、 Ci— 6アルキル基 （当該 6ァ5 ルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてい , る。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a ) ハロゲン原子、 及び b) じ 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） である。 ） 、
0 7) — C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 C — 6アルキル基である。 ） 8) -C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は。卜 アルキル基であるか、 或いは R14と R15が, それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、 又は
5 9) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 (a) 乃至 （g) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れている。 - (a) — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 c) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及び
c) C 6アルコキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) 一 CO— NR45R46 (式中、 R 45及ぴ R 46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、
( e ) — COO— Ci— 6アルキル基、
(f ) シァノ基、 及び
(g) C^ 6アルコキシ基。 ）
である、 請求項 1、 2、 又は 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
9. R 2がシクロプロピル基又は 1—メチルシクロプロピル基である、 請求項 1乃至 8のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。 10. R3及ぴ R4が、 それぞれ同一又は異なって、
(1) 水素原子、
(2) C^ 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 1) ハロゲン原子、 及ぴ 2) — OCO— Ci— 6アルキル基。 ） 、
(3) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 1) 乃至 5) より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
1). Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 不記群より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 （a) ハロゲン原子、 及び (b) 水酸基。 ） 、
2) Ci— 6アルコキシ基 （当該 C — 6アルコキシ基は、 同一又は異なってもよ い 1以上のハロゲン原子で置換されている。 ） 、
5 3) カルボキシル基、
4) — COO—。 6アルキル基、 及び
5) シァノ基。 ） 、 又は
(4) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下記 群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 1)0 ハロゲン原子、 及ぴ 2) — 6アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は 異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
(但し、 R3及び R4は、 同時に水素原子にならない。 ）
である、 請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。 5 1 1. R1が、
, 1) — CONR5R6 (式中、 1 5及び1 6は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、
(b) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよ.い 1以上の置換基で置換されている。
0 a) 水'酸基、
b) ハロゲン原子、
c ) カルボキシル基、
d) アルキル基 （当該 アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン5 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （ i i i ) C^ 6アルコキシ基。 ) 、 及び
e) C — 6アルコキシ基。 ） 、
•(c) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なってもよ い 1以上の アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同
—又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及び （ i i ) 6アルコキシ基。 ） で置換されていてもよい。 ） 、
(d) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) ハロゲン原子、
c) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び （2) アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、
d) — NR2°R21 (式中、 1 2°及び1 21は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 〇 — 6アルキル基、 又は一 CO— 6アルキル基であるか、 或いは R2Gと R21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 （ i ) 乃至 （ i V ) より選ばれる同一又 は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) 水酸基、
( i i i ) ォキソ基、 及び
( i ' V ) Ci— eアルコキシ基。 ） を形成していてもよい。 ） 、 e) じ 6アルコキシ基、 及び
f ) カルボキシル基。 ） 、
(e) — S ( = θ) 2— R9 (式中、 R9は、 ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 (1) ハロゲン原子、 及び （2) C — 6アルキル基 （当該 。 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ） ） 、 又は〇卜 6アルキル基である。 ) 、 又は (f ) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) C 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及ぴ
c) ォキソ基。 ) 、
(g) じ卜 6アルコキシ基、 又は
(h) 単環からなる窒素含有不飽和複素環基 （当該複素環基は、 同一又は異 なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ）
であるか、 或いは
( i ) R5と R6が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 i ) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ノヽロゲン原子、
b) 水酸基、
c) Ci— 6アルキル基 （当該 一 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) ハロゲン 原子、 （ i i ) 水酸基、 及び （i i i ) Ci— 6アルコキシ基） 、
•d) カルボキシノレ基、
e) 一 'CO— Ci— 6アルキル基、
f ) 一 CO— NR22R23 (式中、 R 22及び R 23は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキ /レ基であるか、 或いは R22と R23が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
g) ォキソ基、
h) -NR24R25 (式中、 R24及び R25は、 それぞれ同一又は異なって. 水素原子、 C 6アルキル基、 又は一 CO— Ci-eアルキル基であるか、 或いは R24と R25が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含 有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 、 及ぴ .
i ) 6アルコキシ基。 '） を形成していてもよい （但し、 R5及び R6は、 同時に水素原子にならない） 。 ） 、
2) -COOR10 (式中、 R10は、
(a) C^eアルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a) 水酸基、
b) -NR26R27 (式中、 R 26及び R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 又は — 6アルキル基であるか、 或いは R26と R27が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ) 、
c) アルコキシ基、 及ぴ
d) ァリール基。 ） 、 又は
(b) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
a) じ 6アルキル基、
b) 一 CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォ'キソ基。 ） である。 ） 、
3) -COR11 (式中、 R11は、
(a) C — 6アルキル基 （当該。卜 6アルキル基は、 下記 a) 乃至 h) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、
c) — NR28R29 (式中、 R28及び R29は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 一 CO— — 6アルキル基、 一 CO—シクロアル キル基、 又は一 S (=O) 2— Ci— 6アルキル基である力、 或いは R28と R29が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
d) 一 CO— NR3°R31 (式中、 R 3°及び R 31は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R3°と R31が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
e) Ci— 6アルコキシ基、
f ) ァリール基 （当該ァリール基3 .
9は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ
3
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ( i ) ハロゲン原子、 ( i i ) 水酸基、 （ i i i ) 6アルコキシ基、 及ぴ （ i v) 〇卜 6アルキル基
(当該 アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置 換されていてもよい） ） 、
g) カルボキシル基、 及び
h) ァリールォキシ基。 ） 、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 下記 a) 及び b) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 及び （2) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 及び'（2) — 6アルキル基 （当該 C 6アルキル基は、 同一又は異な つてもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） ） 、 及び
b) 〇ト6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （ i ) 水酸基、 及ぴ （ i i ) 6アルコキシ基。 ；） ） 、 又は
(c) 単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は、 下記 a) 乃至 c) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。 · ' a) C 6アルキル基、
b) — CO— Ci— 6アルキル基、 及び
c) ォキソ基。 ） 、
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （1) 乃至 （3) より選ばれる 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1) ハロゲ ン原子、 （2) — 6アルキル基 （当該 Ci— 6アルキル基は、 同一又は異なって もよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 、 及ぴ （3) C — 6ァ ルコキシ基） 、 又は
(e) カルボキシル基である。 ） 、
4) C — 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 下記 （a) 乃至 （d) より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a) カルボキシノレ基、
(b) シクロアルキル基 （当該シクロアルキル基は、 同一又は異なった 1以 上の一 CO— NR32R33で置換されていてもよい （式中、 R32及び R33は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基 （当該 アルキル基 は、 下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてい てもよい。 U ) 水酸基、 及び （ i i ) Ci— 6アルコキシ基。 ） であるか、 或い は R32と R33が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環基を形成していてもよい。 ） 。 ） 、
(c) -CO-NR34R35 (式中、 R 34及び R 35は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R34と R35が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ） 、 及び
(d) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) アルキル基 （当該 C — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、 · 5) シクロアルキル基、
6) -S (=0) 2-R12 (式中、 R12は、 C — 6アルキル基である （当該 C i— 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて いる。 ） 、 又はァリール基 （当該ァリール基は、 下記群より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) ハロゲン原子、 及び b) Ci— 6アルキル基 （当該 — 6アルキル基は、 同一又は異なってもよい 1以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ） 。 ） 。 ） 、
7) — C ( = NCN) -R13 (式中、 R13は、 〇 6アルキル基である。 ） 、
8) 一 C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、 それぞれ同一又 は異なって、 水素原子、 又は C — 6アルキル基であるか、 或いは R14と R 15力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を 形成していてもよい。 ） 、
9) ァリール基 （当該ァリール基は、 下記 （a) 乃至 （f ) より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) カルボキシル基、
, (b) ハロゲン原子、
(c) じ 6アルキル基 （当該 6アルキル基は、 下記群より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a) 水酸基、 b) ハロゲン原子、 及び c) — 6アルコキシ基） 、
(d) 一 NR38R39 (式中、 R38及び R39は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 —CO— Ci— 6アルキル基、 — CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 6アル キル基、 又は〇卜6アルコキシ基であるか、 或いは R4。と R41が、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成してい てもよい。 ） 、 又は一 S (=0) 2-R42 (式中、 R42は、 C^ 6アルキル基で ある。 ） であるか、 或いは R38と R39が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって単環からなる窒素含有飽和複素環基 （当該複素環基は 1以上のォキソ基で 置換されていてもよい。 ） を形成していてもよい。 ） 、
(e) 一 CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は。 アルキル基であるか、 .或いは R43と R44が、 そ れらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 5 成していてもよい。 ) 、 及び
( f ) 一 COO— Ci— 6アルキル基） 、 又は
10) 不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基 （当該複素環基は、 下 記 （a) 乃至 （h) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されている。 3 ■
9
6
0 (a) 力ノレボキシノレ基、
(b) C卜 6アルキル基 （当該じ 6アルキル基は、 下記、 a) 乃至 c ) よ り選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。
a ) ハロゲン原子、
b) 水酸基、 及ぴ
5 c) C卜 6アルコキシ基。 ） 、
, ( c ) シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子、
(e) -CO-NR45R46 (式中、 R45及ぴ R46は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 又は アルキル基であるか、 或いは R45と R46が、 そ0 れらが結合す 'る窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形 成していてもよい。 ) 、
( f ) — COO— C 6アルキル基、
(g) シァノ基、 及び
(h) — 6アルコキシ基。 ）
5 である、 請求項 1に記載の化合物又はその塩。
1 2.· 以下から選択される、 請求項 1に記載の化合物又はその塩： (1) 1— [5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1H—ビラ ゾールー 4一カルボニル] 一 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(2) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （ピペリジン一 4 fル） 一 1 H—ビラ ゾール一4一カルボニル] 一 [ (S) — 3— （ 2— トリフルォロメチルフエ二
5 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(3) 1— { 5—シクロプロピル _ 1— [1— (2—フルオロフェニルカルバモ ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} 一 3—
(ピリジン一 3 ル） ピロリジン、
(4) 1— [1— ( 1—力ルバモイルビペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロ0 ピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボニル] 一 [ (S) —3— (2—トリフノレオ ロメチノレフェニノレ） ] ピロリジン、
(5) 1 - { 1 - [ 1 - ( 2—カルボキシフエ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } -
[ (S) — 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
5 (6) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （2—ヒ ドロキシメチルフエニル , カノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } - [ (S) 一 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(7) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （1—ヒ ドロキシメチルシクロプ 口ピル.力ルバモイル） ピペリジン— 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ0 二ル} ― [ (S) - 3 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(8) 1一 { 5—シクロプロピル— 1— [1— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモ ィル） ピぺリ ジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボュル } 一
[ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(9) 1一 { 5—シクロプロピル一 1 _ [ 1一 （2—ヒ ドロキシ一 1， 1—ジメ5 チルェチルカルバモイル） ピぺリジン一 4一^ ル] — 1 H—ピラゾールー 4—力 ルポ二ル} 一 [ (S) 一 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(10) 1— { 1 - [ 1 - (2—ァセチルアミノエチルカルバモイル） ピペリジ ン一 4一ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} ― [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1) 1一. { 1一 [ 1 - (2—アミノエチルカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4— ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 2) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (1, 1—ジォキソチオモルホ リン一 4一カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレ ポニル } - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(13) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチルカ ノレバモイノレ） ピぺリジンー4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニノレ } ―
[ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(14) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [ 1一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二 ル} 一 [ (S) 一 3— （2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 5) 1— { 1— [1— (ァゼチジン一 1 _カルボニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — •3— （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 6) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二 ル} 一 [ (S)' — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 7) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ピペリジン一 1—ィルー ェチノレ力ルバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ 二ル} - [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(18) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4, 4—ジフルォロピペリジ ンー 1—カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ノレ ー [ (S) —3— (2— トリ フノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロリジン、
(19) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3， 3—ジフルォロピロリジ ンー 1一力ノレボニノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(20) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1 _カノレポ二ノレ） ヒ。ペリジン _ 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニ ル} - [ (S) -3- (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(21) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (R) 一 3—ヒ ドロキシピロ リジン一 1—カノレポ二ノレ] ピぺリジン一 4—イスレ } — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力 ルポニル） 一 [ (s) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン
(22) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) —3—ヒ ドロキシピロ リジン _ 1 _カルボニル] ピペリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾール一4—力 ルポニル） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン
(23) 1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) —2—ヒ ドロキシ一 1 —メチノレエチノレカノレバモイノレ] ピぺリジン一 4ーィノレ） 一 1H—ピラゾーノレ一 4 —カルボニル） 一 [ (S) — 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリ ジン、
(24) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ヒ ドロキシメチルピペリ ジン一 1—カノレボニノレ) ピペリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレ ポニル. } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(25) 1 -" { 1 - [ 1 - (4—カルボキシピペリジン一 1一カルボニル） ピぺ リジン一 4ーィノレ] - 5ーシク口プロピノレ一 1 H-ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル} 一 [ (S) - 3 - (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(26) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 3—ォキソピペラジン一 1一 カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(27) 1— （5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) 一 2—ヒ ドロキシメチ ルビ inリジン一 1一カルボニル] ピぺリジン一 4ーィ'ル} 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポニル） 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(28) 1 - { 5—シク口プロピル一 1一 [1— (3—ヒ ドロキシメチノレアゼチ ジン一 1一カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カル 5 ボニノレ } ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(29) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—メチルビペラジン一 1一 カノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(30) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4—イソプロピルピぺラジン0 — 1一力ノレボェノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボュ ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(31) 1一 { 1 - [1— (4—ァセチルビペラジン一 1 _カルボニル） ピペリ ジン一 4—ィル] ― 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン、
5
(32) 1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (R) — 3—ヒ ドロキシピぺ , リジン一 1 _力ルポニル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力 ルポニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(33) 1— { 1 - [1一 （4一力ルバモイルビペリジン一 1一カルボニル） ピ ペリジン一 4一ィル] 一 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二0 ル} ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(34) 1— { 1 - [1— ( 3—力ルバモイルァゼチジン一 1—力ルポニル） ピ ペリジン一 4—ィル] ― 5—シク άプロピル一 1 Η—ピラゾールー 4—カルボ二 ル} 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(35) 1 - { 1 - [1— (4一アミノビペリジン一 1 _力ルポニル） ピペリジ5 ン一 4—ィノレ] _ 5—シクロプロピノレ一 1 Η—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ） - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(36) 1一 { 1 - [ 1 - (3—ァミノピロリジン一 ·1—カルボニル） ピベリジ ン一 4—ィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(37) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (ピペリジン一 4—ィルーカル バモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン塩酸塩、
(38) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4ージメチルアミノビペリジ ン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ 二ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 i &、
(39) 1 - { 1 - [ 1 - (4ーァセチルアミノビペリジン一 1—カルボニル） ピペリジン一 4ーィノレ] ― 5—シク口プロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ 二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(40) 1 - { 1 - [1 - (3—ァセチルァミノピロリジン一 1—カルボニル） ピペリジン一 4—ィル] - 5—シク口プロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ エル } — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン、
(41) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （3—ジメチルァミノピロリジ ン一 1一カノレポ-ノレ） ピペリジン一 4—ィノレ] _ 1 H—ピラゾールー 4一力ノレボ 二ル} 一 [ (S) 一 3_ (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、 -
( 42) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1—メチルビペリジン一 4— ィル一力ルバモイル） ピペリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4—カルボ 二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(43) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4ーィル一力ルバモイ ル） ピぺリジンー4—ィル ] ー5—シクロプロピル一 1H—ピラゾール一4—力 ルポ二ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(44) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4'ーォキソピペリジン一 1一 カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(45) 1— { 1— [1— (3—ァセチルアミノアゼチジン一 1 _カルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] - 5ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ 二ル} - [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(46) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (3—ォキソピロリジン一 1一 カルボニル） ピペリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾール一4—カルボ二ノレ） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(47) 1— { 5—シクロプロピノレ一 1一 [1— (2, 2, 2—トリフノレオロェ チルカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二 ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(48) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3， 3， 4, 4ーテトラフノレ ォロピロリジン一 1—力/レポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾーノレ
_4一力ルポ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ ロリジン、
(49) 1 - (5—シクロプロピル一 1 _ { 1一 [ (S) — 1—ヒドロキシメチ ル一 2—メチルプロピル力ルバモイル] ピペリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾ 一ルー 4—カルボニル） - [ (S) - 3 - ( 2 _トリフルォロメチノレフェニ ル） ]七。ロリジン、
(50) 1一' （1— { 1一 [ (S) — 1 _ベンジノレ一 2—ヒ ドロキシェチノレ力ノレ バモイル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 5—シクロプロピル _ 1 H—ピラゾール一 4一力ルポニル） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(51) 1一 （ 5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) —2—ヒドロキシ一 1 —フエ二ルェチルカルバモイル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1H—ピラゾールー 4一カルボニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、 ·
(52) 1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) 一 1ーヒ ドロキシメチ ルー 3—メチルブチルカルバモイル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1H—ピラゾー ノレ一 4一力ノレボニノレ） 一 [ (S) — 3— (2—トリフノレオロメチルフエ二ノレ） ] ピロリジン、
(53) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ヒ ドロキシフエニルカル バモイル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} - [ (S) — 3— （2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(54) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1 _ (1ーヒ ドロキシメチルシク口 ペンチノレカノレバモイノレ） ピぺリ ジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレ ボニル } 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(55) 1— [1— ( 1一ベンゼンスノレホニルァミノカノレポニノレビペリジン一 4
—ィノレ） 一 5—シクロプロピノレ一 1 H— ピラゾーノレ _ 4一力ノレボニノレ] ― [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(56) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （1—メタンスルホニルァミノ力ルポ 二ルビペリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポニル] — [ (S) 一 3— （ 2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(57) 1一 [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1ーメ トキシカルポ二ルビペリジン
—4—ィル） 一 1H—ピラゾール一 4一カルボニル] ― [ (S) —3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(58) 1—·.{ 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ヒ ドロキシエトキシカル ポニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(59) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ジメチルアミノエトキシ - 力ルポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } ― [ (S) - 3 - (2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(60) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ピぺリジン一 1ーィルー エトキシカルポニル） ピぺリジン一4—ィル] — 1 Η,—ピラゾール一 4一カルボ 二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルブェニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(6 1) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (ピペリジン一 4—ィルーォキ シカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—イスレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(62) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1—メチルビペリジン一 4— ィル一ォキシカルボニル) ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4_力 ルポ二ル} 一 [ (S) —3— (2— トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン 塩酸塩、
(63) 1 - { 1 - [1 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィルーォキシ力ルポ -ル） ピぺリジン一 4一ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4— カルボ二ル} - [ (S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジ ン、
(64) 1ー [1— ( 1ーシクロプロパンカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ] - [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(65) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—ヒ ドロキシァセチル） ピ ペリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一力ルポエル） ― [ (S) —3—
(2—.トリフルォロメチルフエ二ノレ） ] ピロリジン、
(6 6) 1— . ( 5—シクロプロピル一 1— { 1一 [1— (4—フルオロフェニ ノレ） シクロプロパンカノレポ二ノレ] ピぺリジン一 4—イノレ} 一 1 H—ピラゾーノレ一 4 _カルボニル） 一 [ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロ リジン、
(6 7) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 2—ジメチルアミノアセチ ル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(68) 1一 { 1 - [1— (2—ァセチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ二ル} — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(69) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— ( 1ーメチルシクロプロパン力 ルポニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) - 3 ~ (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(70) 1— { 1 - [1— (2—ァセチルアミノー 2—メチルプロピオニル） ピ ペリジン一 4ーィノレ] ― 5—シク口プロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボニ ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(71) 1— ( 1 - { 1 - [ (S) 一 2—ァセチルァミノプロピオニル] ピペリ ジン一4—イノレ} 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ） — [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエ-ル） ] ピロリジン、
(72) 1— （1— { 1 - [ (S) 一 2—ァセチルアミノー 3—メチルブチリ ル] ピぺリジン一 4ーィル } — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—力 ルポニル） 一 [ (S) — 3_ (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン
(73) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3, 3， 3—トリフノレオロプ 口ピオ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } —―
[ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(74) 1— （5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (S) —5—ォキソピロリジ ン一 2—カノレポニル] ピぺリジン一 4ーィル } — 1 H—ピラゾール一 4—カルボ ニル） 一 [ C.S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン、
(75) 1 - { 1 - [1— (3—ァセチルァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4 —ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一
[ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(76) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジ メチルプロピオニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ 二ル} - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(77) 1— { 1 - [1— (2—アミノアセチル） ピペリジン一 4一ィル] _ 5 —シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力ルポ-ル} 一 [ (S) —3— (2 —トリフルォロメチルフエ ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(78) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (1ーヒ ドロキシメチルシクロ プロパンカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ 二ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(79) 1 - { 1 - [1— (2—アミノー 2—メチルプロピオニル） ピぺリジン —4—ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ―
[ (S) —3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(80) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—.ヒ ドロキシブチリル） ピ ペリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) — 3—
(2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(8 1) 1— (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ (S) —ピロリジン一 2—力 ルポニル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボニル） 一
[ (S) — 3— (2—トリフ ォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(82) 1 - (5—シクロプロピル一 1一 { 1— [ (S) — 1—メチルピロリジ ン一 2—カノレボェノレ] ピぺリジン一 4一イノレ} 一 1 Η—ピラゾーノレ一 4—カノレポ ニル） _ [ (S) _ 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸 塩、
(83) 1— { 1 - [1— (3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5—シクロ ·プロピル一 1 Η—ピラゾール一 4—カルボ-ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(84) 1— (1— { 1 - [ (S) 一 2—アミノー 3_メチルプチリル] ピペリ ジン一 4—ィル } - 5ーシクロプロピル一 1 Η—ピラゾーノレ一 4—カルボェノレ） 一 [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(85) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—メチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 Η—ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(86) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （ピペリジン一 4—カルボ二 ノレ） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(87) 1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—イソブチリルアミノアセ チル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—力ルポ二ル} 一
[ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン、
(88) 1— { 1 - [1— (2—シクロプロパンカルポニルアミノアセチル） ピ ペリジン一 4 fノレ] 一 5—シク口プロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニ ル} 一 [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(89) 1 - ( 1 - { 1 - [ (S) 一 1ーァセチルピロリジン一 2—カルボ二 ル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一力 ルボニル） 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(90) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2—メタンスルホニルァミノ ァセチノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力/レポ二ノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(9 1) 1一 { 1 - [ 1 - ( 1一ァセチルビペリジン一 4一カルボニル) ピペリ ジン一 4一^ ル] ― 5—シクロプロピル一 ί H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(92) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1ーメチルビペリジン一 4一 カノレポ二ノレ） 'ピペリジン一 4—ィノレ] — 1 Η—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } 一
[ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフヱニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(93) 1— { 1 - [ 1 - (3—力ルバモイルプロピオニル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — [ (S) 一 3— （2—トリフルォロメチノレフェニル） ] ピロリジン、
(94) 1— [1— ( 1—力ルバモイルメチルビペリジン一 4 ル） _5—シ クロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] ― [ (S) - 3 - (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、 .
(95) 1一 [5—シクロプロピル一 1一 （ 1ーメチルカルバモイルメチルピぺ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル) ] ピロリジン塩酸塩、
(96) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1一力ルバモイルー 1ーメチルェチル） ピぺリジン 一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン塩酸塩、
(97) 1— { 1 - [1— ( 2 _力ルバモイルェチル) ピぺリジン一 4—ィル] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(98) 1— [ 5—シクロプロピル _ 1一 （ 1—シクロプロピルメチルビペリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—力ルポニル] 一 [ (S) 一 3— （2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(99) 1— [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1—シクロプロピルピぺリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボ-ル] ― [ (S) — 3_ (2—トリフ ルォロメチルフエ二ノレ） ] ピロリジン塩酸塩、
(100) 1一 [5—シクロプロピル一 1— (1一ジメチルカルバモイルメチル ピぺリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4一力ルポエル] ― [ (S) — 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(10 1) 1— [1— (1—力ルポキシメチルピペリジン一4—ィル） 一 5—シ クロプロピル'一 1H—ピラゾール一4一カルボニル] 一 [ (S) — 3— (2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(102) 1一 [1— ( 1一カルボキシェチルピペリジン一 4一ィル） 一 5—シ クロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニル] 一 [ (S) — 3— （2—ト リフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
( 1 03 ) 1 - { 1 - [ 1 - ( 1—力ルバモイルェチル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} 一 [ (S) — 3 _ .(2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(104) 1— { 1 - [1 - (2—カルボキシ一 2—メチルプロピル） ピベリジ ンー 4—ィノレ] — 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエエル） ] ピロリジン塩酸塩、
(105) 1 - { 1 - [1 - (2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル） ピペリ ジン一 4—ィノレ] 一 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン塩酸塩、
(106) 1一 { 1 - [1一 （1—力ルバモイルシクロプロピルメチル） ピペリ ジン一 4一ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(107) 1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1 - [ 1 - (2—ヒ ドロキシェチ ルカルバモイル） シクロプロピルメチル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ビラ ゾーノレ一 4 _カノレボニノレ） - [ (S) — 3— （ 2 _ト リ フノレオロメチノレフェニ ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(108) 1一 [5—シクロプロピノレー 1一 （1— 'トリフノレオロメタンスノレホニ ルビペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] - [ (S) - 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(109) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2， 2， 2—トリフルォロ エタンスノレフォニノレ） ピぺリジン一4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ _4—カノレポ 二ル} ― [ (S) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1 0) ί— { 1一 [1一 （1—シァノイミノエチル） ピぺリジン一 4 ル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} 一 [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフ土ニル） ] ピロリジン、
(1 1 1) 1— (1— { 1 - [シァノィミノ （メチルァミノ） メチル] ピぺリジ ン一 4—ィル } 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボ-ノレ） 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1 2) 1— { 1— [1— (N—シァノカルパミミ ドイル） ピぺリジン一 4一 ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4·一カルボ二ル} 一 [ (S) —3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 1 3) 4— (4 - { 5—シクロプロピル一 4— [3— (2—トリフノレオロメ チノレフェニノレ） ピロリジン一 1—カノレボニノレ] ピラゾーノレ '一- 1ーィル } ピベリジ ン一 1一ィル） 安息香酸、
5
(1 14) 3- (4- { 5—シクロプロピル一4 _ [3— (2—トリフノレオロメ チルフエニル） ピロリジン一 1一カルボニル] ピラゾール一- 1ーィル } ピペリジ ン一 1—ィル） 安息香酸、
(1 1 5) 5— (4— { 5—シクロプロピル一4— [3— (2—トリフノレオロメ チノレフェェノレ） ピロリジン一 1—カノレポニル] ピラゾーノレ-一 1ーィル } ピペリジ0 ンー 1—ィノレ） チォフェン一 2—力ノレボン酸、
(1 16) 2— （4一 { 5—シクロプロピル一 4— [3— (2—トリフルォロメ チノレフェニノレ） ピロリジン一 1一力ノレボニノレ] ピラゾーノレ- - 1—ィル } ピペリジ ン一 1—ィル） チアゾールー 4一力ルボン酸、
(1 1 7) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1— [1— (5—メチルー 4 H— [1,5 2， 4] トリァゾール一 3—ィル） ピペリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール
, —4—カルボ二ル} — [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピ 口リジン塩酸塩、
(1 18) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (5—シクロプロピル一 4 H - [1-， 2， 4] トリァゾールー 3 _ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1H—ピ0 ラゾールー 4 ^"カルボ二ル} 一 [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二 ル） ] ピロリジン塩酸塩、
(1 1 9) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (5—ヒ ドロキシメチルー 4 H- [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H— ピラゾール一 4—カルボ二ル} - [ (S) 一 3— （ 2—トリフルォロメチルフエ5 ニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(120) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 5—トリフノレオロメチノレ一 4H- [1， 2, 4] トリァゾール一3—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H ーピラゾーノレ一 4一力/レポ-ノレ } ― [ (S) ー3— （ 2—トリフクレオロメチノレフ ニル） ] ピロリジン塩酸塩、
(12 1) 1— { 5—シクロプロピノレー 1一 [1一 （ 2—フノレオロフェニノレ力ノレ バモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ } ― 5 [ (R) — 3 _ (2—トリフルォロメチルフエュル） ] ピロリジン、
(1 22) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1—メチルシクロプロピル カノレバモイノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } — [ (R) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 23) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1一イソプロピルカルバモ0 イスレ） ピぺリ ジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ } - [ (R) — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 24) 1— { 5—シクロプロピノレー 1一 [1— ( 2—フノレオ口フエ-ノレ力ノレ バモイ/レ） ピぺリジン一 4—ィノレ] _ 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボェノレ } ― [ (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
5
(1 25) 1,_ { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— ( 1一イソプロピルカルバモ , ィル） ピぺリ ジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} - ' [ (S) 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 26) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— ( 1ーメチルシクロプロピル 力ルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボ二ル}0 一 [ (S) - 3 - (2— トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 27) (一） 一 3— （4ーフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1 - {5- (1ーメチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一^ fル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸 5^、
5
(1 28) ( + ) - 3 - (4—フノレオロフェェノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1 — { 5— （ 1ーメチルシクロプロピル） 一 1— [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一力ルポ二ル} ピロリジン塩酸 塩、
(129) 1— [5—シクロプロピル一 1一 （1ーピラジン一 2—ィルーピペリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4 _カルボニル] ― [ (S) 一 3— ( 2 一トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン塩酸塩、
5
(130) 1 - [1 - (t r a n s - 4—カノレバモイノレシク口へキシノレ） 一 5— シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 [ (S) —3— ( 2 - トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(1 3 1) 1— [5—シク口プロピノレ一 1— (t r a n s— 4—ゥレイ ドシク口 へキシル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボニル] 一 [ (S) —3— (2—トリ0 フノレオロメチノレフェニノレ） ] ピロリジン、
(132) 1 - { 5ーシク口プロピノレ一 1一 [t r a n s— 4— (1 H—テトラ ゾーノレ一 5—ィノレ） シクロへキシノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 [ (S) — 3— (2 _トリフルォロメチルフエニル） ] ピロリジン、
(133) 1— {5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1— [1— (4—トリフ5 ノレオロメチルフエ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1H—ピラゾー , ルー 4一カルボ二ル} —3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(1 34) 1 - { 1一 [ 1 - (2—フノレオロフェニノレカノレバモイル） ピぺリジン —4—ィル] — 5— ( 1—メ トキシシクロプロピル） 一 1H—ピラゾールー 4— カルボ二ル} — 3— ( 2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
0
( 1 35) 1 - { 1 - [ 1 - (2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン —4一ィル] — 5— （ 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾール一4—力 ルポ二ル} - 3—フエニル一 3_トリフルォロメチル一ピロリジン、
(136) 3 - (2—クロ口フエニル） 一 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1 — (2, 4—ジフルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン一 4一ィル] - 1 H5 ーピラゾール一4—カルボ二ル} ピロリジン、
(1 37) 3— (2—クロ口ピリジン一 3—ィル） 一 1— {5—シクロプロピル - 1 - [1— ( 2 _フルオロフェニルカルバモイノレ） 'ピぺリジン一 4—ィル]
■112 1 H—ピラゾールー 4—力ノレボニル } ピロリジン、
(1 38) 1 - { 1 - [ 1 - (2—フルオロフェュルカルバモイル） ピぺリジン 一 4—ィル] 一 5— (2， 2, 3, 3—テトラメチルシクロプロピル） 一 1H— ピラゾール一 4一カルボ二ル} —3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(1 39) 1一 { 5—シクロへキシル一 1— [1— ( 2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4一ィル] _ 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} 一 3 ― (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(140) 1— { 5—シクロプロピル一 1 _ [1— ( 2—フルオロフェニルカル バモイノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ } 一 3 - (2 _ トリフルォロメ トキシフエニル） ピロリジン、
(141) 1— { 5—シクロプロピル _ 1一 [1一 （4一トリフルォロメチルフ ェニルカルバモイル） ピぺリジン— 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4 _力ルポ 二ノレ } — 3— ( 2— トリフノレオロメチノレフェニノレ） ピロ リジン、
(142) 1一 （5—シクロプロピル一 1— { 1一 [ ( (S) — 1一カルボキシ 一 2—メチル一プロピル） メチルカルバモイル] ピぺリジン一 4ーィル } - 1 H —ピラゾールー 4一カノレポニル） 一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピ 口リジン、
(143) 1一 { 5—シクロプロピル _ 1一 [1— (2—フルオロフェニルカル バモイル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - 3 —メ トキシ一' 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(144) 1— { 1 - [1— (2—フルオロフェニルカルバモイル） ピぺリジン 一 4 ル] 一 5— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロプロピル） 一 1H—ピラゾー ノレ一 4_力ルポ二ル} —3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(145) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (チアゾール一 2—ィルカル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} 一 3 一 （2 _トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(146) 1一 { 1 - [ 1 - (イソプロポキシ力ルバモイル） ピぺリジン一 4 _ ィル] ー 5— （ 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二 ル} 一 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(147) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1— (4一フルォロベンジルカル バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾール一 4_力ルポ二ル} - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(148) 1— { 1一 [1— (2， 3—ジヒ ドロインドール一 1一カルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] —5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾー ルー 4一カルボ二ル} — 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(149) 1 - { 1 - [1 - (2, 3—ジヒ ドロ [1， 4] ォキサジン一 4—力 ルポニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1H —ピラゾールー 4—カルボエル } 一 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(1 50) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (2， 6—ジクロ口ピリジン —3—ィルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一力 ルボニル} — 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） ピロリジン、
(1 5 1) 1一 {5— ( 1—メチルシクロプロピル） 一 1一 [1— (2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1—カルボニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ルポ二ノレ } 一 3— (ピリジン一 3—ィノレ） ピロ リジン、
(1 52) 4 - (4一 { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフノレオロメ チルフエエル)' ピロリジン一 1—力ルポニル] ピラゾールー 1—ィル } ピぺリジ ンー 1一ィル） 安息香酸ェチル、
(1 5 3) 1一 [1— ( 1—ベンジルォキシカノレポ二ノレ一ピぺリジン一 4ーィ ル） 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル] — 3— （ピリ ジン一 3—ィル） ピロリジン、
5
( 1 54) 1 - { 1 - [ 1 - (3—カルボキシ— 3—メチル一ブチリル） ピペリ ジン一 4一ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4一カルボ二ル} - 3 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(155) 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （2—フエノキシァセチル） ピペリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ-ル} —3— (ピリジ ン一 3—ィル） ピロリジン、
(1 56) 1— { 1一 [1— ( 3—クロ口べンゾィノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] 5 — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一4—カルボ二ル} - 3 - (ピリジン - 3—ィル) ピロリジン、
(1 57) 1 - { 1 - [ 1 - (2—クロ口べンゾィノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} —3— (ピリジン ― 3一^ ノレ） ピロリジン、
0
(158) 1 - [5—シクロプロピル一 1— (1—ォキザリルピぺリジン _ 4一 ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ] - 3 - (2—トリフルォロメチノレ フエニル） ピロリジン、
(159) 1 - { 1 - [ 1 - (4—クロ口べンゾィル） ピぺリジン一 4一ィル] _ 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾー/レー 4—カルボ二ル} - 3 - (ピリジン5 - 3—ィル) ピロリジン、
, (160) 1 - (5—シクロプロピノレー 1一 { 1 - [2 - (4—フノレオロフェニ ル） ァセチル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 1 H—ピラゾール一4一力ルポニル） — 3— （ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(16.1) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （3—トリフルォロメチルべ0 ンゾィノレ） ピ'ペリジン一4—ィル] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ-ノレ } 一 3 一 （ピリジン一 3 fル） ピロリジン、
(162) 1 _ { 5—シクロプロピル一 1— [1一 （3—メ トキシベンゾィル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — 3— (ピリジ ン一 3—ィル） ピロリジン、
5
( 16 3) 1ー { 1— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 5— （ 1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ― 3—，（ 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン塩酸塩、
(164) 1— [ 1 - ( 1—ベンゼンスルホュルーピペリジン _ 4一ィル） - 5 ーシクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレポ二ノレ] —3— (ピリジン一 3 一ィル） ピロリジン、
(165) 1 - { 1 - [ 1 - (4—力ルバモイルフエエル） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 5—シクロプロピノレ一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ-ル} —3— (2— トリフノレオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、
(166) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [1— (4—ヒ ドロキシメチルフエ 二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] — 1 H—ピラゾールー 4—カノレポ二ノレ } 一 3— ( 2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(167) 1一 {1— [1— (5—力ルバモイル一ピリジン一 2—ィル） ピペリ ジン一 4—ィル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} — 3— （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(168) 1 - { 1 - [1— (4ーァミノフエ-ル） ピぺリジン一 4一ィル] ― 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} — 3— (2—トリフ /レオロメチノレフェニノレ） ピロリジン、
,
(169) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1一 [4一 （2—ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル） フエエル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 1H—ピラゾール一 4 —カルボニル） 一 3— （ 2 _ トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(170) 1— (5—シクロプロピル一 1一 { 1— [4— (3—メ トキシゥレイ ド） フエ二ノレ]. ピぺリジン一 4一イノレ} — 1 H—ピラゾーノレ一 4一カノレポ二ノレ） 一 3— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(1 7 1) 1一 { 5—シクロプロピル一 1— [ 1 - (4—メタンスルホニルアミ ノフエニル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} 一 3 - ( 2— トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
( 1 72) 1 - [ 1 - ( 1一エトキシカルバモイルビペリジン一 4—ィル） - 5 一 （1—メチルシクロプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4—力ルポニル] — 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、 -
(1 7 3) 1 - [1— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ァゼチジン一 3—ィ ノレ] — 5—シクロプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一力ノレボニノレ] — 3— ( 2 - トリフルォロメチルフエ-ル） ピロリジン、
(1 74) 1— { 1 - [1— (5—クロ口一ピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] - 5 - ( 1ーメチルシクロプロピル）一 1 H—ピラゾールー 4一カル ボニル } — 3—メ トキシメチルー 3—フエニルピロリジン、
(1 75) 1— { 1— [1— (5—シァノ一ピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボュル } 一 3—
( 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(176) 3— (2—ァセトキシェチル） 一 3— (4—フノレオロフェニル） 一 1 — {5— ( 1—メチルシクロプロピル） _ 1一 [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} ピロリジン塩酸 塩、
(1 77) { (3 S *, 4 R *) — 3—メチル一 1— { 5— ( 1—メチルシク口 プロピル） 一 1— [ 1 - (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボエル } 一 4一フエニルピロリジン塩酸塩、
(1 78) 6 - (4一 { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2 -トリフルォロメ チルフエ二ノレ） ピロリジン一 1 _カノレボニノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピペリジ ン— 1—ィル） ニコチン酸メチル、
( 1 79) 2— { 1— [5— （1—メチルシクロプロピル） 一 1— (1一ピリミ ジン" 2ーィルーピペリジン一 4—ィル） - 1 H-ピラゾール一 4一カルボ二 ル] ピロリジン一 3—ィル } 安息香酸メチル、
(180) 3 - (2—ヒ ドロキシメチルフエニル） - 1 - {5— （1ーメチルシ クロプロピル） 一 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボ二ル} ピロリジン塩酸塩、
(18 1) 1— [5—シクロプロピル一 1 _ (1—ピリジン一 2—ィル一ピペリ ジン 4一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボニル] 一 3—ヒ ドロキシ一 3 ― (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(182) 1 - { 1 - [ 1 - (4ーァセチルァミノフエニル） ピぺリジン一 4— ィル] — 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—カノレポ二ル} - 3 - (2 —トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、
(183) 4— (4 - { 5—シクロプロピル一 4— [3— （2— トリフルォロメ チレフェニノレ） ピロリジン一 1一カノレポ二ノレ] ピラゾーノレ一 1一イノレ} ピペリジ ンー 1—ィル） 一 3—フルォロ安息香酸ナトリウム、
(184) 3 - (2—シァノフエニル） 一 1— { 5—シクロプロピル一 1— [ 1 - (2—フルオロフェニルカルバモイル) ピぺリジン一 4一^ ノレ] — 1 H—ピラ ゾーノレ一 4—カノレボニノレ } ピロリジン、
(185) 3—ヒ ドロキシメチル一 1— { 1一 [1 - (4—メ トキシピリ ミジン _ 2—イスレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] —5— ( 1—メチノレシクロプロピノレ） 一 1 H—ピラゾール一4一カルボュル } 一 3—フエニルピロリジン塩酸塩、
(186) 3 - (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1—5 { 5 - (1—メチルシクロプロピル） _ 1 _ [1— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピ , ペリジン一 4—ィル] — 1 H—ピラゾール一 4—力ルポ二ル} ピロリジン塩酸塩 (187) 1 - { 1 - [1 - (3—クロ口一ピリジン一2—ィル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} - 3 - (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
0 ( 188) 1 { 5—シクロプロピノレ _ 1 _ [1— (2—フノレオロフェニノレ力ノレ バモイル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボ二ル} — 3 一 （チアゾールー 2—ィル） ピロリジン、
(1 89) (S) - 2- [ (t r a n s -4- { 5—シクロプロピル一 4一 [3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） 一ピロリジン一 1一カルボニル] —ビラ5 ゾールー 1ーィル } ーシクロへキサンカルボニル） 一メチノレーアミノ] —3—メ チル酪酸、
(1 90) 1— { 5 - (1ーメチルシク口プロピノレ） ·- 1 - [t r a n s— 4— ( 2—フルオロフェニルカルバモイル） シクロへキシル] — 1 H—ピラゾール一 4一カルボ二ル} — 3— （ 2 _トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン、 及ぴ
(1 9 1) c i s— 4— {5— (1—メチルシクロプロピル）一 4一 [ 3— （2 —トリフノレオロメチノレフェニノレ） 一ピロリジン一 1一力ノレボニノレ] —ピラゾーノレ 一 1—ィル） ーシクロへキサンカルボン酸。
1 3. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩を含む医薬 組成物。 14. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩を含む 1 1 J3 HSD 1阻害剤。
1 5. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に^載の化合物又はその塩を含む、 グ ルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤。 16. ダルココルチコイドが関与する病態が、
(1) 糖尿病、 インスリ ン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗'塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、 請求項 1 5記載の治療剤又は予防剤。 -
1 7. 医薬上有効量の、 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に記載の化合物又は その塩を投与することを含む、 1 1 HSD 1阻害方法。
1 8 · 医薬上有効量の、 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に記載の化合物又は その塩を投与することを含む、 ダルココルチコイドが関与する病態の治療方法又 は予防方法。
1 9. ダルココルチコイ ドが関与する病態が、
( 1 ) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタポリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
- (7) 緑内障、 又は
(8) 骨粗鬆症、
である、. 請求項 1 8記載の治療方法又は予防方法。
"
20. 1 1 ]3 HSD 1阻害剤を製造するための、 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の使用。
21. ダルココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するため の、 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の使用。
22.· ダルココルチコイドが関与する病態が、 ' (1) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
5 (4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神 経機能障害の疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
0 (8) 骨粗鬆症、
である、 請求項 21記載の使用。
23. 請求項 13に記載の医薬組成物を、
( 1 ) 糖尿病、 インスリン抵抗性、 糖尿病合併症、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 又5 は脂肪肝を含む代謝性疾患、
, (2) メタボリックシンドローム、
(3) 心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4) 過食症、
(5) 認知障害、 神経変性疾患、 感情障害、 精神分裂病、 又は食欲増進を含む神0 経機能障害の'疾患、
(6) 免疫能低下を呈する疾患、
(7) 緑内障、 又は
(8 ) 骨粗鬆症
より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すベ5 きであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、 商業パッケージ。
24.. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3.剤と併用するための、 請求 項 1 3に記載の医薬組成物：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
25. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 請求 項 14に記載の 1 1 j3 H S D 1阻害剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
, 26. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 請求 項 1 5又は 1 6に記載のダルココルチコィ ドが関与する病態の治療剤又は予防 剤：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症め治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、 '
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。 27. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさらに 含む、 請求項 1 7に記載の 1 1 ]3 H S D 1阻害方法：
( 1 ).高脂血症の治療剤又は予防剤、 - ( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
( 3 ) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
28. 下記 （ 1 ) 乃至 （ 5 ) より選ばれる 1乃至 3斉 IJと、 請求項 1乃至 1 2の いずれか 1項に記載の化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬：
( 1 ) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
( 5 ) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
29. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさらに 含む、 請求項 1 8又は 1 9に記載のダルココルチコィドが関与する病態の治療方 法又は予防方法：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病 併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
30. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 1 1 i3HSD 1阻害剤を製造するための、 請求項 20に記載の使用：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
( 3 )·糖尿病の治療剤又は予防剤、 · (4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
3 1. 下記 （1) 乃至 （5) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 ダル ココルチコィドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、 請求項 2 1又は 22に記載の使用：
(1) 高脂血症の治療剤又は予防剤、
( 2 ) 肥満症の治療剤又は予防剤、
(3) 糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4) 糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5) 高血圧症の治療剤又は予防剤。
32. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 請求項 1 3に記載の医薬組成物。
, 33. 血中ダルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 請求項 14に記載の 1 1 i3 H S D 1阻害剤。
34. 血中ダルココルチコイド値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、 請求項 1 7に ΪΒ載の 1 1 /3HSD 1阻害方法。
35. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と併用して血中ダルココルチ コィド値の上昇を抑制するための、 請求項 21に記載の使用。
36. 血中ダルココルチコィド値が上昇する薬剤と請求項 14に記載の 1 1 ]3 HSD 1阻害剤を併用投与することを含む、 血中ダルココルチコィド値の上昇を 抑制する方法。 -
3 7. 2- [ (S) — 2—二トロ一 1— (2—トリフルォロメチルフエニル） ェチノレ] マロン酸ジメチノレ。
3 8. (S) 一 2—ォキソ一4— (2—トリフルォロメチルフエエル） ピロリ ジン一 3—力ルポン酸メチル。
3 9. (S) -4 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 2—ォ ン。 40. (S) — 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンまたはそ の塩。
4 1. 1— (3, 5—ビストリフノレオロメチノレフェュノレ） 一 3— ( ( 1 S, 2 S ) — 2—ジメチルアミノシクロへキシル） 一チォゥレアの存在下、 1 一 ( (E) 一 2—ニトロビュル） 一 2 _トリフルォロメチルベンゼンとマロン酸ジ メチルとを反応させる工程を有する、 2— [ (S) — 2—二トロ一 1 _ (2—ト リフルォロメチルフエニル） ェチル] マロン酸ジメチルの製造方法。
4 2. 2- [ (S) — 2—二トロ一 1一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ェチル] マロン酸ジメチルを還元および閉環する工程を有する、 （S) — 2—才 キソ一 4一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 3—カルボン酸メ チルの製造方法。
4 3. (S) — 2—ォキソ一 4— (2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリ ジン一 3—力ルボン酸メチルを加水分解および脱炭酸する工程を有する、 （S) ー4一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 2—オンの製造方法。
44. (S) — 4一 （ 2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン一 2—ォ ンを、 還元する工程と、 酸で処理して塩を形成する工程とを有する、 （S) — 3 一 （2—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンの塩の製造方法。
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